TW311132B - - Google Patents
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Description
311132 A6 B6 經濟部中央橒準局員工消費合作社印製 五、發明説明(3 ) 發明領域 本發明像有關具有15 -去氣司伯胍苓(spergualin)關 連構造之新穎化合物、其製備方法、及其使用作為免疫抑 制劑之用途。 習知抟Μ 已知1 5 -去氣司伯胍苓偽司伯胍苓之衍生物,而司伯 胍苓偽自饱I孢芽朐捏蘭分離出來之抗生素,對15 -去氣司 伯胍苓之早期研究證實該化合物具備抗腫瘤活性;隨後對 該化合物之生理活性研究則偏向免疫抑制之相關領域。 就此而論,可參考下列刊物:G · D I C K N E I T E之“ 1 5 -去氧司伯胍苓:由細胞鬱積至免疫抑制” ,B e h r i n g Inst. Mitt·, No. 82, 231-239(1988); G· DICKNEITE之 "(士)-15 -去氧司伯腮苓對實驗性移植及其作用之免疫醫 學模式之影響 ” ,Behring Inst. Mitt·, Ho, 80, 93- 102(1986);及K. ΝΕΜ0Τ0之“於致死老鼠分枝-對-宿主疾 病中之去氣司伯胍夸” ,Transplantation vol. 51, 7 12-715, No. 3, March 1 991 〇 不管其在免疫抑制領域中之確實活性,15 -去氣司伯 胍苓不具有令人滿意之化學安定件。因而嘗試獲得更安定 之衍生物,特別是以α -或ω -胺基酸取代去氧司伯胍苓之 α -羥基甘胺酸殘基。 關於此點,可待別參考R . Ν I S Η I Z A W Α之“司伯胍苓類 似物之合成及生物活件” ,J . A n t i b i 〇 t i c s ] 9 8 8, 4 2 ( 11), 1629-1643,及參考 EP-A-0 105 193。 ................................................................................^.......................tr!-..............., {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210χ297公釐) 3 3H1S2 A6 B6 五、發明説明(4 ) %明日的 本發明提出一種與E P - A - 0 1 0 5 1 9 3之庠物不同結構之 新穎1 5 -去氣司伯胍苓類似物,其傑化學安定者目.比習知 技II中已知之産物,具更大之免疫抑制活性。 本胃明庠物與習知已知庠物間之明顯差異,由化學結 構來看,其差異為鍵聯胍己基或胍辛基殘基至中間胺基酸 之CO-NH鍵之逆轉。 本發明之1 5 -去氧司伯胍苓類似物化合物傺選自下列 之組群: (i )下式之化合物: NH火 ,(ch2)i 0 人 /(CH山、 (I) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中η等於6或8 ;及 Α 為單鍵,CH2, CH(OH), CHF, CH(0CH3), CH2NH或 CH2O ;及 (ί i )其加成塩。 依據本發明,亦提出一種製備式I化合物及其加成塩 之方法,該方法包括使下式化合物去保護,特別是以強酸 去保護而使Η取代 R, 1 -ΝΗ
.(chz)3、 (VII) .................................................................................t.......................•玎..................... {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(5 ) 式中η及A如上述定義,及Ri偽胺宫能基之保護基。 亦提出選自式I化合物及其無毒件加成塩之免疫抑制 物質亦可用於製備欲用於治療免疫失調症狀之藥物。 最後,提出使用選自式I化合物及其無毒件加成塩用 於製備欲治療瘧疾之藥物之用途。 當然,在此等用途中,活件成份傜以治療有效景存在 0 發明註細説明 所謂加成塩意指由無機酸或有機酸與式I化合物反應 所得之酸加成塩。成塩作用之較佳無機酸為塩酸,溴酸, 硫酸及磷酸;成塩作用之較佳有機酸為反丁烯二酸,順丁 烯二酸,甲烷磺酸,草酸,檸樣酸及三氟醋酸。 式I化合物可依本身已知之方法,使用習知反應機制 而製備,如形成醯胺鍵,目.待別是使用胖肽化學之已知方 法製備。 如上所述,本發明所提出之製備方法,包括式V I I化 合物之去保護作用。 在實務上,可被氫原子取代之各保護基卩:為在胖肽合 成領域中臨時件封阳未完全被取代之“胺”官能基之已知 氣羰基型基。 適用於此目的之保護基倌得一提者為下列習知縮寫之 殘基: · A d 〇 c =金屬院氧锻基 hoc =笫三戊氧羰基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210x297公釐) 5 ...............................................................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 3U132 Afi A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(fi
Bo l* in o c Foe I b o c Z Z ( p - C 1 ) Z (p -OMe ) 第三丁氧羰基(另一種命名為:(1,1-二甲 基乙氣基)羰基) 9-芴氣锻基 糠氣羰基 異冰片氧基羰苺 苄氧羰基 對-氣苄氣羰基 對-甲氣苄氣羰基
在後述說明書中,表示為“胺基保護基”之這典基中, 本發明之較佳R 1基為B 〇 c基。 又在實務中,製備式I化合物或其加成塩之一之方法 ,係選自下列: -變化A,其包括下列步驟: (i )使下式化合物: R
N
、NH R
/(CH,) NH*
NH (II) (式中n等於6或8 ,及R t為胺基保護苺,特別是(1, 基乙氣基)羰基),與下式之酸或醱基氣: 甲 ..............................................................................裝......................訂.....................線 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) (III).
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) G 311132 Afi A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(7 ) ο 或 子 原 氣 為 X 中 式 或 及 於 方二 基 仿己 氣環 或二 丨院 3 基甲 1’ 甲氣如 苯 二 例 或如 , 基 ,胺 劑亞 溶酴 CH1-化二 ,lcmc^ H2f曰疋曰疋 C 支彳彳 另 另 ’或特特 I- 6r f f 0 0(( 單首劑劑 為為溶化· AR2機活 有基 在羧 烷 3 中 於物 , 合 下化 胺在之 亞存耳 酹之莫 中 式 唑 三 并 苯 基 羥 - 11 是 別 特rT物 寳 合 化 之 耳 莫 ΊΧ 對 1 物 為合 例化 比式 用下 使 得 , 而 應 ·, 反II I 下 度 劑溫 核之 親間 於 P 及40 , 至 下它 J, 在 存 之
人 A π^ Η Ν i, 2 ο ο 鍵 單 為 A 及 義 定 述 前 如 Π 及 合 化 V I 式 得 所 使 下 在 存 0 強 ; 在 3 及 : C 中物 (0劑合 CH济化 或機式 5)有下 6H於得 :i)而 U 化 皂 物 2 'Ν
。人 η I
V (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝 .訂. 鍵 單 為 A 及 義 定 求一 前 如 均 η 及 R 中 式 化 V 式 得 所 使 下 件 條 同 相 之 *1 /«' );.驟 3 步 CH述 (0前 UM C" 或在 合 縮 胺 之 式 下 與 物 合 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210 X 297公釐) 7 五、發明説明( r(CH2)A、/(CH2) A6 B6 (VI) (式中Ri如前述定義),而得下式化合物:
'NH 0 〇 .(CH2)
(ch2>3\ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (VXD (式中Ri及n如前述定義,及A為單鍵,CH2, CHF, CH( DCH2C6H5)或 CH(0CH3)); (i v )若需要,以催化件氫化反應使其中A為C Η ( 0 C Η 2 C 6 Η 5 )基之式V I I化合物去保護,而得其中A為C Η ( Ο Η ) 基之式V I I化合物, (v)使步驟(iii)或(iv)中所得之其中A為單鍵,CH2, CHF, CH(OH)或CH(OCH3)之化合物VII去保護,而移除保護 某R 1,待別是以與強酸(如三氟醋酸)反應而去保護,因而 得列其中A為單鍵,CH2, CHF, CH(OH)或CH(0CH3)之式I 化合物之加成塩,及 (νί)若需要,與強鹼反應而得呈自由鹼態之該式I化 合物,接著由該自由鹼得到其他加成塩; -變化Β,其包括下列步驟: (i )使下式之化合物: ................................................................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐> 8 五、發明説明( A6 B6 (VI) (式中R !係如上述定義之保護基[特別是(1,卜二甲基乙氧 基)羰基]),與下式之酸或酹基氣: 〇 〇 、A人〆Rz (III) (式中X傺氨原子或OH基, A 偽單鍵,CH2, CH(0CH2C6H5), CH(0CH3)或 CHF,及 R 2係直鏈或支_ C i - C 3烷基或苯基甲基)於有機溶劑( 待別是氣化溶劑,例如二氯甲烷或氣仿)中,於羧基活化 劑(特別是磷二醯亞胺,例如1,3 -二環己基碩二酹亞胺)存 在下,及在親核劑(特別是1 -羥基苯并三睥)之存在下,於 〇 <〇至4 0 °C之溫度下反應,使用比例為1莫耳化合物v I對1 莫耳化合物I I I,而得下式化合物: ...............................................................................裝......................訂.....................線 一請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
.nh/(ch2)‘、n/(CHA IΚ. (VIII) (式中R 1及R 2如上述定義,及Α為單鍵,C Η 2, C Η ( OCH2C6H5), CHiOCHs)或 CHF), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 9 A6 B6 五、發明説明(1 0 ) (i i )於有機溶劑中,於強鹾存在下,使所得式V I I I化 合物皂化,> 得下式化合物: •I ο Ο HO NH ^NH I R1 (IX) (式中Ri如上述定義,及A為單鍵,CH2, CH(0CH2C6H5), CH (0CH3)或 CHF), (i i i )在與前述步驟i i )之相同條件下,使所得式I X化 合物與下式之胺縮合:
• NH -N ,nh/(CWnh· (II) (式中η等於6或8,及1^如上述定義),得下式之化合物:Η, "ΝΗ Ο 〇 R /入 ^(CH2) U LI ^-(CH2)4. /(CH2>3\ IR, ........-.......................................................................裝......................訂.....................線. {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
V 中 式 素I I. 單 為 A 及 義 定 述 上 如 Π 及 或 為 A 中 其 使 應 反 化 氫 件 化 催 以 要 需 若 為.. A 中 其 得 而 Hub.- 護 保 去 物 合 化 之 基 之 基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A6 B6 五、發明説b月(Ή ) 式V I I化合物, (v )藉由與強酸(特別是三氣醋酸)反應,而使所得式 V I I化合物去保護,得其中A為單鍵,C Η 2, C Η ( Ο Η ),C Η ( 0CH3)或CHF之式I化合物之加成塩,及 (vi)'若需要,藉由與強鹼反應,得到呈自由鹼態之該 式I化合物,接箸由該自由鹼獲得其他加成塩; -變化C ,其包括下列步驟: (i )在惰性溶劑及室溫(1 5 - 2 5 t )下,使下式鹼端之 Ν丨丨2端,以氣甲酸酯或對稱之碳酸酷(待別是碳酸雙(4 -硝 基苯)_)酹化:
(X) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中R t係上述之保護基[特別是1,1 -二甲基乙氧基)羰基] ,及η等於6或8 ), (i i )以下式之胺使所得化合物胺化: I R1 (VI) (式中R i如前述定義),而得下式化合物: ..................................................................裝......................訂.....................線 一請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210x297公釐) A6 B6 五、發明説明(1 2 ) Hi R_
