TW461880B

TW461880B - New naphthyl- and anilide-substituted sulphonamides

Info

Publication number: TW461880B
Application number: TW088100933A
Authority: TW
Inventors: Wolfgang Bender; Jurgen Reefschlager; Peter Eckenberg; Siegfried Goldmann; Michael Harter
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1998-01-23
Filing date: 1999-01-22
Publication date: 2001-11-01
Also published as: US6417181B1; NO20003601L; HUP0200918A2; HRP20000532A2; CA2318182A1; CO4810231A1; BR9907738A; NO20003601D0; JP2002501043A; EP1049666B1; ID25448A; ZA99473B; SK11012000A3; AR016978A1; AU2420799A; ES2201666T3; GT199900010A; ATE242207T1; EP1049666A1; KR20010034321A

Description

4 6 1 B 80 經濟部智慧財度局員工消費会作社印製 A7 B7 五、發明説明《) '~~" 本發明係關於新穎之經萘基及醯替笨胺取代之續酿胺類，其製備方法及其作為抗病每試劑，特別是對抗巨細胞病毒之用途。 «，沒-萘基-連接之苯基磺醯胺類主要係揭示於光技術刊物中〔參見為此目的之JP-06 122 669-A2，EP-684 515-A1; JP-59 174 836-A2, DE-2 902 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US-3 482 971, EP-284 130〕。 W0 90/09 787中係揭示作為輻射-或化學敏感化試劑之磺醯胺類及其於治療腫瘤之用途。 N_[4-[[[5-(二曱基胺基）-1-萘基]項酿基]胺基]苯基]-乙酿胺化合物係為已知（j， Inst. Chem.(印度）（1976), 48，Pt 6, 280-5)。本發明係關於具下式（I)新穎之經萘基-及醯替苯胺取代之磺醯胺類

其中 R1及R2相同或不同且代表氩，曱醯基，經1至3個鹵素原子選擇取代之苯基或午基，或每個弟·至多6個碳原本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!0X297公釐）琛 87535A(9BAYER) -------1---^------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貰) _ i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

46 ^ Q 80 A7 ____ B7 _ 五、發明説明X ) 子之直鏈或分支烷基或醯基，其中烷基或醯基可選擇地被1至3個選自齒素及羥基之取代基所取代， A，D，E及G相同或不同且代表氫，鹵素，硝基，氰基’羥基’羧基，三氟甲基，三氟甲氧基或各具至多5 個碳原子之直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基， R3代表具至多6個碳原子之直鏈或支鏈烯基，或代表具至多8個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可選擇地攜有一胺基，該胺基可選擇地被具至多4個碳原子之烷基所取代或被胺基保護基所取代，或該烷基可選擇地被相同或不同之下列取代基取代1至3次：羥基’氱基’鹵素，疊氮基，硝基，三氟甲基，羧基或苯基’該苯基部份可被相v同或不同之下列取代基取代至多2次：硝基，鹵素，羥基或具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或 R3代表下式之基 —L-O-CO-Q 或其中 L代表具至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷二基， Q代表具至多6個ί炭原子之统基，其可選擇地被叛基取代，或本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4规格（21〇χ297公幻 ---------装------訂------來 (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 4 6 18 8 0 A7 B7 經濟部智慧財產局R工消費合作社印製五、發明説明ί 代表下式之基 (H2C)a 飞 Rl N 或 ^'NF^R8 其中 a 為1或2之數目， R5為氫， R6為具3至8個後原子之環坑基或具6至1〇個碳原子之芳基或氫，或為具至多8個碳原子之直鍵或支鍵烧基，其中該烧基可選擇地被下列所取代：I基，曱硫基’羥基，氫硫基’胍基，或式_Nr9r1〇或rU-OC-之基，其中 R9及R10各自獨立為氫，具至多8個碳原子之直鏈或支鏈烷基或笨基，且 R11為羥基’苄氧基，具至多6個碳原子之烷氧基或上述-NR9R10基，或該烷基可選擇地被具3至8個碳原子之環烷基或被具6至10個碳原子之芳基所取代，其中芳基部份可被羥基，鹵素，硝基，具至多8 個碳原子之烷氧基或被-NR9R1G之基所取代，本紙張尺度適用中國國家標芈（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------Μ衣------11------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · _ 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明ί ) 其中 R9及R1Q具有上述冬定義，或該烷基可選擇地被5-至6-元含氮雜環所取代’或被吲哚基所取代，其中該對應的-NH官能基可選擇地被具至多6個碳原子之炫基所取代或被胺基保護墓所保護， R7及R8相同或不同且為氫或胺基保護基， R4代表氫或下式之基 RV6' —CO^NR7^ 1 其中、 R5’，R6’，尺7’及R8’具有如前R5，，R7及R8之定義且與其相同或不同， X具有如前R4之定義且可與此定義相同或不同，及其立體異構物，立體異構混合物及鹽類，但N-[4-[[[5_(二甲基胺基蓁基]續醯基]胺基]笨基]乙醒胺除外。於一較佳具體例中，本發明係關於具上式（I)之磺醯胺類，其中 R1及R2相同或不同且代表氫，苯基或各具至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷基或醯基， A ’ D ’ £及G相同或不同且代表氫，鹵素，硝基，氣本紙張尺度 _ (21 ΟΧ297公赛) — Λ------訂------1 -· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 6 彳 8 80 A7 B7 五、發明説明（) 基’羥基，羧基，三氟甲基，三氟甲氧基或各具至多5 個碳原子之直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基， R3代表具至多6個碳原子之直鏈或支鏈烯基，或代表具至多8個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可選擇地攜有一胺基，該胺基可被具至多4個碳原子之烧基或被胺基保護基所取代，或該烷基可選擇地被相同或不同之下列取代基取代1至3次：羥基，氰基，鹵素’疊氤基，硝基，三氟甲基，羧基或笨基，該苯基可被相同或不同之下列取代基取代至多2次：硝基，蟲素’羥基或具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基或烷氧基；或 R3代表下式之基 .CH, .CH, .0 L〇或

L-0-CO-Q ---------^------11------東 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) · - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 L代表具至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷二基’ Q代表具至多6個碳原子之烷基，其可選擇地被羧基取代或代表下式之基

(H 本紙張尺度制巾 A7 4 6 4 B 8 Ο 五、發明説明（6 ) 其中 a 為1或2之數目， R5為氫， R6為具3至8個碳原子之環烷基或具6至1〇個碳原子之芳基或氫，或為具至多8個碳原子之直鏈或支鍵烧基，其中該烧基可選擇地被下列所取代：氰基，甲硫基，羥基，氫硫基，胍基，或式_Nr9r10或Rll_ OC-之基，其中 R9及r1〇各自獨立為氫，具至多g個碳原子之直鏈或支鏈蜣基或苯基，且 R11為羥基，苄氧基，具至多6個碳原子之烷氧基或上述-NR9R10基，或該烷基可選擇地被具3至8個碳原子之環烷基或被具6至10個碳原子之芳基所取代，其中芳基部份可被羥基，齒素，硝基，具至多8個碳原子之烷氧基或被之基所取代，其中 R9R1G具有上述之定義，或該烷基可選擇地被5-至6-元含氮雜環所取代，或被吲哚基所取代，其中該對應的_NH官能基可選擇地被具至多6個碳原子之烷基所取代或被胺基保護 ______________ -8- 本紙張尺度適用中賴家標準（CNS ) A4规格（21GX297公釐> 一 --~ ----------装------訂------束 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、 · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 t 8 8 Ο Μ B7 五、發明説明（7 基所保護， R7及R8相同或不同且為氫或胺基保護基， R4代表氫或下式之基 '

R\ R' —CO^N NR7_R8’ 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製其中 R5’，R6’，R7’及 R8’具有如前1^5，R6 , R7&R8 之定義且與其相同或不同， X代表氫，及其立體異構物，立體異構混合物及鹽類，但N-[4_[[[5-(二曱基胺基)_1-萘基]項醯基]胺基]苯基]乙酿胺除外。更佳之上述式（I)之磺醯胺類化合物為，其中 R3代表具至多6個碳原子之直鏈或支鏈稀基，或代表具至多8個破原子之直鍵或支鍵烧基，其中該院基攜有一胺基，該胺基可被具至多4個碳原子之烷基所取代或被胺基保護基所取代，或該烷基可被相同或不同之下列取代基取代1至3次：羥基，氰基，鹵素’疊氮基’硝基，三氟曱基’羧基或苯基，該笨基部份可被相同或不同之下列取代基取代至多2次：硝基，鹵素或羥基或具至多4個破原，子之直鍵或支鍵貌 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS M4规格（210X297公嫠) 3 Ο A7 B7 五、發明説明（8 基或烧氧基，或代表下式之基 CH. 或

L~0"C0'Q 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中L及Q定義如前，且X宜代表氫。更佳之上述式（I)之磺醯胺類化合物為，其中 R1及R2相同或不同且代袭氫，苯基或各具至多5個碳原子之直鏈或支鏈烷基或醯基， A ’ D ’ E及G相同或不同且代表氫，氟，氣，溴，硝基，氰基，羥基或各具至多3個碳原子之直鏈或支鏈烷基，烷氧基或烷氧羰基， R3代表具至多5個碳原子之直鏈或支鏈烯基，或代表具至多7個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可選擇地攜有一胺基，該胺基可被具至多3個碳原子之烷基，第三丁氧羰基或苄氧羰基所取代，或該烷基可選擇地被相同或不同之下列取代基取代1至3次：羥基’氛基，乳，氣，疊氛基，硝基’三氟甲基或苯基，該笨基可被相同或不同之下列取代基取代至多2 次：硝基，氟，氣或羥基或具至多3個碳原子之直鏈 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） -----------装------訂------♦ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ， A7 B7 五、發明説明（或支鏈烷基或烷氧基；或 R3代表下式之基

