HRP20000532A2 - Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides - Google Patents

Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides Download PDF

Info

Publication number
HRP20000532A2
HRP20000532A2 HR20000532A HRP20000532A HRP20000532A2 HR P20000532 A2 HRP20000532 A2 HR P20000532A2 HR 20000532 A HR20000532 A HR 20000532A HR P20000532 A HRP20000532 A HR P20000532A HR P20000532 A2 HRP20000532 A2 HR P20000532A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
carbon atoms
substituted
alkyl
straight
denotes
Prior art date
Application number
HR20000532A
Other languages
English (en)
Inventor
Wolfgang Bender
Juergen Reefschlauger
Peter Eckenberg
Siegfried Goldmann
Michael Haerter
Sabine Hallenberger
Joerg Trappe
Olaf Weber
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HRP20000532A2 publication Critical patent/HRP20000532A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Sadašnji izum odnosi se na sulfonamide supstituirane naftilom i anilidom, postupke njihove priprave i njihovu primjenu kao antivirusnih sredstava, ponajprije protiv citomegalo-virusa.
Fenilsulfonamidi povezani na α,β-naftil poznati su ponajprije iz fotofethničkih publikacija [usp. JP-06 122 669-A2, EP-684 515-A1; JP-59 174 836-A2, DE-2 902 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US-3 482 971, EP-284 130].
Spis WO 90/09 787 opisuje sulfonamide kao radio- ili kao kemosenzibilizirajuća sredstva i njihovu primjenu u obradbi tumora.
Osim toga poznat je spoj N-[4-[[[5-(dimetilamino)-1-naftalenil]-sulfonil]amino]fenil]-acetamid (J. Inst. Chem. (India) (1976), 48, Pt 6, 280-5).
Sadašnji izum odnosi se na nove naftilom i anilidom supstituirane sulfonamide općenite formule (I),
[image]
u kojoj
R1 i R2 imaju isto ili različito značenje, te označuju vodik, formilnu fenilnu ili benzilnu skupinu opcijski supstituirane jednim do tri halogena atoma, ili ravnolančani ili razgranati alkil ili acil, svaki s do 6 ugljikovih atoma, pri čemu u danom slučaju alkil ili acil mogu biti supstituirani jednim do tri supstituenta odabranih između halogenih atoma i hidroksila,
A, D, E i G su isti ili različiti i označuju vodik, halogen, skupine nitro, cijano, hidroksi, karboksil, trifluormetil, trifluormetoksi, ili ravnolančani ili razgranati alkil, alkoksi ili alkoksikarbonil, svaki s do 5 ugljikovih atoma,
R3 označuje ravnolančani ili razgranati alkenil s do 6 ugljikovih atoma, ili predstavlja ravnolančani ili razgranati alkil s do 8 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju nosi amino skupinu, koja može biti supstituirana alkilom s do 4 ugljikova atoma ili amino-zaštitnom skupinom, ili je alkil supstituiran u danom slučaju jednostruko do trostruko, isto ili različito, skupinama hidroksi, cijano, halogen, azido, nitro. trifluormetil, karboksil ili fenil, koji sa svoje strane može biti supstituiran do dvostruko, isto ili različito, skupinama nitro, halogen, hidroksi ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkoksi s do 4 ugljikova atoma, ili
R3 označuje ostatke formula
[image]
gdje
L označuje ravnolančanu ili razgranatu alkandiilnu skupinu s do 6 ugljikovih atoma,
Q označuje alkilnu skupinu s do 6 ugljikovih atoma, koja je u danom slučaju supstituirana karboksilnom skupinom, ili označuje ostatke formula
[image]
gdje
a znači broj 1 ili 2
R5 predstavlja vodik,
R6 označuje cikloalkil sa 3 do 8 ugljikovih atoma ili aril sa 6 do 10 ugljikovih atoma ili vodik, ili označuje ravnolančani ili razgranati alkil s do 8 ugljikovih atoma,
pri čemu alkil u danom slučaju može biti supstituiran skupinama cijano, metiltio, hidroksi, merkapto, gvanidil, ili skupinom formule -NR9R10 ili R11-OC-, gdje
R9 i R10 međusobno nezavisno predstavljaju
vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 8 ugljikovih atoma ili fenil, a
R11 označuje hidroksi, benziloksi, alkoksi s do 6 ugljikovih atoma ili gore navedenu skupinu -NR9R10,
ili je alkil u danom slučaju supstituiran cikloalkilom sa 3 do 8 ugljikovih atoma ili arilom sa 6 do 10 ugljikovih atoma, koji je sa svoje strane supstituiran skupinama hidroksi, halogen, nitro, alkoksi s do 8 ugljikovih atoma ili skupinom -NR9R10, gdje
R9 i R10 imaju gore navedeno značenje,
ili alkil u danom slučaju može biti supstituiran 5- do 6-članim heteroprstenom koji sadrži dušik ili indolilom, pri čemu odgovarajuće -NH-funkcije mogu u danom slučaju biti supstituirane alkilom s do 6 ugljikovih atoma ili zaštićene nekom amino-zaštitnom skupinom,
R7 i R8 su isti ili različiti i predstavljaju vodik ili neku amino-zaštitnu skupinu,
R4 predstavlja vodik ili ostatak formule
[image]
u kojoj
R5’, R6’, R7’ i R8’ imaju značenje ranije navedeno za R5, R6, R7 i R8, te su isti ili različiti od njih,
X ima značenje gore navedeno za R4, te može biti tome značenju identičan ili različit,
te njezine stereoizomere, stereoizomerne smjese i soli, uz iznimku N-[4-[[[5-(dimetilamino)-1-naftalenil]sulfonil] amino]-fenil]acetamida.
U izvedbenom obličju koje je u prednosti, odnosi se izum na sulfonamide gornje općenite formule (I), u kojoj
R1 i R2 imaju isto ili različito značenje, te označuju vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil ili acil, svaki s do 6 ugljikovih atoma,
A, D, E i G su isti ili različiti i označuju vodik, halogen, skupine nitro, cijano, hidroksi, karboksil, trifluormetil, trifluormetoksi, ili ravnolančani ili razgranati alkil, alkoksi ili alkoksikarbonil, svaki s do 5 ugljikovih atoma,
R3 označuje ravnolančani ili razgranati alkenil s do 6 ugljikovih atoma, ili predstavlja ravnolančani ili razgranati alkil s do 8 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju nosi amino skupinu, koja može biti supstituirana alkilom s do 4 ugljikova atoma ili amino-zaštitnom skupinom, ili je alkil supstituiran u danom slučaju jednostruko do trostruko, isto ili različito, skupinama hidroksi, cijano, halogen, azido, nitro, trifluormetil, karboksil ili fenil, koji sa svoje strane može biti supstituiran do dvostruko, isto ili različito, skupinama nitro, halogen, hidroksi ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkoksi s do 4 ugljikova atoma, ili
R3 označuje ostatke formula
[image]
gdje
L označuje ravnolančanu ili razgranatu alkandiilnu skupinu s do 6 ugljikovih atoma,
Q označuje alkilnu skupinu s do 6 ugljikovih atoma, koja je u danom slučaju supstituirana karboksilnom skupinom, ili označuje ostatke formula
[image]
gdje
a znači broj 1 ili 2
R5 predstavlja vodik,
R6 označuje cikloalkil sa 3 do 8 ugljikovih atoma ili aril sa 6 do 10 ugljikovih atoma ili vodik, ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 8 ugljikovih atoma,
pri čemu alkil u danom slučaju može biti supstituiran skupinama cijano, metiltio, hidroksi, merkapto, gvanidil, ili skupinom formule -NR9R10 ili R11-OC-, gdje
R9 i R10 međusobno nezavisno predstavljaju vodik, ravnolančani ili razgranati alkil s do 8 ugljikovih atoma ili fenil, a
R11 označuje hidroksi, benziloksi, alkoksi s do 6 ugljikovih atoma ili gore navedenu skupinu -NR9R10,
ili je alkil u danom slučaju supstituiran cikloalkilom sa 3 do 8 ugljikovih atoma ili arilom sa 6 do 10 ugljikovih atoma, koji je sa svoje strane supstituiran skupinama hidroksi, halogen, nitro, alkoksi s do 8 ugljikovih atoma ili skupinom -NR9R10, gdje
R9 i R10 imaju gore navedeno značenje,
ili alkil u danom slučaju može biti supstituiran 5- do 6-članim heteroprstenom koji sadrži dušik ili indolilom, pri čemu odgovarajuće -NH-funkcije mogu u danom slučaju biti supstituirane alkilom s do 6 ugljikovih atoma ili zaštićene nekom amino-zaštitnom skupinom,
R7 i R8 su isti ili različiti i predstavljaju vodik ili neku amino-zaštitnu skupinu,
R4 predstavlja vodik ili ostatak formule
[image]
u kojoj
R5’, R6’, R7’ i R8’ imaju značenje ranije navedeno za R5, R6, R7 i R8, te su isti ili različiti od njih, a
X predstavlja vodik,
te njezine stereoizomere, stereoizomerne smjese i soli, uz iznimku N-[4-[[[5-(dimetilamino)-1-naftalenil]sulfonil] amino]-fenil]acetamida.
Daljnji spojevi koji su u prednosti, sulfonamidi su gornje općenite formule (I), u kojoj
R3 označuje ravnolančani ili razgranati alkenil s do 6 ugljikovih atoma, ili predstavlja ravnolančani ili razgranati alkil s do 8 ugljikovih atoma, pri čemu alkil nosi amino skupinu, koja može biti supstituirana alkilom s do 4 ugljikova atoma ili nekom amino-zaštitnom skupinom, ili je alkil supstituiran jednostruko do trostruko, isto ili različito, skupinama hidroksi, cijano, halogen, azido, nitro, trifluormetil, karboksil ili fenil, koji sa svoje strane može biti supstituiran do dvostruko, isto ili različito, skupinama nitro, halogen, hidroksi ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkoksi s do 4 ugljikova atoma, ili
R3 označuje ostatke formula
[image]
gdje L i Q imaju gore definirano značenje, a X je ponajprije vodik.
