ES2201666T3

ES2201666T3 - Nuevas sulfonamidas sustituidas por naftilo y anilida.

Info

Publication number: ES2201666T3
Application number: ES99903617T
Authority: ES
Inventors: Wolfgang Bender; Jurgen Reefschlager; Peter Eckenberg; Siegfried Goldmann; Michael Harter; Sabine Hallenberger; Jorg Trappe; Olaf Weber
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1998-01-23
Filing date: 1999-01-09
Publication date: 2004-03-16
Anticipated expiration: 2019-01-09
Also published as: EP1049666B1; NO20003601D0; SK11012000A3; EE200000432A; PE20000181A1; IL137159A0; NO20003601L; GT199900010A; NZ505900A; HRP20000532A2; SV1999000006A; TR200002140T2; CO4810231A1; ATE242207T1; JP2002501043A; DE59905829D1; HUP0200918A2; ZA99473B; BR9907738A; AU2420799A

Abstract

Sulfonamidas de **fórmula** en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y representan hidrógeno, formilo; fenilo o bencilo dado el caso sustituido por uno a tres átomos de halógeno; o alquilo o acilo de cadena lineal o ramificada, respectivamente con hasta 6 átomos de carbono, pudiendo el alquilo o el acilo, dado el caso, estar sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno e hidroxi, A, D, E y G son iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, o alquilo, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada, respectivamente con hasta 5 átomos de carbono, R3 representa alquenilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 6 átomos de carbono, o representa alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, porta un grupo amino que puede estar sustituido por alquilo con hasta 4 átomos de carbono o por un grupo protector del grupo amino, o el alquilo, dado elcaso, está sustituido una a 3 veces, de manera igual o diferente, por hidroxi, ciano, halógeno, azido, nitro, trifluorometilo, carboxilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido hasta 2 veces, de manera igual o diferente, por nitro, halógeno, hidroxi, o por alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada, con hasta 4 átomos de carbono.

Description

Nuevas sulfonamidas sustituidas por naftilo y anilida.

La presente invención trata de nuevas sulfonamidas sustituidas por naftilo y anilida, procedimientos para su preparación y su uso como agentes antivirales, especialmente contra citomegalovirus.

Las fenilsulfonaminas ligadas a \alpha, \beta-naftilo se conocen principalmente por publicaciones fototécnicas [para esto véanse los documentos JP-06 122669-A2, EP- 684 515-A1; JP-59174836-A2, DE-2902074, US-3925347, US-4035401, US-3622603, US- 3482971, EP-284130, DE-4331134].

FEBS LETTERS, tomo 198, Nº1, da a conocer 4-(N-1-dimetilamino-naftaleno-5- sulfonilamino)-fenil-isotiocianatos como reactivo tipo Edman.

El documento WO 90/09787 da a conocer sulfonamidas como agentes radio- o quimio-sensibilizantes y su uso en el tratamiento de tumores.

Además se conoce el compuesto N-[4-[[[5-(dimetilamino)-1- naftalenil]sulfonil]-amino]fenil]-acetamida (J. Inst. Chem. (India)(1976), 48, parte 6, 280-5).

La presente invención ahora trata de nuevas sulfonamidas sustituidas por naftilo y anilida, de fórmula general (I),

1

en la que

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, formilo; fenilo o bencilo dado el caso sustituidos por uno a tres átomos de halógeno, o alquilo o acilo de cadena lineal o ramificada, respectivamente con hasta 6 átomos de carbono, pudiendo estar el alquilo o acilo, dado el caso, sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno e hidroxi,

A, D, E y G son iguales o diferentes y representan hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, carboxilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, o alquilo, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada, respectivamente con hasta 5 átomos de carbono,

R^{3} representa alquenilo de cadena lineal o ramificada con hasta 6 átomos de carbono, o

representa alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, porta un grupo amino que puede estar sustituido por alquilo con hasta 4 átomos de carbono o por un grupo protector del grupo amino; o el alquilo, dado el caso, está sustituido una a 3 veces, de manera igual o diferente, por hidroxi, ciano, halógeno, azido, nitro, trifluorometilo, carboxilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido hasta 2 veces, de manera igual o diferente, por nitro, halógeno, hidroxi o por alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada, con hasta 4 átomos de carbono,

o

R^{3} representa restos de fórmulas

2

\newpage

en las que

L representa un grupo alcanodiilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 6 átomos de carbono,

Q representa alquilo con hasta 6 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por carboxilo, o

representa restos de fórmulas

3

en las que

a significa el número 1 ó 2,

R^{5} significa hidrógeno,

R^{6} significa cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono, o hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono,

estando el alquilo, dado el caso, sustituido por ciano, metiltio, hidroxi, mercapto, guanidilo o por un grupo de fórmula -NR^{9}R^{10} o R^{11}-OC-,

en las que

: R^{9} y R^{10}, independientemente el uno del otro, significan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono, o fenilo,

: y

: R^{11} significa hidroxi, benciloxi, alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, o el grupo -NR^{9}R^{10}, citado precedentemente,

o el alquilo, dado el caso, está sustituido por cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o por arilo con 6 a 10 átomos de carbono, que a su vez está sustituido por hidroxi, halógeno, nitro, alcoxi con hasta 8 átomos de carbono o por el grupo -NR^{9}R^{10},

en el que

: R^{9} y R^{10} tienen el significado indicado anteriormente,

o el alquilo, dado el caso, está sustituido por un heterociclo nitrogenado de 5 a 6 miembros o por indolilo, en los que las funciones -NH- correspondientes, dado el caso, están sustituidas por alquilo con hasta 6 átomos de carbono, o por un grupo protector del grupo amino,

R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o un grupo protector del grupo amino,

R^{4} representa hidrógeno o un resto de fórmula

4

en la que

R^{5'}, R^{6'}, R^{7'} y R^{8'} tienen el significado indicado anteriormente para R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} y son iguales o diferentes respecto a éste,

\newpage

X posee el significado indicado precedentemente para R^{4} y puede ser igual o diferente respecto a éste,

y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y sales,

con excepción de N-[4-[[[5-(dimetilamino)-1-naftalenil]sulfonil]amino]fenil]- acetamida.

En una forma de realización preferida, la invención trata de sulfonamidas de la fórmula general (I) anterior, en la que

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, fenilo, o alquilo o acilo de cadena lineal o ramificada, respectivamente con hasta 6 átomos de carbono,

representa alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, porta un grupo amino que puede estar sustituido por alquilo con hasta 4 átomos de carbono o por un grupo protector del grupo amino, o el alquilo, dado el caso, puede estar sustituido una a 3 veces, de manera igual o diferente, por hidroxi, ciano, halógeno, azido, nitro, trifluorometilo, carboxilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido hasta 2 veces, de manera igual o diferente, por nitro, halógeno, hidroxi, o por alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada, con hasta 4 átomos de carbono,

o

R^{3} representa restos de fórmulas

5

en las que

representa restos de fórmulas

6

en las que

a significa el número 1 ó 2,

R^{5} significa hidrógeno,

R^{6} significa cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono, o hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 8 átomos de carbono,

\newpage

en las que

: R^{9} y R^{10}, independientemente el uno del otro, significan hidrógeno, alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 8 átomos de carbono, o fenilo,

: y

: R^{11} significa hidroxi, benciloxi, alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, o el grupo -NR^{9}R^{10}, citado anteriormente,

o el alquilo, dado el caso, está sustituido por cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o por arilo con 6 a 10 átomos de carbono, que a su vez está sustituido por hidroxi, halógeno, nitro, alcoxi con hasta 8 átomos de carbono o por un grupo -NR^{9}R^{10},

en el que

: R^{9} y R^{10} tienen el significado indicado precedentemente,

o el alquilo, dado el caso, está sustituido por un heterociclo nitrogenado de 5 a 6 miembros o por indolilo, en los que las funciones -NH- correspondientes, dado el caso, están sustituidas por alquilo con hasta 6 átomos de carbono o protegidas por un grupo protector del grupo amino,

R^{4} representa hidrógeno o un resto de fórmula

7

en la que

R^{5'}, R^{6'}, R^{7'} y R^{8'} tienen el significado indicado anteriormente para R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} y son iguales o diferentes respecto a éste, y

X representa hidrógeno,

y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y sales,

Otros compuestos preferidos son sulfonamidas de la fórmula general anterior (I), en la que

R^{3} representa alquenilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 6 átomos de carbono,o

representa alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 8 átomos de carbono, portando el alquilo un grupo amino que puede estar sustituido por alquilo con hasta 4 átomos de carbono, o por un grupo protector del grupo amino, o el alquilo puede estar sustituido una a 3 veces, de manera igual o diferente, por hidroxi, ciano, halógeno, azido, nitro, trifluorometilo, carboxilo o fenilo, que a su vez está sustituido hasta 2 veces, de manera igual o diferente, por nitro, halógeno,hidroxi o por alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada, con hasta 4 átomos de carbono, o

R^{3} representa restos de fórmulas

8

en las que L y Q se definen como anteriormente y X preferentemente representa hidrógeno.