,CH 3 〇 ,CH, L_〇或 l-O-co-q , 其中 L代表具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷二基， Q代表具至多4個碳原子之炫基’其可選擇地被叛基所取代，或代表下式之基或

NR7R8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -各經濟部智慧財產局8工消費合作社印製其中 a為1或2之數目， R5為氫， r6為環戊基，環己基，苯基或氫，或為具至多6個碳原子之直鍵或支鍵统基’ 其中該烷基可選擇地被氰基，甲硫基，羥基，氫硫基，胍基，胺基，羧基或h2n-co-所取代，或該烷基可被環己基，蓁基或笨基所取代，該苯基 •11- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS )八4#見格（2丨0X297公釐） 46 t 880 Λ7 Α7 Β7 五、發明説明（10 ) 可被氟，羥基，硝基或具至多4個碳原子之烷氧基所取代， (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或該烷基可被吲哚基，咪唑基，吡啶基，三唑基或吡唑基所取代，其中該對應的-NH官能基可選擇地被具至多4個碳原子之烷基所取代，或被第三丁氧羰基或苄氧羰基所保護， R7及R8相同或不同且為氫，第三丁氡羰基或苄氧羰基， r4代表氩或下式之基其中 R5，R6’，R7’及 r8’具有如前 r5，R6，R7 及 R8 之定義且與其相同或不同， % X宜代表氫，及其立體異構物，立體異構混合物及鹽類，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製但n-[4-[[[5_(二甲基胺基)小萘基]確醯基]胺基]苯基]乙醯胺除外。更佳之上述式（I)之磺醯胺類化合物為，其中 R3代表具至多5個碳原子之直鏈或支鏈烯基，或代表具至多7個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其中該烷基可選擇地攜有一胺基，該胺基可被具至多3個碳原子之

___ -12-本紙張尺度通用中國國家標準（CNS > A4· ( 21Qx2·^ J • CH,

—L—0-C0-Q 13 8 0 - _____ A7 五 ~— 一一 ——— 元基第二丁氣羰基或苄氧羰基所取代，或該烷基可被相同或不同之下列取代基取代1至3次：經基’氛基’ 氟，氣，疊氡基，硝基，三氣甲基或苯基，該苯基可被相同或不同之下列取代基取代至多2次：硝基，氟，氯或羥基或具至多3個碳原子之直鍵或支鏈烧基或院氧基，或 r3代表下式之基 rcH3 其中L及q定義如前， X宜代表氣。本發明更佳之上述式（I)之磺醯胺類化合物為，其中 R1及R2相同或不同且代表氫，笨基或各具至多4個碳原子之烷基或醯基， A ’ D ’ E及G相同或不同且代表氫，氟’氣，溴，羥基’甲基或甲氧基， r3代表具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烯基，或代表具至多5個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可選擇地搞有一胺基’該胺基可被第三丁氧羰基或苄氧羰基所取代’或其可選擇地被相同或不同之下列取代基取代1至3次：羥基，氰基，氟，氣，硝基，疊氮基， _ -13- 本紙張尺度適用中國國家;^準（CNS ) ( 21GX297公釐)~~一 ---------裝------訂------味 (讀先閲讀背面之注意寧項再填寫本頁) ' 經濟部智慧財1局員工消費合作社印髮 6 1 8 8 0 五 '發明説明（1: A7 B7 氟甲基或苯基，該笨基可被相同或不同之下列取代基取代至多2次：硝基，氟，氣，羥基，曱基’乙基，甲氧基或乙氧基，或 R3代表下式之基 .CH, .CH,

.CT

L-O 或 —L-0-CO-q 其中 L代表具至多4個碳原子之直鍵或支鍵烧二基， Q代表具至多3個碳原子之烷基，其可選擇地被羧基所取代，或 Y 代表下式之基 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) RSV R6 ^NR7R8 其中 R5為氫，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6為環戊基，環己基或氫，或為具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其中該烧基可選擇地被氰基，曱硫基，經基，氫硫基，胍基，胺基，羧基或H2N-CO-所取代，或該烷基可被環己基，萘基或苯基所取代’該苯基可被氟，氣或具至多4個碳原子之烷基所取代’ -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X：W公釐） '880 '880 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -~-------- B7_ 五 '發明説明（13 ) 或該烷基可被吲哚基，咪唑基，三唑基’吡啶基或吡唑基所取代，其中對應之_NH官能基可選擇地被曱基所取代或被苄氧基亞甲基或第三丁氧羰基(B〇c) 所保護， R7及R8相同或不同且為氫或第三丁氧羰基’ R4代表氫或下式之基 V , —co nr7r8’ 其中 R5’，R6’ ’ R7’及 R8’具有如前 R5，R6，R7 及 R8 之定義且與其相同或不同，且 X代表氩，及其立體異構物’立體異構混合物及鹽類，但N-[4-[[[5_(二甲基胺基Η•茶基]磺醯基]胺基]笨基]乙醯胺除外。本發明更佳之上述式（I)之磺醯胺類化合物為，其中 r3代表具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烯基，或代表具至多5個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其中該烷基攜有一胺基，該胺基可被第三丁氧羰基或苄氧羰基所取代，或該烷基可被相同或不同之下列取代基取代 1至3次·.羥基’氰基，氟，氯，硝基，疊氮基，三氟甲基或笨基，該苯基可被相同或不同之下列取代基 _____-15- 本紙張足度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210><297公釐> I. I I 裝 n H 線 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) · f1 G 1 8 8 Ο A7 B7 五、發明説明（14 ) 取代至多2次：硝基，氟，氣，羥基，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基，或 R3代表下式之基經濟部智慧財產局工消費合作社印製 CH3 η —l-o-co-q , •° 或其中L及Q定義如前，且 X宜代表氫，及其立體異構物，立體異構混合物及鹽類。本發明之特佳化合物為~上述式（I)之磺醯胺類，其中 R1及R2代表具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，入，〇，丑及0代表氫， R3代表具至多5個破原子之直鏈或支鏈稀基，其可被經基所取代，或 R3代表下式之基 -L-0-C0-Q 其中 L代表具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷二基， Q代表下式之基 _-16：_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2丨0'〆297公釐）〇 ---------社衣------1T------'t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 8 3 0 A7 B7 15 五、發明説明（

Rb nr7r8 ' 其中 R5及R6為氫，且 R7及R8為氫，且 R4代表氫， X宜代表氫，及其立體異構物，立體異構混合物及鹽類。本發明之特佳的化合物為選自下列化合物之磺醯胺類： η3°^^η3

及 ---------4衣------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) , 經濟部智慧財產局貞工消費合作社印製 H3C、n/CH3

x2 HCI ΝΗ。 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（210X297公釐）

J A7 B7 五、發明説明（ 16 本發明亦關於一種製備上述式（I)化合物之方法，其特點在於 [A]首先將下式(II)化合物 A NR1R-

SO^NH

E

NO, G (II), 其中八，0’£，（3’111及尺2定義如前，藉著於鈀/C上之催化性氫化反應或藉著用SnCl2於惰性溶劑之還原反應而轉化為式(II)化合物 A NR1R-

E SOrNH

NH. % (III), ---------4------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 A，D，E，G，R1及R2定義如前且最後將其與下式(IV)化合物經濟部智慧財產笱員工消費合作杜印製 T-CO-R3 (IV) 其中 R3定義如前，且 T代表羥基或鹵素，宜為氣 18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 461880 A7 B7 五 '發明説明（17 ) 在惰性溶劑中，如果適當在一驗及/或一輔助劑存在之下，進行反應，或 [B]首先將下式(V)化合物

E

nr4-co-r3 G (V) 其中 E，G，R3及R4定義如前，如[A]中所述藉著於Pd/C上之氫化反應或藉著用SnCl2於惰性溶劑中之還原反應而轉化為式(VI)化合物

NR-CO-R3 (VI) ---------yii衣------ΐτ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ，經濟部智慧財產局貢工消費合作社印製其中 E ’ G，R3及R4定義如前，且最後將其與下式(VII)化合物

其中 -19- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ^61880 A7 B7 五、發明説明（ A，D’Rl及R2定義如前，且 V代表齒素，宜為氣，在惰性溶劑中，如果適當在一鹼及/或一輔助劑存在之下，進行反應，或 [C]如r3及/或r3’代表式_L 〇 c〇_Q之基，將式(Ia)化合物