Daljnji spojevi koji su u prednosti, sulfonamidi su gornje općenite formule (I), u kojoj
R1 i R2 imaju isto ili različito značenje, te označuju vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil ili acil, svaki s do 5 ugljikovih atoma,
A, D, E i G su isti ili različiti i označuju vodik, fluor, klor, brom, skupine nitro, cijano, hidroksi, ili ravnolančani ili razgranati alkil, alkoksi ili alkoksikarbonil, svaki s do 3 ugljikova atoma,
R3 označuje ravnolančani ili razgranati alkenil s do 5 ugljikovih atoma, ili predstavlja ravnolančani ili razgranati alkil s do 7 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju nosi amino skupinu. koja može biti supstituirana alkilom s do 3 ugljikova atoma tert-butiloksikarbonilom ili benziloksikarbonilom, ili je alkil supstituiran u danom slučaju jednostruko do trostruko, isto ili različito, skupinama hidroksi, cijano, fluor, klor, azido, nitro, trifluormetil ili fenil, koji sa svoje strane može biti supstituiran do dvostruko, isto ili različito, skupinama nitro, fluor, klor, hidroksi ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkoksi s do 3 ugljikova atoma, ili
R3 označuje ostatke formula
[image]
gdje
L označuje ravnolančanu ili razgranatu alkandiilnu skupinu s do 4 ugljikova atoma,
Q označuje alkilnu skupinu s do 4 ugljikova atoma, koja je u danom slučaju supstituirana karboksilnom skupinom, ili označuje ostatke formula
[image]
gdje
a znači broj 1 ili 2,
R5 predstavlja vodik,
R6 označuje ciklopentil, cikloheksil, fenil ili vodik, ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma,
pri čemu alkil u danom slučaju može biti supstituiran skupinama cijano, metiltio, hidroksi, merkapto, gvanidil, amino, karboksi ili skupinom formule H2N-CO-,
ili je alkil u danom slučaju supstituiran cikloheksilom, naftilom ili fenilom, koji je sa svoje strane supstituiran skupinama fluor, hidroksi, nitro ili alkoksi s do 4 ugljikova atoma,
ili alkil u danom slučaju može biti supstituiran indolilom, imidazolilom, piridilom, triazolilom ili pirazolilom, pri čemu odgovarajuće -NH-funkcije mogu u danom slučaju biti supstituirane alkilom s do 4 ugljikova atoma ili zaštićene tert-butiloksikarbonilnom ili benziloksikarbonilnom skupinom,
R7 i R8 su isti ili različiti i predstavljaju vodik ili tert-butiloksikarbonilnu ili benziloksikarbonilnu skupinu,
R4 predstavlja vodik ili ostatak formule
[image]
u kojoj
R5’, R6’, R7’ i R8’ imaju značenje ranije navedeno za R5, R6, R7 i R8, te su isti ili različiti od njih, a
X ponajprije predstavlja vodik,
te njezine stereoizomere, stereoizomerne smjese i soli,
uz iznimku N-[4-[[[5-(dimetilamino)-1-naftalenil]sulfonil]amino]-fenil]acetamida.
Daljnji spojevi koji su u prednosti, sulfonamidi su gornje općenite formule (I), u kojoj
R3 označuje ravnolančani ili razgranati alkenil s do 5 ugljikovih atoma, ili predstavlja ravnolančani ili razgranati alkil s do 7 ugljikovih atoma, pri čemu alkil nosi amino skupinu, koja može biti supstituirana alkilom s do 3 ugljikova atoma tert-butiloksikarbonilom ili benziloksikarbonilom, ili je alkil supstituiran jednostruko do trostruko, isto ili različito, skupinama hidroksi, cijano, fluor, klor, azido, nitro, trifluor-metil ili fenil, koji sa svoje strane može biti supstituiran do dvostruko, isto ili različito, fluorom, klorom ili hidroksilom, ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkoksi s do 3 ugljikova atoma, ili
R3 označuje ostatke formula
[image]
gdje L i Q imaju gore definirano značenje, a
X ponajprije predstavlja vodik.
Daljnji spojevi koji su u prednosti, sulfonamidi su gornje općenite formule (I), u kojoj
R1 i R2 imaju isto ili različito značenje, te označuju vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil ili acil, svaki s do 4 ugljikova atoma,
A, D, E i G su isti ili različiti i označuju vodik, fluor, klor, brom, skupine nitro, hidroksi, metil ili metoksi,
R3 označuje ravnolančani ili razgranati alkenil s do 4 ugljikova atoma, ili predstavlja ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju nosi amino skupinu, koja može biti supstituirana tert-butiloksikarbonilom ili benziloksikarbonilom, ili je alkil supstituiran u danom slučaju jednostruko do trostruko, isto ili različito, skupinama hidroksi, cijano, fluor, klor, azido, nitro, trifluormetil ili fenil, koji sa svoje strane može biti supstituiran do dvostruko, isto ili različito, skupinama nitro, fluor, klor, hidroksi, metil, etil, metoksi ili etoksi, ili
R3 označuje ostatke formula
[image]
gdje
L označuje ravnolančanu ili razgranatu alkandiilnu skupinu s do 4 ugljikova atoma,
Q označuje alkilnu skupinu s do 3 ugljikova atoma, koja je u danom slučaju supstituirana karboksilnom skupinom, ili označuje ostatak formule
[image]
gdje
R5 predstavlja vodik,
R6 označuje ciklopentil, cikloheksil, vodik, ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma,
pri čemu alkil u danom slučaju može biti supstituiran skupinama cijano, metiltio, hidroksi, merkapto, gvanidil, amino, karboksi ili H2N-CO-,
ili je alkil u danom slučaju supstituiran cikloheksilom, naftilom ili fenilom, koji je sa svoje strane supstituiran skupinama fluor, klorom ili alkoksi s do 4 ugljikova atoma,
ili alkil u danom slučaju može biti supstituiran indolilom, imidazolilom, triazolilom, piridilom, ili pirazolilom, pri čemu odgovarajuće -NH-funkcije mogu u danom slučaju biti supstituirane metilom ili zaštićene benziloksimetilenom ili tert-butiloksikarbonilom (BOC).
R7 i R8 su isti ili različiti i predstavljaju vodik ili tert-butiloksikarbonil,
R4 predstavlja vodik ili ostatak formule
[image]
u kojoj
R5’, R6’, R7’ i R8’ imaju značenje ranije navedeno za R5, R6, R7 i R8, te su isti ili različiti od njih, a
X ponajprije predstavlja vodik,
te njezine stereoizomere, stereoizomerne smjese i soli,
uz iznimku N-[4-[[[5-(dimetilamino)-1-naftalenil]sulfonil]-amino]fenil]-acetamida.
Daljnji spojevi koji su u prednosti, sulfonamidi su gornje općenite formule (I), u kojoj
R3 označuje ravnolančani ili razgranati alkenil s do 4 ugljikova atoma, ili predstavlja ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, pri čemu alkil nosi amino skupinu, koja može biti supstituirana tert-butiloksikarbonilom ili benziloksikarbonilom, ili je alkil supstituiran jednostruko do trostruko, isto ili različito, skupinama hidroksi, cijano, fluor, klor, azido, nitro, trifluormetil ili fenil, koji sa svoje strane može biti supstituiran do dvostruko, isto ili različito. skupinama nitro, fluor, klor, hidroksi, metil, etil, metoksi ili etoksi, ili
R3 označuje ostatke formula
[image]
gdje L i Q imaju gore definirano značenje, a
X ponajprije predstavlja vodik, te njezine stereoizomere, stereoizomerne smjese i soli.
Daljnji spojevi koji su u prednosti, sulfonamidi su gornje općenite formule (I), u kojoj
R1 i R2 predstavljaju ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma,
A, D, E i G predstavljaju vodik,
R3 označuje ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma koji je supstituiran hidroksilom, ili
R3 označuje ostatak formule
-L-O-CO-Q
u kojoj
L predstavlja ravnolančanu ili razgranatu alkandiilnu skupinu s do 4 ugljikova atoma,
Q označuje ostatak formule
[image]
gdje
R5 i R6 predstavljaju vodik, a
R7 i R8 predstavljaju vodik, te
R4 predstavlja vodik, a
X ponajprije predstavlja vodik,
te njezini stereoizomeri, stereoizomerne smjese i soli.
Sasvim posebice su u prednosti spojevi prema izumu sulfonamidi, koji su odabrani iz skupine sljedećih spojeva:
[image]
Izum se nadalje odnosi na postupak priprave spojeva gornje općenite formule (I), koji naznačen time, da se
[A] spojevi općenite formule (II)
[image]
u kojoj
A, D, E. G, R1 i R2 imaju gore navedeno značenje,
najprije prevedu katalitičkim hidriranjem uz paladij/C, ili redukcijom s SnCl2 u inertnim otapalima, u spojeve općenite formule (III)
[image]
u kojoj
A, D, E, G, R1 i R2 imaju gore navedeno značenje,
te se potom pretvore sa spojevima općenite formule (IV)
T-CO-R3 (IV)
u kojoj
R3 ima gore navedeno značenje, a
T predstavlja hidroksi, halogen, a ponajprije klor,
u inertnim otapalima, u danom slučaju u nazočnosti neke baze i/ili nekog pomoćnog sredstva,
ili
[B] spojevi općenite formule (V)
[image]
u kojoj
E, G, R3 i R4 imaju gore navedeno značenje.
najprije prevedu, kao što je opisano u [A], hidriranjem uz Pd/C ili redukcijom sa SnCl2 u inertnim otapalima, u spojeve općenite formule (VI)
[image]
u kojoj
E, G, R3 i R4 imaju gore navedeno značenje,
te se potom pretvore sa spojevima općenite formule (VII)
[image]
u kojoj
A, D, R1 i R2 imaju gore navedeno značenje, a
V predstavlja halogen, ponajprije klor,
u inertnim otapalima, u danom slučaju u nazočnosti neke baze i/ili nekog pomoćnog sredstva,
ili
[C] u slučaju kada R3 i/ili R3’ predstavljaju ostatak formule -L-O-CO-Q, spojevi općenite formule (Ia)
[image]
u kojoj
R1, R2, R4, A, D, E, G i L imaju gore navedeno značenje,
pretvore s aminokiselinskim ostatcima općenite formule (VIII)
HO-CO-Q’ (VIII)
u kojoj
Q’ ima značenje gore navedeno za Q, pri čemu jedan od gore navedenih terminalnih ostataka na dušiku predstavlja neku od gore navedenih zaštitnih skupina, ponajprije tert-butiloksikarbonil,
u danom slučaju uz aktiviranje karboksilne kiseline prema uobičajenim metodama, u inertnim otapalima i u nazočenosti neke baze i nekog pomoćnog sredstva,
te se potom konačno zaštitna skupina odcijepi prema metodama uobičajenim u peptidnoj kemiji,
a u slučaju u kojemu X, R4 ≠ H reagira sa 2 ili više ekvivalenata spoja općenite formule (VIII),
u danom slučaju se stereoizomeri odijele prema po sebi poznatim metodama, te se ukoliko je prikladno, slobodne baze pretvore u soli ili se soli pretvore u slobodne baze.
Izum se odnosi nadalje na sulfonamide gornje općenite formule (I) koji služe profilaksi ili obradbi bolesti.
Nadalje se izum odnosi na primjenu sulfonamida gornje općenite formule (I) za pripravu lijekova, ponajprije lijekova za suzbijanje virusnih bolesti, a prije svega medikamenata za suzbijanje citomegalovirusa.
Izum se odnosi konačno na lijekove koji sadrže sulfonamide gornje općenite formule (I).
Tvari prema izumu mogu postojati i kao soli. U okviru izuma u prednosti su fiziološki prihvatljive soli.
Fiziološki prihvatljive soli mogu biti soli spojeva prema izumu s anorganskim ili s organskim kiselinama. U prednosti su one soli s anorganskim kiselinama, kao što su primjerice klorovodična, bromovodična, fosforna kiselina ili sumporna kiselina, ili soli s organskim karboksilnim ili sulfonskim kiselinama kao što su primjerice octena, maleinska, fumarna, jabučna, limunska, vinska, mliječna, benzojeva, ili metansulfonska, etansulfonska, fenilsulfonska, toluolsulfonska ili naftalidinsulfonska kiselina.
Fiziološki prihvatljive soli mogu također biti metalne ili amonijeve soli spojeva prema izumu. Posebice su u prednosti primjerice natrijeve, kalijeve, magnezijeve ili kalcijeve soli, kao i amonijeve soli koje su izvedene iz amonijaka, ili organskih amina kao što su primjerice etilamin, di- odnosno trietilamin, di- odnosno trietanolamin, dicikloheksilamin, dimetilaminoetanol, arginin, lizin, etilendiamin ili 2-feniletilamin.
Izrazom “alkandiilne skupine” ovdje se označuju ugljikovodične skupine koje su u dva položaja povezane s drugim ostatcima. Ponajprije se ti povezni položaji nalaze na različitim ugljikovim atomima. Primjeri alkandiilnih skupina su: -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, itd.