Otros compuestos preferidos de la invención son sulfonamidas de la fórmula anterior (I), en la que

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, fenilo, o alquilo o acilo de cadena lineal o ramificada, respectivamente con hasta 5 átomos de carbono,

A, D, E y G son iguales o diferentes y representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, nitro, ciano, hidroxi, o alquilo, alcoxi o alcoxicarbonilo de cadena lineal o ramificada, respectivamente con hasta 3 átomos de carbono,

R^{3} representa alquenilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 5 átomos de carbono, o

representa alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 7 átomos de carbono que, dado el caso, porta un grupo amino que puede estar sustituido por alquilo con hasta 3 átomos de carbono, terbutiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o el alquilo, dado el caso, está sustituido una a 3 veces, de manera igual o diferente, por hidroxi, ciano, flúor, cloro, azido, nitro, trifluorometilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido hasta 2 veces, de manera igual o diferente, por nitro, flúor, cloro, hidroxi o por alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada, con hasta 3 átomos de carbono, o

R^{3} representa restos de fórmulas

9

en las que

L representa un grupo alcanodiilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 4 átomos de carbono,

Q representa alquilo con hasta 4 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por carboxilo, o

representa restos de fórmulas

10

en las que

a significa el número 1 ó 2,

R^{5} significa hidrógeno,

R^{6} significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o hidrógeno,

o

significa alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 6 átomos de carbono,

pudiendo estar el alquilo, dado el caso, sustituido por ciano, metiltio, hidroxi, mercapto, guanidilo, amino, carboxi o H_{2}N-CO-,

o el alquilo está sustituido por ciclohexilo, naftilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido por flúor, hidroxi, nitro o alcoxi con hasta 4 átomos de carbono,

o el alquilo está sustituido por indolilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo o pirazolilo, estando las funciones -NH- correspondientes, dado el caso, sustituidas por alquilo con hasta 4 átomos de carbono o están protegidas por terbutiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo,

R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y significan hidrógeno, terbutiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo,

R^{4} representa hidrógeno o un resto de fórmula

11

en la que

R^{5'}, R^{6'}, R^{7'} y R^{8'} tienen el significado indicado anteriormente para R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} y son iguales o distintos respecto a éste, y

X preferentemente significa hidrógeno,

y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y sales, con excepción de N-[4-[[[5-(dimetilamino)-1- naftalenil]sulfonil]amino]fenil]acetamida.

Otros compuestos preferidos de la invención son sulfonamidas de la fórmula general anterior (I), en la que

representa alquilo de cadena lineal o ramificada con hasta 7 átomos de carbono, portando el alquilo un grupo amino que puede estar sustituido por alquilo con hasta 3 átomos de carbono, terbutiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o el alquilo está sustituido una a 3 veces, de manera igual o diferente, por hidroxi, ciano, flúor, cloro, azido, nitro, trifluorometilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido hasta 2 veces, de manera igual o diferente, por nitro, flúor, cloro, hidroxi o por alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada, con hasta 3 átomos de carbono, o

R^{3} representa restos de fórmula

12

en las que L y Q se definen como anteriormente, y

X preferentemente representa hidrógeno.

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, fenilo, o alquilo o acilo de cadena lineal o ramificada, respectivamente con hasta 4 átomos de carbono,

A, D, E y G son iguales o diferentes y representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, metilo o metoxi,

R^{3} representa alquenilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 4 átomos de carbono, o

representa alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, porta un grupo amino que puede estar sustituido por terbutiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o que, dado el caso, está sustituido una a 3 veces, de manera igual o diferente, por hidroxi, ciano, flúor, cloro, nitro, azido, trifluorometilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido hasta 2 veces, de manera igual o diferente, por nitro, flúor, cloro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi o etoxi, o

R^{3} representa restos de fórmulas

13

en las que

Q representa alquilo con hasta 3 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por carboxilo, o

representa un resto de fórmula

14

en la que

R^{5} significa hidrógeno,

R^{6} significa ciclopentilo, ciclohexilo o hidrógeno, o alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 4 átonmos de carbono,

o el alquilo está sustituido por ciclohexilo, naftilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido por flúor, cloro o alcoxi con hasta 4 átomos de carbono,

o el alquilo está sustituido por indolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo o pirazolilo, estando las funciones -NH- correspondientes, dado el caso, sustituidas por metilo o protegidas por benciloximetileno o terbutiloxicarbonilo (BOC),

R^{7} y R^{8} son iguales o diferentes y significan hidrógeno o terbutiloxicarbonilo,

R^{4} representa hidrógeno o un resto de fórmula

15

en la que

X preferentemente representa hidrógeno,

y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y sales, con excepción de N-[4-[[[5-(dimetilamino)-1-naftalenil]sulfonil]amino]fenil]- acetamida.

representa alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 5 átomos de carbono, portando el alquilo un grupo amino que puede estar sustituido por terbutiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o el alquilo está sustituido una a 3 veces de manera igual o diferente, por hidroxi, ciano, flúor, cloro, nitro, azido, trifluorometilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido hasta 2 veces de manera igual o diferente, por nitro, flúor, cloro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi o etoxi, o

R^{3} representa restos de fórmulas

16

en las que L o Q se definen como anteriormente, y

X preferentemente representa hidrógeno,

y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y sales.

\newpage

Otros compuestos especialmente preferidos de la invención son sulfonamidas de la fórmula general anterior (I), en la que

R^{1} y R^{2} representan alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 4 átomos de carbono,

A, D, E y G representan hidrógeno,

R^{3} representa alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 5 átomos de carbono, que está sustituido por hidroxi, o

R^{3} representa un resto de fórmula

-L-O-CO-Q

en la que

Q representa un resto de fórmula

17

en la que

R^{5} y R^{6} significan hidrógeno,

R^{7} y R^{8} significan hidrógeno, y

R^{4} representa hidrógeno y

X preferentemente representa hidrógeno,

y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y sales.

Compuestos muy especialmente preferidos de la invención son sulfonamidas que están seleccionadas entre el grupo de los siguientes compuestos:

18

y

19

Además, la invención trata de un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general anterior (I), que está caracterizado porque

[A] en primer lugar, por hidrogenación catalítica con paladio/C o por reducción con SnCl_{2}, en disolventes inertes, se transforman compuestos de fórmula general (II)

20

en la que

A, D, E, G, R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado anteriormente,

en los compuestos de fórmula general (III)

21

en la que

A, D, E, G, R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado anteriormente,

y finalmente, se hace reaccionar con compuestos de fórmula general (IV)

(IV)T-CO-R^{3}

en la que

R^{3} tiene el significado indicado anteriormente,

y

T representa hidroxi, halógeno, preferentemente cloro, en disolventes inertes, dado el caso, en presencia de una base y/o un coadyuvante,

o

[B] en primer lugar, como está descrito en [A], por hidrogenación con Pd/C o por reducción con SnCl_{2}, en disolventes inertes, se transforman compuestos de fórmula general (V)

22

en la que

E, G, R^{3} y R^{4} tienen el significado indicado anteriormente, en los compuestos de fórmula general (VI)

23

en la que

E, G, R^{3} y R^{4} tienen el significado indicado anteriormente, y finalmente, se hace reaccionar con compuestos de fórmula general (VII)

24

en la que

A, D, R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado anteriormente,

y

V representa halógeno, preferentemente cloro,

en disolventes inertes, dado el caso, en presencia de una base y/o un coadyuvante,

o

[C] en el caso de que R^{3} y/o R^{3'} representan un grupo -L-O-CO-Q, se hacen reaccionar compuestos de fórmula general (Ia)

25

en la que

R^{1}, R^{2}, R^{4}, A, D, E, G y L tienen el significado indicado anteriormente,

con restos de aminoácidos de fórmula general (VIII)

(VIII)HO-CO-Q'

en la que

Q' tiene el significado de Q indicado anteriormente, representando uno de los restos terminales en el nitrógeno, citados allí, a uno de los grupos protectores citados anteriormente, preferentemente terbutiloxicarbonilo,

dado el caso, con activación del ácido carboxílico mediante procedimientos usuales, en disolventes inertes y en presencia de una base y de un coadyuvante,

y finalmente, se separa el grupo protector mediante procedimientos usuales en la química de los péptidos,

y, en el caso de que X, R^{4} \neq H, se hace reaccionar con 2 o más equivalentes de los compuestos de fórmula general (VIII),

dado el caso, se separan los estereoisómeros mediante procedimientos en sí conocidos y, dado el caso, se transforman las bases libres en las sales o las sales en las bases libres.