nm 〇 0 /(ch2)屮,、冊/ n^NH 儿.人仙〆(CHz U、N〆(⑶2)3、,Rl (VII) (式中Ri及n像如上述定義,及A為CH2NH), (i i i )藉由與強酸(特別是三氣醋酸)反應,使所得化 合物V I I去保護,而得其中A為C Η 2 Ο之式I化合物之加成 塩,及 (i ν )若需要,藉由與強鹾反應,得到呈自由鹼態之該 式I化合物,接箸由該自由鹼獲得其他加成塩;及 -變化D,其包括下列步驟: . (i )使下式之化合物: Η,Ν 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (VI) [式中R i係如上述之胺基保護基[特別是(1,1 -二甲基乙氧 基)羰基)],與下式之磺酸醋: 〇 〇 C6H5' 'OCH: (III,> (式中R 2為首_或支鏈C 1 - C 3烷基或苯基甲基),在惰件有 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 12 .............................................................................^......................、玎.....................線. {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明Μ 3 ) 劑 溶 族 芳 是 別 特 A6 B6 例物 比合 用化 使式 , 下 反而 下 , 劑度I' 容 H1II < it · 機流物 W 介 之化 質耳 介莫 應 1 反對 Ϊ 於 V , 物 中合 化 耳 莫 11 為 基 甲 如 例 Ν X A。人
K (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 中 式 及 在 化 皂 物 合 為 A 及 義 定 1 存下L 前 〇 A 鹼得 § 如 Η 2·強而 式 得 所 使 中 劑 溶' 機 有 : 於物 .. 合 下化 在式 化 -裝 ο
Ν人 A
R
-IR 胺 之 ),式 20下 H S. C 與 為物 Α 合 及化 X f I 義式 定得 述所 前使 如 η 1-1 ?Λ ·1 /(.· 中 式
Ν X .訂. 線: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 或 6 於 等 Π 及 義 定 上 如 R 中 式 中 SH· 仿 氣 .或 烷 甲 氣二 如 例 劑 溶 化 氣 是 如 例 胺 亞 酿二 是 別 au ί. Rv ( 特劑 /|\ 化 舌 »vt 基 <二 方. 劑 溶 機 有 於 胺 亞 醅二 碩 基 己 環二 在 存 之 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 3 11 A6 B6 五、發明説明(1 4 ) 下,及在親核劑ί特別是1 -羥基苯并三盹)之存在下,於〇 t至40D之溫度下縮合,使用bb例為1莫耳化合物IX對1 莫耳化合物II,而得下式之化合物:
•NH '1
一 R, 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (VII) (式中R i及η如前述定義,及A為C Η 2 Ο ), (i ν )藉由與強酸(特別是三氣醋酸)反應而使所得化合 物V I I去保護,得到其中A為C Η 2 0之式I化合物之加成塩, 及 (ν)若需要,藉由與強鹼反應,得到呈自由鹼態之該 式I化合物,接著由該自由鹼獲得其他加成塩。 其中Ri為(1,1-二甲基乙氣基)羰基之化合物VI可由 Raymond J . BERGERON於 J. 0 r g . C h e m , 1 9 8 7, 52, 1 7 0 0 - 1703中“(± )-15 -去氧司伯胍苓之總合成”之方法製得。 亦可能藉由産生混合酸酐目.接著使其胺基化而獲得式 I V化合物:式I I I之酸,在未反應溶劑中,於約-3 0 C下, 在一當景之三级鹼(特別是N -甲基嗎啉)存在下,與氣甲酸 酷(特別是氛甲酸異丁 反應約0 . 5小時,接箸於反應介 質中添加齡I I。 醯胺鍵之形成亦可藉本技蕤熟知之已知方法進行,特 別是在未反應溶劑中,在強有機鹼存在下,使適官胺與酡 基氛進行酹化反應而得。 ...............................................................................^......................、玎.................線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) T4 311132 經濟部中央橒準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(15 ) 其中R !為胺基保護基,待別是氣羰基型,η等於6或 8及 Α 為單鍵,CH2, CH(OH), CH(OCH3), CH2NH, CH2〇, C Η ( 0 C Η 2 C 6 Η 5 )或C H F之式V I I中間物,俗新穎化合物Η.可再 形成本發明之导的。 本發明將可由下列實例及以本發明化合物所得之藥理結果,妝與習知已知産物所得之結果比較而更清楚明瞭,· 下列所用之命名法偽由化學摘要(Chemical Abstracts')所 提出者;依據此命名法,烷二酸第三丁酯乙酯之二酯類在 此處表示為“烷二酸U,l -二甲基乙基)酯乙酯”。 «製備例T [[(6 -胺己基)亞胺]亞甲甚]雙胺基甲酸雙(1,1 -二甲基乙) m 在宰溫及攪拌下,將17.23g(0.148mol)己烷-1,6 -二 胺添加至含438(0.148!!1〇丨)^’-雙(第三丁氣羰基)-5-甲 某異硫脲之3 0 0 in 1四氫呋喃溶液中,反應介質攪拌1 6小時, 溶劑蒸發後,所得殘留物於矽膠上,使用C H C 1 3 /乙醇混合 物(3 / 1 ν / ν ),及接著使用醋酸乙酯/甲醇/ 3 2 %氨水混合 物(6 / 3 / 0 . 1 ν / ν / ν )作為溶離液而進行層析,得1 9 . 7 g (産率 :3 7 % )黃色油狀物。 >H HMRiCDCls): 1.25-1.60(m, 28H); 2.7(t, 2H); 3 . 5 ( q , 2 H ) ; 8 . 3 (t , 1 H ) ; 1 1 . 5 ( s , 1 H ). 依類似步驟製得下述産物。 [[(8 -胺辛基)亞胺]亞甲基]雙胺基甲酸雙(1,1 -二甲基乙) m 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 1~5 ................................................................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(1 6 ) JH HMRfCDCls): 1.3-1.7(rof 32II); 2.7(t, 2H); 3 . 4 ( q , 2 H ) ; 8 . 3 (t , 1 H ) ; 1 1 . 5 ( s , 1 H ).
M備例T T (5-[(1,1-二甲基乙氣基)羰基]-12-氧代-2,6,11-三氮十 四烷二酸1 - U , 1 -二甲基乙基)酯1 4 -乙_ 於冷却牵0°C之含0.53g(4X l〇-3mol)丙二酸乙_之 20ml無水氣仿溶液中,添加0.82g(4X 10_3raol)l,3 -二環 己基碩二醅亞胺。 攪拌0 . 5小時後,在0 C下,滴加人含1 . 0 4 g ( 3 X 1 0 _ 3 111〇1)10-胺基-6-[(1,1-二甲基乙氣基)羰基]-2,(5-二氪癸 酸1,1-二甲基乙酯之5ml無水氣仿溶液,混合物在宰溫攪 拌5小時,並添加1.06g(8xl0_3raol)丙二酸乙酯及1.64g (8ΧΐΟ_3πιο1)1,3 -二環己基硝二酹亞胺;混合物攪拌1小 時並在減壓下蒸除溶劑。所得赍狀殘留物於矽膠上,使用 醋酸乙酯/己烷混合物(1 / 1 v / v ),接箸使用醋酸乙酯作為 溶離液進行層析,得〇 . 9 5 g (産率:6 9 % )之油狀預期産物 η !H NMRiCDCls): 1.25(t, 3H); 1.40-1.70(ra, 24H); 3.10-3.35(m, 10H); 4.2(q, 2H).
M備例I T T 6-[(l,l -二甲基乙氣基)羰基]-12 -氣代- 2,6,U -三氮十四 烷二酸1-(1,1-二甲基乙基)酯 製備例II所得之産物0.95g(2.07x 10_3mol)溶於20ml IN氫氧化鈉及20ml二甲氧乙烷(1/1 v/v)之混合物中。反 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210X297公釐) .............................................................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(】7 ) 應混合物在宰溫攪拌1 5分鋳,使其體積減少牵其1 / 3 ,接 著以〗N塩酸酸化至p Η為2牵3之間。接著以5 0 m 1氣仿萃取2 次,減懕下蒸除有機相後,所得殘留物於矽膠上,使用醋 酸乙_/甲醇混合物(3 / 1 v / v ),接著使用甲醇作為溶離液 ,而得0 . 7 5 g (產率:8 4 % )呈油狀之預期庠物。 1 Η N M R (二甲基亞® - d 6 ) : 1 · 4 0 ( s, 1 8 Η ) ; 1 · 5 5 U, GH); 2.90(m, 4H); 3.15(m, 6H). 剪備例TV 3-[[(l,l-二甲基乙氣基)羰基]胺基]-20-[(l,l-二甲基乙 氧基)羰基]-12, 14-二氧代-2,4,11, 15,20,24-六氮二十五 碳-2 -烯二酸雙(1,1-二甲基乙基)_ 在0 t及11拌下,於含0 . 5 g ( 1 . 1 6 X 1 0 _ 3 m ο 1)製備例 I I I所得.産物之3 0 m 1無水氣仿溶液中,添加0 . 4 6 g ( 2 . 3 2 X 10_31!1〇1)1,3-二環己基磺二醇亞胺及0.01558(0.1\10-3 m ο 1 ) 1 -羥基苯并三盹水合物;反應介質Μ拌0 . 5小時後, 在0Τ:下滴加0.42g(1.16x 10_3inol)[[(6-胺己基)亞胺基] 亞甲基雙胺基甲酸雙(1,1 -二甲基乙基)酯(以上述製備例 I之方法所得者),反應介質於0 °C再攪拌1 . 5小時,接著 添加0.23g(1.16X 10_3ιηο1)1,3 -二環己基磺二酹亞胺,繼 續於宰溫攪拌2 4小時。減壓下蒸除溶劑所得殘留物於矽 腰上,使用醋酸乙酯/己烷混合物(1 / 1 v / v ),接箸使用醋 酸乙酯及最後使用醋酸乙酯/甲醇混合物(9 / 1 v / v )作為溶 離液而進行層析,得0 . 7 g (産率:7 3 % )之油狀預期庠物。 1 H NMR(CDCl3): 1.3-1. 7U, 50H); 3.1-3.3(m, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A6 B6 經濟部中央標準局Η工消费合作社印製 五、發明説明(18 ) 12叫;3.4(9,2^1);4.8及5.3(5,寬,1[〇;6.8及7.15( s ,寬,2 Η) ; 8.3 (t,1 Η) ; 1 1 . 5 ( s , 1H). 宵例1 Ν - [ 4 - [[ 3 -(胺茱)丙基]胺基]丁基]-Ν ’ - [ 6 -[(胺基亞胺甲 茶)胺基]己基]丙烷二酹肢三氣醋酸)塩 製備例IV所得庠物0.7g(0.9x l〇-3mol)溶於lOral三氟 醋酸及1 0 m 1無水二氣甲烷中。反應介質在室溫攪拌2 4小時 ,接著於減颳下蒸除溶劑,所得殘留物置於1 5 0 m 1蒸餾水 中,接著冷凍乾燥。以Μ P L C (中度壓力液相層析儀),於逆 相(R Ρ 1 8矽膠)上使用水/乙腈/三氣醋酸混合物(7 / 2 / 1 ν / ν / ν )作為溶離液進行純化,得0 . 4 3 g (産率:6 6 % )非常吸 溼件之固體。 1 Η NMR (二甲基亞 - d6 ) : 1 ·2 - 1 · 6 (m, 1 2 Η ) ; 1 ·9 (ra, 2H); 2.9-3.1(m, 14H); 7.2(s,寬,4H); 7.7(t, 1H); 8(m, 8.7(s,寛,2H). 13C HMR(二甲基亞®-d6): 22.5; 23.4; 25.4; 25.6 ;25.7; 28.0; 28.5; 35.8; 37.6; 38.2; 40.3; 43.0; 43.5; 46.1; 156.6; 1 66.9(20 . 餺備例V 3-[[(1,1-二甲基乙氣基)羰基]胺基]-14-氧代-2,4,13-三 氮十六磺-2-烯二酸1-(1,1-二甲基乙基)_ 16 -乙基酯 依類似於製備例I V之步驟,由1 . 3 2 g U Ο X 1 0 _ 3 m ο 1 )丙 二酸乙_及2g(5.18x 10_3mol) [[(8-胺基辛基)亞胺基]取 甲基雙胺基甲酸雙Π,1 -二甲基乙基)酷作起始物,得到 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210父297公釐) ]~g ...............................................................................