KR20010034321A - 신규 나프틸-치환된 및 아닐리드-치환된 술폰아미드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 신규 나프틸- 및 아닐리드-치환된 술폰아미드 및 이의 제조방법 및 항바이러스제, 특히 시토메갈로바이러스에 대한 항바이러스제로서의 용도에 관한 것이다.
＜화학식 I＞
(상기 식에서, A, D, E, G, R1, R2, R3, R4및 X는 상기 정의된 것과 같음).
Description
본 발명은 신규 나프틸- 및 아닐리드-치환된 술폰아미드, 이의 제조방법 및 항바이러스제, 특히 시토메갈로바이러스의 항바이러스제로서 이의 용도에 관한 것이다.
α,β-나프틸-연결된 페닐술폰아미드는 대부분이 사진 공보에 개시되어 있다 (JP-06 122 669-A2호, EP-684 515-A1호, JP-59 174 836-A2호, DE-2 902 074호, US-3 925 347호, US-4 035 401호, US-3 622 603호, US-3 482 971호, EP-284 130호 참조).
WO 90/09 787호에는 방사선증감제(增感劑) 또는 화학약품증감제로서의 술폰아미드 및 종양 치료에 있어서 이의 용도가 개시되어 있다.
화합물 N-[4-[[[5-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]술포닐]아미노]페닐]아세트아미드도 또한 공지되어 있다 (문헌[J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6, 280-5]).
본 발명은 N-[4-[[[5-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]술포닐]아미노]페닐]아세트아미드는 제외한, 화학식 I의 신규 나프틸- 및 아닐리드-치환된 술폰아미드 및 이들의 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 및 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하고, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 수소, 포르밀, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 각각 탄소수 6 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 아실 (이 때, 알킬 또는 아실은 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)을 나타내고,
A, D, E 및 G는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 카르복실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 각각 탄소수 5 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐을 나타내고,
R3은 탄소수 6 이하의 직쇄형 또는 분지형 알케닐을 나타내거나, 또는 탄소수 8 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬은 탄소수 4 이하의 알킬기 또는 아미노 보호기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기를 임의로 가지거나, 또는 알킬은 히드록실, 시아노, 할로겐, 아지도, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 페닐 (이는 부분적으로 니트로, 할로겐, 히드록실 또는 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 중 동일 또는 상이한 기로 2번까지 치환될 수 있음) 중 동일 또는 상이한 기로 1 내지 3번 임의로 치환되거나, 또는
R3은 화학식
의 라디칼을 나타내는데, 상기 식에서,
L은 탄소수 6 이하의 직쇄형 또는 분지형 알칸디일기를 나타내고,
Q는 카르복실로 임의로 치환되는 탄소수 6 이하의 알킬을 나타내거나, 또는 화학식[이 때, a는 1 또는 2의 수를 나타내고, R5는 수소를 나타내고, R6은 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 수소를 나타내거나, 또는 탄소수 8 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬은 시아노, 메틸티오, 히드록실, 머캅토, 구아니딜 또는 화학식 -NR9R10또는 R11-OC- (이 때, R9및 R10은 서로 독립적으로 수소, 탄소수 8 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 페닐을 나타내고, R11은 히드록실, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 알콕시 또는 상기 언급된 -NR9R10기를 나타냄)로 임의로 치환되거나, 또는 알킬은 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴로 임의로 치환되고, 이 때 아릴은 부분적으로 히드록실, 할로겐, 니트로, 탄소수 8 이하의 알콕시 또는 -NR9R10기 (이 때, R9및 R10은 상기 정의된 것과 같음)로 치환되거나, 또는 알킬은 질소-함유 5- 내지 6-원 헤테로고리 또는 인돌릴로 임의로 치환되고, 이 때 상응하는 -NH 관능기는 임의로 탄소수 6 이하의 알킬로 치환되거나 아미노 보호기로 보호되며, R7및 R8은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 아미노 보호기를 나타냄]의 라디칼을 나타내고,
R4는 수소 또는 화학식
(상기 식에서, R5', R6', R7'및 R8'는 상기 지시된 R5, R6, R7및 R8의 정의와 같으며 그와 동일하거나 상이함)의 라디칼을 나타내고,
X는 상기 지시된 R4의 정의와 같으며 그와 동일하거나 상이할 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은
R1및 R2가 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐 또는 각각 탄소수 6 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 아실을 나타내고,
A, D, E 및 G가 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 카르복실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 각각 탄소수 5 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐을 나타내고,
R3이 탄소수 6 이하의 직쇄형 또는 분지형 알케닐을 나타내거나, 또는 탄소수 8 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 탄소수 4 이하의 알킬기 또는 아미노 보호기로 치환될 수 있는 아미노기를 임의로 가지거나, 또는 알킬이 히드록실, 시아노, 할로겐, 아지도, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 페닐 (이는 부분적으로 니트로, 할로겐, 히드록실 또는 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 중 동일 또는 상이한 기로 2번까지 치환될 수 있음) 중 동일 또는 상이한 기로 1 내지 3번 임의로 치환되거나, 또는
R3이 화학식
의 라디칼을 나타내는데, 상기 식에서,
L이 탄소수 6 이하의 직쇄형 또는 분지형 알칸디일기를 나타내고,
Q가 카르복실로 임의로 치환되는 탄소수 6 이하의 알킬을 나타내거나, 또는 화학식[이 때, a가 1 또는 2의 수를 나타내고, R5가 수소를 나타내고, R6이 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 수소를 나타내거나, 또는 탄소수 8 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬은 시아노, 메틸티오, 히드록실, 머캅토, 구아니딜 또는 화학식 -NR9R10또는 R11-OC- (이 때, R9및 R10은 서로 독립적으로 수소, 탄소수 8 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 페닐을 나타내고, R11은 히드록실, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 알콕시 또는 상기 언급된 -NR9R10기를 나타냄)의 기로 임의로 치환되거나, 또는 알킬은 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴로 임의로 치환되고, 이 때 아릴은 부분적으로 히드록실, 할로겐, 니트로, 탄소수 8 이하의 알콕시 또는 -NR9R10기 (이 때, R9및 R10은 상기 정의된 것과 같음)로 치환되거나, 또는 알킬은 질소-함유 5- 내지 6-원 헤테로고리 또는 인돌릴로 임의로 치환되고, 이 때 상응하는 -NH 관능기는 임의로 탄소수 6 이하의 알킬로 치환되거나 아미노 보호기로 보호되며, R7및 R8이 동일하거나 상이하고, 수소 또는 아미노 보호기를 나타냄]의 라디칼을 나타내고,
R4가 수소 또는 화학식
(상기 식에서, R5', R6', R7'및 R8'는 상기 지시된 R5, R6, R7및 R8의 정의와 같으며 그와 동일하거나 상이함)의 라디칼을 나타내고,
X가 수소를 나타내되,
단, N-[4-[[[5-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]술포닐]아미노]페닐]아세트아미드는 제외한 상기 화학식 I의 술폰아미드 및 이들의 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 및 염에 관한 것이다.