La invención además trata de sulfonamidas de la fórmula general anterior (I) para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades.

Además, la invención trata del uso de sulfonamidas de la fórmula general anterior (I) para preparar medicamentos, especialmente medicamentos para combatir enfermedades virales y preferentemente medicamentos para combatir el citomegalovirus.

La invención finalmente trata de medicamentos que contienen sulfonamidas de la fórmula general anterior (I).

Las sustancias conforme a la invención también pueden existir en forma de sales. Dentro del ámbito de la invención se prefieren sales fisiológicamente inocuas.

Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser sales de los compuestos conforme a la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos. Se prefieren sales con ácidos inorgánicos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico o ácido sulfúrico, o sales con ácidos orgánicos carboxílicos o sulfónicos como por ejemplo ácido acético, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido benzoico, o ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fenilsulfónico, ácido toluenosulfónico o ácido naftalenodisulfónico.

Las sales fisiológicamente inocuas pueden ser tanto sales metálicas, como también amónicas, de los compuestos conforme a la invención. Por ejemplo, son especialmente preferidas las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, así como sales de amonio, que se derivan de amoníaco o de aminas orgánicas como, por ejemplo, etilamina, di- o tri-etilamina, di- o tri-etanolamina, diciclo-hexilamina, dimetilaminoetanol, arginina, lisina, etilendiamina o 2-feniletilamina.

Con el concepto "grupos alcanodiilo" aquí se denominan grupos de hidrocarburo que están enlazados en dos posiciones con otros restos. Preferentemente, estos sitios de enlace se encuentran en distintos átomos de carbono. Son ejemplos de estos grupos alcanodiilo: -CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-CH_{2}-,

-C(CH_{3})_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH(CH_{3})-CH_{2}-CH_{2}-, etc.

Los grupos protectores del grupo amino, en el ámbito de la invención, son los grupos protectores del grupo amino habituales usados en la química de los péptidos.

A éstos preferentemente pertenecen benciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxi- benciloxicarbonilo, 3,5-dimetoxi-benciloxicarbonilo, 2,4-dimetoxi- benciloxicarbonilo, 4-metoxi-benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 2-nitro-4,5-dimetoxi-benciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terbutoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo, 3,4,5-trimetoxi-benciloxicarbonilo, ciclohexoxicarbonilo, 1,1-dimetiletoxicarbonilo, adamantilcarbonilo, ftaloílo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloro-terbutoxicarbonilo, mentiloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, 4-nitrofenoxicarbonilo, fluorenil-9-metoxicarbonilo, formilo, acetilo, propionilo, pivaloílo, 2-cloroacetilo, 2-bromoacetilo, 2,2,2-trifluoroacetilo, 2,2,2-tricloroacetilo, benzoílo, 4-clorobenzoílo, 4-bromobenzoílo, 4-nitrobenzoílo, ftalimido, isovaleroílo o benciloximetileno, 4-nitrobencilo, 2,4-dinitrobencilo o 4-nitrofenilo.

Los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I) pueden presentarse en diferentes formas estereoquímicas que se comportan como imagen e imagen especular (enantiómeros) o que no se comportan como imagen e imagen especular (diastereoisómeros). La invención se refiere tanto a las antípodas como también a las formas racémicas, así como a las mezclas de diastereoisómeros. Las formas racémicas, igual que los diastereoisómeros, se pueden separar de manera en sí conocida en los componentes estereoisómeros individuales.

Los compuestos conforme a la invención de fórmula general (I), respecto al resto de aminoácido, pueden existir tanto en la forma D, como en la forma L y en la configuración R o S. La invención abarca las antípodas ópticas, lo mismo que las mezclas de isómeros o los racematos.

En el ámbito de la invención, en los compuestos conforme a la invención de fórmula general(I), el grupo -SO_{2}-NX puede estar unido a la estructura naftílica en posición \alpha o \beta y el grupo NH-CO-R^{3} puede estar enlazado en posición o, m o p con el anillo fenílico,

26

Preferentemente, el grupo -SO_{2}-NX se enlaza en posición \alpha o \beta a la estructura naftílica y el grupo -NR^{4}-CO-R^{3} se enlaza en posición m ó p al resto fenilo.

\newpage

Muy preferentemente el grupo-SO_{2}-NX está enlazado a la estructura naftílica en posición \alpha y el grupo -NR^{4}-CO-R^{3} está enlazado al resto fenilo en posición p.

En la tabla A se exponen compuestos especialmente preferidos:

TABLA A:

27

28

29

Los compuestos especialmente preferidos, expuestos en la tabla A, pueden estar en forma de la base libre como sales farmacéuticamente aceptables, especialmente clorhidratos o dado el caso, como zwitteriones.

Los compuestos conforme a la invención, de fórmula general (I), pueden prepararse

[A] transformando en primer lugar compuestos de fórmula general (II)

30

en la que

A, D, E, G, R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado anteriormente,

mediante hidrogenación catalítica con paladio/C o por reducción con SnCl_{2}, en disolventes inertes, en los compuestos de fórmula general (III)

31

en la que

A, D, E, G, R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado anteriormente,

y finalmente, se hace reaccionar con compuestos de fórmula general (IV)

(IV)T-CO-R^{3}

en la que

R^{3} tiene el significado indicado anteriormente,

y

o

[B] transformando en primer lugar compuestos de fórmula general (V)

32

en la que

E, G, R^{3} y R^{4} tienen el significado indicado anteriormente, como está descrito en [A], por hidrogenación con Pd/C o por reducción con SnCl_{2}, en disolventes inertes, en los compuestos de fórmula general (VI)

33

\newpage

en la que

34

en la que

A, D, R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado anteriormente, y

V representa halógeno, preferentemente cloro,

en disolventes inertes, dado el caso, en presencia de una base y/o de un coadyuvante,

o

[C] en el caso de que R^{3} y/o R^{3-} representan un resto de fórmula L-O-CO-Q, se hacen reaccionar compuestos de fórmula general (Ia)

35

en la que

con restos de aminoácidos de fórmula general (VIII)

(VIII)HO-CO-Q'

en la que

Q' tiene el significado de Q indicado anteriormente, representando uno de los restos terminales en el nitrógeno allí citados, a uno de los grupos protectores citados anteriormente, de preferencia terbutiloxicarbonilo,

y finalmente, se separa el grupo protector mediante los procedimientos usuales en la química de los péptidos,

y, en el caso de que X, R^{4} \neq H, se hace reaccionar con 2 o más equivalentes de los compuestos de fórmula general (VIII).

Se puede ilustrar el procedimiento conforme a la invención, a manera de ejemplo, mediante los siguientes esquemas de fórmulas.

36

37

Como disolventes, para todos los pasos de procedimiento son apropiados los disolventes inertes usuales, que no se alteran en las condiciones de la reacción. A éstos preferentemente pertenecen disolventes orgánicos como éteres, por ejemplo éter dietílico, éter mono- o di-metílico de glicol; dioxano o tetrahidrofurano, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, ciclohexano, o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, o dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida de ácido hexametilfosfórico, acetato de etilo, piridina, trietilamina o picolina. También es posible usar mezclas de los disolventes citados, dado el caso, también con agua. Cloruro de metileno, tetrahidrofurano, piridina y dioxano son especialmente preferidos.

Como bases, son apropiadas aminas orgánicas, especialmente trialquil(C_{1}-C_{4})aminas como, por ejemplo, trietilamina o heterociclos como piridina, metilpiperidina, piperidina o N-metilmorfolina. Se prefieren piridina, trietilamina y N-metilmorfolina.

Generalmente, se usan las bases en una cantidad de 0,1 mol hasta 5 moles, preferentemente de 1 mol hasta 3 moles, cada uno respecto a 1 mol de los compuestos de fórmulas generales (III) y (IV).

Como coadyuvantes, son aptos carbodiimidas como, por ejemplo, diisopropil- carbodiimida, diciclohexil-carbodiimida o clorhidrato de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida, o compuestos carbonílicos como carbonildiimidazol, o compuestos de 1,2-oxazolio como 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio-3-sulfonato, o anhídrido propanofosfórico, o cloroformiato de isobutilo, o hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tris- (dimetilamino)fosfonio, difenilesteramida de ácido fosfónico o cloruro de ácido metanosulfónico, dado el caso, en presencia de bases como trietilamina o
N- etilmorfolina, N-metilpiperidina o diciclohexil-carbodiimida y N- hidroxisuccinimida.

Las reacciones pueden efectuarse a presión normal, pero también a presión elevada o reducida (por ejemplo, 0,5 a 3 bar). En general, se trabaja a presión normal.

Las reacciones se realizan en un intervalo de temperaturas de 0ºC hasta 100ºC, preferentemente de 0ºC hasta 30ºC y a presión normal.