^......................,玎..................................._ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) SU132 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(1 9 ) 1 . 9 6 g (庠率:7 5 % )之油狀預期庠物。 Ml N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 2 5 - 1 . 7 Ο (in t 3 3 H) ; 3 . 2 5 ( q , 2 H); 3.30(s, 2H); 3.40iq, 2H); 4.2(q, 2H); 7.25(s, 1H); 8 . 3 ( s,1 H ) ; 1 1 · 5 ( s,1 H ). 製備例V T 3-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基-14-氣代-2,4,13-三 氮十六碩-2-烯二酸1-(1,1-二甲甚乙基)酯 依類似於製備例I I I之步驟,自1 . 9 6 g ( 3 . 9 2 X 1 0 - 3 m ο 1 )製備例V所得産物起始,得1 . 9 2 g (産率:1 Ο Ο % )油狀預 期産物。 1 Η N M R ( C D C 1 3) : 1.25-1.70U,3 Ο Η ) ; 3.27-3.39(m, 6 Η ) ; 7.25 (s, 1 Η ) ; 8 . 40 (s , 1 Η ). 恝備例V Τ Τ 3-[[(1,1-二甲基乙氧某)羰基]胺基]-22-[(1,1-二甲基乙 氧基)羰基]-14. 16-二氣代- 2,4,13 ,17,22,26-六氮二十 1: 磺-2-烯二酸雙(1,1-二甲基乙基)醋 依類似於製備I V之步驟,自1 . 8 5 g ( 3 . 9 2 X 1 0 - 3 m ο 1 )製 備例 VI所得庠物及 1.35g(3.92x l〇-3mol)l〇-胺基- 6- [(l, 1-二甲基乙氧基)羰基]-2,6 -二氮癸酸1,1-二甲基乙酷起 始,得0 · 4 1 g (庠率·· 1 3 % )之油狀預期库物。 1n NMRiCDCl3): 1.30-1.70(m, 54H), 3.1-3.5(mt 14 11); 4.8 及 5.3U,寬,1H); 6.7 及 7.1(s,寬,2H); 8.3(t, 1H); 11.5(s, 1H). 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 1~9 ..............................................................................裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事项再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明(20 ) N - [4 -[ [3 -(胺 某)丙基] 胺基]丁基 ]- N - - [8 - [(胺基亞胺基 甲 基 )胺某]辛 基]丙烷二醅 胺窣(三氣醋酸) 塩 依 類似於 實例 1之 方法,自0 .4 1 g (0 . 5 IX 10 -3 m ο 1 )製 備 例 VI I所得庠,起始, 得 0 . 24g ( 産 率:6 5 % ) 之 油 狀預期 庠 物 〇 1 Η NMR (二甲基亞ffl 1 -d 6):1. 2 - 1 . 6 ( m , 1 6H ) 1 · 9 ( m , 2H); 2 .9-3.1 (m, 1 4H ) ;7 .2 ( s , 寬 ,4 Η ); 7 . 7 ( t, 1 Η ); 8 ( m, 5 Η ) ; 8 . 7 (s., 寬, 2H ). 13 C NMR ( 二甲 基亞 m - d 6) : 2 2. 9 ; 23 . 7 ; 26 .0 ;2 6.1 ; 26 .3 ;2 8.4 ;28 .5 ; 28 . 6 ; 28 . 9 ; 36.2; 37 .9 38.6; 40 .7 43.3; 43.8 ;46 .4 ; 156.8 166.7; 16 6 . 9 . 娀 備 例 V T T T 3 - [[ (1 ,l -二甲基乙氣基)羧基]胺 基 ]-1 3 -甲氧 基 -1 2-氧代 基 -2 ,4 ’ 1 1 -三 氮十 四磺 -2 - 烯二酸 1 - ( 1,1 -二甲 基 乙 基)酯 14 -甲酯 依 類似於 製備 例IV 之步驟,自1 .8g (1 2 χ 1 〇 - 3 m ο 1 ) 2 - 甲 氣 丙 烷二酸 甲_ 及4 g (11 X 1 0 - 3 mo Γ) [ [ (6 -胺 己 基 )亞胺 基 ]亞甲基]雙 胺基 甲酸 雙( 1,1 -二 甲 基乙基 )m 起 始 ,並以 二 氣 甲 烷取代 氣仿 ,得 到4 .8 g (産 率 :8 7 % )之 油 狀 預期痄 物 〇 5 Η H MR (CDC ] 3 ):1 • 35 -1.65( m , 26Η ); 3 . 2 ( m , 2Η); 3 . 3 5 (Q ,2 Η ); 3.4 5 ( s, 3 Η ) ; 3.8 (S ,3Η ); 4 . 3 ( s , 1 Η ); 6 · 7 ( t, 1 Η ); 8 . 3 ( t, 1 Η ); 1 1 · 5 ( s, 1 Η ). 製備例TX .................................................................................裝......................訂.....................線; (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 2 0 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(2 1 ) 二甲基乙氣基)羰基]胺基]-13-甲氣基-12 -氧代 -2, 4, U -三氮十四碳-2-烯二酸1-Π,〗 -二甲菽乙基)酯 依類似於製備例I I I之步驟,自4 . 6 g ( 9 . 4 X 1 0 - 3 m ο 1 ) 製備例V I I I所得之産物起始,得到4 g (産率:8 9 % )油狀預 期庠物。 JH NMR(CDC13): 1.3-1.65(m, 26H); 3.1-3.5(m, 4H); 3.6(s, 3H); 4.3(s, 1H); 6.7(t, 1H); 8.4(t,1 H) ; 1 1 · 5 (s,寬,1 H ). 梨備例X 3-[[(l,l-二甲基乙氧基)羰基]胺^ ]-20-[(l,l-二甲基乙 氧基)羰基]-13-甲氣基-12, 14-二氣代-2 ,4, 11, 15 ,20,24-六氮二十五碩-2-烯二酸雙(1,卜二甲基乙基)酯 依類似於製備I V之步驟,自3 . 7 7 g ( 8 X 1 0 - 3 m ο 1)製備 例 IX所得産物及 2.7g:(8x l〇-3mol)10-胺基-6-[(l,l -二甲 基乙氧基)羰基]-2, 6 -二氪癸酸1,] -二甲基乙酷起始,並 以二氣甲院取代氯仿,得到4 g (庠率:6 3 % )油狀預期庠物 Ο 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 3 - 1 · 8 ( m,5 0 Η ) ; 3 · 0 - 3 . 4 5 ( m, 12H); 3.6(s, 3H); 4.1(m, 1H); 4.8及 5.3(s,寬,1[〇; 6 · 9 (s ,寬,2H) ; 8. 3 (t, 1H) ; 1 1 · 5 ( s,1H) · 窨例3 N - [ 4 - [[ 3 -(胺基)丙基]胺基]丁基]-N ’ - [ 6 -[(胺基亞 胺基甲基)胺基]己基]-2 -甲氣丙烷二酹胺骞(三氟醋酸) 塩 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 21 ..................................................................................................裝......................訂.....................線 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(22 ) 依類似於實例1方法之步驟,自3 . 4 7 g ( 4 . 3 X 1 0 — 3 m 〇丨 )製備例X所得庠物起始,得到2 . 8 6 g (産率:8 9 % )油狀預 期庠物。 iH NMR (二,甲某亞砸-ds): 1·25-1.70(ιη, 12H); 1.9( m, 2H); 2.85-3.2(ni, 12H); 3.2 5(s, 3H); 4.1(s, 1H); 6. 8-8.7 (m , 1 2 H). 1 3C NMR (CDsOD) : 24.2; 25.3; 2 7.3 6; 2 7.3 7; 29.9 ;30 . 2 ; 37.9; 39.2; 40.2; 42.5; 45.7; 58.6; 158.7; 169.4; 169.8.
恝備例X T 6-[(l,l-二甲基乙氣基)羧基]-13 -甲氣基-12-氧代-2,6, 11-三氮十四烷二酸1-(1,1-二甲基乙基)酯14 -甲酯 依類似於製備例I V之步驟,自2 . 6 2 g (1 7 . 7 X 1 0 — 3 m ο 1 ) 2-甲氣丙烷二酸甲酯及3.45g(l〇x 10_3inol)10 -胺基- 6- [( ],1-二甲基乙氣某)羰基]-2,6-二氮癸酸1,1-二甲甚乙酯 起始,得-到1 . 5 g (庠率:1 8 % )油狀預期庠物。 1 H NMR (CDC 1 3) : 1 .4 - 1 . 8 (m, 24H) ; 3. 1 - 3 . 4 ( m, 8 Η ) ;3.5(s, 3H); 3.8(s, 3H); 4.3(s, 1H); 4.8&5.3(s, 寬,1 H ) ; 6 . 7 ( s,1 H );
製備例X T T 6-[(1,卜二甲基乙氧基)羰基]-13 -甲氣基-12 -氣代- 2,6, 11-三氮十四烷二酸1-(1,1-二甲基乙基)_ 依類似於製備例I I I之步驟,自1 . 5 g ( 3 . 1 6 X 1 0 · 3 m ο 1 ) 製備例X I所得産物起始,得到1 . 1 8 g (庠率:8 1 % )油狀預 ...............................................................................^......................、玎..............................線. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 22 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(23 ) 期庠物。 JH NMR(CDC13): 1.4-1.8fraf 24H); 3. 15-3.3 5 (m, 8H); 3.5(sf 3II); 4.3(s, 1H); 5.2-5.7(dsf 1H); 6.3- 6.9(ds, 1H)., 剪備例T T 3-[[(l,l-二甲基乙氣基)羰基]胺基]-22-[(l,l-二甲基乙 氣基)羰基]-15-甲氧基-14, 16-二氧代-2,4, 13, 17,22,26-六氮二十t碩- 2-.烯二酸雙(1,卜二甲基乙基)酯 依類似於製備例I V之步驟,自1 . 1 8 g ( 2 . 5 6 X 1 0 · 3 m ο 1 ) 製備例X I I所得産物起始,得到1 . 4 g (庠率:6 5 % )油狀預 期庠物。 !H NMRfCDCls): 1.3-1.8(m, 54H); 3.1-3.7(m, 15H); 4.1(s, 1H); 4.8及 5.3(s,寬,1H); 6.9(s,寬, 2H); 8.3(t, 1H); ]1.5(s, 1H). 宵例4 N- [4 - [ [3 -(胺基)丙基]胺基]T基]-2-甲氧基-N ’ - [8 -[‘(胺 基亞胺基甲基)胺基]辛基]丙烷二酴胺骞(三氟醋酸)塩 依類似於實例1方法之步驟,自1 . 3 7 g (1 . 6 5 X 1 0 · 3 in ο 1 )製備例X I I I所得庠物起始,得到0 . 8 9 g (庠率:7 0 % )油狀 預期産物。 】H NMR (二甲基亞?S-d6)·· 1.2-1.7(m, 16H); 1.9U, 2 Η ) ; 2 · 9 - 3 · 1 Ο ( in,1 2 Η ) ; 3 . 3 ( s , 3 Η ) ; 4 . 1 ( s , 1 Η ) ; 6 · 8 -8 . 7 (in , 1 2 Η ) 1 3C HMR (D2O) : 2 3.8; 25.0; 26.5; 27.0; 27.3; ......................................................................................................-玎....................._ (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210x297公釐) 23 311132 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(2 4 ) 28.5; 29.1(20; 37.5; 39.8; 40.2; 42.5; 45.1; 48.2 ;58.4; 63.9; 82.5; 157.8; 169.8; 170.2. 魁備例X T V 6-[(1,1-二甲夸乙氧基)羰基]-13-11等-12-氧代_2,6,1卜三 氮十五烷二酸1 - ( 1 , 1 -二甲苺乙基)酯1 5 -甲酷 在攪拌下,將含 7.4g(21.4X l〇-3mol)l〇 -胺基-6-[( 1,1-二甲基乙氣基)羰基]-2,6 -二氮癸酸1,1-二甲基乙酯 之20ml甲苯溶液,.