Amino-zaštitne skupine u okviru izuma su uobičajene amino-zaštitne skupine koje se rabe u peptidnoj kemiji.
One ponajprije uključuju: benziloksikarbonil, 3,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 3,5-dimetoksibenziloksikarbonil, 2,4-dimetoksibenziloksikarbonil, 4-metoksibenziloksikarbonil, 4-nitrobenziloksikarbonil, 2-nitrobenziloksikarbonil, 2-nitro-4,5-dimetoksibenziloksikarbonil, metoksikarbonil, etoksikarbonil, propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, butoksikarbonil, izo-butoksikarbonil, tert-butoksikarbonil, aliloksikarbonil, viniloksikarbonil, 2-nitrobenziloksikarbonil, 3,4,5-trimetoksibenziloksikarbonil, cikloheksoksikarbonil, 1,1-dimetiletoksikarbonil, adamantilkarbonil, ftaloil, 2,2,2-trikloretoksikarbonil, 2,2,2-triklor-tert-butoksikarbonil, mentiloksikarbonil, fenoksikarbonil, 4-nitrofenoksikarbonil, fluorenil-9-metoksikarbonil, formil, acetil, propionil, pivaloil, 2-kloracetil, 2-bromacetil, 2,2,2-trifluoracetil, 2,2,2-trikloracetil, benzoil, 4-klorobenzoil, 4-bromobenzoil, 4-nitrobenzoil, ftalimido, izovaleroil ili benziloksimetilen, 4-nitrobenzil, 2,4-dinitrobenzil ili 4-nitrofenil.
Spojevi prema izumu općenite formule (I) mogu postojati u različitim stereokemijskim oblicima, koji se međusobno odnose kao predmet i njegova slika u ogledalu (enantiomeri) ili se međusobno ne odnose kao predmet i njegova slika u ogledalu (dijastereomeri). Izum se odnosi kako na antipode, tako i na racemične oblike, te na dijastereomerne smjese. Racemični oblici mogu se, baš kao i dijastereomeri, poznatim načinima odijeliti u stereoizomerne jedinične sastojke.
S obzirom na aminokiselinski ostatak, spojevi prema izumu općenite formule (I) mogu postojati bilo u D- ili u L-obliku, te u R-ili u S-konfiguraciji. Izum obuhvaća optičke antipode, kao i izomerne smjese ili racemate.
U okviru izuma mogu spojevi općenite formule (I) prema izumu, biti povezani na naftilni kostur u α- ili u β-položaju s obzirom na skupinu -SO2-NX, a skupina NH-CO-R3 može biti povezana na fenilni prsten u o-, m- ili p-položaju.
[image]
U prednosti je povezivanje skupine -SO2-NK na naftilni kostur u α-ili u β-položaju i skupine NR4-CO-R3 na fenilni ostatak u m- ili p-položaju.
Posebice u prednosti, skupina -SO2-NX vezana je na naftilni kostur u α-položaju, a skupina NR4-CO-R3 je vezana na fenilni ostatak u p-položaju.
Spojevi koji su posebice u prednosti navedeni su u Tablici A:
Tablica A:
[image]
[image]
[image]
Spojevi navedeni u Tablici A, a koji su posebice u prednosti. mogu postojati u obliku slobodne baze, kao farmaceutski prihvatljive soli, ponajprije hidrokloridi, ili u danom slučaju kao "zwitterioni".
Spojevi prema izumu, općenite formule (I), mogu se pripraviti tako da se
[A] spojevi općenite formule (II)
[image]
u kojoj
A, D, E, G, R1 i R2 imaju gore navedeno značenje,
najprije prevedu katalitičkim hidriranjem uz paladij/C, ili redukcijom s SnCl2 u inertnim otapalima, u spojeve općenite formule (III)
[image]
u kojoj
A, D, E, G, R1 i R2 imaju gore navedeno značenje,
te se potom pretvore sa spojevima općenite formule (IV)
T-CO-R3(IV)
u kojoj
R3 ima gore navedeno značenje, a
T predstavlja hidroksi, halogen, a ponajprije klor,
u inertnim otapalima, u danom slučaju u nazočnosti neke baze i/ili nekog pomoćnog sredstva,
ili
[B] spojevi općenite formule (V)
[image]
u kojoj
E, G, R3 i R4 imaju gore navedeno značenje,
najprije prevedu, kao što je opisano u [A], hidriranjem uz Pd/C ili redukcijom sa SnCl2 u inertnim otapalima, u spojeve općenite formule (VI)
[image]
u kojoj
E, G, R3 i R4 imaju gore navedeno značenje,
te se potom konačno pretvore sa spojevima općenite formule (VII)
[image]
u kojoj
A, D, R1 i R2 imaju gore navedeno značenje, a
V predstavlja halogen, ponajprije klor,
u inertnim otapalima, u danom slučaju u nazočnosti neke baze i/ili nekog pomoćnog sredstva,
ili
[C] u slučaju kada R3 i/ili R3’ predstavljaju ostatak formule -L-O-CO-Q, spojevi općenite formule (Ia)
[image]
u kojoj
R1, R2, R4, A, D, E, G i L imaju gore navedeno značenje,
pretvore s aminokiselinskim ostatcima općenite formule (VIII)
HO-CO-Q’ [VIII)
u kojoj
Q’ ima značenje gore navedeno za Q, pri čemu jedan od tamo navedenih terminalnih ostataka na dušiku predstavlja neku od gore navedenih zaštitnih skupina, ponajprije tert-butiloksikarbonil,
u danom slučaju uz aktiviranje karboksilne kiseline prema uobičajenim metodama, u inertnim otapalima i u nazočnosti neke baze i nekog pomoćnog sredstva,
te se potom zaštitna skupina odcijepi prema metodama uobičajenim u peptidnoj kemiji,
a u slučaju u kojemu X, R4 ≠ H reagira sa 2 ili više ekvivalenata spoja općenite formule (VIII).
Postupak prema izumu može se ilustrirati pomoću primjera na sljedećim reakcijskim shemama:
[image]
[image]
Kao otapala prikladna su u svim reakcijskim stupnjevima uobičajena inertna otapala, koja se ne mijenjaju pod reakcijskim uvjetima. Tu spadaju ponajprije organska otapala kao što su eteri, primjerice dietileter, glikolmono- ili dimetileter, dioksan ili tetrahidrofuran, ili ugljikovodici, primjerice benzol, toluol, ksilol, cikloheksan, ili naftne frakcije ili halogenougljikovodici, primjerice metilenklorid, kloroform, tetraklorugljik, ili dimetilsulfoksid, dimetilformamid, triamid heksametilfosforne kiseline, etilacetat, piridin, trietilamin ili pikolin. Također je moguće uporabiti smjese navedenih otapala, u danom slučaju i smjese s vodom. Posebice je u prednosti uporaba metilenklorida, tetrahidrofurana, piridina i dioksana.
Prikladne baze su organski amini, ponajprije trialkil(C1-C6)amini, primjerice trietilamin, ili heterocikli, primjerice piridin, metilpiperidin, piperidin ili N-metilmorfolin. U prednosti su piridin, trietilamin i N-metilmorfolin.
Baze se općenito dodaju u količini od 0.1 mol do 5 mola, ponajprije od 1 mola do 3 mola, uvijek u odnosu na 1 mol spojeva općenitih formula (III) i (IV).
Kao pomoćna sredstva prikladni su karbodiimidi, primjerice diizopropilkarbodiimid, dicikloheksilkarbodiimid ili N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilkarbodiimid hidroklorid, ili karbonilni spojevi, primjerice kabonildiimidazol, ili 1,2-oksazolijevi spojevi, primjerice 2-etil-5-fenil-l,2-oksazol-3-sulfonat, ili anhidridi propanfosfonske kiseline, ili izobutilkloroformat, ili benzotriazoliloksi-tris-(dimetilamino)fosfonijev heksafluorofosfat, ili difenilesteramid fosfonske kiseline, ili metansulfonilklorid, u danom slučaju u nazočnosti baza kao što su trietilamin ili N-etilmorfolin ili N-metilpiperidin ili dicikloheksilkarbodiimid i N-hidroksisukcinimid.
Reakcije se mogu provoditi pri normalnom tlaku, ali i pri povišenom ili pri sniženom tlaku (npr. 0.5 do 3 bara). Općenito se provode pri normalnom tlaku.
Reakcije se provode u temperaturnom području od 0 °C do 100 °C, ponajprije pri 0 °C do 30 °C i pri normalnom tlaku.
Redukcije se općenito mogu provesti pomoću vodika u vodi ili u inertnim organskim otapalima, kao što su alkoholi, eteri ili halogenougljikovodici, ili njihove smjese, uz primjenu katalizatora kao što su Raney nikal, paladij, paladij na ugljiku ili platina, ili primjenom hidridida kao SnCl2, ili borana u inertnim otapalima, u danom slučaju u nazočnosti nekog katalizatora. U prednosti je paladij na ugljiku ili SnCl2.
Reakcija se može provoditi pri normalnom tlaku, pri povišenom ili pri sniženom tlaku (npr. 0.5 do 5 bara). Općenito se provodi pri normalnom tlaku.
Redukcije se općenito provode u temperaturnom području od 0 °C do +60 °C, ponajprije pri +10 °C do +40 °C.
Kao otapala za aciliranje prikladna su uobičajena organska otapala, koja se pod reakcijskim uvjetima ne mijenjaju. Tu spadaju ponajprije eteri, kao dietileter, dioksan, tetrahidrofuran, glikoldimetileter, ili ugljikovodici, kao benzen, toluen, ksilen, heksan, cikloheksan, ili naftne frakcije, ili halogenougljikovodici kao diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, dikloretilen, trikloretilen, ili klorobenzen, ili etilacetat, ili trietilamin, piridin, dimetilsulfoksid, dimetilformamid, triamid heksametilfosforne kiseline, acetonitril, aceton ili nitrometan. Također je moguće primijeniti smjese navedenih otapala. U prednosti su diklormetan i piridin.
Aciliranje se provodi u gore navedenim otapalima pri tempera-turama od 0 °C do +150 °C, ponajprije od sobne temperature do +100 °C i pri normalnom tlaku.
Prikladna otapala za postupak [C] su uobičajena organska otapala, koja se pod reakcijskim uvjetima ne mijenjaju. Tu ponajprije spadaju organska otapala kao alkoholi, primjerice metanol, etanol ili n-propanol, eteri, primjerice dietileter, glikolmono- ili -dimetileter. dioksan ili tetrahidrofuran, ili ugljikovodici kao benzen, toluen, ksilen, cikloheksan, ili naftne frakcije, ili halogeno-ugljikovodici kao metilenklorid, dikloretan (DCE), kloroform, tetraklorugljik, ili dimetilsulfoksid, dimetilformamid, triamid heksametilfosforne kiseline, etilacetat, piridin, trietilamin ili pikolin. Također je moguće primijeniti smjese navedenih otapala.
Posebice su u prednosti diklormetan, dikloretan, dimetilformamid ili n-propanol.
