SK11012000A3 - Naftylsubstituované a anilidsubstituované sulfonamidy, spôsob ich výroby, ich použitie a liečivo tieto látky obsahujúce - Google Patents
Naftylsubstituované a anilidsubstituované sulfonamidy, spôsob ich výroby, ich použitie a liečivo tieto látky obsahujúce Download PDFInfo
- Publication number
- SK11012000A3 SK11012000A3 SK1101-2000A SK11012000A SK11012000A3 SK 11012000 A3 SK11012000 A3 SK 11012000A3 SK 11012000 A SK11012000 A SK 11012000A SK 11012000 A3 SK11012000 A3 SK 11012000A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- substituted
- straight
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 32
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 title claims abstract description 31
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 119
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 113
- -1 cyano, hydroxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 68
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 66
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 54
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 39
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 36
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 17
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 8
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 claims description 6
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 4
- CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N cyanogen fluoride Chemical group FC#N CPPKAGUPTKIMNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N nitryl fluoride Chemical compound [O-][N+](F)=O JVJQPDTXIALXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical group FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- PCINWHSFUGZJDK-UHFFFAOYSA-N n-[4-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonylamino]phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 PCINWHSFUGZJDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBFCJMIZQUTTKS-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidonaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 KBFCJMIZQUTTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N Dansyl Chloride Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(Cl)(=O)=O XPDXVDYUQZHFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 description 1
- VHTHOGHPSQBKIO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-n-(2-nitrophenyl)propanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VHTHOGHPSQBKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=[N+](CC)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005806 3,4,5-trimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1C([H])([H])* 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDFQSFOGKVZWKF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound OCC(C)(C)C(O)=O RDFQSFOGKVZWKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEUIDYDXEWYQNC-UHFFFAOYSA-N 4-(methylamino)naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(NC)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 CEUIDYDXEWYQNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMCFQVVRMGXXAF-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidonaphthalene-1-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)C)=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C2=C1 OMCFQVVRMGXXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKRUPIREZPFKBR-UHFFFAOYSA-N 4-aminonaphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=C(N)C2=C1 NKRUPIREZPFKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical class NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FNSCHEFVPWKYFG-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CCN.C(CN)N Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CCN.C(CN)N FNSCHEFVPWKYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017964 Gastrointestinal infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000700586 Herpesviridae Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001580017 Jana Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000003034 chemosensitisation Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019836 digestive system infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UKWLRLAKGMZXJC-QIECWBMSSA-L disodium;[4-chloro-3-[(3r,5s)-1-chloro-3'-methoxyspiro[adamantane-4,4'-dioxetane]-3'-yl]phenyl] phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].O1OC2([C@@H]3CC4C[C@H]2CC(Cl)(C4)C3)C1(OC)C1=CC(OP([O-])([O-])=O)=CC=C1Cl UKWLRLAKGMZXJC-QIECWBMSSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QWMUDOFWQWBHFI-UHFFFAOYSA-N hydroxy-imino-diphenoxy-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N)OC1=CC=CC=C1 QWMUDOFWQWBHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical class C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MALMHIVBMJBNGS-UHFFFAOYSA-N n,n'-dipropylmethanediimine Chemical compound CCCN=C=NCCC MALMHIVBMJBNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQBPZUVCJMMOLJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NC1=CC=C(N)C=C1 CQBPZUVCJMMOLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZRRZAVMCAKEP-UHFFFAOYSA-N naphthionic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 NRZRRZAVMCAKEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000000637 radiosensitizating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical group [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
- C07C311/44—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
- C07C311/46—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
NAFTYLSUBSTITUOVANÉ A ANILIDSUBSTITUOVANÉ SULFONAMIDY,
SPÔSOB ICH VÝROBY, ICH POUŽITIE A LIEČIVO TIETO LÁTKY
OBSAHUJÚCE
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových naftylsubstituovaných a anilidsubstituovaných sulfonamidov, spôsobu ich výroby, ich použitia ako antivirusových prostriedkov, obzvlášť proti cytomegalovírusom a liečiv tieto látky obsahujúcich.
Doterajší stav techniky α,β - naftyl viazané fenylsulfonamidmi sú známe prevažne z fototechnických publikácií (viď napríklad JP-06 122 669 A2, EP-684 515-A1, JP-59 174 836-A2, DE-2 902 074, US-3 925 347, US-4 035 401, US-3 622 603, US-3 482 971 a EP-284 130).
WO 90/09 787 popisuje sulfonamidy ako rádiosenzibilačné a chemosenzibilačné činidlá a ich použitie pri ošetrení nádorov.
Okrem toho je známa zlúčenina N-[4-[ [ [5-(dimetylamino)-1naftalényljsulfonyljaminojfenylj-acetamid (J. Inst. Chem. (Indie) (1976), 48, Pt 6, 280-285).
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu sú naftylsubstituované a anilidsubstituované sulfonamidy všeobecného vzorca I
v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, formylovú skupinu, pripadne jedným až tromi atómami halogénu
31507/H substituovanú fenylovú alebo benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová alebo acylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi substituentami zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu a hydroxyskupinu,
A, D, E a G sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami,
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá prípadne nesie aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo ochrannou skupinou aminoskupiny, alebo je alkylová skupina prípadne raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát, rovnako alebo rôzne nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo
R3 znamená zvyšky vzorcov /CH3 ch.
pričom
Ľ znamená priamu alebo rozvetvenú alkandiylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a
Q znamená alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je
31507/H prípadne substituovaná karboxylovou skupinou, alebo zvyšky vzorcov (H2C)-^ a|ebo R5\R6
-^NFťR8
I pričom a znamená číslo 1 alebo 2,
R5 znamená vodíkový atóm,
R6 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina je prípadne substituovaná kyanoskupinou, metyltioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR9R10 alebo R11-OC-, pričom
R9 a R10 nezávisle sa sebe znamená vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
R11 znamená hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo vyššie uvedenú skupinu -NR9R10, alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá sama je substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinou -NR9R10, pričom R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná päťčlenným až šesťčlenným dusíkatým heterocyklom alebo indolylom, pričom zodpovedajúce NHfunkcie sú pripadne substituované alkylovou skupinou s až
31507/H uhlíkovými atómami alebo sú chránené ochrannou skupinou aminoskupiny a
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo ochrannú skupinu aminoskupiny,
R4 znamená vodíkový atóm alebo zvyšok vzorca r\ R6 —CČ) NRrR8 pričom R5', R6', R7 a R8 majú významy uvedené vyššie pre R5, R6, R7 a
R8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
X má význam uvedený vyššie pre R4 a tento význam je s ním rovnaký alebo rôzny, a ich stereoizoméry, stereoizomérne zmesi a soli, s výnimkou N-[4-[ [ [5-(dimetylamino)-1-naftalenyl]sulfonyl]amino]fenyl]acetamidu.
Pri výhodnej forme uskutočnenia sú predmetom predloženého vynálezu sulfonamidy vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami,
A, D, E a G sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami,
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá prípadne nesie aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo ochrannou skupinou aminoskupiny, alebo je alkylová skupina prípadne raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, azidoskupinou, nitroskupinou,
31507/H trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát, rovnako alebo rôzne nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo
znamená zvyšky vzorcov
alebo
-L-O-CO-Q , pričom
L znamená priamu alebo rozvetvenú alkandiylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a
Q znamená alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou, alebo zvyšky vzorcov
pričom a znamená číslo 1 alebo 2,
R5 znamená vodíkový atóm,
R6 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina je prípadne substituovaná kyanoskupinou, metyltioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR9R10 alebo R11-OC-, pričom
R9 a R10 nezávisle na sebe znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu a
R11 znamená hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu,
31507/H alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo vyššie uvedenú skupinu - NR9R10, alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá sama je substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinou NR9R10, pričom R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná päťčlenným až šesťčlenným dusíkatým heterocyklom alebo indolylom, pričom zodpovedajúce NH-funkcie sú prípadne substituované alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo sú chránené ochrannou skupinou aminoskupiny a
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo ochrannú skupinu aminoskupiny, znamená vodíkový atóm alebo zvyšok vzorca
pričom R5, R6', R7 'a R8' majú významy uvedené vyššie pre R5, R6, R7 a
R8 a sú s nimi rovnako alebo rôzne a
X znamená vodíkový atóm, a ich stereoizoméry, stereoizomérne zmesi a soli, s výnimkou N-[4-[ [ [5-(dimetylamino)-1-naftalenyl]sulfonyl]amino]fenyl]acetamidu.
Obzvlášť výhodné sú sulfonamidy vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá nesie aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo ochrannou skupinou aminoskupiny, alebo je alkylová skupina pripadne
31507/H raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát, rovnako alebo rôzne nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo
R3 znamená zvyšky vzorcov
alebo -L-O-CO-Q , pričom L a Q majú vyššie uvedený význam a
X znamená výhodne vodíkový atóm.
Ďalej sú obzvlášť výhodné sulfonamidy vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom
R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami,
A, D, E a G sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami,
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami, ktorá prípadne nesie aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami terc.butoxykarbonylovou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou, alebo je alkylová skupina prípadne raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo
31507/H
I fény lo vo u skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát, rovnako alebo rôzne nitroskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, alebo
R3 znamená zvyšky vzorcov
alebo -L-O-CO-Q, pričom
L znamená priamu alebo rozvetvenú alkandiylovú skupinu s až 4 uhlíkovými a
Q znamená alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou, alebo zvyšky vzorcov
alebo
pričom a znamená číslo 1 alebo 2,
R5 znamená vodíkový atóm,
R6 znamená cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina je pripadne substituovaná kyanoskupinou, metyltioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo skupinou H2N-CO-, alebo je alkylová skupina substituovaná cyklohexylovou
31507/H skupinou, naftylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, atómom fluóru, nitroskupinou alebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo je alkylová skupina substituovaná indolylovou, imidazolylovou, pyridylovou, triazolylovou alebo pyrazolylovou skupinou, pričom zodpovedajúce NH-funkcie sú prípadne substituované alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo sú pripadne chránené terc.butyloxykarbonylovou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou a
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamená vodíkový atóm alebo terc.-butyloxykarbonylovú alebo benzyloxykarbonylovú skupinu,
R4 znamená vodíkový atóm alebo zvyšok vzorca
pričom R5, R6', R7 'a R8' majú významy uvedené vyššie pre R5, R6, R7 a R8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a X znamená výhodne vodíkový atóm, a ich stereoizoméry, stereoizoméme zmesi a soli, s výnimkou N-[4-[ [ [5-dimetylamino)-1-naftalenyl]sulfonyl]amino]fenyl]acetamidu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú sulfonamidy vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami, ktorá nesie aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, terc.butoloxykarbonylovou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou, alebo je alkylová skupina raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná
31507/H hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát, rovnako alebo rôzne nitroskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, alebo
R3 znamená zvyšky vzorcov
alebo -L-O-CO-Q , pričom L a Q majú vyššie uvedený význam a
X znamená výhodne vodíkový atóm.
Ďalšie obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú sulfonamidy vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami,
A, D, E a G sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu,
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá prípadne nesie aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná terc.-butoxykarbonylovou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou, alebo je alkylová skupina prípadne raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát, rovnako alebo rôzne nitroskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou metylovou, etylovou, metoxylovou alebo etoxylovou
31507/H skupinou, alebo
R3 znamená zvyšky vzorcov
O alebo -L-O-CO-Q, pričom znamená priamu alebo rozvetvenú alkandiylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a znamená alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou, alebo zvyšok vzorca
pričom
R5 znamená vodíkový atóm a
R6 znamená cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu alebo vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina je prípadne substituovaná kyanoskupinou, metyltioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo skupinou Ι-^Ν-ΟΟ-, alebo je alkylová skupina substituovaná cyklohexylovou skupinou, naftylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná atómom fluóru alebo chlóru alebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo je alkylová skupina substituovaná indolylovou, imidazolylovou, pyridylovou, triazolylovou alebo pyrazolylovou skupinou, pričom zodpovedajúce NH-funkcie
31507/H sú prípadne substituované metylovou skupinou alebo sú prípadne chránené terc.butyloxykarbonylovou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou a
R7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo terc.-butyloxykarbonylovú skupinu, znamená vodíkový atóm alebo zvyšok vzorca pričom R5, R6', R7 a R8' majú významy uvedené vyššie pre R5, R6, R7 a R8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne a
X znamená výhodne vodíkový atóm, a ich stereoizoméry, stereoizomérne zmesi a soli, s výnimkou N-[4-[ [ [5-dimetylamino)-1-naftalenyl]sulfonyl]amino]fenylJacetamidu.