添加至含4.5g(21.4X 10_3ιηο1)[(苯氣 羰基)氧基]醋酸甲酯之100ml甲苯溶液中,反應介質回流 1 5小時,減壓下蒸除溶劑,所得殘留物於矽膠上,使用甲 基環己烷/醋酸乙酯混合物(7 / 3 v / v ),接著使用醋酸乙酯 作為溶離液而進行層析純化,得8 . 4 g (庠率:8 5 % )之油狀 預期庠物。 1 W NMRfCDCla): 1.45-1.65(m, 24H); 3.05~3.25(|®, 8H); 3.8(s, 3H); 4.7(s, 2H); 4.9及 5.3(s,寬,1H). M備例XV (3-[(1,1-二甲基乙氣基)羰基]-13-吗-12-氧代-2,6,11-三 氣十五烷二酸1-(1,1-二甲基乙基)酷 依類似於製備例III之步驟,自8.45g(18.3X l〇-3mol )製備例X I V所得之庠物起始,得6 . 7 g (庠率:8 1 % )油狀預 期産物。 ]H NMRiCDCla): 1.3-1.8(m, 24H); 3.10-3.25(m, 8H); 4.7(s, 2H); 5.0(t, 1H); 6.8(s, 1H). 魁備例X V T 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 2~4 .........-.....................................................................裝.....................訂.....................線 {請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 五、發明説明(25 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印皱 3-[[(1,1-二甲基乙氣基)毅拣]胺苺]-21-[(1,1-二甲苺乙 氣 某 )雜 ,基] -14 -B咢- 12,1 5 - 二 氧代- 2, 4, 11, 16,21 ,25 - 六氛 . 十 」一 m -2 -烯 二酸 雙(1 ,1 -二甲基 乙 基 )酯 依 類似 於製備例IV之步 驟,自 3 g (6 .7 X :1 〇 -3 mol) 製備 例 XV 所 得産 物及2 . 4 g ( 6 . 7 X 1 0 ~ 3 m 〇 1 ) [[ (6 - 胺基己 ‘基) 亞胺 基 ]雙胺基甲酸 雙U ,1 -二甲 基乙基 )酯起始 ,得3 .8 5 g (産 率 : 73 % )相 J狀 預期 化合 物 0 1 Η N MR (CD C 1 3 , D 2 0 ): 1 .35-1 • 6 5 ( m , 5 0 Η ); 3.1 0 - 3 . 30 (m ,12 Η); 4.5 5 ( s, 2 H) ;5 . 2 -5 .5 (s , 寬, 1 Η ); 6.4 (S , 寬 ,1Η ). 躲 備 例 X V Τ Τ 3 - [[ (1 ,1 -二甲 基乙 氧基 )羰基]胺基] -2 3-[ Π,1 - 二甲 基乙 氧 基 )羰基] -16 •D咢- 14,1 7 - 二 氣代- 2, 4, 13, 18,23 ,27- » - ,、讯 二 十 八 m -2 -烯 二酸 雙(] ,1 -二甲基 乙 基 )酯 依 類似 於製備例I V之步驟,自 1 . 5 g (3 . 35X1 0 " 3 m 〇 1 ) 製 備 例 XV所 得産物及1 . 3 g ( 3 . 35X1 0 - 3 ΪΠ 〇 1 ) [[(8- 胺基 辛基 )亞胺基]亞 甲基]雙 胺基 甲 酸 雙(1, 1 - 二 甲基乙基 )酯起始, 得 1 . 56g (産 率: 5 7 % )油 狀 預 期庠物。 1 Η NMR (C D C 1 3 ) :1 . 40 -1 .6 0 ( m > 5 4 H ); 3.10 -3 · 4 0 ( m, 12H) 4.5( S . 2 Η ); 5.1 -5 .4 (S,寬, 1 Η ); 6 . 3 ( S ,寬, 1 Η ); 8 .3 (t ,1 Η ); 11.5 (S 9 寬,1 H) * W 例 5 2 - [[ 4- [[3- (胺 基)丙基] 胺 基 ]丁基 ]胺基]羰氧某 ]-N - [6-[ (胺基亞胺基乙 基)胺基] 己 基 ]乙酹 胺 (三 氣醋酸)塩 ............................................................................‘裝......................訂..........................................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 2 ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(26 ) 依類似於實例1方法之步驟,自3 . 8 5 g ( 4 . 9 X 1 0 - 3 m ο 1 )製備例X V I所得庠物起始,得2 . 6 1 g (庠率:7 2 % )油狀預 期産物。 】Η N M R ί 二甲基亞砸-d 6 ) : 1 . 2 5 - 1 . 5 5 ( m , 1 2 Η ) ; 1 . 9 ( m, 2H); 2.80-3.10(m, 12H); 4.35(s, 2H); 5.5-5.6(m, 1 2H ). 1 3C N M R ( D 2 0 ) : 2 3.6; 24.5; 26.2; 26.3; 26.7; 28.6; 29.0; 37.3; 39.8; 40.6; 41.9; 45.2; 48.2; 63.7; 157.5; 158.2; 171.4. 脔例R 2- [[[4-[[3-(胺基)丙基]胺基]丁基]胺基]羰氣基]-N-[8-[(胺基亞胺基甲基)胺基]辛基]乙_胺叁(三氟醋酸)塩 依類似於筲例1方法之步驟,自1 . 5 6 g (1 . 9 X 1 0 - 3 m ο 1 )製備例X V I I所得産物起始,得到0 . 9 6 g (庠率:6 6 % )油狀 預期庠物。 NMR (二甲基亞祖- d6): 1.2-1.6U, 16H); 1.9U, 2 Η ) ; 2 . 8 -3 . 2 (m , 1 2 Η ) ; 4.35(s, 2H); 6.8-8.6U,12Η) 13C NMR(D2〇): 23.6; 24.5; 26.5; 26.6; 26.7; 28.6; 28.9(20 ; 29.0; 37.9; 40.0; 40.6; 41.9; 45. 2; 48.2; 64.7; 158.0; 159.0; 172.1. 鉞備例X V T T T 3- [[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-13 -苯基甲氧基-12-氣代-2, 4, 11-三氮十四碩-2-烯二酸1-Π,]-二甲基乙基) 醋-1 4 -乙酷 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 7Έ ................................................................................裝......................訂..............…線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 311132 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(27 ) 依類似於製備例I V之步驟,自1 . 3 g ( 5 . 4 6 X 1 0 - 3 m ο 1 ) 2 -苯基甲氣丙烷二酸乙酯及1.95g(5.46x l〇-3mol)之[[( 6 -胺基乙基)亞胺基]亞甲基]雙胺基甲酸雙(1 , :L -二甲基乙 基)酯起始,得,到1 · 5 7 g (庠率:5 0 % )油狀預期庠物。 l\{ NHR(CDCl3): 1.2-1.8(m, 29H); 3.25(q, 2H); 3.4(q, 2H); 4.2(q, 2H); 4.4(s, 1H); 4.5-4.8(dd, 2H); 6.7(s, 1H); 7.3(s, 5H); 8.3(t, 1H); 11.5(s, 1 H ). 靱備例X T X 3-[[(l,〗-二甲基乙氣基)羰基]胺基]-13 -苯基甲氣基-12-氧代-2,4 ,11-三氮十四碩-2-烯二酸二甲基乙基) 酯 依類似於製備例I I I之步驟,自1 . 5 7 g ( 2 . 7 2 X 1 0 - 3 m ο 1 )製備例X V I I I所得庠物起始,得1 . 4 g (庠率:9 4 % )黃色油 狀預期庠物。 !H NMR(CDCl3): 1.2-1.8(m, 26H); 3.2-3.5(ιη, 4Η) ;4 . 4 ( s , 1 Η ) ; 4 · 6 - 5 . Ο ( d d,2 Η ) ; (3 · 8 ( s,1 Η ) ; 7 · 3 ( s , 5 Η ) ; 8 . 3 (t , 1 Η ). 靱備例XX 3-[[ί],1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-20-Π1,;! -二甲基乙 氧基)猓基]-12, 14-二氧代-13-苯基甲氣基-2,4, 11,15, 20 ,24 -六氮二十五碩-2-烯二酸雙(1,1-二甲基乙基)酯 依類似於製備例I V之步驟,自1 · 4 g ( 2 . 5 4 X 1 0 — 3 m ο 1 ) 製備例X I X所得産物及Ο . 8 8 g ( 2 . 5 4 x 1 Ο - 3 m ο丨)1 Ο -胺基-6 -[ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x 297公釐) ΤΪ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(28 )Π,1 -二甲基乙氣基)羰基]-2,6 -二氮癸酸1,1 -二甲莪乙船 起始,得2 . 1 g (庠率:9 4 % )油狀預期庠物。 !H NMRfCDCla): 1 . 3 - 1 . 8 ( m , 50H); 3. 1 - 3. 5 ( m, 12H); 4.3(s, lH); 4.8(s,2H); 6·8-7.0(πι, 2H); 7.3( s, 5H); 8.3(t, 1H); 11.5(s, 1H). 恝備例X X T 3-[[(l,l-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-20-[(l,l-二甲基乙 氧基)羰基]-13-羥基-12, 14-二氧代- 2,4, 11,15,20,24 -六 氣二十五磺-2 -烯二酸雙(1,1-二甲基乙基)酯 將 O.lg 之 10% 把-磺添加至含 1.27g(1.45x l〇-3mol) 製備例X X所得産物之1 2 0 m 1乙醇溶液中,混合物在宰溫及 大氣壓之氫氣中攪拌2小時,接箸滹除催化劑,並蒸除冇 機相,得1 g (産率:8 8 % )油狀殘留物,其可首接用於製備 實例7之産物不需進一步純化。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : 1 · 2 - 1 . 8 ( m,5 0 Η ) ; 3 . 1 - 3 ‘ 6 ( m , 12H); 4.3(s, 1H); 4.6-5.3(s,寬,3H); 8.3(s, 1H); 1 1 . 5 (s , 1 H ). 奮例7 N-[4-[[3-(胺基)丙基]胺基]丁基]-2 -羥基-N’-[6-[(胺基 亞胺基甲基)胺基]己基]丙烷二醅胺骞(三氣醋酸)塩 依類似於實例1方法之步驟,自1 g ( 1 . 2 7 X 1 0 - 3 m ο 1 ) 製備例X X I所得産物起始,得0 . 6 g (蒔率:6 5 % )油狀預期 商物。 NMR(二甲基亞®-d6): 1.2-1.6(m, 12H); 1.85( 裝………—訂……………線 {請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 28 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(29 ) m, 2H); 2.7-3.2(in, 12H); 4.3(s, 1H); 6.8-8.6(m, 1 2 H ). 13C NMR(D2〇): 23.5; 24.4; 26.0; 26.1; 26.2; 28.4; 28.8; 37.2; 39.1; 39.9; 41.7; 45.1; 48.0; 73.0; 154.8; 171.1; 171.4.勒備例X X T T 3-[[(l,l-二甲基乙氣基)羰基]胺基]-12-氣代-2,4,11, 14-四氮十五碳-2-烯二酸1-(1,1-二甲基乙基)酯15 -苯基 甲酷 含 3g(14x l(T3mol)碳苄氣甘胺酸及 2.8g(28x 10_3mol )N -甲基嗎啉之5 0 m 1四氫呋喃溶液冷却至-3 0 t,於其中滴 加含1 . 6 g (1 4 X 1 0 — 3 m 〇 1)氣甲酸異丁酯之5 πι 1四氫呋喃溶液 ;反應介質攪拌0.5小時,並添加含5.4g(14xi0_3inol)[[ (6 -胺基己基)亞胺基]亞甲基]雙胺基甲酸雙(1,1-二甲基 乙基)酷之2 0 m 1四氫呋喃溶液。繼缅在-3 0 t攪拌2小時, 接箸在室溫攪拌2 4小時。過濾反應介質並於減壓下蒸除濾 液後,所得殘留物於矽膠上,使用醋酸乙酯/甲基環己烷 混合物(1 / 1 V / V )作為溶離液,而進行層析純化,得7 . 1 6 g (庠率:9 1 % )油狀預期庠物。 1 Η N MR fCDC 1 3 ) : 1 . 3 - 1 . 7 ( m , 2 6 Η ) ; 3 . 2 ( q , 2 Η ); 3 · 4 (<?,2 Η ) ; 3 · 8 ( d,2 Η ) ; 5 · 1 5 ( s , 2 Η ) ; 5 . 5 ( s,寬, 1 Η ) ; 6 . 0 ( s , %,1 Η ) ; 7 . 3 ( s , 5 Η ). 靱備例X X Τ Τ Τ 13-胺基- 3- [[(1,1-二甲基乙氧基)羰基1胺基1-12-氣代- ................................................................................裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210x297公釐) 29 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(3 Ο ) 2,4, 11-三氮十三碳-2-烯酸1,1-二甲基乙酯 依類似於製備例X X I之步驟,自7 . 1 g (1 3 X 1 0 _ 3 m 〇 ])製 備例X X I I所得庠物起始,得5 . 3 g (庠率:9 8 % )油狀預期産 物。 1 Η N M R ( C DC 1 3 ) : 1.3-1.6(m, 28H); 3.25-3.45(m, 6 11) ; 7 · 3 ( s , 1 H ) ; 8 · 3 ( t , 1 H ) ; 1 1 . 5 ( s , 1 H ) . ·