Pomoćne tvari za tvorbu određenih peptidnih veza ponajprije su kondenzacijska sredstva, koja mogu biti i baze, posebice kada postoji karboksilna skupina aktivirana kao anhidrid. Ponajprije se ovdje primjenjuju uobičajena kondenzacijska sredstva kao karbodiimidi, primjerice N,N'-dietil-, N,N'-dipropil-, N,N'-diizopropil-, N,N'-dicikloheksilkarbodiimid, N-(3-dimetilaminoizpropil)-N'-etil-karbodiimid hidroklorid, ili karbonilni spojevi kao karbonildiimidazol, ili 1,2-oksazolijevi spojevi kao 2-etil-5-fenil-l,2-oksazol-3-sulfat ili 2-tert-butil-5-metil-izoksazol perklorat, ili acilamino spojevi kao 2-etoksi-1-etoksikarbonil-l,2-dihidrokinolin, ili anhidrid propanfosfonske kiseline, ili izobutilkloroformat, ili benzotriazoliloksi-tris(dimetilamino)fosfonijev heksafluorofosfat, ili 1-hidroksibenzotriazol, te kao baze alkalijski karbonati kao natrijev ili aklijev karbonat, ili organske baze kao trialkilamini, primjerice trietilamin, N-etilmorfolin, N-metilpiperidin ili diizopropiletilamin. Posebice su u prednosti dicikloheksilkarbodiimid, N-metilmorfolin i 1-hidroksibenzotriazol.
Odcjepljenje amino-zaštitne skupine odvija se na način poznat sam po sebi, pod kiselim ili lužnatim uvjetima, ili redukcijski katalitičkim hidriranjem, primjerice primjenom Pd/C u organskim otapalima kao što su eteri, npr. tetrahidrofuran ili dioksan, ili alkoholi, npr. metanol. etanol ili izopropanol.
Odcjepljenje amino-zaštitnih skupina može se odvijati također prema uobičajenim metodama primjenom kiselina, kao što su primjerice klorovodična ili trifluoroctena kiselina.
Reakcije se provode općenito u temperaturnom području od -20 °C do +80 °C, ponajprije od 0 °C do +60 °C.
Općenito se reakcija provodi pod normalnim tlakom. Međutim, moguće je također raditi pod sniženim, odnosno pod povišenim tlakom (npr. od 0.5 do 5 bara).
Spojevi općenite formule (VIII) poznati su.
Spojevi općenite formule (Ia) novi su i mogu se pripraviti prema gore prikazanim postupcima [A] i [B].
Spojevi općenitih formula (II), (III), (IV), (V), (VI) i (VII) poznati su sami po sebi ili se mogu pripraviti prema metodama poznatim iz literature.
Sadašnji izum obuhvaća dodatno i primjenu N-[4-[[[5-(dimetil-amino)-1-naftalenil]sulfonil]amino]fenil]acetamida kao antivirusnog sredstva, posebice protiv citomegalovirusa.
Spojevi prema izumu općenite formule (I) i (Ia) pokazuju nepredvidljiv iznenađujući spektar djelovanja. Oni pokazuju antivirusno djelovanje prema skupini Herpes viridae, posebice prema humanom citomegalovirusu (HCMV). Stoga su pogodni za obradbu i profilaksu bolesti koje prouzrokuju virusi Herpes, ponajprije humani citomegalovirusi (HCMV).
Djelovanje protiv HCMV određeno je snimanjem testovnog sustava u mikrotitarskim pločama sa 96 udubina, uz pomoć humanih embrijskih plućnih fibroblastnih (HELF) staničnih kultura. Utjecaj tvari na proširenje citopatogenog efekta određen je usporedbom s referentnom tvari gcnciclovir (CymeveneR-natrium), što je klinički dopušten anti-HCMV kemoterapeutik.
Tvari (50 mM) otopljene u DMSO (dimetilsulfoksid) istraživane su na mikrototarskim pločama (96 udubina) dvostrukim određivanjem (4 tvari/ploči). Istodobno su pri tome su također obuhvaćena toksična i citostatična djelovanja tvari. Nakon odgovarajućeg razrjeđenja tvari (1:2) na mikrotitarskoj ploči dodana je u svaku udubinu suspenzija od 50-100 HELF stanica inficiranih s HCMV i 30x105 neinficiranih HELF stanica u Eagle's MEM s 10 %-tnim fetalnim telećim serumom, te su ploče inkubirane pri 37 °C kroz nekoliko dana u inkubatoru s CO2. Nakon tog vremena stanični nasad je u kontrolnim virusnim uzorcima bez dodane tvari, počevši od 50-100 infektivnih centara, bio potpuno razoren (100 % CPE) citopatogenim efektom HCMV. Nakon bojenja pomoću neutral-crvenila i fiksiranja smjesom formalin/metanol, ploče su procijenjene pomoću projekcijskog mikroskopa (Plaque-Viewer). Rezultati procjene za nekoliko spojeva sakupljeni su u sljedećoj tablici:
Tablica:
[image]
Nađeno je da spojevi prema izumu inhibiraju razmnožavanje HCMV u HELF stanicama, u koncentracijama koje su u nekim slučajima 10-50 puta niže od onih CymevenR-natrija, uz višestruko veći indeks selektivnosti.
Spojevi prema izumu predstavljaju time vrijedne djelotvorne tvari za obradbu i profilaksu bolesti koje prouzrokuje humani citomegalovirus. Mogu se kao primjer navesti sljedeća indikacijska područja:
1) Obradba i profilaksa infekcija prouzročenih HCMV-om u bolesnika koji boluju od AIDS-a (retinitis, pneumonitis, gastrointestinalne infekcije).
2) Obradba i profilaksa infekcija izazvanih citomegalovirusom u pacijenata s transplantacijom koštane srži i organa, koji su oboljeli i od HCMV-pneumonitisa, HCMV-encefalitisa, kao i gastrointestinalnih i sistemskih infekcija prouzročenih s HCMV-om, a koje često mogu biti opasne po život.
3) Obradba i profilaksa infekcija izazvanih HCMV-om u novorođenčadi i male djece.
4) Obradba akutne infekcije izazvane HCMV-om u trudnica.
Djelovanje in vivo
Životinje
Miševe mužjake, soja NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J, stare 5 tjedana, uzgojio je tržišni uzgajač (The Jackson Lab., Bar Harbor). Životinje su čuvane u izolatorima pod sterilnim uvjetima (uključujući stelju i hranu).
Virus / infekcija
Mišji citomegalovirus (MCMV), soja Smith, izvučen je in vivo (BALB/c) i očišćen frakcijskim centrifugiranjem. Titar je ispitan na primarnim embrijskim mišjim fibroblastima pomoću pločaste analize (“plaque assay”). Miševi su inficirani pomoću doze od 5x105 pfu u ukupnom volumenu od 0.2 ml intraperitonalno. Ta je doza prouzročila smrt u 100 % inficiranih životinja nakon približno 11 dana.
Obradba / procjena
Miševi su 24 sata nakon infekcije obrađivani supstancijom per os, u razdoblju od 8 dana, po dva puta dnevno (ujutro i navečer). Doza je iznosila 25 mg/kg tjelesne mase, a aplikacijski volumen 10 ml/kg tjelesne mase. Tvari su bile formulirane u obliku 0.5 %-tne tilozne suspenzije. Životinje su bezbolno ubijene 16 sati nakon zadnje primjene supstancije, te su im izvađeni slinovnica, jetra i bubreg.
Genomska DNA očišćena je iz 25 mg tkiva pomoću fenol/kloroformne ekstrakcije. Kvantificiranje DNA provedeno je fotometrijski i pomoću formule OD260x50 = mg/ml.
Čistoća DNA kontrolirana je pomoću količnika OD260/OD280 i DNA je potom ugođena na pH = 8.0 pomoću TRIS pufera.
Kvantificiranje MCMV-DNA provedeno je pomoću DNA-dot blot hibridizacije. Kao sonda primijenjen je digoksigeninom obilježen (Boehringer-Mannheim, također spomenuti puferi, ukoliko nije drugačije opisano) 1.2 kb fragment iz područja MCMV, Smith, HindIII J. Detekcija signala provedena je pomoću kemiluminiscencije. U tu svrhu je membrana prana kroz 3 minute u 1 x digoksigeninskom puferu za pranje 1. Potom su filtri inkubirani pri sobnoj temperaturi kroz 30 minuta u 1 x digoksigeninskoj otopini za blokiranje uz mućkanje. Nakon toga su filtri inkubirani kroz 30 minuta s konjugatnom otopinom anti-DIG alkalna fosfataza (1:20000 u 1 x digoksigeninskoj otopini za blokiranje) u membrani 20 ml/100 cm2. Potom su provedena 2 koraka ispiranja sa 1 x digoksigeninskim puferom za pranje, u trajanju od po 15 minuta. Slijedilo je 5 minuta uravnoteživanja filtara u 1 x digoksigeninskom detekcijskom puferu i detekcija pomoću 1 ml / 100 cm2 membranske površine iz 1:100 razrijeđene otopine CDP-star. Nakon uklanjanja otopine CPD-star i inkubacije kroz 5 minuta u tamnoj komori, detektirana je kemiluminiscencija, odnosno provedena je procjena pomoću Röntgenskog filma (Kodak) ili Lumilmager (Boehringer Mannheim).
Svi rezultati statistički su potvrđeni (varijancijska analiza pomoću statistike; StatSoft Inc.).
Nove djelotvorne tvari mogu se na poznati način prevesti u uobičajene formulacije, kao što su tablete, dražeje, pilule, granule, aerosoli, sirupi, emulzije, suspenzije i otopine, uz primjenu inertnih, neotrovnih farmaceutski prikladnih nosača ili otapala. Pri tome mora terapijski djelotvorna tvar biti prisutna u svakom slučaju u koncentraciji od približno 0.5 do 90 mas. % ukupne smjese, to znači u količinama koje su dovoljne za postizanje navedenog područja doziranja.
Formulacije se primjerice priprave razdiobom djelotvornih tvari pomoću otapala i/ili nosača, u danom slučaju uz primjenu emulgatora i/ili diperznih sredstava, pri čemu primjerice u slučaju primjene vode kao razrjeđivača, opcijski se može primijeniti organsko otapalo kao pomoćno otapalo.
Primjena se izvodi na uobičajen način, ponajprije oralno, parenteralno ili topično, posebice perlingvalno, intravenski ili intravitralno, u danom slučaju kao depot u implantatu.
U slučaju parenteralne aplikacije mogu se otopine djelotvornih tvari davati uz primjenu prikladnih tekućih nosivih materijala.
Općenito se pokazalo prikladnim pri intravenskoj primjeni davati količine od približno 0.001 do 10 mg/kg, ponajprije približno 0.01 do 5 mg/kg tjelesne mase za postizanje djelotvornih učinaka, a pri oralnoj primjeni iznosi doziranje približno 0.01 do 25 mg/kg, ponajprije 0.1 do 10 mg/kg tjelesne mase.
Usprkos tome, može u danom slučaju biti potrebno odstupiti od navedenih količina, i to ponajprije ovisno o tjelesnoj masi, odnosno o načinu primjene, o individualnom ponašanju prema lijeku, načinu njegova formuliranja i vremenu ili intervalu u kojemu se provodi primjena. Tako u nekim slučajevima može biti dovoljno davanje manjih količina od prethodno navedenih minimalnih količina, dok u drugim slučajevima može biti nužno prekoračiti navedenu gornju granicu. U slučaju aplikacije većih količina može biti preporučljivo te količine raspodijeliti u više pojedinačnih dnevnih davanja.
Ukoliko je potrebno, može biti korisno kombinirati spojeve prema izumu s drugim djelotvornim tvarima.
