TW315369B - - Google Patents

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Description

A7 B7 315369 五、發明説明（f ) 發明^昔暑 氣喘為一種包括多重炎性和免疫细胞、痙孿素、發炎 介質、细胞分裂素和生長因子之協同作用的複雜疾病。於 現在實務中已有使用於治療氣喘之四種主要類別的化合物 ，即支氣管擴張劑（例如JS-交感神經接受器作用劑）、抗 發炎劑（例如皮質類固酵類）、預防抗過敏劑（例如色甘酸 納）、和顯示具有枝氣管擴張和抗發炎活性之黃嘌呤（例如 茶鹼）。 茶鹼已為氣喘治療中第一個選擇的較佳藥物。雖然因 其直接支氣管擴張作用而大受稱讚，現己知茶鹼亦因其抗 發炎活性而阻止其的治療價值。其作用機轉未不清楚。然 而，咸信其數種细胞活性在其活性如抗氣喘及其增加抑制 器T -淋巴细胞之數目和活性的能力是重要的，其係包括環 核苷酸磷酸二酯酶抑制作用、腺苷酸接受器拮抗作用、兒 茶酚胺釋放之剌激作用。而所有該等實際地可貢獻其活性 ，僅PDE抑制作用可解釋為抗發炎和支氣管擴張成份二者 。然而，茶鹼已知具窄的治療指數，及廣泛範圍之未解決 的不適當之副作用。 上述活性之中，近來已顯著注意茶驗之在抑制環核苷 酸磷酸二酯酶之活性。環核苷酸磷酸二酷藺（PDEs)己被接 受為用於抗氣喘之分子標的。環3’，5’-核苷酸磷酸（CAMP) 和環3’，5’-鳥苷酸磷酸（cGMP)已知為第二信使核糖核酸， 其對仲介眾多之内泌素、神經介質和自體有效物質的细胞 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------装— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央揉準局工消費合作社印裝 A7 B7 經濟部中央橾準局真工消费合作社印裝 五、發明説明（Y) 之功能回應。至少二個治療重要因素可從磷酸二酯酶抑制 得到，及此结果在氣喘之病理生理學上產生闞鍵细胞中细 胞内核苷3’，5’-磷酸（CAMP)或鳥苷3’，5’-磷酸（C6MP)。此 為平滑肌鬆弛（支氣管擴張之结果）和抗發炎括性。 其已知有多重、區別之PDE異酵素*其不同在它們的 细胞分佈。各種抑制劑對一個異酵素或其他已被合成者具 有明顯程度之選擇性。 異酵素選性之抑制劑的結構活性翮係被詳细討論於例 如Theodore J. Torphy等人之論文”用於治療氣喘之新穎 碟酸二酷酶"（Novel Phosphodiesterase inhibiters For The THerapy Of Asthma) > Drug News & Prospectives. 6(4)，五月，1993年，第203-214頁。PDE酵素根據它們的 傾向於cAMP或cGMP的水解特殊性、以鈣、calnodulin或 cGMP調整之敏感性及因各種化合物選擇抑制性而分成五組 糸列。PDE I由 Ca + /calmodulin所剌激。PDE II為 cGMP-剌激的，且發現於心臓和腎臓。PDE III為CAMP抑制的及 此酵素之抑制產生正影響收縮力的。PDE IV為CAMP特異性 的，及其抑制作用產生氣道鬆弛作用、抗發炎和抗抑鬱活 性。PDE V顯示重要性在調整血管平滑肌中cGMP含量，及 因此PDE V抑制劑可具有心與血管括性。 同時衍生自數目眾多的结構活性關係研究的提供PDE III抑制作用之化合物，PDE IV抑制劑的结構類別之總數 相當有限。rolopram，其具有下列結構式： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ^15369 A7 B7 五·、發明説明（λ )
和Ro- 2 0 - 1 7 2 4，其具有下列結構式
經濟部中央橾準局WC工消費合作社印製 之類似物己被研究。 rolipram (其最初被研究是因為其作為抗抑轚劑之活 性）已顯示選擇性抑制PDE IV酵素且因此此化合物變成PDE 酵素亞常型之分類的摞準試劑。其顯示值得注意之PDE IV 的治療位能。除了最初實務建議之抗抑鬱作用之外，rolipram 已被 研究其抗發炎效果， 特別是在氣喘 之效果 。活 體外，rolipram，Ro-20-1724及其他PDE IV抑制劑已顯示 抑制（1)於肥胖细胞、單核细胞和嗜伊紅细胞中之介體合 成/釋放，（2)於嗜中性细胞和瞎伊紅细胞中之呼吸猝發 、向化性和去顆粒作用；及（3)淋巴细胞中之依賴促细胞 分裂劑之生長和分化（鈣-磷酸二酯酶酵素之PDE IV族* J 〇 h n A . L 〇 w e , 111 等人，未來之藥物（D r u g s 〇 f F u t u r e -6 - 本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 裝-----一—訂------- ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ψ) )1992 > 17(9):799-807) 〇 PDE IV存在於氣喘所有主要發炎细胞中，包括嗜伊紅 细胞、嗜中性细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞和内皮细胞。 其抑制作用係因细胞活性之調節和鬆弛氣管和支氣管之平 滑肌细胞。另一方面，PDE III (其係存在於心肌）之抑制 造成心臟收縮性。此等為抗發炎劑之不想要的副作用。茶 鹼，一種非選擇性PDE抑制劑，抑制PDE I 11和PDE I V二 者，而得到想要的抗氣喘效果和不想要的心與血管之剌激 作用。此這種已知的PDE異酵素間之區别，伴隨抗發炎和 支氣管擴張作用而無許多與茶鹼治療有闡之副作用之機會 是明顯的。由於氣喘之增加羅病率和死亡率的影響範圍， 在許多西方國家經最近十年已集中於此疾病之抗發炎性質 臨床強調的事務和吸入類固醇之利益。具支氣擴張和抗發 炎性質二者的試劑之發展是最便利的。 顯而易知選擇性PDE IV抑制劑將比茶驗更為有效而具 較少之副作用。 因此已進行嚐試發現具更有效和改良之PED IV抑制作 用之新穎化合物。 琎明：> 曰的和槪沭 本發明之主要目的係提供有效之PDE IV抑制劑之新穎 化合物。 本發明之另一目的係提供作為有效之PDE IV抑制劑且 具低PDE III抑制作用之新穎化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） -裝-----.—訂^------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 315369 B7 _ 五、發明説明（f) 本發明之進一步目的係提供與茶_或其他已知化學化 合物比較具有實質上等於或優於之PDE IV抑制效果’且其 顯示與PDE IV抑制效果有闞之令人驚訝的較大選擇性之新 穎化合物。 本發明之另一目的係提供一種治療需要PDE IV抑制之 患者的方法。 本發明之另一目的係提供用於治療與正常高生理程度 之分化素（cytokine)，包括腫瘤壊死因子有關之疾病狀態 的新穎化合物。 本發明之另一目的係提供作一種合成本發明新穎化合 物之方法。 本發明之另一目的係提供一種用於治療遭受選自由氣 喘、過敏、發炎、抑轚、癡呆、由人類免疫缺乏病毒引起 之疾病和不正常高生理程度之分裂素所組成之疾病狀能之 苦的哺乳動物之方法。 監於上述和其他目的，本發明主要包括下式化合物： '裝-----一—訂^------- V (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消费合作社印裝 0 HN 人