狨備例X X T V 3-[[(l,l-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-21-[(1,1-二甲基乙 氣基)羧基]-12 ,15-二氧代-2,4, 11,14, 16 ,21, 25-七氮二 十六磺-2 -烯二酸雙(1,1 -二甲基乙‘基)fi旨 將4 . 3 g (1 3 X 1 0 _ 3 m 〇丨)磺酸雙(4 -硝基苯基)_少最逐 次添加至含5 . 3 g (1 2 X 1 0 — 3 m ο 1 )製備例X X I I I所得産物之 5 0 in 1無水四氫呋喃溶液中,反應介質在室溫攪拌1小時, 並滴加含 4.5g(13x 10·3ιηο1)10-胺基-6-[Π,1-二甲基乙 氣基)羰基]-2 ,6-二氮癸酸1,1-二甲基乙酯之50ml無水四 氫呋喃溶液,繼缠於宰溫攪拌2 4小時,並於減壓下蒸除溶 劑。所得殘留物於矽膠上,使用醋酸乙酯作為溶離液而池 行層析純化,得6 . 0 1 g (産率:6 4 % )油狀預期産物。 1H NMRiCDCIs): 1.3-1.7(m,50H); 3.1-3.35(m, 12H); 3.8(d,2H); 4.8 及 5.8(s,寬,3H); 6.9(t, 1H); 8.3(t, 1H); 11.5(s, 1H). 酋例8 N-[4-[[3-(胺基)丙基]胺基]丁基]- Ν·-[[[6-[(胺基亞胺 基甲基)胺基]己基]胺基]羰基]甲甚]脲骞(三氟醋酸)塩 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) ^ ................................................................................裝......................訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 311132 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(3 1 ) 依類似於實例1方法之步驟,自6 g ( 7 . 6 X 1 0 _ 3 m ο 1 )糾 備例X X I V所得庠物起始,得到4 . 7 5 g (庠率:8 6 % )油狀預 期庠物。 1 Η Ν Μ Μ 二.甲基亞碾-d s ) : 1 . 2 - 1 . 6 5 ( m, 1 2 Η ) ; 1 . 9 ( m, 2H); 2.9-3. 15(m, 12H); 3.6(dt 2H); 6.1(t, 1H); 6.3(t, 1H); 6.8-9(m, 11H). 13C NMR (二甲基亞 ffi-d6): 22.8; 23.7; 25.6; 25.8; 27.0; 28.3; 28.9; 36.1; 38.3; 38.5; 40.5; 42.7; 43.7; 46.5; 156.7; 157.9; 169.6. 製備例XXV 3-[[Π,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-14-氧代- 2,4,13, 16-四氮十七磺-2-烯二酸1-(1,1-二甲基乙基)酯17 -苯基 甲酯 依類似於製備例I V之步驟,自1 . 3 5 g ( 6 . 4 7 X 1 0 — 3 m ο 1 ) 碩苄氧甘胺酸及2g(5.18xl〇-3mol)[[(8 -胺基辛基)亞胺 菽]亞甲基]雙胺基甲酸雙U,]-二甲基乙基)酯起始,得 2 . 3 3 g (庠率:7 4 % )油狀預期産物。 Wl NMR(CDCl3): 1.25-1.70U,30H); 3.25U, 2H); 3.4(q, 2H); 3.8(ci, 2H); 5.15(s, 2H); 5.5(s,寬,111 );6.0(s,寬,1H); 7.3(s,5H); 8.3(:t, 1H); 11.5(s, 1 H ). 魁備例X X V T 15 -胺基- 3- [[(l,l-二甲基乙氣基)羰基]胺基]-14-氣代-2, 4 ,13 -四氮十五碩-2-烯酸1,1-二甲基乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210X297公釐) J1 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 311182 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(32 ) 依類似於製備例X X I之步驟,自2 . 3 3 g ( 4 . 0 4 X 1 0 — 3 π) ο 1 )製備例X X V所得庠物起始,得2 . 1 6 g (商率:1 0 0 % )油狀預 期商物。 NMRfCDCls): 1.3-1.8im, 32H); 3.25-3.45(ιη, 611); 7.3(sf 1H); 8.3(t, 1H); 11.5(s, 1H). 剪備例X X V T T 3-[[(l,l-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-23-[(l,卜二甲基乙 氣基)羰基]-14 ,1.7-二氧代-2,4, 13 ,16,18,23 ,27-七氮十 八磺-2-烯二酸雙(1,1-二甲基乙基)酯 依類似於製備例X X I V之步驟,自1 . 7 9 g ( 4 . 0 4 X 1 0 _ 3 m 〇 1 )製備例X X V I所得産物起始,得1 . 5 g (庠率:4 5 % )油狀 預期産物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 3 - 1 . 7 ( m,5 4 Η ) ; 3 . 1 - 3 . 4 ( m , 12H); 3.8(d, 2H); 4.8, 5.2及 5.7(s,寬,2H); 6.0及( 6.7 ( s,寬,1 Η ) ; 8 . 3 1 (t,1Η) ; 11.5 (s,1 Η ) · 宵例9 H-[4-[[3-(胺基)丙基]胺基]丁基]-N’-[[[[8-[(胺基亞胺 基甲基)胺基]辛基]胺基]羰基]甲基]脲骞(三氟醋酸‘)塩 依類似於實例1方法之步驟,自1 . 5 g (1 . 8 4 X 1 0 _ 3 m ο 1 )製備例X X V I I所得産物起始,得1 . 1 4 g (庠率·· 8 2 % )油狀 預期産物。 1 Η N M R (二甲基亞® - d 6 ) : 1 . 2 5 - 1 · 5 5 ( m, 1 6 Η ) ; 1 . 9 ( m, 2H); 2.9-3.10(m, 12H); 3.6(s, 2H); 6.0-6.3(s, 寬,2H); 6.8-8.G(m, 11H). {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 32 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(33 ) 13C NMR (二甲基亞 8i-d6): 22.9; 23.8; 26.0; 26.3 ;27.1; 28.4; 28.5; 28.6; 29.1; 36.2; 38.4; 38.7; 40.7; 42.7; 43.8; 46.6; 156.7; 158.0; 169.6. 勒備例X X V T T T 3-[[(1,1-二甲基乙氣基)羰基]胺基]-12-氧代-2,4,11-三 氮十三碳-2-烯二酸1-(1,1-二甲基乙基)酯 將含0.67g(5x l〇-3mol)草酸乙酯之酹化氣之5ral二氣 甲烷溶液,滴加至含1.6g(4.5x 10·3ιη〇1)[[(6 -胺基己基) 亞胺基]亞甲基]雙胺基甲酸雙(1,1-二甲基乙基)酯及〇.6g (6X l〇-3niol)三乙胺之10ml無水二氣甲烷溶液中。混合物 在室溫榥拌1小時,接著減壓下蒸除溶劑,所得殘留物於 矽膠上,使用己烷/醋酸乙_混合物(2/1 v/v)作為溶離 液,進行層析純化,得1 . 6 8 g (産率:8 2 % )油狀預期産物 η 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : 1 . 3 - 1 · 7 ( m , 2 9 Η ) ; 3 . 3 - 3 . 4 ( m,4 Η ) ;4 · 4 ( q,2 Η ) ; 7 . 1 (t , 1 Η ) ; 8 . 3 (t,I Η ) ; 1 1 . 5 ( s , 1 Η ) · 勒備例X X Τ X 3-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-12 -氧代-2,4,11-三 氮十三磺-2 -烯二酸1-(1,1-二甲基乙基)酯 依類似於製備例I I I之步驟,自1 . 6 7 g ( 3 . 7 X 1 0 · 3 «I ο 1 ) 製備例X X V I I I所得庠物起始,得1 . 2 g (産率:7 5 % )油狀預 期産物。 Mi KMRCCDCls): 1.25-1.7(m, 26H); 3.3-3.5(ιη, 4 Η ) ; 7. 4 ( t, 1Η) ; 8 · 5 (t,1 Η ) ; 1 1 . 5 ( s,寬,1 Η ). ..............................................................................裝...................-訂.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)甲4规格(210x297公釐) 33 S11132 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(34 ) 靱備例XXX 3-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基]-19-[(1,卜二甲某乙 氧基)羰某]-12, 13-二氣代-2,4, 11,14, 19, 23-六氮二十四 碩-2-烯二酸雙(1,1-二甲基乙基)酯 依類、似於製備例X X I I之步驟,自1 . 4 g ( 3 . 5 X 1 0 - 3 m ο 1 ) 製備例X X I X所得産物及1 . Ο 5 g ( 3 X 1 Ο — 3 m 〇丨)1 Ο -胺基-6 -[( 1,卜二甲基乙氣基)羰基]-2,6-二氮癸酸1,1-二甲基乙酯 起始,得1 . 2 g (庠率·· 5 3 % )油狀預期産物。 JH NMRiCDCls): 1.3-1.7(in, 50H); 3.1-3.4(m, 12H); 4.8及 5.3(s,寬,1H); 7.i(m, 2H); 8.3(t, 1H); 1 1 . 5 (s , 1 H ) · 啻例1 0 N-[4-[[3-(胺基)丙基]胺基]丁基]-N’-[6-[(胺基亞胺基 甲基)胺苺]己基]乙二醅胺骞(三氟醋酸)塩 依類似於實例1方法之步驟,自1 . 2 g ( 1 . 6 X 1 0 · 3 m ο 1 ) 製備例X X X所得庠物起始,得1 . Ο 5 g (庠率:9 5 % )油狀預期 庠物。 NMR (二甲基亞碾-d6): 1.3-1.65(m, 12H); 1.9( m,2 Η ) ; 2 · 8 - 3 . 3 ( m,1 2 Η ) ; 6 · 8 - 9 . 9 ( m,1 2 Η ). 13C NMR (二甲基亞® -d6, D2〇): 23.9; 24.7; 26.3; 26.4; 26.5; 28.7; 29.0; 37.5; 39.7; 40.4; 42.0; 45.4; 48.1; 157.7; 161.8; 162.1. 製備例X X X T 6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-12-氣代-2,6,11-三氮十三 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A6 B6 五、發明説明(35 ) 烷二酸1 - ( 1,1 -二甲基乙基)酯1 3 -乙_ 依類似於製備例X X V I I I之步驟,自2 g ( 5 . 8 X 1 0 - 3 m ο 1 ) 10 -胺基-6-[(l,l -二甲基乙氣基)羰基]-2,6-二氮癸酸1, 1-二甲基乙酯及1.03g(7.53x l〇-3mol)草酸乙酯之酴基氣 起始,得2. 3U (産率:89% )油狀預期商物。 NMRiCDCls): 1.25-1.65(iri, 27H); 3.1-3.35(m, 8[〇;4.35(<!,21〇;4.75及5.25(5,寬,11〇;7.2(5,1}1 ).