Ďalšie výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú sulfonamidy vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá nesie aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná terc.-butyloxykarbonylovou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou, alebo je alkylová skupina raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, azidoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát, rovnako alebo rôzne nitroskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, metylovou, etylovou, metoxylovou alebo etoxylovou skupinou, alebo
R3 znamená zvyšky vzorcov
Ό
alebo -L-O-CO-Q ,
31507/H pričom L a Q majú vyššie uvedený význam a
X znamená výhodne vodíkový atóm a ich stereoizoméry, stereoizomérne zmesí a soli.
Ďalšie obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú sulfonamidy vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, v ktorom R1 a R2 znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,
A, D, E a G znamenajú vodíkový atóm,
R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, alebo
R3 znamená zvyšok vzorca
-L-O-CO-Q, pričom
L znamená priamu alebo rozvetvenú alkandiylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami a
Q znamená zvyšok vzorca
v ktorom
R5 a R6
R7 a R8 znamenajú vodíkový a znamenajú vodíkový atóm,
R4 znamená vodíkový atóm a
X znamená výhodne vodíkový atóm, a ich stereoizoméry, stereoizomérne zmesi a soli.
Celkom obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú sulfonamidy, zvolené zo skupiny zlúčenín, zahrňujúce
OH
31507/H
x 2 HCI
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby sulfonamidov vyššie uvedeného všeobecného vzorca I, ktorého podstata spočíva vtom, že sa [A] zlúčeniny všeobecného vzorca II
(Π).
v ktorom majú A, D, E, G, R1 a R2 vyššie uvedený význam, najprv prevedú katalytickou hydrogenáciou na paládium/C alebo redukciou chloridom cínatým v inertných rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca III
(III),
31507/H v ktorom majú A, D, E, G, R1 a R2 vyššie uvedený význam, a potom sa nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca IV
T-CO-R3 (IV), v ktorom má R3 vyššie uvedený význam a
T znamená hydroxyskupinu alebo atóm halogénu, výhodne chlóru, v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy a/alebo pomocného prostriedku, alebo sa [B] zlúčeniny všeobecného vzorca V
E
(V) v ktorom majú E, G, R3 a R4 vyššie uvedený význam, najskôr prevedú rovnako ako je popísané v odstavci [A] hydrogenáciou na Pd/C alebo redukciou pomocou chloridu cínatého v inertných rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca VI
(VI) v ktorom majú E, G, R3 a R4 vyššie uvedený význam, a potom sa nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VII
v ktorom majú A, D, R1 a R2 vyššie uvedený význam a
V znamená atóm halogénu, výhodne chlóru, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy a/alebo pomocného prostriedku, alebo sa [C] v prípade, že R3 a/alebo R4 znamená zvyšok vzorca -L-O-CO-Q, nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca la
31507/H
v ktorom majú R1, R2, R4, A, D, E, G a L vyššie uvedený význam, s estermi aminokyselín všeobecného vzorca VIII
HO-CO-Q' (VIII) v ktorom
Q' má význam uvedený vyššie pre Q, pričom niektorý z tu uvedených koncových zvyškov na dusíku znamená niektorú z vyššie uvedených ochranných skupín, výhodne terc.-butylkarbonylovú skupinu, prípadne za aktivácie karboxylovej kyseliny pomocou obvyklých metód, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a pomocnej látky, a potom sa ochranné skupiny odštiepia pomocou metód, obvyklých v chémii peptidov, a v prípade, že X, R4 neznamenajú vodíkový atóm, nechá sa reagovať s 2 alebo viac ekvivalentami zlúčenin všeobecného vzorca VIII, prípadne sa stereoizoméry delia pomocou známych metód a prípadne sa voľné bázy prevedú na soli alebo sa soli prevedú na voľné bázy.
Predmetom predloženého vynálezu sú ďalej sulfonamidy vyššie uvedeného všeobecného vzorca I na profyláciu alebo liečenie chorôb.
Ďalej je predmetom predloženého vynálezu použitie sulfonamidov vyššie uvedeného všeobecného vzorca I na výrobu liečiv, obzvlášť liečiv na ošetrenie virálnych ochorení a výhodne liečiv na potieranie cytomegalieviru.
Nakoniec je predmetom vynálezu liečivo, obsahujúce sulfonamidy vyššie uvedeného všeobecného vzorca I.
Látky podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať tiež vo forme solí. V rámci predloženého vynálezu sú výhodné fyziologicky neškodné soli.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu s anorganickými alebo organickými kyselinami. Výhodné sú soli s anorganickými kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina brómovodíková, kyselina fosforečná alebo kyselina sírová, alebo soli
31507/H s organickými karboxylovými alebo sulfónovými kyselinami, ako je napríklad kyselina octová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina benzoová alebo kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina fenylsulfónová, kyselina toluénsulfónová alebo kyselina naftaléndisulfónová.
Fyziologicky neškodné soli môžu byť tiež kovové alebo amónne soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu. Obzvlášť vhodné sú napríklad soli sodné, draselné, horečnaté alebo vápenaté, ako i soli amónne, ktoré sú odvodené od amoniaku alebo organických amínov, ako je napríklad etylamín, dietylamín, trietylamín, dietanolamín, trietanolamín, dicyklohexylamín, dimetylaminoetanol, arginín, lyzín, etyléndiamín alebo 2-fenyletylamín.
Pod pojmom „alkandiylová skupina“ sú tu označené uhľovodíkové skupiny, ktoré sú spojené v dvoch polohách s ďalšími zvyškami. Výhodne sa nachádzajú tieto miesta pripojené na rôznych uhlíkových atómoch. Ako príklady alkandiylových skupín je možné uviesť skupiny -CH2CH2-, -CH2-CH2-CH2-, C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)-CH2-CH2 a podobne.
Ochranné skupiny aminokyselín sú v rámci predloženého vynálezu zvyčajné, v chémii peptidov používané ochranné skupiny aminokyselín.
K týmto patria výhodne benzyloxykarbonylová skupina, 3,4dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, 3,5-dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, 2,4-dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4metoxybenzyloxykarbonylová skupina, 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 2nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 2-nitro-4,5-dimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, metoxykarbonylová skupina, etoxykarbonylová skupina, propoxykarbonylová skupina, izopropoxykarbonylová skupina, butoxykarbonylová skupina, izobutoxykarbonylová skupina, terc.butoxykarbonylová skupina, allyloxykarbonylová skupina, vinyloxykarbonylová skupina, 2-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, 3,4,5trimetoxybenzyloxykarbonylová skupina, cyklohexyloxykarbonylová skupina,
1,1-dimetyletoxykarbonylová skupina, adamantylkarbonylová skupina, ftaloylová skupina, 2,2,2-trichlóretoxykarbonylová skupina, 2,2,2-trichlór-terc.butoxykarbonylová skupina, mentyloxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová
31507/H skupina, 4-nitrofenoxykarbonylová skupina, fluórenyl-9-metoxykarbonylová skupina, formylová skupina, acetylová skupina, propionylová skupina, pivaloylová skupina, 2-chlóracetylová skupina, 2-brómacetylová skupina, 2,2,2trifluóracetylová skupina, 2,2,2-trichlóracetylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlórbenzoylová skupina, 4-brómbenzoylová skupina, 4-nitrobenzoylová skupina, tfalimidová skupina, izovaleroylová skupina, benzyloxymetylénová skupina, 4-nitrobenzylová skupina, 2,4-dinitrobenzylová skupina alebo 4nitrofenylová skupina.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu sa môžu vyskytovať v rôznych stereoizomérnych formách, ktoré sa vyskytujú buď ako obraz a zrkadlový obraz (enantioméry), alebo nie ako obraz a zrkadlový obraz (diastereoméry). Vynález sa týka ako antipodov, tak tiež racemických foriem, ako i diastereomérnych zmesí. Racemické formy sa dajú rovnako ako diastereoméry pomocou známych spôsobov rozdeliť na stereoizomérne jednotné súčasti.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu so zreteľom na zvyšok aminokyseliny.vyskytovať ako v D- tak v L-forme a Ralebo S-konfigurácii. Vynález zahŕňa optické antipody, rovnako ako izomérne zmesi alebo racemáty.
V rámci vynálezu môžu byť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca so zreteľom na skupinu -SO2 NX viazaný v a- alebo βpolohe na naftylovú štruktúru a skupina -NH-CO-R3 môže byť spojená v o-, malebo p-polohe s fenylovým kruhom.
a
so—NX
Výhodne je skupina -SO2-NX viazaná na naftylovú štruktúru v polohe aalebo β- a skupina NR4-CO-R3 v polohe m- alebo p- na fenylový zvyšok.
Obzvlášť výhodne je skupina -SO2-NX viazaná v polohe a- na naftylový zvyšok a skupina -NR4-CO-R3 v p-polohe na fenylový zvyšok.
Obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú uvedené
31507/H v nasledujúcej tabuľke A.
31507/H
Tabuľka A
31507/Η
I
31507/Η
V tabuľke A uvedené, obzvlášť výhodné zlúčeniny sa môžu vyskytovať vo forme bázy, ako farmaceutický prijateľné soli, obzvlášť hydrochloridy, alebo pripadne ako obojaké ióny.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu vyrobiť tak, že sa [A] zlúčeniny všeobecného vzorca II
(II), v ktorom majú A, D, E, G, R1 a R2 vyššie uvedený význam, najskôr prevedú katalytickou hydrogenáciou na paládium/C alebo redukciou chloridom cínatým v inertných rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca III
(III), v ktorom majú A, D, E, G, R1 a R2 vyššie uvedený význam, a potom sa nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca IV T-CO-R3 (IV), v ktorom má R3 vyššie uvedený význam a
T znamená hydroxyskupinu alebo atóm halogénu, výhodne chlóru, v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy a/alebo pomocného prostriedku, alebo sa [B] zlúčeniny všeobecného vzorca V
v ktorom majú E, G, R3 a R4 vyššie uvedený význam,
31507/H najskôr prevedú rovnako ako je popísané v odstavci [A] hydrogenáciou na Pd/C alebo redukciou pomocou chloridu cínatého v inertných rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca VI
(VI) v ktorom majú E, G, R3 a R4 vyššie uvedený význam, a potom sa nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VII
v ktorom majú A, D, R1 a R2 vyššie uvedený význam a
V znamená atóm halogénu, výhodne chlóru, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy a/alebo pomocného prostriedku, alebo sa [C] v prípade, že R3 a/alebo R4 znamená zvyšok vzorca -L-O-CO-Q, nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca la
(la).
v ktorom majú R1, R2, R4, A, D, E, G a L vyššie uvedený význam, s estermi aminokyselín všeobecného vzorca VIII (VII)
HO-CO-Q' v ktorom
Q' má význam uvedený vyššie pre Q, pričom niektorý z tu uvedených koncových zvyškov na dusíku znamená niektorú z vyššie uvedených ochranných skupín, výhodne terc.-butylkarbonylovú skupinu, prípadne za aktivácie karboxylovej kyseliny pomocou obvyklých metód, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a pomocnej látky, a potom sa ochranné skupiny odštiepia pomocou metód, obvyklých v chémii peptidov, a v prípade, že X, R4 neznamená vodíkový atóm, nechá sa reagovať s 2 alebo viac ekvivalentami zlúčenín všeobecného vzorca VIII.
Spôsob podľa predloženého vynálezu je možné napríklad znázorniť pomocou nasledujúcej reakčnej schémy:
31507/H
N(CH3)2
H2
Pd/C nebo
-------->SnCI2
3I507/H
IC]
Ako rozpúšťadlá sú pre všetky kroky spôsobu vhodné obvyklé inertné rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne organické rozpúšťadlá, ako sú étery, napríklad dietyléter, glykolmonometyléter, glykoldimetyléter, dioxán alebo tetrahydrofurán, uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén, cyklohexán alebo ropné frakcie, halogénované uhľovodíky, ako je metylénchlorid, chloroform alebo tetrachlórmetán, alebo dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, etylester kyseliny octovej, pyridín, trietylamín alebo pikolín. Rovnako je možné použiť zmesí uvedených rozpúšťadiel, prípadne tiež s vodou. Obzvlášť výhodný je metylénchlorid, tetrahydrofuran, pyridín a dioxan.
Ako bázy sú vhodné organické amíny, obzvlášť trialkylamíny s 1 až 6 uhľovodíkovými atómami v každom alkyle, ako je napríklad trietylamín, alebo heterocykly, ako je pyridín, metylpiperidín, piperidín alebo N-metylmorfolín.