HN Q8R8
N 或 ^6a^6a'N^^6b^6b (II)
• HN ^~Q8R8 Ν -8 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 --------Ξ 五、發明説明（〔） 其中： 〇3/ Qea, Q6b和Q 8分別為一鍵，C i _8伸烷基 ，C2 -8伸烯基，及C2 _8伸炔基，及 R3, Rea, Rfib,和Rs分別為氫，芳基或雜芳基，任 意經鹵素*羥基，烷氧基，硝基，氰基和羧基取代，其 條件為： 於式（I)或（II)中Q3 R3不為氫或甲基； 及於式（I)中R3和R8至少一個為芳基或雜芳基。 該伸烷基、伸烯基和伸炔基部份可為直鐽或支鐽，及 /或選擇性地經芳基取代。 當至少一個R3 > R 6 ，R6和Rs為芳基時，其較 佳為苯基或萘基；當至少一個R3 * R 6 ，R6和Re為 雜芳基時，其較佳為吡啶基、嘧啶基、喹啉基或異喹啉基 〇 於本發明之另一狀態中，提供蘖學組成物和治療遭受 如氣喘、過敏、發炎、抑鬱症、療呆、異位性疾病、鼻炎 等疾病狀態之苦的哺乳動物之方法。 註钿說明 本發明之化合物，如所附實施例之說明，有效於人類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（ 210X297公釐） n I— I I I -i - (^1 —i— . . n - --- -- .....- Ha Γ τ -: --------in i^j —L ^ 0¾. ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（公） A7 B7 和其他哺乳動物之PDE IV的介質作用或抑制作 該等化合物為選性PDE IV抑制劑*其具有支氣 發炎性質而實質上沒有不期望的因PDE III抑 成之心與血管激剌作用。許多等化合物與茶鹼 具有如具有等於或優於之PDE IV抑制效果。 本發明進一步有關一種治療過敏和發炎疾 其係包括腌藥至於需其之有效量之本發明化合 本發明亦有關一種用於哺乳動物，特別是 IV活性的酵素或觸媒活性之介質作用或抑制作 其係包括將一有效量之上述本發明化合物施藥 IV抑制作用的哺乳動物中。 本發明之化合物可用於人類和其他哺孔動 病狀態之治療，例如與腫瘤壊死因子（TNF)之 量有關的疾病狀態之治療。TNF活化單核血球 T-淋巴细胞。此活化產生涉及人類免疫缺乏病 他與TMF產生有闞之疾病狀態和其他KTNF調整 發展。 本發明之化合物包括下式化合物： 用。再者， 管擴張和抗 制作用所造 比較實質上 病之方法， 物0 人類之PDE 用的方法* 至需要PDE 物的其他疾 生理決定過 、巨噬细和 毒感染及其 之分製素之 -裝 訂-^, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
S
HN 0人N- q3r3 (1) -1 〇 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 315369 A7 B7 五、發明説明（f) 或 R6aQ6a-N-Q6bR6b (工工)
q3r3 其中： Q 3 ，Q 6 a，Q 6b和Q 8分別為一鐽，C i _8伸烷基 ，c 2 _8伸烯基，及C 2 _8伸炔基， R 3 ，只陆，1^6]3和1^8分別為氫，芳基或雜芳基，任 意經鹵素，羥基，烷氧基，硝基，氰基和羧基取代，但 條件為： 於式（I)或（II)中Q3 R3不為氫或甲基； 及於式（I)中R3和Re至少一個為芳基或雑芳基。 C j _8伸烷基，C Z _8伸烯基，及C 2 _8伸炔基， 可為直鐽或支鏈，及/或選擇性地經芳基取代。亦即，其 可為芳烷基、芳烯基或芳烯炔基。較佳芳烷基部份包括苯 烷基、萘烷基和雜芳烷基。 該芳烷基份之烷基部份較佳為低級烷基。術語”低級” 為了本發明之乙的定義為具有1至3個碳原子之直鏈或支 鏈基。當芳烯基，或包括芳炔基之具體實施例’適合之芳 烯基部份包括乙烯基和適合之芳炔基包括乙炔基。 本發明化合物較佳為6_噻黃嘌呤或異鳥嘌呤衍生物° -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X 297公釐） .裝 i 訂 I —·ν (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 315369 A7 _ B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（，） Q 3 ，Q6a，Qeb和Q8之一為芳基或雜芳基。於此考量 ，適合之芳基部份包括苯基和萘基。適合之雜芳基部份包 括吡啶基、嘧啶基、嗤啉基和異喹啉基。 例如，本發明化合物可包括經一個或二個烷氧基、或 鹵素取代之苯基部份，特佳為具氛者。一些特佳雜芳烷基 包括吡啶基。 雖然R3和R8可為芳基或芳烷基部份，然而，於最佳 具體施例中，大部份僅R3和Rs之一個為芳基或芳烷基。 因此，如一選擇芳基或雜芳基部份如上所述，R3和R8亦 可為氫，如此Q3 R3或Qs R8可為Ci _9烷基，其可為支 鐽或直鐽，未經取代或經一個或K上之鹵素、羥基或烷氧 基取代，或環烷基。 然而，特佳為氫、甲基、乙基、丙基、異丙基和環戊 基。 範 式 學 化 述 上 基)-氧基 戊苄 環氯 3-基基基 6-节节甲 α氯氯丙 丙- -衰 異(3(4(¾ 呤 嘌 者黃 噻 .11.1, tt 包 I 特-6 為基 物丙 合異 化8-列)-下基 ， 苄 中氧 Η 3 m 呤 嘌 黃 唾
基 - - 基 pa# 基3a 丙乙-Φ S 異-(1 ffll 6 I 吟 ； 嘌呤-6 黃嘌基 睡黃丙 6 睡異 基 乙 酸 塩 呤 ; 嘌 ¾ 呤 ‘ 嗓-I 鳥基 異丙 >裝 訂 —.^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 塩 基 丙 環 塩 酸 塩 呤 嘌 鳥 異 I 基 乙 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X29*7公釐） 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（p) 3-(3-環戊氧基-4-甲氧苄基）-6-噻黃喋呤； 3-(4 -氛丙基-異丙基噻黃喫呤； 8-(3-環戊氧基-4-甲氧苄基）-3-乙基-6-噻黃嘌呤； 8-(3,4-二甲氧苄基）-3-丙基-6-1«黃嘌呤； 8-(2-萘甲基）-3-丙基-6-噻黃嘌呤。 該等分子之合成的說明陳述於實施例中。其他分子之 合成未顯示於實施例中，但本發明之範圍者可利用該等諸 熟該技藝之人士已知之修飾方法進行。 本發明化合物已發現為非常有效之PDE IV抑制劑，其 抑制作用事實上顯著且令人驚訝地高於茶鹼之抑制作用’ 該荼鹼約350 um顯示PDE IV之50%抑制。 因此，實施例1中所製備之化合物該產生PDE IV之5 0 %抑制的濃度（IC5 〇 )為1.0 uM，而當進行相同測定時， r ο 1 i p r a 1B 之 I C 5 〇 為 2 . 