보다 바람직한 화합물은
R3이 탄소수 6 이하의 직쇄형 또는 분지형 알케닐을 나타내거나, 또는 탄소수 8 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 탄소수 4 이하의 알킬기 또는 아미노 보호기로 치환될 수 있는 아미노기를 가지거나, 또는 알킬이 히드록실, 시아노, 할로겐, 아지도, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 페닐 (이는 부분적으로 니트로, 할로겐, 히드록실 또는 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 중 동일 또는 상이한 기로 2번까지 치환될 수 있음) 중 동일 또는 상이한 기로 1 내지 3번 임의로 치환되거나, 또는
R3이 화학식
(상기 식에서 L 및 Q는 상기 정의된 것과 같음)의 라디칼을 나타내고,
X가 바람직하게는 수소인,
상기 화학식 I의 술폰아미드이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은
R1및 R2가 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐 또는 각각 탄소수 5 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 아실을 나타내고,
A, D, E 및 G가 동일하거나 상이하고, 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 히드록실 또는 각각 탄소수 3 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐을 나타내고,
R3이 탄소수 5 이하의 직쇄형 또는 분지형 알케닐을 나타내거나, 또는 탄소수 7 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 탄소수 3 이하의 알킬기, tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐로 치환될 수 있는 아미노기를 임의로 가지거나, 또는 알킬이 히드록실, 시아노, 플루오르, 염소, 아지도, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 페닐 (이는 부분적으로 니트로, 플루오르, 염소, 히드록실 또는 탄소수 3 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 중 동일 또는 상이한 기로 2번까지 치환될 수 있음) 중 동일 또는 상이한 기로 1 내지 3번 임의로 치환되거나, 또는
R3이 화학식
의 라디칼을 나타내는데, 상기 식에서,
L이 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알칸디일기를 나타내고,
Q가 카르복실로 임의로 치환되는 탄소수 4 이하의 알킬을 나타내거나, 또는 화학식[이 때, a가 1 또는 2의 수를 나타내고, R5가 수소를 나타내고, R6이 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 수소를 나타내거나, 또는 탄소수 6 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 시아노, 메틸티오, 히드록실, 머캅토, 구아니딜, 아미노, 카르복실 또는 H2N-CO-로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 알킬이 시클로헥실, 나프틸 또는 페닐 (이는 부분적으로 플루오르, 히드록실, 니트로 또는 탄소수 4 이하의 알콕시로 치환될 수 있음)로 치환되거나, 또는 알킬이 인돌릴, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴 또는 피라졸릴로 치환되고, 이 때 상응하는 -NH 관능기는 임의로 탄소수 4 이하의 알킬로 치환되거나 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐로 보호되며, R7및 R8이 동일하거나 상이하고, 수소, tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 나타냄]의 라디칼을 나타내고,
R4가 수소 또는 화학식
(상기 식에서, R5', R6', R7'및 R8'는 상기 지시된 R5, R6, R7및 R8의 정의와 같으며 그와 동일하거나 상이함)의 라디칼을 나타내고,
X가 바람직하게는 수소를 나타내되,
단, N-[4-[[[5-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]술포닐]아미노]페닐]아세트아미드는 제외한 상기 화학식 I의 술폰아미드 및 이들의 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 및 염이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은
R3이 탄소수 5 이하의 직쇄형 또는 분지형 알케닐을 나타내거나, 또는 탄소수 7 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 탄소수 3 이하의 알킬기, tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐로 치환될 수 있는 아미노기를 임의로 가지거나, 또는 알킬이 히드록실, 시아노, 플루오르, 염소, 아지도, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 페닐 (이는 부분적으로 니트로, 플루오르, 염소, 히드록실 또는 탄소수 3 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 중 동일 또는 상이한 기로 2번까지 치환될 수 있음) 중 동일 또는 상이한 기로 1 내지 3번 치환되거나, 또는
R3이 화학식
(상기 식에서 L 및 Q는 상기 정의된 것과 같음)의 라디칼을 나타내고,
X가 바람직하게는 수소인,
상기 화학식 I의 술폰아미드이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은
R1및 R2가 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐 또는 각각 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 아실을 나타내고,
A, D, E 및 G가 동일하거나 상이하고, 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,
R3이 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알케닐을 나타내거나, 또는 탄소수 5 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐로 치환될 수 있는 아미노기를 임의로 가지거나, 또는 알킬이 히드록실, 시아노, 플루오르, 염소, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 또는 페닐 (이는 부분적으로 니트로, 플루오르, 염소, 히드록실, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시 중 동일 또는 상이한 기로 2번까지 치환될 수 있음) 중 동일 또는 상이한 기로 1 내지 3번 임의로 치환되거나, 또는
R3이 화학식
의 라디칼을 나타내는데, 상기 식에서,
L이 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알칸디일기를 나타내고,
Q가 카르복실로 임의로 치환되는 탄소수 3 이하의 알킬을 나타내거나, 또는 화학식[이 때, R5가 수소를 나타내고, R6이 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 수소를 나타내거나, 또는 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 시아노, 메틸티오, 히드록실, 머캅토, 구아니딜, 아미노, 카르복실 또는 H2N-CO-로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 알킬이 시클로헥실, 나프틸 또는 페닐 (이는 부분적으로 플루오르, 염소 또는 탄소수 4 이하의 알콕시로 치환될 수 있음)로 치환되거나, 또는 알킬이 인돌릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 또는 피라졸릴로 치환되며, 이 때 상응하는 -NH 관능기가 임의로 메틸로 치환되거나 벤질옥시메틸렌 또는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호되며, R7및 R8이 동일하거나 상이하고, 수소 또는 tert-부틸옥시카르보닐을 나타냄]의 라디칼을 나타내고,
R4가 수소 또는 화학식
(상기 식에서, R5', R6', R7'및 R8'는 상기 지시된 R5, R6, R7및 R8의 정의와 같으며 그와 동일하거나 상이함)의 라디칼을 나타내고,
X가 바람직하게는 수소를 나타내되,
단, N-[4-[[[5-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]술포닐]아미노]페닐]아세트아미드는 제외한 상기 화학식 I의 술폰아미드 및 이들의 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 및 염이다.
보다 바람직한 본 발명의 화합물은
R3이 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알케닐을 나타내거나, 또는 탄소수 5 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐로 치환될 수 있는 아미노기를 가지거나, 또는 알킬이 히드록실, 시아노, 플루오르, 염소, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 또는 페닐 (이는 부분적으로 니트로, 플루오르, 염소, 히드록실, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시 중 동일 또는 상이한 기로 2번까지 치환될 수 있음) 중 동일 또는 상이한 기로 1 내지 3번 치환되고 , 또는
R3이 화학식
(상기 식에서 L 및 Q는 상기 정의된 것과 같음)의 라디칼을 나타내고,
X가 바람직하게는 수소를 나타내는,
상기 화학식 I의 술폰아미드 및 이들의 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 및 염이다.
보다 특히 바람직한 본 발명의 화합물은
R1및 R2가 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고,
A, D, E 및 G가 수소를 나타내고,
R3이 히드록실로 치환되는 탄소수 5 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내거나, 또는 화학식 -L-O-CO-Q [이 때, L이 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알칸디일을 나타내고 Q가 화학식(이 때, R5및 R6이 수소를 나타내고, R7및 R8이 수소를 나타냄)의 라디칼을 나타냄]의 라디칼을 나타내고,
R4가 수소를 나타내고,
X가 바람직하게는 수소를 나타내는,
상기 화학식 I의 술폰아미드 및 이들의 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 및 염이다.
매우 특별히 바람직한 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 군으로부터 선택된 술폰아미드이다.
및
또한, 본 발명은
[A] 먼저 화학식 II의 화합물을 팔라듐/C 상에서 접촉 수소첨가 반응시키거나, 비활성 용매 중에서 SnCl2로 환원시켜 화학식 III의 화합물로 전환시키고, 마지막으로 비활성 용매중에서 적절한 경우 염기 및(또는) 보조제의 존재하에 이들을 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나, 또는
[B] 먼저 화학식 V의 화합물을 [A]에 기재된 것과 같이 팔라듐/C 상에서 수소첨가 반응시키거나, 비활성 용매 중에서 SnCl2로 환원시켜 화학식 VI의 화합물로 전환시키고, 마지막으로 비활성 용매중에서 적절한 경우 염기 및(또는) 보조제의 존재하에 이들을 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나, 또는
[C] R3및(또는) R3'가 화학식 -L-O-CO-Q의 라디칼일 때는, 적절한 경우 통상적인 방법에 따라 카르복실산을 활성화시키고, 비활성 용매중에서 염기 및 보조제의 존재하에 화학식 Ia의 화합물을 화학식 VIII의 아미노산 잔기와 반응시키고, 마지막으로 펩티드 화학분야에서 통상적인 방법에 따라 보호기를 제거하고,
X 및 R4가 H가 아닌 경우에는, 2 당량 이상의 화학식 VIII의 화합물과 반응시키고,
적절한 경우 입체 이성질체를 공지된 방법에 따라 분리하고, 적절한 경우 유리 염기를 염으로 전환시키거나 염을 유리 염기로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 상기 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
(상기 식에서, A, D, E, G, R1, R2및 R3은 상기 정의된 것과 같고, T는 히드록실 또는 할로겐, 바람직하게는 염소를 의미함)
(상기 식에서, A, D, E, G, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 것과 같고, V는 할로겐, 바람직하게는 염소를 나타냄)
(상기 식에서, R1, R2, R4, A, D, E, G 및 L은 상기 정의된 것과 같고, Q'는 상기 정의된 Q와 같으며, 이 때 언급된 질소 상의 말단 라디칼 중 하나는 상기 언급된 보호기 중 하나, 바람직하게는 tert-부틸옥시카르보닐임).
또한, 본 발명은 질병의 예방 또는 치료를 위한 상기 화학식 I의 술폰아미드에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 약제, 특히 바이러스성 질환 억제약, 바람직하게는 시토메갈로바이러스 억제약의 제조에 있어서 상기 화학식 I의 술폰아미드의 용도에 관한 것이다.
마지막으로, 본 발명은 상기 화학식 I의 술폰아미드를 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 물질은 또한 염으로도 존재할 수 있다. 본 발명에서는 생리적으로 허용가능한 염이 바람직하다.
생리적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따른 화합물의 무기산염 또는 유기산염일 수 있다. 바람직한 염은 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산 또는 황산의 염, 또는 유기산, 예컨대 카르복실산 (예, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산) 또는 술폰산 (예, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 페닐술폰산, 톨루엔술폰산 또는 나프탈렌디술폰산)의 염이다.