Obzvlášť výhodný je pyridín, trietylamín a N-metylmorfolín.
31507/H
Bázy sa všeobecne používajú v množstve 0,1 mol až 5 mol, výhodne 1 mol až 3 mol, vždy vzťahujúc na 1 mol zlúčeniny všeobecného vzorca III a IV.
Ako pomocné prostriedky sú vhodné karbodiimidy, ako je napríklad dicyklohexylkarbodiimid alebo N-(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydrochlorid, karbonylovej zlúčeniny, ako je karbonyldiimidazol, 1,2-oxazoliovej zlúčeniny, ako je 2-etyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonátl anhydrid kyseliny propánfosforečnej, izobutylchlórformiát, benzotriazolyloxy-tris(dimetylamino)fosfónium-hexafluórfosfát, difenylesteramid kyseliny fosfónovej alebo chlorid kyseliny metánsulfónovej, prípadne za prítomnosti báz, ako je trietylamín, N-etylmorfolín, N-metylpiperidín alebo dicyklohexylkarbodiimid a Nhydroxysukcinimid.
Reakcie sa môžu uskutočňovať pri normálnom tlaku, ale tiež pri zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,3 MPa. Všeobecne sa pracuje za normálneho tlaku.
Reakcie sa uskutočňujú pri teplote v rozmedzí 0 °C až 100 °C, výhodne 0 °C až 30 °C a za normálneho tlaku.
Redukcie sa môžu všeobecne uskutočňovať vodíkom vo vode alebo v inertných organických rozpúšťadlách, ako sú alkoholy, étery a halogénované uhľovodíky, alebo ich zmesi, za použitia katalyzátorov, ako je Raneyov nikel, paládium, paládium na živočíšnom uhlí alebo platina, alebo hydridy, ako je chlorid cínatý, alebo bórany v inertných rozpúšťadlách, pripadne za prítomnosti katalyzátora. Výhodným katalyzátorom je paládium na živočíšnom uhlí alebo chlorid cínatý.
Reakcia sa môže uskutočňovať pri normálnom tlaku, ale tiež pri zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,3 MPa. Všeobecne sa pracuje za normálneho tlaku.
Redukcia sa všeobecne uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 0 °C až 60 °C, výhodne v rozmedzí 10 °C až 40 °C.
Ako rozpúšťadlá na acyláciu sú vhodné obvyklé organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne étery, ako je dietyléter, dioxán, tetrahydrofurán a glykoldimetyléter, alebo uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán a ropné frakcie,
31507/H alebo halogénované uhľovodíky, ako je dichlórmetán, trichlórmetán, tetrachlórmetán, dichlóretylén, trichlóretylén a chlórbenzén, a ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej, acetonitril, acetón a nitrometán. Rovnako tak je možné použiť zmesí uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je dichlórmetán a pyridín.
Acylácia sa vo vyššie uvedených rozpúšťadlách uskutočňuje pri teplote v rozmedzí 0 ’C až 150 ’C, výhodne pri teplote miestnosti až 100 ’C a pri normálnom tlaku.
Ako rozpúšťadlá pre spôsob [C] sú vhodné obvyklé organické rozpúšťadlá, ktoré sa za daných reakčných podmienok nemenia. K týmto patria výhodne organické rozpúšťadlá, ako sú alkoholy, napríklad metylalkohol, etylalkohol alebo n-propylalkohol, étery, ako je dietyléter, glykolmonoetyléter, glykoldimetyléter, dioxán a tetrahydrofurán, alebo uhľovodíky, ako je benzén, toluén, xylén, hexán, cyklohexán a ropné frakcie, alebo halogénované uhľovodíky, ako je metylénchlorid, dichlóretán (DCE), trichlórmetán, tetrachlórmetán, a ďalej etylester kyseliny octovej, trietylamín, pyridín, dimetylsulfoxid, dimetylformamid, triamid kyseliny hexametylfosforečnej a pikolín. Rovnako tak je možné použiť zmesí uvedených rozpúšťadiel. Výhodný je dichlórmetán, dichlóretán, dimetylformamid a n-propylalkohol.
Ako pomocné látky pre zodpovedajúce peptidové kopulácie sa používajú výhodne kondenzačné činidlá, ktoré môžu byť tiež bázy, obzvlášť keď sa karboxylová skupina vyskytuje aktivovaná ako anhydrid. Výhodne sa tu používajú obvyklé kondenzačné činidlá, ako sú karbodiimidy, napríklad N,N'dietylkarbodiimid, N,N'-dipropylkarbodíimid, Ν,Ν'-diizopropylkarboiimid, N-N'dicykohexalkarbodiimid a N-(3-dimetylaminoizopropyl)-N'-etylkarbodiimidhydrochlorid, alebo karbonylové zlúčeniny, ako je karbonyldiimidazol, alebo 1,2oxazoliové zlúčeniny, ako je 2-etyl-5-fenyl-1,2-oxazólium-3-sulfát a 2-terc.-butyl5 -metyl-izoxazólium-perchlorát, alebo acylaminozlúčeniny, ako je 2-etoxy-1etoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolín a ďalej anhydrid kyseliny propánfosfónovej, izobutylchlórformiát, benzotriazolyloxy-tri-(dimetylamino)-fosfóniumhexafluórfosfát alebo 1-hydroxybenzotriazol a ako bázy uhličitany alkalických kovov ako
31507/H je uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan sodný a hydrogénuhličitan draselný, alebo organické bázy, ako sú trialkylamíny, napríklad trietylamín, N-etylmorfolín, N-metylpiperidín alebo diizopropyletylamín. Obzvlášť výhodný je dicyklohexylkarbodiimid, Nmetylmorfolín a 1-hydroxybenztriazol.
Odštiepenie ochranných skupín aminoskupín sa uskutočňuje pomocou známych spôsobov za kyslých alebo bázických podmienok alebo reduktívne katalytickou hydrogenáciou, napríklad pomocou Pd/C v organických rozpúšťadlách, ako sú étery, napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán, alebo alkoholy, napríklad metylalkohol, etylakohol alebo izopropylalkohol.
Odštepovanie ochranných skupín aminoskupín sa môže uskutočňovať tiež pomocou obvyklých metód kyselinami, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina trifluóroctová.
Reakcie sa uskutočňujú všeobecne pri teplote v rozmedzí - 20 °C až 80 °C, výhodne 0 °C až 60 °C.
Reakcia sa môže uskutočňovať pri normálnom tlaku, ale tiež pri zvýšenom alebo zníženom tlaku, napríklad v rozmedzí 0,05 až 0,5 MPa.
Zlúčeniny všeobecného vzorca VIII sú známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca la sú nové a môžu sa vyrobiť pomocou vyššie uvedených postupov [A] a [B],
Zlúčeniny všeobecných vzorcov II, III, IV, V, VI a VII sú známe alebo sú vyrobiteľné pomocou z literatúry známych metód.
Predmetom predloženého vynálezu je tiež použitie N-[4-[ [ [5(dimetylamino)-l -naftalenyl]sulfonyl]amino]fenyl]-acetamidu ako antivírusového prostriedku, obzvlášť proti cytomegalovírusom.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecných vzorcov I a la vykazujú nepredpokladateľné prekvapivé spektrum účinku. Vykazujú antivírusový účinok proti zástupcom skupiny Herpes viridae, obzvlášť proti ľudskému cytomegalovírusu (HCMV). Sú teda vhodné na ošetrenie a profylaxiu ochorení, ktoré sú vyvolané herpes-vírusmi, obzvlášť ochorení, vyvolaných ľudským cytomegalovírusom (HCMV).
Anti-HCMV-účinok sa zisťuje vo screeningovom testovacom systéme na
31507/H mikrotitračnej doske s 96 jamkami pomocou humánnych embryonálnych pľúcnych fibroblastov ((HELF)-bunkové kultúry). Vplyv skúšaných látok na rozšírení cytopatogénneho efektu sa určuje v porovnaní s referenčnou látkou ganciclovírusom (CymeveneR-Nátrium), klinicky prípustným anti-HCMVchemoterapeutikom.
Skúšané látky (50 mM), rozpustené v dimetylsulfoxide sa skúšajú na mikrotitračnej doske (96 jamôk) dvojnásobným stanovením (4 látky/doska). Toxické a cytotoxické vlastnosti látok sú pri tom chápané spoločne. Po zodpovedajúcom zriedení látky (1 : 2) na mikrotitračnej doske sa do každej jamky dá suspenzia 50 až 100 HCMV-infikovaných HELF-buniek a 3 x 105 neinfikovaných HELF-buniek vEaglesovej MEM s 10 % fetálneho teľacieho séra a dosky sa inkubujú pri teplote 37 °C v CO2-inkubačnom boxe počas niekoľkých dní. Po tomto čase je bunkový výsev vo vírusovej kontrole bez skúšobnej látky, vychádzajúc z 50 až 100 infekčných centier, cytopatogénnym efektom HCMV celkom zničený (100 % CPE). Po sfarbení neutrálnou červenou a fixácii zmesí formaldehyd/metylalohol sa dosky vyhodnotia pomocou projekčného mikroskopu (Plaque-Viewer). Výsledky sú pre niektoré zlúčeniny uvedené v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka
| Príklad | HCMV ECso |
| 1 | 0,16 |
| 2 | 0,27 |
| 13 | 0,064 |
| 16 | 0,028 |
| 24 | 0,88 |
| 25 | 0,64 |
Teraz bolo zistené, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibujú množenie HCMV v HELF-bunkách v desaťkrát až päťdesiaťkrát nižších koncentráciách než CymevenR-nátrium a vykazujú mnohonásobne vyšší index selektivity.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu predstavujú teda cenné účinné
31507/H látky na ošetrenie a profylaxiu ochorení, vyvolaných ľudským cytomegalovírusom. Ako indikačné oblasti je možné napríklad uviesť:
1) ošetrenie a profylaxia HCMV-infekcii u AIDS-pacientov (retinitis, pneumonitis, gastrointestinálna infekcia);
2) ošetrenie a profylaxia HCMV-infekcií u pacientov pri transplantáciách kostnej drene a orgánov, ktorí často životu nebezpečne ochorejú na HCMV-pneumonitídu, HCMV-encefalitídu, ako i gastrointestinálne a systemické HCMV-infekcie;
3) ošetrenie a profylaxia HCMV-infekcií u novorodencov a malých detí;
4) ošetrenie akútnych HCMV-infekcií u gravidných žien.
Účinok in vivo
Zvieratá týždňov staré samčie myši kmeňa NOD/LtSz-Prkdc(scid)/J sa vezmú z komerčného chovu (The Jackson La b., Bar Harbor). Zvieratá sa udržujú za sterilných podmienok (zahrňujúcich podstielku a krmivo) v izolátoroch.
Vírus/infekcia
Murines Cytomegalovírus (MCMV), kmeň Smith sa pasážuje in vivo (BALB/c) a čistí sa pomocou frakcionovanej centrifugácie. Titer sa skúša pomocou plaque-pokusu na primárnych embryonálnych myších fibroplastoch. Infekcia myší sa uskutočňuje dávkou 5 x 10s pfu v celkovom objeme 0,2 ml intraperitoneálne. Táto dávka vedie pri 100 % infikovaných zvierat po asi 11 dňoch ku smrti.
Ošetrenie/vyhodnotenie hodín po infekcii sa myšiam počas 8 dní dvakrát denne (ráno a večer) podáva per os skúšaná látka. Dávka je 25 mg/kg telesnej hmotnosti a aplikačný objem 10 ml/kg telesnej hmotnosti. Formulácia skúšanej látky sa uskutočňuje vo forme 0,5 % suspenzie vtylóze. 16 hodín po poslednej aplikácii skúšanej látky sa zvieratá bezbolestne usmrtia a odoberú sa slinné žľazy, pečeň a obličky.
31507/H
Z 25 mg tkaniva sa fenol/chloroformovou extrakciou vyčistí genomická
DNA. Kvantifikácia DNA sa uskutočňuje fotometrický pomocou vzorca OD26o x = mg/ml.
Čistota DNA sa kontroluje cez kvocienty OD26o/OD2bo a hodnota pH DNA sa potom nastaví pomocou EDTA na 8,0.