Smjese eluenasa:
A metilenklorid : metanol 100:0
B metilenklorid : metanol 100:1
C metilenklorid : metanol 100:2
D metilenklorid : metanol 100:3
E metilenklorid : metanol 100:5
F metilenklorid : metanol 10:1
G metilenklorid : metanol : amonijak 10:1:0.1
H metilenklorid : cikloheksan 1:1
I cikloheksan : etilacetat 95:5
K cikloheksan : etilacetat 90:10
L cikloheksan : etilacetat 85:15
M cikloheksan : etilacetat 80:20
N cikloheksan : etilacetat 75:25
O cikloheksan : etilacetat 70:30
P cikloheksan . etilacetat 60:40
Q cikloheksan : etilacetat 50:50
R cikloheksan : etilacetat 40:60
S cikloheksan : etilacetat 30:70
T butanol : ledena octena kiselina : voda 4:1:1
U metilenklorid : metanol 9:1
V acetonitril : voda 9:1
W cikloheksan : etilacetat 1:10
X acetonitril : voda 95:5
Y metilenklorid : metanol 95:5
Z petroleter : etilacetat 1:1
ZA petroleter : etilacetat 1:2
ZB petroleter : etilacetat 1:3
ISHODNI SPOJEVI
Primjer 1
4-[5-N,N-dimetilaminonaftil-1-sulfonamino]nitrobenzen
[image]
51.2 g (0.37 mola) p-nitroanilina uvedeno je u 700 ml piridina, pod argonom i uz hlađenje u ledenoj kupelji, te je u obrocima pretvoreno sa 100 g (0.37 mola) danzilklorida. Potom je ostavljeno uz miješanje preko noći. Kontrolom pomoću TLC u PE:EE 7:3 (petroleter-etilacetat) pokazana je homogenost reakcije. Za doradu je reakcijska smjesa oslobođena od piridina uz pomoć vakuuma, a ostatak je preuzet u otopinu natrijeve lužine koncentracije 1 M. Iz vodene faze opet je vakuumom uklonjen ostatak piridina i potom je pomoću klorovodične kiseline ugođena vrijednost pH 4. Istaloženi produkt je odfiltriran uz odsisavanje. Nakon sušenja u komori s cirkulacijom zraka pri 60 °C dobiveno je 82 g (60 %) sulfonamida kao limunsko žute krutine.
MS (Cl, NH3, m/z): 372 ([M+H]+, 100 %).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.46 (d, J = 9.0 Hz; 1H), 8.40-8.31 (m; 2H), 8.05 (d, J = 10 Hz; 2H), 7.65 (dt, J1 = 7.5 Hz, J2 = 5 Hz; 2H), 7.28-7.18 (m; 3H), 2.80 (s; 6H).
Primjer II
4-[5-N,N-dimetilaminonaftil-1 -sulfonilamino]anilin
[image]
63 g (0.17 mola) spoja iz Primjera I otopljeno je u 400 ml etanola, obrađeno sa 1.5 g 10 %-tnog Pd na aktivnom ugljiku i pri 3 bara hidrirano vodikom kroz 25 sati. Kontrolom pomoću TLC u PE:EE 7:3 (petroleter-etilacetat) pokazana je homogenost reakcije. Za doradu je katalizator uklonjen filtriranjem, a otapalo je iz filtrata uklonjeno pod vakuumom. Tako dobivena kruta pjena otopljena je u sumpornoj kiselini koncentracije 0.5 M i potom ekstrahirana eterom. Neutralizirana je pomoću natrijeve lužine koncentracije 2.5 M, te je talog odfiltriran uz vakuum. Produkt je sušen pri 60 °C u komori s cirkulacijom zraka. Dobiveno je 50 g (86 %) amina kao bijele krutine.
Rf = 0.29 (E)
MS (Cl, NH3, m/z): 342 ([M+H]+, 100 %).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.80 (s; 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.00 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 7.60 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 7.54 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz; 2H), 6.40 (d, J = 9.0 Hz; 2H), 4.90 (s; 2H), 2.80 (s; 6H).
Primjer III
N-(4-nitrofenil) -pivaloilamid
[image]
20 g (0.14 mola) 4-nitroanilina otopljeno je u 400 ml metilenklorida i 100 ml dioksana u trogrloj tikvici volumena 1 l. Potom je otopina obrađena sa 23.4 ml piridina. Uz hlađenje ledom dokapano je 19.2 g (0.16 mola) pivaloil klorida. Miješano je 24 sata pri sobnoj temperaturi. Potom je ekstrahirano mućkanjem tri puta s po 200 ml vode i organska faza je sušena pomoću natrijeva sulfata. Organska faza koncentrirana je u rotacijskom isparivaču, a ostatak je dobro pomiješan u 100 ml diizopropiletera kroz dva sata, odfiltriran uz vakuum, ispran diizoropileterom i pentanom, te sušen. Iskorištenje: 30 g (93 % teorijskog).
Primjer IV
N-(4-aminofenil)pivaloilamid
[image]
25 g (0.11 mola) spoja iz Primjera III otopljeno je u 500 ml dioksana, uz miješanje u tikvici s okruglim dnom. Potom je otopina prekrivena slojem argona i dodano je 5 g 10 %-tnog Pd na aktivnom ugljiku. Hidrirana je pri sobnoj temperaturi i pod normalnim tlakom kroz 20 sati. Katalizator je odfiltriran uz vakuum preko “kieselguhra” i matičnica je koncentrirana na rotacijskom isparivaču. Ostatak je dobro pomiješan sa 200 ml heptana kroz 2 sata, odfiltriran uz vakuum, ispran heptanom, a kristali su osušeni.
Iskorištenje: 19.6 g (90.6 %).
PRIMJERI PRIPRAVE
Primjer 1
N-[4-(5-N,N-dimetilaminonaftil-1-sulfonilamino)fenil]-2,2-dimetil-propionamid
[image]
17.8 g (0.09 mmola) spoja iz Primjera IV uvedeno je pod argonom u piridin, te je u obrocima dodano 25 g (0.09 mola) danzilklorida. Potom je smjesa miješana pri sobnoj temperaturi kroz 18 sati (kontrola pomoću TLC uz PE:EE 7:3). Za doradu je piridin uklonjen u vakuumu, ostatak je preuzet u dioksan i opetovano istaložen vodom. Budući da se produkt najprije dobiva u obliku ulja, odvoji se od vodenog otapala, ulje se pomiješa s eterom i kristalinični talog odfiltrira se odsisavanjem. Dobivena je blijeda žućkasta krutina.
Talište: 174 °C.
Primjer 2
N-[4-(5-N,N-dimetilamino)naftil-1-sulfonilamino)fenil]-3-hidroksi-2,2-dimetilpropionamid
[image]
50 g (0.15 mola) spoja iz Primjera II obrađeno je u 800 ml metilenklorida sa 203 ml (1.46 mola) trietilamina i 51.9 g (0.44 mola) 3-hidroksi-2,2-dimetilpropionske kiseline. Uz hlađenje je unutar 30 minuta dokapano 200 ml 1.7 M otopine anhidrida n-propanfosfonske kiseline u etilacetatu, tako da unutrašnja temperatura nije premašila 15 °C. Potom je smjesa miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Kontrola pomoću TLC uz metilenklorid/metanol 100:5 (Rf = 0.29) pokazala je potpunost pretvorbe. Za doradu je smjesa razrijeđena sa 800 ml metilenklorida, te isprana 4 puta vodom i 1 puta razrijeđenom octenom kiselinom. Nakon sušenja iznad natrijeva sulfata uklonjeno je otapalo pomoću vakuuma. Preostala kruta pjena čišćena je pomoću silikagelne kolone (eluens: D, E, F, G). Tako dobivena kruta pjena prekristalizirana je iz toluena. Time je dobiveno 33 g (51 %) amida kao bijele krutine.
MS (Cl, NH3, m/z): 442 ([M+H]+, 100 %).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.46 (s; 1H), 9.10 (s; 1H), 8.40 (t široko, J = 7.5 Hz; 2H), 8.14 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 7.62 (t. J = 7.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz; 1H), 7.36 (d, J = 10.0 Hz; 2H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz; 1H), 6.92 (d, J = 10.0 Hz; 2H), 5.04 (t, J = 5.0 Hz; 1H), 3.42 (d, J = 5.0 Hz; 2H), 2.80 (s; 6H), 1.07 (s; 6H).
Primjer 3 i Primjer 4
N-[4-(5-N,N-dimetilaminonaftil-1-sulfonilamino)fenil]-3-((2S)-2-(N-tert-butiloksikarbonilamino)-2-izopropilacetoksi)-2,2-dimetil-propionamid (Primjer 3) i
N-[4-(5-N,N-dimetilaminonaftil-1-sulfonilamino)fenil]-N-[(2S)-2-(N-tert-butiloksikarbonilamino)-2-izopropilacetil]-3-(2S)-2-(N-tert-butiloksikarbonilamino)-2-izopropilacetoksi-2,2-dimetil-propionamid (Primjer 4)
[image]
10.0 g (0.02 mola) spoja iz Primjera 2, zatim 6.4 g (0.03 mola) N-Boc-L-valina i 1.1 g (0.01 mol) dimetilaminopiridina uvedeno je u 170 ml metilenklorida, te je dodano 6.1 g (0.03 mola) EDC. Potom je smjesa miješana preko noći pri sobnoj temperaturi. Nakon toga razrijeđena je etilacetatom, ekstrahirana 2 puta zasićenom otopinom NaHCO3 i osušena. Čišćenje je provedeno na silikagelnoj koloni s petroleter/etilacetatom 2:1.
Primjer 3: iskorištenje: 10.8 g (74.4 %) Rf = 0.55 (Z)
Primjer 4: iskorištenje: 1.7 g (8.9 %) Rf = 0.65 (Z)
Primjer 5
N-[4-(5-N,N-dimetilaminonaftil-1-sulfonilamino)fenil]-3-((2S)-2-amino-2-izopropilacetoksi)-2,2-dimetilpropionamid dihidroklorid
[image]
10.5 g (0.02 mola) spoja iz Primjera 3 obrađeno je sa 200 ml 4 M otopine HCl u dioksanu, te je smjesa miješana kroz 4 sata. Smjesa je potom koncentrirana na rotacijskom isparivaču, ostatak je dva puta otopljen u 100 ml vode i otopina je opetovano koncentrirana na rotacijskom isparivaču. Potom je obrađena dva puta sa 100 ml acetonitrila i koncentrirana na rotacijskom isparivaču, te dva puta eterom i opet koncentrirana u rotacijskom isparivaču. Sušena je preko noći pomoću uljne pumpe.
Dobiveno je 9.7 g (96 %) svjetložutog praha (talište 130 °C, raspad).
Primjer 6
N-[4-(5-N,N-dimetilaminonaftil-1-sulfonilamino)fenil]-3-(2-(N-tert-butiloksikarbonilamino)-2-acetoksi)-2,2-dimetilpropionamid
[image]
14.3 g (0.08 mola) BOC-glicina uvedeno je u 300 ml metilenklorida pri sobnoj temperaturi, te je smjesa obrađena sa 13.2 g (0.08 mola) karbonildiimidazola i miješana 2 sata pri toj temperaturi. Nakon kontrole pomoću TLC dodano je 30.0 g (0.07 mola) spoja iz Primjera 2, te je smjesa potom miješana preko noći pri sobnoj temperaturi.
Za doradu je smjesa razrijeđena sa 500 ml metilenklorida, te isprana 2 puta sa 300 ml 0.05 M otopine sumporne kiseline i 1 puta vodom. Nakon sušenja iznad natrijeva sulfata smjesa je koncentrirana na rotacijskom isparivaču, te je dobivena zelenkasta kruta pjena koja je prekristalizirana iz toluena.
Dobiveno je 43.0 g (88 % od teorijskog) spoja iz Primjera 43 u obliku zelenkastih kristala.