8 u Μ。顯而易知，與 r ο 1 i p r a b (或茶 鹼）比較本發明化合物為數倍有效之PDE IV抑制劑。 而實施例1之PDE III抑制之IC5 〇為約25uM，亦是 顯而易知的其和本發明其他化合物為高選擇性PDE IV抑制 劑。 因此，本發明化合物可施藥至需要PDE IV抑制作用之 任何人。施藥路徑可為口服、局部、K栓劑、吸入或吹入 法、或非經腸道。 本發明亦包括，其適合的話，前述化合物之所有藥學 上可接受塩。一個習於該技藝之人士將認識本發明所申請 -1 3- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I n ^ 訂^· (請先閲讀背面之注意事項存填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 五、發明説明 (1 ί ) 1 之 化 合 物 的 酸 加 成 塩 可 經 各 種 已 知 方 法 藉 由 本 發 明 化 合 物 1 1 I 的 反 應 製 備 0 或 者 可 經 各 種 已 知 方 法 藉 由 本 發 明 化 合 物 1 1 的 反 懕 製 備 驗 或 鹼 土 金 靥 塩 〇 請 先 1 1 可 使 用 各 種 □ 服 劑 型 包 括 固 體 式 如 錠 劑 明 膠 膠 囊 聞 讀 背 1 | S 膠 囊 c ap 1 e t 、 顆 粒 糖 錠 和 大 量 粉 劑 及 液 體 形 式 如 乳 面 之 1 1 液 溶 液 和 懸 浮 液 〇 本 發 明 化 合 物 可 單 獨 施 藥 或 可 與 各 種 意 事 1 項 | 藥 學 上 可 接 受 載 劑 及 習 於 該 藝 人 士 已 知 之 賦 形 劑 組 合 施 藥 再 f 包 括 但 非 限 制 於 稀 釋 劑 Λ 懸 浮 劑 增 溶 劑 黏 合 劑 崩 % 本 頁 裝 1 散 劑 防 腐 劑 Λ 著 色 劑 Λ 潤 滑 劑 等 等 〇 1 I 當 本 發 明 化 合 物 被 合 併 至 Ρ 服 錠 劑 時 如 錠 劑 可 被 壓 1 1 I 制 研 製 錠 劑 Λ 腸 衣 糖 衣 膜 衣 多 重 壓 制 多 層 化 〇 1 液 體 P 服 劑 型 包 括 水 和 非 水 溶 液 乳 液 、 懸 浮 液 和 從 非 泡 訂 騰 顆 粒 再 組 成 之 溶 液 及 / 或 懸 浮 液 其 係 包 括 適 合 之 溶 劑 1 I 、 防 腐 劑 、 乳 化 劑 、 懸 浮 劑 稀 釋 劑 甜 味 劑 、 著 色 劑 1 1 I 和 矯 味 劑 〇 當 本 發 明 化 合 物 欲 為 非 經 腸 道 注 射 時 它 們 可 1 例 如 於 等 滲 無 菌 溶 液 之 形 式 〇 或 者 當 本 發 明 化 合 物 欲 1 被 吸 入 時 它 們 可 調 配 成 乾 燥 氣 霧 劑 或 可 調 配 成 水 性 或 部 1 I 份 水 性 溶 液 〇 1 1 I 此 外 當 本 發 明 化 合 物 被 合 併 至 □ 服 劑 型 時 其 意 欲 1 1 該 劑 型 可 提 供 於 Μ 腸 道 中 化 合 物 之 速 發 釋 放 或 者 可 經 由 1 1 胃 腸 道 提 供 一 種 控 制 及 / 或 延 鍰 釋 0 廣 泛 種 類 之 控 制 及 / 1 I 或 延 媛 釋 放 配 方 為 習 於 該 技 藝 之 人 士 所 已 知 且 打 算 使 用 1 I 於 本 發 明 有 關 之 配 方 中 0 該 控 制 及 / 或 延 媛 釋 放 可 藉 由 例 1 1 - 14 - 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公漦） 經濟部中央橾準局負工消費合作社印製 315369 A7 A / B7 五、發明説明（丨>) 如在口服劑型上之塗膜或藉由將本發明化合物合併至一控 制及/或延鑀釋放基質中。 可使用於調配口服劑型之藥學上可接受載體和賦 形劑的特殊實施例為敘述於槩學賦形劑手冊（Handbook of P h a r m a c e u t i c a 1 E x c i p i e n t s)美國製藥協會（A m e r i c a η Pharnaceutical Assocation)(1986)，併於本文 K 供參考 。用於製造固體口服劑型之技術和組成物描述於製藥劑型 :旋劑(Pharmaceutical Dosage Forms : tablets (Lie-b e r m a η、L a c h m a n 和 S c h w a r t z 編輯）第二販，由 M a r c e 1 Dekker,Inc.,出版，併於本文M供參考。用於製造錠劑（ 壓製或模製）、膠囊（硬或軟明膠）和九劑之技術和組成物 亦描述於 Remington ’ s Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol，編輯者），1 5 5 3 - 1 5 9 3 ( 1 980 )，併於本文以供參考 。用於製造液體口服劑型之技術和組成物描述於製藥劑型 :分散系統（Pharmaceutical Dosage Fons : Disperse Systems) (Liebernan、Rieger和 Banker編輯）第二版， 由Marcel Dekker，Inc.,出販，併於本文供參考。 當本發明化合物被合併至藉由注射（例如連鑛浸劑或 快速澹注）之非腸道施藥時，非腸道施藥配方可為於油性 或水性溶媒中之懸浮液、溶液、乳液及該配方可進一步包 括藥學上所需添加劑如安定劑、懸浮劑、分散劑、等等。 本發明之化合物亦可於再組合成注射配方之粉末形式。 本發明之化合物之劑量視欲治療之痛苦、徵侯之嚴重 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------、裝------1 訂^------'-0- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印製 A7 B7___ 五、發明説明（0 ) 、施藥之途徑、劑量間隔之頻率、任何有害的副作用之存 在、及所使用之特定化合物及其他事物而定。 本發明之各種化合物亦為有效PDE V抑制劑，其減少 平滑肌细胞增生和增加肺血管擴脹。PDE IV和 V抑制作用 之組合咸信在某些藥物條件中是有利的，如例如再狹窄和 相關之疾病。 本發明PDE IV抑制化合物經下列實施例所述之技術可 測試它們的PDE IN抑制效果，其中敘述該等化合物對抑制 分離自牛氣管平滑肌之PDE IV的能力。 較住旦撫俐夕說明 下列實施例說明本發明之各種覼點，且於任何方式不 欲Μ該等實施例限制本發明之申請專利圃。 窗濂俐1 3- (3-頊戊氬某-4-甲氬甚-午某）-8-里丙某-R-瞳音嘿吟 a) 3-頊戊Μ某-4-申氬苄某眼 經15分鐘將25毫升5Ν HC1加至31.54克之3-環戊氧基- 4- 甲氧基-苄胺碳酸塩和8.30克氰酸納於440毫升水和50毫 升THF之溶液中。3小時之後加入另外之0.83克氰酸納。 