Kvantifikácia MCMV-DNA sa uskutočňuje pomocou DNA-Dot-Blot hybridizácie. Ako sonda sa použije digoxygenín-gelabeltes (Boehringer Mannheim, tiež uvedený pufor, pokiaľ nie je uvedené inak) 1,2 kb fragment z oblasti MCMV, Smith, Hindlll J. Detekcia signálu sa uskutočňuje pomocou chemoluminescencie. Pre to sa membrány premyjú jedenkrát počas 3 minút digoxygeninovým premývacím pufrom. Potom sa filter počas 30 minút pri teplote miestnosti za trepania inkubuje jedenkrát digoxygeninovým blokovacím pufrom. Filtrom sa potom počas 30 minút inkubuje v 20 ml/100 cm2 membránovej plochy pomocou anti-DIG-alkalická fosfatáza-konjugátového roztoku (1 : 20000 v 1 x digoxygenín blokovací roztok). Nasledujú dva pätnásťminútové premývacie kroky s 1 x digoxygeninovým premývacím pufrom. Ďalej nasleduje päťminútová ekvilibrácia filtra v 1 x digoxygeninovom detekčnom pufri a detekcia pomocou 1 ml/100 cm2 membránovej plochy CDPStar-roztoku, zriedeného 1 : 100. Po vypustení CDP-Star-roztoku a päťminútovej inkubácii v tmavom boxe sa prevedie dôkaz chemoluminescenciou, prípadne vyhodnotenie pomocou rôntgenového filmu (Kodak) alebo lumilmageru (Boehringer Mannheim).
Všetky výsledky sú potvrdené štatisticky (variančná analýza pomocou štatistiky; StatSoft Inc.).
Nové účinné látky sa môžu previesť pomocou známych spôsobov na obvyklé prípravky, ako sú tabletky, dražé, pilulky, granuláty, aerosóly, sirupy, emulzie, suspenzie a roztoky, za použitia inertných, netoxických, farmaceutických vhodných nosných látok alebo rozpúšťadiel. Pri tom je účinná látka prítomná v koncentrácii asi 0,5 až 90 % hmotnostných celkovej zmesi, to znamená v množstve, ktoré je dostatočné na dosiahnutie uvedeného rozmedzia dávky.
Prípravky sa môžu napríklad vyrobiť zmiešaním účinnej látky
31507/H s rozpúšťadlom a/alebo nosnými látkami, prípadne za použitia emulgačných činidiel a/alebo dispergačných činidiel, pričom napríklad pri použití vody ako zrieďovacieho činidla sa môžu použiť organické rozpúšťadlá ako pomocné rozpúšťadlá.
Aplikácia sa uskutočňuje obvyklými spôsobmi, výhodne orálne, parenterálne alebo topicky, obzvlášť perlinguálne, intravenózne alebo intravitálne, prípadne ako depot v implantáte.
Pre prípad parenterálnej aplikácie sa môžu použiť roztoky účinných látok za použitia vhodných kvapalných nosných materiálov.
Všeobecne bolo zistené ako výhodné, aplikovať na dosiahnutie účinných výsledkov pri intravenóznej aplikácii množstvo asi 0,001 až 10 mg/kg, výhodne asi 0,01 až 5 mg/kg telesnej hmotnosti a pri orálnej aplikácii je dávka asi 0,01 až 25 mg/kg, výhodne 0,1 až 10 mg/kg telesnej hmotnosti.
Napriek tomu môže byť prípadne potrebné sa od uvedených množstiev odchýliť a síce v závislosti od telesnej hmotnosti, prípadne druhu aplikácie, od individuálnej znášanlivosti medikamentu, od druhu prípravku a od okamžiku, prípadne intervalu, pri ktorom podávanie prebieha. Tak môže byť v niektorých prípadoch dostatočné vychádzať z menších než sú vyššie uvedené minimálne množstvá, zatiaľ čo v iných prípadoch sa musia uvedené horné hranice prekročiť. V prípade aplikácie väčšieho množstva je možné doporučiť rozdelenie týchto dávok na viac jednotlivých dávok počas dňa.
Prípadne môže byť účelné kombinovať zlúčeniny podľa predloženého vynálezu s inými účinnými látkami.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Zmesi pohyblivých fáz
| A | metylénchlorid : metylalkohol | 100.0 |
| B | metylénchlorid : metylalkohol | 100:1 |
| C | metylénchlorid : metylalkohol | 100:2 |
| D | metylénchlorid : metylalkohol | 100:3 |
31507/H
| E | metylénchlorid: metylalkohol | 100:5 |
| F | metylénchlorid : metylalkohol | 10:1 |
| G | metylénchlorid : metylalkohol | : amoniak 10: |
| H | metylénchlorid : cyklohexán | 1 :1 |
| 1 | cyklohexán : etylacetát | 95 : 5 |
| K | cyklohexán: etylacetát | 90:10 |
| L | cyklohexán: etylacetát | 85:15 |
| M | cyklohexán: etylacetát | 80:20 |
| N | cyklohexán: etylacetát | 75:25 |
| 0 | cyklohexán: etylacetát | 70:30 |
| P | cyklohexán: etylacetát | 60:40 |
| Q | cyklohexán : etylacetát | 50:50 |
| R | cyklohexán : etylacetát | 40:60 |
| S | cyklohexán: etylacetát | 30:70 |
| T | butylalkohol: ľadová kyselina octová : voda | |
| U | metylénchlorid : metylakohol | 9:1 |
| v | acetonitril: voda 9 : 1 | |
| w | cyklohexán : etylacetát 1 : | 10 |
| x | acetonitril: voda 95 : 5 | |
| Y | metylénchlorid : metylakohol | 95:5 |
| z | petroléter: etylacetát 1 : | 1 |
| ZA | petroléter: etylacetát 1 : | 2 |
| ZB | petroléter: etylacetát 1 : | 3. |
Východiskové zlúčeniny
Príklad 1
4-[5-N,N-dimetylamino-naftyl-1-sulfonylamino]nitrobenzén
31507/H
51,2 g (0,37 mol) p-nitroanilínu sa pod argónovou atmosférou a za chladenia ľadovým kúpeľom predloží do 700 ml pyridínu a po častiach sa zmieša so 100 g (0,37 mol) dansylchloridu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. DC-kontrola za použitia zmesi petroléter: etylacetát 7 : 3 dokazuje jednotnú reakciu. Na spracovanie sa reakčná zmes vo vákuu zbaví pyridínu a získaný zvyšok sa vyberie do 1 N hydroxidu sodného. Vodná fáza sa znovu vo vákuu zbaví zvyškového pyridínu a potom sa pomocou kyseliny chlorovodíkovej upraví hodnota pH na 4. Vyzrážaný produkt sa odsaje a po sušení v horúcovzdušnej sušiarni pri teplote 60 °C sa získa 82 g (60 %) sulfonamidu vo forme citrónovo žltej pevnej látky.
MS(CI, NH3, m/z): 372 ([M+H]+, 100 %).
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8,46 (d, J = 9,0 Hz; 1H), 8,40 - 8,31 (m; 2H), 8,05 (d, J = 10 Hz; 2H), 7,65 (dt, Ji = 7,5 Hz, J2 = 5 Hz; 2H), 7,28 - 7,18 (m; 3H), 2,80 (s; 6H).
Príklad II
4-[5-N,N-dimetylamino-naftyl-1-sulfonylamino]anilín
NH.
N(CH3)2
6,3 g (0,17 mol) zlúčeniny z príkladu I sa rozpustí v 400 ml etylakoholu, zmieša sa s 1,5 g 10 % paládia na aktívnom uhlí a pri tlaku vodíka 0,3 MPa sa hydrogenuje počas 25 hodín. DC-kontrola za použitia zmesi petroléter : etylacetát (PE :EE) 1 : 1 (Rf = 0,28) ukazuje úplnú reakciu. Na spracovanie sa odfiltruje katalyzátor a filtrát sa za vákua zbaví rozpúšťadla. Takto získaná tvrdá penovitá látka sa rozpustí v 1 N kyseline sírovej a potom sa zesterifikuje. Pomocou 2,5 N hydroxidu sodného sa zmes zneutralizuje a zrazenina sa odsaje. Produkt sa suší pri teplote 60 °C v teplovzdušnej sušiarni, pričom sa získa 50 g (86 %) amínu vo forme bielej pevnej látky .
Rf = 0,29 (E)
31507/H
MS(CI, NH3, m/z): 342 ([M+H]+, 100 %).
1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9,80 (s;1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz; 1H),
8,38 (d, J = 8,0 Hz; 1H), 8,00 (d, J = 7,5 Hz; 1H), 7,60 (t, J = 7,5 Hz; 1H), 7,54 (t, J = 7,5 Hz; 1H), 7,25 (d, J = 7,5 Hz; 1 H), 6,60 (d, J = 9,0 Hz; 2H), 6,40 (d, J =
9,0 Hz; 2H), 4,90 (s; 2H), 2,80 (s; 6H).
Príklad III
N-(nitrofenyl)-pivaloylamid
20,0 g (0,14 mol) 4-nitroanilínu sa v jednolitrovej trojhrdlovej banke rozpustí v 400 ml metylénchloridu a 100 ml dioxánu, načo sa zmieša s 23,4 ml pyridínu. Za chladenia ľadom sa prikvapká 19,2 g (0,16 mol) chloridu kyseliny pivalovej a mieša sa počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes vytrepe trikrát 200 ml vody, organická fáza sa oddelí a vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného. Potom sa organická fáza odparí, získaný zvyšok sa dobre mieša počas 2 hodín so 100 ml diizopropyléteru, odsaje sa, premyje sa diizoproplyéterom a pentánom a získaný zvyšok sa usuší. Výťažok je 30 g (93 % teórie).
Príklad IV
N-(4-aminofenyl)-pivaloylamid
g (0,11 mol) zlúčeniny z príkladu III sa v jednolitrovej guľatej banke za
31507/H miešania rozpustí v 500 ml dioxánu a potom sa prevrství argónom a pridá sa 5 g 10 % paládia na aktívnom uhlí. Hydrogenuje sa pri teplote miestnosti a za normálneho tlaku. Katalyzátor sa odsaje cez kremelinu a filtrát sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa dobre premieša v 200 ml heptánu počas 2 hodín, odsaje sa, premyje sa heptánom a kryštály sa usušia.
Výťažok je 19,6 g (90,6 %).
Výrobné príklady
Príklad 1
N-[4-(5-N,N-dimetylamino-naftyl-1-sulfonylamino)fenyl]-2,2-dimetylpropiónamid
17,8 g (0,09 mol) zlúčeniny z príkladu IV sa pod argónovou atmosférou predloží do pyridínu a po častiach sa pridá 25 g (0,09 mol) dansylchloridu a reakčná zmes sa mieša počas 18 hodín pri teplote miestnosti (DC-kontrola PE : EE 7 : 3). Na spracovanie sa pyridín vo vákuu oddelí, získaný zvyšok sa vyberie do dioxánu a vodou sa opäť vyzráža. Produkt najskôr vypadáva vo forme olejovitej látky, oddelí sa od vodného rozpúšťadla, olejovitá látka sa rozmieša s dietyléterom a kryštalická zrazenina sa odsaje. Získa sa takto ľahko žltavá pevná látka.
T.t. = 174 °C.
Príklad 2
N-[4-(5-(N,N-dimetylamino)naftyl-1-sulfonylamino)fenyl]-3-hydroxy-2,2dimetylpropiónamid
31507/H
g (0,15 mol) zlúčeniny z príkladu II sa v 800 ml metylénchloridu zmieša s 203 ml (1,46 mol) trietylamínu a 51,9 g (0,44 mol) kyseliny 3-hydroxy2,2-dimetylpropiónovej. Za chladenia sa v priebehu 30 minút prikvapká 200 ml
1,7 M roztoku anhydridu kyseliny n-propánfosfónovej v etyléteri kyseliny octovej tak, aby vnútorná teplota nepresiahla 15 °C a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. DC-kontrola v zmesi metylénchlorid/metylakohol 100 : 5 (Rf = 0,29) vykazuje úplnú reakciu. Pre spracovanie sa zriedi 800 ml metylénchloridu, premyje sa štyrikrát vodou a raz zriedenou kyselinou octovou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a vo vákuu sa zbaví rozpúšťadla. Získaná tvrdá penovitá látka sa čistí na stĺpci silikagélu (pohyblivá fáza : D, E, F, G) a takto získaná tvrdá penovitá látka sa prekryštalizuje z toluénu. Získa sa takto 33 g (51 %) amidu vo forme bielej pevnej látky. MS (CI,NH3, m/z): 442 ([M+H]+, 100 %) 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10,46 (s; 1H), 9,10 (s; 1H), 8,40 (t breit, J = 7,5 Hz; 2H), 8,14 (d, J = 7,5 Hz; 1H), 7,62 (t, J= 7,5 Hz; 1 H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz; 1 H), 7,36 (d, J = 10,0 Hz; 2H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz; 1 H), 6,92 (d, J = 10,0 Hz; 2H), 5,04 (t, J = 5,0 Hz; 1H), 3,42 (d, J = 5,0 Hz; 2H), 2,80 (s; 6H), 1,07 (s; 6H).