Las reducciones pueden efectuarse generalmente mediante hidrógeno en agua o en disolventes orgánicos inertes como alcoholes, éteres o hidrocarburos halogenados o sus mezclas, con catalizadores como níquel de Raney, paladio, paladio sobre carbón animal o platino, o con hidruros como SnCl_{2} o boranos, en disolventes inertes, dado el caso en presencia de un catalizador. Paladio sobre carbón animal o SnCl_{2} son preferidos.

La reacción puede llevarse a cabo a presión normal, elevada o reducida (por ejemplo, 0,5 hasta 5 bar). En general, se trabaja a presión normal.

Las reducciones generalmente se efectúan en un intervalo de temperaturas de 0ºC hasta +60ºC, preferentemente de +10ºC hasta +40ºC.

Como disolventes para la acilación son apropiados disolventes orgánicos usuales que no se alteran en las condiciones de la reacción. A éstos preferentemente pertenecen éteres como éter dietílico, dioxano, tetrahidrofurano, éter dimetílico de glicol, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano, o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano, dicloroetileno, tricloroetileno o clorobenceno, o acetato de etilo, trietilamina, piridina, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida de ácido hexametilfosfórico, acetonitrilo, acetona o nitrometano. También es posible usar mezclas de los disolventes citados. Se prefieren diclorometano y piridina.

Se efectúa la acilación en los disolventes citados precedentemente, a temperaturas de 0ºC hasta +150ºC, preferentemente desde temperatura ambiente hasta +100ºC y a presión normal.

Como disolventes para el procedimiento [C] son apropiados los disolventes orgánicos usuales que no se alteran en las condiciones de la reacción. A éstos preferentemente pertenecen disolventes orgánicos como alcoholes, por ejemplo metanol, etanol o n-propanol; éteres, por ejemplo éter dietílico, éter mono- o di- metílico de glicol, dioxano o tetrahidrofurano, o hidrocarburos como benceno, tolueno, xileno, ciclohexano, o fracciones de petróleo, o hidrocarburos halogenados como cloruro de metileno, dicloroetano (DCE), cloroformo, tetracloruro de carbono, o dimetilsulfóxido, dimetilformamida, triamida de ácido hexametilfosfórico, acetato de etilo, piridina, trietilamina o picolina. También es posible usar mezclas de los disolventes citados.

Diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida o n-propanol son especialmente preferidos.

Como coadyuvantes para los respectivos acoplamientos peptídicos, preferentemente se usan agentes de condensación que también pueden ser bases, especialmente cuando el grupo carboxílico se encuentra activado como anhídrido. Preferentemente aquí se usan los agentes de condensación usuales como carbodiimidas, por ejemplo, N,N'-dietil-, N'-dipropil-, N,N'-diisopropil-, N,N'-diciclohexil-carbodiimida, clorhidrato de N-(3-dimetilaminoisopropil)-N'-etil-carbodiimida, o compuestos carbonílicos como carbonildiimidazol o compuestos de 1,2-oxazolio como 3-sulfato de 2-etil-5-fenil-1,2-oxazolio o perclorato de 2-terbutil-5-metil-isoxazolio o compuestos de acilamino como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina, o anhídrido propanofosfónico, o cloroformiato de isobutilo, hexafluorofosfato de benzotriazoliloxi-tri-(dimetilamino)fosfonio, o 1-hidroxibenzotriazol, y como bases se usan carbonatos alcalinos, por ejemplo, carbonato o bicarbonato de sodio o de potasio, o bases orgánicas como trialquilaminas, por ejemplo, trietilamina, N-etilmorfolina, N-metilpiperidina o diisopropiletilamina. Diciclohexil-carbodiimida, N-metilmorfolina y
1-hidroxibenztriazol son especialmente preferidos.

La separación del grupo protector del grupo amino se efectúa de manera en sí conocida, en condiciones ácidas o básicas, o por reducción por hidrogenación catalítica, por ejemplo con Pd/C en disolventes orgánicos como éteres, por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano, o alcoholes, por ejemplo metanol, etanol o isopropanol.

También se puede efectuar la separación de los grupos protectores del grupo amino mediante procedimientos usuales con ácidos como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético.

En general, se efectúan las reacciones en un intervalo de temperaturas de -20ºC hasta +80ºC, preferentemente de 0ºC hasta +60ºC.

En general, se lleva a cabo la reacción a presión normal. Pero también es posible trabajar a presión reducida o a sobrepresión (por ejemplo, de 0,5 hasta 5 bar).

Los compuestos de fórmula general (VIII) son conocidos.

Los compuestos de fórmula general (Ia) son nuevos y pueden prepararse como se indicó anteriormente para los procedimientos [A] y [B].

Los compuestos de fórmulas generales (II), (III); (IV), (V), (VI) y (VII) son en sí conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos conocidos de la literatura.

La presente invención además abarca el uso de N-[4-[[[5-dimetilamino)-1-naftalenil]sulfonil]amino]fenil]-acetamida como agente antiviral, especialmente contra citomegalovirus.

Los compuestos conforme a la invención de fórmulas generales (I) y (Ia) presentan un espectro de acción sorprendente, no previsible. Presentan un efecto antiviral frente a representantes del grupo de los Herpes viridae, especialmente frente al citomegalovirus humano (HCMV). Por ello son aptos para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades que son causadas por virus Herpes, especialmente enfermedades que son causadas por el citomegalovirus humano (HCMV).

Se determinó el efecto anti-HCMV en un sistema de ensayo de selección en placas microtituladoras de 96 pocillos, usando cultivos de células de fibroblastos pulmonares embrionarios humanos (HELF). Se determinó la influencia de las sustancias sobre la expansión del efecto citopatógeno, comparando con la sustancia de referencia Ganciclovir (Cymevene®-Natrium(sodio)), un agente quimioterapéutico anti- HCMV clínicamente autorizado.

Se analizan las sustancias (50 mM), disueltas en DMSO (dimetilsulfóxido), en placas microtituladoras (de 96 pocillos) mediante determinaciones dobles (placas de 4 sustancias). El análisis abarca también los efectos tóxicos y citostáticos de las sustancias. Después de las diluciones correspondientes de las sustancias (1:2) en la placa microtituladora, se adiciona una suspensión de 50-100 células HELF infectadas por HCMV y 3 x 10^{5} células HELF no infectadas en Eagle's MEM con suero fetal bovino al 10%, en cada pocillo y se incuban las placas a 37ºC en una estufa de incubación de CO_{2}, durante varios días. Después de este lapso, el cultivo de células en los controles exentos de sustancia está completamente destruido (100% CPE) por 50-100 centros infecciosos, debido al efecto citopatógeno del HCMV. Después de una coloración con rojo neutro y fijación con formalina/metanol se evalúan las placas con la ayuda de un microscopio de proyección (proyector de placas). Los resultados para algunos compuestos están compilados en la tabla siguiente:

TABLA

Ejemplo Nº	HCMV EC_{50}
1	0,16
2	0,27
13	0,064
16	0,028
24	0,88
25	0,64

Se encontró que los compuestos conforme a la invención inhiben la multiplicación del HCMV en células HELF en concentraciones en parte 10-50 veces más bajas que el Cymeven®-Natrium y presentan un índice de selectividad varias veces mayor.

Los compuestos conforme a la invención de esta manera representan principios activos valiosos para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades que son causadas por el citomegalovirus humano. Como ámbitos de indicación, por ejemplo, se pueden citar:

: 1) Tratamiento y profilaxis de infecciones por HCMV en pacientes con SIDA (retinitis, neumonitis, infecciones gastrointestinales).

: 2) Tratamiento y profilaxis de infecciones por citomegalovirus en pacientes con transplante de médula ósea y de órganos que enferman de neumonitis o encefalitis por HCMV, así como de infecciones gastrointestinales y sistémicas por HCMV, y con frecuencia peligra su vida.

: 3) Tratamiento y profilaxis de infecciones por HCMV en recién nacidos e infantes.

: 4) Tratamiento de una infección aguda por HCMV en embarazadas.

Efecto in vivo Animales

Se adquirieron ratones macho de la cepa NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J, de 5 semanas de edad, de un criador comercial (The Jackson Lab., Bar Harbor). Se mantuvieron los animales en aisladores, en condiciones estériles (inclusive cama y comida)

Infección por virus

Se repicó citomegalovirus de múridos (MCMV), cepa Smith in vivo (BALB/c) y se purificó mediante una centrifugación fraccionada. Se analizó el título con ayuda de un ensayo de placa en fibroblastos embrionarios primarios de ratones. Se realizó la infección de los ratones por vía intraperitoneal con una dosis de 5 x 10^{5} pfu (unidades formadoras de placa) en un volumen total de 0,2 ml. Esta dosis en el 100% de los animales infectados después de aproximadamente 11 días conduce a la muerte.