拟備例X X X T T 6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-12-1氧代-2,6,11-三氮十三 烷二酸1-(1,1-二甲基乙基)酯 依類似於製備例I I I之步驟,自2 · 3 U ( 5 . 1 9 X 1 0 · 3 m ο Π 製備例X X X I所得産物起始,得2 . 1 6 g (庠率:1 0 0 % )油狀預 期産物。 lW NMR(CDC13): 1 . 2 5 - 1 . 70 (m , 24H); 3 . 1 - 3 . 4 ( m , 8H); 4.8-5.25(ds, 1H); 7.5(s,寬,1H).
靱備例X X X T T T 3-[[(l,l-二甲基乙氣基)羰基]胺基]-21-[(1,1-二甲基乙 氣基)羰基]-1 4,1 5 -二氧代-2 , 4,1 3,1 6 , 2 1 , 2 5 -六氮二十六 碳-2 -烯二酸雙(1,1 -二甲基乙基)酯 依類似於製備例I V之步驟,自1 g ( 2 . 4 X 1 0 _ 3 m 〇 1 )製備 例XXXII所得庠物及0.92g(2.4x l〇-3mol) [[(8-胺載辛基) 亞胺基]亞甲基]雙胺基甲酸雙(],1 -二甲基乙基]酯起始, 得0 . 9 g (産率:4 8 % )油狀預期庠物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X 297公釐) 3~5 ..............................................................................^......................-玎.....................線 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(3 6 ) Ml NMRfCDCla): 1.3(t, 3H); 1.4-1.7(mf 24H); 3.0- 3.4(m, 8H); 4.2 5 (q, 2H); 4.4(s, III); 4.5-4.7( 2 d,2 H ) ; 5 · 0 ( s,1 H ) ; 6 . 7 ( s,1 H ) ; 7 . 3 ( π , 5 H ) · 奮例1 1 N-[4-[[3-(胺基)丙基]胺基]丁基]胺基亞胺基 甲基)胺基]辛基]乙二醯胺銮(三氣醋酸)塩 依寧似於實例1方法之步驟,並自0 . 9 g (1 . 1 5 X 1 0 - 3 m ο 1 )製備例X X X I I I所得産物起始,得0 . 1 5 g (庠率:1 8 % ) 油狀預期庠物。 NMR(二甲基亞厢-d6): 1.25-1.50(m, 16H); 1.9( m, 2H) ; 2 . 9 - 3 . 1 5 ( m , 1 2 Η ) ; 6. 9 - 8 · 8 ( m,1 2 Η ). 13C NMR(D2〇): 23.8; 24.5; 26.1; 26.5; 26.7; 28.6; 28.92; 28.95; 29.0; 37.3; 39.5; 40.4; 42.0; 45.2; 48 . 1 . 製備例X X X T V (3-[Π,1-二甲基乙氧基)羰基]-12 -氣代-13 -苯基甲氧基-2,6,1卜三氮十四烷二酸1-(1,1-二甲基乙基)?|旨14-乙_ 依類似於製備例I V之步驟,自3 g (1 2 . 6 X 1 0 — 3 m ο 1 ) 2 -( 苯基甲氣基)丙二酸乙酯及4.4g(12.6x 10_3niol)10 -胺基-6-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-2,6-二氮癸酸1,1-二甲基 乙酯起始,並經矽膠(溶離液:甲基環己烷8 /醋酸乙酯2 ) 層析純化後,得庠率3 5 %之預期庠物。 !H NMR(CDC13): 1.3(t, 3H); 1.4-1.7(m, 24H); 3.0- 3.4(m, 8il); 4.25(q, 2H); 4.4(s, 1H); 4.5-4.7 ...............................................................................裝......................訂..............i線: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 36 311132 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(3 7 ) (2d, 2 Η) ; 5. 0 ( s , 1 Η ) ; 6 . 7 (s , 1 Η ) ; 7. 3 (m, 5 Η ). 剪備例XXXV 6-[(1,1-二甲基乙氣基)羰基]-12 -氧代-13-苯基甲氣某- 2, 6, 11-三氮十四烷二酸二甲基乙基)醋 2 . 4 6 g ( 4 . 3 X 1 0 - 3 m ο 1 )製備例X X X I V所得産物溶於乙醇 /水混合物(1 / 1體積),並添加2 5 8 m g氫氣化納;反應介質 在室溫攪拌2 4小時,接箸添加1 0 m 1水及2 0 m 1氣仿,混合物 以1 N塩酸酸化至pH 2 ;以氣仿萃取並以硫酸鎂乾燥後,有 機相在減壓下濃縮,得庠率76%之預期库物。 » JH NMR(CDCl3): 1.4-1.7(nif 24H); 3.0-3.3(m, 8H) ;4.4-4.5U, 1H); 4.7-5.1(2d, 2H); 5.0(s, 1H); 6.65(s, 1H); 7.4(m, 5H). 恝備例X X X V T 3-[[(1,1-二甲基乙氣基)羰基]胺基-22-[(1,;1-二甲基乙 氣基)羰基]-14. 16-二氧代-15-苯基甲氣基- 2,4,13,17, 22, 26 -六氮二十t碩-2-烯二酸雙(1,1-二甲基乙基)酯 依類似於製備例I V之步驟,妝自1 . 6 7 g ( 3 . 1 1 X 1 0 - 3 mol)製備例 XXXV之産物及 1.20g(3.1ix l〇-3mol) [[(8 -胺 基辛基)亞胺基]亞甲基]雙胺基甲酸雙(1,1 -二甲甚乙基) 酯起始,並經矽膠(溶離液:甲基環己烷7 /醋酸乙酯3 )層 析純化後,得産率5 9 %之油狀預期産物。 MI NMRfCDCls): 1.2-1.8(m, 54H); 3.〇-3.5(m, 12 H); 4.3(s, 1H); 4.8(nt, 2H); 5.1(s, 1H); 6.9-7.1( in , 2 H ) ; 7 . 4 ( m . 5 H ) ; 8 . 3 (t . 1 H ) ; 1 1 . 5 ( s , 1 H ). ................................................................................^......................•玎.....................線: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210x297公 37 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(3 8 ) 勒備例)(X X V T T 3-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰甚]胺基]-22-[(l.l-二甲甚乙 氣基)羰基]-14, 16-二氣代5 -萍基-2 ,4,13,17,22,2Γ)-六 氮二十七碩-2-烯二酸雙(1,1-二甲基乙基)酯 依類似於製備例X X I之步驟,自1 . 6 4 g製備例X X X V I所 得産物起始,得産率5 5 %之預期庠物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : 1 · 3 - 1 . 7 U,5 4 Η ) ; 3 . 0 - 3 · 4 ( m,8 Η ) ;4.4(s, 1H); 5.0(s, 1H); 7.2(s, 1H); 7.35(s, 1H); 8 . 3 (t , 1 H ) ; 1 1 . 5 i s , 1 H ). 啻例1 2 N-[4-[[3-(胺基)丙基]胺基]丁基]-2 -羥基- N'-[8-[(胺基 亞胺基甲基)胺基]辛基]丙二醇胺鸾(三氟醋酸)塩 依類似於實例1方法之步驟,自0 . 8 1 g製備例X X X V I I 所得库:物起始,並於R P 1 8接枝矽膠(溶離液:水7 . 5 /乙睛 1 . 5 /三氟醋酸1 )上以M R L C純化後,得産率6 7 _%油狀預期産 物。 JH HMRiDMSO-de): l.l-l.Tfm, 16H); 1.9ίιη, 2H); 2.8-3.2U,12H); 4.3(s, 1H); 6.9-8.7U,12Η). 1 3C NMR (DMSO-de) : 14.8; 20.9; 22.2; 23.1; 25.3 ;25.9; 28.5; 28.7; 28.9; 36.8; 38.1; 43.8; 46.2; 60.1; 71.8; 157.3; 166.2; 166.5. 靱備例X X X V T T T (3-[(l,l-二甲某乙氣某)羰基]-13 -氟-12-氧代-2, 6, 11-三 氮十四烷二酸1 - ( 1,1 -二甲基乙基)酯1 4 -乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 38 ................................................................................裝...................訂.....................線- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 311132 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明(39 ) 製備含1.7g(ll X l〇-3mol)2-氣丙二酸乙酯及2.22g( 2 2 X 1 (T 3 m ο 1 ) N -甲基嗎啉之5 0 m 1無水四氫呋喃(T H F )及5 hi 1 無水二甲基甲醅胺之溶液。随後混合物冷却至-2 0 t ,接 箸添加含1 . 6 ro 1 (1 2 X 1 0 - 3 πι ο 1 )氣甲酸異丁酯之5 m 1 T H F溶 液。所得混合物在- 20C攪拌30分鏵,並添加含3.9g(UX 10_3πι〇1)10-胺基-6-[U,l-二甲基乙氧基)羰基]-2,6-二 氮癸酸1,1-二甲基乙酯之30ml THF溶液。繼缠在-20 ”搜 拌2小時,接箸在宰溫攪拌1 2小時,使反應介質過濾,且 滹液在減颳下濃縮。所得殘留物於矽膠上層析(溶離液·· 甲基環己烷7 /醋酸乙酯3)而純化,得産率34 之油狀預期 庠物。 】H NMR(CDCl3): 1.34( t,3H); 1.4-1.7(m,24H); 3.0-3.4(m, 8H); 4.3(m, 2H); 5.0(s, 1H); 5.25(d, 1 H ) ; 6 . 5 5 ( s , 1 ΙΠ . 餺備例X X X T X 6-[(l,l-二甲基乙氣基)羰基]-13 -氟-12 -氧代-2, 6, 11-三 氮十四烷二酸1-(1,1-二甲基乙基)酷 製備含1.8g(3.8x l〇-3inol)製備例XXXVIII所得庠物 之6 m 1 1 H氫氧化鈉水溶液及2 0 m 1二甲氣乙烷之溶液。在沒 溫攪拌1小時後,添加1 0 ra 1水及2 0 m丨二氣甲烷,a以1 Ν塩 酸使混合物酸化牵P Η 2。以2 0 m 1二氣甲烷萃取2次,有機 相以硫酸鎂乾燥並於減壓下濃縮,得1 . 5 5 g (産率:9 1 % ) 油狀預期庠物。 