Príklad 3 a 4
N-[4-(5-N,N-dimetylaminonaftyl-1-sulfonylamino)fenyl]-3-( (2S)-2-(N-terc.butyloxykarbonylamino)-2-izopropylacetoxy)-2,2-dimetylpropiónamid (príklad 3) a N-[4-(5-N,N-dimetylaminonaftyl-1-sulfonylamino)fenyl]-N-[ (2S)-2-(N-terc.butyloxykarbonylamino)-2-izopropylacetyl]-3-(2S)-2-(N-terc.butyloxykarbonylaminoJ-ľ-izopropylacetoxyJ-Ž^-dimetylpropiónamid (príklad 4)
31507/H
(pr. 3) (pr. 4)
10,0 g (0,02 mol zlúčeniny z príkladu 2, 6,4 g (0,03 mol) N-Boc-L-valínu a 1,1 g (0,01 mol) dimetylaminopyridínu sa predloží do 170 ml metylénchloridu a pridá sa 6,1 g (0,03 mol) (0,03 mol) EDC a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zriedi etylesterom kyseliny octovej, dvakrát sa extrahuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vysuší sa. Čistenie sa uskutočňuje na stĺpci silikagélu za použitia zmesi petroléter/etylacetát 2:1.
Výťažok:
Príklad 3 : 10,8 g (74,4 %) Rf = 0,55 (Z) Príklad 4 : 1,7 g (8,9 %) Rf = 0,65 (Z).
Príklad 5
N-[4-(5-N,N-dimetylaminonaftyl-1-sulfonylamino)fenyl]-3-( ( 2S)-2-amino-2izopropylacetoxy)-2,2-dimetylpropiónamid dihydrochlorid
10,5 g (0,02 mol) zlúčeniny z príkladu 3 sa zmieša s 200 ml 4 N kyseliny chlorovodíkovej v dioxáne a mieša sa počas 4 hodín. Potom sa reakčná zmes
31507/H vo vákuu odparí, získaný zvyšok sa dvakrát rozpustí v 100 ml vody a znovu sa odparí. Potom sa dvakrát zmieša so 100 ml acetonitrilu, za vákua sa odparí a dvakrát s zmieša s dietyléterom a znovu sa vo vákuu odparí. Suší sa cez noc za vákua olejovej vývevy.
Získa sa takto 9,7 g (96 %) svetlo žltej práškovitej látky (t.t. 130 °C, rozklad).
Príklad 6
N-[4-(5-N,N-dimetylaminonaftyl-1-sulfonylamino)fenyl]-3-(2-(N-terc.butyloxykarbonylamino)-2-acetoxy)-2,2-dimetylpropiónamid
14,3 g (0,08 mol) BOC-glycínu v 300 ml metylénchloridu sa predloží pri teplote miestnosti do 300 ml metylénchloridu, zmieša sa s 13,2 g (0,08 mol) karboxydiimidazolu a mieša sa počas 2 hodín pri tejto teplote. Po DC-kontrole sa pridá 30,0 g (0,07 mol) zlúčeniny z príkladu 2 a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti.
Pre spracovanie sa zmes zriedi 500 ml metylénchloridu, premyje sa dvakrát 300 ml 0,01 N kyselinou sírovou a raz vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a za vákua sa odparí. Získa sa nazelenalá tvrdá penovitá látka, ktorá sa prekryštalizuje z toluénu.
Získa sa takto 43,0 g (88 % teórie) zlúčeniny podľa príkladu 43 vo forme zelenavých kryštálov.
MS (CI,NH3, m/z): 616 ([M+H]+, 100 %) 1H-NMR(200 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10,50 (s; 1H), 9,12 (s; 1H), 8,40 (t, J =
8,0 Hz; 2H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz; 1H), 7,68 - 7,52 (m; 2H), 7,35 (d, J = 10,0 Hz; 2H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz; 1H), 6,94 (d, J = 10,0 Hz; 2H), 4,12 (s; 2H), 3,62 (d, J = 6,0 Hz; 2H), 2,80 (s; 6H), 1,32 (s; 9H) 1,15 (s; 6H).
31507/H
Príklad 7
N-[4-(5-N,N-dimetylaminonaftyl-1-sulfonylamino)fenyl]-3-(2-aminoacetoxy)-2,2dimetylpropiónamid hydrochlorid
39,5 g (0,07 mol) zlúčeniny z príkladu 6 sa predloží do 200 ml dichlórmetánu a pomaly sa za miešania zmieša s 80 ml 4 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej vdioxáne. Reakčná zmes sa mieša až do ukončenia vývinu plynu (asi 3 hodiny). Produkt, vyskytujúci sa vo forme suspenzie, sa jemne rozomelie, odsaje sa, premyje sa 100 ml dichlórmetánu a cez noc sa suší za vysokého vákua.
Získa sa takto 35,4 g (98 %) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme bielej pevnej látky.
MS (CI,NH3i m/z): 442 ([M-Glycín+H]*, 100 %), 499 ([M;H]+, 20 %). 1H-NMR(400 MHz, D2O-d2, Ô/ppm):8,80 (d, J = 8,0 Hz; 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz; 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz; 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz; 1H), 7,92 (t, J = 8,0 Hz; 1H), 7,82 (dd, Ji = 7,0 Hz, J2=8,0 Hz; 1H), 7,15 (d, J = 10,0 Hz; 2H), 6,98 (d, J = 10,0 Hz; 2H), 4,34 (s; 2H), 3,94 (s; 2H), 3,50 (s; 6H), 1,32 (s; 6H)_.
Príklad 8
N-[4-(N-2,2-dimetylpropanoyl)aminofenyl]-amid kyseliny 4-acetamidonaftalén-1 sulfónovej
31507/H
Roztok 3,46 g (18,00 mol) 4-(N-2,2-dimetylpropanoyl)-aminoanilínu (príklad IV) v 72 ml bezvodého pyridínu sa zmieša s roztokom 5,87 g (20,70 mmol) 4-acetamidonaftalén-1-sulfonylchloridu v 72 ml bezvodého tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes rozpúšťadiel na rotačnej odparke odparí a získaný zvyšok sa zmieša so zmesou 20 ml etylesteru kyseliny octovej a 150 ml 2 M kyseliny chlorovodíkovej. Pri tom vypadnutá pevná látka sa odsaje a premyje sa vodou, malým množstvom etylacetátu a dietyléterom.
Po sušení za vysokého vákua sa získa 6,0 g (76 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny vo forme slabo ružovej sfarbenej látky, ktorá sa nechá prekryštalizovať z etylalkoholu.
T.t. > 240 °C
Rf 0,13(ϋΗ2Οΐ2/ΜβΟΗ, 100:5).
MS(CI, NH3i m/z): 457 (M+NH4 +), 440 (M+H+).
1H-NMR(300 MHz, DMSO-d61 δ/ppm): 10,39 (1H, s), 10,11(1 H, s), 8,98 (1 H, s), 8,74 (1H, dd), 8,28 (1H, dd), 8,12 (1H, d), 7,91 (1 H, d), 7,73 (1H, dt), 7,68 (1H, dt). 7 °3 (2H, d), 6,90 (1H, d), 2,21 (3H, s),'1,13 (9H, s).
Príklad ä
| N-[4-(N-2,2-dimetylpropanoyl)aminofenyl]-amid | kyseliny 4-aminonaftalén-1- | |
| sulfónovej | nh2 | |
| fvS MM <i V | H V |
5,83 g (13,26 mmol) N-[4-(N-2,2-dimetylpropanoyl)-aminofenyl]amidu kyseliny 4-acetamidonaftalén-1-sulfónovej (príklad 8) sa rozpustí v 165 ml 5 % vodného roztoku hydroxidu lítneho a zahrieva sa počas 14 hodín na teplotu 60 °C. Po ochladení sa reakčná zmes okysličí pomocou 2 M kyseliny chlorovodíkovej na pH 4, pričom vypadne bledo ružovo sfarbená zrazenina, ktorá s odsaje a premyje sa vodou.
Po vysušení za vysokého vákua sa získa 5,0 g (12,58 mmol, 91 %
31507/H výťažok) v názve uvedenej zlúčeniny.
Rf: 0,28 (CH2CI2/MeOH, 100:5).
MS(CI,NH3i m/z): 415,1 (M+NH/), 398 (M+H+).
1H-NMR(300 MHz, DMSO-de, S/ppm):9,98 (1H, s), 8,93 (1H, s), 8,57 (1H, d), 8,17 (1H. d), 7,87 (1H. d), 7,60 (1H, t), 7,45 (1H, t), 7,31 (2H, d), 6,87 (2H, d), 6,69 (2H, s), 6,57 (1H, d), 1,13 (9H, s).
Príklad 10
N-[4-(N-(N-2,2-dimetylpropanoyl)-aminofenyl]-amid kyseliny 4-metylaminonaftalén-1 -sulfónovej
Pri teplote 0 °C sa roztok 1,24 ml (3,72 mmol) 3 M kyseliny sírovej v 20 ml tetrahydrofuránu postupne zmieša s 1,67 ml (20,6 mmol) 37 % roztoku formaldehydu, roztokom 1,50 g (3,77 mmol) N-[4-(N-2,2dimetylpropanoyl)aminofenyl]-amidu kyseliny 4-aminonaftalén-1 -sulfónovej (príklad 9) v 20 ml tetrahydrofuránu a 1,66 g (26,42 mmol) pevného nátriumkyanobórhydridu. Po 2 hodinách pri teplote 0 °C sa reakčná zmes zmieša s 30 ml 2 M hydroxidu sodného a odparí sa do sucha. Získaný zvyšok sa vyberie do zmesi 2 M kyseliny chlorovodíkovej a malého množstva etylacetátu a nerozpustný zvyšok sa odsaje a chromatograficky sa čistí (okamžiková chromatografia, silikagél, cyklohexán/etylacetát 3 : 2). Získajú sa dve frakcie. Dimetylaminozlúčenina sa získa ako vedľajší komponent. Hlavný produkt je monometylaminozlúčenina, ktorá sa získa vo forme bielej pevnej látky.
Získa sa takto 1,0 g (64 % teórie) v názve uvedenej zlúčeniny.
T.t. : 248 °C (rozklad)
MS(ESI, m/z):434(M;Na+), 412/M+H*).
1H-NMR(300 MHz, DMSO-de, Ô/ppm): 10,04 (1H, s), 8,94 (1H, s), 8,60 (1H, d),
31507/H
8,19 (1Η, d), 7,97 (1H, d), 7,62 (1H, t), 7,49 (1H, t), 7,32 (2H, d), 7,23 (1H, quart), 6,87 (2H, d), 6,38 (1 H, d), 2,88 (3H, d), 1,13 (9H, s).
Analogicky ako je popísané vo vyššie uvedených predpisoch sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1.