Tratamiento/Evaluación

Se trataron 24 horas después de la infección los ratones drante un lapso de tiempo de 8 días con sustancia, dos veces por día (por la mañana y por la noche), por vía oral. La dosis ascendía a 25 mg/Kg de masa corporal, el volumen administrado a 10 ml/Kg de masa corporal. La formulación de las sustancias se efectuó en forma de una suspensión al 0,5% en tilosa. 16 horas después de la última administración de sustancia, se sacrificaron los animales sin dolor y se les extrajo una glándula salival, el hígado y un riñón.

A partir de 25 mg de tejido se purificó ADN genómico por extracción con fenol/cloroformo. La cuantificación del ADN se realizó por vía fotométrica y mediante la fórmula OD(densidad óptica)_{260} x 50 = mg/ml

Se controló la pureza del ADN mediante el cociente OD_{260}/OD_{280} y a continuación se ajustó el pH del ADN con tris-EDTA a 8,0.

Se efectuó la cuantificación del ADN del MCMV mediante una hibridización de ADN Dot-Blot. Como sonda se usó un fragmento de 1,2 kb del ámbito MCMV, Smith, HindIII J. marcado con digoxigenina (Boehringer-Mannheim, también las soluciones reguladoras citadas, si no se describe de otra manera). Se efectuó la detección de las señales mediante quimioluminiscencia. Para esto se lavó la membrana durante 3 minutos 1 vez en buffer lavador de digoxigenina I. A continuación se incubaron los filtros con agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente con solución bloqueante de digoxigenina 1x. Después de esto se incubaron los filtros durante 30 minutos en 20 ml/100 cm^{2} de membrana de solución de conjugado anti-DIG-fosfatasa alcalina (1:20000 en solución bloqueante de digoxigenina 1x). Siguieron 2 pasos, de 15 minutos cada uno, de lavado con buffer lavador de digoxigenina 1x. A continuación, se equilibraron los filtros durante 5 min en buffer de detección de digoxigenina 1x y se efectuó la detección mediante 1 ml/100 cm^{2} de superficie de membrana de solución en CDP-Star diluida 1:100. Después de extender la solución CDP-Star e incubar durante 5 minutos en una caja oscura, se efectuó la detección de la quimioluminiscencia o, en su caso, la evaluación, mediante película de rayos X (Kodak) o LumiImager (Boehringer Mannheim).

Todos los resultados fueron asegurados estadísticamente (análisis de varianza mediante estadística con: StarSoft Inc.)

Los nuevos principios activos pueden transferirse de manera conocida a las formulaciones usuales como comprimidos, grageas, píldoras, granulados, aerosoles, jarabes, emulsiones, suspensiones y soluciones, usando vehículos o disolventes inertes, no tóxicos, farmacéuticamente apropiados. Aquí el compuesto de efecto terapéutico respectivamente debe estar en una concentración de aproximadamente 0,5 a 90% en peso de la mezcla total, es decir, en cantidades que sean suficientes para alcanzar el intervalo de dosis indicado.

Por ejemplo, se preparan las formulaciones por dilución de los principios activos con disolventes y/o vehículos, dado el caso, usando emulsionantes y/o dispersantes, pudiéndose por ejemplo, en el caso del uso de agua como diluyente, dado el caso, usar disolventes orgánicos como disolventes auxiliares.

La administración se efectúa de manera usual, preferentemente por vía oral, parenteral o tópica, especialmente sublingual, endovenosa o intravital, dado el caso, como forma de retardo en un implante.

En el caso de la administración parenteral se pueden usar soluciones de los principios activos, usando vehículos líquidos apropiados.

En general, demostró ser ventajoso en el caso de la vía endovenosa, administrar cantidades de aproximadamente 0,001 a 10 mg/Kg, preferentemente de 0,01 a 5 mg/Kg de peso corporal, para lograr resultados eficaces, y en el caso de la administración por vía oral la dosis asciende a aproximadamente 0,01 a 25 mg/Kg, preferentemente de 0,1 a 10 mg/Kg de peso corporal.

A pesar de esto, dado el caso, puede ser necesario apartarse de las cantidadas dadas, a saber, dependiendo del peso corporal o de la forma de la vía de administración, del comportamiento individual frente al medicamento, del tipo de formulación de éste y del momento o, en su caso, intervalo de tiempo en el que se efectúa la administración. Así en algunos casos puede ser suficiente que se use menos que la cantidad mínima indicada anteriormente, mientras que en otros casos se deba sobrepasar el límite superior indicado. En el caso de administrar cantidades mayores puede ser recomendable repartir éstas en varias administraciones unitarias durante el día.

Dado el caso, puede ser conveniente combinar los compuestos conforme a la invención con otros principios activos.

Mezclas eluyentes

A	Cloruro de metileno : metanol 100:0
B	Cloruro de metileno : metanol 100:1
C	Cloruro de metileno : metanol 100:2
D	Cloruro de metileno : metanol 100:3
E	Cloruro de metileno : metanol 100:5

\newpage

F	Cloruro de metileno : metanol 10:1
G	Cloruro de metileno : metanol : amoníaco 10:1:0,1
H	Cloruro de metileno : ciclohexano 1:1
I	Ciclohexano : acetato de etilo 95:5
K	Ciclohexano : acetato de etilo 90:10
L	Ciclohexano : acetato de etilo 85:15
M	Ciclohexano : acetato de etilo 80:20
N	Ciclohexano : acetato de etilo 75:25
O	Ciclohexano : acetato de etilo 70:30
P	Ciclohexano : acetato de etilo 60:40
Q	Ciclohexano : acetato de etilo 50:50
R	Ciclohexano : acetato de etilo 40:60
S	Ciclohexano : acetato de etilo 30:70
T	Butanol : ácido acético glacial : agua 4:1:1
U	Cloruro de metileno : metanol 9:1
V	Acetonitrilo : agua 9:1
W	Ciclohexano : acetato de etilo 1:10
X	Acetonitrilo : agua 95:5
Y	Cloruro de metileno : metanol 95:5
Z	Éter de petróleo : acetato de etilo 1:1
ZA	Éter de petróleo : acetato de etilo 1:2
ZB	Éter de petróleo : acetato de etilo 1:3

Compuestos de partida Ejemplo I 4-[5-N,N-dimetilamino-naftil-1-sulfonamino]nitrobenceno

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Se colocan 51,2 g (0,37 mol) de p-nitroanilina en 700 ml de piridina, bajo argón y enfriando con hielo y se adicionan 100 g (0,37 mol) de cloruro de dansilo en porciones. A continuación, se sigue agitando durante la noche a temperatura ambiente. El control por TLC con PE:EE (éter de petróleo:acetato de etilo)7:3 muestra una reacción uniforme. Para el procesamiento se libra la mezcla de reacción al vacío de la piridina y se incorpora el residuo a sosa cáustica 1N. Se libra la fase acuosa de piridina remanente, nuevamente al vacío, y luego se ajusta el pH a 4 con ácido clorhídrico. Se separa el producto precipitado, filtrando por succión. Después del secado en estufa de aire circulante a 60ºC, se obtienen 82 g (60%) de la sulfonamida en forma de sustancia sólida de color amarillo limón.

MS (Cl, NH_{3}, m/z): 372 ([M + H]^{+}, 100%)

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d6, \delta/ppm): 8,46 (d, J = 9,0 Hz; 1H), 8,40-8,31 (m; 2H), 8,05 (d, J = 10 Hz; 2H), 7,65 (dt, J_{1} = 7,5 Hz, J_{2} = 5 Hz; 2H), 7,28- 7,18 (m; 3H), 2,80 (s; 6H).

Ejemplo II 4-[5-N,N-dimetilamino-naftil-1-sulfonilamino]anilina

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Se disuelven 63 g (0,17 mol) del compuesto del ejemplo I en 400 ml de etanol, se adiciona 1,5 g de Pd al 10% sobre carbón activado y se hidrogena con hidrógeno a 3 bar durante 25 h. El control por TLC con PE:EE 1:1 (R_{f} = 0,28) muestra una reacción completa. Para el procesamiento se separa del catalizador mediante filtración y se libra al vacío del disolvente. Se disuelve la espuma dura así obtenida en ácido sulfúrico 1 N y a continuación se precipita con éter. Se neutraliza con sosa cáustica 2,5 N y se separa el precipitado, filtrando por succión. Se seca el producto a 60ºC en la estufa de aire circulante. Se obtienen 50 g (86%) de la amina, en forma de sustancia sólida blanca.

R_{f} = 0,29 (E)

MS (Cl, NH_{3}, m/z): 342 ([M + H]^{+}, 100%).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d6, \delta/ppm): 9,80 (s; 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz; 1H), 8,38 (d, J = 8,0 Hz; 1H), 8,00 (d, J = 7,5 Hz; 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz; 1H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz; 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz; 1H), 6,60 (d, J = 9,0 Hz; 2H), 6,40 (d, J = 9,0 Hz; 2H), 4,90 (s; 2H), 2,80 (s; 6H).