NF^CO-bOH (la), 經濟部智慧財產局8工消f合作杜印製其中 R ,!^2’^4’八’]])’£，〇及11定義如前，與下式(VIII)之胺基酸殘基 H0-C0-Q’ (VIII) 其中 Q’具有上述Q之定義，而該處提及之氮上的終端基之一係代表上述保護基之一，宜代表第三丁氧羰基，如果適當，根據習用方法，在惰性溶劑中且在一鹼及一輔助劑存在之下與叛酸進行活化作用，且最後根據胜肽化學上習用方法將保護基移除，且當其中X’r4关Η，係與2或更多量的式(VII)化合物進行反應，如果適當，根據本身已知之方法將立體異構物分離且，如果適當，將游離鹼轉化為鹽類或將鹽類轉化為游離鹼。 -20- 本紙張U適用中國國家橾準297公釐） ----------β------訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 461880 A7 B7 五、發明説明（l9 ) 本發明亦關於上述式（I)之磺醯胺類用於預防或治療疾病。本發明亦關於上述式（1)_化合物於製備醫藥品之用途，特別是用來控制病毒疾病之醫藥品且宜為用來控制巨細胞病毒之醫藥品。本發明最後係關於包含上述式（I)磺醯胺類之醫藥品。根據本發明之物質可呈鹽類出現。於本發明之内容中，宜為生理上可接受的鹽類。生理上可接受的鹽類可為根據本發明化合物與無機或有機酸之鹽類。較佳之鹽類為那些與無機酸，例如氫氣酸，氫溴酸，磷酸或硫酸之鹽類，或與有機羧酸或磺酸之鹽類，例如醋酸，順式丁烯二酸，反式丁烯二酸，羥基丁二酸，檸檬酸，酒石酸，乳酸，苯甲酸或曱烷磺酸，乙烷磺酸，苯基磺酸，曱苯磺酸或萘二磺酸。經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 — II I n t 、1τ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 生理上可接受的鹽類亦可為根據本發明之化合物的金屬或銨鹽類。那些特別佳者為，例如鈉，鉀，鎂或鈣鹽，以及由氨，或有機胺衍生成的銨鹽，例如乙胺，二-或三乙胺，二-或三乙胺醇，二環己基胺，二曱基胺基乙醇，精氨酸，賴氨酸，伸乙基二胺或2-苯基乙胺。至於“烷二基”一詞，於此係指以兩處連接到另一基團的烴基。較好的，這些連接位置係位在不同碳原子上。

烷二基之例為：-ch2ch2-，-ch2-ch2-ch2-, -c (Oi3)2-CH2-， -CH(CH3)-CH2-， -C(CH3)2-CH2-CH2-， -CH -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 18 8 0 A7 B7 五、發明説明（20 ) (CH3)-CH2-CH2-等。於本發明說明書中胺基保護基為胜肽化學中習用的胺基保護基。 ‘ 這好較好包括：苄氧羰基，3,4-二甲氧基苄氧羰基， 3’5-二甲氧基苄氧羰基，2,4-二甲氧基苄氧羰基’ 4-甲氧基苄氧羰基，4-硝基苄氧羰基，2-硝基苄氧羰基，2-硝基 - 4,5-二曱氧基苄氧羰基，甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧羰基，丁氧羰基，異丁氧羰基，第三丁氧羰基，稀丙氧羰基，乙烯氧羰基，2-硝基苄氧羰基，3,4,5-三曱氧基苄氧羰基，環己氡基羰基，Μ-二曱基乙氧羰基，金剛院羰基，酞醯基，2,2,2-三氣乙氧羰基，2,2,2-三氣第二丁氧截基，蓋氧羰基，苯氧叛基，4-頌基-笨氧叛基，苐基-9-曱氧羰基，甲醯基，乙醯基，丙醢基，三甲基乙酿基，2-氯乙醯基，2-溴乙醯基，2, 2, 2-三氟乙醯基， 2, 2, 2-二氣乙酿基，笨曱酿基，4-氯笨曱酿基，漠笨曱醯基，4-硝基笨甲醯基，酞醯亞胺基，異戊醯基或苄氧基亞曱基，4-硝基苄基，2, 4-二硝基苄基或4-硝基苯基》根據本發明之式（I)化合物可呈不同的立體化學型式存在，其可表現的有如像及鏡像（對映結構體），或表現的不似像及鏡像（非對映結構體）。本發明係於對映體及消旋的兩種型式以及非對映結構體混合物。如同非對映結構體’該消旋型式可依已知方法分離成為立體異構的單_ 成份。

至於胺基酸殘基，根據本發明之式（I)化合物可以D •22- 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS > A4規格（21 OX 297公釐） ---------^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

•1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 46 1 88 Ο Α7 Β7 五、發明説明（21 ) 或L型式，及R或S構型呈現。本發明包括旋光對映體以及異構體混合物或消旋物" 於本發明說明書中，根據本發明之式（I)化合物可連接到相關於-S〇2_NX-基之萘基結構上的α -或/3-位且-NH-C0-R3基可連接到苯基環之間-或對位。 NR1R2

〇 m S〇2-NX

nr4-co-r3 P (A) 較好的，該-S〇2_NX-基係鏈接到萘基結構之a-或jS-位且-NR4-C0-R3基係鍵接到苯基之間-或對位。最好的是該-S02-NX-基係鍵接到萘基結構之a -位且 -NR4-C0-R3基係鍵接到苯基之對位。最佳之化合物係說明於表A中： ---------1------1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -23- 本紙張尺度適用中國國家榇準{ CNS) A4规格（210X 297公釐） 4 6 t 88 Ο 五、發明説明（22 ) 表A : A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準{ CMS > A4規格（210Χ2ί»7公嫠） A7 4 6 1 88 0 B7 五、發明説明（23 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

---------批衣------11------^ (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（2U)X297公釐> 4 6 188 0 A7 B7 五、發明説明（24 )

表 H 訂 A7 B7

461880 五、發明説明（25 ) 表A所示之最佳的化合物可以游離鹼之型式呈現，如製藥上可接党的鹽類’特別是氧氣化合物，或選擇地為兩性離子。根據本發明之式（I)化合物可藉下法製備，其中 [A]首先將下式(II)化合物 (II)，其中 A ’ D ’ E，G，R1及R2定義如前，藉著於鈀/c上之催化性氫化反應或藉著用SnCl2於惰性溶劑之還原反應而轉化為式(II)化合物 I---------裝-- (請先閱讀背而之注項再填寫本頁)

經濟部智慧財是笱員4消費合作社印製其中 A’ D’ E，G，Rl及R2定義如前且最後將其與下式(IV)化合物 T-CO-R3 其中 R3定義如前，且 τ代表羥基或鹵素，宜為氣， -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (IV) 461880 A7 B7五、發明説明（26 ) 在惰性溶劑中，如果適當在一鹼及/或一輔助劑存在之下，進行反應，或 [B]首先將下式(V)化合物

0，N

E

-nr4-co-r3 G (V) 其中 E，G’R3及R4定義如前，如[A]中所述藉著於Pd/C上之氫化反應或藉著用SnCl2於惰性溶劑中之還原反應而轉|匕為式(VI)化合物

H.N

E

NR4-CO-R3 G (VI) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中丑’0’尺3及114定義如前，且最後將其與下式(VII)化合物 Λ D NR1R-

SO.-V (VII) 其中 -28- 本紙張尺度璉用中國國家梯车（CNS Μ4規格（2i〇X 297公釐） 461880 A7 _B7_ 五、發明説明（27 ) 人，£)，尺1及1^2定義如前，且 V代表鹵素，宜為氣，在情性溶劑中，如果適當在一驗及/或一輔助劑存在之下，進行反應，或 [C]如R3及/或R3’代表式-L-0-C0-Q之基，將式(la)化合物 A NR1R-

E -SOjNH

NR-CO-L-OH G (la), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中以1，112，1?4，八，0，£，0及1^定義如前，與下式(VIII)之胺基酸殘基 HO-CO-Q， (VIII) 其中 Q’具有上述Q之定義’而該處提及之氮上的終端基之一係代表上述保護基之一，宜代表第三丁氧羰基，如果適當’根據習用方法，在惰性溶劑中且在一驗及一輔助劑存在之下與羧酸進行活化作用，且最後根據胜肽化學上習用方法將保護基移除，且當其中X，R4妾Η，係與2或更多量的式(VII)化合物進行反應。根據本發明之製法可藉下列反應程式舉例說明： -29- 本紙張纽14财關家棣準（CNS ) Α4^ ( 2丨0><297公董、1Τ /16 18 8 0 A7 B7 五、發明説明（28 ) [A]

h2 Pd/C

O.S- oder SnC!2 N{CH3)2 + Cl—CO-C(CH3)3 n(ch3)2 CO-C(CH3)3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

n(ch3)2 [B]

0,N

-CO· CH, h2 Pd/C 或 CH, Cl SnCI, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 h2n

-CO CH, CH, S02-Cl

N(CH3), N(CH3)