또한, 생리적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물의 금속염 또는 암모늄염일 수 있다. 특히 바람직한 염은 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염뿐 아니라, 암모니아 또는 유기 아민 (예, 에틸아민, 디- 또는 트리에틸아민, 디- 또는 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 아르기닌, 리신, 에틸렌아민 또는 2-페닐에틸아민)으로부터 유도된 암모늄염이다.
본 명세서에서 용어 "알칸디일기"는 탄화수소기의 두 위치에 추가의 라디칼이 연결된 것을 의미한다. 이들 연결부위가 다른 탄소원자 상에 위치하는 것이 바람직하다.
알칸디일기의 예는 -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2- 등이다.
본 발명에서 아미노 보호기는 펩티드 화학분야에서 사용되는 통상적인 아미노 보호기이다.
이들로 바람직하게는 벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-디메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 시클로헥속시카르보닐, 1,1-디메틸에톡시카르보닐, 아다만틸카르보닐, 프탈로일, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로-tert-부톡시카르보닐, 메틸옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 4-니트로-페녹시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 2,2,2-트리플루오로아세틸, 2,2,2-트리클로로아세틸, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일, 프탈이미도, 이소발레로일, 벤질옥시메틸렌, 4-니트로벤질, 2,4-디니트로벤질 또는 4-니트로페닐이 포함된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 상과 거울상으로 거동하거나 (거울상 이성질체) 상과 거울상으로 거동하지 않는 (부분 입체 이성질체) 다른 입체 화학적 형태일 수 있다. 본 발명은 대장체(antipode) 및 라세미 형태뿐 아니라, 부분 입체 이성질체의 혼합물에 관한 것이다. 부분 입체 이성질체와 마찬가지로, 라세미 형태를 공지된 방법을 통해 균일한 입체 이성질체 구성분으로 분리시킬 수 있다.
아미노산 잔기의 경우, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 D 또는 L 형태 및 R 또는 S 구조로 존재할 수 있다. 본 발명은 광학적 대장체뿐 아니라, 이성질체의 혼합물 또는 라세미 혼합물을 포함한다.
본 발명에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 -SO2-NX-기에 대해 α- 또는 β-위치에 나프틸 구조를 결합시킬 수 있고, NH-CO-R3기를 페닐 고리의 o-, m- 또는 p-위치에 연결시킬 수 있다.
바람직하게는, -SO2-NX-기를 나프틸 구조의 α- 또는 β-위치에 결합시키고, NR4-CO-R3기를 페닐 고리의 m- 또는 p-위치에 연결시킨다.
특히 바람직하게는, SO2-NX-기를 나프틸 구조의 α-위치에 결합시키고, NR4-CO-R3기를 페닐 고리의 p-위치에 연결시킨다.
특히 바람직한 화합물이 표 A에 도시되어 있다.
(계속)
(계속)
표 A에 도시된 특히 바람직한 화합물은 유리 염기 형태로 존재할 수 있고, 제약상 허용가능한 염으로써 특히 염산염 형태로, 또는 임의로 쯔비터 이온으로써 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을
[A] 먼저 화학식 II의 화합물을 팔라듐/C 상에서 접촉 수소첨가 반응시키거나, 비활성 용매 중에서 SnCl2로 환원시켜 화학식 III의 화합물로 전환시키고, 마지막으로 비활성 용매중에서 적절한 경우 염기 및(또는) 보조제의 존재하에 이들을 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나, 또는
[B] 먼저 화학식 V의 화합물을 [A]에 기재된 것과 같이 팔라듐/C 상에서 수소첨가 반응시키거나, 비활성 용매 중에서 SnCl2로 환원시켜 화학식 VI의 화합물로 전환시키고, 마지막으로 비활성 용매중에서 적절한 경우 염기 및(또는) 보조제의 존재하에 이들을 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나, 또는
[C] R3및(또는) R3'가 화학식 -L-O-CO-Q의 라디칼일 때는, 적절한 경우 통상적인 방법에 따라 카르복실산을 활성화시키고, 비활성 용매중에서 염기 및 보조제의 존재하에 화학식 Ia의 화합물을 화학식 VIII의 아미노산 잔기와 반응시키고, 마지막으로 펩티드 화학분야에서 통상적인 방법에 따라 보호기를 제거하고,
X 및 R4가 H가 아닌 경우에는, 2 당량 이상의 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 방법을 통해 제조할 수 있다.
＜화학식 II＞
＜화학식 III＞
＜화학식 IV＞
T-CO-R3
(상기 식에서, A, D, E, G, R1, R2및 R3은 상기 정의된 것과 같고, T는 히드록실 또는 할로겐, 바람직하게는 염소를 의미함)
＜화학식 V＞
＜화학식 VI＞
＜화학식 VII＞
(상기 식에서, A, D, E, G, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 것과 같고, V는 할로겐, 바람직하게는 염소를 나타냄)
＜화학식 Ia＞
＜화학식 VIII＞
HO-CO-Q'
(상기 식에서, R1, R2, R4, A, D, E, G 및 L은 상기 정의된 것과 같고, Q'는 상기 정의된 Q와 같고, 이 때 언급된 질소 상의 말단 라디칼 중 하나는 상기 언급된 보호기 중 하나, 바람직하게는 tert-부틸옥시카르보닐임).
본 발명에 따른 방법을 하기 반응식을 통해 예를 들어 설명할 수 있다.
[A]
[B]
[C]
모든 제조 단계에 대한 적합한 용매는 반응 조건하에서 변하지 않는 통상적인 비활성 용매이다. 이들로 바람직하게는 유기 용매, 예컨대 에테르 (예, 디에틸 에테르, 글리콜 모노- 또는 디메틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란), 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산 또는 석유 분획), 할로겐화 탄화수소 (예, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드), 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 에틸 아세테이트, 피리딘, 트리에틸아민 또는 피콜린이 포함된다. 또한, 상기 용매들의 혼합물, 적절한 경우 물과의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 피리딘 및 디옥산이 특히 바람직하다.
적합한 염기는 유기 아민, 특히 트리알킬(C1-C6)아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 헤테로고리, 예컨대 피리딘, 메틸피페리딘, 피페리딘 또는 N-메틸모르폴린이다. 피리딘, 트리에틸아민 및 N-메틸모르폴린이 바람직하다.
일반적으로, 화학식 III 및 IV의 화합물 1 mol에 대해 0.1 내지 5 mol, 바람직하게는 1 내지 3 mol의 염기를 사용한다.
적합한 보조제는 적절한 경우 염기, 예컨대 트리에틸아민, N-에틸모르폴린, N-메틸피페리딘 또는 디시클로헥실카르보디이미드 및 N-히드록시숙신이미드의 존재하의, 카르보디이미드 (예, 디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드), 카르보닐 화합물 (예, 카르보닐디이미다졸), 1,2-옥사졸륨 화합물 (예, 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨-3-술포네이트), 프로판포스폰산 무수물, 이소부틸 클로로포르메이트, 벤조트리아졸릴옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 디페닐 포스포르-아미데이트 또는 메탄술포닐 클로라이드이다.
정상 압력에서 반응을 수행할 수 있으나, 상승된 또는 감소된 압력 (예, 0.5 내지 3 bar)에서 수행할 수도 있다. 일반적으로, 정상 압력에서 반응을 수행한다.
0 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 30℃ 범위의 온도 및 정상 압력에서 반응을 수행한다.
일반적으로, 물 중에서, 비활성 유기 용매 (예, 알콜, 에테르 또는 할로겐화 탄화수소) 중에서 또는 이들의 혼합물 중에서, 라니(Raney) 니켈, 팔라듐, 수탄 상의 팔라듐 또는 백금과 같은 촉매를 사용하여 또는 적절한 경우 촉매 존재하에서 SnCl2또는 비활성 용매 중의 보란을 사용하여, 환원시킬 수 있다. 수탄 상의 팔라듐 또는 SnCl2가 바람직하다.
정상 압력, 상승된 압력 또는 감소된 압력에서 (예, 0.5 내지 5 bar) 반응을 수행할 수 있다. 일반적으로 정상압력에서 반응을 수행한다.
일반적으로, 0 내지 +60℃, 바람직하게는 +10 내지 +40℃ 범위의 온도에서 환원시킨다.
아실화 반응을 위한 적합한 용매는 반응 조건하에서 변하지 않는 통상적인 유기 용매이다. 이들로 바람직하게는 에테르 (예, 디에틸 에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 글리콜 디메틸 에테르), 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획), 할로겐화 탄화수소 (예, 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 테트라클로로메탄, 디클로로에틸렌, 트리클로로에틸렌 또는 클로로벤젠), 에틸 아세테이트, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 니트로메탄이 포함된다. 또한, 상기 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 디클로로메탄 및 피리딘이 바람직하다.