Ejemplo III N-(4-nitrofenil)-pivaloilamida

40

Se disuelven 20 g (0,14 mol) de 4-nitroanilina en un balón de tres bocas de 1 l, en 400 ml de cloruro de metileno y 100 ml de dioxano. A continuación, se adicionan 23,4 ml de piridina. Se agregan por goteo 19,2 g (0,16 mol) cloruro de ácido piválico, enfriando con hielo. Se agita durante 24 h a temperatura ambiente. Luego se extrae 3 veces con 200 ml de agua y se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio. Se evapora la fase orgánica en el evaporador rotativo y se agita bien el residuo en 100 ml de éter diisopropílico, durante 2 h, se filtra por succión, se lava con éter diisopropílico y pentano y se seca el residuo.

Rendimiento: 30 g (93% del teórico).

Ejemplo IV N-(4-aminofenil)-pivaloilamida

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Se disuelven con agitación 25 g (0,11 mol) del compuesto del ejemplo III en un balón de 1 l, en 500 ml de dioxano. A continuación, se recubre con argón y se adicionan 5 g de Pd al 10% sobre carbón activado. Se hidrogena durante 20 h a temperatura ambiente y presión normal. Se separa el catalizador filtrando por succión a través de tierra de diatomeas y se evaporan las aguas madres en el evaporador rotativo. Se agita bien el residuo durante 2 h en 200 ml de heptano, se separa filtrando por succión y se lava con heptano, se secan los cristales.

Rendimiento: 19,6 g (90,6%).

Ejemplos de preparación Ejemplo 1 N-[4-(5-N,N-dimetilamino-naftil-1-sulfonilamino)fenil]-2,2-dimetilpropionamida

42

Se colocan 17,8 g (0,09 mmol) del compuesto del ejemplo IV en piridina, bajo argón, y se adicionan 25 g (0,09 mol) de cloruro de dansilo, en porciones. A continuación, se agita posteriormente durante 18 h a temperatura ambiente (control por TLC PE:EE 7:3). Para el procesamiento se elimina la piridina al vacío, se incorpora el residuo a dioxano y se precipita nuevamente con agua. Como el producto en primer lugar se forma como aceite, se separa del disolvente acuoso, se mezcla el aceite con éter y se separa el precipitado cristalino filtrando por succión. Se obtiene una sustancia sólida levemente amarillenta.

P.F.: 174ºC

Ejemplo 2 N-[4-(5-(N,N-dimetilamino)naftil-1-sulfonilamino)fenil]-3-hidroxi-2, 2-dimetilpropionamida

43

A 50 g (0,15 mol) del compuesto del ejemplo II en 800 ml de cloruro de metileno se adicionan 203 ml (1,46 mol) de trietilamina y 51,9 g (0,44 mol) de ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropiónico. Se adicionan por goteo, con enfriamiento, 200 ml de una solución 1,7 M de anhídrido n-propanofosfónico en acetato de etilo, en el transcurso de 30 min, de tal manera que la temperatura interna no sobrepase los 15ºC. Durante la noche se sigue agitando a temperatura ambiente. El control por TLC con cloruro de metileno/metanol 100:5 (R_{f} = 0,29) indica una reacción completa. Para el procesamiento se diluye con 800 ml de cloruro de metileno, se lava 4 veces con agua y 1 vez con ácido acético diluido. Después de secar sobre sulfato de sodio, se libra del solvente al vacío. Se purifica la espuma dura que queda, en una columna de gel de sílice (eluyentes: D, E, F, G). Se recristaliza en tolueno la espuma dura así obtenida. Así se obtienen 33 g (51%) de la amida, en forma se sustancia sólida blanca.

MS (Cl, NH_{3}, m/z): 442 ([M + H]^{+}, 100%).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d6, \delta/ppm): 10,46 (s; 1H), 9,10 (s; 1H), 8,40(t ancho, J = 7,5 Hz; 2H), 8,14 (d, J = 7,5 Hz; 1H), 7,62 (t, J = 7,5 Hz; 1H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz; 1H), 7,36 (d, J = 10,0 Hz; 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz; 1H), 6,92 (d, J = 10,0 Hz; 2H), 5,04 (t, J = 5,0 Hz; 1H), 3,42 (d, J = 5,0 Hz; 2H), 2,80 (s; 6H), 1,07 (s; 6H).

\newpage

Ejemplo 3 y ejemplo 4

N-[4-(5-N,N-dimetilaminonaftil-1-sulfonilamino)fenil]-3-((2S) -2-(N-terbutiloxicarbonilamino)-2-isopropilacetoxi)-2,2-dimetilpropionamida (ejemplo 3) y N-[4-(5-N,N-dimetilaminonaftil-1-sulfonilamino)fenil]-N-[(2S)-2- (N-terbutiloxicarbonilamino)-2-isopropilacetil]-3-(2S)-2-(N-terbutiloxicarbonil- amino)-2-isopropilacetoxi)-2,2-dimetilpropionamida (ejemplo 4)

44

45

Se colocan 10,0 g (0,02 mol) del compuesto del ejemplo 2, 6,4 g (0,03 mol) de N-Boc-L-valina y 1,1 g (0,01 mol) de dimetilaminopiridina en 170 ml de cloruro de metileno y se adicionan 6,1 g (0,03 mol) de EDC. Después de esto se agita durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, se diluye con acetato de etilo, se extrae 2 veces con 2 ml solución saturada de NaHCO_{3} y se seca. Se efectúa la purificación en una columna de gel de sílice, con éter de petróleo/acetato de etilo 2:1

Ejemplo 3: Rendimiento: 10,8 g (74,4%)	R_{f} = 0,55 (Z)
Ejemplo 4: Rendimiento: 1,7 g (8,9%)	R_{f} = 0,65 (Z)

Ejemplo 5 Diclorhidrato de N-[4-(5-N,N-dimetilaminonaftil-1-sulfonilamino)fenil]-3- ((2S)-2-amino-2-isopropilacetoxi)-2,2-dimetilpropionamida

46

Se adicionan 200 ml de HCl 4 N en dioxano a 10,5 g (0,02 mol) del compuesto del ejemplo 3 y se agita durante 4 h. A continuación, se evapora en el evaporador rotativo, se disuelve el residuo 2 veces en 100 ml de agua y se evapora nuevamente en el evaporador rotativo. A continuación se adicionan 2 veces 100 ml de acetonitrilo, se evapora en el evaporador rotativo, se adiciona 2 veces éter y se evapora nuevamente. Se seca durante la noche con la bomba de aceite.

Se obtienen 9,7 g (96%) de un polvo de color amarillo claro (P.F.: 130ºC, con descomposición)

Ejemplo 6 N-[4-(5-N,N-dimetilaminonaftil-1-sulfonilamino)fenil]-3-(2-(N- terbutiloxicarbonilamino)-2-acetoxi)-2,2-dimetilpropionamida

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Se colocan 14,3 g (0,08 mol) de BOC-glicina en 300 ml de cloruro de metileno a temperatura ambiente, se adicionan 13,2 g (0,08 mol) de carbonildiimidazol y se agita durante 2 h a esta temperatura. Después del control por TLC se adicionan 30,0 g (0,07 mol) del ejemplo 2 y se sigue agitando durante la noche a temperatura ambiente.

Para el procesamiento se diluye con 500 ml de cloruro de metileno, se lava 2 veces con 300 ml de ácido sulfúrico 0,01 N y 1 vez con agua. Después de secar sobre sulfato de sodio, se evapora en el evaporador rotativo y se obtiene una espuma dura verdosa que se recristaliza en tolueno.

Se obtienen 43,0 g [88% del teórico] del ejemplo 43, en forma de cristales verdosos.

MS (Cl, NH_{3}, m/z): 616 ([M + H]^{+}, 100%).

RMN ^{1}H (200 MHz, DMSO-d6, \delta/ppm): 10,50 (s; 1H), 9,12 (s; 1H), 8,40 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz; 1H), 7,68-7,52 (m; 2H), 7,35 (d, J = 10,0 Hz; 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz; 1H), 6,94 (d, J = 10,0 Hz; 2H), 4,12 (s; 2H), 3,62 (d, J = 6,0 Hz; 2H), 2,80 (s; 6H), 1,32 (s; 9H), 1,15 (s; 6H).

Ejemplo 7 Clorhidrato de N-[4-(5-N,N-dimetilaminonaftil-1-sulfonilamino)fenil]-3-(2-amino-acetoxi)-2,2- dimetilpropionamida

48

Se colocan 39,5 g (0,07 mol) del compuesto del ejemplo 6 en 200 ml de diclorometano y se adicionan lentamente, con agitación, 80 ml de una solución de HCl 4 N en dioxano. Se sigue agitando hasta que termine el desarrollo de gas (aproximadamente 3 h). Se muele finamente el producto, que se encuentra como suspensión, se separa filtrando por succión, se lava con 100 ml de diclorometano y se seca durante la noche al alto vacío.

