HU218908B - 15-Dezoxi-spergualin-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

15-Dezoxi-spergualin-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU218908B
HU218908B HU9303406A HU9303406A HU218908B HU 218908 B HU218908 B HU 218908B HU 9303406 A HU9303406 A HU 9303406A HU 9303406 A HU9303406 A HU 9303406A HU 218908 B HU218908 B HU 218908B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
amino
och
mmol
Prior art date
Application number
HU9303406A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9303406D0 (en
HUT65782A (en
Inventor
Philippe Derrepas
Patrick Dutartre
Luc Lebreton
Patrice Renaut
Soth Samreth
Original Assignee
Fournier Industrie et Santé
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fournier Industrie et Santé filed Critical Fournier Industrie et Santé
Publication of HU9303406D0 publication Critical patent/HU9303406D0/hu
Publication of HUT65782A publication Critical patent/HUT65782A/hu
Publication of HU218908B publication Critical patent/HU218908B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
    • C07C279/24—Y being a hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Soil Conditioners And Soil-Stabilizing Materials (AREA)
  • Curing Cements, Concrete, And Artificial Stone (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A találmány olyan új vegyületekre vonatkozik, amelyek szerkezetileg a 15-dezoxi-spergualin-származékokközé tartoznak. A találmány kiterjed ezek előállítására, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre.
Ismert, hogy a 15-dezoxi-spergualin a spergualin származéka, amely utóbbi a Bacillus laterosporus tenyészetéből izolálható antibiotikum. A 15-dezoxi-spergualin első vizsgálatai antitumorális hatást tártak fel, míg később bebizonyosodott, hogy immunoszuppreszszánsként előnyösebben alkalmazható.
Ebben a vonatkozásban irodalmi forrásként a következő publikációk idézhetők:
- G. Dickneite: „15-Deoxyspergualin; Cytostasis to Immunosuppression”, Behring Inst. Mitt., 82, 231-239 (1988);
- G. Dickneite: „The Influence of (±)-15-Deoxyspergualin on Experimental Transplantation and its Immunopharmacological Mode of Action”, Behring Inst. Mitt., 80, 93-102 (1986);
- K. Nemoto: „Deoxyspergualin in lethal murine graft-versus-host disease”, Transplantation 51, 712-715 (1991).
Immunoszuppresszánsként kifejtett hatékonysága ellenére a 15-dezoxi-spergualin nem rendelkezik kielégítő kémiai stabilitással. Stabilabb származékok kidolgozása érdekében elsősorban a dezoxi-spergualin a-hidroxi-glicin-csoportjának avagy ómega-aminosavra történő cserélésével kísérleteztek [R. Nishizawa: „Synthesis and biological activity of spergualin analogues”, J. Antibiotics 42(11), 1629-1643 (1988), valamint 0 105 193 számú európai közrebocsátási irat].
Olyan új 15-dezoxi-spergualin-származékokat találtunk, amelyek szerkezetileg eltérnek a 0 105 193 számú európai közrebocsátási iratban ismertetett vegyületektől, és emellett kémiailag stabilak, és immunoszuppresszánsként hatékonyabbak, mint az ismert vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek és a technika állásából ismert termékek közötti fő különbség, hogy kémiai szerkezetükben megfordítottuk a guanidin-hexil-csoport vagy guanidin-oktil-csoport és a központi aminosav között található CO-NH kötést.
A találmány tárgyát képezik tehát az (I) általános képletű 15-dezoxi-spergualin-származékok és ezek addíciós sói, a képletben n értéke 6 vagy 8,
A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CH(OH)-,
-CHF-, -CH(OCH3)-, -CH2NH- vagy -CH2Oképletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek és addíciós sóik találmány szerinti előállítása során úgy járunk el, hogy egy (VII) általános képletű vegyületről, a képletben n és A jelentése a fenti,
R, jelentése amino-védőcsoport, a védőcsoportot erős savval lehasítjuk, és így az Rt csoportot hidrogénatommal helyettesítjük.
A találmány kiteljed az (I) általános képletű vegyületeket és nem toxikus addíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítményekre, amelyek immunoszuppresszánsként alkalmazhatók immunbetegségek terápiás kezelésére.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények felhasználhatók továbbá malária kezelésére.
Az ilyen készítményekben a hatóanyagot természetesen terápiásán hatékony mennyiségben alkalmazzuk.
Addíciós sók alatt savaddíciós sókat értünk, amelyek előállításához az (I) általános képletű vegyületeket ásványi savval vagy szerves savval reagáltatjuk. Ásványi savként előnyösen alkalmazható a sósav, hidrogénbromid, kénsav és foszforsav. Szerves savként előnyösen alkalmazható a fümársav, maleinsav, metánszulfonsav, oxálsav, citromsav és trifluor-ecetsav.
Az (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon előállíthatok. A felhasználható szokásos reakciómechanizmusokra példaként említhető az amidkötés kialakítása, elsősorban a peptidkémiában ismert módszerekkel.
Mint fent említettük, a találmány szerinti eljárás során egy (VII) általános képletű vegyület védőcsoportját távolítjuk el.
Gyakorlati értelemben az R] helyén álló védőcsoport előnyösen valamely olyan csoport, amely hidrogénatomra helyettesíthető, előnyösen valamely, a peptidkémiában az amino funkciós csoportok átmeneti védelmére alkalmazott, nem teljesen szubsztituált oxi-karbonil típusú védőcsoport. Ilyen típusú védőcsoportként előnyösen alkalmazhatók a következő csoportok, ahol a csoport megnevezésével együtt megadjuk a szokásosan alkalmazott rövidítést is:
Adoc - adamantil-oxi-karbonil-csoport
Aoc - t-amil-oxi-karbonil-csoport
Boc - t-butoxi-karbonil-csoport [alternatív nómenklatúra: (1,1-dimetiletoxi)-karbonil-csoport]
Fmoc - 9-fluorenil-metoxi-karbonil-csoport
Foc - fürfüril-oxi-karbonil-csoport
Iboc - izobomil-oxi-karbonil-csoport
Z - benzil-oxi-karbonil-csoport
Z(p-Cl) - p-klór-benzil-oxi-karbonil-csoport
Z(p-OMe) - p-metoxi-benzil-oxi-karbonilcsoport.
A fenti csoportok közül, amelyeket a továbbiakban amino-védőcsoportnak nevezünk, Rj jelentésében előnyösen alkalmazható a Boc-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek és ezek addíciós sóinak előállítására vonatkozó találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítási módjait a kiindulási anyag előállításának ismertetésével együtt az alábbiakban foglaljuk össze:
(A) eljárás (i) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben n értéke 6 vagy 8,
R, jelentése amino-védőcsoport, előnyösen (1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil-csoport, (III) általános képletű savval vagy sav-kloriddal reagáltatunk, a képletben X jelentése klóratom vagy hidroxilcsoport,
A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CHF-,
-CH(OCH2C6H5)- vagy -CH(OCH3)képletű csoport,
HU 218 908 Β
R2 jelentése 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilmetil-csoport, szerves oldószerben (előnyösen klórozott oldószerben, így diklór-metánban vagy kloroformban) karboxilcsoportot aktiválószer (előnyösen valamely karbodiimid, így 1,3-diciklohexil-karbodiimid) jelenlétében és nukleofil reagens (előnyösen 1-hidroxi-benzotriazol) jelenlétében mintegy 0-40 °C közötti hőmérsékleten 1:1 mólarányban, amelynek során (IV) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
Rb R2 és n jelentése a fenti,
A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CHF-,
-CH(OCH2C6H5)- vagy -CH(OCH3)képletű csoport, (ii) a kapott (IV) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, erős bázis jelenlétében (V) általános képletű vegyületté szappanosítjuk el, a képletben
R, és n jelentése a fenti,
A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CHF-, -CH(OCH2C6H5)- vagy -CH(OCH3)képletű csoport, (iii) a kapott (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű aminnal kondenzáljuk, a képletben
Rí jelentése a fenti, az (i) lépésben megadott körülmények között, amelynek során (VII) általános képletű vegyületet kapunk, (iv) kívánt esetben az A helyén -CH(OCH2C6H5)képletű csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületről a védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk, és így A helyén -CH(OH)- képletű csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet kapunk, (v) az (iii) vagy (iv) pontban kapott (VII) általános képletű vegyületről, a képletben
A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CHF-, -CH(OH)- vagy -CH(OCH3)- képletű csoport, az Rj védőcsoportot előnyösen erős savval, így trifluor-ecetesavval reagáltatva eltávolítjuk, és így (I) általános képletű vegyület addíciós sóját kapjuk, ahol
A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CHF-, -CH(OH)- vagy -CH(OCH3)- képletű csoport, és (vi) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet erős bázissal szabad bázissá alakítjuk, és kívánt esetben a szabad bázisból más addíciós sóvá alakítjuk; vagy (B) eljárás (i) egy (VI) általános képletű vegyületet, a képletben
R, jelentése védőcsoport [előnyösen (1,1-dimetil-etoxi)-karbonil-csoport], egy (III) általános képletű savval vagy sav-kloriddal reagáltatunk, a képletben
X jelentése klóratom vagy hidroxilcsoport,
A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CHF-,
-CH(OCH2C6H5)- vagy -CH(OCH3)képletű csoport,