0 내지 +150℃, 바람직하게는 실온 내지 +100℃ 범위의 온도 및 정상 압력에서 상기 언급한 용매중에서 아실화 반응을 수행한다.
방법 [C]에 적합한 용매는 반응 조건하에서 변하지 않는 통상적인 유기 용매이다. 이들로 바람직하게는 유기 용매, 예컨대 알콜 (예, 메탄올, 에탄올 또는 n-프로판올), 에테르 (예, 디에틸 에테르, 글리콜 모노- 또는 디메틸에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란), 탄화수소 (예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 시클로헥산 또는 석유 분획), 할로겐화 탄화수소 (예, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄 (DCE), 클로로포름, 카본 테트라클로라이드), 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, 에틸 아세테이트, 피리딘, 트리에틸아민 또는 피콜린이 포함된다. 또한, 상기 용매들의 혼합물을 사용하는 것도 가능하다. 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디메틸포름아미드 및 n-프로판올이 특히 바람직하다.
각 펩티드를 커플링시키는데 사용되는 바람직한 보조제는 특히 카르복실기가 무수물로서 활성화되어 존재하는 경우 염기일 수 있는 축합제이다. 본 발명에서는 바람직하게는, 카르보디이미드 (예, N,N'-디에틸-, N'-디프로필-, N,N'-디이소프로필-, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드), 카르보닐 화합물 (예, 카르보디이미다졸), 1,2-옥사졸륨 화합물 (예, 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨-2-술페이트 또는 2-tert-부틸-5-메틸-이속사졸륨 퍼클로레이트), 아실아미노 화합물 (예, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린), 프로판포스폰산 무수물, 이소부틸 클로로포르메이트, 벤조트리아졸릴옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 1-히드록시벤조트리아졸 및 염기로써 알킬리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 중탄산칼륨, 또는 유기 염기, 예컨대 트리알킬아민 (예, 트리에틸아민), N-에틸모르폴린, N-메틸피페리딘 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 통상적인 축합제를 사용할 수 있다. 디시클로헥실-카르보디이미드, N-메틸모르폴린 및 1-히드록시벤조트리아졸이 특히 바람직하다.
산성 또는 염기성 조건하에 공지된 방법을 통해, 또는 예를 들어 에테르 (예, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 또는 알콜 (예, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올)과 같은 유기 용매 중의 Pd/C를 사용하는 접촉 수소첨가 반응에 의한 환원 반응을 통해 아미노 보호기를 제거할 수 있다.
또한, 아미노 보호기를 산, 예컨대 염산 또는 트리플루오로아세트산을 이용하는 통상적인 방법을 통해 제거할 수 있다.
일반적으로, -20 내지 +80℃, 바람직하게는 0 내지 +60℃ 범위의 온도에서 반응을 수행한다.
일반적으로, 정상 압력에서 반응을 수행한다. 그러나, 감소된 압력 또는 상승된 압력 (예, 0.5 내지 5 bar)에서 수행하는 것도 가능하다.
화학식 III의 화합물은 공지된 것이다.
화학식 Ia의 화합물은 신규한 것이고, 상기 방법 [A] 및 [B]에 따라 제조될 수 있다.
화학식 II, III, IV, V, VI 및 VII의 화합물은 공지된 것이고, 문헌에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 부가적으로 항바이러스제, 특히 시토메갈로바이러스에 대한 항바이러스제로서의 N-[4-[[[5-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]술포닐]아미노]페닐]아세트아미드의 용도를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 I 및 Ia의 화합물은 예상못한 놀라운 작용을 나타낸다. 이들은 대표적으로 헤르페스 바이러스 군, 특히 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV)에 대해 항바이러스 작용을 나타낸다. 따라서, 이들은 헤르페스 바이러스에 의한 질병, 특히 인간 시토메갈로바이러스 (HCMV)에 의한 질병의 치료 및 예방에 적합하다.
항-HCMV 작용을 인간 태아 폐 섬유아세포 (HELF) 군을 이용하여 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 선별 시험 시스템으로 검사하였다. 세포병원성 효과의 전파에 대한 약물의 효과를 임상적으로 승인된 항-HCMV 화학요법제인 참조용 약물 간시클로비르 (gancyclovir) (시메벤(Cymevene:등록상표) 나트륨)와 비교하여 측정하였다.
DMSO (디메틸 술폭시드) 중에 용해된 약물 (50 mM)을 마이크로타이터 플레이트 (96-웰) 상에서 중복 측정하였다 (4 약물/플레이트). 부가적으로 물질의 독성 효과 및 세포 증식 억제 효과를 동시에 검사하였다. 약물을 마이크로타이터 플레이트 상에서 적절하게 희석 (1:2)시킨 후, 10% 송아지 태아 혈청을 함유한 이글 (Eagle) MEM 중의 50 내지 100개의 HCMV-감염된 HELF 세포 현탁액 및 30 x 105개의 비감염된 HELF 세포 현탁액을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 며칠 동안 37℃에서 CO2인큐베이터에서 인큐베이션시켰다. 이후, 50 내지 100개의 감염 중심으로 출발한 약물-비처리 비이러스 대조군의 세포군이 HCMV의 세포병원성 효과에 의해 완전히 파괴되었다 (100% CPE). 뉴트럴 레드 (Neutral Red)로 염색하고 포르말린/메탄올로 고정시킨 후, 플레이트를 투사 현미경 (플라크-검사)을 이용하여 평가하였다. 결과를 일부 화합물에 대해 하기 표에 요약하였다.
| 실시예 번호 | HCMV EC50 |
| 1 | 0.16 |
| 2 | 0.27 |
| 13 | 0.064 |
| 16 | 0.028 |
| 24 | 0.88 |
| 25 | 0.64 |
본 발명에 따른 화합물이 일부 경우 시메벤 (등록상표) 나트륨에 비해 10 내지 50배 정도 낮은 농도로 HELF 세포에서 HCMV의 복제를 억제하고, 선택지수가 여러 배 높다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 인간 시토메갈로바이러스에 의한 질병의 치료 및 예방을 위한 가치있는 활성 약제이다. 이용가능한 분야의 예로는
1) AIDS 환자에서 HCMV 감염 (망막염, 간질성폐렴, 위장 감염)의 치료 및 예방,
2) 종종 생명을 위협하는 정도로 HCMV 간질성폐렴 또는 뇌염으로 고통받고, 또한 위장 및 조직계 HCMV 감염으로 고통받는 골수 및 조직 이식 환자에서 시토메갈로바이러스 감염의 치료 및 예방,
3) 신생아 및 유아에서 HCMV 감염의 치료 및 예방,
4) 임산부에서 급성 HCMV 감염의 치료
가 있다.
생체 내 작용
＜동물＞
시판 (The Jackson Lab., Bar Harbor)되는 5주된 수컷 마우스 (NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J 계통)를 구입하였다. 동물을 무균 조건 (깔짚 및 먹이 포함)하에 격리 우리에 두었다.
＜바이러스/감염＞
마우스 시토메갈로바이러스 (MCMV)(Smith 계통)를 생체 내에 계대 배양하고 (BALB/c), 분획 원심분리를 이용하여 정제하였다. 1차 마우스 태아 섬유아세포에 대한 플라크 분석을 통해 역가를 조사하였다. 전체 부피 0.2 ml 중 5 x 105pfu의 투여량으로 복강내로 투여하여 마우스를 감염시켰다. 투여한지 약 11일 후 감염된 동물의 100%가 사망하였다.
＜치료/평가＞
감염 24시간 후, 마우스를 8일에 걸쳐 하루에 2번 (아침 및 저녁) 약물을 경구 투여하였다. 투여량은 체중 1 kg 당 25 mg, 체중 1 kg 당 10 ml 부피였다. 약물을 0.5% 농도의 타일로즈 현탁액 형태로 제제화하였다. 16일 후 마지막 약물을 투여하고, 동물을 고통없이 죽이고, 침샘, 간 및 신장을 제거하였다.
게놈 DNA를 25 mg의 조직으로부터 페놀/클로로포름 추출을 통해 정제하였다. DNA를 광도 단위로 식 OD260x 50 = mg/ml를 이용하여 정량화하였다.
DNA의 순도를 OD260/OD280의 비를 이용하여 체크한 다음, DNA를 트리스-EDTA를 이용하여 pH 8.0으로 조정하였다.