31507/H
Tabuľka 1
| p*. | štruktúra | MH | Rf | |T.t. [°C]| |
| u | 0 H | 509,7165 | 0-33 (Q) | |
| 12 | i [ΓΊ o AyS'UJ θ 0 H | 439,531! | 160 | |
| 13 | AJCv O^V^ u | 442,5-tí4 | 161 | |
| 14 | zuU.“ rA& IIJ c | 461.5348 | 0.57 (Q) | i i t | i |
| 1« | , O·. H A_?c <ν“ν/·\_ < y-C>r ' | .i-.o 74 | O? (U) | ’ i |
| 16 | ° <v^cXX orW “ u 1 | -59.999 | 137 | |
| 17 | x s o vOj. 1 H HO | 425.554 | 1 1CS | |
| 18 | o o Π 1 <=· \ JL >s. A 1 H HO | J*O COG | 105 |
Pokračovanie tabuľky 1
| 19 | 1 H <N | 466.5661 | 153 | |
| 20 | ar 1 ! O 0 -γγγΧ» Τ' c H | 538.895 | 0.7 (Q) | |
| 21 | H 0 // O 7Γ λ NH. | 397,4998 | 0-23 (Q) | |
| HO NH- C 7 i< X AV^o'CO | 397,4998 | 0.35 (Q) | ||
| ϊ 1 3 n U 0 X | 540.637 | 0.-5 (Q) | ||
| 24 | xx>/ orWH í(j /T^ | 457,5523 | 0.15 (Q) | 4 |
| 25 | AdOv ΧΤΎ^’*' II^J /γ^+ | --C.5636 | 0.14 (U) | |
| 26 | JUQu iVr^ v <r.r^ c | 464,5909 | i 74 | |
| 27 | / 1 (í^ | 483.591 | 0.13 (Q) |
•31507/H
Pokračovanie tabuľky 1
| 28 | 0 H °v | 427,5014 | 0.19 (Q) | |
| 29 | « - | 479,5253 | 0.73 (Q) | |
| 30 | i- *01 o ríŕí\ziSíz\^0 /XII ‘ II ’ 0 0 χΑ 0 H | 613,6089 | 150 dec. * ·. * | |
| 31 | Xi/Y^ 0 0 | 640,8052 | 0-63 (Q) | |
| *** J J, | Br h | >l Jl JL z? ΡξαΊ'''^ Xjŕr^ ° | 522.4404 | 0.7 (Q) | i |
| 33 | >XX / u /Λ1 ’ | 517,6522 | 0.58 (Q) | |
| 34 | 0 0 H | 522.0707 | 0.67 (Q) | |
| 35 | ^X^x H 1 n AÁA/ HfV^V ii 0 0 | 483,591 | 0-35 (Q) | |
| 36 | H | o 1 íl 1 z° (ef>X lOď 0 C | 541,6281 | 0.35 (U) |
31507/H
Pokračovanie tabuľky 1
| 37 | ^«WvV 0 co 0 M | 585,5547 | 120 -130 dec. | |
| 38 | C 1 M-. ρ&ν^·Γ' | 688,0785 | 120- 130 dec. | |
| 39 | aXV c/t^ u | 465,5262 | HO.dcc. | |
| 40 | rr^ K | 431.6384 | 110 dec. | |
| 41 | - r*·. Tu^n^V 0 O ° h | 480.005*1 | 125 áec. | |
| 42 | 0 !l | 503.5974 | 145 | |
| 43 | j -o 4o' .pk H W~ä H | 503.Ó6S7 | 0.32 (Z) | |
| 44 | OUX° ryM- !i i 0 0 H | 453.6081 | 0.7 (Z) |
31507/H
Pokračovanie tabuľky 1
| 45 | > Á 1 xJUCU fYV^ 0 | 438,0532 | 0.7 (Z) | |
| 46 | U-Ula*0 χνγ^ | 471,5986 | 0.7 (Z) | |
| 47 | \jQl ° ®Z H | 469,6075 | 025 (Z) | |
| 43 | 0 II αΧΧ·° |!>Ά> ° °«^> | 780,9045 | 029 (Z) | \ * |
| 49 | í> Uj-Jr- z<ÁÄľ r Y d ΎΥ -x Xŕ*' c M | 612.7511 | 0.4 (Z) | 5 |
| 50 | 0 iCl? Π'Μλϋ ýi M ° \5 | 833,0004 | 0.13 (Z) | |
| 51 | i o< 1 0 ^^-k^o-sAq , ”' 1 Y | 77S.9323 | 0.13 (Z) | |
| «2 | AzCu Γτ5γ^Ύ'όΊί^Λ“ ΊΟ^ν^ ’ ° ° | Ó41,7464 | 0.45 (U) |
31507/H
Pokračovanie tabuľky 1
| 53 | >-’-Č /x, /=° l- Pl 0 f^iŕA ' -VAJU oAVo V M 0 ZÁ< | 749.2034 | 150- lóOdec. | |
| 54 | uaaj °Ύτ ? H | 457,5279 | 0.06 (Z) | |
| * > | 0 .^V^s'^XX X \AN>X c* v i' * | 439.5374 | 0.2 .;zb\ | 1 1 1 |
| 5ó | r O í? | 457.5Z79 | 0.19 (ZS-· | i i 1 |
| ;; | x ^COa/ ij . /,-'-,μ'^^' 3 0 H | 527,7069 | 0.S5 (Z) | i l 1 1 1 1 i 1 i |
| __ | / ~\ /—· \ ť~\ ,S Λ / “ 5*S ’---\ - * N—. ,—N f —£ Ί— - A 7 .____ _ __ “ v \ c \ : | 632.74! 5 | 1 j i 1 1 ’.52 Í • 1 . t | |
| i? | . ~JX° rrW U 0 | -33.5119 | 0.2 (Z) | 1 |
31507/H
Pokračovanie tabuľky 1
| 60 | J /ν' | 44IJ533 | 0.5 (Σ) | |
| 61 | 1 | 499.6523 | 0.76 (Z) | |
| 62 | ' \A XX '4 ·-' '—f''W | 595.742 | 0.7(3) | |
| c3 | H C f □ ^vN-='. /-7 \3A/V 0 ; S ( H · | 457.5715 | 0.57 ÍZ) | 1 1 1 1 1 i 1 i ! 1 |
| 64 | h .c '- > f— I H | 471.5986 | 0.63 (Z) | ; 1 1 1 |
| 65 | j O i rť'.^ X^ C | *65.6193 | 0.63 (Z) | 1 |
| óó | -· n , f k?· k | 481.6623 | 0.-7 <Z) | i ! 1 i |
31507/H
Pokračovanie tabuľky 1
| 67 | ' K o | 577,7516 | 0.65 (Z) | |
| 63 | A z—/ \AáJ ό'ΥΎ^ -j | 439,5811 | 0-6 (Z) | |
| 69 | 0 1 k<-Z av^xp | 453.60S1 | 0.67 (Z) | |
| 70 | Λ N JL ΓΎ íi 0 | 441.5533 | 0.22 (Z) | 1 |
| 71 | t H Οχ/Νχ<<χ il ! !! c 1 rr^ Ίη | 45 i.5922 | 1 1 í 1 1 i 2’9 i * 1 1 i | |
| ΥΓ ' 'Ύ - č ’· i o C | 4S!.5252 | i 1 i 19! j 1 |
31507/H
Pokračovanie tabuľky 1
| 3 | .A. W Ϊ | 556.5157 | 169 | |
| 0 | ||||
| 74 | frtc 11 1 | 453,6081 | 0.52 (Q) | |
| ; Z\/sA^ 11 L H | ||||
| 75 | 467.6352 | 0.5- (Q) | i | |
| i : 1 | ||||
| ° :^Anh 1 | ||||
| 76 | <^vŕo 1 ! 0 | 439.5S11 | 0.51 (Q) | |
| II | 1 t 1 ί | |||
| 77 | Wi ^jCu o »»AXW' ° | 423.53S | 0.5 (Z) |
31507/H
Pokračovanie tabuľky 1
| 73 | a i h | 5414886 | 0.63 (Z) | |
| 79 | H 1 ί I· J /P í^T iT^CH u 0 | 427.5262 | 0.54 (U) | |
| 80 | i o . ,uJ.A aja/xta0 U | 469.5639 | 0.3! (Z) | |
| SI | Aco i'/ ' «0 V-/ N—á ,;—N / 1—0 NH / \\ h H \___! 1 C—s. .- Í! \—NH, o | 665.041 | 210 | |
| s: | . [A* 8 LäíAäaA II j H 0 | 530.4882 | 0.65 (Z) | 1 1 1 1 |
| S3 | λΑΑ/ΑΫ''“ ••i i A/V 0 « | 469.6075 | 0.24 (Z) | 1 1 I 1 1 |
| S-* | = S 0 | 415.4902 | 0.19 (Z) | 1 |
| 85 | H 0 P □ z^^-'S'·’ 1 ľ 11 | 455.536S | 0.25 (U) |
31507/H
Pokračovanie tabuľky 1
| 86 | ho \ II Z' IT o x VkrAz 0 L (f Jl 1 H | 455,5368 | 0.26 (U) | |
| 87 | H .o í? ^.ΖΓ/'όΤ''· 1 H | 471.5549 | 0.23 (ZA) | |
| 83 | 1 h | 485,582 | 0.31 (ZA) | |
| 39 | foaA* ° u s | 499,6091 | 0.42 (ZA) | |
| 90 | o < i; 1 <z '7^' 'Ή U | 425.554 | 0.55 (Z) | |
| 91 | o ^pXX 3äA °Xj> 1 r F | 493.5087 | 0.53 (Z) | |
| 92 | ΑαΛ/ΓΤΪΑ5ί U ό’-'iT^ | 532.6856 | 0.53 iĽ) | |
| 93 | □ Xl ΑΧ < F | -143.:-144 | 0.52 (Z) |
315O7/H
Pokračovanie tabuľky 1
| 94 | d P ľil 0 JL JL A) | 487,6257 | 0.62 (Z) | |
| 95 | H o Q _\ΛΑ> 0 U | 467,5916 | 0.4S (Z) | |
| 96 | c_) Q-Κγ^. o Φ Iäac K / | 453.5645 | O.U(Z) | |
| 97 | ajA rr^ u °s Ά 0. | 427.5014 | 0.69 (ΖΊ | |
| 98 | NH. °==s/ ’ ÁzCu /ύΜ7 u °s | 452,5361 | 0.15 (ZA) | |
| 99 | 0 Π A+J °'ΥΎΑ ; i h / 1 r | 429,5173 | 0.58 (Z) | |
| 100 | h o c ^Yn^AA pAjU ° Q « F | •143.5008 | 0.12 (Z) | |
| 101 | H 0 í? / , .? OWAk \JAnA^ h i | 517,5995 | 0.21 (Z) |
31507/H
Pokračovanie tabuľky 1
| 102 | h o 9 / r \ S 0 T J H 1 x-γ H | 534,0541 | 0.21 (Z) | |
| 103 | h o f? ’OäAJ 0 u h 1 | 515,6035 | 0.10 (Z) | |
| 104 | TP o _x y/ N--v //—N 1 /-- H \_// H | 455.5363 | 93 | |
| 105 | NH. QQ ,^ΟΟ* X^Xf^ \ il II I H C | 413,4992 | 163 d:c. | |
| 106 | I Ííítí/N>nx \Xr-M 0 II h 0 | 425.55-i | 204 dí=. | |
| í 07 i | i i x< 1 H '·./ : 0=S—N II H 0 | *53.6081 | ’.si 1 |
31507/H
Pokračovanie tabuľky 1 s
| 103 | HN^ CÓ xV \ 11 II C=S-N^X^ 0 II H C | 425,554 | 265 | |
| 109 | 0% H o' r\_/V/ | 397.499S | 129 | |
| 110 | Y° HXz%/X 11 1 i \AX^ °*k /M h ΓΛ / •z /\ c /'—= | 457,5279 | 163 | |
| 1'1 | E íyS M xX XXXA H T I >x> c C=s—N II H 0 | 439.5311 | 16ó J | |
| l | x / N CÓ-AX - Χί^^Χχ i T II 3 ď H c | J62.015 | 174 díc. | |
| 113 | <<A * ·./ Λ ^X/'\/X ! ľ. C=U^ 0 h | 0.23 (Ξ) |
31507/H
Pokračovanie tabuľky 1
| 114 | 1 °zS^ H o' / .7—á C l x | 425,554 | 249 | |
| 115 | NH_ 1 G^S-0 0 1 II I | 413,4992 | ||
| 116 | NH. ČO c^=o Líi\A\ c c i II Ii Ú M /\ | J27.4S26 | t ’.ŕ 1 | |
| 117 | XNH mČ c UU ii Lnk-Q-nhOC0“ | 427.526 | i i 153 1 |
31507/H
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Naftylsubstituované a anilidsubstituované sulfonamidy všeobecného vzorcaNR4—CO-R3 (D.v ktoromR1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, formylovú skupinu, prípadne jedným až tromi atómami halogénu substituovanú fenylovú alebo benzylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová alebo acylová skupina môže byť prípadne substituovaná jedným až tromi substituentami zo skupiny zahrňujúcej atóm halogénu a hydroxyskupinu,A, D, E a G sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami,R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá prípadne nesie aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo ochrannou skupinou aminoskupiny, alebo je alkylová skupina prípadne raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou,31507/H kyanoskupinou, atómom halogénu, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát, rovnako alebo rôzne nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, aleboR3 znamená zvyšky vzorcov pričom alebo-L-O-CO-Q ,L znamená priamu alebo rozvetvenú alkandiylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami aQ znamená alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou, alebo zvyšky vzorcov alebo spričom a znamená číslo 1 alebo 2,R5 znamená vodíkový atóm,R6 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina je prípadne substituovaná kyanoskupinou.metyltioskupinou.hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou alebo skupinou vzorca -N R9R10 alebo R11-OC-, pričom31507/HR9 a R10 nezávisle sa sebe znamená znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu aR11 znamená hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami alebo vyššie uvedenú skupinu alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá sama je substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinou NR9R10, pričom R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná päťčlenným až šesťčlenným dusíkatým heterocyklom alebo indolylom, pričom zodpovedajúce NH-funkcie sú prípadne substituované alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo sú chránené ochrannou skupinou aminoskupiny aR7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo ochrannú skupinu aminoskupiny,R4 znamená vodíkový atóm alebo zvyšok vzorca pričom R5', R6', R7 a R8 majú významy uvedené vyššie pre R5, R6, R7 a R8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne aX má význam uvedený vyššie pre R4 a tento význam je s ním rovnaký alebo rôzny, a ich stereoizoméry, stereoizomérne zmesi a soli, s výnimkou N-[4-[ [ [5-(dimetylamino)-1-naftalenyl]sulfonyl]amino]fenyl]acetamidu.31507/H
- 2. Sulfonamidy podľa nároku 1, všeobecného vzorca I v ktoromR1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 6 uhlíkovými atómami.A, D, E a G sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm halogénu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, karboxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami,R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá prípadne nesie aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo ochrannou skupinou aminoskupiny, alebo je alkylová skupina pripadne raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát, rovnako alebo rôzne nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, aleboR3 znamená zvyšky vzorcovO alebo-l-o-co-q .pričomL znamená priamu alebo rozvetvenú alkandiylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami a31507/HQ znamená alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou, alebo zvyšky vzorcovN pričom a znamená číslo 1 alebo 2,R5 znamená vodíkový atóm,R6 znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu so 6 až 10 uhlíkovými atómami, vodíkový atóm alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina je prípadne substituovaná kyanoskupinou, metyltioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou alebo skupinou vzorca -NR9R10 alebo R11-OC-, pričomR9 a R10 nezávisle na sebe znamenajú vodíkový atóm, priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami alebo fenylovú skupinu aR11 znamená hydroxyskupinu, benzyloxyskupinu, alkoxyskupinu s až 6 uhlíkovými atómami - alebo vyššie uvedenú skupinu - NR9R10, alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná cykloalkylovou skupinou s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo arylovou skupinou so 6 až 10 uhlíkovými atómami, ktorá sama je substituovaná hydroxyskupinou, atómom halogénu, nitroskupinou, alkoxyskupinou s až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinou NR9R10, pričom R9 a R10 majú vyššie uvedený význam, alebo je alkylová skupina prípadne substituovaná päťčlenným až šesťčlenným dusíkatým heterocyklom alebo indolylom, pričom31507/H zodpovedajúce NH-funkcie sú prípadne substituované alkylovou skupinou s až 6 uhlíkovými atómami alebo sú chránené ochrannou skupinou aminoskupiny aR7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo ochrannú skupinu aminoskupiny,R4 znamená vodíkový atóm alebo zvyšok vzorca pričom R5, R6', R7 'a R8' majú významy uvedené vyššie pre R5, R6, R7 a R8 a sú s nimi rovnako alebo rôzne aX znamená vodíkový atóm, a ich stereoizoméry, stereoizomérne zmesi a soli, s výnimkou N-[ [ [5-(dimetylamino)-1-naftalenyl]sulfonyl]amino]fenyl]-acetamidu.