20小時之後收集該固體，以含5% THF之水洗滌，懸浮於 2.2升乙醚中及收集而得標題化合物之白色固體（28.55克 )mp.134-5¾ ° b) l -氰Z鳙某-m頊戊氬某-4-甲氬某-苄某）胧 -16- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -裝-----_I訂^------^ ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（/ + ) 將9.64克之9 8%氰乙酸和3 8毫升乙酸酐於65Ό加熱1 小時。加入27.93克3 -環戊氧基-4 -甲氧基-苄基脲於280毫 升THF之细懸浮液。4小時之後於65Ό蒸餾掉THF，K150毫 升甲苯稀釋殘留物及於5Ό收集固體，K得到標題化合物 之白色固體（25.4 4克）。蒸發該溏液至乾，將該殘留物懸 浮於甲苯中及進一步收集標題化合物（4.89克）。 c ) 6-胺某-損戊某-4-申Μ某-苄某）-尿晡啶 將3 0.3 3克1-氰乙醢基-3-(3-環戊氧基-4-甲氧基-苄 基）脲於2QD毫升2-丙酵之懸浮液加至1.2 8克氫氧化鉀於67 毫升2 -丙醇之溶液中及於回流下加熱1小時。起初溶解之 後形成沈澱物。於5¾收集固體及洗滌K得到21.10克粗 標題化合物。蒸發該漶液至乾，M100毫升水和少量乙醚 處理及酸化至PH 6。收集结晶，懸浮於熱甲醇中及於5C 收集而得4. 66克另外之產物。 -肱某-1-( 3-頊戍氬某-4-申氬甚-苄甚）-5-亞硝基-屎 喃啶 於65-7Qt：經8分鐘將15.81毫升之4 N亞硝酸納溶液逐 滴加至20.53克1-(3-環戊氧基-4-甲氧基-苄基）-6-胺基-尿嘧啶於300毫升乙酸之溶液中。3 0分鐘之後該懸浮液冷 却至室溫及收集固體且K水洗滌以得到標題化合物（19.36 克）之粉紅色结晶。蒸發該濾液至乾，將該殘留物懸浮於 100毫升水中及收集固體Μ得到1.98克之第二批產物。 p、r-胺甚-W3-頊戍氬某-Λ-田Μ甚-苄某）-5 -里丁酿胺基 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -裝 訂^· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 -------------- 五、發明説明（丨; -屎嘧症_ 於室溫中以1.68克天然阮內（Rane)y鎳將4.32克 6-胺 基-1-(3-環戊氧基-4-甲氧基-苄基）-5-亞硝基-尿嘧啶， 2.00克碳酸氫納和2.9 8毫升異丁酸酐於80毫升DMF中氫化 。9小時之後該混合物於60¾加熱15分鐘。過滤掉鏡，蒸 發該濾液至乾及將殘留物懸浮於100毫升水中。於ΡΗ 8收 集固體Μ得到粗檷題化合物（4.64克）之白色固體。 fM-M -損戍g某-某-苄某）-S -里芮甚-音暖昤 將4.64克2-胺基-1-(3-環戊氧基-4-甲氧基-苄基）-5 -丁醢胺基-尿嘧啶，100毫升水和50毫升IN NaOH之混合物 於回流下加熱1小時。過濾該溶液，K〇.25克木炭處理， 再次過濾及中和至PH 8。收集固體，乾煉，及從THF再结 晶以得到標題化合物（4.03克）之白色固體《^. 282-3<〇。 g)3-( 3-掼戊氬某-4-甲氬某-苄某）-8-畕丙某-6-斑昔曙昤 3.59克3-(3-環戊氧基-4-甲氧基-苄基）-8-異丙基-黃 嘌呤和2.40克五硫化磷於回流於吡啶中加熱8小時。於-5 C，媛慢加入11.9毫升2N NaOH。蒸發該懸浮液至乾燥， 將殘留物懸浮於100毫升水中，中和至PH 8，及收集、洗 滌及乾燥該固體Μ得到粗6-噻黃嘌呤（3.54克）。Μ過漶層 析純化（3102，15克；氯仿）產生藉由加入11(：1至？116.5而 從NaO Η沈澱之固體，收集，洗滌及乾煉Κ產生標題化合物 的單水合物（3.38克）之白色固體，11^192-3^。
Cz ! H? e Wh fU S. H? Π夕元袤分析 -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） .裝 訂-^, (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) 315369 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（/厶） % 計算值：C 58.31 Η 6.52 Ν 12.95 0 14.80% % 實驗值：C 58.60 Η 6.36 Ν 12.91 0 15.06% 奮瓶例2 3-(4-氛苄基瞭昔_昤 a ) 4-氡苄甚φ 在低於25¾下Μ 194毫升4Ν HC1處理100毫升95%4 -氯 苄胺和51.53克氰酸納於1升水。加入另外之氰酸納（5.15 克）及將ΡΗ調整至pH 7.3。3天之後收集該固體，Μ水洗 滌及乾燥Μ得到標題化合物之白色固體（131.1克）》^186-9 "C 〇 m ρ . 2 0 3 - 6 "C ° b)1-(4 -氳苄甚）-·?-氤Z醮某-眼 將68.7克之98%氰乙酸和155毫升乙酸酐保持於65Ό 30分鐘。經10分鐘一部份一部份地加入4-氛苄基脲（132.9 克）。2小時之後於70-75¾，加入另外之乙酸酐（2 5毫升） 。15分鐘之後，加入90毫升甲苄，冷却至室溫，收集固體 及K甲苯洗滌Μ得到檷題化合物（155.6 0克）之白色固體mp 2 0 3 - 6 ¾ ° dfi-肱某-1-(4-氛苄基）-屎嘧晾 將155.60克 1-(4-氯苄基）-3-氰乙醢基-脲於230毫升 2-丙醇中加至14.0克KOH於45 0奄升2-丙酵之溶液中及於回 流下加熱1小時。冷却之後收集固體及洗滌Μ得到標題化 合物（153.4克）之白色固體1^238-411。 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） --------、裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（丨1) d) fi -肱某-1-d氳苄甚亞硝基-屎嘧啶 於65-70¾經45分鐘將157.6奄升之4N亞硝酸納溶液加 至165克6-胺基-1-(4-氛苄基）-尿嘧啶於82 5毫升乙酸之 懸浮溶液中。於70T：再15分鐘之後該反應混合物冷却至室 溫，收集紛紅色固體且Μ 80%乙酸和水洗滌Μ得到標題化 合物（1 5 0 · 9 克）in ρ > 3 2 Ο Ό。 e) fi-胳某-1-U-M苄某）-5-甲醋胺基-屎嘧啶 於70Ό將150克6-胺基-1-(4-氛苄基）-5-亞硝基-尿嘧 啶溶解於1.2升之甲酸中及經1.5小時一部份一部份地Μ 76.84克之鋅粉處理並保持於75-80¾間之溫度。冷却至55 C之後過濾掉固體，殘留物再懸浮於800毫升甲酸中及再 次過滤掉固體。該濾液蒸發至固體*其懸浮於3 5 0毫升水 中。收集固體，洗滌和乾煉Μ得到標題化合物（4. 6 4克）之 白色固體，mp. 2 7 4 -8 10。 f ) 3- (4-氣苄某）-普曙呤 將於200毫升2 N NaOH和150毫升水中之6 -胺基-1-(4-氯苄基）-5 -甲酿胺基-尿嘧啶（25.58克）於回流下加熱3小 時。加入木庚（2.6克）及過漶之後該溶液中和至pH7.0及收 集固體。以11(：1中和而從{^011再沈澱以得到22.91克標題化 合物之白色固體 np. 3 0 4 - 1 〇υ。 g)3-(4-氣苄某嚐薈蹭眙 11.06克3-(4-氯苄基）-黃嘌呤和11 .34克五硫化磷於 112奄升吡啶中回流下加熱4小時。