CH, CH, -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2! 0 X 297公嫠）

經濟部智慧財4局員工消費合作杜印製所有反應步驟中適合的溶劑為不會在反應條件下改變的習用惰性溶劑。這些宜包括有機溶劑，例如，醚類，如二乙鍵，乙二醇单-或·一甲基鍵’二B寻炫或四氫Π夫喃，或烴類，如苯，甲笨，二甲苯，環己烷或石油餾份或_代烴類，如二氣甲苯，氣仿’四氱化碳，或二甲亞石風，二甲基甲醯胺’六甲基填醢胺’醋酸乙酯，0比β定，三乙胺或皮考 11林。亦可使用所提及之溶劑的混合物，如果適當亦可含水。二氣甲烷，四氫呋喃’吡啶及二啐烷為最佳者。適當的鹼為有機胺類’特別為三烷基（q-q)胺類，如三乙胺或雜環類，如咕啶’曱基六氫吡啶，六氫吼咬或 N-甲基嗎福啉。以吼咬’三乙胺及曱基嗎福啉為較佳。 -31· 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐) ~ * - ----------^------ΐτ------t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . A7 461880 五、發明説明（3〇 ) 通常，於每一情形中相關於丨莫耳之式班及w化合物’該驗的使用量為由0.1莫耳至5莫耳，宜為由}莫耳至3莫耳。適當的輔助劑為碳化二亞胺，如二異丙基碳化二亞胺，一環己基碳化二亞胺或N-(3-二甲基胺基丙基）_n，_乙基奴化一亞胺風孔化物或幾基化合物，如幾基二咪峻或 1,2-鳄鋰琳（oxazolium)化合物），如2-乙其丙基~ 1，2-鍔銼鏘-3-磺酸鹽或丙磺酸酐或氣甲酸異丁酯或苯並二唑基氧基-二（二甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽或二苯基填醯胺或甲烷磺醯氯，如果適當在一鹼存在之下’例如三乙胺或N-乙基嗎福啉或N-甲基六氫吡啶或二環己基碳化二亞胺及N-羥基琥珀醯亞胺，該反應可在常壓下進行，但亦可在昇高或降低壓力時 (如0_5至3巴）進行。通常，其係在常壓下進行。通常，該還原反應係藉著氩在水中或在惰性有機溶劑中，例如醇類，醚類或齒代烴類，或其混合物中，用催化劑’例如阮來鎳’披把骨炭或始’或用氩化物，例如 SnCl2 ’或於惰性溶劑中之曱硼烷，如果適當，在—催化劑存在之下進以彼鈀骨炭或SnCl2為較佳。該反應可在常壓，昇高或降低之壓力下（如q. 5至5 巴）進行。通常，其係在常壓下進行。通常，還原反應係在由〇eC至60°C溫度範圍間，宜在 +10°C至+40°C間進行。醯化反應中適當的溶劑為不會在反應條件下改變的習 -32- 本紙張尺度逋用中國國家樣隼（CNS > A4規格（21 〇 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 461880 A7 B7 五、發明説明（31 ) 用有機溶劑。這些宜包括醚類，如二乙醚，二《4烷，四氫呋喃，乙二醇二甲基醚，或烴類，如苯，甲苯，二甲苯，己烷，環己烷或石油餾份，或產代烴類，如二氯甲烷，三氣甲烷，四氣甲烷，二氣乙烯，三氣乙烯或氣苯，或醋酸乙酯，或三乙胺，吡啶，二甲亞颯，二甲基甲醯胺，六曱基磷醯胺，乙腈，丙酮或硝基曱烷□亦可使用所提溶劑之混合物。以二氣甲烧及b比咬較佳。該醯化反應係在上述溶劑中，於由0°C至+150°C溫度間，宜由室溫至+ 100°C間及常壓下進行。製法〔C〕所適用之溶劑為不會在反應條件下改變的習用有機溶劑。這些宜包括有機溶劑，例如醇類，如曱醇，乙醇或正丙醇，醚類，如二乙醚，乙二醇單-或二甲基醚，二啐烷或四氫呋喃，或烴類，如苯，甲苯，二甲苯，環己烷或石油餾份或鹵代烴類，如二氣甲烷，二氯乙烷（DCE)，氯仿，四氣化碳，或二甲亞砜，二甲基甲醯胺，六曱基磷醯胺，醋酸乙酯，吡啶，三乙胺或皮考咻。亦可使用所提溶劑之混合物。以二氯甲烷，二氣乙烷，二甲基曱醯胺及正丙醇為最佳。各別之胜肽偶合反應中所使用的輔助劑宜為凝聚劑，其亦可為鹼，特別是當羧基被活化而以酐呈現時。此處宜使用習用凝聚劑，例如碳化二亞胺，如，Ν，Ν’-二乙基-， Ν’-二丙基-，Ν，Ν’-二異丙基，Ν，Ν’-二環己基碳化二亞胺’ Ν-(3-二甲基胺基異丙基）-Ν’-乙基破化二亞胺氛氣化物，或羰基化合物，如羰基二咪唑，或1,2-鍔銼錤化合 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2丨0X297公釐） ---------裝------訂------浓 (請先閱讀背面之注意事項再楨寫本頁) ，經濟部智慧財產局β工消費合作社印製 A7 461880 __B7 五、發明説明（32 ) 物，如，2-乙基-5-苯基-1，2-鍔銼鏘-3-磺酸鹽或2-第三丁基-5-甲基-異鳄娃雜高氣酸鹽，或酿基胺基化合物，如 2-乙氧基-1-乙氧羰基-1,2-二氫喳唯，或丙烷磷酸酐，或氣曱酸異丁酯，或苯並三唑基氧基-三（二甲基胺基）鎸六氟磷酸鹽’或1-羥基苯並三唑以及鹼類，鹼金屬碳酸鹽類，如碳酸鈉或鉀，或碳酸氫鈉或鉀，或有機鹼類，例如三说基胺，如三乙胺，N-乙基嗎福咐，N-甲基六氫°比咬或二異丙基乙基胺。以二環己基碳化二亞胺，N-甲基嗎福咁及卜羥基苯並三唑為最佳。該胺基保護基係依本身已知之方法，在酸性或鹼性條件下移除，或藉催化性氫化作用，例如用Pd/C於有機溶劑中，如醚類，如四氫呋喃、或二噚烷，或醇類，如曱醇，乙醇或異丙醇中進行還原性移除。該胺基保護基亦可藉習用方法用酸類，如氫氯酸或三氟醋酸移除。通常，該反應係在由-20°C至+80°C溫度範圍間，宜在由0°C至+60°c間進行。通常，該反應係在常壓下進行。然而，其亦可在降壓或昇高壓力時（如由0. 5至5巴）進行。式（V111)化合物係為已知。式（la)化合物係為新穎且可如上述製法[A]及[B]中所示而製備。式（Π )，（m )，（IV)，（ V )，（VI)及（W)化合物本身為已知或可藉已知於文獻中之方法製備。 -34- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS)八4规格⑺Gx297公I > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 經濟部智慧財產局8工消費合作社印製經濟部智慧財產局SK工消費合作社印製 4 6 188 0 a? B7 五、發明説明（33 ) 本發明另包括N-[4-[[[5-(二甲基胺基）-1~萘基]績酿基]胺基]苯基]乙醯胺作為抗病毒試劑，特別是抗巨細胞病毒之用途。根據本發明之式（I)及（la)化合物具有不可預期彳旱知之令人驚奇的作用譜。其具有對抗疱疹病毒科群之代表的抗病毒作用，特別是對人類巨細胞病毒（HCMV)。其因此適用於治療及預防由疱疹病毒造成的疾病，特別是由人類巨細胞病毒（HCMV)造成的疾病。該抗-HCMV作用係於一9 6 -孔洞微量滴定板上之篩選測試系統藉助於人類胚胎肺纖維組織母細胞（HELF)之細胞培養而測定。該物質在細胞致病效應之擴展上的效應係與一參考物質更希可威（ganciclovia)(CymeveneR納）（為一臨牀上認可的抗-HCMV化學療法劑）作比較而測定。該溶解於DMSO (二甲亞颯）之物質（5〇mM)於微量滴定板（96-孔洞）上以重覆兩組測定（4物質/板）來進行研究。並同時測定毒性及抑制細胞之生長的物質效應。於微量滴定板上適當的物質稀釋後（1:2)，於每一孔洞中加入一含50-100感染HCP之HELF細胞及30X105未感染之 HELF細胞於含10%牛胚胎血清於Eagle’s MEM之懸浮液，並將該板於37°C時C〇2培育器中培育數日。這個時間之後，不含物質之病理控制組的細胞群落（由50〜100感染中心開始）完全被HCMV(100% CPE)之細胞致病效應所摧毀。於用中性紅染色並用福馬林/甲醇固定後，將該板用投影式顯微鏡（空斑觀察）予以評估。一些化合物的結果摘述於下 -35- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4C格（210X297公釐） ---------f------IT------京 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ‘ . 五 d 6188 0 發明説明（34 ) 表·· 實例號碼 HCMV EC5〇 1 0.16 2 0.27 13 0. 064 16 0.028 24 0.88 25 0.64 ---------批衣— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 現今發現根據本發明之^匕合物可抑制HCMV在HELF細胞内的複製’於某些情況下濃度較CymeveneR鈉低10-至 50-倍，且其選擇性指數則高數倍。因此根據本發明之化合物可用來治療及預防由人類巨細胞病毒引起之疾病的活性物質。可提及之所指部份的例子為： 1) 治療及預防AIDS病患之HCMV感染（視網骐炎，肺炎，消化道感染）。 2) 治療及預防於骨髓及器官移植病患之巨細胞病毒感染，該病患受苦於經常具威脅生命之結果的HCMV肺炎或腦炎’以及消化道及全身性HCMV感染。 3) 治療及預防新生幼兒及嬰兒之HCMV感染。 4) 治療懷孕婦女之急性HCMV感染。 -36- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） '訂 -象.