MCMV-DNA를 DNA 도트 블롯 혼성화를 이용하여 정량화하였다. 사용된 탐침은 MCMV 영역으로부터 디옥시제닌-표식된 (뵈링거-만하임(Boehringer-Mannheim)사 제품, 또한 달리 기재되지 않는다면 상기 언급한 완충액도 이 회사 제품임) 1.2 kb 단편이었다 (Smith, HindIII J). 화학발광을 이용하여 신호를 검출하였다. 이를 위해, 막을 1 x 디옥시제닌-세척 완충액 1로 3분 동안 세척하였다. 다음, 여과액을 실온에서 30분 동안 1 x 디옥시제닌 차단 용액으로 진탕하면서 인큐베이션시켰다. 다음, 여과액을 항-DIG 알칼린 포스파타제 컨쥬게이트 용액 (1 x 디옥시제닌 차단 용액 중 1:20000)과 함께 막 100 ㎠ 당 20 ml로 30분 동안 인큐베이션시켰다. 다음, 1 x 디옥시제닌-세척 완충액으로 각각 15분 동안 2회 세척하였다. 1 x 디옥시제닌 검출 완충액 중의 여과액을 5분 동안 평형상태로 만든 다음, 막 표면적 100 ㎠ 당 1:100으로 희석된 CDP 스타(star) 용액 1 ml을 사용하여 검출하였다. CDP 스타 용액을 스트리킹(streak)하고 암실에서 5분 동안 인큐베이션한 후, 화학발광을 검출하거나 X-선 필름 (코닥(Kodak)사 제품) 또는 루미이미저 (LumiImager)(뵈링거-만하임사 제품)을 이용하여 평가하였다.
신규 활성 화합물을 공지된 방법을 통해 비활성이고 무독성인 제약상 허용가능한 적합한 부형제 또는 용매를 이용하여 통상적인 제형, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 환약, 과립제, 에어로졸, 시럽, 에멀젼, 현탁제 및 용액제로 전환시킬 수 있다. 이 경우에는, 각 치료 활성 화합물이 전체 혼합물에 대해 대략 0.5 내지 90 중량%의 농도로, 즉 지시된 투여량 범위를 달성하기에 충분한 정도로 존재해야 한다.
제제는 예를 들어, 적절한 경우 에멀젼제 및(또는) 분산제를 사용하여 활성 화합물을 용매 및(또는) 부형제로 희석함으로써 제조될 수 있고, 예를 들어 물이 희석제로 사용된다면 임의로 보조 용매로서 유기 용매를 사용하는 것도 가능하다.
통상적인 방법, 바람직하게는 경구, 비경구 또는 국소 투여 방법, 특히 설측, 정맥내 또는 초자체내로, 적절한 경우 이식 조직내에 저장하여 투여한다.
비경구 투여의 경우, 활성 화합물의 용액을 적합한 액상 담체를 사용하여 이용할 수 있다.
일반적으로, 효과적인 결과를 달성하기 위해서는 정맥내 투여의 경우 체중 1 kg 당 대략 0.001 내지 10 mg, 바람직하게는 대략 0.01 내지 5 mg의 양으로 투여하고, 경구 투여의 경우 체중 1 kg 당 대략 0.01 내지 25 mg, 바람직하게는 대략 0.1 내지 10 mg의 양으로 투여하는 것이 유리하다고 증명되었다.
그럼에도 불구하고, 적절한 경우 체중 또는 투여 경로의 유형에 따라, 약물에 대한 개개인의 습성, 제제 형태 및 투여 시간 또는 간격에 따라 상기 언급한 양과는 차이가 날 필요가 있을 수 있다. 따라서, 어떤 경우에는 상기 언급된 최소량보다 적은 양이 적합할 수도 있는 반면, 어떤 경우에는 상한선보다 많은 양이어야 한다. 비교적 오래 투여하는 경우에는, 이들을 하루에 걸쳐 여러번 개별 투여하도록 나눌 수도 있다.
적절한 경우, 본 발명의 화합물을 다른 활성 약제와 합하는 것도 유용할 수 있다.
＜용리제 혼합물＞
A 메틸렌 클로라이드:메탄올 100:0
B 메틸렌 클로라이드:메탄올 100:1
C 메틸렌 클로라이드:메탄올 100:2
D 메틸렌 클로라이드:메탄올 100:3
E 메틸렌 클로라이드:메탄올 100:5
F 메틸렌 클로라이드:메탄올 10:1
G 메틸렌 클로라이드:메탄올:암모니아 10:1:0.1
H 메틸렌 클로라이드:시클로헥산 1:1
I 시클로헥산:에틸 아세테이트 95:5
K 시클로헥산:에틸 아세테이트 90:10
L 시클로헥산:에틸 아세테이트 85:15
M 시클로헥산:에틸 아세테이트 80:20
N 시클로헥산:에틸 아세테이트 75:25
O 시클로헥산:에틸 아세테이트 70:30
P 시클로헥산:에틸 아세테이트 60:40
Q 시클로헥산:에틸 아세테이트 50:50
R 시클로헥산:에틸 아세테이트 40:60
S 시클로헥산:에틸 아세테이트 30:70
T 부탄올:빙초산:물 4:1:1
U 메틸렌 클로라이드:메탄올 9:1
V 아세토니트릴:물 9:1
W 시클로헥산:에틸 아세테이트 1:10
X 아세토니트릴:물 95:5
Y 메틸렌 클로라이드:메탄올 95:5
Z 석유 에테르:에틸 아세테이트 1:1
ZA 석유 에테르:에틸 아세테이트 1:2
ZB 석유 에테르:에틸 아세테이트 1:3
＜출발 화합물＞
실시예 I
4-[5-N,N-디메틸아미노나프틸-1-술폰아미노]니트로벤젠
p-니트로아닐린 51.2 g (0.37 mol)을 아르곤하에 빙조에서 냉각시키면서 피리딘 700 ml에 도입하고, 일부씩 나누어서 단실 클로라이드 100 g (0.37 mol)으로 처리하였다. 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 석유 에테르 (PE)/에틸 아세테이트 (EA) 7:3인 TLC로 체크하여 균일한 반응을 확인하였다. 마무리 처리를 위해, 감압하에 반응 혼합물로부터 피리딘을 제거하고, 잔류물을 1 N 수산화나트륨 용액에 녹였다. 수성 층으로부터 잔류 피리딘을 다시 제거한 다음, 염산을 이용하여 pH 4로 조정하였다. 침전 생성물을 흡인 여과제거하였다. 60℃에서 공기 순환 오븐에서 건조시킨 후, 엷은 황색의 고형 술폰아미드 82 g (60%)을 수득하였다.
실시예 II
4-[5-N,N-디메틸아미노나프틸-1-술폰아미노]아닐린
실시예 I의 화합물 63 g (0.17 mol)을 에탄올 400 ml에 용해시키고, 활성탄 상의 10% Pd 1.5 g으로 처리하고, 3 bar의 수소압력에서 25시간 동안 수소첨가 반응시켰다. 석유 에테르 (PE)/에틸 아세테이트 (EA) 1:1 (Rf= 0.28)인 TLC로 체크하여 반응의 종결을 확인하였다. 마무리 처리를 위해, 촉매를 여과제거하고 여과액을 감압하에 용매로부터 제거하였다. 이로 수득된 고형 포말을 1 N 황산에 용해시킨 다음, 에테르로 추출하였다. 2.5 N 수산화나트륨 용액을 이용하여 중성으로 조정하고, 침전물을 흡인 여과제거하였다. 생성물을 60℃에서 공기 순환 오븐에서 건조시켰다. 백색의 고형 아민 50 g (86%)을 수득하였다.
실시예 III
N-(4-니트로페닐)피발로일아미드
4-니트로아닐린 20 g (0.14 mol)을 1 ℓ 삼목 플라스크에서 메틸렌 클로라이드 400 ml 및 디옥산 100 ml에 용해시켰다. 다음, 용액을 피리딘 23.4 ml로 처리하였다. 피발로일 클로라이드 19.2 g (0.16 mol)을 빙냉시키면서 적가하였다. 실온에서 24시간 동안 혼합물을 교반하였다. 다음, 진탕하면서 물 200 ml로 3회 추출하고, 유기 층을 황산나트륨을 이용하여 건조시켰다. 유기 층을 회전식 증발기에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르 100 ml로 2시간 동안 잘 교반하고, 흡인 여과제거하였다. 디이소프로필 에테르 및 펜탄으로 세척하고, 건조시켰다.
수득량: 30 g (이론치의 93%)
실시예 IV
N-(4-아미노페닐)피발로일아미드
실시예 III의 화합물 25 g (0.11 mol)을 1 ℓ 원형 바닥 플라스크에서 교반하면서 디옥산 500 ml에 용해시켰다. 다음, 용액을 아르곤 층으로 덮고, 활성탄 상의 10% Pd 5 g을 첨가하였다. 실온에서 정상압력하에 20시간 동안 수소첨가 반응시켰다. 촉매를 규조토를 통과시켜 여과제거하고, 모액을 회전식 증발기에서 농축하였다. 잔류물을 헵탄 200 ml 중에서 2시간 동안 잘 교반하고, 흡인 여과제거하였다. 헵탄으로 세척하고, 결정을 건조시켰다.