冷却至1〇1〇之後，經 -20- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） --------:‘裝-----ί訂：-------知 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（If) 30分鐘加入52笔升2N NaOH。蒸發該混合物至乾，將殘留 物懸浮於120毫升水中及調整pH至7.5。收集固體，再溶解 於150奄升之IN NaOH，K0.6克木炭處理，過滤及中和至 ?!17.0。再次數收固體以得到摞題化合物（1〇.〇7克）1〇? 3 13-7¾ ° r. 9 H〇 [lfU 表分析 % 計算值：C 49.23 Η 3.10 Ν 19.14 010.95% % 實驗值：C 49.05 Η 2.93 Ν 19.00 0 11.28¾ 實撫例3 R -里而某啶甲某普曙昤 a 啶甲某眼 將5.1毫升5N HC1加至2.53毫升4-lft啶甲基胺和1.66 克氰酸納於50毫升水之溶液中。5小時之後，加入另外之 0.16 6克氰酸納及調整PH至7.5。18小時之後將該反應混合 物蒸發至乾，該殘留物M100毫升熱2-丙酵萃取。濃縮該 濂液，冷却及收集該固體Μ得標題化合物（3.0 3克）mp.194-6"G。第二和第三批中可單離出另外之0.6 3克。 b) 1-«7.醣某-3-(4-明：啶申某）-眼 將2.2 0克之氰乙酸和8.7毫升乙酸酐於65*0保持1小 時。加入懸浮於2 7毫升THF之3.6 5克4-吡啶甲基脲。於65 C 2小時之後冷却該混合物收集之固體及K THF洗滌Μ得到 標題化合物（3.84克）之白色固體。《IP 193-5C。 -2 1 - 本紙張尺度適用中困國家揉準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） — II I II 装 I I I I 訂—— ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局肩工消費合作社印製 515369 A7 B7 _ 五、發明説明0 ) c) R-防某- i- u-m：晾田某屎味晾 將3.91克1-氰乙釀基- 3-(4-¾啶甲基）-脲加至0.24克 Κ0Η於4 0奄升2-丙酵之溶液中。於回流下1小時之後冷却 該混合物，收集固體，洗滌及乾煉以得到粗標題化合物 (2 . 98克）11^163-810。 tHfi -防某-5-亞碴某-1-U-1H:啶申某屎晡啶 將2.6毫升之4N亞硝酸納溶液加至2.35克 6-胺基-1-( 4-吡啶甲基）-尿嘧啶於2 5毫升水和4毫升50(；1之溶液中。 15分鐘之後，加入10毫升1N碳酸氫納。收集固體，洗滌及 乾煉以得到標題化合物（2 . 1 5克）。 -里丙某晾田某）-音曙吟 於室溫中K0.83克天然阮内鎳將2.09克6-胺基-5-亞 硝基-1-(4-¾啶甲基）-尿嘧啶，1.344克碳酸氫鈉和2.0毫 升異丁酸酐於40毫升DMF中氫化。2小時之後該氫化作用 完全，且於60Ό保持15分鐘。過瀘掉鎳，蒸發該濾液至乾 。殘留物加熱回流於40毫升IN NaOΗ和150毫升水經20分鐘 ，加入0.2克木炭，過濾該溶液，於真空下濃縮至5 0毫升 及中和至ΡΗ 7.5。收集、洗滌及乾煉固體Κ得到摞題化合 物（1·48克）之白色固體 BP3 0 5- 7 1C。 尤）8-基丙某-3-(4-册.啶电某）-6-瞜酋曙昤 1.1 9克8-異丙基- 3-(4-¾啶甲基）-黃嘌呤和1.0 7克五 硫化磷於回流於毗啶中加熱4小時。冷却至5D之後， 加入5.28毫升（10.6|«[〇之2[{以011。過濾掉固體及以吡啶 -22- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ----------‘裝-----_—訂^------'4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（〆） 洗滌。蒸發薄液至乾*將殘留物懸浮於水中及收集固® ’ 再溶解於40毫升1N Na0H中，以〇.2克木庚處理，過濾及中 和至pH 7.5。收集、洗嫌及乾嫌該固暖以得到摞題化合物 (0.99克）之白色固體’ Βρ310_14Ό(分解）° ^ t t 。t Π5； + 0.89 H? Π w/w 之元素分析 % 計算值：C 55.29 Η 5.07 N 23.03 0 6.05% % 實驗值：C 55·38 Η 5.03 Ν 23.11 0 6.10% 實施例1 3-(3-氣苄甚里丙某- fi-ffil音_ P# a、f -匍苄某）腿_ 將3.22克氰酸納加至5.50毫升3-氛苄胺於4 0毫升水及 40毫升1'〇之溶液中，接著逐滴加入48.6毫升11<8(；1。 3天之後，將該混合物蒸發至乾，該殘留物Μ熱THF萃取 及再次將濾液蒸發至乾。將殘留物戀浮於180毫升乙醚中 及收集該固體Κ得到標題化合物（7.91克）之白色固體。 h) 1 - 氣苄某）-3-氰乙雄某-眼 將3.76克之9 8%氰乙酸和14毫升乙酸酐於65*0加熱1 小時。加入7.73克（3-氛苄基）脲於5 5毫升 THF之溶液及混 合物於6510保持4小時。於真空下除去掉THF及K5 0毫升 甲苯稀釋殘留物。收集和洗滌該固體，以得到標題化合物 U.94克）之白色固體。 c)6 -胺某-1-(3-氲苄某）-屎嘧啶 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） I -裝 訂 ‘ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央橾準局工消費合作社印$L A7 B7 五、發明説明卜Ί ) 將10.17克（40.4 mM)l-(3-氯苄基）-3-氰乙釀基-脲於 8 0毫升2-丙醇中之懸浮液加至5.7克K0 Η於40毫升2-丙酵之 溶液中及於回流下加熱1小時。冷却之後收集固體及洗滌 Μ得到粗標題化合物（9·07克）之灰白色固體。 rHft -防某-1-( 3-氡苄某）-5-亞硝某-尿晚啶 於65-70TC將6.4毫升之4(1亞硝酸納溶液加至6.29克 (25«^)6-胺基-1_(3-氯苄基）-尿嘧啶於9 2毫升乙酸之懸浮 液中。3 0分鐘之後冷却該反應混合物，收集固體且Μ乙酸 和水洗滌Μ得到標題化合物（5.21克）之粉紅色固體。 ^〇6-肱某-1-(3-氡苄甚）-5-里丁醣防某-屎嘧啶 將4.09克 6-胺基-1-(3-氯苄基）-5-亞硝基-尿嘧啶溶 解於45毫升之DMF中，及以2·54克碳酸納和0.88克天然阮 內鎳處理及加入異丁酸酐（3.6毫升）氫化36小時及該混合 物於50C震邇2小時。過滤掉阮内鎳，該溏液蒸發至乾’ 該殘留物懸浮於100毫升水中及將PH調整至8。收集固體， 洗滌和乾煉以得到標題化合物（4.71克）之灰白色固體。 匍苄某）-8 -里而某-普_吟 將4.70克6 -胺基-1-氯苄基-5-異丁醢胺基-尿嘧啶於 50奄升IN NaOH中在回流下加熱30分鐘。該溶液以〇.3克木 炭處理二次，過濾及將該濾液調整至PH 7.5。收集、洗滌 和乾煉該固體Μ得到標題化合物（3.5 2克）之白色固體mp. 319-21^ ° g) 3-(3-氲苄某）-8 -里丙甚-R-皤音唾」^_ -24- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---------威-----^K------- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 B7