經濟部智慧財產局員工消費合作社印K 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 188 0 A7 __ B7 五、發明説明（35 ) 生體内作用動物 5週大的雄鼠，N〇D/LtSz-Prkdc(scid)/丁品種，得自商業飼養者（傑克森實驗室，Bar Harbor)。該動物係置於無菌的隔離器中（包括排泄及餵食）。病毒/感牵鼠的巨細胞病毒（MCMV)，Smith株，轉種至生體 (BALB/c)且藉分次離心而純化。滴度係藉助於初級胚胎老鼠纖維組織母細胞的空斑試驗而測定。將老鼠經由腹膜腔以總趙積0.2毫升之5xl〇5pfu劑量感染。此劑量於大約 11曰後致使感染動物1〇〇%死亡。治療/評估感染24小時後，將老鼠於8天期間每天兩次.（早上及晚上）口服給予物質。其劑量為每公斤體重25毫克，其給藥體積為每公斤體重1〇毫升。該物質係以0.5%強度之纖基醋酸鈉懸浮液型式配製。最後一次給予物質後16 小時，將該動物予以無痛宰殺並移出唾液腺，肝及腎。將基因組DNA由25毫克組織中藉著苯酚/氣仿萃取而純化出來。將MA予以光度法定量並利用OD26〇X50=毫克/毫升之公式。由〇D26〇/〇D28()之商測知，DNA之純度且然後將DNA 用三-EDTA調整到PH=8. 0。該MCMV-DNA係藉DNA斑點印跡雜交而定量。用經地高辛配基（(1丨运0兀丫狀11丨11)標記（6〇6^11^11运61'-材31111116丨111，如未 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公嫠） ---------裝------訂------浓 (請先閱讀背面之注意事項再項寫本頁) _ d6 88 〇 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（36 ) 特別說明亦即為所提緩衝液）之1.2kb來自MCMV區之片段’ Smith, Hind m J.來偵測《用化學發光來檢測訊號。為此目的’將此膜於IX地高辛配基清洗緩衝液1中清洗3分鐘。接著將濾器於室溫中在1 X地高辛配基阻斷溶液中振盡培育30分鐘。然後將滤器用抗™I)[G驗性鱗酸酶共扼溶液（1:20000於lx地高辛配基阻斷溶液）於20毫升/100平方厘米膜培育30分鐘。然後進行用lx地高辛配基清洗緩衝液之2次清洗步驟每次持續15分鐘。接著進行濾器於IX地高辛配基檢測緩衝液中之平衡5分鐘及藉1毫升/100平方厘米膜表面積之1:100稀釋之CDP星號溶液的檢驗。於除去CDP星號溶液並於一暗箱中培育5分鐘後，藉X-光底片（柯達公司）或Lumilmager (Boehringer Mannheim)進行化學發光之檢測或評估。所有的結果均經統計確定（藉Stat Soft Inc.之統計而作差異分析）。該新穎活性化合物可依已知方式使用惰性，無毒性，製藥上合適的賦形劑或溶劑而轉化為習用配方，例如錠劑，包埋錠劑，藥片，粒劑，氣溶膠，糖漿，乳濁液，懸浮液及溶液。如此，該治療活性化合物於每一情形中之濃度應大約為由0.5至90%總混合物重，亦即在足以達到所指定劑量範圍之量。例如，該配方係藉著將活性化合物用溶液及/或賦形劑分散，如果適當，用乳化劑及/或分散劑，例如當水被用作為稀釋劑時，其可選擇地使用有機溶劑作為輔助溶 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297公釐） ---------------1T------'t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本萸) d 6188 Ο A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（37 ) 劑。給藥係依習用於方式進行，宜為口服，非經腸胃給藥或局部給藥，特別是經舌給藥，經靜脈給藥或經玻璃體給藥，如果適當以一移植物型態作為長效藥物。當非經腸胃給藥時，可使用含適當液態載體物質之活性化合物溶液。通常，被證明有利的是當靜脈給藥時，給予由大約 0.001至10毫克/公斤，宜為大約〇·〇1至5毫克/公斤體重之劑量以達到有效之結果，且當口服給藥時，劑量為大約0_01至25毫克/公斤，宜為0. 1至10毫克/公斤體重0 雖然如此，如果適當，亦可不管所提及之劑量，而主要根據體重或給藥途徑之型式，根據對醫藥品之個別表現，其配方之方式及給藥發生之時間或間隔而定。因此於某些情況下，其可給予少於前述最低劑量之藥量，而於其他情況下，必須超過前述之最高劑量。當給予相對之大劑量時，亦適合將其於給藥曰期間分成數次之個別給藥。如果適當，將根據本發明之化合物與其他活性物質合併亦為有用。洗提液混合物： A 二氣甲烷：曱醇 100 : 0 B 二氣甲烷：甲醇 100 ： 1 C 二氣甲烷：曱醇 100 ： 2 D 二氣曱烷：曱醇 100 ： 3 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 1 B8 Ο Α7 Β7 五、發明説明（38 ) E 二氣曱烷 :曱醇 100 : 5 F 二氯甲烷 =曱醇 10 ：1 G 二氣曱烷 :曱醇：H 10 ：1 ： Η 二氮曱烷 :環己烷 1 ： 1 I 環己烷：醋酸乙酯 95 ：5 Κ 環己烷：醋酸乙酯 90 ：10 L 環己烷：醋酸乙酯 85 ：15 Μ 環己烷：醋酸乙酯 80 ：20 Ν 環己烷：醋酸乙酯 75 ：25 〇環己烷：醋酸乙酯 70 ：30 Ρ 環己烷：醋酸乙酯 60 ：40 Q 環己烷：醋酸乙ώ 50 ：50 R 環己烷：醋酸乙酯 40 :60 S 環己烷：醋酸乙酯 30 ：70 T 丁醇：冰醋酸：水 4 ： 1:1 u 二氣曱烧 :甲醇 9 ： 1 V 乙腈：水 9 ： 1 w 環己烷：酸酸乙酯 1 ： 10 X 乙腈：水 95 ：5 Y 二氣甲烧 :曱醇 95 •5 z 石油謎：醋酸乙酯 1 ： 1 Z A 石油醚：醋酸乙酯 1 ： 2 ZB 石油醚：醋酸乙酯 1 ： 3 -40- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 6 Δ 1 88 〇 Α7Β7五、發明説明（39 ) 起始化合物實例I 4-[5-Ν，Ν-二甲基胺基萘基-1-項▲基胺基]石肖基苯

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將51,2克(0.37莫耳)對硝基苯胺於氬氣中加到700毫升吡啶中並用冰浴冷卻且用100克(0.37莫耳)5-二甲氨基萘磺醯氣逐份處理。然後將混合物於室溫中攪拌過夜。於石油醚(ΡΕ)/醋酸乙酯7 : 3中之TLC檢測指出為一均勻反應。為了促進反應，將反應混合物於真空中除去吡唆並將殘質吸收到1Ν氫氧化納溶液中。將含水相再次於真空中除去殘餘之吡啶且然後用氫氣酸調整到ρΗ4。用空吸法將沈澱之產物過濾出來。於60°C循環空氣爐中乾燥，可得到 82克(60%)檸檬黃色固體之磺醯胺。 MS (Cl, NH3, m/e) : 372 ([M+H]+, 100%). ^H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, ¢5/ppm): 8.46 (d, J=9.0 Hz; 1H), 8.40-8.31 (m; 2H), 8.05 (d, J-10 Hz; 2H), 7.65 (dt, 1^7.5 Hz, J2=5Hz; 2H), 7.28-7.18 (m; 3H), 2.80 (s; 6H). 實例Π -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Ad規格（210 X 297公麓） 461880 A7 B7 五、發明説明（40) 4-[5-N，N-二甲基胺基萘基磺醯基胺基]笨胺

經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製將63克(0.17莫耳)實例I之化合物溶解於4〇〇毫升乙醇中，用1.5克1〇%披Pd活性炭處理並於3巴氫氣下氫化25小時。於石油剛pE)/醋酸乙酯(EA) 1 : 1 (尺广〇28) 之TLC檢測指出完全之反應。為了促進反應，將催化劑過渡出來並將濾出液於真空中除去溶劑。將如此得到之硬泡珠溶解於1N硫酸中且然後用乙醚萃取。將之用2.5N氫氧化納溶液予以中和並用空吸法將沈澱過濾出來。將產物於60°C時在一循環空氣爐中乾燥。得到50克(86%)白色固體之胺。 Rf=0.29 (E) MS (Cl, NH3, m/e) : 342 ([M+H]+, 100%). ^-NMR (200 MHz, DMSO-d6, <5/ppm): 9.80 (s; 1H), 8.42 (d, J=8.0 Hz; 1H), 8.38 (d, J=8.0 Hz; 1H), 8.00 (d, J=7.5 Hz; 1H), 7.60 (t, J=7.5 Hz; 1H), 7.54 (t, J=7.5 Hz; 1H), 7.25 (d, J=7.5 Hz; 1H), 6.60 (d, J=9.0 Hz; 2H), 6.40 (d, J=9.0 Hz; 2H), 4.90 (s; 2H), 2.80 (s; 6H). -42- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2l〇X 297公釐） 461880 A7 B7

C(CH3)3 五、發明説明（41 ) 實例m N-(4-硝基苯基）第三戊醯胺

O.N 將20克(0·14莫耳)4-硝基苯胺於-1升三頸燒瓶中溶解於400毫升二氯甲烷及100毫升二嘮烷中。然後將溶液用 23_4毫升吡啶處理。於冰冷卻時將19·2克（0.16莫耳）第三戊醯氣逐滴加入。將混合物於室溫授拌24小時。然後將之藉著與200毫升水一起振盈而萃取三次且將有機相用硫酸鈉乾燥。將有機相於一旋轉蒸發器中濃縮並將殘質於100毫升二異丙基醚中仔細搜拌2小時，用空吸法過濾出來，用二異丙基醚及戊烷清洗並乾操。產量：30克（理論值之93%)