R2 jelentése 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilmetil-csoport, szerves oldószerben (előnyösen klórozott oldószerben, így diklór-metánban vagy kloroformban) karboxicsoportot aktiváló szer (előnyösen valamely karbodiimid, így 1,3-diciklohexil-karbodiimid) jelenlétében és nukleofil reagens (előnyösen 1-hidroxi-benzotriazol) jelenlétében mintegy 0-40 °C közötti hőmérsékleten 1:1 mólarányban, amelynek során (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben Rj és R2 jelentése a fenti,
A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CHF-, -CH(OCH2C6H5)- vagy -CH(OCH3)képletű csoport, (ii) a kapott (VIII) általános képletű vegyületet szerves oldószerben erős bázis jelenlétében (IX) általános képletű vegyületté szappanosítjuk el, a képletben
Rt jelentése a fenti,
A jelentése közvetlen kötés, -CH2~, -CHF-, -CH(OCH2C6H5)- vagy -CH(OCH3)képletű csoport, (iii) a kapott (IX) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű aminnal kondenzáljuk, a képletben n értéke 6 vagy 8,
R, jelentése a fenti, az (i) pontban megadott körülmények között, amelynek során (VII) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
R! és n jelentése a fenti,
A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CHF-, -CH(OCH2C6H5)- vagy -CH(OCH3)képletű csoport, (iv) kívánt esetben a (VII) általános képletű vegyületről, a képletben
A jelentése -CH(OCH2C6H5)- képletű csoport, a védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítva A helyén -CH(OH)- képletű csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet kapunk, (v) a kapott (VII) általános képletű vegyületről a védőcsoportot erős savval (előnyösen trifluorecetsavval) eltávolítva (I) általános képletű vegyületek addíciós sóját kapjuk, ahol
A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CHF-, -CH(OCH3)- vagy -CH(OH)- képletű csoport, és (vi) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet erős bázissal reagáltatva szabad bázissá alakítjuk, és a szabad bázist kívánt esetben más addíciós sóvá alakítjuk; vagy
HU 218 908 Β (C) eljárás (i) egy (X) általános képletű bázis aminoterminális végét, a képletben
R, jelentése védőcsoport [előnyösen (1,1-dimetil-etoxi)-karbonil-csoport], n értéke 6 vagy 8, egy alkil-kloroformiáttal vagy egy szimmetrikus karbonáttal [előnyösen bisz(4-nitro-fenil)-karbonáttal] reagáltatjuk inért oldószerben szobahőmérsékleten, előnyösen 15-25 °C közötti hőmérsékleten, (ii) az aminoterminálisan acilezett bázist egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatva, a képletben R[ jelentése a fenti, aminolízissel (VII) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben R, és n jelentése a fenti,
A jelentése -CH2-NH- képletű csoport, (iii) a kapott (VII) általános képletű vegyületről a védőcsoportot erős savval (előnyösen trifluorecetsavval) eltávolítjuk, és így (I) általános képletű vegyületek addíciós sóját kapjuk, a képletben
A jelentése -CH2-NH- képletű csoport, és (iv) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet erős bázissal reagáltatva szabad bázissá alakítjuk, és a szabad bázist kívánt esetben más addíciós sóvá alakítjuk; vagy (D) eljárás (i) egy (VI) általános képletű vegyületet, a képletben
Rj jelentése védőcsoport [előnyösen (1,1-dimetil-etoxi)-karbonil-csoport], egy (IIP) általános képletű karbonáttal reagáltatunk, a képletben
R2 jelentése 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenil-metilcsoport, inért szerves oldószerben (előnyösen aromás oldószerben, így toluolban) a reakcióelegy forrásponti hőmérsékletén 1:1 mólarányban, amelynek során (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
R[ és R2 jelentése a fenti,
A jelentése -CH2-O- képletű csoport, (ii) a kapott (VIII) általános képletű vegyületet szerves oldószerben erős bázis jelenlétében elszappanosítva (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben
R, jelentése a fenti,
A jelentése -CH2-O- képletű csoport, (iii) a kapott (IX) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű aminnal kondenzáljuk, a képletben
Rj jelentése a fenti, n értéke 6 vagy 8, szerves oldószerben (előnyösen klórozott oldószerben, így diklór-metánban vagy kloroformban) a karboxilcsoportot aktiváló szer (előnyösen valamely karbodiimid, így 1,3-diciklohexilkarbodiimid) jelenlétében és nukleofil reagens (előnyösen 1-hidroxi-benzotriazol) jelenlétében mintegy 0-40 °C közötti hőmérsékleten 1:1 mólarányban, amelynek során (VII) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben Rj és n jelentése a fenti,
A jelentése -CH2-O- képletű csoport, (iv) a kapott (VII) általános képletű vegyületről a védőcsoportot erős savval (előnyösen trifluorecetsavval) eltávolítjuk, és így (I) általános képletű vegyületek addíciós sóját kapjuk, a képletben
A jelentése -CH2-O- képletű csoport, és (v) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet erős bázissal reagáltatva szabad bázissá alakítjuk, és a szabad bázist kívánt esetben más addíciós sóvá alakítjuk.
Az Rj helyén (l,l-dimetil-etoxi)-karbonil-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek előállíthatók például Raymond J. Bergeron „Totál Synthesis of (±)-15-Deoxyspergualin”, J. Org. Chem. 52, 1700-1703 (1987) szerint.
A (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók vegyes anhidriden keresztül megfelelő aminolízissel. Ehhez a (III) általános képletű vegyületet kloroformiáttal, előnyösen izobutil-kloroformiáttal reagáltatjuk egy ekvivalens tercier bázis, előnyösen N-metil-morfolin jelenlétében inért oldószerben mintegy -30 °C hőmérsékleten 0,5 órán keresztül, majd a reakcióelegyhez (II) általános képletű bázist adunk.
Az amidkötés kialakítása megvalósítható továbbá bármely ismert módon, például megfelelő amin savkloriddal történő acilezésével inért oldószerben erős, szerves bázis jelenlétében.
Azok a (VII) általános képletű intermedierek, amelyek képletében Rj jelentése amino-védőcsoport, előnyösen oxi-karbonil típusú védőcsoport, n értéke 6 vagy 8, A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OCH3)-, -CH2NH-, -CH2O-, -CH(OCH2C6H5)- vagy -CHF- képletű csoport, új vegyületek, és a találmány oltalmi köréhez tartoznak.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be, anélkül hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A farmakológiai példákban a találmány szerinti vegyületekkel kapott eredményeket a technika állásából ismert vegyületekkel kapott eredményekhez viszonyítjuk. A példákban alkalmazott nómenklatúra azonos a Chemical Abstract által javasolt nevezéktannal, és ennek megfelelően a terc-butil-etil-alkán-dioát típusú diésztereket alkán-dikarbonsav-( 1,1 -dimetil-etil)-etil-észtemek nevezzük.
I. példa [[(6-Amino-hexil)-imino]-metilén]-biszkarbaminsav-bisz(l,l-dimetil-etil)-észter
17,23 g (0,148 mól) hexán- 1,6-diamint adagolunk szobahőmérsékleten kevertetés közben 43 g (0,148 mól) N,N’-bisz(terc-butoxi-karbonil)-S-metil-izotiokarbamid
HU 218 908 Β
300 ml tetrahidrofüránban felvett oldatához. A reakcióelegyet 16 órán keresztül kevertetjük. Az oldószert ezután eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen kloroform/etanol 3:1 térfogatarányú eleggyel, majd etil-acetát/metanol/32 tömeg%-os vizes ammónia 6:3:0,1 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 19,7 g (az elméleti 37%-a) sárga olajat kapunk.
•H-NMR (CDC13): 1,25-1,60 (m, 28H), 2,7 (t, 2H), 3,5 (q, 2H), 8,3 (t, 1H),
11,5 (s, 1H).
Analóg módon állítható elő a következő vegyület: [[(8-Amino-oktil)-imino]-metilén]-biszkarbaminsav-bisz(l,l-dimetil-etil)-észter •H-NMR (CDCI3): 1,3-1,7 (m, 32H), 2,7 (t, 2H),
3,4 (q, 2H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
II. példa
6-[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-12-oxo-2,6,lltriazatetradekán-disav-l-(l, 1 -dimetil-etil)-14-etilészter
0,82 g (4 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adagolunk 0 °C hőmérsékleten 0,53 g (4 mmol) etilmalonát 20 ml vízmentes kloroformban felvett oldatához. 0,5 órás kevertetés után az elegyhez 0 °C hőmérsékleten 1,04 g (3 mmol) 10-amino-6-[(l,l-dimetiletoxi)-karbonil]-2,6-diazadekán-disav-l,l-dimetil-etilészter 5 ml vízmentes kloroformban felvett oldatát csepegtetjük. Az elegyet 5 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1,06 g (8 mmol) etil-malonátot és 1,64 g (8 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet 1 órán keresztül kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A pasztaszerű maradékot szilikagélen etil-acetát/hexán 1:1 térfogatarányú eleggyel, majd etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk. így 0,95 g (az elméleti 69%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
•H-NMR (CDClj): 1,25 (t, 3H), 1,40-1,70 (m, 24H), 3,10-3,35 (m, 10H), 4,2(q,2H).
III. példa
6-[(1,1 -Dimetil-etoxi)-karbonil]-12-oxo-2,6,11 -triazatetradekán-disav-l-(1,1 -dimetil-etil)-észter 0,95 g (2,07 mmol) II. példa szerinti vegyületet ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 20 ml dimetoxietán elegyében (1:1 térfogatarány) oldunk. A reakcióelegyet 15 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egyharmad térfogatra bepároljuk, és 1 n sósavval pH=2-3 értékre állítjuk. Ezután kétszer 50 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott maradékot szilikagélen etil-acetát/metanol 3:1 térfogatarányú eleggyel, majd metanollal eluálva kromatografáljuk. így 0,75 g (az elméleti 84%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
•H-NMR (dimetil-szulfoxid-dg): 1,40 (s, 18H),
1,55 (m, 6H), 2,90 (m, 4H), 3,15 (m, 6H).