Se obtienen 34,5 g [98%] del ejemplo 7 en forma de sustancia sólida blanca.

MS (Cl, NH_{3}, m/z): 442 ([M-glicina + H]^{+}, 100%), 499 ([M + H]^{+}, 20%)

RMN ^{1}H (400 MHz, D_{2}O-d2, \delta/ppm): 8,80 (d, J = 8,0 Hz; 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz; 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz; 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz; 1H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz; 1H), 7,82 (dd, J_{1} = 7,0 Hz, J_{2} = 8,0 Hz; 1H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz; 2H), 6,98 (d, J = 10,0 Hz; 2H), 4,34 (s, 2H); 3,94 (s; 2H), 3,50 (s; 6H), 1,32 (s; 6H).

Ejemplo 8 Ácido 4-acetamidonaftaleno-1-sulfónico-N-[4-(N-2,2-dimetilpropanoíl)aminofenil]amida

49

Se adiciona una solución de 5,87 g (20,70 mmoles) de cloruro de 4- acetamidonaftaleno-1-sulfonilo en 72 ml de THF anhidro a una solución de 3,46 g (18,00 mmoles) de 4-(N-2,2-dimetilpropanoíl)aminoanilina (ejemplo IV) en 72 ml de piridina anhidra y se agita durante la noche a 40ºC. A continuación, se elimina la mezcla de disolventes en el evaporador rotativo y se agita el residuo con una mezcla de 20 ml de acetato de etilo y 150 ml de ácido clorhídrico 2 M. Se separa la sustancia sólida que se produce, filtrando por succión, y se lava con agua, un poco de acetato de etilo y éter.

Después de secar al alto vacío se obtienen 6,0 g [76%] del ejemplo 8, en forma de un compuesto de color rosa pálido, que se puede recristalizar en etanol.

P.F. > 240ºC

R_{f}: 0,13 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 100:5)

MS (Cl, NH_{3}, m/z): 457 (M+NH_{4}^{+}), 440 (M + H^{+}).

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 10,39 (1H, s), 10,11 (1H, s), 8,98 (1H, s), 8,74 (1H, dd), 8,28 (1H, dd), 8,12 (1H, d), 7,91 (1H, d), 7,73 (1H, dt), 7,68 (1H, dt), 7,33 (2H, d), 6,90 (2H, d), 2,21 (3H, s), 1,13 (9H, s).

Ejemplo 9 Ácido 4-aminonaftaleno-1-sulfónico-N-[4-(N-2,2-dimetilpropanoíl)aminofenil]amida

50

Se disuelven 5,83 g (13,26 mmoles) de ácido 4-acetamidonaftaleno-1- sulfónico-N-[4-(N-2,2-dimetil-propanoíl)aminofenil]amida (ejemplo 8) en 165 ml de solución acuosa al 5% de hidróxido de litio y se calienta durante 14 horas a 60%. Después de enfriar se ajusta el pH de la mezcla de reacción a 4 con ácido clorhídrico 2 M. Con esto se forma un precipitado de color rosa pálido que se separa filtrando por succión y se lava con agua.

Después de secar al alto vacío se obtienen 5,0 g (12,58 mmoles, 91% de rendimiento)

P.F.: 216ºC.

R_{f}: 0,28 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 100:5).

MS (Cl, NH_{3}, m/z): 415,1 (M + NH_{4}^{+}), 398 (M + H^{+}).

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 9,98 (1H, s), 8,93 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,17 (1H, d), 7,87 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,45 (1H, t), 7,31 (2H, d), 6,87 (2H, d), 6,69 (2H, s), 6,57 (1H, d), 1,13 (9H, s).

Ejemplo 10 Ácido 4-metilaminonaftaleno-1-sulfónico-N-[4-(N-2,2-dimetil-propanoíl)aminofenil]amida

51

A una solución de 1,24 ml (3,72 mmoles) de ácido sulfúrico 3 M en 20 ml de THF se adicionan a 0ºC en secuencia 1,67 ml (20,6 mmoles) de una solución al 37% de formaldehido, una solución de 1,50 g (3,77 mmoles) de ácido
4-aminonaftaleno-1-sulfónico-N-[4-(N-2,2-dimetil-propanoíl)aminofenil]amida (ejemplo 9) en 20 ml de THF y 1,66 g (26,42 mmoles) de cianoborhidruro de sodio sólido. Después de mantener durante dos horas a 0ºC, se adicionan 30 ml de sosa cáustica 2 M a la mezcla de reacción y se evapora hasta sequedad. Se incorpora el residuo a una mezcla de ácido clorhídrico 2 M y poco acetato de etilo. Se separa el residuo insoluble, filtrando por succión y se purifica por cromatografía (cromatografía ultrarrápida, gel de sílice, ciclohexano/acetato de etilo, 3:2). Se obtienen dos fracciones. Se obtiene el compuesto de dimetilamino como componente secundario. El producto principal es el compuesto de monometilamino, que se produce en forma de una sustancia sólida blanca.

Se obtiene 1,0 g [64%] del ejemplo 10.

P.F.: 248ºC (con descomposición)

R_{f}: 0,30 (ciclohexano/acetato de etilo, 3:2)

MS (ESI, m/z): 434 (M + Na^{+}), 412 (M + H^{+}).

RMN ^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}, \delta/ppm): 10,04 (1H,s), 8,94 (1H, s), 8,60 (1H, d), 8,19 (1H, d), 7,97 (1H, d), 7,62 (1H, t), 7,49 (1H, t), 7,32 (2H, dt), 7,23 (1H, cuart.), 6,87 (2H, d), 6,38 (1H, d), 2,88 (3H, d), 1,13 (9H, s).

Análogamente a las instrucciones indicadas anteriormente, se preparan los compuestos expuestos en la siguiente tabla 1:

(Tabla pasa a página siguiente)

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Claims

1. Sulfonamidas de fórmula general (I)

67

en la que

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, formilo; fenilo o bencilo dado el caso sustituido por uno a tres átomos de halógeno; o alquilo o acilo de cadena lineal o ramificada, respectivamente con hasta 6 átomos de carbono, pudiendo el alquilo o el acilo, dado el caso, estar sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados entre halógeno e hidroxi,

R^{3} representa alquenilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 6 átomos de carbono, o

representa alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, porta un grupo amino que puede estar sustituido por alquilo con hasta 4 átomos de carbono o por un grupo protector del grupo amino, o el alquilo, dado el caso, está sustituido una a 3 veces, de manera igual o diferente, por hidroxi, ciano, halógeno, azido, nitro, trifluorometilo, carboxilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido hasta 2 veces, de manera igual o diferente, por nitro, halógeno, hidroxi, o por alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada, con hasta 4 átomos de carbono, o

R^{3} representa restos de fórmulas

68

en las que

representa restos de fórmulas

69

en las que

a significa el número 1 ó 2,

R^{5} significa hidrógeno,

R^{6} significa cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o arilo con 6 a 10 átomos de carbono, o hidrógeno, o

significa alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 8 átomos de carbono,

estando el alquilo, dado el caso, sustituido por ciano, metiltio, hidroxi, mercapto, guanidilo o por un grupo de fórmula NR^{9}R^{10} o -R^{11}-OC-,

en la que

: y

: R^{11} significa hidroxi, benciloxi, alcoxi con hasta 6 átomos de carbono o el grupo NR^{9}R^{10}, indicado anteriormente,

en el que

: R^{9} y R^{10} tienen el significado indicado anteriormente,

o el alquilo, dado el caso, está sustituido por un heterociclo nitrogenado de 5 a 6 miembros o por indolilo, en los que las funciones -NH- correspondientes, dado el caso, están sustituidas por alquilo con hasta 6 átomos de carbono o están protegidas por un grupo protector del grupo amino,

R^{4} representa hidrógeno o un resto de fórmula

70

en la que

X posee el significado indicado anteriormente para R^{4} y puede ser igual o diferente respecto a este significado,

y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y sales, con excepción de N- [4[[[5-(dimetilamino)-1-naftalenil]sulfonil]amino]fenil]-acetamida.