- 3. Sulfonamidy podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 8 uhlíkovými atómami, ktorá nesie aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo ochrannou skupinou aminoskupiny, alebo je alkylová skupina prípadne raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom halogénu, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou, karboxyskupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát, rovnako alebo rôzne nitroskupinou, atómom halogénu, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami, aleboR3 znamená zvyšky vzorcov31507/H ch3 alebo-L-O-CO-Q , pričom L a Q majú vyššie uvedený význam.
- 4. Sulfonamidy podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom, R1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 5 uhlíkovými atómami,A, D, E a G sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, nitroskupinu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú, alkoxylovú alebo alkoxykarbonylovú skupinu so vždy až 3 uhlíkovými atómami,R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami, ktorá pripadne nesie aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami terc.butoxykarbonylovou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou, alebo je alkylová skupina prípadne raz až trikrát rovnako . alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát, rovnako alebo rôzne nitroskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, aleboR3 znamená zvyšky vzorcov alebo -L-O-CO-Q,31507/H pričomL znamená priamu alebo rozvetvenú alkandiylovú skupinu s až 4 uhlíkovými aQ znamená alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou, alebo zvyškami vzorcov aleboR< Rs ^nr7r’ pričom a znamená číslo 1 alebo 2,R5 znamená vodíkový atóm,R6 znamená cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 6 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina je prípadne substituovaná kyanoskupinou, metyltioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo skupinou H2N-CO-, alebo je alkylová skupina substituovaná cyklohexylovou skupinou, naftylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná hydroxyskupinou, atómom fluóru, nitroskupinou alebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo je alkylová skupina substituovaná indolylovou, imidazolylovou, pyridylovou, triazolylovou alebo pyrazolylovou skupinou, pričom zodpovedajúce NH-funkcie sú pripadne substituované alkylovou skupinou s až 4 uhlíkovými atómami alebo sú prípadne chránené terc.butyloxykarbonylovou alebo benzyloxykarbonylovou31507/H skupinou aR7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo terc.-butyloxykarbonylovú alebo benzyloxykarbonylovú skupinu,R4 znamená vodíkový atóm alebo zvyšok vzorca pričom R5, R6', R7 'a R8' majú významy uvedené vyššie pre R5, R6, R7 a R8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne, a ich stereoizoméry, stereoizomérne zmesi a soli, s výnimkou N-[4-[ [ [5-dimetylamino)-1-naftalenyl]sulfonyl]amino]fenyl]acetamidu.
- 5. Sulfonamidy podľa nároku 4 všeobecného vzorca I, v ktoromR3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 7 uhlíkovými atómami, ktorá nesie aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná alkylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, terc.butyloxykarbonylovou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou, alebo je alkylová skupina raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát, rovnako alebo rôzne nitroskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou alebo priamou alebo rozvetvenou alkylovou alebo alkoxylovou skupinou s až 3 uhlíkovými atómami, aleboR3 znamená zvyšky vzorcov / 3 alebo-L-O-CO-Q ,31507/H1 t pričom L a Q majú vyššie uvedený význam.
- 6. Sulfonamidy podľa nároku 1, 2 alebo 4 všeobecného vzorca l, v ktoromR1 a R2 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, fenylovú skupinu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú alebo acylovú skupinu so vždy až 4 uhlíkovými atómami,A, D, E a G sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu alebo metoxyskupinu,R3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá prípadne nesie aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná terc.-butoxykarbonylovou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou, alebo je alkylová skupina pripadne raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, azidoskupinou, nitroskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát, rovnako alebo rôzne nitroskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou metylovou, etylovou, metoxylovou alebo etoxylovou skupinou, aleboR3 znamená zvyšky vzorcovI pričom alebo-L-O-CO-Q ,L-OL znamená priamu alebo rozvetvenú alkandiylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami aQ znamená alkylovú skupinu s až 3 uhlíkovými atómami, ktorá je prípadne substituovaná karboxylovou skupinou, alebo31507/H zvyšok vzorca pričomR5 znamená vodíkový atóm aR6 znamená cyklopentylovú alebo cyklohexylovú skupinu alebo vodíkový atóm, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, pričom alkylová skupina je prípadne substituovaná kyanoskupinou, metyltioskupinou, hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, guanidylovou skupinou, aminoskupinou, karboxyskupinou alebo skupinou H2N-CO-, alebo je alkylová skupina substituovaná cyklohexylovou skupinou, naftylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná atómom fluóru alebo chlóru alebo alkoxyskupinou s až 4 uhlíkovými atómami, alebo je alkylová skupina substituovaná indolylovou, imidazolylovou, pyridylovou, triazolylovou alebo pyrazolylovou skupinou, pričom zodpovedajúce NH-funkcie sú prípadne substituované metylovou skupinou alebo sú prípadne chránené terc.butyloxykarbonylovou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou aR7 a R8 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm alebo terc.-butyloxykarbonylovú skupinu,R4 znamená vodíkový atóm alebo zvyšok vzorca a ich stereoizoméry, stereoizomérne zmesi a soli, pričom R5, R6', R7 'a R8' majú významy uvedené vyššie pre R5, R6, R7 aR8 a sú s nimi rovnaké alebo rôzne,31507/H s výnimkou N-[4-[ [ [5-dimetylamino)-1-naftalenyl]sulfonyl]amino]fenyl]acetamidu.
- 7. Sulfonamidy podľa niektorého z nárokov 1 až 6 všeobecného vzorca I, v ktoromR3 znamená priamu alebo rozvetvenú alkenylová skupinu s až 4 uhlíkovými atómami, alebo priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá nesie aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná terc.-butyloxykarbonylovou alebo benzyloxykarbonylovou skupinou, alebo je alkylová skupina raz až trikrát rovnako alebo rôzne substituovaná hydroxyskupinou, kyanoskupinou. atómom fluóru alebo chlóru, azidoskupinou, trifluórmetylovou skupinou alebo fenylovou skupinou, ktorá sama môže byť substituovaná až dvakrát, rovnako alebo rôzne nitroskupinou, atómom fluóru alebo chlóru, hydroxyskupinou, metylovou, etylovou, metoxylovou alebo etoxylovou skupinou, alebo R3 znamená zvyšky vzorcov alebo -L-O-CO-QO pričom L a Q majú vyššie uvedený význam a ich stereoizoméry, stereoizomérne zmesi a soli.
- 8. Sulfonamidy podľa niektorého z nárokov 1 až 7 všeobecného vzorca I, v ktoromR1 a R2 znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami,A, D, E a G znamenajú vodíkový atóm,R3 znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s až 5 uhlíkovými atómami, ktorá je substituovaná hydroxyskupinou, aleboR3 znamená zvyšok vzorca-L-O-CO-Q,31507/H pričomL znamená priamu alebo rozvetvenú alkandiylovú skupinu s až 4 uhlíkovými atómami aQ znamená zvyšok vzorca
R\RS -^^nr7r8 v ktorom R5 a R6 R7 a R8 znamenajú vodíkový atóm a znamenajú vodíkový atóm a R4 znamená vodíkový atóm, a ich stereoizoméry, stereoizomérne zmesi a soli. - 9. Sulfonamidy podľa niektorého z nárokov 1 až 8 všeobecného vzorca I, zvolené zo skupiny zlúčenín, zahrňujúcej
- 10. Spôsob výroby sulfonamidov vyššie uvedeného všeobecného vzorcaI.31507/H (II), vyznačujúci sa tým, že sa [A] zlúčeniny všeobecného vzorca II v ktorom majú A, D, E, G, R1 a R2 vyššie uvedený význam, najprv prevedú katalytickou hydrogenáciou na paládiu/C alebo redukciou chloridom cínatým v inertných rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca III v ktorom majú A, D, E, G, R1 a R2 vyššie uvedený význam, a potom s nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca IVT-CO-R3 (IV), v ktorom má R3 vyššie uvedený význam aT znamená hydroxyskupinu alebo atóm halogénu, výhodne chlóru, v inertných rozpúšťadlách a prípadne za prítomnosti bázy a/alebo pomocného prostriedku, alebo sa [B] zlúčeniny všeobecného vzorca V v ktorom majú E, G, R3 a R4 vyššie uvedený význam, najskôr prevedú rovnako ako je popísané v odstavci [A] hydrogenáciou na Pd/C31507/H alebo redukciou pomocou chloridu cínatého v inertných rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca VIE v ktorom majú E, G, R3 a R4 vyššie uvedený význam, a potom sa nechajú reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca VII v ktorom majú A, D, R1 a R2 vyššie uvedený význam aV znamená atóm halogénu, výhodne chlóru, v inertných rozpúšťadlách, prípadne za prítomnosti bázy a/alebo pomocného prostriedku, alebo sa [C] v prípade, že R3 a/alebo R4 znamená zvyšok vzorca -L-O-CO-Q, nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca la v ktorom majú R1, R2, R4, A, D, E, G a L vyššie uvedený význam, s estermi aminokyselín všeobecného vzorca VIIIHO-CO-Q' (VIII) v ktoromQ' má význam uvedený vyššie pre Q, pričom niektorý z tu uvedených koncových zvyškov na dusíku znamená niektorú z vyššie uvedených31507/H ochranných skupín, výhodne terc.-butylkarbonylovú skupinu, pripadne za aktivácie karboxylovej kyseliny pomocou obvyklých metód, v inertných rozpúšťadlách a za prítomnosti bázy a pomocnej látky, a potom sa ochranné skupiny odštiepia pomocou metód, obvyklých v chémii peptidov, a v prípade, že X, R4 neznamená vodíkový atóm, nechá sa reagovať s 2 alebo viac ekvivalentami zlúčenin všeobecného vzorca VIII, prípadne sa stereoizoméry delia pomocou známych metód a prípadne sa voľné bázy prevedú na soli alebo sa soli prevedú na voľné bázy.