IV. példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-20-[(l,ldimetil-etoxi)-karbonil]-12,14-dioxo2,4,11,15,20,24-hexaazapentakoz-2-én-disavbisz(l,l-dimetil-etil)-észter
0,46 g (2,32 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimidet és 0,0155 g (0,1 mmol) 1-hidroxi-benzotriazol-hidrátot adunk keverés közben 0 °C hőmérsékleten 0,5 g (1,16 mmol) III. példa szerinti vegyület 30 ml vízmentes kloroformban felvett oldatához. A reakcióelegyet 0,5 órán keresztül kevertetjük, majd 0 °C hőmérsékleten cseppenként 0,42 g (1,16 mmol) [[(6-amino-hexil)imino]-metilén]-biszkarbaminsav-bisz( 1,1 dimetil-etil)észtert (I. példa) adunk hozzá. A reakcióelegyet
1,5 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0,23 g (1,16 mmol) 1,3-diciklohexil-karbodiimiddel elegyítjük, és 24 órán keresztül szobahőmérsékleten tovább kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen etilacetát/hexán 1:1 térfogatarányú eleggyel, majd etil-acetáttal, végül etil-acetát/metanol 9:1 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,7 g (az elméleti 73%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
•H-NMR (CDCI3): 1,3-1,7 (m, 50H), 3,1-3,3 (m, 12H), 3,4 (q, 2H), 4,8 és 5,3 (s, széles, 1H), 6,8 és 7,15 (s, széles, 2H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
1. példa
N-[4-[[3-(Amino)-propil]-amino]-butil]-N’-[6[(amino-imino-metil)-amino]-hexil] -propándiamid-trisz(trifluor-acetát)
0,7 g (0,9 mmol) IV. példa szerinti vegyületet 10 ml trifluor-ecetsavban és 10 ml vízmentes diklórmetánban oldunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 150 ml desztillált vízben felvesszük és liofilizáljuk. A maradékot reverz fázisú MPLC-kromatográfiásan szilikagélen (RP18) víz/acetonitril/trifluor-ecetsav 7:2:1 térfogatarányú eleggyel eluálva tisztítjuk. így 0,43 g (az elméleti 66%-a) igen higroszkópos szilárd anyagot kapunk.
H-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): 1,2-1,6 (m, 12H), 1,9 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 14H),
7,2 (s széles, 4H), 7,7 (t, 1H), 8 (m, 5H), 8,7 (s, széles, 2H).
•3C-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): 22,5; 23,4; 25,4;
25,6; 25,7; 28,0; 28,5; 35,8; 37,6; 38,2; 40,3; 43,0; 43,5; 46,1; 156,6; 166,9 (2C).
V. példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-14-oxo2,4,13-triazahexadec-2-én-disav-l-(l,l-dimetiletil)-l 6-etil-észter
1,32 g (10 mmol) etil-malonátból és 2 g (5,18 mmol) bisz(l,l-dimetil-etil)-[[(8-amino-oktil)-imino]-metilén]5
HU 218 908 Β biszkarbamátból a IV. példában leírt módon 1,96 g (az elméleti 75%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR(CDClj): 1,25-1,70 (m, 33H), 3,25 (q, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,40 (q, 2H),
4.2 (q, 2H), 7,25 (s, ÍH), 8,3 (s, ÍH), 11,5 (s, ÍH).
VI. példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-14-oxo2,4,13-triazahexadec-2-én-disav-l-(l ,1-dimetiletil)-észter
1,96 g (3,92 mmol) V. példa szerinti vegyületből a III. példában leírt módon 1,92 (az elméleti 100%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj): 1,25-1,70 (m, 30H), 3,27-3,39 (m, 6H), 7,25, (s, ÍH), 8,40 (s, ÍH).
VII. példa
3-[[(l, l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-22-[(l,ldimetil-etoxi)-karbonil]-14,16-dioxo2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakoz-2-én-disavbisz(l,l-dimetil-etil)-észter
1,85 g (3,92 mmol) VI. példa szerinti vegyületből és 1,35 g (3,92 mmol) 10-amino-6-[(l,l-dimetil-etoxi)karbonil]-2,6-diazadekánsav-l,l-dimetil-etil-észterből a IV. példában leírt módon 0,41 g (az elméleti 13%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDC13): 1,30-1,70 (m, 54H),
3,1-3,5 (m, 14H), 4,8 és 5,3 (s széles, ÍH), 6,7 és 7,1 (s széles, 2H), 8,3 (t, ÍH), 11,5 (s, ÍH).
2. példa
N- [4-[[3-(Amino)-propil]-amino]-butil]-N’-[8[(amino-imino-metil)-amino]-oktil]-propándiamidtrisz(trifluor-acetát)
0,41 g (0,51 mmol) VII. példa szerinti vegyületből az 1. példában leírt módon 0,24 g (az elméleti 65%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): 1,2-1,6 (m, 16H), 1,9 (m, 2H), 2,9-3,1 (m, 14H),
7.2 (s, széles, 4H), 7,7 (t, ÍH), 8 (m, 5H), 8,7 (s, széles, 2H).
3C-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): 22,9; 23,7; 26,0;
26,1; 26,3; 28,4; 28,5; 28,6; 28,9; 36,2; 37,9; 38,6; 40,7; 43,3; 43,8; 46,4; 156,8; 166,7; 166,9.
VIII. példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-13-metoxi-12-oxo-2,4,ll-triazatetradec-2-én-disav-l(1,1 -dimetil-etil)-l 4-metil-észter
1,8 g (12 mmol) 2-metoxi-propán-disav-metilészterből és 4 g (11 mmol) [[(6-amino-hexil)-imino]metilén]-biszkarbaminsav-bisz(l,l-dimetil-etil)-észterből, és kloroform helyett diklór-metánt alkalmazva a IV. példában leírt módon 4,8 g (az elméleti 87%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR(CDC13): 1,35-1,65 (m, 26H), 3,2 (m, 2H), 3,35 (q, 2H), 3,45 (s, 3H),
3.8 (s, 3H), 4,3 (s, ÍH), 6,7 (t, ÍH), 8,3 (t, ÍH), 11,5 (s, ÍH).
IX. példa
3-[[(l, l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-13-metoxi-12-oxo-2,4,ll-triazatetradec-2-én-disav-l(1,1 -dimetil-etil)-észter
4,6 g (9,4 mmol) VIII. példa szerinti vegyületből a III. példában leírt módon 4 g (az elméleti 89%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDC13): 1,3-1,65 (m, 26H),
3,1-3,5 (m, 4H), 3,6 (s, 3H),
4,3 (s, ÍH), 6,7 (t, ÍH), 8,4 (t, ÍH), 11,5 (s, széles, ÍH).
X. példa
3-[[(l, l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-20-[(l,ldimetil-etoxi)-karbonil]-13-metoxi-12,14-dioxo2,4,11,15,20,24-hexaazapentakoz-2-én-disavbisz(l ,1-dimetil-etil)-észter
3,77 g (8 mmol) IX. példa szerinti vegyületből és
2,7 g (8 mmol) 10-amino-6-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-2,6-diazadekánsav-l,l-dimetil-etil-észterből, és a kloroformot diklór-metánnal helyettesítve a IV. példában leírt módon 4 g (az elméleti 63%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDC13): 1,3-1,8 (m, 50H), 3,0-3,45 (m, 12H), 3,6 (s, 3H), 4,1 (m, ÍH),
4.8 és 5,3 (s, széles, ÍH), 6,9 (s, széles, 2H), 8,3 (t, ÍH), 11,5 (s, ÍH).
3. példa
N-[4-[[3-(Amino)-propil]-amino]-butil]-N ’-[6[(amino-imino-metil)-amino]-hexil]-2-metoxi-propán-diamid-trisz(trifluor-acetát)
3,47 g (4,3 mmol) X. példa szerinti vegyületből az
1. példában leírt módon 2,86 g (az elméleti 89%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
H-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): 1,25-1,70 (m,
12H), 1,9 (m, 2H), 2,85-3,2 (m, 12H), 3,25 (s, 3H), 4,1 (s, ÍH), 6, 8-8, 7 (m, 12H).
3C-NMR (CD3OD): 24,2; 25,3; 27,36; 27,37;
29,9; 30,2; 37,9; 39,2; 40,2; 42,5; 45,7; 58,6; 158,7; 169,4; 169,8.
XI. példa
6-[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-13-metoxi-12-oxo2,6,11 -triazatetradekán-disav-1-(1,1 -dimetil-etil)14-metil-észter
2,62 g (17,7 mmol) 2-metoxi-propán-disav-metilészterből és 3,45 g (10 mmol) 10-amino-6-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-2,6-diazadekánsav-l,l-dimetil-etilészterből a IV. példában leírt módon 1,5 g (az elméleti
HU 218 908 Β
18%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj): 1,4-1,8 (m, 24H), 3,1-3,4 (m, 8H), 3,5 (s, 3H), 3,8 (s, 3H),
4.3 (s, 1H), 4,8 és 5,3 (s, széles, 1H), 6,7 (s, 1H).
XII. példa
6-[(l,l -Dimetil-etoxi)-karbonil]-13-metoxi-l 2-oxo2,6,11-triazatetradekán-disav-l-(1,1-dimetil-etil)észter
1,5 g (3,16 mmol) XI. példa szerinti vegyületből a
III. példában leírt módon 1,18 g (az elméleti 81%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR(CDClj): 1,4-1,8 (m, 24H), 3,15-3,35 (m, 8H), 3,5 (s, 3H), 4,3 (s, 1H), 5,2-5,7 (ds, 1H), 6,3-6,9 (ds, 1H).
XIII. példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-22-[(l, 1dimetil-etoxi)-karbonil]-15-metoxi-14,16-dioxo2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakoz-2-én-disavbisz(1,1 -dimetil-etil)-észter
1,18 g (2,56 mmol) XII. példa szerinti vegyületből a
IV. példában leírt módon 1,4 g (az elméleti 65%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj): 1,3-1,8 (m, 54H), 3,1-3,7 (m, 15H), 4,1 (s, 1H), 4,8 és 5,3 (s, széles, 1H), 6,9 (s, széles, 2H),
8.3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
4. példa
N-[4-[[3-(Amino)-propil]-amino]-butil]-2-metoxiN'-[8-[(amino-imino-metil)-amino]-oktil]-propándiamid-trisz(trifluor-acetát)
1,37 g (1,65 mmol) XIII. példa szerinti vegyületből az 1. példában leírt módon 0,89 g (az elméleti 70%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): 1,2-1,7 (m, 16H),
1,9 (m, 2H), 2,9-3,10 (m, 12H), 3,3 (s, 3H), 4,1 (s, 1H),
6,8-8,7 (m, 12H).