實例IV Ν-(4-胺基苯基）第三戊醯胺 c(ch3)3 將25克(0.11莫耳）實例羾化合物於一 1升之圓底燒瓶中授拌溶解於500毫升二呤烷中。然後將溶液用一層氬氣 -43- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4g ( 210x297公釐） ----------杜衣------1T------t ί請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) ，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 88 〇 Α7 Β7 五、發明説明（42 ) 覆蓋並加入5克1〇°/。披Pd活性炭。於室溫常壓下氫化2〇小時。經由矽藻土將催化劑過濾出來並將母液於一旋轉蒸發器中濃縮。將殘質於200毫升庚烷中仔細攪拌2小時，用空吸法過;慮出來，並用庚院清洗，並將結晶乾操。產量：19.6 克（90·6ο/〇) 備實例實例1 Ν-[4-(5-Ν，Ν-一甲基胺基萘基_卜磺醯基胺基)苯胺]二甲基-丙醯胺 CO-C(CH3)3

n(ch3) V2 經濟部智慧財產局員X消費合作社印製將Π.8克(0·09毫莫耳)實例jv化合物於氬氮中加到吡咬中並逐份的加人25克（G.09莫耳）5·二甲茶續酿氣。然後將混合物於室溫中攪拌丨8小時（TLC檢測 ρΕ·ΕΑ 7:3)。為了促進反應，將吡啶於真空中移除並將殘質吸收到二哼烷中並再次用水沈澱。由於產物最先係以油狀物得到，將之由水性溶劑中分離，將油與乙醚一起攪拌並將結晶沈澱物用空吸法過濾出來。得到微黃色固體。 ' -44- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨Οχ297公着 I---------裝------訂------1. -* (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 4 6 188 0 五、發明説明（43 )

熔點：174°C 實例2 N-[4-(5-(N，N-二甲基胺基)萘基-1-磺醯基胺基]苯基經基 -2,2-二曱基丙醯胺 H3C、n-XH3

將50克(0.15莫耳)實例Π之化合物用含於8〇〇毫升二氣甲烷之203毫升(1.46莫耳)三乙胺及51.9克（0,44莫耳）3-羥基-2,2-二甲基丙酸處理。於30分鐘期間將2〇〇毫升1.7M之含於醋酸乙酯之正-丙烷膦酸酐溶液於冷卻時逐滴加入，如此使得中間溫度不超過15eC。隨即將混合物於室溫授拌過夜。於二氣甲炫/甲醇100:5中之了LC檢須J 指出完全之反應。為了促進反應，將混合物用8〇〇毫升二氣甲烷稀釋，且用水清洗4次及用稀醋酸清洗1次。於硫酸鈉上乾燥後，於真空中將溶液移除。將殘留之硬泡朱藉矽膠管柱（洗提液：D，E,F，G)予以純化。將如此得到的硬泡沫由甲笨中結晶出來》如此得到33克(51%)白色固體之醯胺。 MS (CI，ΝΗ3, m/e) : 442 ([Μ+Η]+，100%). _ -45- — 本紙張尺度適元中國國家橾準（CNS > Α4規格（210Χ297公楚1 一裝------訂------泉 (請先聞讀背面之注意事項再域寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 461880 ____B7 五、發明説明（44 ) ^-NMR (200 MHz, DMSO-d6, d/ppm): 10.46 (s; 1H), 9.10 (s，1H), 8.40 (t 廣，J=7.5 Hz; 2H), 8.14 (d, J=7.5 Hz; 1H), 7.62 (t, J=7.5 Hz; 1H), 7.55 (t, J=7.5 Hz; 1H), 7.36 (d, J=10.0 Hz; 2H), 7.24 (d, J=7.5 Hz; 1H), 6.92 (d, J=10.0 Hz; 2H), 5.04 (t, J=5.0 Hz; 1H), 3.42 (d, J=5.0 Hz; 2H), 2.80 (s; 6H), 1.07 (s; 6H). 實例3及實例4 N-[4-(5-N，N-二甲基胺基萘基-1-磺酿基胺基)苯基]-3-((2S)-2-(N-第三丁氧羰基胺基)-2-異丙基乙醯氧基)-2,2-二曱基丙酿胺（實例3)及N-[4-(5-N，N-二曱基胺基萘基-1-績酿基胺基)苯基]-N-[(2S)-2-(N-第k丁氧羰基胺基)-2·異丙基乙醯氧基]-3-(2S)-2-(N-第三丁氧羰基胺基)-2-異丙基乙醯氧基)-2,2-二甲基丙醯胺（實例4) I--------装------訂 ·4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

°^?H3 (實例 3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(實例4) 本紙張尺度適用中國國家操準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 6 18 8 0 A7 B7 五、發明説明（45 ) 將1〇·〇克(0·02莫耳)實例2化合物，6.4克(0.03莫耳)N-BOC-L-纈氨酸及1,1克(0.01莫耳)二曱基胺基吡啶加到170毫升二氣甲烷中並加入6.1克(0.03莫耳)EDC。然後將混合物於室溫攪拌過夜。然後將之用醋酸乙酯稀釋，用飽和NaHC〇3溶液萃取兩次並乾燥。藉著矽膠管柱用石油醚/醋酸乙酯2 : 1進行純化作用。實例 3 :產量：10.8 克（74.4%) Rf=0.55(Z) 實例 4 :產量：1.7 克（8.9%) Rr〇‘65(Z) 實例5 N-[4-(5-N，N-二曱基胺基萘基-1-磺醯基胺基）苯基]-3-((2S)-2-胺基-2-異丙基乙醯氧基）-2,2-二曱基丙醯胺二氫氯化物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝1 丁乂=°

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將10·5克(0.02莫耳)實例3化合物用200毫升含於二 4烷之4Ν HC1處理並攪拌4小時。然後將混合物於一旋轉蒸發器中濃縮，將殘質於100毫升水中溶解兩次並再次將溶液於一旋轉蒸發器中處理。然後將之用100毫升乙腈處理兩次，於一旋轉蒸發器上濃縮並用乙醚處理，且再次於一旋轉蒸發器中濃縮。於一油泵中乾燥過夜。 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210^297公釐) 461880 A7 B7 五、發明説明（46) 得到9,7克（96%)淡黃色粉末（熔點：130°c，分解）。實例6 N-[4-(5-N，N-二甲基胺基萘基-1-磺醯基胺基）苯基]-3-(2-(N-第三丁氧羰基胺基)-2-乙醯氧基)-2，2-二曱基丙醯胺 (請先間讀背面之注意事項再填寫本1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將14·3克(0.08莫耳)BOC-甘氨酸於室溫時加到300 毫升二氣曱烷中，並將混合物用13.2克(0.08莫耳)羰基二咪唑處理並於此溫度攪拌2小時。於TLC檢測後，加入 30.0克(0·07莫耳)實例2化合物並隨即將混合物於室溫攪拌過夜。為了促進反應，將之用500毫升二氣甲烷稀釋，且用 300毫升0.01Ν硫酸清洗2次且用水清洗1次。於硫酸納上乾燥後，將之於一旋轉蒸發器上濃縮且得到一淺綠色硬泡沫，其由甲笨中結晶出來。得到43_0克（理論值之88%)淡綠色結晶之實例6。 -48·

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 461880 五、發明说明（47 ) MS (Cl, NH3, m/e) : 616 ([M+H]+, 100%). iH-NMR (200 MHz, DMS0-d6, ά/ppm): 10.5 (s; 1H) 9 i2 (s; 1H), 8.40 (t, J=8.0 Hz; 2H), 8.14 (d, J=8.0 Hz; 1H), 7 6g 7.52(m; 2H)，7.35 (t, J=10.0 Hz; 2H)，7.26 (d, J=8.0 Hz; 6.94 (d, J=10.0 Hz; 2H), 4.12 (s; 2H), 3.62 (d} J=6.0 Hz； 2H) 2.80 (s; 6H), 1.32 (s; 9H), 1.15(s; 6H). 實例7 Ν-[4-(5-Ν,Ν·二曱基胺基萘基-1-磺醯基胺基）苯基;μ3_(2_ 胺基-乙醯氧基)-2,2-二甲基丙醯胺氫氣化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

Η C

Cl Ο ΝΗ, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ο 將39.5克(0.07毫莫耳)實例6化合物加到200毫升二氯甲烷中並緩緩的用80毫升4Ν之二呤烷/HC1溶液搜掉處理。將混合物攪拌直到氣體完全放出（大約3小時)將呈懸浮液之產物極度磨細，用空吸法過濾出來，用100毫升二氣甲烷清洗且於一高度真空中乾燥過夜。得到34.5克(98%)白色固體之實例7。 MS (CI，NH3，m/e) : 442 ([Μ-甘氨酸+Η]+，100%)，499 ([Μ+Η]+，20%). -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） 6 188 0 a7 B7 五、發明説明（48 ) ^-NMR (400 MHz, D2〇-d2, δ /ppm): 8.8 (d, J=8.0 Hz; 1H), 8.42 (d, J=8.0 Hz; 1H), 8.35 (d, J=8.0 Hz; 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz; 1H), 7.92 (t, J=8.0 Hz; 1H)}'7.82 (dd, 1^7.0 Hz, J2=8.0 Hz; 1H), 7.15 (d, J=10.0 Hz; 2H), 6.98(d, J=10.0 Hz; 2H), 4.34 (s; 2H), 3.94 (s; 2H), 3.50(s; 6H), 1.32 (s; 6H). 實例8 4-乙醯胺基萘-1-磺酸N-[4-(N-2,2-二甲基丙醯胺基）胺基苯基]醯胺 ---------#衣------ΪΤ 0 * t請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製將含3.46克（18.00毫莫耳)4-(1^-2,2-二甲基丙醯胺基) 胺基苯基（實例IV)於72毫升無水吡啶之溶液用一含有 5.S7克(20,70毫莫耳）4-乙醯胺基萘-1-磺醯氣於72毫升無水THF之溶液處理並於40°C攪拌過夜。然後將溶劑混合物於一旋轉蒸發器中移除並將殘質與一含20毫升醋酸乙酯及150毫升2-克分子之氫氣酸的混合物一起攪拌。將於此製程中得到的固體用空吸法過濾出來並用水，一點點醋酸乙酯及乙醚清洗。於高度真空中乾燥後，得到6.0克（76%)淡粉紅色型 -50-