2. Sulfonamidas de fórmula general (I), según la reivindicación 1, en las que

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, fenilo; o alquilo o acilo de cadena lineal o ramificada, respectivamente con hasta 6 átomos de carbono,

representa alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 8 átomos de carbono que, dado el caso, porta un grupo amino que puede estar sustituido por alquilo con hasta 4 átomos de carbono o por un grupo protector del grupo amino, o el alquilo, dado el caso, está sustituido una a 3 veces, de manera igual o diferente, por hidroxi, ciano, halógeno, azido, nitro, trifluorometilo, carboxilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido hasta 2 veces, de manera igual o diferente, por nitro, halógeno, hidroxi o por alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada, con hasta 4 átomos de carbono, o

R^{3} representa restos de fórmulas

71

en las que

representa restos de fórmulas

72

en las que

a significa el número 1 ó 2,

R^{5} significa hidrógeno,

alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 8 átomos de carbono,

estando el alquilo, dado el caso, sustituido por ciano, metiltio, hidroxi, mercapto, guanidilo o por un grupo de fórmula -NR^{9}R^{10} o R^{11}-OC-

en las que

: y

: R^{11} significa hidroxi, benciloxi, alcoxi con hasta 6 átomos de carbono, o el grupo -NR^{9}R^{10}, indicado anteriormente,

o el alquilo, dado el caso, está sustituido por cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono o por arilo con 6 a 10 átomos de carbono, que a su vez está sustituido por hidroxi, halógeno, nitro, alcoxi con hasta 8 átomos de carbono o por el grupo -NR^{9}R^{10}

en el que

: R^{9} y R^{10} tienen el significado indicado anteriormente,

R^{4} representa hidrógeno o un resto de fórmula

73

en la que

R^{5'}, R^{6'}, R^{7'} y R^{8'} tienen en significado indicado anteriormente para R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} y son iguales o diferentes respecto a éste, y

X representa hidrógeno,

y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y sales, con excepción de N-[4-[[[5-(dimetilamino)-1-naftalenil]sulfonil]amino]fenil]acetamida.

3. Sulfonamidas de fórmula general (I), según las reivindicaciones 1 ó 2, en las que

representa alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 8 átomos de carbono, portando el alquilo un grupo amino que puede estar sustituido por alquilo con hasta 4 átomos de carbono o por un grupo protector del grupo amino, o el alquilo está sustituido una a 3 veces, de manera igual o diferente, por hidroxi, ciano, halógeno, azido, nitro, trifluorometilo, carboxilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido hasta 2 veces, de manera igual o diferente, por nitro, halógeno, hidroxi o por alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada, con hasta 4 átomos de carbono, o

R^{3} representa restos de fórmulas

74

en las que L y Q se definen como anteriormente.

4. Sulfonamidas de fórmula general (I), conforme a las reivindicaciones 1 ó 2, en las que

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, fenilo; o alquilo o acilo de cadena lineal o ramificada, respectivamente con hasta 5 átomos de carbono,

R^{3} representa restos de fórmulas

75

en las que

representa restos de fórmulas

76

en las que

a significa el número 1 ó 2,

R^{5} significa hidrógeno,

R^{6} significa ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo o hidrógeno, o

o el alquilo está sustituido por indolilo, imidazolilo, piridilo, triazolilo o pirazolilo, en los que las funciones -NH- correspondientes, dado el caso, están sustituidas por alquilo con hasta 4 átomos de carbono o están protegidas por terbutiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo,

R^{4} representa hidrógeno o un resto de fórmula

77

en la que

R^{5'}, R^{6'}, R^{7'} o R^{8'} tienen el significado indicado anteriormente de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} y son iguales o diferentes respecto a éste,

5. Sulfonamidas de fórmula general (I), conforme a la reivindicación 4, en la que

representa alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 7 átomos de carbono, portando el alquilo un grupo amino que puede estar sustituido por alquilo con hasta 3 átomos de carbono, terbutiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o el alquilo está sustituido una a 3 veces, de manera igual o diferente, por hidroxi, ciano, flúor, cloro, azido, nitro, trifluorometilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido hasta 2 veces, de manera igual o diferente, por nitro, flúor, cloro, hidroxi o por alquilo o alcoxi de cadena lineal o ramificada, con hasta 3 átomos de carbono, o

R^{3} representa restos de fórmula

78

en las que L y Q se definen como anteriormente.

\newpage

6. Sulfonamidas de fórmula general (I), conforme a las reivindicaciones 1, 2 ó 4, en las que

R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y representan hidrógeno, fenilo; o alquilo o acilo de cadena lineal o ramificada, respectivamente con hasta 4 átomos de carbono,

representa alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 5 átomos de carbono que, dado el caso, porta un grupo amino que puede estar sustituido por terbutiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo o que, dado el caso, está sustituido una a 3 veces, de manera igual o diferente, por hidroxi, ciano, flúor, cloro, nitro, azido, trifluorometilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido hasta 2 veces, de manera igual o diferente, por nitro, flúor, cloro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi o etoxi, o

R^{3} representa restos de fórmulas

79

en las que

Q representa alquilo con hasta 3 átomos de carbono que, dado el caso, está sustituido por carboxilo,

o representa un resto de fórmula

80

en la que

R^{5} significa hidrógeno,

R^{6} significa ciclopentilo, ciclohexilo o hidrógeno, o

alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 4 átomos de carbono,

o el alquilo está sustituido por indolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo o pirazolilo, en los que las funciones -NH- correspondientes, dado el caso, están sustituidas por metilo o están protegidas por benciloximetileno o terbutiloxicarbonilo (BOC),

R^{4} representa hidrógeno o un resto de fórmula

81

\newpage

en la que

R^{5'}, R^{6'}, R^{7'} y R^{8'} tienen el significado indicado anteriormente de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} y son iguales o diferentes respecto a éste,

7. Sulfonamidas de fórmula general (I), conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en las que

representa alquilo de cadena lineal o ramificada, con hasta 5 átomos de carbono, portando el alquilo un grupo amino que puede estar sustituido por terbutiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo, o el alquilo está sustituido una a 3 veces, de manera igual o diferente, por hidroxi, ciano, flúor, cloro, nitro, azido, trifluorometilo o fenilo, que a su vez puede estar sustituido hasta 2 veces, de manera igual o diferente, por nitro, flúor, cloro, hidroxi, metilo, etilo, metoxi o etoxi, o

R^{3} representa restos de fórmulas

82

en las que L y Q se definen como anteriormente, y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y sales.

8. Sulfonamidas de fórmula general (I), conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en las que

A, D, E y G representan hidrógeno,

R^{3} representa un resto de fórmula

-L-O-CO-Q,

en la que

Q representa un resto de fórmula

83

en la que

R^{5} y R^{6} significan hidrógeno, y

R^{7} y R^{8} significan hidrógeno, y

R^{4} representa hidrógeno,

y sus estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y sales.

9. Sulfonamidas de fórmula general (I), conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que están seleccionadas entre el grupo de los siguientes compuestos:

84

y

85

10. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula general (I), caracterizado porque

86

en la que

A, D, E, G, R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado anteriormente, en primer lugar, por hidrogenación catalítica con paladio/C o por reducción con SnCl_{2}, en disolventes inertes, se transforman en los compuestos de fórmula general (III)

87

en la que

A, D, E, G, R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado anteriormente,

y finalmente, se hace reaccionar con compuestos de fórmula general (IV)

(IV)T-CO-R^{3}

en la que

R^{3} tiene el significado indicado anteriormente

y

T representa hidroxi, halógeno, preferentemente cloro, en disolventes inertes, dado el caso, en presencia de una base y/o de un coadyuvante,

o

[B] en primer lugar, como está descrito en [A], por hidrogenación catalítica con Pd/C o por reducción con SnCl_{2}, en disolventes inertes, se transforman compuestos de fórmula general (V)

88

en la que

E, G, R^{3} y R^{4} tienen el significado indicado anteriormente, en primer lugar, por hidrogenación catalítica con paladio/C o por reducción con SnCl_{2}, en disolventes inertes, se transforman en los compuestos de fórmula general (VI)

89

en la que

90

en la que

A, D, R^{1} y R^{2} tienen el significado indicado anteriormente,

y

V representa halógeno, preferentemente cloro,

o

[C] en el caso de que R^{3} y R^{3'} representen un resto de fórmula -L-O-CO-Q, se hacen reaccionar compuestos de fórmula general (Ia)

91

en la que

con restos de aminoácidos de fórmula general (VIII)

(VIII)HO-CO-Q'

en la que

Q' tiene el significado de Q, indicado anteriormente, representando uno de los restos terminales en el nitrógeno, citados allí, a uno de los grupos protectores, citados anteriormente, preferentemente terbutiloxicarbonilo,

y en el caso de que X, R^{4} \neq H, se hace reaccionar con 2 o más equivalentes de los compuestos de fórmula general (VIII),

11. Sulfonamidas de fórmula general (I), conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades.

12. Uso de sulfonamidas de fórmula general (I), conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para preparar medicamentos.

13. Uso según la reivindicación 12, en el que los medicamentos son para combatir enfermedades virales.

14. Uso según las reivindicaciones 12 ó 13, en el que los medicamentos son para combatir el citomegalovirus.

15. Medicamento que contiene sulfonamidas de fórmula general (I), conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.