- 11. Sulfonamidy všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 9 na profylaxiu alebo liečenie ochorení.
- 12. Použitie sulfonamldov všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 9 na výrobu liečiv.
- 13. Použitie podľa nároku 12, pričom liečivá sú na ošetrenie vírusových ochorení.
- 14. Použitie podľa nároku 12 alebo 13, pričom liečivá sú na potieranie cytomegalovírusu.
- 15. Liečivo, obsahujúce sulfonamidy všeobecného vzorca I podľa niektorého z nárokov 1 až 9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19802439 | 1998-01-23 | ||
| PCT/EP1999/000099 WO1999037609A1 (de) | 1998-01-23 | 1999-01-09 | Neue naphthyl- und anilid-substituierte sulfonamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK11012000A3 true SK11012000A3 (sk) | 2001-01-18 |
Family
ID=7855411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1101-2000A SK11012000A3 (sk) | 1998-01-23 | 1999-01-09 | Naftylsubstituované a anilidsubstituované sulfonamidy, spôsob ich výroby, ich použitie a liečivo tieto látky obsahujúce |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6417181B1 (sk) |
| EP (1) | EP1049666B1 (sk) |
| JP (1) | JP2002501043A (sk) |
| KR (1) | KR20010034321A (sk) |
| CN (1) | CN1294578A (sk) |
| AR (1) | AR016978A1 (sk) |
| AT (1) | ATE242207T1 (sk) |
| AU (1) | AU2420799A (sk) |
| BG (1) | BG104617A (sk) |
| BR (1) | BR9907738A (sk) |
| CA (1) | CA2318182A1 (sk) |
| CO (1) | CO4810231A1 (sk) |
| DE (1) | DE59905829D1 (sk) |
| EE (1) | EE200000432A (sk) |
| ES (1) | ES2201666T3 (sk) |
| GT (1) | GT199900010A (sk) |
| HR (1) | HRP20000532A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0200918A2 (sk) |
| ID (1) | ID25448A (sk) |
| IL (1) | IL137159A0 (sk) |
| NO (1) | NO20003601L (sk) |
| NZ (1) | NZ505900A (sk) |
| PE (1) | PE20000181A1 (sk) |
| PL (1) | PL341815A1 (sk) |
| SK (1) | SK11012000A3 (sk) |
| SV (1) | SV1999000006A (sk) |
| TR (1) | TR200002140T2 (sk) |
| TW (1) | TW461880B (sk) |
| WO (1) | WO1999037609A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA99473B (sk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19919793A1 (de) * | 1999-04-30 | 2000-11-02 | Bayer Ag | Neue Sulfonamide |
| DE19920790A1 (de) * | 1999-05-06 | 2000-11-09 | Bayer Ag | Bis-Sulfonamide mit anti-HCMV-Wirkung |
| DE19934321A1 (de) * | 1999-07-21 | 2001-01-25 | Bayer Ag | Naphthyl-substituierte Sulfonamide |
| DE19934295A1 (de) * | 1999-07-21 | 2001-01-25 | Bayer Ag | Kristallmodifikation III von N-(4-(5-Dimethylamino-naphthalin-1-sulfonyl-amino)-phenyl)-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionamid |
| EP1402890B1 (en) * | 2001-06-08 | 2008-01-09 | Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. | Sulfonamide derivatives |
| WO2003086377A1 (fr) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. | Derives amide |
| TW200510311A (en) | 2002-12-23 | 2005-03-16 | Millennium Pharm Inc | CCr8 inhibitors |
| US7491827B2 (en) | 2002-12-23 | 2009-02-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Aryl sulfonamides useful as inhibitors of chemokine receptor activity |
| AU2003303483A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-07-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Ccr8 inhibitors |
| US7425527B2 (en) * | 2004-06-04 | 2008-09-16 | The Procter & Gamble Company | Organic activator |
| RU2452490C1 (ru) * | 2010-12-27 | 2012-06-10 | Виктор Вениаминович Тец | Лекарственное средство с активностью против семейства герпес-вирусов |
| EP2846788A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-03-18 | Akron Molecules AG | Use of compounds for the treatment of pain |
| RU2530587C1 (ru) | 2013-06-07 | 2014-10-10 | Виктор Вениаминович Тец | Способ лечения заболеваний кожи и слизистых оболочек, вызываемых вирусами простого герпеса 1-го и 2-го типов |
| RU2605602C1 (ru) * | 2015-09-15 | 2016-12-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Новые Антибиотики" | Способ получения натриевой соли (2,6-дихлорфенил)амида карбопентоксисульфаниловой кислоты |
| CN112062901B (zh) * | 2020-08-14 | 2023-03-21 | 合肥工业大学 | 一种螺旋荧光异腈共聚物及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2423572A (en) * | 1946-05-03 | 1947-07-08 | Du Pont | Naphtholsulfonamidobenzaldehydes and acetals thereof |
| US2949479A (en) * | 1954-06-17 | 1960-08-16 | Dainippon Pharmaceutical Co | Acyl derivatives of aminonaphthalene-sulfonamide |
| US3482971A (en) | 1967-07-24 | 1969-12-09 | Polaroid Corp | Scavengers for oxidized developing agent |
| US3925347A (en) | 1967-07-24 | 1975-12-09 | Polaroid Corp | Processes of synthesizing azo compounds |
| US4035401A (en) | 1970-03-30 | 1977-07-12 | Polaroid Corporation | Intermediates for photographic dyes |
| JPS5499433A (en) | 1978-01-20 | 1979-08-06 | Konishiroku Photo Ind Co Ltd | Dye image formation method |
| DE3863375D1 (de) | 1987-03-19 | 1991-08-01 | Agfa Gevaert Nv | Organische verbindungen fuer das farbstoffdiffusionsuebertragungsverfahren und diese verbindungen enthaltende photographische elemente. |
| JPH04503672A (ja) | 1989-02-27 | 1992-07-02 | イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー | 放射線増感剤としての新規なナフタレンスルホンアミド |
| DE4331134A1 (de) * | 1993-09-14 | 1995-03-16 | Bayer Ag | Neue antiviral wirksame Pseudopeptide |
| EP0684515A1 (en) | 1994-05-27 | 1995-11-29 | Eastman Kodak Company | Photographic element and process incorporating a high dye-yield image coupler providing improved granularity |
-
1999
- 1999-01-09 CA CA002318182A patent/CA2318182A1/en not_active Abandoned
- 1999-01-09 ES ES99903617T patent/ES2201666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-09 IL IL13715999A patent/IL137159A0/xx unknown
- 1999-01-09 EE EEP200000432A patent/EE200000432A/xx unknown
- 1999-01-09 ID IDW20001426A patent/ID25448A/id unknown
- 1999-01-09 US US09/600,750 patent/US6417181B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-09 HU HU0200918A patent/HUP0200918A2/hu unknown
- 1999-01-09 CN CN99804366A patent/CN1294578A/zh active Pending
- 1999-01-09 DE DE59905829T patent/DE59905829D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-09 SK SK1101-2000A patent/SK11012000A3/sk unknown
- 1999-01-09 PL PL99341815A patent/PL341815A1/xx unknown
- 1999-01-09 EP EP99903617A patent/EP1049666B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-09 JP JP2000528533A patent/JP2002501043A/ja active Pending
- 1999-01-09 NZ NZ505900A patent/NZ505900A/en unknown
- 1999-01-09 AU AU24207/99A patent/AU2420799A/en not_active Abandoned
- 1999-01-09 WO PCT/EP1999/000099 patent/WO1999037609A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-01-09 BR BR9907738-8A patent/BR9907738A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-01-09 AT AT99903617T patent/ATE242207T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-09 KR KR1020007008044A patent/KR20010034321A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-01-09 TR TR2000/02140T patent/TR200002140T2/xx unknown
- 1999-01-21 CO CO99003181A patent/CO4810231A1/es unknown
- 1999-01-21 PE PE1999000050A patent/PE20000181A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-22 GT GT199900010A patent/GT199900010A/es unknown
- 1999-01-22 SV SV1999000006A patent/SV1999000006A/es unknown
- 1999-01-22 TW TW088100933A patent/TW461880B/zh active
- 1999-01-22 ZA ZA9900473A patent/ZA99473B/xx unknown
- 1999-01-22 AR ARP990100261A patent/AR016978A1/es unknown
-
2000
- 2000-07-13 NO NO20003601A patent/NO20003601L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-07-17 BG BG104617A patent/BG104617A/xx unknown
- 2000-08-09 HR HR20000532A patent/HRP20000532A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1049666B1 (de) | 2003-06-04 |
| NO20003601D0 (no) | 2000-07-13 |
| ES2201666T3 (es) | 2004-03-16 |
| EE200000432A (et) | 2001-12-17 |
| PE20000181A1 (es) | 2000-04-12 |
| IL137159A0 (en) | 2001-07-24 |
| NO20003601L (no) | 2000-09-14 |
| GT199900010A (es) | 2000-07-15 |
| NZ505900A (en) | 2002-02-01 |
| HRP20000532A2 (en) | 2001-02-28 |
| SV1999000006A (es) | 2000-10-09 |
| TR200002140T2 (tr) | 2000-12-21 |
| CO4810231A1 (es) | 1999-06-30 |
| ATE242207T1 (de) | 2003-06-15 |
| JP2002501043A (ja) | 2002-01-15 |
| DE59905829D1 (de) | 2003-07-10 |
| HUP0200918A2 (en) | 2002-09-28 |
| ZA99473B (en) | 1999-07-27 |
| BR9907738A (pt) | 2000-10-17 |
| AU2420799A (en) | 1999-08-09 |
| TW461880B (en) | 2001-11-01 |
| US6417181B1 (en) | 2002-07-09 |
| CA2318182A1 (en) | 1999-07-29 |
| EP1049666A1 (de) | 2000-11-08 |
| AR016978A1 (es) | 2001-08-01 |
| PL341815A1 (en) | 2001-05-07 |
| BG104617A (en) | 2001-04-30 |
| WO1999037609A1 (de) | 1999-07-29 |
| ID25448A (id) | 2000-10-05 |
| CN1294578A (zh) | 2001-05-09 |
| KR20010034321A (ko) | 2001-04-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK11012000A3 (sk) | Naftylsubstituované a anilidsubstituované sulfonamidy, spôsob ich výroby, ich použitie a liečivo tieto látky obsahujúce | |
| AU603012B2 (en) | N-substituted derivatives of 1-desoxynojirimycin 1- desoxymannojirimycin, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| AU723360B2 (en) | Substituted cyclopentane compounds useful as neuraminidase inhibitors | |
| CZ300127B6 (cs) | Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru | |
| KR19990036271A (ko) | 콜라겐 과다생산과 연관된 질환의 치료에 이용되는 ｃ-프로테나제 저해물질 | |
| EP0540544B1 (en) | Benzoic acid substituted derivatives having cardiovascular activity | |
| CZ29996A3 (en) | Amidine derivatives with activities of nitrogen oxide sythetase | |
| PL158285B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of 9-(2-hydroxyetoxymethyl-guanine | |
| KR102266143B1 (ko) | NaPi-IIb 억제제로서 유용한 축합된 티오펜 유도체 | |
| US5646121A (en) | Pseudopeptides with antiviral activity | |
| WO2002016313A2 (en) | Integrin receptor inhibitors | |
| EP0326106B1 (en) | Alkylene diamines | |
| CZ20011506A3 (cs) | Omega-amidy N-arylsulfonylaminokyselin, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje | |
| SG174211A1 (en) | Process for preparing antiviral compound | |
| JPH04217950A (ja) | ヒドロキサム酸誘導体および酵素阻害剤ならびに抗潰瘍剤 | |
| KR860001887B1 (ko) | 글루타민 유도체의 제조방법 | |
| JPS59141559A (ja) | ラクタムペプチド及びその製造方法並びに該ペプチドを含有する医薬 | |
| HU211517A9 (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives active on the cardiovascular system, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4681895A (en) | Novel guanidinomethylcyclohexanecarboxylic acid compounds and anti-ulcer drug containing the same | |
| CZ20002676A3 (cs) | Naftylsubstituované a anilidsubstituované , sulfonamidy, způsob jejich výroby, jejich použití a léčivo tyto látky obsahující | |
| US3907864A (en) | Amino acid esters and amides of disubstituted phenethylamines | |
| US6518458B1 (en) | (Aminoiminomethyl) amino) alkane-carboxamides and their applications in therapy | |
| MXPA00007167A (en) | Novel naphthyl-substituted and anilide-substituted sulfonamides | |
| US6498183B1 (en) | Substituted indole sulfonamides as anitviral agents | |
| CA2181986A1 (en) | Carbamoylmethylurea derivatives |