MS (Cl. NH3, m/z): 616 ([M+H]+, 100 %).
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm); 10.50 (s; 1H), 9.12 (s; 1H), 8.40 (t. J = 8.0 Hz; 2H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 7.68-7.52 (m; 2H), 7.35 (d, J = 10.0 Hz; 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 6.94 (d, J = 10.0 Hz; 2H), 4.12 (s; 2H), 3.62 (d, J = 6.0 Hz; 2H), 2.80 (s; 6H), 1.32(s; 9H), 1.15 (s; 6H).
Primjer 7
N-[4-(5-N,N-dimetilaminonaftil-1-sulfonilamino)fenil]-3-(2-amino-acetoksi)-2,2-dimetilpropionamid hidroklorid
[image]
39.5 g (0.07 mola) spoja iz Primjera 6 uvedeno je u 200 ml diklormetana i polagano obrađeno sa 80 ml 4 M otopine dioksan/ HCl uz miješanje. Smjesa je miješana do prestanka razvijanja plina (približno 3 sata). Produkt, koji nastane kao suspenzija, fino je samljeven, odfiltriran uz vakuum, ispran sa 100 ml diklormetana i preko noći sušen u visokom vakuumu. Dobiveno je 34.5 g (98 %) spoja iz Primjera 7 u obliku bijele krutine.
MS (Cl, NH3, m/z): 442 ([M-glicin+H]+, 100 %, 499 ([M+H]+, 20 %).
1H-NMR (400 MHz, D2O-d2, δ/ppm): 8.80 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz; 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz; 1H), 7.82 (dd, J1 = 7.0 Hz, J2 = 8.0 Hz; 1H), 7.15 (d, J = 10.0 Hz; 2H), 6.98 (d, J = 10.0 Hz; 2H), 4.34 (s; 2H), 3.94 (s; 2H), 3.50 (s; 6H), 1.32 (s; 6H).
Primjer 8
N-[4-(N-2,2-dimetilpropanoil)aminofenil]amid 4-acetamidonaftalen-1-sulfonske kiseline
[image]
Otopina od 3.46 g (18.00 mmola) 4-(N-2,2-dimetilpropanoil)-aminoanilina (Primjer IV) u 72 ml bezvodnog piridina obrađena je otopinom od 5.87 g (20.70 mmola) 4-acetamidonaftalin-1-sulfonilklorida u 72 ml bezvodnog THF i miješana preko noći pri 40 °C. Potom je smjesa otapala uklonjena rotacijskim isparivačem i ostatak je pomiješan sa smjesom od 20 ml etilacetata i 150 ml 2M otopine klorovodične kiseline. Krutina dobivena ovim postupkom odfiltrirana je uz vakuum, te isprana vodom, s malo etilacetata i eterom.
Nakon sušenja u visokom vakuumu dobiveno je 6.0 g (76 %) Primjera 8 u obliku blijedo ružičasto obojenog spoja, koji se može prekristalizirati iz etanola.
Talište: >240 °C.
Rf = 0.13 (CH2Cl2/MeOH, 100:5).
MS (Cl, NH3, m/z): 457 (M+NH4+), 440 (M+H+).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.39 (1H, s), 10.11 (1H, s). 8.98 (1H, s), 8.74 (1H, dd), 8.28, (1H, dd), 8.12 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.73 (1H, dt), 7.69 (1H, dt), 7.33 (2H, d), 6.90 (2H, d), 2.21 (3H, s), 1.13 (9H, s).
Primjer 9
N-[4-(N-2,2-dimetilpropanoil)aminofenil]amid 4-aminonaftalen-1-sulfonske kiseline
[image]
5.83 g (13.26 mmola) N-[4-(N-2,2-dimetilpropanoil)aminofenil]-amida 4-acetamidonaftalen-1-sulfonske kiseline (Primjer 8) otopljeno je u 165 ml 5 %-tne vodene otopine litijeva hidroksida i zagrijavano na 60 °C kroz 14 sati. Nakon hlađenja reakcijska smjesa ugođena je na vrijednost pH 4 pomoću 2M otopine klorovodične kiseline. Pri tome je nastao blijedo ružičasti talog, koji je odfiltriran uz vakuum i ispran vodom.
Nakon sušenja u visokom vakuumu dobiveno je 5.0 g (12.58 mmola, 91 % iskorištenja). Talište: 216 °C.
Rf = 0.28 (CH2Cl2MeOH, 100:5).
MS (CI, NH3, m/z): 451.1 (M+NH4+), 398 (M+H+).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.98 (1H, s), 8.93 (1H, s), 8.57 (1H, d), 8.17 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.45 (1H, t), 7.31 (2H, d), 6.87 (2H, d), 6.69 (2H, s), 6.57 (1H, d), 1.13 (9H, s).
Primjer 10
N-[4-(N-2,2-dimetilpropanoil)aminofenil]amid 4-metilamino-naftalen-1-sulfonske kiseline
[image]
Otopina od 1.24 ml (3.72 mmola) 3M sumporne kiseline u 20 ml THF obrađena je pri 0 °C uzastopce sa 1.67 ml (20.6 mmola) 37 %-tne otopine formaldehida, otopinom koja je sadržavala 1.50 g (3.77 mmola) N-[4-(N-2,2-dimetilpropanoil)aminofenil]amida 4-amino-naftalen-1-sulfonske kiseline (Primjer 9) u 20 ml THF i 1.66 g (26.42 mmola) krutog natrijeva cijanoborhidrida. Nakon dva sata pri 0 °C reakcijska smjesa obrađena je sa 30 ml 2 M otopine natrijeve lužine, te je uparena do suhoga. Ostatak je preuzet u smjesu 2 M otopine klorovodične kiseline i malo etilacetata. Netopljivi ostatak odfiltriran je uz vakuum i kromatografski očišćen (vakuumska kromatografija, silikagel, cikloheksan/etilacetat, 3:2). Dobivene su dvije frakcije. Dimetilamino spoj dobiven je kao sporedni sastojak. Glavni produkt je monometilamino spoj, koji se taloži u obliku bijele krutine.
Dobije se 1.0 g (64 %) spoja iz Primjera 10. Talište: 248 °C (raspad)
Rf = 0.30 (cikloheksan/etilacetat, 3:2).
MS (ESI, m/z): 434 (M+Na+), 412 (M+H+).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.04 (1H, s), 8.94 (1H, s), 8.60 (1H, d), 8.19 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.62 (1H, t), 7.49 (1H, t), 7.32 (2H, d), 7.23 (1H, kvart.), 6.87 (2H, d), 6.38 (1H, d), 2.88 (3H, d), 1.13(9H, s).
Analogno gore navedenim propisima pripravljeni su spojevi navedeni u Tablici 1:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]

Claims (15)

1. Sulfonamidi općenite formule (I) [image] naznačeni time, da u njoj R1 i R2 imaju isto ili različito značenje, te označuju vodik, formilnu, fenilnu ili benzilnu skupinu opcijski supstituirane jednim do tri halogena atoma, ili ravnolančani ili razgranati alkil ili acil, svaki s do 6 ugljikovih atoma, pri čemu u danom slučaju alkil ili acil mogu biti supstituirani jednim do tri supstituenta odabranih između halogenih atoma i hidroksila, A, D, E i G su isti ili različiti i označuju vodik, halogen, skupine nitro, cijano, hidroksil, karboksil, trifluormetil, trifluormetoksi, ili ravnolančani ili razgranati alkil, alkoksi ili alkoksikarbonil, svaki s do 5 ugljikovlh atoma, R3 označuje ravnolančani ili razgranati alkenil s do 6 ugljikovih atoma, ili predstavlja ravnolančani ili razgranati alkil s do 8 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju nosi amino skupinu, koja može biti supstituirana alkilom s do 4 ugljikova atoma ili amino-zaštitnom skupinom, ili je alkil supstituiran u danom slučaju jednostruko do trostruko, isto ili različito, skupinama hidroksil, cijano, halogen, azido, nitro, trifluormetil, karboksil ili fenil, koji sa svoje strane može biti supstituiran do dvostruko, isto ili različito, skupinama nitro, halogen, hidroksi ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkoksi s do 4 ugljikova atoma, ili R3 označuje ostatke formula [image] gdje L označuje ravnolančanu ili razgranatu alkandiilnu skupinu s do 6 ugljikovih atoma, Q označuje alkilnu skupinu s do 6 ugljikovih atoma, koja je u danom slučaju supstituirana karboksilnom skupinom, ili označuje ostatke formula [image] gdje a znači broj 1 ili 2 R5 predstavlja vodik, R6 označuje cikloalkil sa 3 do 8 ugljikovih atoma ili aril sa 6 do 10 ugljikovih atoma ili vodik, ili označuje ravnolančani ili razgranati alkil s do 8 ugljikovih atoma, pri čemu alkil u danom slučaju može biti supstituiran skupinama cijano, metiltio, hidroksil, merkapto, gvanidil, ili skupinom formule -NR9R10 ili R11-OC-, gdje R9 i R10 međusobno nezavisno predstavljaju vodik, ravnolanačani ili razgranati alkil s do 8 ugljikovih atoma ili fenil, a R11 označuje hidroksil, benziloksi, alkoksi s do 6 ugljikovih atoma ili gore navedenu skupinu -NR9R10, ili je alkil u danom slučaju supstituiran cikloalkilom sa 3 do 8 ugljikovih atoma ili arilom sa 6 do 10 ugljikovih atoma, koji je sa svoje strane supstituiran skupinama hidroksi, halogen, nitro, alkoksi s do 8 ugljikovih atoma ili skupinom -NR9R10, gdje R9 i R10 imaju gore navedeno značenje, ili alkil u danom slučaju može biti supstituiran 5- do 6-članim heteroprstenom koji sadrži dušik ili indolilom. pri čemu odgovarajuće -NH-funkcije mogu u danom slučaju biti supstituirane alkilom s do 6 ugljikovih atoma ili zaštićene nekom amino-zaštitnom skupinom, R7 i R8 su isti ili različiti i predstavljaju vodik ili neku amino-zaštitnu skupinu, R4 predstavlja vodik ili ostatak formule [image] u kojoj R5’, R6’, R7’ i R8’ imaju značenje ranije navedeno za R5, R6, R7 i R8, te su isti ili različiti od njih, X ima značenje gore navedeno za R4, te može biti tome značenju identičan ili različit, te njezine stereoizomere, stereoizomerne smjese i soli, uz iznimku N-[4-[[[5-(dimetilamino)-1-naftalenil]sulfonil]amino]-fenil]acetamida.