수득량: 19.6 g (90.6%)
＜제조예＞
제조예 1
N-[4-(5-N,N-디메틸아미노나프틸-1-술포닐아미노)페닐]-2,2-디메틸프로피온아미드
실시예 IV의 화합물 17.8 g (0.09 mmol)을 아르곤하에 피리딘으로 도입하고, 단실 클로라이드 25 g (0.09 mol)을 일부씩 나누어서 첨가하였다. 다음, 실온에서 18시간 동안 교반하였다 (PE:EA 7:3인 TLC로 체크). 마무리 처리를 위해, 감압하에 피리딘을 제거하고, 잔류물을 디옥산에 녹이고, 물을 이용하여 다시 침전시켰다. 초기에는 생성물이 오일로 수득되기 때문에, 수성 용매로부터 이를 분리하고, 오일을 에테르와 함께 교반하고, 결정형 침전물을 흡인 여과제거하였다. 엷은 황색의 고형물이 수득되었다.
M.p.: 174℃
제조예 2
N-[4-(5-(N,N-디메틸아미노)나프틸-1-술포닐아미노)페닐]-3-히드록시-2,2-디메틸프로피온아미드
실시예 II의 화합물 50 g (0.15 mol)을 메틸렌 클로라이드 800 ml 중의 트리에틸아민 203 ml (1.46 mol) 및 3-히드록시-2,2-디메틸프로피온산 51.9 g (0.44 mol)로 처리하였다. 에틸 아세테이트 중의 1.7 M n-프로판포스폰산 무수물 용액 200 ml을 30분에 걸쳐 내부 온도가 15℃를 넘지 않도록 냉각시키면서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올 100:5 (Rf= 0.29)인 TLC로 체크하여 반응의 종결을 확인하였다. 마무리 처리를 위해, 혼합물을 메틸렌 클로라이드 800 ml로 희석시키고, 물로 4회 및 묽은 아세트산으로 1회 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에 용매로부터 이를 제거하였다. 잔류 고형 포말을 실리카 겔 컬럼 (용리액: D, E, F, G)을 이용하여 정제하였다. 이로 수득된 고형 포말을 톨루엔으로부터 결정화하였다. 이를 통해 백색의 고형 아미드 33 g (51%)를 수득하였다.
제조예 3 및 제조예 4
N-[4-(5-N,N-디메틸아미노나프틸-1-술포닐아미노)페닐]-3-((2S)-2-(N-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-2-이소프로필아세톡시)-2,2-디메틸프로피온아미드 (제조예 3) 및 N-[4-(5-N,N-디메틸아미노나프틸-1-술포닐아미노)페닐]-N-[(2S)-2-(N-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-2-이소프로필아세틸)-3-(2S)-2-(N-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-2-이소프로필아세톡시)-2,2-디메틸프로피온아미드 (제조예 4)
(제조예 3)
(제조예 4)
제조예 2의 화합물 10.0 g (0.02 mol), N-Boc-L-발린 6.4 g (0.03 mol) 및 디메틸아미노피리딘 1.1 g (0.01 mol)을 메틸렌 클로라이드 170 ml에 도입하고, EDC 6.1 g (0.03 mol)을 첨가하였다. 다음, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3용액으로 2회 추출하고, 건조시켰다. 석유 에테르/에틸 아세테이트 2:1을 이용한 실리카 겔 컬럼을 통해 정제하였다.
제조예 3의 수득량: 10.8 g (74.4%) Rf= 0.55 (Z)
제조예 4의 수득량: 1.7 g (8.9%) Rf= 0.65 (Z)
제조예 5
N-[4-(5-N,N-디메틸아미노나프틸-1-술포닐아미노)페닐]-3-((2S)-2-아미노-2-이소프로필아세톡시)-2,2-디메틸프로피온아미드 디히드로클로라이드
제조예 3의 화합물 10.5 g (0.02 mol)을 디옥산 중의 4 N HCl 200 ml로 처리하고, 4시간 동안 교반하였다. 다음, 혼합물을 회전식 증발기에서 농축하고, 잔류물을 물 100 ml로 2회 용해시키고, 용액을 회전식 증발기에서 다시 농축시켰다. 다음, 아세토니트릴 100 ml로 2회 처리하고, 회전식 증발기에서 농축시키고, 에테르로 2회 처리하고, 회전식 증발기에서 다시 농축시켰다. 이를 오일 펌프 상에서 밤새 건조시켰다.
엷은 황색 분말 9.7 g (96%)을 수득하였다 (m.p. 130℃, 분해).
제조예 6
N-[4-(5-N,N-디메틸아미노나프틸-1-술포닐아미노)페닐]-3-(2-(N-tert-부틸옥시카르보닐아미노)-2-아세톡시)-2,2-디메틸프로피온아미드
BOC-글리신 14.3 g (0.08 mol)을 실온에서 메틸렌 클로라이드 300 ml에 도입하고, 혼합물을 카르보닐디이미다졸 13.2 g (0.08 mol)으로 처리하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 체크한 후, 제조예 2의 화합물 30.0 g (0.07 mol)을 첨가하고, 이어서 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
마무리 처리를 위해, 이를 메틸렌 클로라이드 500 ml로 희석시키고, 0.01 N 황산 300 ml로 2회 세척하고, 물로 1회 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 회전식 증발기에서 농축시켜, 톨루엔으로부터 결정화된 녹색 고형 포말을 수득하였다.
제조예 43의 화합물 43.0 g (이론치의 88%)을 녹색 결정으로 수득하였다.
제조예 7
N-[4-(5-N,N-디메틸아미노나프틸-1-술포닐아미노)페닐]-3-(2-아미노아세톡시)-2,2-디메틸프로피온아미드 히드로클로라이드
제조예 6의 화합물 39.5 g (0.07 mol)을 디클로로메탄 200 ml에 도입하고, 4 N 디옥산/HCl 용액 80 ml로 교반하면서 천천히 처리하였다. 가스 방출이 멈출 때까지 (약 3 시간) 혼합물을 교반하였다. 현탁액으로 존재하는 생성물을 미분쇄하고, 흡인 여과제거하고, 디클로로메탄 100 ml로 세척하고, 고도의 감압하에 밤새 건조시켰다.
제조예 7의 화합물 34.5 g (98%)을 백색의 고형물로 수득하였다.
제조예 8
4-아세트아미도나프탈렌-1-술폰산 N-[4-(N-2,2-디메틸프로파노일)아미노페닐]아미드
무수 피리딘 72 ml 중의 4-(N-2,2-디메틸프로파노일)아미노아닐린 (실시예 IV) 3.46 g (18.00 mmol)의 용액을 무수 THF 72 ml 중의 4-아세트아미도나프탈렌-1-술포닐 클로라이드 5.87 g (20.70 mmol)의 용액으로 처리하고, 40℃에서 밤새 교반하였다. 다음, 용매 혼합물을 회전식 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 20 ml 및 2 몰 염산 150 ml의 혼합물과 함께 교반하였다. 이 방법을 통해 수득된 고형물을 흡인 여과제거하고, 물, 약간의 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하였다.
고도의 감압하에 건조시킨 후, 제조예 8의 화합물 6.0 g (76%)을 에탄올로부터 결정화될 수 있는 엷은 분홍색 화합물로 수득하였다.
m.p.:＞240℃
제조예 9
4-아미노나프탈렌-1-술폰산 N-[4-(N-2,2-디메틸프로파노일)아미노페닐]아미드
4-아세트아미도나프탈렌-1-술폰산 N-[4-(N-2,2-디메틸프로파노일)아미노페닐]아미드 (제조예 8) 5.83 g (13.26 mmol)을 5% 수성 수산화리튬 165 ml에 용해시키고, 14시간 동안 60℃로 가온하였다. 냉각시킨 후, 2 몰 염산을 이용하여 반응 혼합물을 pH 4로 만들었다. 엷은 분홍색 침전물이 이를 통해 침착되었고, 흡인 여과제거하고, 물로 세척하였다.