13C-NMR (D2O): 23,8; 25,0; 26,5; 27,0; 27,3;
28,5; 29,1 (2C); 37,5; 39,8; 40,2; 42,5; 45,1; 48,2; 58,4; 63,9; 82,5; 157,8; 169,8; 170,2.
XIV. példa
6-[(l, 1 -Dimetil-etoxi)-karbonil]-13-oxa-12-oxo2,6,1 l-triazapentadekán-disav-l-(l ,1-dimetil-etil)15-metil-észter
7,4 g (21,4 mmol) 10-amino-6-[(l,l-dimetil-etoxi)karbonil]-2,6-diazadekánsav-1,1 -dimetil-etil-észter 20 ml toluolban felvett oldatához kevertetés közben
4,5 g (21,4 mmol) [(fenoxi-karbonil)-oxi]-ecetsav-metil-észter 100 ml toluolban felvett oldatát adagoljuk. A reakcióelegyet 15 órán keresztül refluxáljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen metil-ciklohexán/etil-acetát 7:3 térfogatarányú eleggyel, majd etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 8,4 g (az elméleti 85%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj): 1,45-1,65 (m, 24H), 3,05-3,25 (m, 8H), 3,8 (s, 3H), 4,7 (s, 2H), 4,9 és 5,3 (s, széles, 1H).
XV. példa
6-[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-13-oxa-12-oxo2,6,1 l-triazapentadekán-disav-l-(l ,1 -dimetil-etil) észter
8,45 g (18,3 mmol) XIV. példa szerinti vegyületből a III. példában leírt módon 6,7 g (az elméleti 81%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj): 1,3-1,8 (m, 24H), 3,10-3,25 (m, 8H), 4,7 (s, 2H), 5,0(t,lH),
6,8 (s, 1H).
XVI. példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karboniIJ-aminoJ-21-[(l,ldimetil-etoxi)-karbonilj-14-oxa-12,l 5-dioxo2,4,11,16,21,25-hexaazahexakoz-2-én-disavbisz(l ,1-dimetil-etil)-észter g (6,7 mmol) XV. példa szerinti vegyületből és
2,4 g (6,7 mmol) [[(6-amino-hexil)-imino]-metilén]biszkarbamimsav-bisz(l,l-dimetil-etil)-észterből a IV. példában leírt módon 3,85 g (az elméleti 73%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDCI3, D2O): 1,35-1,65 (m, 50H), 3,10-3,30 (m, 12H), 4,55 (s, 2H), 5,2-5,5 (s, széles, 1H),
6,4 (s, széles, 1H).
XVII példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-23-[(l,ldimetil-etoxi)-karbonil] -16-oxa-14,17-dioxo2,4,13,18,2 3,27 -hexaazaoktakoz-2-én-disavbisz(l,l-dimetil-etil)-észter
1,5 g (3,35 mmol) XV. példa szerinti vegyületből és
1,3 g (3,35 mmol) [[(8-amino-oktil)-imino]-metilén]biszkarbaminsav-bisz(l,l-dimetil-etil)-észterből a IV. példában leírt módon 1,56 g (az elméleti 57%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj) : 1,40-1,60 (m, 54H), 3,10-3,40 (m, 12H), 4,5 (s, 2H), 5,1-5,4 (s, széles, 1H), 6,3 (s, széles, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, széles, 1H).
5. példa
2-[[[4-[[3-(Amino)-propil]-amino]-butil]-amino]karbonil-oxi]-N-[6-[(amino-imino-metil)-amino]hexil1-acetam id-trisz(trifluor-acetát)
3,85 g (4,9 mmol) XVI. példa szerinti vegyületből az 1. példában leírt módon 2,61 g (az elméleti 72%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): 1,25-1,55 (m,
12H), 1,9 (m, 2H), 2,80-3,10 (m, 12H), 4,35 (s, 2H), 5,5-8,6 (m, 12H).
HU 218 908 Β 13C-NMR (D2O): 23,6; 24,5; 26,2; 26,3; 26,7;
28,6; 29,0; 37,3; 39,8; 40,6; 41,9; 45,2; 48,2; 63,7; 157,5; 158,2; 171,4.
6. példa
2- [[[4-[[3-(Amino)-propil]-amino]-butil]-amino]karbonil-oxi]-N-[8-[(amino-imino-metil)-amino]oktil]-acetamid-trisz(trifluor-acetát)
1.56 g (1,9 mmol) XVII. példa szerinti vegyületből az 1. példában leírt módon 0,96 g (az elméleti 66%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (dimetil-szulfoxid-dg): 1,2-1,6 (m, 16H),
I, 9 (m, 2H), 2,8-3,2 (m, 12H), 4,35 (s, 2H), 6,8-8,6 (m, 12H).
13C-NMR (D2O): 23,6; 24,5; 26,5; 26,6; 26,7;
28,6; 28,9 (2C); 29,0; 37,9; 40,0; 40,6; 41,9; 45,2; 48,2; 64,7; 158,0; 159,0; 172,1.
XVIII. példa
3- [[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-13-fenilmetoxi-12-oxo-2,4,ll-triazatetradec-2-én-disav-l(1,1-dimetil-etil)-14-etil-észter
1.3 g (5,46 mmol) 2-fenil-metoxi-propán-disavetil-észterből és 1,95 g (5,46 mmol) [[(6-amino-hexil)imino]-metilén]-biszkarbaminsav-bisz( 1,1 -dimetiletil)-észterből a IV. példában leírt módon 1,57 g (az elméleti 50%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDC13): 1,2-1,8 (m, 29H), 3,25 (q, 2H),
3,4 (q, 2H), 4,2 (q, 2H), 4,4 (s, 1H), 4,5-4,8 (dd, 2H), 6,7 (s, 1H), 7,3 (s, 5H), 8,3 (t, 1H),
II, 5 (s, 1H).
XIX. példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-13-fenilmetoxi-12-oxo-2,4,ll-triazatetradec-2-én-disav-l(1,1 -dimetil-etil)-észter
1.57 g (2,72 mmol) XVIII. példa szerinti vegyületből a III. példában leírt módon 1,4 g (az elméleti 94%a) cím szerinti vegyületet kapunk sárgás olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj): 1,2-1,8 (m, 26H), 3,2-3,5 (m, 4H), 4,4 (s, 1H), 4,6-5,0 (dd, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,3 (s, 5H),
8,3 (t, 1H).
XX. példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-20-[(l,ldimetil-etoxi)-karbonil]-12,14-dioxo-13-fenilmetoxi-2,4,11,15,20,24-hexaazapentakoz-2-én-disav-bisz(l,l-dimetil-etil)-észter
1.4 g (2,54 mmol) XIX. példa szerinti vegyületből és 0,88 g (2,54 mmol) 10-amino-6-[(l,l-dimetil-etoxi)karbonil]-2,6-diazadekánsav-1,1 -dimetil-etil-észterből a IV. példában leírt módon 2,1 g (az elméleti 94%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj): 1,3-1,8 (m, 50H), 3,1-3,5 (m, 12H), 4,3 (s, 1H), 4,8 (s, 2H),
6,8-7,0 (m, 2H), 7,3 (s, 5H),
8.3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
XXL példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-20-[(l,ldimetil-etoxi)-karbonil]-13-hidroxi-12,14-dioxo2,4,11,15,20,24-hexaazapentakoz-2-én-disavbisz(l ,1-dimetil-etil)-észter
0,1 g 10 tömeg%-os palládium/szén katalizátort adunk 1,27 g (1,45 mmol) XX. példa szerinti vegyület 120 ml etanolban felvett oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában 2 órán keresztül légköri nyomáson kevertetjük. A katalizátort ezután kiszűrjük, és a szerves fázist bepároljuk. így 1 g (az elméleti 88%-a) olajos maradékot kapunk, amely további tisztítás nélkül a 7. példában felhasználható.
Ή-NMR (CDClj): 1,2-1,8 (m, 50H), 3,1-3,6 (m, 12H), 4,3 (s, 1H), 4,6-5,3 (s, széles, 3H), 8,3 (s, 1H), 11,5 (s, 1H).
7. példa
N-[4-[[3-(Amino)-propil]-amino]-butil]-2-hidroxiN’-[6-[(amino-imino-metil)-amino]-hexil]-propándiamid-trisz(trifluor-acetát) g (1,27 mmol) XXI. példa szerinti vegyületből az 1. példában leírt módon 0,6 g (az elméleti 65%-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): 1,2-1,6 (m, 12H),
1,85 (m, 2H), 2,7-3,2 (m, 12H), 4,3 (s, 1H), 6,8-8,6 (m, 12H).
13C-NMR(D2O): 23,5; 24,4; 26,0; 26,1; 26,2;
28,4; 28,8; 37,2; 39,1; 39,9; 41,7; 45,1; 48,0; 73,0; 154,8; 171,1; 171,4.
XXII. példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-12-oxo2,4,11,14-tetraazapentadec-2-én-disav-l-(l,1-dimetil-etil)-15-fenil-metil-észter
1,6 g (14 mmol) izobutil-kloroformiát 5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük -30 °C hőmérsékleten 3 g (14 mmol) karbobenzil-oxi-glicin és 2,8 g (28 mmol) N-metil-morfolin 50 ml tetrahidrofuránban felvett oldatához. A reakcióelegyet 0,5 órán keresztül kevertetjük, majd 5,4 g (14 mmol) [[(6-amino-hexil)-imino]-metilén]-biszkarbaminsav-bisz(l,l-dimetil-etil)-észter 20 ml tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet további 2 órán keresztül -30 °C hőmérsékleten, majd 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Szűrés után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát/metilciklohexán 1:1 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 7,16 g (az elméleti 91 %-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj): 1,3-1,7 (m, 26H), 3,2 (q, 2H),
3.4 (q, 2H); 3,8 (d, 2H), 5,15 (s,
HU 218 908 Β
2H), 5,5 (s, széles, 1H), 6,0 (s, széles, 1H), 7,3 (s, 5H).