2. Sulfonamidi općenite formule (I) prema zahtjevu 1, naznačeni time, da u njoj R1 i R2 imaju isto ili različito značenje, te označuju vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil ili acil, svaki s do 6 ugljikovih atoma, A, D, E i G su isti ili različiti i označuju vodik, halogen, skupine nitro, cijano, hidroksi, karboksil, trifluormetil, trifluormetoksi, ili ravnolančani ili razgranati alkil, alkoksi ili alkoksikarbonil, svaki s do 5 ugljikovih atoma, R3 označuje ravnolančani ili razgranati alkenil s do 6 ugljikovih atoma, ili predstavlja ravnolančani ili razgranati alkil s do 8 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju nosi amino skupinu, koja može biti supstituirana alkilom s do 4 ugljikova atoma ili amino-zaštitnom skupinom, ili je alkil supstituiran u danom slučaju jednostruko do trostruko, isto ili različito, skupinama hidroksi, cijano, halogen, azido, nitro, trifluormetil, karboksil ili fenil, koji sa svoje strane može biti supstituiran do dvostruko, isto ili različito, skupinama nitro, halogen, hidroksi ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkoksi s do 4 ugljikova atoma, ili R3 označuje ostatke formula [image] gdje L označuje ravnolančanu ili razgranatu alkandiilnu skupinu s do 6 ugljikovih atoma, Q označuje alkilnu skupinu s do 6 ugljikovih atoma, koja je u danom slučaju supstituirana karboksilnom skupinom, ili označuje ostatke formula [image] gdje a znači broj 1 ili 2 R5 predstavlja vodik, R6 označuje cikloalkil sa 3 do 8 ugljikovih atoma ili aril sa 6 do 10 ugljikovih atoma ili vodik, ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 8 ugljikovih atoma, pri čemu alkil u danom slučaju može biti supstituiran skupinama cijano, metiltio, hidroksil, merkapto, gvanidil, ili skupinom formule -NR9R10 ili R11-OC-, gdje R9 i R10 međusobno nezavisno predstavljaju vodik, ravnolanačani ili razgranati alkil s do 8 ugljikovih atoma ili fenil, a R11 označuje hidroksi, benziloksi, alkoksi s do 6 ugljikovih atoma ili gore navedenu skupinu -NR9R10, ili je alkil u danom slučaju supstituiran cikloalkilom sa 3 do 8 ugljikovih atoma ili arilom sa 6 do 10 ugljikovih atoma, koji je sa svoje strane supstituiran skupinama hidroksil, halogen, nitro, alkoksi s do 8 ugljikovih atoma ili skupinom -NR9R10, gdje R9 i R10 imaju gore navedeno značenje, ili alkil u danom slučaju može biti supstituiran 5- do 6-članim heteroprstenom koji sadrži dušik ili indolilom, pri čemu odgovarajuće -NH-funkcije mogu u danom slučaju biti supstituirane alkilom s do 6 ugljikovih atoma ili zaštićene nekom amino-zaštitnom skupinom, R7 i R8 su isti ili različiti i predstavljaju vodik ili neku amino-zaštitnu skupinu, R4 predstavlja vodik ili ostatak formule [image] u kojoj R5’, R6’, R7’ i R8’ imaju značenje ranije navedeno za R5, R6, R7 i R8, te su isti ili različiti od njih, a X predstavlja vodik, te njezine stereoizomere, stereoizomerne smjese i soli, uz iznimku N-[4-[[[5-(dimetilamino)-1-naftalenil]sulfonil] amino]-fenil]acetamida.
3. Sulfonamidi općenite formule (I), prema zahtjevima 1 ili 2, naznačeni time, da u njoj R3 označuje ravnolančani ili razgranati alkenil s do 6 ugljikovih atoma, ili predstavlja ravnolančani ili razgranati alkil s do 8 ugljikovih atoma, pri čemu alkil nosi amino skupinu, koja može biti supstituirana alkilom s do 4 ugljikova atoma ili nekom amino-zaštitnom skupinom, ili je alkil supstituiran jednostruko do trostruko, isto ili različito. skupinama hidroksi, cijano, halogen, azido, nitro, trifluormetil, karboksil ili fenil, koji sa svoje strane može biti supstituiran do dvostruko, isto ili različito, skupinama nitro, halogen, hidroksil ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkoksi s do 4 ugljikova atoma, ili R3 označuje ostatke formula [image] gdje L i Q imaju gore definirano značenje.
4. Sulfonamidi općenite formule (I), prema zahtjevima 1 ili 2, naznačeni time, da u njoj R1 i R2 imaju isto ili različito značenje, te označuju vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil ili acil, svaki s do 5 ugljikovih atoma, A, D, E i G su isti ili različiti i označuju vodik, fluor, klor, brom, skupine nitro, cijano, hidroksi, ili ravnolančani ili razgranati alkil, alkoksi ili alkoksikarbonil, svaki s do 3 ugljikova atoma, R3 označuje ravnolančani ili razgranati alkenil s do 5 ugljikovih atoma, ili predstavlja ravnolančani ili razgranati alkil s do 7 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju nosi amino skupinu, koja može biti supstituirana alkilom s do 3 ugljikova atoma, tert-butiloksikarbonilom ili benziloksikarbonilom, ili je alkil supstituiran u danom slučaju jednostruko do trostruko, isto ili različito, skupinama hidroksil, cijano, fluor, klor, azido, nitro, trifluormetil ili fenil, koji sa svoje strane može biti supstituiran do dvostruko, isto ili različito, skupinama nitro, fluor, klor, hidroksi ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkoksi s do 3 ugljikova atoma, ili R3 označuje ostatke formula [image] gdje L označuje ravnolančanu ili razgranatu alkandiilnu skupinu s do 4 ugljikova atoma, Q označuje alkilnu skupinu s do 4 ugljikova atoma, koja je u danom slučaju supstituirana karboksilnom skupinom, ili označuje ostatke formula [image] gdje a znači broj 1 ili 2, R5 predstavlja vodik, R6 označuje ciklopentil, cikloheksil, fenil ili vodik, ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 6 ugljikovih atoma, pri čemu alkil u danom slučaju može biti supstituiran skupinama cijano, metiltio, hidroksi, merkapto, gvanidil, amino, karboksi ili skupinom formule H2N-CO-. ili je alkil u danom slučaju supstituiran cikloheksilom, naftilom ili fenilom, koji je sa svoje strane supstituiran skupinama fluor. hidroksil, nitro ili alkoksi s do 4 ugljikova atoma, ili alkil u danom slučaju može biti supstituiran indolilom, imidazolilom, piridilom, triazolilom ili pirazolilom, pri čemu odgovarajuće -NH-funkcije mogu u danom slučaju biti supstituirane alkilom s do 4 ugljikova atoma ili zaštićene tert-butiloksikarbonilnom ili benziloksikarbonilnom skupinom, R7 i R8 su isti ili različiti i predstavljaju vodik ili tert-butiloksikarbonilnu ili benziloksikarbonilnu skupinu, R4 predstavlja vodik ili ostatak formule [image] u kojoj R5’, R6’, R7’ i R8’ imaju značenje ranije navedeno za R5, R6, R7 i R8, te su isti ili različiti od njih, a te njezine stereoizomere, stereoizomerne smjese i soli, uz iznimku N-[4-[[[5-(dimetilamino)-1-naftalenil]sulfonil]amino]-fenil]acetamida.
5. Sulfonamidi općenite formule (I) prema zahtjevu 4, naznačeni time, da u njoj R3 označuje ravnolančani ili razgranati alkenil s do 5 ugljikovih atoma, ili predstavlja ravnolančani ili razgranati alkil s do 7 ugljikovih atoma, pri čemu alkil nosi amino skupinu, koja može biti supstituirana alkilom s do 3 ugljikova atoma tert-butiloksikarbonilom ili benziloksikarbonilom, ili je alkil supstituiran jednostruko do trostruko, isto ili različito, skupinama hidroksi, cijano, fluor, klor, azido, nitro, trifluormetil ili fenil, koji sa svoje strane može biti supstituiran do dvostruko, isto ili različito, fluorom, klorom ili hidroksilom, ili ravnolančanim ili razgranatim alkilom ili alkoksi s do 3 ugljikova atoma, ili R3 označuje ostatke formula [image] gdje L i Q imaju gore definirano značenje.
6. Sulfonamidi općenite formule (I), prema zahtjevima 1, 2 ili 4, naznačeni time, da u njoj R1 i R2 imaju isto ili različito značenje, te označuju vodik, fenil ili ravnolančani ili razgranati alkil ili acil, svaki s do 4 ugljikova atoma, A, D, E i G su isti ili različiti i označuju vodik, fluor, klor, brom, skupine nitro, hidroksi, metil ili metoksi, R3 označuje ravnolančani ili razgranati alkenil s do 4 ugljikova atoma, ili predstavlja ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, koji u danom slučaju nosi amino skupinu, koja može biti supstituirana tert-butiloksikarbonilom ili benziloksikarbonilom, ili je alkil supstituiran u danom slučaju jednostruko do trostruko, isto ili različito, skupinama hidroksi, cijano, fluor, klor, azido, nitro, trifluormetil ili fenil, koji sa svoje strane može biti supstituiran do dvostruko, isto ili različito, skupinama nitro, fluor, klor, hidroksi, metil, etil, metoksi ili etoksi, ili R3 označuje ostatke formula [image] gdje L označuje ravnolančanu ili razgranatu alkandiilnu skupinu s do 4 ugljikova atoma, Q označuje alkilnu skupinu s do 3 ugljikova atoma, koja je u danom slučaju supstituirana karboksilnom skupinom, ili označuje ostatak formule [image] gdje R5 predstavlja vodik, R6 označuje ciklopentil, cikloheksil, vodik, ili ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma, pri čemu alkil u danom slučaju može biti supstituiran skupinama cijano, metiltio, hidroksi, merkapto, gvanidil, amino, karboksi ili H2N-CO-, ili je alkil u danom slučaju supstituiran cikloheksilom, naftilom ili fenilom, koji je sa svoje strane supstituiran skupinama fluor, klor ili alkoksi s do 4 ugljikova atoma, ili alkil u danom slučaju može biti supstituiran indolilom, imidazolilom, triazolilom, piridilom, ili pirazolilom, pri čemu odgovarajuće -NH-funkcije mogu u danom slučaju biti supstituirane metilom ili zaštićene benziloksimetilenom ili tert-butiloksikarbonilom (BOC), R7 i R8 su isti ili različiti i predstavljaju vodik ili tert-butiloksikarbonil, R4 predstavlja vodik ili ostatak formule [image] u kojoj R5’, R6’, R7’ i R8’ imaju značenje ranije navedeno za R5, R6, R7 i R8, te su isti ili različiti od njih, a te njezine stereoizomere, stereoizomerne smjese i soli, uz iznimku N-[4-[[[5-(dimetilamino)-1-naftalenil]sulfonil]-amino]fenil]-acetamida.
7. Sulfonamidi općenite formule (I) prema bilo kojemu od zahtjeva 1 do 6, naznačeni time, da u njoj R3 označuje ravnolančani ili razgranati alkenil s do 4 ugljikova atoma, ili predstavlja ravnolančani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma, pri čemu alkil nosi amino skupinu, koja može biti supstituirana tert-butiloksikarbonilom ili benziloksikarbonilom, ili je alkil supstituiran jednostruko do trostruko, isto ili različito, skupinama hidroksi, cijano, fluor, klor, azido, nitro, trifluormetil ili fenil, koji sa svoje strane može biti supstituiran do dvostruko, isto ili različito, skupinama nitro, fluor, klor, hidroksi, metil, etil, metoksi ili etoksi, ili R3 označuje ostatke formula [image] gdje L i Q imaju gore definirano značenje, te njihove stereoizomere, stereoizomerne smjese i soli.
8. Sulfonamidi općenite formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 7, naznačeni time, da u njoj R1 i R2 predstavljaju ravnolančani ili razgranati alkil s do 4 ugljikova atoma, A, D, E i G predstavljaju vodik, R3 označuje ravnolanačani ili razgranati alkil s do 5 ugljikovih atoma koji je supstituiran hidroksilom, ili R3 označuje ostatak formule -L-O-CO-Q u kojoj L predstavlja ravnolančanu ili razgranatu alkandiilnu skupinu s do 4 ugljikova atoma, Q označuje ostatak formule [image] gdje R5 i R6 predstavljaju vodik, a R7 i R8 predstavljaju vodik, te R4 predstavlja vodik, a te njezini stereoizomeri, stereoizomerne smjese i soli.