고도의 감압하에 건조시킨 후, 5.0 g (12.58 mmol, 91% 수율)을 수득하였다.
m.p.: 216℃
제조예 10
4-메틸아미노나프탈렌-1-술폰산 N-[4-(N-2,2-디메틸프로파노일)아미노페닐]아미드
THF 20 ml 중의 3 몰 황산 1.24 ml (3.72 mmol)의 용액을 0℃에서 37% 포름알데히드 용액 1.67 ml (20.6 mmol), THF 20 ml 중의 4-아미노나프탈렌-1-술폰산 N-[4-(N-2,2-디메틸프로파노일)아미노페닐]아미드 (제조예 9) 1.50 g (3.77 mmol)의 용액 및 고형 소듐 시아노보로히드리드 1.66 g (26.42 mmol)으로 연속 처리하였다. 0℃에서 2 시간 후, 반응 혼합물을 2 몰 수산화나트륨 30 ml로 처리하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 2 몰 염산 및 약간의 에틸 아세테이트의 혼합물에 녹였다. 불용성 잔류물을 흡인 여과제거하고, 크로마토그래피 (플래쉬 크로마토그래피, 실리카 겔, 시클로헥산/에틸 아세테이트 3:2)로 정제하였다. 두개의 분획을 수득하였다. 디메틸아미노 화합물을 부성분으로 수득하였다. 주 생성물은 모노메틸아미노 화합물이고, 백색의 고형물로 수득되었다.
제조예 10의 화합물 1.0 g (64%)을 수득하였다.
하기 표 1에 도시된 화합물을 상기 언급한 제조방법과 유사하게 제조하였다.
Claims (15)
- 하기 화학식 I의 술폰아미드 및 이들의 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 및 염.＜화학식 I＞상기 식에서,R1및 R2은 동일하거나 상이하고, 1 내지 3개의 할로겐 원자로 임의로 치환된 수소, 포르밀, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 각각 탄소수 6 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 아실 (이 때, 알킬 또는 아실은 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음)을 나타내고,A, D, E 및 G는 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 카르복실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 각각 탄소수 5 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐을 나타내고,R3은 탄소수 6 이하의 직쇄형 또는 분지형 알케닐을 나타내거나, 또는 탄소수 8 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 탄소수 4 이하의 알킬기 또는 아미노 보호기로 임의로 치환될 수 있는 아미노기를 임의로 가지거나, 또는 알킬이 히드록실, 시아노, 할로겐, 아지도, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 페닐 (이는 부분적으로 니트로, 할로겐, 히드록실 또는 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 중 동일 또는 상이한 기로 2번까지 치환될 수 있음) 중 동일 또는 상이한 기로 1 내지 3번 임의로 치환되거나, 또는R3은 화학식의 라디칼을 나타내는데, 상기 식에서,L은 탄소수 6 이하의 직쇄형 또는 분지형 알칸디일기를 나타내고,Q는 카르복실로 임의로 치환되는 탄소수 6 이하의 알킬을 나타내거나, 또는 화학식[이 때, a는 1 또는 2의 수를 나타내고, R5는 수소를 나타내고, R6은 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 수소를 나타내거나, 또는 탄소수 8 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 시아노, 메틸티오, 히드록실, 머캅토, 구아니딜 또는 화학식 -NR9R10또는 R11-OC- (이 때, R9및 R10은 서로 독립적으로 수소, 탄소수 8 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 페닐을 나타내고, R11은 히드록실, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 알콕시 또는 상기 언급된 -NR9R10기를 나타냄)로 임의로 치환되거나, 또는 알킬이 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴로 임의로 치환되고, 이 때 아릴이 부분적으로 히드록실, 할로겐, 니트로, 탄소수 8 이하의 알콕시 또는 -NR9R10기 (이 때, R9및 R10은 상기 정의된 것과 같음)로 치환되거나, 또는 알킬이 질소-함유 5- 내지 6-원 헤테로고리 또는 인돌릴로 임의로 치환되고, 이 때 상응하는 -NH 관능기는 임의로 탄소수 6 이하의 알킬로 치환되거나 아미노 보호기로 보호되며, R7및 R8은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 아미노 보호기를 나타냄]의 라디칼을 나타내고,R4는 수소 또는 화학식(상기 식에서, R5', R6', R7'및 R8'는 상기 지시된 R5, R6, R7및 R8의 정의와 같으며 그와 동일하거나 상이함)의 라디칼을 나타내고,X는 상기 지시된 R4의 정의와 같으며, 그와 동일하거나 상이할 수 있으되,단, N-[4-[[[5-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]술포닐]아미노]페닐]아세트아미드는 제외한다.
- 제1항에 있어서,R1및 R2가 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐 또는 각각 탄소수 6 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 아실을 나타내고,A, D, E 및 G가 동일하거나 상이하고, 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록실, 카르복실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 각각 탄소수 5 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐을 나타내고,R3이 탄소수 6 이하의 직쇄형 또는 분지형 알케닐을 나타내거나, 또는 탄소수 8 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 탄소수 4 이하의 알킬기 또는 아미노 보호기로 치환될 수 있는 아미노기를 임의로 가지거나, 또는 알킬이 히드록실, 시아노, 할로겐, 아지도, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 페닐 (이는 부분적으로 니트로, 할로겐, 히드록실 또는 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 중 동일 또는 상이한 기로 2번까지 치환될 수 있음) 중 동일 또는 상이한 기로 1 내지 3번 임의로 치환되거나, 또는R3이 화학식의 라디칼을 나타내는데, 상기 식에서,L이 탄소수 6 이하의 직쇄형 또는 분지형 알칸디일기를 나타내고,Q가 카르복실로 임의로 치환되는 탄소수 6 이하의 알킬을 나타내거나, 또는 화학식[이 때, a가 1 또는 2의 수를 나타내고, R5가 수소를 나타내고, R6이 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 10의 아릴 또는 수소를 나타내거나, 또는 탄소수 8 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 시아노, 메틸티오, 히드록실, 머캅토, 구아니딜 또는 화학식 -NR9R10또는 R11-OC- (이 때, R9및 R10은 서로 독립적으로 수소, 탄소수 8 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 페닐을 나타내고, R11은 히드록실, 벤질옥시, 탄소수 6 이하의 알콕시 또는 상기 언급된 -NR9R10기를 나타냄)로 임의로 치환되거나, 또는 알킬이 탄소수 3 내지 8의 시클로알킬 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴로 임의로 치환되고, 이 때 아릴이 부분적으로 히드록실, 할로겐, 니트로, 탄소수 8 이하의 알콕시 또는 -NR9R10기 (이 때, R9및 R10은 상기 정의된 것과 같음)로 치환되거나, 또는 알킬이 질소-함유 5- 내지 6-원 헤테로고리 또는 인돌릴로 임의로 치환되고, 이 때 상응하는 -NH 관능기는 임의로 탄소수 6 이하의 알킬로 치환되거나 아미노 보호기로 보호되며, R7및 R8이 동일하거나 상이하고, 수소 또는 아미노 보호기를 나타냄]의 라디칼을 나타내고,R4가 수소 또는 화학식(상기 식에서, R5', R6', R7'및 R8'는 상기 지시된 R5, R6, R7및 R8의 정의와 같으며 그와 동일하거나 상이함)의 라디칼을 나타내고,X가 수소를 나타내되,단, N-[4-[[[5-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]술포닐]아미노]페닐]아세트아미드는 제외한 상기 화학식 I의 술폰아미드 및 이들의 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 및 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,R3이 탄소수 6 이하의 직쇄형 또는 분지형 알케닐을 나타내거나, 또는 탄소수 8 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 탄소수 4 이하의 알킬기 또는 아미노 보호기로 치환될 수 있는 아미노기를 가지거나, 또는 알킬이 히드록실, 시아노, 할로겐, 아지도, 니트로, 트리플루오로메틸, 카르복실 또는 페닐 (이는 부분적으로 니트로, 할로겐, 히드록실 또는 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 중 동일 또는 상이한 기로 2번까지 치환될 수 있음) 중 동일 또는 상이한 기로 1 내지 3번 치환될 수 있거나, 또는R3이 화학식(상기 식에서, L 및 Q는 상기 정의된 것과 같음)의 라디칼을 나타내는 것인,화학식 I의 술폰아미드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,R1및 R2가 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐 또는 각각 탄소수 5 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 아실을 나타내고,A, D, E 및 G가 동일하거나 상이하고, 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 히드록실 또는 각각 탄소수 3 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬, 알콕시 또는 알콕시카르보닐을 나타내고,R3이 탄소수 5 이하의 직쇄형 또는 분지형 알케닐을 나타내거나, 또는 탄소수 7 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 탄소수 3 이하의 알킬기, tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐로 치환될 수 있는 아미노기를 임의로 가지거나, 또는 알킬이 히드록실, 시아노, 플루오르, 염소, 아지도, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 페닐 (이는 부분적으로 니트로, 플루오르, 염소, 히드록실 또는 탄소수 3 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 중 동일 또는 상이한 기로 2번까지 치환될 수 있음) 중 동일 또는 상이한 기로 1 내지 3번 임의로 치환될 수 있거나, 또는R3이 화학식의 라디칼을 나타내는데, 상기 식에서,L이 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알칸디일기를 나타내고,Q가 카르복실로 임의로 치환되는 탄소수 4 이하의 알킬을 나타내거나, 또는 화학식[이 때, a가 1 또는 2의 수를 나타내고, R5가 수소를 나타내고, R6이 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐 또는 수소를 나타내거나, 또는 탄소수 6 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 시아노, 메틸티오, 히드록실, 머캅토, 구아니딜, 아미노, 카르복실 또는 H2N-CO-로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 알킬이 시클로헥실, 나프틸 또는 페닐 (이는 부분적으로 플루오르, 히드록실, 니트로 또는 탄소수 4 이하의 알콕시로 치환될 수 있음)로 치환되거나, 또는 알킬이 인돌릴, 이미다졸릴, 피리딜, 트리아졸릴 또는 피라졸릴로 치환되고, 이 때 상응하는 -NH 관능기가 임의로 탄소수 4 이하의 알킬기로 치환되거나 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐로 보호되며, R7및 R8이 동일하거나 상이하고, 수소, tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 나타냄]의 라디칼을 나타내고,R4가 수소 또는 화학식(상기 식에서, R5', R6', R7'및 R8'는 상기 지시된 R5, R6, R7및 R8의 정의와 같으며 그와 동일하거나 상이함)의 라디칼을 나타내되,단, N-[4-[[[5-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]술포닐]아미노]페닐]아세트아미드는 제외한 상기 화학식 I의 술폰아미드 및 이들의 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 및 염.