XXIII. példa
13-Amino-3-[[(1, l-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-12-oxo-2,4,1 l-triazatridec-2-én-sav-l,l-dimetil-etil-észter
7,1 g (13 mmol) XXII. példa szerinti vegyületből a
XXI. példában leírt módon 5,3 g (az elméleti 98%-a) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDC13): 1,3-1,6 (m, 28H), 3,25-3,45 (m, 6H), 7,3 (s, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
XXIV. példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-21-[(l,ldimetil-etoxi)-karbonil]-12,15-dioxo2,4,11,14,16,21,25-heptaazahexakoz-2-én-disavbisz(l,l-dimetil-etil)-észter
4,3 g (13 mmol) bisz(4-nitro-fenil)-karbonátot adagolunk kis részletekben 5,3 g (12 mmol) XXIII. példa szerinti vegyület 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatához. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 4,5 g (13 mmol) 10-amino-6-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-2,6-diazadekánsav-l,l-dimetil-etil-észter 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 6,01 g (az elméleti 64%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR(CDClj): 1,3-1,7 (m, 50H), 3,1-3,35 (m, 12H), 3,8 (d, 2H), 4,8 és
5,8 (s széles, 3H), 6,9 (t, 1H),
8,3 (t, 1H), 11, 5 (s, 1H).
8. példa
N-[4-[[3-(Amino)-propil]-amino]-butil]-N'-[[[[6[(amino-imino-metil)-amino]-hexil]-amino] karbonil]-metil]-karbamid-trisz(trifluor-acetát) g (7,6 mmol) XXIV. példa szerinti vegyületből az
1. példában leírt módon 4,75 g (az elméleti 86%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (dimetil-szulfoxid-dé): 1,2-1,65 (m,
12H), 1,9 (m, 2H), 2,9-3,15 (m, 12H); 3,6 (d, 2H), 6,1 (t, 1H), 6,3 (t, 1H), 6,8-9 (m, 11H).
13C-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): 22,8; 23,7; 25,6;
25,8; 27,0; 28,3; 28,9; 36,1; 38,3; 38,5; 40,5; 42,7; 43,7; 46,5; 156,7; 157,9; 169,6.
XXV. példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-14-oxo2,4,13,16-tetraazahepta-dec-2-én-disav-l-(l,l-dimetil-etil)-17-fenil-metil-észter
1,35 g (6,47 mmol) karbobenzil-oxi-glicinből és 2 g (5,18 mmol) bisz(l,l-dimetil-etil)-[[(8-amino-oktil)imino]-metilén]-biszkarbamátból a IV. példában leírt módon 2,33 g (az elméleti 74%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDC13): 1,25-1,70 (m, 30H), 3,25 (q, 2H), 3,4 (q, 2H), 3,8 (d, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,5 (s, széles, 1H), 6,0 (s, széles, 1H), 7,3 (s, 5H),
8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
XXVI. példa
15-Amino-3-[[(1,1 -dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-14-0X0-2,4,13-triazapentadec-2-én-sav-l, 1 -dimetil-etil-észter
2,33 g (4,04 mmol) XXV. példa szerinti vegyületből a XXI. példában leírt módon 2,16 g (az elméleti 100%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDC13): 1,3-1,8 (m, 32H), 3,25-3,45 (m, 6H), 7,3 (s, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
XXVII. példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-23-[(l,ldimetil-etoxi)-karbonil]-14,17-dioxo·
2,4,13,16,18,23,2 7-heptaazaoktakoz-2-én-disavbisz(l ,l-dimetil-etil)-észter
1,79 g (4,04 mmol) XXVI. példa szerinti vegyületből a XXIV. példában leírt módon 1,5 g (az elméleti 45%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDC13): 1,3-1,7 (m, 54H), 3,1-3,4 (m, 12H), 3,8 (d, 2H), 4,8, 5,2 és
5,7 (s széles, 2H), 6,0 és 6,7 (s széles, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
9. példa
N-[4-[[3-(Amino)-propil]-amino]-butil] -N ’-[[[[8[(amino-imino-metil)-amino]-oktil]-amino]-karbonil] -metil]-karbamid-trisz(trifluor-acetát)
1,5 g (1,84 mmol) XXVII. példa szerinti vegyületből az 1. példában leírt módon 1,14 g (az elméleti 82%-a)] cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): 1,25-1,55 (m,
16H), 1,9 (m, 2H), 2,9-3,10 (m, 12H), 3,6 (s, 2H), 6,0-6,3 (s, széles H), 6,8-8,6 (m, 11H).
13C-NMR(dimetil-szulfoxid-d6): 22,9; 23,8; 26,0;
26,3; 27,1; 28,4; 28,5; 28,6; 29,1; 36,2; 38,4; 38,7; 40,7; 42,7; 43,8; 46,6; 156,7; 158,0; 169,6.
XXVIII. példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-12-oxo2,4,1 l-triazatridec-2-én-disav-l-(l ,1-dimetil-etil)észter
0,67 g (5 mmol) etil-oxalát sav-kloridjának 5 ml diklór-metánban felvett oldatát 1,6 g (4,5 mmol) [[(69
HU 218 908 Β amino-hexil)-imino]-metilén]-biszkarbaminsav-bisz(l,l-dimetil-etil)-észter és 0,6 g (6 mmol) trietil-amin 10 ml vízmentes diklór-metánban felvett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 2:1 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 1,68 g (az elméleti 82%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj): 1,3-1,7 (m, 29H), 3,3-3,4 (m, 4H), 4,4 (q, 2H), 7,1 (t, 1H),
8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
XXIX. példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-12-oxo2,4,11 -triazatridec-2-én-disav-l-(1,1 -dimetil-etil)észter
1,67 g (3,7 mmol) XXVIII. példa szerinti vegyületből a III. példában leírt módon 1,2 g (az elméleti 75%a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
•H-NMR (CDC13): 1,25-1,7 (m, 26H), 3,3-3,5 (m,4H), 7,4(t,lH), 8,5 (t, 1H),
11.5 (s, széles, 1H).
XXX. példa
3-[[(l, l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-19-[(1,1dimetil-etoxi)-karbonil]-12,13-dioxo2,4,11,14,19,23-hexaazatetrakoz-2-én-disavbisz(1,1-dimetil-etil)-észter
1,4 g (3,5 mmol) XXIX. példa szerinti vegyületből és 1,05 g (3 mmol) 10-amino-6-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-2,6-diazadekánsav-1,1 -dimetil-etil-észterből a
XXII. példában leírt módon 1,2 g (az elméleti 53%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
•H-NMR (CDCI3): 1,3-1,7 (m, 50H), 3,1-3,4 (m, 12H), 4,8 és 5,3 (s, széles, 1H),
7.5 (m, 2H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
10. példa
N-[4-[[3-(Amino)-propil]-amino]-butil]-N’-[6[(amino-imino-metil)-amino]-hexil]-etándiamidtrisz(trifluor-acetát)
1,2 g (1,6 mmol) XXX. példa szerinti vegyületből az 1. példában leírt módon 1,05 g (az elméleti 95%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
•H-NMR (dimetil-szulfoxid-df,): 1,3-1,65 (m,
12H), 1,9 (m, 2H), 2,8-3,3 (m, 12H), 6,8-9,9 (m, 12H).
*3C-NMR (dimetil-szulfoxid-d6, D2O): 23,9; 24,7;
26,3; 26,4; 26,5; 28,7; 29,0; 37,5; 39,7; 40,4; 42,0; 45,4; 48,1; 157,7; 161,8; 162,1.
XXXI. példa
6-[ (1,1 -Dimetil-etoxi)-karbonil]-12-oxo-2,6,11triazatridekán-disav-l-(l,l-dimetil-etil)-13-etilészter g (5,8 mmol) 10-amino-6-[(l,l-dimetil-etoxi)karbonil]-2,6-diazadekánsav-1,1 -dimetil-etil-észterből és 1,03 g (7,54 mmol) etil-oxalát sav-kloridjából a XXVIII. példában leírt módon 2,31 g (az elméleti 89%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
•H-NMR (CDCI3): 1,25-1,65 (m, 27H),
3,2-3,35 (m, 8H), 4,35 (q, 2H), 4,75 és 5,25 (s, széles, 1H),
7,2 (s, 1H).
XXXII. példa
6-[(l, 1 -Dimetil-etoxi)-karbonil]-12-oxo-2,6,11triazatridekán-disav-l-(l,l-dimetil-etil)-észter 2,31 g (5,19 mmol) XXXI. példa szerinti vegyületből a III. példa szerint 2,16 g (az elméleti 100%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
•H-NMR (CDCI3): 1,25-1,70 (m, 24H), 3,1-3,4 (m, 8H), 4,8-5,25 (ds, 1H),
7,5 (s ,széles, 1H).
XXXIII. példa
3-[[(l, 1 -Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-21-[(1,1dimetil-etoxi)-karbonil]-14,15-dioxo2,4,13,16,21,25-hexaazahexakoz-2-én-disavbisz(1,1-dimetil-etil)-észter g (2,4 mmol) XXXII. példa szerinti vegyületből és 0,92 g (2,4 mmol) [[(8-amino-oktil)-imino]-metilén]-biszkarbaminsav-bisz( 1,1 -dimetil-etil)-észterből a IV. példában leírt módon 0,9 g (az elméleti 48%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
•H-NMR (CDCI3): 1,3 (t, 3H), 1,4-1,7 (m, 24H), 3,0-3,4 (m, 8H), 4,25 (q, 2H),
4,4 (s, 1H), 4,5-4,7 (2d, 2H), 5,0 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,3 (m, 5H).
11. példa
N-[4-[[3-(Amino)-propil]-amino]-butil]-N’-[8[(amino-imino-metil)-amino]-oktil]-etán-diamidtrisz(trifluor-acetát)
0,9 g (1,15 mmol) XXXIII. példa szerinti vegyületből az 1. példában leírt módon 0,15 g (az elméleti 18%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
•H-NMR (dimetil-szulfoxid-d6): 1,25-1,50 (m,
16H), 1,9 (m, 2H), 2,9-3,15 (m, 12H), 6,9-8,8 (m, 12H).