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 ----------~~~- 五、發明说明（49) 式之實例8化合物，其可由乙醇中結晶出來。

熔點：>240°C

Rr0.13 (CH2Cl2/MeOH, 100:5) MS (CI，NH3, m/e) : 457 ([M+NH4]+)，440(M+H+). ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ /ppm): 10.39 (1H, s) 10.11 (1H, s), 8.98(1H, s), 8.74(1H, dd), 8.12(1H, d), 7.9l(iH d), 7.73(1H; dt), 7.68(1H, dt), 7.33(2H, d), 6.90 (1H, d), 2.21 (3H, s), 1.13 (9H, s). 實例9 4-胺基萘-1 -磺酸Ν-[4·(Ν-2,2-二甲基丙醯胺基）胺基苯基] 醯胺

將5.83克（13.26宅莫耳)4-乙酿胺萘-1-績酸 2,2-二曱基丙醢胺基）胺基苯基]醯胺（實例8)溶解於165 毫升5%強度之水性氫氧化鋰溶液中並加溫到6〇。(：達14 小時。冷却後’將反應混合物用2克分子之氫氣酸調整到 pH 4。於此製法中沈澱出淡粉红色的沈澱物，將其藉空吸法過濾出來並用水清洗》於高度真空中乾燥後’得到5.0克（12.58毫莫耳， -51- 本紙張尺度適用中國固家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ~ ---------拉衣------II------t {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ’ 4 6 1880 A7 _B7______五、發明説明（5〇) 91%產率）。熔點：216°C Rf=0.28 (CH2CI2/MeOH, 100:5) MS (CI，NH3, m/e) : 415.1 ([M+NH4]+)，398(M+H+). ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 5/ppm): 9.98 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.17(1H, d), 7.S7(1H, d), 7.60(1H, t), 7.45(1¾ t), 7.31(1H, d), 6.87(2H, d), 6.69(2H, d), 6.57 (1H, d), 1.13 (9H, s). 實例10 4-曱基胺基萘-1-磺酸N-[4-(N-2,2-二甲基丙醯胺基）胺基 V 苯基]醯胺 .^1. I I I 111 I 訂一 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) HN〆

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有1.24毫升(3.72毫莫耳）3克分子之硫酸於20 毫升THF之溶液於〇°C連續用1.67毫升(20.6毫莫耳）37% 強度之甲醛溶液，一含1.50克(3.77毫莫耳胺基萘一 1 -磺酸N-[4-(N-2,2-二甲基丙醯胺基）胺基笨基]醯胺 (實例9)於20毫升THF之溶液及1.66克(26.42毫莫耳）氰基氫硼化鈉固體予以處理。於〇°C中2小時後，將反應混合物用30毫升2克分子之氫氧化鈉溶液處理並濃縮至 __-52-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（&S > A4規格（210X297公釐）’ '""" Α7 4 6 彳 88 Ο Β7 五、發明説明（51 ) 乾。將殘質吸收到一含有2-克分子氫氯酸及一點點醋酸乙酯之混合物中。將不溶的殘質用空吸法過濾出來並藉色層分離法純化（閃蒸色層分離，矽膠，環己烷/醋酸乙酯， 3:2)。得到兩個餾份。得到二曱基胺基化合之第二成份。該主要產物為單甲基胺基化合物，其以白色固體型式得到。得到1_〇克(64°/。)實例10。熔點：248°C (分解）

Rr〇_30 (環己烷/S皆酸乙酯，3:2) MS (ESI, m/e) : 434 (M+Na+), 412(M+H+). ^-NMR (300 MHz, DMSO-d6? δ /ppm): 10.04 (1H, s), 8.94 (1H, s), 8.60(1H, d), 8.19(1H, d), 7.97(1H, d), 7.62(1H, t), 7.49(1H, t), 7.32(2H9 d), 7.23(1H, quart), 6.87 (2H, d), 6.38(1H, d), 2.88(3H, d), 1.13(9H, s). 列於下表1中之化合物係依類似於上述步驟製得：表1 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )人私見格（210X297公釐） ---------裝------訂------涑 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 6 18 8 0 a? B7 五、發明説明（52) :仰跋碑. 結構 MW Rf M.p. [°C| Π 509/7165 0.83 (Q) 12 439,5811 160 13 443,5444 161 14 461,5348 0.57 (Q) 15 439,5374 0-29 (U) 16 祕Γ 459,999 187 17 425,554 108 18 459,999 105 -54- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 2的公釐） A7 461880 B7 五、發明説明（53 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製結構 MW Rr M.p· [°C| 19 466,5661 153 20 538,895 0.7 (Q) 21 397,4998 0,23 (Q) 22 397,4998 0,35 (Q) 23 540,687 0.45 (Q) 24 457,5528 0.15 (Q) 25 440,5686 0.14(U) 26 464,5909 174 27 483,591 0.13 (Q) ΐ衣訂束 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） 4 6 彳 88 Ο 五、發明説明（54 ) Α7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製瑪結構 MW Rr M.p. [CC| 28 427,5014 0.19 (Q) 29 479,5253 0,73 (Q) 30 / 你 jOtVW^ 613,6089 150 dec. 31 /你j〇rVW^ 640,8052 0.63 (Q) 32 嫌妙 522,4404 0.7 (Q) 33 娘P^。、 517,6522 0.58 (Q) 34 522,0707 0.67 (Q) 35 嫌xAW 483,591 0,35 (Q) 36 541,628! 0,35 (U) -56- 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家楼準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 461880 A7 五、發明説明（55) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製結構 MW Rr M.p. [°C| 37 585,5547 120- 130 dec. 38 _ N^\ t 688,0785 120- 130 dec. 39 恭 _+〇V" Na* 465,5262 110 dec. 40 481,6384 110 dec. 41 480,0054 125 dec. 42 卜人儀靜F 503,5974 145 43 "η 503,6687 0.82 (Z) 44 0你洲 45.3,6081 0.7 (Z) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂本紙張尺度逍用中國圉家標準（CNS > A4規格（21〇><297公釐） A7 461880 B7 五、發明説明（56 ) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製結構 MW Rf M.p. [°C| 45 488,0532 0.7 (Z) 46 471,5986 0.7 (Z) 47 469,6075 0.25 (Z) 48 0 藥 Ό 780s9045 0.29 (Z) 49 612,7511 0.4 (Z) 50 838,0004 0.18 (Z) 5I 77匕9323 0.13(¾ 52 /你?〆*皆。 641,7464 0.45 (U) {靖先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝-

,1T -58-— 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公楚） 4 6 188 0 A? B7 五、發明説明（57 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製結構 MW Rf Mp. [oc] 53 81 749,2034 150 - 160 dec. 54 457,5279 0.06 (Z) 55 439,5374 0.2 (ZB) 56 457,5279 0.19 (ZB) 57 527,7069 0.85 (Z) 58 吟。分κ。〆。乃 632,7415 152 59 438,5119 0.2 (Z) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- -朿， -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐） A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 13 8 0 B7 五、發明説明（5〇 1TMSW. 結構 MW Rr M.p. |°C| 60 /你々於' 441,5533 0.5 (Z) 61 499,6528 0.76 (Z) 62 595,742 0.7 (Z) 63 457,5715 0.57 (Z) 64 ¥赛， 471,5986 0.63 (Z) 65 465,6193 0.68 (Z) 66 481,6623 0.77 (Z) -60- I--------裝------訂 *. · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 6 1 8 8 0 A7 B7 五、發明説明（59 ) 結構 MW Rf Μφ. [°CJ 67 577,7516 0.65 (Z) 68 439,5811 0.6 (Z) 69 453,608! 0.67 (Z) 70 嫌价。、 441,5533 0.22 (Z) 71 °raXi„ 1 451,5922 219 72 、盆 1 481,5252 191 ---------^------II------^ » · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _-61- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) Ad規格（2丨0X297公嫠） 461880 五、發明説明（60 ) A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印W 結構 MW Rr M.p. |°C] 73 、贫 i 556,5157 169 74 1 453,6081 0.52 (Q) 75 、贫 1 467,6352 0.54 (Q) 76 、梦 1 439,5811 0.5 i(Q) 77 Ά齋 423,538 0.5 (Z) -62- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-

、tT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210 X 297公釐） A7 461880 B7 五、發明説明（61 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製結構 MW Rf M.p. [°C| 78 &yO^y、 542,4886 0,63 (Z) 79 427,5262 0.54 (U) 80 469,5639 0.31 (Z) 81 "wNH； 665,041 210 82 ^翁、 530,4882 0.65 (Z) 83 469,6075 0.24 (Z) 84 參 415,4902 0.19(2) 85 «又 455,5368 0.25 (U) -63- ---------^------1T------t 0 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） A7 461880 B7 五、發明説明（62 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 fimn 結構 MW Rf M.p. }°C1 86 Η 455,5368 0.26 (U) 87 471,5549 0.23 (ZA) 88 485,582 0.31 (ZA) 89 499,6091 0.42 (ZA) 90 425,554 0.55 (Z) 91 F 493,5087 0.53 (Z) 92 532,6856 0.53 (U) 93 F 443,5444 0,52 (Z) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _-64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> 4 6 彳 88 Ο Α7 Β7 五、發明説明（63 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 tmft, 結構 MW Rr M,p. [°C| 94 487,6257 0.62 (Z) 95 467,5916 0.48 (Z) 96 453*5645 αιι (z) 97 嫌xr々 427,5014 0.69 (2) 98 〇^NH= 452,5361 0-15(ZA) 99 F 429,5173 0.58 (Z) 100 F 443,5008 0.12(Z) !01 517,5995 0.21 (Z) -65- (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本I) -裝. 、11 涑本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0Χ297公釐> A7 461880