i、發明説明（yW 3.19克3-(4-氯苄基）_ 8-異丙基-黃嘌呤和2.67克五 硫化磷於35毫升吡啶中回流下加熱5小時。冷却至- 5=0之 後，經15分鐘加入13.2毫升（26.411^1)2(1^^011。蒸發該反 應混合物至乾，將殘留物懸浮於水中*調整pH至7 . 5及收 集固體。該產物再溶解於100毫升之IN NaOH，以木炭（5% )處理，過濾及中和至PH 7.5。收集，洗滌和乾燥該固體K 得2.2 9克粗I*黃嘌呤。將該產物溶解於250毫升氯仿中及 經15克矽凝膠過濾。收集之產物藉由使用HC1中和NaOH再 沈澱Μ得到標題化合物（2.38克）之灰白色固體mp 218-20 s H, s CH (IS夕元袤分析 % 計算值：C 53.81 Η 4.52 Ν 16.73% % 實驗值：C 5 3.7 4 Η 4.52 Ν 16.64% 當油；例5 3-U -氣苄某）-Ν6 -7,某里丙某-星鳥噶吟 aHU -氲苄甚）-8 -里而甚- fi-揉音嚏 將12.75克3-(4-氯苄基）-8-異丙基-黃嘌呤和10.67克 五硫化磷於200毫升吡啶回流5.5小時。冷却至-5Ό之後， 經15分鐘加入52. 5毫升2N NaOH。過滹掉固體及將濾液蒸發 至乾。該殘留物懸浮於250毫升水（PH 7)中，收集及洗滌固 體。將該粗產物再解於200毫升2N Na〇H中，以1.4克木炭處 理，過濾及以38毫升5N HC1中和至PH7’收集、洗滌及乾煉 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------'裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4. 315369 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明 該固體Μ得到粗棟題化合物（12.3 6克）。此產物溶解於氯仿 中及經60克矽凝膠過濾，藉Μ得到標題化合物（10.89克）之 灰白色固體，BP 235-6C (得自丙圈）° C, s Η,片OS夕元素分析 % 計算值：C 53.81 Η 4.52 Ν 16.73 0 4.78¾ % 實驗值：C 5 3.7 9 Η 4.47 Ν 1 6 . 64 0 4 . 11% b)3-(4-氢苄某）-H6 -7.某-8-里芮某-fi-里島睡吟 5.02克3-(4-氛苄基）-8-異丙基-睡黃嘌呤和60毫升70 %乙胺於水中在45 0毫升反應器中加熱至150¾ :該壓力升 高至270psi。20小時之後冷却該反應混合物，過濾及蒸發 至乾。該殘留物溶解於水中，M2N HC1酸化至pH 2，及K 2N NaOH中和至pH7。該固體收集、洗滌及再溶解於2Π毫升 甲醇，20奄升THF和100奄升2N NaOH之混合物中。K0.5克 木庚處理及過濾。於真空中除去甲醇和THF及該溶液以5N HC1中和至pH7。收集、洗滌乾煉非晶形固體Μ得到粗產物 (5 · 7 0克）。從甲醇再晶得到標題化合物（4 . 4 2克）之灰白色 固髓，mp 187-196¾ 。
Ci ? ·、ΓΙΝκ 0和1.4¾ 田醅及弘ΗΓ」夕元素分析 % 計算值：C 57.85 Η 5.88 Ν 19.67 05.27 % 實驗值：C 57.61 Η 5.75 Ν 19.67 0 5.27 奮瞄例β 3-瑁丙申甚-8-里丙某-Ν6 -而某-里亀暱昤 -26- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------ά— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ά 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明 將5.29克3-環丙甲基-8-異丙基-6-嗛黃嘌呤和50毫升 丙胺於450毫升反應器中加熱至1501。10小時之後’將該 溶液蒸發至乾，該殘留物溶解於200毫升甲醇中，以〇.26 克木炭處理*過濾及濃縮。收集、洗滌及乾燥該結晶以得 到標題化合物（4.81克）之灰白色结晶，mp208-10O ° 亦獲得塩酸塩之灰白色固體，mP 170-202C。 Γ. , e 义IK (1 之元素分析 % 計算值：C 62.26 Η 8.01 Ν 24.20 % 實驗值：C 62.34 Η 8.06 Ν 23.89 窨觖俐7 8 -頊丙某US -二乙基-羼鳥嚷吟 5.91克 8-環丙基-3-乙基-6-噻黃嘌呤和100毫升70% 乙胺於水中在45 0毫升反應器中加熱至15〇·〇。6小時之後 過濾該溶液及蒸發至乾。該殘留物懸浮於甲酵中，收集、 洗滌及乾堍Κ得到檷題化合物（5.67克）之灰白色固體，up 2 0 6昇華 /301-5Ό。 亦獲得塩酸塩之灰白色固體，mp 205-50¾。 亦使用類似於該等上述之方法製備下列化合物： 窨嫵俐Η 3-(3-環戊氧基-4-甲氧苄基）-3-乙基-6-睡黃嘌呤之灰白 色固體，np 195-71C。 窨餱俐9 -27- 本紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I -裝— I I 訂— I I I I _·^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（/) 8-(3, 4-二甲氧苄基）-3-丙基-6-噻黃嘌呤之灰白色體， mp 2 3 7 - 9 Ό 。 奮撫你Μ 0 8-(2-萘甲基）-3-丙基-6-睡黃嘌呤之灰白色體，Bp 220 -3¾ ° 奮細俐1 1 3-(.氣笼甚異丙某-6-嫌昔睡吟 將3.66克（12πΜ)黃嘌呤和3.20克（14.4bM)五硫化磷於 57毫升吡啶中回流4小時分鐘。同時保持溫度於下 ，媛慢加入15.8毫升2N NaOH並同時攪拌。過漶掉固體及 以吡啶洗滌。將濾液蒸發至乾及該殘留物懸浮於100毫升 水中。收集固體，溶解於50毫升2N NaOH中，K3.80克木 炭處理，過滹及以5N HC1中和至pH 6.5。收集固體及Μ水 洗滌：3. 4 3克（8 9. 1% )粗唾黄嘌呤，其從甲醇再结晶二次 :2 . 41克（6 2 6% )具·ρ2 9 0 - 3·Ό 之噻黃嘌呤。 C, ^ H, a CltU (IS夕元表分析 % 計算值：C 52.42 Η 4.08 Ν 17.46 0 4.99 % 實驗值：C 52.61 Η 4.05 Ν 17.49 0 5.02 窨撫例1 2 8-(3-頊Γ&氩甚-4 -田氬某-苄某）-Ν6 -7.某居丙基-異 鳥暱呤 將1.2克（3 mM)黃嘌呤於12毫升三氯氧化磷中回流30分 -2 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I k裝 訂 I ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 315369 A7 B7 _ _ 五、發明説明（vi) 鐘。於真空中除去過量之三氯氧化磷且Μ甲笨重複二次。 將該殘留物溶解於20毫升THF中及以12毫升（150mM)70%乙 胺水溶液處理並冷却。於室溫將該二相混合物攪拌60分鐘 及於真空中蒸發至乾。該殘留物溶解於水/乙醚中及Μ Ν NaO Η洗滌乙醚相且蒸發。該殘留物（0.95克）以氮仿曆析於 9克矽凝膠Κ。組合部份組6至13(0.57克）及從水性乙醚 :结晶：0 . 28克（21 · 0% )具BP110-5C之異鳥嘌呤。 C?文Ha , FU (U - H? Π 夕元素分析 % 計算值：C 62.28 Η 7.50 Ν 15.79 0 14.43 % 實驗值：C 61.98 Η 7.53 Ν 15.55 0 14.69 窖倫俐1 PDE IV、PDE III和PDE V抑制活性記錄敘述如下： 型 U丨皤酴二酯醗睹素分艫記提