•3C-NMR(D2O): 23,8; 24,5; 26,1; 26,5; 26,7;
28,6; 28,92; 28,95; 29,0; 37,3; 39,5; 40,4; 42,0; 45,2; 48,1.
XXXIV. példa
6-[(l ,1 -Dimetil-etoxi)-karbonil]-12-oxo-l 3-fenilmetoxi-2,6,1 l-triazatetradekán-disav-l-(l ,1-dimetil-etil)- 14-etil-észter g (12,6 mmol) 2-(fenil-metoxi)-propán-disav-etilészterből és 4,4 g (12,6 mmol) 10-amino-6-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-2,6-diazadekánsav-1,1 -dimetiletil-észterből a IV. példában leírt módon szilikagélen metil-ciklohexán/etil-acetát 8:2 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítva cím szerinti vegyületet kapunk az elméletire vonatkoztatott 35%-os kitermeléssel.
HU 218 908 Β
Ή-NMR (CDC13): 1,3 (t, 3H), 1,4-1,7 (m, 24H), 3,0-3,4 (m, 8H), 4,25 (q, 2H),
4.4 (s, 1H), 4,5-4,7 (2d, 2H), 5,0 (s, 1H), 6,7 (s, 1H), 7,3 (m, 5H).
XXXV. példa
6-[(l, l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-12-oxo-13-fenilmetoxi-2,6,11 -triazatetradekán-disav-l-(l, 1 -dimetil-etil)-észter
2,46 g (4,3 mmol) XXXIV. példa szerinti vegyületet etanol/víz 1:1 térfogatarányú elegyében oldunk, és 258 mg nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 10 ml vízzel és 20 ml kloroformmal hígítjuk, és 1 n sósavval pH=2 értékre állítjuk. Ezután kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így cím szerinti vegyületet kapunk, az elméletire vonatkoztatva 76%-os kitermeléssel.
Ή-NMR (CDClj): 1,4-1,7 (m, 24H), 3,0-3,3 (m, 8H), 4,4-4,5 (m, 1H),
4,7-5,1 (2d, 2H), 5,0 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,4 (m, 5H).
XXXVI példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-22-[(l,ldimetil-etoxi)-karbonil]-14,16-dioxo-15-fenil-metoxi-2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakoz-2-én-disavbisz(1,1 -dimetil-etil)-észter
1,67 g (3,11 mmol) XXXV. példa szerinti vegyületből és 1,20 g (3,11 mmol) [[(8-amino-oktil)-imino]-metilén]-biszkarbaminsav-bisz(l,l-dimetil-etil)-észterből a IV. példában leírt módon, és szilikagélen metil-ciklohexán/etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva, kromatográfiásan tisztítva cím szerinti vegyületet kapunk, az elméletire vonatkoztatva 59%-os kitermeléssel.
Ή-NMR (CDC13): 1,2-1,8 (m, 54H), 3,0-3,5 (m, 12H), 4,3 (s, 1H), 4,8 (m, 2H),
5.1 (s, 1H), 6,9-7,1 (m, 2H),
7.4 (m, 5H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
XXXVII. példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-22-[(l,ldimetil-etoxi)-karbonil]-14,16-dioxo-15-hidroxi2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakoz-2-én-disavbisz(l,l-dimetil-etil)-észter
1,64 g XXXVI. példa szerinti vegyületből a XXI.
példában leírt módon cím szerinti vegyületet kapunk, az elméletire vonatkoztatva 55%-os kitermeléssel.
Ή-NMR (CDC13): 1,3-1,7 (m, 54H), 3,0-3,4 (m, 8H), 4,4 (s, 1H), 5,0 (s, 1H),
7.2 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
12. példa
N-[4-[[3-(Amino)-propil]-amino]-butil]-2-hidroxiN’-[8-[(amino-imino-metil)-amino]-oktil]-propéindiamid-trisz(trifluor-acetát)
0,81 g XXXVII. példa szerinti vegyületből az 1. példában leírt módon, és RP18 oltott szilikagélen víz/acetonitril/trifluor-ecetsav 7,5:1,5:1 térfogatarányú elegygyel eluálva MPLC-kromatográfiás tisztítással cím szerinti vegyületet kapunk, az elméletire vonatkoztatva 67%-os kitermeléssel, olaj formájában.
Ή-NMR (DMSO-d6): 1,1-1,7 (m, 16H), 1,9 (m, 2H), 2,8-3,2 (m, 12H), 4,3 (s, 1H), 6,9-8,7 (m, 12H).
13C-NMR(DMSO-de): 14,8; 20,9; 22,2; 23,1;
25,3; 25,9; 28,5; 28,7; 28,9; 36,8; 38,1; 43,8; 46,2; 60,1; 71,8; 157,3; 166,2; 166,5.
XXXVIII. példa
6-[(l ,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-l 3-fluor-12-oxo2,6,1 l-triazatetradekán-disav-l-(l ,1-dimetil-etil)14-etil-észter
1.7 g (11 mmol) etil-2-fluor-propán-dioát és 2,22 g (22 mmol) N-metil-morfolin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatát 5 ml vízmentes dimetilformamiddal elegyítjük. A reakcióelegyet -20 °C hőmérsékletre hűtjük, és 1,6 ml (12 mmol) izobutil-kloroformiát 5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. A kapott reakcióelegyet 30 percen keresztül -20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 3,9 g (11 mmol) 10-amino-6-[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonil]2,6-diazadekánsav-l,l-dimetil-etil-észter 30 ml tetrahidrofuránban felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet további 2 órán keresztül -20 °C hőmérsékleten, majd 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagélen metil-ciklohexán/etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában, az elméletire vonatkoztatva 34%-os kitermeléssel.
Ή-NMR (CDC13): 1,34 (t, 3H), 1,4-1,7 (m, 24H), 3,0-3,4 (m, 8H), 4,3 (m, 2H), 5,0 (s, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,55 (s, 1H).
XXXIX. példa
6-[(l ,1 -Dimetil-etoxi)-karbonil]-13-fluor-12-oxo2,6,11-triazatetradekán-disav-1-(1,1-dimetil-etil)észter
1.8 g (3,8 mmol) XXXVIII. példa szerinti vegyület 6 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban és 20 ml dimetoxi-etánban felvett oldatát 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 10 ml vízzel és 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 1 n sósavval pH=2 értékre állítjuk. Kétszer 20 ml diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 1,55 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában (az elméleti 91%-a).
Ή-NMR (CDClj): 1,4-1,7 (m, 24H), 3,0-3,35 (m, 8H), 5,0 (s, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,5 (s, 1H).
HU 218 908 Β
XL. példa
3-[[(l,l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-20-[(l,ldimetil-etoxi)-karbonil]-12,14-dioxo-13-fluor2,4,11,15,20,24-hexaazaheptakoz-2-én-disavbisz(1,1 -dimetil-etilj-észter
0,29 ml (2,2 mmol) izobutil-kloroformfát 5 ml tetrahidrofuránban felvett oldatát -20 °C hőmérsékleten g (2,2 mmol) XXXIX. példa szerinti vegyület és 4,5 g (4,4 mmol) N-metil-morfolin 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen keresztül -20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 0,876 g (2,2 mmol) [[(6-amino-hexil)-imino]-metilén]-biszkarbaminsav-bisz( 1,1 -dimetil-etil)-észter és 0,34 ml (2,2 mmol) trietil-amin 5 ml tetrahidrofüránban felvett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet órán keresztül -20 °C hőmérsékleten tartjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 12 órán keresztül kevertetjük. Ezután szüljük, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát/ciklohexán 7:3 térfogatarányú eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,43 g (az elméleti 81%-a) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
‘H-NMR (CDClj): 1,3-1,7 (m, 50H), 3,0-3,45 (m, 12H), 5,0 (s, 1H), 5,2 (d, 1H), 6,8-7,1 (m, 2H), 8,3 (t, 1H), 11,5 (s, 1H).
13. példa
N-[4-[[3-(Amino)-propil]-amino]-butil]-N ’-[6[(amino-imino-metil)-amino]-hexil]-2-fluor-propéin-diamid-trisz(trifluor-acetát)
0,4 g (0,5 mmol) XL. példa szerinti vegyületből az
1. példában leírt módon, majd RP18 oldott szilikagélen víz/acetonitril/trifluor-ecetsav 7,5:2:0,5 térfogatarányú eleggyel MPLC-kromatográfiásan tisztítva 263 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában (kitermelés 71%).
iH-NMR(DMSO-d6): 1,25-1,55 (m, 12H), 1,9 (m, 2H), 2,7-3,15 (m, 12H),
5,2 (d, 1H), 6,9-8,7 (m, 12H). l3C-NMR(D2O/dioxán-d8): 23,65; 24,53; 26,17;
26,25; 28,55; 28,79; 37,34; 39,32; 40,08; 41,86; 45,22; 48,09; 87,00; 89,66; 157,0;
166,2; 166,7.
XL1. példa
3-[[(l, l-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-22-[(l,ldimetil-etoxi)-karbonil]-l 5-fluor-14,16-dioxo2,4,13,17,22,26-hexaazaheptakoz-2-én-disavbisz(l,l-dimetil-etilj-észter
0,460 g (1,02 mmol) XXXIX. példa szerinti vegyületből és 0,395 g (1,02 mmol) [[(8-amino-oktil)-imino]metilén]-biszkarbaminsav-bisz( 1,1 -dimetil-etil)-észterből a XXII. példában leírt módon, majd szilikagélen etil-acetát/ciklohexán 6:4 térfogatarányú eleggyel eluálva, kromatográfiásan tisztítva 0,513 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában (kitermelés 61%). iH-NMR (CDC13): 1,2-1,7 (m, 54H), 3,0-3,4 (m, 12H), 5,0 (s, 1H), 5,2 (d, 1H),
6,8-7,1 (m, 2H), 8,3 (t, 1H),
11,5 (s, 1H).