7 B 五、發明説明（64) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製結構 MW Rf M.p. [°C| 102 534,0541 0.21 (Z) 103 午。h 515,6085 0.10 (Z) 104 455,5368 98 105 °iaV^ r ' 413,4992 163 dec. 106 o=r^ 0 425,554 204 dec. 107 453,6081 m -66- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張足度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 461880 A7

7 B 五、發明説明（65 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製結構 MW M,p. [°q 108 r 425,554 265 109 "ΌΟ 397,4998 129 110 Υ° ΗΝΌΟ 457,5279 163 1Π 0=S— 439,5811 166 112 ϋΗ 462,015 174 dec. 113 441,5533 0.23 (E) -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------装------ΐτ------i r - 1 * (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 64 ο88

7 B 五、發明説明（66 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製結構： MW Rr M.p. I&C| 114 425,554 249 115 〇^S=〇 413,4992 225 - 230 116 δφ 、二。 ΗΝ\八 427,4826 115 117 ^ΝΗ όρ _ s so2nh— 427.526 163 -68- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐}

Claims

461880 A8 B8 -C8- D8 申請專利範圍 fG TT補年 η 5 -导十i τ jut罘弟ο» jj规- ROC Patent Appln. No. 88100933 修正之申請專利喪面中文本-附件（-Amended Claims in Chinese - Enel.( —(民 ©_9cr 年 ma··送 _!〇·— _ (Submitted on Mayrj· , 2001) NR1R-

E

NR—CO-R3 1. 一種具下述通式(I)之磺醯胺類 (I)，其中 R1及R2相同或不同且代表氫，或各具至多4個碳原子之直鏈或分支烷基或醯基， A，D，E及G為氫， R3代表具至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可被 1個選自羥基，氰基，画素，疊氮基，羧基或苯基之取代基所取代，或 R3代表下式之基 -L-O-CO-Q ，其中 L 代表具至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷二基， Q代表具至多6個碳原子之烷基，或代表下式之基 Rs、R6 nr7r8 69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）87535b(9BAYER) ------------4------- --------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 β 1 88 0 儲 C8 D8 六、申請專利範圍其中 a為1或2之數目， {請先閱讀背面之;i意事項再填寫本頁) R5為氫， R6為氫，或為具至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其中該烷基可選擇地被咪唑基所取代， R7及R8相同或不同且為氫，第三丁氧羰基或苄氧罗炭基， R4代表氫或下式之基 r5_ R6· X , —c〇 nr7r6' 其中 R5’，R6’，R7’及 R8’具有如前 R5，R6，R7 及 R8 之定義且與其相同或不同， X 具有如前R4之定義且可與此定義相同或不同，及其立體異構泽合物及鹽類，但N-[4-[[[5-(二甲基胺基)-1-萘基]磺醯基]胺基]苯基] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製乙醯胺除外。 2.如申請專利範圍第1項之通式(I)磺醯胺類，其中 R3代表具至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可被 1個選自羥基，氰基，氟，氯，疊氮基，或苯基之取代基所取代；或 / - 70 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 1 BB 0 g Π8 六、申請專利範圍 R3代表下式之基 -L-0-C0-Q ，其中L及Q定義如申請專利範圍第1項。 3.如申請專利範圍第1項之通式(I)磺醯胺類，其中 R1及R2相同或不同且代表氫，或各具至多4個碳原子之烧基或酿基’ A，D，Ε及G代表氮， R3代表具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可被 1個選自羥基，氰基，氟，氣，疊氮基，或苯基之取代基所取代，或 R3代表下式之基 -L-0-C0-Q ，其中 L 代表具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷二基， Q代表具至多3個碳原子之烷基，或代表下式之基 R5 R6 X… nr7r8 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------Μ-------- --------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α8 Β8 C8 D8 d R 1 38 Ο 六、申請專利範圍其中 R5為氲， R6為氫，或為具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其中該烷基可選擇地被咪唑基所取代， R7及R8相同或不同且為氫或第三丁氧羰基， R4代表氫或下式之基 R5、 R6. X —CO nr7r8 其中 R5’，R6’，R7’及 R8’具有如前 R5，R6，R7 及 R8 之定義且與其相同或不同，及其立體異構混合物及鹽類，但N-[4-[[[5-(二曱基胺基)-1-萘基]磺醯基]胺基]苯基] 乙醯胺除外。 4.如申請專利範圍第1項之通式(I)磺醯胺類，其中 R3代表代表具至多5個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可被1個選自羥基，氰基，氟，氯，疊氮基，或苯基之取代基所取代，或 R3代表下式之基 —L-0-CO-Q ，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS>A4規格（210 X 297公釐） ------------ 衮---------一 Γ---------線 . (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 DS τ、申請專利範圍其中L及Q定義如申請專利範圍第1項，及其立體異構混合物及鹽類。 5.如申請專利範圍第1項之通式(I)磺醯胺類，其中 R1及R2代表具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷基， A，D，Ε及G代表氫， R3代表具至多5個碳原子之直鏈或支鏈烯基，其可被羥基所取代，或 R3代表下式之基 -L-0-C0-Q 其中 L代表具至多4個碳原子之直鏈或支鏈烷二基， Q代表下式之基 R6 nr7r8 其中 R5及R6為氫，且 R7及R8為氫，且 R4代表氫，及其立體異構混合物及鹽類。 -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐) ------------.衷--------一：--------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 461880 A8 B8 C8 DS 六、申請專利範圍 6.如申請專利範圍第1項之通式⑴磺醯胺類，其係選自下列化合物：及

χ 2 HC1 NH， ------------- 裝· —— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7. —種製備通式(I)化合物的方法，其特點在於 [A]首先將下式(II)化合物

G 其中 A，D，E，G，R1及R2定義如申請專利範圍第i項，藉著於鈀/C上之催化性氫化反應或藉著用Sna2於惰 / - 74 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） ο 8 P ABCD 六、申請專利範圍性溶劑之還原反應而轉化為式(II)化合物 A NR1R-

SO^NH E

NH, (III)，其中 A，D，E，G，R1及R2定義如前，且最後將其與下式(IV)化合物 T-CO-R 3 (IV) 其中 R3定義如申請專利範圍第1項，且 T代表羥基或鹵素，在惰性溶劑中，如果適當在一鹼及/或一輔助劑存在之下，進行反應，或 [B]首先將下式(V)化合物 ------------袈------- --------線 t (請先閱讀背面之注音^事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 O.N G -NR^CO-R3· (V) 其中 E，G，R3及R4定義如申請專利範圍第1項，如[A]中所述藉著於Pd/C上之氫化反應或藉著用SnCl2 -75 - 本紙張尺度適用f國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 於惰性溶劑中之還原反應而轉化為式(VI)化合物 H.N E

NR4-CO-R3 G (VI) 其中 E，G，R3及R4定義如前，且最後將其與下式(VII)化合物nrir2-(53-s〇2-v (VII) 其中 a，d，r1及r2定義如前，且 V代表ii素，在惰性溶劑中，如果適當在一驗及/或一輔助劑存在之下，進行反應，或 [C]如R3及/或R3’代表式-L-0-C0-Q之基，將式(la) 化合物 ------------ 裝--------線 1 (請先閱讀背面之注"事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中 A NR1R-

E -SO^NH

,NR-C0-L-0H G (la), -76 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格m〇 X 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ I 86 Ο Α8 Η8 C8 ____ D8 -- 六、申請專利範圍 R1，R2，R4，A，D，Ε，G及L定義如申請專利範圍第1項，與下式(VIII)之胺基酸殘基 HO-CO-Q， (VIII) 其中 Q’具有上述Q之定義，而該處提及之氮上的終端基之一係代表上述保護基之一，如果適當，根據習用方法，在惰性溶劑中且在一鹼及一辅助劑存在之下與羧酸進行活化作用，且最後根據胜肽化學上習用方法將保護基移除，且當其中X，R4关Η，係與2或更多量的式(VII)化合物進行反應，如果適當’根據本身已知之方法將立體異構物分離且，如果適當，將游離鹼轉化為鹽類或將鹽類轉化為游離驗。 8.如申請專利範圍第i項之通式⑴磺醯胺類，其係用來預防或治療由人類巨細胞病毒(HCMV)引起之疾病Q 9，一種用於預防或治療由人類巨細胞病毒(HCMV)引起之疾病的醫藥組合物，其係包含如申請專利範圍第丨項之通式(I)磺醯胺類作為活性成份。 • 77 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------k-------r--------線 I {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 461880 A8 B8 -C8- D8 申請專利範圍 fG TT補年 η 5 -导十i τ jut罘弟ο» jj规- ROC Patent Appln. No. 88100933 修正之申請專利喪面中文本-附件（-Amended Claims in Chinese - Enel.( —(民 ©_9cr 年 ma··送 _!〇·— _ (Submitted on Mayrj· , 2001) NR1R-

E

NR—CO-R3 1. 一種具下述通式(I)之磺醯胺類 (I)，其中 R1及R2相同或不同且代表氫，或各具至多4個碳原子之直鏈或分支烷基或醯基， A，D，E及G為氫， R3代表具至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷基，其可被 1個選自羥基，氰基，画素，疊氮基，羧基或苯基之取代基所取代，或 R3代表下式之基 -L-O-CO-Q ，其中 L 代表具至多6個碳原子之直鏈或支鏈烷二基， Q代表具至多6個碳原子之烷基，或代表下式之基 Rs、R6 nr7r8 69 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x297公釐）87535b(9BAYER) ------------4------- --------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製