型 III PDE係利用類似於Weishaar, R.E.等人先前描 述於Biochem.Pharmacol· ,35:787,1986中之步驟分離自人 類血小板。簡述之，將1至2單位之血小板懸浮於等體積 之媛衝液A (20 ιηΜ三羥甲基胺基甲烷（Tris)-HCl，PH 7.5 ，包含2 bM乙酸鎂，1 mM二硫蘇糖醇，和5 mM Na2 EDTA) 。蛋白酶抑制劑笨甲基-磺醢基氟化物（PM SF)亦包括於此 嫒衝液中於2 0 0 nM之最後澹度。使用polytron將該懸浮液 均化及該均漿於100,000 X g離心60分鐘。此步驟及随後 之所有步驟實施於Q-4 Ό。然後該上清液經四層钞布過漶 及施用至DEAE-Trisacryl Μ管柱，先前Μ緩衡液B (20 bM -29- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） I I , - I I I I I I 訂——^ (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明説明（1) 三羥甲基胺基甲烷- HCl，pH 7.5，包含1 ιπΜ乙酸鎂，1 bM 二硫蘇糖酵，和200 mM PMSF)平衝。該試樣施用之後，Μ 數倍床之體積的緩衝液Β洗滌該管柱，之後利用二個連鑛 直綫 NaCl梯度（0.05-0.15Μ，缠計 3 0 0毫升；0.15-0.40Μ， 總計200奄升）從管柱溶離出不同型式之PDE。收集5毫升部 份組及分析環AMP和環GMP PDE活性。包含PDE III活性之 部份組為成池及透析過夜4升之缓衡液B。然後將該經透 析之PDE III濃縮至原體積之10% * Μ乙二酵單乙醚稀釋 至50%及儲存於- 20Ό。PDE III可典型地保留最多4星 期而具最少或無活性之損失。 最蒯型 ΤΤΤ ΡΕΠ活忡 藉由量測[3 Η]-環AMP之水解評估酵素活性，如辛普 森（T h 〇 m p s 〇 m ) W . J .等人敘述於 A d v . C y c 1 i c N u c 1 e 〇 t i d e Res. 10:69 ,1979年中。使用於此評估之環AMP濃度為0.2 uM，其約為Km值。將蛋白霣濃度調整至確定為不大於培 養期間可利用的水解物質之15%。 將所有試驗化合物溶解於二甲基亞碾中（2.5 %之最 後濃度）。此二甲亞碾之澹度抑制酵素活性約10%。 型TV磷醚二酯醗醆素分鑪記锤 型IV PDE係利用類似於Silver，P.J.等人先前描述於 E u r · J . P h a r n a c ο 1 .，1 5 0 : 8 5，19 8 8中之步驟分維自牛氣管 平滑肌。簡述之，將來自牛氣管之平滑肌切碎及使用Ροΐ- ^Ο- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（2丨ΟΧ297公釐〉 I !-裝 訂^· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（j) ytron均化於1〇體積之包含1〇·Μ三羥甲基胺基甲烷- HC1(PH 7.5)、2 nM氛化鎂，1 r»M二硫蘇糖酵，和2 , 0 0 0單位/毫升 aprotinin之萃取緩衡液中。此步驟及隨後之所有步驟實 施於0-4七。將該均漿超轚破碎及於48, DQ0 X g離心30分 鐘。所得上淸液施用至DEAE-Trisacryl管柱，先前Μ乙酸 納和二硫蘇糖酵平衝。該試樣施用之後，以乙酸納/二硫 蘇糖醇洗滌該管柱，之後利用直綫Tris-HCl/NaCl梯度從 管柱溶離出不同型式之PDE。收集包含型IVPDE之部份組 ，透析及濃縮至原體積之14%。Μ乙二酵稀釋至5 0%及儲 存於-20C。 ， 昼測型 TV PED活抻 藉由量測[3 H]-環AMP之水解評估酵素活性，如辛普 森（Thompsom)W.J.等人敍述於 Adv. Cyclic Nucleotide Res. 10:69,1979年中。使用於此評估之環AMP濃度為0.2 uM，其約為Km值。將蛋白霣澹度調整至確定為不大於培 養期間可利用的水解物質之15%。 將所有試驗化合物溶解於二甲基亞碾中（2.5 %之最 後濃度）。此二甲亞碾之澹度抑制酵素活性約10%。 型 VSS醚二酷醣酸表令繾記钹 醏素分鯓朱皤： 型V PDE係利用類似於Weishaar，R.E.先前等人描述 於Hypertension 15:528 (1990)中之步驟分離。簡述之， 利用polytroη將1至2單位之血小板懸浮於等體積之媛衝 -3卜 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -裝 訂^. (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 315369 _B7_ 五、發明説明（>1) 液A(20 mM三羥甲基胺基甲烷（Tris)-HCl，PH7.5，包含2 fflM乙酸鎂，1 mM二硫蘇糖酵，和5 mM Na2 EDTA)。蛋白酶 抑制劑苯甲基磺醢基氟化物（PMSF)亦包括於此媛衝液中於 2 0 0 nM之最後濃度。此步驟及皤後之所有步驟實施於0-4 t。該均漿於100,000 X g離心60分鐘。然後移去該上清 液及經四層紗布過漶且施用至DEAE-Trisacryl管柱，該管 柱K數倍床之體積的鍰衝液B (20mM三羥甲基胺基甲烷- HC1 ，PH 7.5，包含1 BM乙酸鎂，1 mM二硫蘇糖醇，和200 ·Μ PMSF)洗滌，及Μ二個連續直綫NaCl梯度（0.05-0.15 Μ* 缌計300毫升；0.05-0.40 Μ，總計200奄升）溶離。收集5 毫升部份組及分析環AMP和環GMP PDE活性。包含PDE III 活性之部份組為成池及透析過夜4升之媛衝液C (20mM三羥 甲基胺基甲烷- HC1，pH 7.5，包含2 mM乙酸鎂，和蛋白酶 抑制劑）。然後將該經透析之PDE V濃縮至原體積之10%， Μ乙二酵單乙醚稀釋至50%及儲存於- 2〇υ。PDE V可典型 地保留最多4星期而具最少或無活性之損失。 昼湖1型 VPDF：活忡 根據辛普森等人所述（T h ο B p s 〇 m W . J .，T e r a s li i W . L .， Epstein P.N. .Strada, S.J. ： A d v . Cyclic Nucleotide Res. 10:69 ,1979年），藉由量测[3 H]-環AMP之水解評估 酵素活性。。使用於此評估之環AMP濃度為0 . 2uH，其約為 Km值。將蛋白質濃度調整至確定為不大於培養期間可利 用的水解物質之15%。 -32- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I '裝 訂 J ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 將所有試驗化合物溶解於二甲基亞碾中（2. 5%之最後 濃度）。此二甲亞碾之濃度抑制酵素活性約10%。參考 PDE V型抑制劑zaprinast與各分析一起評估。 該等化合物試驗於涵蓋濃度範圍：0.1、1、10、100 uM (n=l)及IC5 〇測定係利用5適合濃度（n = 2)。 窨_例1 4 依照上述步驟•試驗和比較數種上述實施之化合物和 Rolipram的 PDE III、 PDE IV和 PDE V抑制 IC5 。。结果示 於下表1 : 弄 1 - PDK活忡 化合物 ΤΓ ^ » (1】H )
PDR TV PDR T Τ Τ PDF： V 實 施 例 1 1 . 0 2 5 2 5.7 實 施 例 2 78 2 5 — 實 施 例 3 18.2 2 15 — 實 施 例 4 4.1 44 0.7 實 施 例 5 a 8.6 2 9 2 . 0 實 施 例 5b 9 . 4 3 17 0 . 5 實 施 例 6 24 492 — 實 施 例 7 5 1 207 — 實 施 例 8 4.0 28.2 23.9 實 施 例 9 8.5 2 3.6 — -33- 本紙張尺度適用中囷國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------ά------ΐτ------〆 A (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五 、發明説明（々1) 實施例10 實施例11 Rolipram 2 . 8 22.402.8 A7 B7 311 790 65.4 500 從前文所可知，本發明之化合物提供高程度之PDE IV 抑制作用，而同時具相當低程度之PDE III抑制作用。因 此，本發明化合物提供與PDE IV抑制作用相關之選擇性。 而本發明已說明特定化合物之製備和用途’顯而易知 在不離開本發明之精神或範圍下可進行本發明之變化及修 飾。 I. I n s -- I k If n n I- I m I - -、1TΓ 1 -- 1 I .^1 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 -34- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. n536d
    A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 種式（i )化合物 γ I X .HN 〇 N Q3R3 'N QaRa (I) 其中： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當Y-Z為c = s時， 當 Y-Z為 C-N (R6 Q 3 ，Q 6 a ， 伸烷基， R 3 ，R 6 a ， 基，選擇性地經鹵素 當Y-Z為C = S時，Q 和R8為芳基或雜芳 2 *根據申請專 伸烷基為支鏈。 3，根據申請專 伸烷基為直鏈。 4 ·根據申請專 X - Z 為 Pi Η - C，及 aQs a)(E6 bQs b)時，Χ-Ζ為 N=C， Qsb和Qs分別為一鍵* Ci_8 Rs b和Rs分別為氫，芳基或雜芳 或Ci _6烷氧基取代，其條件為： 3 R3不為氫或甲基，及至少一 R 3 基。 利範圍第1項之化合物，其中C i 利範圍第1項之化合物，其中C i _8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 伸烷基進一步經 5 *根據申請專 R 6 a 1 R 6 b 和 R 利範圍第1項之化合物，其中Ci _s 個或K上之 Ci_e環烷基取代。 利範圍第1項之化合物，其中R 3 ， 8之一為含有選自苯基和萘基之芳基 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 315369 μ C8 D8 ττ、申請專利範圍 6·根據申請專利範園第1項之化合物，其中R3 ， R6a * Re b和Rs之一為含有選自吡啶基之雜芳基。 7 ·根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 3-(3-環戊氧基-4-甲氧苄基）-8-異丙基-6-瞳黃嘌呤； 3- (4-氯苄基）-6-噬黃嘌呤； 8-異丙基-3-(4-¾啶甲基）-6-瞳黃嘌呤； 3-(3-氯苄基）-8-異丙基-6-暖黃嘌呤； 3-(4-氯苄基）-Ns -乙基-8-異丙基-6-異鳥嘌呤·， 3-(環丙甲基）-8-(卜甲基-乙基）-Ns -丙基-異鳥嘌呤 塩酸塩； 8-環丙基-3,N6 -二乙基-異鳥嘌呤塩酸塩； 3-(3-環戊氧基-4-甲氧苄基）-乙基-8-異丙基-異 鳥嘌呤； 3-(4-氯苯基）-8-異丙基-6-噻黃嘌呤； 8-(3-環戊氧基-4-甲氧苄基）-3-乙基-6-噻黃嘌呤； 8-(3 , 4-二甲氧苄基）-3-丙基-6-噻黃嘌呤；及 8-(2-萘甲基）-3-丙基-6-噻黃嘌呤。 8 * —種對需求PDE IV患者影嚮選擇性PDE IV抑制作 用的醫藥組成物，其係包含根據申請專利範圍第1項之化 合物。 9，根據申請專利範圍第8項之醫藥組成物*其用於 治療哺乳動物遭受一疾病狀態選自氣喘、過敏、發炎、抑 鬱、癡呆、異位性疾病、鼻炎和合併有不正常高生理水平 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210X297公釐） -------------------ΤΤΓ-------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 315369 ΐΐ D8 々、申請專利範圍 或分裂素（cytokine)之疾病狀態。 1 0 ·根據申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其中 該化合物係選自包括： 3-(3-環戊氧基-4-甲氧苄基）-8-異丙基-6-噻黃嘌呤； 3-(4-氯苄基）-6-噻黃嘌呤； 8-異丙基- 3-(4-¾啶甲基）-6-_黃嘌呤； 3-(3-氯苄基）-8-異丙基-6-噻黃嘌呤； 3-(4-氯苄基）-Ν6 -乙基-8-異丙基-6-異鳥嘌呤； 3-(環丙甲基）-8-(1-甲基-乙基）-Ns -丙基-異鳥嘌呤 塩酸塩； 8-環丙基-3 , N6 -二乙基-異鳥嘌呤塩酸塩； 3-(3-環戊氧基-4-甲氧苄基）-N6 -乙基-8-異丙基-異 鳥嘌呤； 3-(4-氯苯基）-8-異丙基-6-噻黃嘌呤； 8-(3-環戊氧基-4-甲氧苄基）-3-乙基-6-暖黃嘌呤； 8-(3,4-二甲氧苄基）-3-丙基-6-睡黃喋呤；及 8- (2-萘甲基）-3-丙基-6-暖黃嘌呤。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
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