1 \\ NMRiCDCls): 1.4-1.7(m, 24 II); 3.〇-3.35(m. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 39 裝— ::…訂 :……線 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A6 B6 五、發明説明(40 ) 8 II ) ; 5 . 0 ( s , 1 H ) ; 5 . 3 ( d . 1 H ) ; 6 . 5 ( s , 1 Η ). 鲇備例XL 3-[[(l,l -二甲基乙氣基)羰基]胺基]-20-[(l,l -二甲基乙 氧基)羰基]-12 ,14-二氣代-13-氟-2, 4, 11,15, 20 ,24-六氮 二十五碩-2 -烯二酸雙(1 , 1 -二甲基乙基)酯 含 lg(2.2x 10·3ιηο1)製備例 XXXIX所得産物及 4.5g(4.4 X l〇-3mol)H-甲基嗎啉之30ml無水THF溶液,在冷却至-2 0 t後,於其中滴加含0 . 2 9 m 1 ( 2 . 2 X 1 0 _ 3 m ο 1 )氣甲酸異丁 酯之5ml THF溶液。混合物在拌30分鐘,接著添加 含0.876g(2.2x l〇-3mol)[[(6-胺基己基)亞胺基]亞甲基] 雙胺基甲酸雙(1,1-二甲基乙基)酯及〇·34ιη1(2.2Χ 10_3 m ο 1 )三乙胺之5 m 1 T H F溶液。溫度在-2 0 維持2小時,接 箸混合物回至室溫,並繼缡攪拌1 2小時,使反應介質過濾 接著減颳濃縮。接箸殘留物於矽膠上層析(溶離液:醋酸 乙酯7 /環己烷3 )純化,得1 . 4 3 s (産率:8 1 % )油狀預期庠 物。 JH NMR(CDC13): 1.3-1.7(m, 50H); 3.〇-3.45(m, 12H); 5.0(s, 1H); 5.2(d, 1H); 6.8-7.1(m, 2H); 8.3( t , 1 H ) ; 1 1 . 5 ( s , 1 H ). 啻例1 3 N-[4-[[3-(胺基)丙基]胺基]丁基- N'-[6-[(胺基亞胺基甲 基)胺基]己基]-2 -氣丙二醅胺骞(三氣醋酸)塩 依類似於實例1方法之步驟,自0 . 4 g ( 0 . 5 X 1 0 - 3 m ο 1 ) 製備例X L所得庠物起始.並於R P 1 8接枝矽_ (溶離液:水 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4规格(210X297公釐) 7〇 ................................................................................裝......................訂....................線:- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) A6 B6 311132 五、發明説明(4 1 ) 7 . 5 / 乙 腈 2 / 三氣醋酸0 . 5 )上 以MPLC純 化 後,得 2 6 3 m g ( 庠 率 : 7 1 % )油狀預 期库: 物。 1 Η Ν MR (DMS〇-d 6 ): 1 . 2 5 - 1 .5 5 ( m , 1 2 Η ); 1 . 9 ( m, 2H ) 1 2 . 7 - 3 · 15 (m , 1 2H ); 5 . 2(d, 1 Η ); 6 . 9-8.7 (in , 1 2H ). 13 C N MR ( D 2〇/二 η琴 烷-ds ): 23.65; 24.5 3 ; 26.1 7 ; 26 .25 ; 28 . 55 ; 28 . 79 ; 37 . 34 ; 39.32; 40.08; 41.86; 45 .22 ; 48 . 09 ; 87 . 0 0 ; 8 9. 66 ; 157. 0 ; 166. 2 ; 166. 7 . 製 備 例 XL I 3-[[ (1 ,1 -二甲 基乙 氣基)羰 基] 胺基] -22- [ (1 ,1 - 二甲 基 乙 氧 基 )羰基] -15 ~ Μ - 14, 1 6 -二氣 代-2, 4, 13,17 ,22 ,26 - 」· 二 十 七 m -2 -烯 二酸 ^ (U1- 二甲基乙 基 )m 依 類 似 於製備例XX I I之 步驟,祐 白 0 . 46 0g ( 1 .02X1 〇 - mo η 製 備 例 XXX IX所 得産物及0 . 3 9 5 g ( 1 . 02X1 O·3 mol) [[ ( 8 " 胺 基 辛 基 )亞 胺基 ]亞 甲基 ]雙 胺基甲@ $雙(1 ,1 - 二甲 基 乙 基)酯起始,及於矽膠上層析(溶離液:醋酸乙酯6 /琛己烷 4 )純化後.,得0 · 5 1 3 g (産率:6 1 % )油狀預期庠物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) : 1 · 2 - 1 . 7 ( m , 5 4 Η ) ; 3 · 0 - 3 · 4 ( m, 12H); 5.0(s, 1H); 5.2(d, 1H); 6.8-7.l(m, 2H); 8.3( t,1 H ) ; 11 . 5 (s , 1 H ). 宮例1 4 N-[4-[[3-(胺基)丙基]胺基]丁基-2-氣-N ’-[8-[(胺基亞 胺基甲基)胺基]辛基]丙二醅胺# (三氣醋酸)塩 依類似於製備例X X I I之步驟,自0 . 4 6 0 g ( 1 · 0 2 X 1 0 — 3 m ο 1 )製備例X L I所得産物起始,沛於R P 1 8接枝矽_上以 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公¢) Π ................................................................................裝...................-訂I .............線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A6 B6 五、發明説明(42 ) MPLC純化後,得油狀預期産物。
Mi NMR(DHSO-de): 1.25-1.50(m, 1H); 1.84(m, 2H) ;2 · 7 - 3 . 1 5 ( m , 1 2 H ) ; 5 · 2 0 ( d , 1 H ) ; 6 . 9 - 8 . 7 ( m , 1 2 H ). 13C NMMD2O/二垮烷-d8): 23.66; 24.55; 26.18; 26.28; 26.57; 27.48; 28.86; 37.35; 39.31; 40.21; 40.33; 45.23; 48.10; 87.26-89.86; 157.0; 166.2; 166.7. 實例1 5 N-[4-[[3-(胺基)丙K ]胺基]丁基]-N’-[6-[(胺基亞胺基 \ 甲基)胺基]己基]丙二醅胺叁(塩酸塩)
方法A 1 g ( 1 . 4 X 1 0 _ 3 m 〇 1)實例1所得庠物溶於7 m 1 1 0 Μ塩酸 及5 0 m 1蒸蹓水之混合物中,接著使所得溶液凍乾燥;重覆 此操作2次,冷凍乾燥之殘留物置於9 m 1乙醇及1 m 1甲醇之 混合物中,濾除在宰溫靜2 4小時後所得結晶,以異丙醚洗 滌,真空乾燥,得庠率68%之白色結晶預期産物。M.P. = 13 0^
方法B 2 . 5 g ( 3 . 2 8 X 1 0 _ 3 m 〇丨)製備例丨v所得庠物溶於已以氣 化氫飽和之2 5 m 1甲醇中,在宰溫攪拌隔夜後,溶液於減壓 下濃縮,殘留物再济於1 0 m 1水中,接著冷凍乾燥。所得化 合物自乙醇/甲醇混合物(9 / 1 )中再結晶,得庠率5 2 %之結 晶库物。 曹例1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 42 ................................................................................^.....................訂......................^ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(43 ) 2-[[[4-[[3-(胺基)丙基]胺基]丁某]胺基]羰氧基]-H-[6-[(胺基亞胺苺甲基)胺基]己基]乙酹胺笤(塩酸塩) 依類似於實例1 5方法(方法B )之步驟,自製備例X V I所 得産物起始,得庠率5 8 %結晶預期産物。Μ · p 1 4 8 t 本發明産物之免疫抑制活件俗以對宿主移植之反應測 試之輔助而證明,以膀膜内(i · P .)注射環磷醱胺之方式使 B6D2F1雄件鼠(C57B1/6X DBA/2第一代雜交)進行免疫抑制 。3天後(實驗之第0天:D 0 ),以靜脈内投藥接受4 X 1 07 C 5 7 B 1 / 6老鼠脾細胞。接箸動物分成至少8組自D 1至 D 5及D 7至D 1 0每天以i . p .投藥治療)對照纟Η僅接受載劑。 致死率接近於D 6 0 ;以在所示劑最下之天數之殘活平均倌 表示之結果整理於表I,其中所給之俏俗依據L 〇 g r a n k測試 之有意義倌(可能小於或等於5 % )。為了比較用,表I亦 指出以習知技薛之已知庠物所得之情,已知産物為:1 5 -去氣司伯胍苓(DSG),環司伯苓A(cyclosporin A)(其俗目 前用於治療之參考免疫抑制劑),及ΕΡ-Α-0 105 193中實 例1之産物。此比較顯示本發明産物之活件比習知已知産 物高約2 5 0倍。特別是本發明實例1之庠物具有自〇 . 1 m g / k g以上之意義活件,而E P - A - 0 1 0 5 1 9 3實例1之比較産物 僅具有自1 m g / k g以上之意義活性,1 5 -去氧司伯胭苓則自 0.3mg/ks以上目.環司伯夸A則自25rag/kg以上。 再者,本發明化合物之溶液安定件顯箸地大於習知 知庠物,特別是]5 -去氣司伯胍苓。 本發明庠物可使用作為治療或預防免疫抑制劑之治療 本紙張尺度適用f國國家標準(CNS)甲4规格(210x297公釐) .............................................................................裝......................訂.....................線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明(44 ) A6 B6 >·;,Ν 件應 限素所 瘡 内或 器牛慢反 以裂患 在 肉; 種宿或之 藥分病 是 肌狀 異對病態 投胞由 別 是霜 或之疾床 合細少 特 別乳 揮後疫臨 組髖減 .. 恃之 同枝免解.物組以 劑 ,用 之接身降 藥重, 療 藥施 成成自持 瘤是藥 治 投部 形形之維 腺別投 之 射局。 管管得對 抗特合 、生 注是藥 Ifll血獲或 件 ,組 寄 .,別投 非非或調 毒源起 為 藥特皮 或或傳失 胞術一 。作 投 ,經 成成遣疫 細技物現用 服藥之 形 形療免 。與物 産出使 口投劑 肯管治起況可生之之可 藉部入 血血以引病亦與體體物 可局吸 防防用會原物及抗抗庠 物.,或 預預及及病庠,株件之 産射劑 是或 ·, ,何明用多護明 。明注栓 別,應病仟發作及保發況發内; 特斥反疾之本副株之本情本脈劑 . 排枝炎素 其單生 之 靜滴 劑之接發因 制或産. 疾 或眼 ..........-......................................................................裝......................訂.....................線 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) A7 B7 附件二 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 五、發明説明() 45 表I 實 例s η A 活 性 劑量(mg/kg) 殘活(天數) 1 6 CH2 0.1 27.6 0.3 48.5 2 8 ch2 3 47.0 3 6 CH(OCHa) 3 55.3 4 8 CH(0CH3) 3 27.6 5 6 CH2〇 3 57.9 7 6 CH(OH) 3 53.0 8 6 CH2NH 0.3 39.8 10 6 單 鍵 1 52.9 11 8 單 鍵 3 59.4 12 8 CH (OH) 1 55.6 13 6 CHF 3 60.0 15-去氧司伯胍芩 1 43. 1 15-去氧司伯胍苓 0.3 32. 1 瓌司伯苓 25 36.0 ΕΡ-Α-0 105 193之 1 32.0 實例1 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *本發明呈銮(三氟賭酸塩〉形式之產物 本紙張尺度適用中國國家梂準(CNS )八4規格(210X297公釐) 4¾ (修止貝)