9. Sulfonamidi općenite formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 8, naznačeni time, da su odabrani iz skupine sljedećih spojeva: [image]
10. Postupak za pripravu spojeva općenite formule (I), naznačen time, da se [A] spojevi općenite formule (II) [image] u kojoj A, D, E, G, R1 i R2 imaju gore navedeno značenje, najprije prevedu katalitičkim hidriranjem uz paladij/C, ili redukcijom s SnCl2 u inertnim otapalima, u spojeve općenite formule (III) [image] u kojoj A, D, E, G, R1 i R2 imaju gore navedeno značenje, te se potom pretvore sa spojevima općenite formule (IV) T-CO-R3 (IV) u kojoj R3 ima gore navedeno značenje, a T predstavlja hidroksi, halogen, a ponajprije klor, u inertnim otapalima, u danom slučaju u nazočnosti neke baze i/ili nekog pomoćnog sredstva, ili [B] spojevi općenite formule (V) [image] u kojoj E, G, R3 i R4 imaju gore navedeno značenje, najprije prevedu, kao što je opisano u [A], hidriranjem uz Pd/C ili redukcijom sa SnCl2 u inertnim otapalima, u spojeve općenite formule (VI) [image] u kojoj E, G, R3 i R4 imaju gore navedeno značenje, te se potom pretvore sa spojevima općenite formule (VII) [image] u kojoj A, D, R1 i R2 imaju gore navedeno značenje, a V predstavlja halogen, ponajprije klor, u inertnim otapalima, u danom slučaju u nazočnosti neke baze i/ili nekog pomoćnog sredstva, ili [C] u slučaju kada R3 i/ili R3’ predstavljaju ostatak formule -L-O-CO-Q, spojevi općenite formule (Ia) [image] u kojoj R1, R2, R4, A, D, E, G i L imaju gore navedeno značenje, pretvore s aminokiselinskim ostatcima općenite formule (VIII) HO-CO-Q’ (VIII) u kojoj Q’ ima značenje gore navedeno za Q, pri čemu jedan od gore navedenih terminalnih ostataka na dušiku predstavlja neku od gore navedenih zaštitnih skupina, ponajprije tert-butiloksikarbonil, u danom slučaju uz aktiviranje karboksilne kiseline prema uobičajenim metodama, u inertnim otapalima i u nazočenosti neke baze i nekog pomoćnog sredstva, te se potom konačno zaštitna skupina odcijepi prema metodama uobičajenim u peptidnoj kemiji, a u slučaju u kojemu X, R4 ≠ H reagira sa 2 ili više ekvivalenata spoja općenite formule (VIII), u danom slučaju se stereoizomeri odijele prema po sebi poznatim metodama, te se ukoliko je prikladno, slobodne baze pretvore u soli ili se soli pretvore u slobodne baze.
11. Sulfonamidi općenite formule (I) prema bilo kojemu od zahtjeva 1 do 9, naznačeni time, da služe profilaksi ili obradbi bolesti.
12. Uporaba sulfonamida općenite formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 9, naznačena time, da služi pripravi lijekova.
13. Uporaba prema zahtjevu 12, naznačena time, da lijekovi služe kontroli virusnih bolesti.
14. Uporaba prema zahtjevu 12 ili 13, naznačena time, da lijekovi služe kontroli citomegalovirusa.
15. Lijekovi, naznačeni time, da sadrže sulfonamide općenite formule (I) prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 9.
HR20000532A 1998-01-23 2000-08-09 Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides HRP20000532A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19802439 1998-01-23
PCT/EP1999/000099 WO1999037609A1 (de) 1998-01-23 1999-01-09 Neue naphthyl- und anilid-substituierte sulfonamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000532A2 true HRP20000532A2 (en) 2001-02-28

Family

ID=7855411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000532A HRP20000532A2 (en) 1998-01-23 2000-08-09 Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6417181B1 (hr)
EP (1) EP1049666B1 (hr)
JP (1) JP2002501043A (hr)
KR (1) KR20010034321A (hr)
CN (1) CN1294578A (hr)
AR (1) AR016978A1 (hr)
AT (1) ATE242207T1 (hr)
AU (1) AU2420799A (hr)
BG (1) BG104617A (hr)
BR (1) BR9907738A (hr)
CA (1) CA2318182A1 (hr)
CO (1) CO4810231A1 (hr)
DE (1) DE59905829D1 (hr)
EE (1) EE200000432A (hr)
ES (1) ES2201666T3 (hr)
GT (1) GT199900010A (hr)
HR (1) HRP20000532A2 (hr)
HU (1) HUP0200918A2 (hr)
ID (1) ID25448A (hr)
IL (1) IL137159A0 (hr)
NO (1) NO20003601L (hr)
NZ (1) NZ505900A (hr)
PE (1) PE20000181A1 (hr)
PL (1) PL341815A1 (hr)
SK (1) SK11012000A3 (hr)
SV (1) SV1999000006A (hr)
TR (1) TR200002140T2 (hr)
TW (1) TW461880B (hr)
WO (1) WO1999037609A1 (hr)
ZA (1) ZA99473B (hr)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19919793A1 (de) * 1999-04-30 2000-11-02 Bayer Ag Neue Sulfonamide
DE19920790A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Bayer Ag Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung
DE19934321A1 (de) * 1999-07-21 2001-01-25 Bayer Ag Naphthyl-substituierte Sulfonamide
DE19934295A1 (de) * 1999-07-21 2001-01-25 Bayer Ag Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonyl-amino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid
EP1402890B1 (en) * 2001-06-08 2008-01-09 Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. Sulfonamide derivatives
WO2003086377A1 (fr) * 2002-04-18 2003-10-23 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. Derives amide
TW200510311A (en) 2002-12-23 2005-03-16 Millennium Pharm Inc CCr8 inhibitors
US7491827B2 (en) 2002-12-23 2009-02-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity
AU2003303483A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr8 inhibitors
US7425527B2 (en) * 2004-06-04 2008-09-16 The Procter & Gamble Company Organic activator
RU2452490C1 (ru) * 2010-12-27 2012-06-10 Виктор Вениаминович Тец Лекарственное средство с активностью против семейства герпес-вирусов
EP2846788A1 (en) 2012-05-11 2015-03-18 Akron Molecules AG Use of compounds for the treatment of pain
RU2530587C1 (ru) 2013-06-07 2014-10-10 Виктор Вениаминович Тец Способ лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызываемых вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов
RU2605602C1 (ru) * 2015-09-15 2016-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Новые Антибиотики" Способ получения натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты
CN112062901B (zh) * 2020-08-14 2023-03-21 合肥工业大学 一种螺旋荧光异腈共聚物及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2423572A (en) * 1946-05-03 1947-07-08 Du Pont Naphtholsulfonamidobenzaldehydes and acetals thereof
US2949479A (en) * 1954-06-17 1960-08-16 Dainippon Pharmaceutical Co Acyl derivatives of aminonaphthalene-sulfonamide
US3482971A (en) 1967-07-24 1969-12-09 Polaroid Corp Scavengers for oxidized developing agent
US3925347A (en) 1967-07-24 1975-12-09 Polaroid Corp Processes of synthesizing azo compounds
US4035401A (en) 1970-03-30 1977-07-12 Polaroid Corporation Intermediates for photographic dyes
JPS5499433A (en) 1978-01-20 1979-08-06 Konishiroku Photo Ind Co Ltd Dye image formation method
DE3863375D1 (de) 1987-03-19 1991-08-01 Agfa Gevaert Nv Organische verbindungen fuer das farbstoffdiffusionsuebertragungsverfahren und diese verbindungen enthaltende photographische elemente.
JPH04503672A (ja) 1989-02-27 1992-07-02 イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー 放射線増感剤としての新規なナフタレンスルホンアミド
DE4331134A1 (de) * 1993-09-14 1995-03-16 Bayer Ag Neue antiviral wirksame Pseudopeptide
EP0684515A1 (en) 1994-05-27 1995-11-29 Eastman Kodak Company Photographic element and process incorporating a high dye-yield image coupler providing improved granularity

Also Published As

Publication number Publication date
EP1049666B1 (de) 2003-06-04
NO20003601D0 (no) 2000-07-13
SK11012000A3 (sk) 2001-01-18
ES2201666T3 (es) 2004-03-16
EE200000432A (et) 2001-12-17
PE20000181A1 (es) 2000-04-12
IL137159A0 (en) 2001-07-24
NO20003601L (no) 2000-09-14
GT199900010A (es) 2000-07-15
NZ505900A (en) 2002-02-01
SV1999000006A (es) 2000-10-09
TR200002140T2 (tr) 2000-12-21
CO4810231A1 (es) 1999-06-30
ATE242207T1 (de) 2003-06-15
JP2002501043A (ja) 2002-01-15
DE59905829D1 (de) 2003-07-10
HUP0200918A2 (en) 2002-09-28
ZA99473B (en) 1999-07-27
BR9907738A (pt) 2000-10-17
AU2420799A (en) 1999-08-09
TW461880B (en) 2001-11-01
US6417181B1 (en) 2002-07-09
CA2318182A1 (en) 1999-07-29
EP1049666A1 (de) 2000-11-08
AR016978A1 (es) 2001-08-01
PL341815A1 (en) 2001-05-07
BG104617A (en) 2001-04-30
WO1999037609A1 (de) 1999-07-29
ID25448A (id) 2000-10-05
CN1294578A (zh) 2001-05-09
KR20010034321A (ko) 2001-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2135477C1 (ru) Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-2н-бензимидазол-2-она, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция
KR100438633B1 (ko) Ｎ-(3-벤조푸라닐)우레아 유도체
KR19990036271A (ko) 콜라겐 과다생산과 연관된 질환의 치료에 이용되는 ｃ-프로테나제 저해물질
HRP20000532A2 (en) Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides
CZ26297A3 (cs) Arylthiolové sloučeniny jako antibakteriální a antivirová činidla
KR20010005627A (ko) 아릴- 또는 헤테로아릴술폰아미드 치환된 히드록삼산 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도
DE60221508T2 (de) Aminosäurederivate als hiv-protease-inhibitoren
CZ178092A3 (en) Amidine compounds and process for preparing thereof
DE3000628C2 (hr)
US5646121A (en) Pseudopeptides with antiviral activity
JPH0789988A (ja) 抗ウイルス活性を示す新規なバリン含有疑似ペプチド類
DE4126485A1 (de) Trifluormethyl-haltige pseudopeptide
DE19930075A1 (de) Neue Amino- und Amidosulfonamide als antivirale Mittel
JPH06271600A (ja) 抗ウイルス作用を有するシユードペプチド
JPS59141559A (ja) ラクタムペプチド及びその製造方法並びに該ペプチドを含有する医薬
HU211517A9 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6469038B1 (en) Heteroaryl alkyl alpha substituted peptidylamine calcium channel blockers
CZ20002676A3 (cs) Naftylsubstituované a anilidsubstituované , sulfonamidy, způsob jejich výroby, jejich použití a léčivo tyto látky obsahující
US6498183B1 (en) Substituted indole sulfonamides as anitviral agents
DE19934321A1 (de) Naphthyl-substituierte Sulfonamide
MXPA00007167A (en) Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides
CS228531B2 (en) Method for the production of phenylpiperazine derivates
JP2002501042A (ja) 新規なナフチル置換および複素環置換されたスルホンアミド
DE19934272A1 (de) Neue antivirale Mittel
AU3011500A (en) Selective bita3 adrenergic agonists

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
OBST Application withdrawn