- 제4항에 있어서,R3이 탄소수 5 이하의 직쇄형 또는 분지형 알케닐을 나타내거나, 또는 탄소수 7 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 탄소수 3 이하의 알킬기, tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐로 치환될 수 있는 아미노기를 가지거나, 또는 알킬이 히드록실, 시아노, 플루오르, 염소, 아지도, 니트로, 트리플루오로메틸 또는 페닐 (이는 부분적으로 니트로, 플루오르, 염소, 히드록실 또는 탄소수 3 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 알콕시 중 동일 또는 상이한 기로 2번까지 치환될 수 있음) 중 동일 또는 상이한 기로 1 내지 3번 치환될 수 있거나, 또는R3이 화학식(상기 식에서, L 및 Q는 상기 정의된 것과 같음)의 라디칼을 나타내는 것인,화학식 I의 술폰아미드.
- 제1항, 제2항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서,R1및 R2가 동일하거나 상이하고, 수소, 페닐 또는 각각 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬 또는 아실을 나타내고,A, D, E 및 G가 동일하거나 상이하고, 수소, 플루오르, 염소, 브롬, 히드록실, 메틸 또는 메톡시를 나타내고,R3이 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알케닐을 나타내거나, 또는 탄소수 5 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐로 치환될 수 있는 아미노기를 임의로 가지거나, 또는 알킬이 히드록실, 시아노, 플루오르, 염소, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 또는 페닐 (이는 부분적으로 니트로, 플루오르, 염소, 히드록실, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시 중 동일 또는 상이한 기로 2번까지 치환될 수 있음) 중 동일 또는 상이한 기로 1 내지 3번 임의로 치환되거나, 또는R3이 화학식의 라디칼을 나타내는데, 상기 식에서,L이 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알칸디일기를 나타내고,Q가 카르복실로 임의로 치환되는 탄소수 3 이하의 알킬을 나타내거나, 또는 화학식[이 때, R5가 수소를 나타내고, R6이 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 수소를 나타내거나, 또는 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 시아노, 메틸티오, 히드록실, 머캅토, 구아니딜, 아미노, 카르복실 또는 H2N-CO-로 임의로 치환될 수 있거나, 또는 알킬이 시클로헥실, 나프틸 또는 페닐 (이는 부분적으로 플루오르, 염소 또는 탄소수 4 이하의 알콕시로 치환될 수 있음)로 치환되거나, 또는 알킬이 인돌릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 피리딜 또는 피라졸릴로 치환되고, 상응하는 -NH 관능기가 임의로 메틸로 치환되거나 벤질옥시메틸렌 또는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)로 보호되며, R7및 R8이 동일하거나 상이하고, 수소 또는 tert-부틸옥시카르보닐을 나타냄]의 라디칼을 나타내고,R4가 수소 또는 화학식(상기 식에서, R5', R6', R7'및 R8'는 상기 지시된 R5, R6, R7및 R8의 정의와 같으며 그와 동일하거나 상이함)의 라디칼을 나타내되,단, N-[4-[[[5-(디메틸아미노)-1-나프탈레닐]술포닐]아미노]페닐]아세트아미드는 제외한 상기 화학식 I의 술폰아미드 및 이들의 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 및 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,R3이 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알케닐을 나타내거나, 또는 탄소수 5 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 이 때 알킬이 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐로 치환될 수 있는 아미노기를 가지거나, 또는 알킬이 히드록실, 시아노, 플루오르, 염소, 니트로, 아지도, 트리플루오로메틸 또는 페닐 (이는 부분적으로 니트로, 플루오르, 염소, 히드록실, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시 중 동일 또는 상이한 기로 2번까지 치환될 수 있음) 중 동일 또는 상이한 기로 1 내지 3번 치환될 수 있거나, 또는R3이 화학식(상기 식에서, L 또는 Q는 상기 정의된 것과 같음)의 라디칼을 나타내는 것인,화학식 I의 술폰아미드 및 이들의 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 및 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,R1및 R2가 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내고,A, D, E 및 G가 수소를 나타내고,R3이 히드록실로 치환되는 탄소수 5 이하의 직쇄형 또는 분지형 알킬을 나타내거나, 또는 화학식 -L-O-CO-Q의 라디칼을 나타내는데, 이 때 L이 탄소수 4 이하의 직쇄형 또는 분지형 알칸디일을 나타내고, Q가 화학식(이 때 R5및 R6이 수소를 나타내고, R7및 R8이 수소를 나타냄)의 라디칼을 나타내고,R4가 수소를 나타내는 것인,상기 화학식 I의 술폰아미드 및 이들의 입체 이성질체, 입체 이성질체의 혼합물 및 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,및의 화합물의 군으로부터 선택된 것인 화학식 I의 술폰아미드.
- [A] 먼저 화학식 II의 화합물을 팔라듐/C 상에서 접촉 수소첨가 반응시키거나, 비활성 용매 중에서 SnCl2로 환원시켜 화학식 III의 화합물로 전환시키고, 마지막으로 비활성 용매중에서 적절한 경우 염기 및(또는) 보조제의 존재하에 이들을 화학식 IV의 화합물과 반응시키거나, 또는[B] 먼저 화학식 V의 화합물을 [A]에 기재된 것과 같이 팔라듐/C 상에서 수소첨가 반응시키거나, 비활성 용매 중에서 SnCl2로 환원시켜 화학식 VI의 화합물로 전환시키고, 마지막으로 비활성 용매중에서 적절한 경우 염기 및(또는) 보조제의 존재하에 이들을 화학식 VII의 화합물과 반응시키거나, 또는[C] R3및(또는) R3'가 화학식 -L-O-CO-Q의 라디칼일 때는, 적절한 경우 통상적인 방법에 따라 카르복실산을 활성화시키고, 비활성 용매중에서 염기 및 보조제의 존재하에 화학식 Ia의 화합물을 화학식 VIII의 아미노산 잔기와 반응시키고, 마지막으로 펩티드 화학분야에서 통상적인 방법에 따라 보호기를 제거하고,X 및 R4가 H가 아닌 경우에는, 2 당량 이상의 화학식 VIII의 화합물과 반응시키고,적절한 경우 입체 이성질체를 공지된 방법에 따라 분리하고, 적절한 경우 유리 염기를 염으로 전환시키거나 염을 유리 염기로 전환시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물의 제조방법.＜화학식 II＞＜화학식 III＞＜화학식 IV＞T-CO-R3(상기 식에서, A, D, E, G, R1, R2및 R3은 상기 정의된 것과 같고, T는 히드록실 또는 할로겐, 바람직하게는 염소를 의미함)＜화학식 V＞＜화학식 VI＞＜화학식 VII＞(상기 식에서, A, D, E, G, R1, R2, R3및 R4는 상기 정의된 것과 같고, V는 할로겐, 바람직하게는 염소를 나타냄)＜화학식 Ia＞＜화학식 VIII＞HO-CO-Q'(상기 식에서, R1, R2, R4, A, D, E, G 및 L은 상기 정의된 것과 같고, Q'는 상기 정의된 Q와 같으며, 이 때 언급된 질소 상의 말단 라디칼 중 하나는 상기 언급된 보호기 중 하나, 바람직하게는 tert-부틸옥시카르보닐임).
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 질병의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I의 술폰아미드.
- 치료약 제조를 위한 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 술폰아미드의 용도.
- 제12항에 있어서, 치료약이 바이러스성 질병의 억제를 위한 것인 용도.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 치료약이 시토메갈로바이러스의 억제를 위한 것인 용도.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 I의 술폰아미드를 포함하는 치료약.
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