Claims (1)
- 311132 H3 附 件 屮 央 ίί 又:! 冬丨| 令 ff •η 第8 2 1 Ο 9 7 Ο 7號專利申修篆〆此ν I nKa 申請專利範圍修正-- (8 6年]月]5日) 1 . 一種]5-去氧司伯胍苓類之化合物,係下式(1)所示之 化合物:(式中η為6或8;及 A 為單鍵.C Η 2 , C Η (0 H) . CHF , C Η (0 C Η 3) , C H 2 N Η 或CH2〇基); 及其加成塩類。 2 .如申請專利範圍第]項之化合物,其中式I中之η為 6 ^ 3 .如申請專利範圍第1項之化合物,其中式I中之η為 8 ° 4 .如申請專利範圍第1項之化合物,其中式ί中之Α係 CHzO基。 5 .如申請專利範圃第1項之ib合物,其中式[中之Λ (¾ CH2® 6 ·如申請專利範圍第1項之ib合物,係.2 - [ [ [ 4 - [ [ 3 -(胺 基)丙®]胺基]丁苺]胺基]羰氣基]-Μ - [ G -[(胺柽亞胺 基甲基)胺苺]己®]乙醢胺及其與無闕成有脒酸之加 成塩類。 本紙H度適川中國S家样準(CN S ) Α4規格(210 X 297公釐) H3 係 物 合 ih 之 項 1J 第 圍 範 利 專 請 Φ 如 基 胺 基 丁 I—J 基 胺 _-1 基 丙 基 胺 \1/ 基 甲 基 胺 亞 基 胺 醯二 丙 U 基 己 串 如 備 製 種1 8 列 下 括 包 法 方 該 ο , 類法 塩 方 成 之 加物 之 合 酸化 機 之 有項 或 1 1 第 無 圍 與範 其利 : 及專驟 胺請步 式 下 使 物 合 ib 之 RΗ C Η Μ 基 1- U口 保 基 胺 為 R 8 或 6 為 Π 中 式 醜 或 酸 之 式 下 與 氯 基基 Η U 或 子 原 氛 為 X 中 式 Η C 0. 為 基 及 Μ 支 25 鍵 直 為 基 甲 基 苯 或 基 烷 下 在 存 之 劑 核 例 親 比 及用 劑 使 化 活 應 基反 梭 下 於度 , 溫 中 之 劑間 溶 -Ρ 為 於 機 4 有及 於Γ 物 合 (b 耳 轉 物 合 耳 式 下 得 物 合 化 之 本紙張尺度適則中國阈家S M4規格(210 X 297公釐) H3 'Ν。人 Λ ο 中 式 鐽 單 為 A 及 義 定 述 上 如 η 及 或 式 得 所 使 下 在 存 鹼 強 於(y 及式 中下 劑得 溶而 機 , 有化 於皂 i)物 ( 合 化 物 合 fb 'N— 'N 1· A 4 鍵 單 為 A 及 義 定 述 上 如 Π 及 R 中 式 或 物 合 化 .VI/ V /»\ 式 得 所 使 下 件 條 同 相 之 \―/ 驟 步 與 在 式 下 與 合 ^V0 " 行 進 物 化 類 胺 之 • R 『部中央Aur-fo列备 ufr卬¾ 中R1 式 式 下 得 而 .»)/ 義 定 述 上 物 合 ib / 4 2 Η 為 A π 式 使 « 反 (b 氫 性 ib 0 以 要 需 衣紙張尺度適用中國闽家找準(CNS)A4規格(210X 297公货) S11132 H3 中 式 得 而 護 保 去 物 合 ib \17 Ti T1 V /ι\· 式 之 基 .\—/ 5 Η 6 C 2 Η c ο 為(V 式 之 \—/ Η ο Η c 物 合 化 驟 步 使 或 鍵 單 為 A 中 式Z 得 所 中 2 C 而 應 反 酸 強 與 \ί/ .11 I V /1« 物 合 化 之 \J/ 3 Η c ο Η C 或 \1/ Η ο ./ν Η C F Η C 基 護 保 除 移 M 護 保 去 以 予 鐽 單 為 A 中 式 得 而 因 C 或 Η ϋ — Η c F H c 2 H c C ϋ 式Z 加 之 物 合 ib 及 塩 成 式 該 之 態 鹼 由 自 得 而 應 反 鹼 強 fTTl、 與 要 需 若 V <|\ 合 ib 該 法 方 之 物 C 合 塩 成 加 他 1 其 第 得圍 獲範 鹼利 由專 自請 該申 自如 著餚 接製 , 種 物 一 之 項 ib 驟 步 列 下 括 包 去 •vf 方 式 下 使 物 合 化 之 N 2 Η ri Η c N I R CH Η Ν I V 基 護 保 之 義 定 項 8 第 圍 範 利 專 請 申 如 為 R 中 式 式 下 氯 基 醯 或 酸 之 'Mil-'^^^ifq'ur.tt^-l^.Twfrtpt!I I 或 子 . 原键 氛單 為為 X Λ u3 式 基 ϋ c C ϋ 剪,及 本紙張义度適川中國國家標準(CN S ) A4規格(210 X 297公釐) H3 1 · 支 或 連 直 為 2 於 下 ),在 基存 甲 之 基劑 苯核 或親 基及 烷劑 C3化 1-活 ;基 羧 在 及 中 劑 溶 機 有 在 物 合 化 耳 莫 1A 為 例 比 用 使 應 反 下 度 溫 之 間 Ό ο 4 及 P ο 物 合 化 耳 莫 ΊΧ 對 式 下 得 而 物 合 化 A。人 N 義 定 述 上 如 2 R 及 R 中 式 鍵 單 為 或 式 得 所 使 下 在 存 鹼 強 在 及 中 劑 溶 機 有 於 式 下 得 而 化 皂 物 合 fb 物 合 fb 之 ;H R • R 中 式 義 定 述 上 鍵 單 為 或 式 得 所 使 條 同 相 Ζ ,)/ • I /V 驟 步 述 上 與 在 物 合 ib 式 下 與 下 件 合 縮 行 進 胺 之 RΗ C Π Η Ν 本紙張尺度適用中國國家標準CCNS )A4規格(2i〇X 297公釐) 311132 H3 (式中η為6或8 , R i如上述定義),而得下式(V I I )之化 合物: 'NH Ο Ο NH A 'NH (VXI) (式中Ri及n如上述定義,A為單鐽、CH2、CHF、CH( OCHa)或 CH(0CH2C6H5)), (i v )若需要,以催化性氫化反應使其中A為C Η ( 0 C Η 2 C 6 Η 5 )之式(V [ I ) ib合物去保護,而得其中A為C Η ( Ο Η )基之化合物, (v )藉由與強酸反應,使所得化合物(VI I )去保護,而 得其中i\為單键、CH2、CHF、CH(OCH3)或CH(OH)之式 U )化合物Z邡成塩,及 (V i )若需要,藉由與強鹼之反應而得圼自由鹼態之該 式(I )化合物,接著自該自由鹼獲得其他加成塩。 10. —種製備如申請專利範圍第1項之化合物之方法,該 驟 步 列 r 括 包 法 方 ί^»'',Λ^^'部屮央桴':ur.rf.).f'!备 9fr印1i 下 式 下 使 應 反 酯 酸 碳 V 之 5 S 2 稱 5 對 (1或 溫 酷 室烷 及酸 劑 甲 溶氛 性 與 惰基 在端 之 鹼 ·ΝΗ 為 π 保 之 義 定 項 8 圍 *·ϋ ΤΨ 利 專 請 中 如 為 R 中 式 各紙張尺度適用屮國阈家抒準(CN S ) A4規格(2 ΙΟ X 297公f) 6 或 8 ), (i i )使所得化合物與下式(V 1 )之胺進行胺化反應: (VI) (式中R !如上述定義),而得下式(V I 1 )化合物:(VXD (式中R 1及η如上述定義,A為C Η 2 N Η基), (.i Μ )藉由與強酸反應使所得化合物(V 1 I )去保護,得 其中Α為C Η 2 Ν Η之式U ) (h合物之加成塩,及 (iv)若需要,藉與強鹼反應而得圼自由鹼態之該式U) ib合物,接著自該自由鹼得到其他加成塩。 1 1 . 一種製備如申請專利範圍第]項之化合物之方法,該 方法包括F列步驟: (i )使下式(V I ) ib合物 _(ch2);\ .(CH2 ). 、NH (VI) (式中R 1係如申請專利範圍第《項定義之保謂捶),與 下式(.1 1 1 ’)之碳酸酯: 本紙張適用屮國國家指準(C N S .) A4規格(210 X 297公货) 911132 H3 C6H5'OCH 2 :xii') (式中K2為直鏈或支鏈C!-C 3烷基或苯基甲基)在惰性有 機溶劑中,於反應介質之回流溫度下反應,使用比例 為1莫耳化合物(VI)對]莫耳化合物(III’),而得下 式(V [ I I)化合物: 人人 、ΝΗ 義 定 述 上 如 2 R 及 R 中 式 為 基 化 ί 氫式 劑下 化得 催 , Μ 護 或保 , 去rΜ 在 予 存物 鹼 合 強 化 在I) 及II 中(V 劑式 溶得 機所 有使 於 , η 應 '.(1反 物 合 fb 。人。文 N—R 濟邰屮央標準:l^9r_fi0.f'I备 u^r印1ί 中 式 所 使 上 基式 20下 CH與 為物 A 合 ib 義X) 定(I 述式 胺 之 本紙張尺度適川中國國家標準(CNS )Α4规格c 210Χ 297公釐) 311132 H3 R 'NHΆ/(αν 〜 2 (工工) (式中R 1如上述定義,η為6或8 ),在有機溶劑中, 於浚基活化劑及親核劑存在T ,於0及4 (TC之溫度縮合 ,使用比例為1莫耳化合物(1 X )對]莫耳化合物(I i ), 而得下式(V【ί )化合物: 〇 〇 R1 .(ch2) NH NH' 、NH V 義 定 述 上 妬 Π 及 R 中 式 為 物 合 ft 得 所 使 應 反 酸 強 與0 中 其 得 s 4'n 保 去 為 及 塩 成 加 之 物 合 化 .\1/ T* /V 式 之 式 該Z 態 鹼 由 圼 得 而 應 反 鹼 強 trrV 與0 要 需 若 柯濟部中央拎爷工:·ft'.I利‘·.Tii會印1i 可第 埋圍 生範 d. Η- 與 ί, 。有專 塩含請 成中申 加 其 如 他 ,自 其物選 到成補 得組 一 0 學少 由 藥 至 自 之 之 該疫存 自 免 共 著 制劑 接抑形 ,Μ 賦 物用性 合 楢受 化一接 (¾ 物 間 中 之 物 合 ib Z 項 第 圍 範 利 ο 專 物 ίϋ 合 申 fb成 之 合 項 楢 式 下 物 合 ib 之 示 所 本紙張又度適用中國國家样平-CCNS )A4规格(2l〇x 297公釐) H3 ψ. N。人 ' o nu^ 基 -In 保 為 R 中 式 鐽 單 為 A 8 或 6 為 或 基 治 於 用 造 製 以 用 係 物 合 ib 之 項 1 第 圍 範 利 專 請 申 如 物 0 之 調 失 疫 免 療 第 圍 範 利 專 請 Ψ 如 治 於 用 造 ¾ 以 用 O1¾ 質 -物物 制 合 抑ih 疫 之 免項 之 1 質 物 之 物 藥 之 疾 瘧 療 『郎中央柃準工褊利委:sr會印¾ 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS )A4規格(210X297公策)
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