14. példa
N-[4-[[3-(Amino)-propil]-amino]-butil]-2-fluorN’-[8-[(amino-imino-metil)-amino]-oktil]-propándiamid-trisz(trifluor-acetát)
0,460 g (1,02 mmol) XLI. példa szerinti vegyületből a XXII. példában leírt módon, majd RP18 oldott szilikagélen MPLC-kromatográfiásan tisztítva cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (DMSO-d6): 1,25-1,50 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 2,7-3,15 (m, 12H), 5,20 (d, 1H), 6,9-8,7 (m, 12H) 13C-NMR (D2O/dioxán-d8): 23,66; 24,55; 26,18 26,28; 26,57; 27,48; 28,86 37,35; 39,31; 40,21; 40,33 45,23; 48,10; 87,26-89,86 157,0; 166,2; 166,7.
15. példa
N- [4-[[3-(Amino)-propil]-amino]-butil]-N'-[6[(amino-imino-metil)-amino]-hexil]-propán-diamid-trisz(hidroklorid)
A eljárás g (1,4 mmol) 1. példa szerinti vegyületet 7 ml 10 mol/1 sósav és 50 ml desztillált víz elegyében oldunk, és a kapott oldatot liofilizáljuk. Ezt a műveletet kétszer megismételjük. A liofilizált maradékot 9 ml etanol és 1 ml metanol elegyében felvesszük. 24 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a kapott kristályokat szűrjük, izopropil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában (kitermelés 68%).
Olvadáspont: 130 °C.
B eljárás
2,5 g (3,28 mmol) IV. példa szerinti vegyületet 25 ml hidrogén-kloriddal telített metanolban oldunk. Egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 10 ml vízben oldjuk, majd liofilizáljuk. A kapott vegyületet etanol/metanol 9:1 térfogatarányú elegyében átkristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk kristályos formában, kitermelés 52%.
16. példa
2-[[[4-[[3-(Amino)-propil]-amino]-butil]-amino] karbonil-oxi]-N-[6-[(amino-imino-metil)-amino]hexil]-acetamid-trisz(hidroklorid)
A XVI. példa szerinti vegyületből a 15. példában leírt módon (B eljárás) cím szerinti vegyületet kapunk kristályos formában, kitermelés 58%.
Olvadáspont: 148 °C.
A találmány szerinti vegyületek immunoszuppresszív hatékonyságát a transzplantátum/gazda reakcióvizsgálatán mutatjuk be. B6D2F1 hím egerek (C57Bl/6xDBA/2 első generációs hibrid) immunrendszerét ciklofoszfamid intraperitoneális befecskendezésével elnyomjuk. Három nap elteltével (a kísérlet nulla12
HU 218 908 Β dik napja) az állatoknak intravénásán 4χ 107 C57B1/6 egérlépsejtet adagolunk. Az állatokat ezután legalább nyolc csoportra osztjuk, és az 1-5., valamint 7-10. napon naponta ip. kezeljük. A kontrollcsoportok csak hordozót kapnak. A pusztulást a 60. napon vizsgáljuk. 5 A hatékonyságot a túlélési napok átlagértékében adjuk meg, és a dózistól függően az 1. táblázatban mutatjuk be. A megadott eredmények a Logrank-teszt szerint szignifikánsak (valószínűség legfeljebb 5%). Összehasonlítás céljából az 1. táblázatban megadjuk az ismert 10 vegyületekkel, így 15-dezoxi-spergualinnal, ciklosporin A-val és a 0 105 193 számú európai közrebocsátási irat 1. példájában ismertetett vegyülettel kapott eredményeket. Az összehasonlításból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek akár 250-szer is hatéko- 15 nyabbak, mint a technika állásából ismert vegyületek. Közelebbről, a találmány szerinti 1. példa szerinti vegyület szignifikáns hatékonysága 0,1 mg/kg, míg a 0 105 193 számú európai közrebocsátási irat 1. példája szerinti vegyület szignifikáns hatékonysága 1 mg/kg, 20 a 15-dezoxi-spergualin szignifikáns hatékonysága 0,3 mg/kg, és a ciklosporin A szignifikáns hatékonysága 25 mg/kg.
A találmány szerinti vegyületek oldatstabilitása lényegesen nagyobb, mint a technika állásából ismert ve- 25 gyületek, elsősorban a 15-dezoxi-spergualin hatékonysága.
A találmány szerinti vegyületek a terápiában és megelőzésben immunoszuppresszánsként alkalmazhatók, elsősorban a vaszkularizált vagy nem vaszkularizált allogén vagy xenogén szervek kilökődésének megakadályozására, valamint a vaszkularizált vagy nem vaszkularizált átültetést követő transzplantátum/gazda reakció megakadályozására, a genetikusán meghatározott vagy szerzett autoimmunbetegségek kezelésére, valamint krónikus, gyulladásos betegségek kezelésére, továbbá a kóros klinikai állapot fenntartásáért az immunrendszer rendellenességei miatt felelős bármilyen patológiás állapot kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek a mellékhatások csökkentése érdekében citotoxikus rákellenes hatóanyaggal kombinálhatok. A vegyületek továbbá a beteg által termelt védőhatású antitestek mennyiségének csökkentése érdekében biotechnológiai eredetű anyagokkal, elsősorban rekombináns citokinnal vagy monoklonális és poliklonális antitestekkel kombinálhatok.
A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá a parazitózis, elsősorban a malária kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orálisan, valamint injekció, elsősorban intramuszkuláris vagy intravénás injekció formájában, végül topikálisan, elsősorban krém vagy szemcsepp formájában, valamint transzdermálisan és szuppozitórium vagy inhalátum formájában.
1. táblázat
Példaszám n A Hatékonyság
dózis (mg/kg) túlélés (nap)
1. 6 -ch2- 0,1 0,3 27,6 48,5
2. 8 -ch2- 3 47,0
3. 6 -CH(OCH3)- 3 55,3
4. 8 -CH(OCH3)~ 3 27,6
5. 6 -ch2o 3 57,9
7. 6 CH(OH) 3 53,0
8. 6 CH,NH- 0,3 39,8
10. 6 közvetlen kötés 1 52,9
11. 8 közvetlen kötés 3 59,4
12. 8 -CH(OH)- 1 55,6
13. 6 CHF- 3 60,0
15-Dezoxi-spergualin 1 43,1
15-Dezoxi-spergualin 0,3 32,1
Ciklosporin A 25 36,0
0 105 193 számú európai közrebocsátási irat 1. példája 1 32,0
Megjegyzés: a hatóanyagokat trisz(trífluor-acctát)-só formájában alkalmazzuk.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű 15-dezoxi-spergualin-származékok és addíciós sóik, a képletben n értéke 6 vagy 8,
    A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CH(OH)-, -CHF-, -CH(OCH3)-, -CH2-NH- vagy -CH2O- képletű csoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében n értéke 6.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében n értéke 8.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében A jelentése -CH2O- képletű csoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében A jelentése -CH2- képletű csoport.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti 2-[[[4-[[3-(amino)-propil]-amino)-butil]-amino]-karbonil-oxi]-N-[6-[(aminoimino-metil)-amino]-hexil]-acetamid és ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sói.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti N-[4-[[3-(amino)-propil]-amino]-butil]-N’-[6-[(amino-imino-metil)-amino]hexilj-propán-diamid és ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciós sói.
  8. 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek és addíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, a képletben n és A jelentése a fenti,
    R, jelentése alkoxi-karbonil típusú védőcsoport, erős savval reagáltatva a védőcsoportot hidrogénatomra cseréljük.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alábbi eljárások egyikével előállított (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk:
    (A) (i) egy (II) általános képletű vegyületet, a képletben n értéke 6 vagy 8,
    Rj jelentése amino-védőcsoport, (III) általános képletű savval vagy sav-kloriddal reagáltatunk, a képletben X jelentése klóratom vagy hidroxilcsoport,
    A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CHF-,
    -CH(OCH2C6H5)- vagy -CH(OCH3)képletű csoport,
    R2 jelentése 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilmetil-csoport, szerves oldószerben karboxilcsoportot aktiváló szer jelenlétében és nukleofil reagens jelenlétében 0-40 °C közötti hőmérsékleten 1:1 mólarányban, amelynek során (IV) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
    Rj, R2 és n jelentése a fenti,
    A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CHF-,
    -CH(OCH2C6H5)- vagy -CH(OCH3)képletű csoport, (ii) a kapott (IV) általános képletű vegyületet szerves oldószerben, erős bázis jelenlétében (V) általános képletű vegyületté szappanosítjuk el, a képletben
    Rj és n jelentése a fenti,
    A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CHF-, -CH(OCH2C6H5)- vagy -CH(OCH3)képletű csoport, (iii) a kapott (V) általános képletű vegyületet egy (VI) általános képletű aminnal kondenzáljuk, a képletben
    R, jelentése a fenti, az (i) lépésben megadott körülmények között, amelynek során (VII) általános képletű vegyületet kapunk, (iv) kívánt esetben az A helyén -CH(OCH2C6H5)képletű csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületről a védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk, és így A helyén -CH(OH)- képletű csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet kapunk; vagy (B) (i) egy (VI) általános képletű vegyületet, a képletben
    Rj jelentése védőcsoport, egy (III) általános képletű savval vagy sav-kloriddal reagáltatunk, a képletben
    X jelentése klóratom vagy hidroxilcsoport,
    A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CHF-,
    -CH(OCH2C6H5)- vagy -CH(OCH3)képletű csoport,
    R2 jelentése 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilmetil-csoport, szerves oldószerben karboxicsoportot aktiváló szer jelenlétében és nukleofil reagens jelenlétében 0-40 °C közötti hőmérsékleten 1:1 mólarányban, amelynek során (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
    Rj és R2 jelentése a fenti,
    A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CHF-,
    -CH(OCH2C6H5)- vagy -CH(OCH3)képletű csoport, (ii) a kapott (VIII) általános képletű vegyületet szerves oldószerben erős bázis jelenlétében (IX) általános képletű vegyületté szappanosítjuk el, a képletben
    Rj jelentése a fenti,
    A jelentése közvetlen kötés, -CH2~, -CHF-, -CH(OCH2C6H5)- vagy -CH(OCH3)képletű csoport, (iii) a kapott (IX) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű aminnal kondenzáljuk, a képletben n értéke 6 vagy 8,
    Rj jelentése a fenti, az (i) pontban megadott körülmények között, amelynek során (VII) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
    HU 218 908 Β
    Rí és n jelentése a fenti,
    A jelentése közvetlen kötés, -CH2-, -CHF-, -CH(OCH2C6H5)- vagy -CH(OCH3)képletű csoport, (iv) kívánt esetben a (VII) általános képletű vegyületről, a képletben
    A jelentése -CH(OCH2C6H5)- képletű csoport, a védőcsoportot katalitikus hidrogénezéssel eltávolítva A helyén -CH(OH)- képletű csoportot tartalmazó (VII) általános képletű vegyületet kapunk; vagy (C) (i) egy (X) általános képletű bázis aminoterminális végét, a képletben
    R, jelentése védőcsoport, n értéke 6 vagy 8, egy alkil-kloroformiáttal vagy egy szimmetrikus karbonáttal reagáltatjuk inért oldószerben szobahőmérsékleten, előnyösen 15-25 °C közötti hőmérsékleten, (ii) az aminoterminálisan acilezett bázist egy (VI) általános képletű aminnal reagáltatva, a képletben Rj jelentése a fenti, aminolízissel (VII) általános képletű vegyületté alakítjuk, a képletben R] és n jelentése a fenti,
    A jelentése -CH2-NH- képletű csoport; vagy (D) (i) egy (VI) általános képletű vegyületet, a képletben Rj jelentése védőcsoport, egy (III’) általános képletű karbonáttal reagáltatunk, a képletben
    R2 jelentése 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilmetil-csoport, inért szerves oldószerben a reakcióelegy forrásponti hőmérsékletén 1:1 mólarányban, amelynek során (VIII) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
    Rj és R2 jelentése a fenti,
    A jelentése -CH2-O- képletű csoport, (ii) a kapott (VIII) általános képletű vegyületről a védőcsoportot szerves oldószerben erős bázis jelenlétében vagy katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk, és így (IX) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
    Rj jelentése a fenti,
    A jelentése -CH2-O- képletű csoport, (iii) a kapott (IX) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű aminnal kondenzáljuk, a képletben
    Rj jelentése a fenti, n értéke 6 vagy 8, szerves oldószerben a karboxilcsoportot aktiváló szer jelenlétében és nukleofil reagens jelenlétében 0-40 °C közötti hőmérsékleten 1:1 mólarányban, amelynek során (VII) általános képletű vegyületet kapunk, a képletben
    Rj és n jelentése a fenti,
    A jelentése -CH2-O- képletű csoport.
  10. 10. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként legalább egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak addíciós sóját tartalmazza fiziológiailag alkalmazható hordozóanyagok és segédanyagok mellett.
HU9303406A 1992-12-02 1993-12-01 15-Dezoxi-spergualin-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU218908B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9214517A FR2698628B1 (fr) 1992-12-02 1992-12-02 Analogues de 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9303406D0 HU9303406D0 (en) 1994-03-28
HUT65782A HUT65782A (en) 1994-07-28
HU218908B true HU218908B (hu) 2000-12-28

Family

ID=9436147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9303406A HU218908B (hu) 1992-12-02 1993-12-01 15-Dezoxi-spergualin-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5476870A (hu)
EP (1) EP0600762B1 (hu)
JP (1) JP2945261B2 (hu)
KR (1) KR100187328B1 (hu)
CN (1) CN1045431C (hu)
AT (1) ATE140215T1 (hu)
AU (1) AU664124B2 (hu)
CA (1) CA2110437C (hu)
CZ (1) CZ284958B6 (hu)
DE (1) DE69303583T2 (hu)
DK (1) DK0600762T3 (hu)
ES (1) ES2092263T3 (hu)
FI (1) FI112211B (hu)
FR (1) FR2698628B1 (hu)
GR (1) GR3021269T3 (hu)
HK (1) HK1000467A1 (hu)
HU (1) HU218908B (hu)
NO (1) NO180483C (hu)
NZ (1) NZ250330A (hu)
RU (1) RU2114823C1 (hu)
SK (1) SK280286B6 (hu)
TW (1) TW311132B (hu)
UA (1) UA39920C2 (hu)
ZA (1) ZA938821B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2125714T3 (es) * 1995-02-10 1999-03-01 Fournier Ind & Sante Compuesto perteneciente a la familia de los analogos de la 15-deoxiespergualina.
FR2734263B1 (fr) * 1995-05-17 1997-06-20 Fournier Ind & Sante Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
DE19728436A1 (de) * 1997-07-03 1999-01-07 Niels Franke Niedrigdosierte 15-Desoxyspergualin-Präparate
CN1330675A (zh) * 1998-08-28 2002-01-09 格莱风科学公司 精确长度的聚酰胺链、其制备方法和其与蛋白质的缀合物
DE19923961A1 (de) * 1999-05-25 2000-11-30 Euro Nippon Kayaku Gmbh Verwendung von 15-Deoxyspergualin zur Behandlung von hyperreaktiven entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen
CN102940891B (zh) 2004-05-05 2016-02-24 赛伦斯治疗有限公司 脂质、脂质复合物及其应用
SG158175A1 (en) 2004-12-27 2010-01-29 Silence Therapeutics Ag Lipid complexes coated with peg and their use
US8350077B2 (en) 2008-12-24 2013-01-08 Vertex Closed Joint Stock Company Amides of creatine, method of their preparation, and remedy possessing a neuroprotective activity
RU2428414C2 (ru) 2009-11-03 2011-09-10 Закрытое Акционерное Общество "Вертекс" Способ получения амидов креатина
FR2963238B1 (fr) * 2010-07-29 2012-12-28 Fournier Lab Sa Derives de 15-desoxyspergualine pour le traitement et/ou la prevention des maladies inflammatoires oculaires
CN103037857B (zh) * 2010-07-29 2016-02-10 实验室富尼耶公司 用于治疗/预防眼部炎性疾病的化合物
KR101695730B1 (ko) 2015-03-10 2017-01-12 하경훈 마늘꼭지 절단기의 절단장치
FR3050455B1 (fr) * 2016-04-26 2019-06-14 Temisis Derives amides des acides polycafeoylquiniques, procede de preparation et utilisations

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5942356A (ja) * 1982-09-02 1984-03-08 Microbial Chem Res Found スパガリン関連化合物およびその製造法
ES2039213T3 (es) * 1986-04-04 1993-09-16 Microbial Chemistry Research Foundation Procedimiento para producir nuevos compuestos relacionados con espergualina.
US5061787A (en) * 1988-06-24 1991-10-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel spergualin-related compounds and compositions

Also Published As

Publication number Publication date
FR2698628B1 (fr) 1995-02-17
EP0600762B1 (fr) 1996-07-10
HU9303406D0 (en) 1994-03-28
HK1000467A1 (en) 1998-03-27
NO180483B (no) 1997-01-20
US5476870A (en) 1995-12-19
CN1045431C (zh) 1999-10-06
SK135793A3 (en) 1994-06-08
JPH06293728A (ja) 1994-10-21
NO934338D0 (no) 1993-11-30
NO180483C (no) 1997-04-30
GR3021269T3 (en) 1997-01-31
JP2945261B2 (ja) 1999-09-06
DK0600762T3 (da) 1996-11-11
FI935318A0 (fi) 1993-11-29
EP0600762A1 (fr) 1994-06-08
HUT65782A (en) 1994-07-28
NO934338L (no) 1994-06-03
KR100187328B1 (ko) 1999-05-15
CA2110437C (en) 1999-04-13
AU5188393A (en) 1994-06-16
CZ284958B6 (cs) 1999-04-14
FR2698628A1 (fr) 1994-06-03
ES2092263T3 (es) 1996-11-16
TW311132B (hu) 1997-07-21
NZ250330A (en) 1995-06-27
RU2114823C1 (ru) 1998-07-10
UA39920C2 (uk) 2001-07-16
SK280286B6 (sk) 1999-11-08
FI112211B (fi) 2003-11-14
FI935318A (fi) 1994-06-03
CN1095709A (zh) 1994-11-30
CA2110437A1 (en) 1994-06-03
ATE140215T1 (de) 1996-07-15
KR940014435A (ko) 1994-07-18
DE69303583T2 (de) 1996-11-21
DE69303583D1 (de) 1996-08-14
AU664124B2 (en) 1995-11-02
ZA938821B (en) 1994-06-30
CZ262293A3 (en) 1994-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281120B6 (sk) Močoviny alebo uretány, spôsob ich prípravy a farmaceutické prípravky na ich báze
HU218908B (hu) 15-Dezoxi-spergualin-származékok, eljárás előállításukra és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2434124A1 (fr) Derives de la n(phenylsulfonyl)glycine et leur utilisation en therapeutique
JPS6323897A (ja) タフトシン類似体、その製法及び医薬組成物
JPH11503422A (ja) プロテアーゼを阻害するコハク酸誘導体
KR100188991B1 (ko) 15-데옥시스페르구아린유사체,이들의제조방법및치료학적인용도
JP2860778B2 (ja) １５−デオキシスペルグアリン類似体、その製造方法および治療薬
AU1270402A (en) Peptide derivatives and their pharmaceutically acceptable salts, processes for preparation of both, and use thereof
FI86858C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara peptider, vilka innehaoller acylglutaminsyra
NZ743308B (en) Meta-azacyclic amino benzoic acid derivatives as pan integrin antagonists
FR2716451A1 (fr) Analogues de la 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees