KR100187328B1 - 15-데옥시스퍼구알린 동족체, 그의 제조방법 및 치료학적 용도 - Google Patents

15-데옥시스퍼구알린 동족체, 그의 제조방법 및 치료학적 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 산업적인 생성물로서 구조적으로 15-데옥시스퍼구알린에 관한 화합물을 제공한다. 이 화합물은 다음 식과 그의 부가염인 것이다.
(윗 식에서, n은 6 또는 8이고, A는 단일결합, CH2기, CH(OH)기, CHF기, CH(OCH3)기, CH2NH기 또는 CH2O기이다.
본 발명의 신규한 화합물은 면역억제제로서 유용하다.

Description

15-데옥시스퍼구알린 동족체, 그의 제조방법 및 치료학적 용도
본 발명은 15-데옥시스퍼구알린에 대한 구조적으로 신규한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들의 제조방법 및 면역억제제로서의 치료학적 용도에 관한 것이다.
15-데옥시스퍼구알린은 스퍼구알린의 유도체로 알려져 있다. 여기서 후자는 바실러스 라터로스포러스(Bacillus Laterosporus)의 배양으로부터 분리된 항생물질에 속한다. 15-데옥시스퍼구알린에 대한 초기 연구에서는 제암활성쪽이었으나, 그 후에는, 면역억제분야에서의 활성연구가 대부분을 차지하였다.
이와 관련한 참고문헌으로는 특히, 지. 디크니트(G. DICKNEITE)의 15-Deoxyspergualin: From Cytostasis to Immunosuppression, Behring Inst. Mitt., no. 82, 231-239(1988), 지. 디크니트의 The Influence of (±)-15-Deoxyspergualin on Experimental Transplantation and its Immunopharmacological Mode of Action, Behring Inst. Mitt., no. 80, 93-102(1986),와 케이. 네모토(K. NEMOTO)의 Deoxyspergualin in lethal murine graft-versus-host disease, Transplantation vol. 51, 712-715, no. 3, March 1991.
15-데옥시스퍼구알린은 면역억제분야에서 우수한 활성에도 불구하고, 만족스러운 화학안정성을 보이지는 못하였다. 따라서, 여러가지 α- 또는 ω-아미노산으로 데옥시스퍼구알린의 α-히드록시글리신을 대체하여 더욱 안정한 유도체를 얻으려는 시도가 있었다.
이와 관련된 참고문헌으로는 알. 니시자와(R. NISHIZAWA)의 Synthesis and biological activity of spergualin analogues, J. Antibiotics 1988, 42(11), 1629-1643, 과 EP-A-0 105 193가 있다.
본 발명은 EP-A-0 105 193에 제안되어 있는 생성물과는 구조적으로 다르며, 화학적으로 안정하고, 종래의 공지된 생성물에 비해 면역억제면에서 활성도가 우수한 신규한 15-데옥시스퍼구알린을 제안하고자 한다.
본 발명에 따른 생성물과 종래 공지된 생성물 간의 현저한 차이점은 화학구조면에서 중앙의 아미노산에 구아니딘헥실이나 구아니딘옥틸 잔기를 연결하는 CO-NH결합의 치환이다.
본 발명에 따른 15-데옥시스퍼구알린 동족체 화합물은,
(i) 다음 식(Ⅰ)의 화합물과,
윗식에서, n은 6 또는 8이고, A는 단일결합, CH2기, CH(OH)기, CHF기, CH(OCH3)기, CH2NH기 또는 CH2O기이다.
(ⅱ) 그의 부가염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 상기 식(Ⅰ)의 화합물과 그의 부가염의 제조방법을 제안하고자 한다. 이 방법은 R1을 H로 대체시키기 위해 다음 식(Ⅶ)의 화합물을 강산으로 탈보호시키는 것으로 이루어진다.
윗 식에서, n과 A는 상기에서 정의한 바와 같으며, R1은 아민 기능을 위한 보호기이다.
본 발명은 상기 식(Ⅰ)의 화합물과 그의 비독성 부가염으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역억제물질의 용도를 제안하고자 하며, 면역장애를 치료하기 위한 치료학적인 용도로서의 약을 제조하는데 있다.
또한, 본 발명은 상기 식(Ⅰ)의 화합물과 그의 비독성 부가염으로 이루어진 군으로부터 선택된 물질의 용도를 제안하고자 하며, 말라리아를 치료하기 위한 약을 제조하는데 있다.
물론, 이러한 용도에서 활성 성분을 치료학적으로 유효량을 존재시킬 수 있다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
부가염은 무기산 또는 유기산을 상기 식(Ⅰ)의 화합물과 반응시켜서 얻어진 산부가염을 의미하는 것이다. 바람직한 무기산으로는 염산, 붕산, 황산 및 인산이다. 바람직한 유기산으로는 푸마르산, 말레인산, 메탄술폰산, 옥살산, 시트르산 및 트리플로오로아세트산이다.
상기 식(Ⅰ)의 화합물은 아미드결합의 형성과 같은 통상의 반응메카니즘을 적용하고, 펩타이드 화학의 공지된 방법을 적용하여서 이미 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기에서 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 제안된 제조방법은 상기 식(Ⅷ)의 화합물의 탈보호로 이루어진다.
실제적으로, 수소원자로 대체되는 각 보호기 R1은 전체적으로 치환되지 않는 아미노 기능을 일시적으로 블로킹하는 펩타이드 합성분야에서 잘 알려진 옥시카르보닐 타입의 기일 수 있다. 이러한 목적에 적합한 보호기에 속한다고 말할 수 있는 라디칼은 다음에서 통상의 약자로 제시한다.
Adoc = 아다멘틸록시카르보닐
Aoc = t-아밀록시카르보닐
Boc = t-부톡시카르보닐(다른 명명법으로, (1,1-디메틸에톡시)카르보닐)
Fmoc = 9-플로오레닐메톡시카르보닐
Foc = 퓨푸릴록시카르보닐
Iboc = 이소보닐록시카르보닐
Z = 벤질록시카르보닐
Z(p-C1) = p-클로로벤질록시카르보닐
Z(p-OMe) = p-메톡시벤질록시카르보닐
이들 중, 본 발명에서 아미노-보호 기로서 바람직한 R1기로는 Boc이다.
상기 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 부가염의 제조방법은,
[A 방법]
(ⅰ) 다음 식(Ⅱ)의 화합물을,
(윗 식에서, n은 6 또는 8이고, R1은 아미노 보호기, 특히(1,1-디메틸에톡시)카르보닐기이다.)
다음 식(Ⅲ)의 산 또는 산 염화물과,
(윗 식에서, X는 염소원자 또는 OH기이고, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CH(OCH3)기이며, R2는 선형 또는 분지된 C1-C3-알킬기 또는 페닐메틸기이다.)
카르복시기 활성제(특히, 카르보디이미드, 예를들면 1,3-디시클로헥실카르보디이미드)와 친핵제(특히, 1-히드록시벤조트리아졸)의 존재하에 약 0℃와 40℃ 사이의 온도에서 유기용매(특히, 디클로로메탄이나 클로로포름과 같은 염소화 용매) 중에서 상기 식(Ⅱ) 1몰과 상기 식(Ⅲ) 1몰의 비율로 반응시켜 다음 식(Ⅳ)의 화합물을 얻는 단계,
(윗 식에서, R1, R2및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CH(OCH3)기이다.)
(ⅱ) 식(Ⅳ)의 화합물을 강염기의 존재하에 유기용매중에서 비누화반응시켜서 다음 식(Ⅴ)의 화합물을 얻는 단계,
(윗 식에서, R1과 n은 상기에서 정의한 바와 같고, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CH(OCH3)기이다.)
(ⅲ) 상기 식(Ⅴ)의 화합물을 상기 단계(ⅰ)와 동일한 조건하에서 다음 식(Ⅵ)의 아민과 축합시켜서,
(윗 식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.)
다음 식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계와,
(윗 식에서, R1과 n은 상기에서 정의한 바와 같고, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CH(OCH3)기이다.
(ⅳ) 필요하다면, 촉매 수소화반응에 의해 A가 CH(OCH2C6H5)기인 식(Ⅶ)의 화합물을 탈보호시켜서 A가 CH(OH)기인 식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계와,
(ⅴ) 상기 단계(ⅲ) 또는 (ⅳ)에서 얻어진 A가 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OH)기 또는 CH(OCH3)기인 식(Ⅶ)의 화합물을 강산, 예를들면 트리플로오로아세트산과 반응시켜 탈보호시켜서 보호기 R1을 제거하여 A가 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OH)기 또는 CH(OCH3)기인 식(Ⅰ)의 화합물의 부가염을 얻는 단계와,
(ⅵ) 필요하다면, 강염기와 반응시켜서 식(Ⅰ)의 화합물을 유리염기의 형태로 얻고 이 유리염기로부터 다른 부가염을 얻는 단계로 이루어진 방법과,
[B 방법]
(ⅰ) 다음 식(Ⅵ)의 화합물을,
(윗 식에서, R1은 상기에 정의한 바와 같이 보호기 [특히 (1,1-디메틸에톡시)-카르보닐기]이다.)
다음 식(Ⅲ)의 산 또는 산 염화물과,
(윗 식에서, X는 염소원자 또는 OH기이고, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CH(OCH3)기이며, R2는 선형 또는 분지된 C1-C3-알킬기 또는 페닐메틸기이다.)
카르복시기 활성제(특히, 카르보디이미드, 예를들면 1,3-디시클로헥실카르보디이미드)와 친핵제(특히, 1-히드록시벤조트리아졸)의 존재하에 약 0℃와 40℃ 사이의 온도에서 유기용매(특히, 디클로로메탄이나 클로로포름과 같은 염소화 용매) 중에서 상기 식(Ⅵ) 1몰과 상기 식(Ⅲ) 1몰의 비율로 반응시켜 다음 식(Ⅷ)의 화합물을 얻는 단계,
(윗 식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CH(OCH3)기이다.)
(ⅱ) 식(Ⅷ)의 화합물을 강염기의 존재하에 유기용매중에서 비누화반응시켜서 다음 식(Ⅸ)의 화합물을 얻는 단계,
(윗 식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같고, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CH(OCH3)기이다.)
(ⅲ) 식(Ⅸ)의 화합물을 상기 단계(ⅰ)와 동일한 조건하에서 다음 식(Ⅱ)의 아민과 축합시켜서,
(윗 식에서, n은 6 또는 8이고, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.)
다음 식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계와,
(윗 식에서, R1과 n은 상기에서 정의한 바와 같고, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CH(OCH3)기이다.)
(ⅳ) 필요하다면, 촉매 수소화반응에 의해 A가 CH(OCH2C6H5)기인 식(Ⅶ)의 화합물을 탈보호시켜서 A가 CH(OH)기인 식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계와,
(ⅴ) 식(Ⅶ)의 화합물을 강산(특히, 트리플로오로아세트산)과 반응시켜 탈보호시켜서 A가 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OH)기, 또는 CH(OCH3)기인 식(Ⅰ)의 화합물의 부가염을 얻는 단계와,
(ⅵ) 필요하다면, 강염기와 반응시켜서 식(Ⅰ)의 화합물을 유리염기의 형태로 얻고 이 유리염기로부터 다른 부가염을 얻는 단계로 이루어진 방법과,
[C 방법]
(ⅰ) 다음 식(Ⅹ)의 염기의 NH2-말단을 실온(15-25℃)에서 불활성 용매중에서 클로로포르메이트나 대칭 카보네이트 [특히, 비스(4-니트로페닐)카보네이트] 로 아실화시키는 단계,
(윗 식에서, R1은 상기에 정의한 바와 같이 보호기 [특히 (1,1-디메틸에톡시)-카르보닐기] 이며, n은 6 또는 8이다.)
(ⅱ) 상기에서 얻어진 화합물을 다음 식(Ⅵ)의 아민으로 아미노화시켜,
(윗 식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.)
다음 식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계와,
(윗 식에서, R1과 n은 상기에 정의한 바와 같고, A는 CH2NH기 이다.)
(ⅲ) 식(Ⅶ)의 화합물을 강산(특히, 트리플로오로아세트산)과 반응시켜 탈보호시켜서 A가 CH2NH인 식(Ⅰ)의 화합물의 부가염을 얻는 단계와,
(ⅳ) 필요하다면, 강염기와 반응시켜서 식(Ⅰ)의 화합물을 유리염기의 형태로 얻고 이 유리염기로부터 다른 부가염을 얻는 단계로 이루어진 방법과,
[D 방법]
(ⅰ) 다음 식(Ⅵ)의 화합물을,
(윗 식에서, R1은 상기에 정의한 바와 같은 아미노-보호기 [특히 (1,1-디메틸에톡시)카르보닐기]이다.)
다음 식(Ⅲ')의 카보네이트와,
(윗 식에서, R2는 선형 또는 분지된 C1-C3-알킬기 또는 페닐메틸기이다.)
반응매체의 환류온도하에 불활성 유기용매(특히, 톨루엔과 같은 방향족 용매) 중에서 상기 식(Ⅵ) 1몰과 상기 식(Ⅲ') 1몰의 비율로 반응시켜 다음 식(Ⅷ)의 화합물을 얻는 단계,
(윗 식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고, A는 CH2O기이다.)
(ⅱ) 식(Ⅷ)의 화합물을 강염기의 존재하에 유기용매중에서 비누화반응시켜서 다음 식(Ⅸ)의 화합물을 얻는 단계,
(윗 식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같고, A는 CH2O기이다.)
(ⅲ) 식(Ⅸ)의 화합물을 다음 식(Ⅱ)의 아민과 카르복시기 활성제(특히, 카르보디이미드, 예를들면, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드)와 친핵제(특히, 1-히드록시벤조트리아졸)의 존재하에 약 0℃와 40℃ 사이의 온도에서 유기용매(특히, 염소화 용매, 예를들면 디클로로메탄이나 클로로포름)중에서 상기 식(Ⅸ) 1몰과 상기 식(Ⅱ) 1몰의 비율로 축합시켜서,
(윗 식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같고, n은 6 또는 8이다.)
다음 식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계와,
(윗 식에서, R1과 n은 상기에서 정의한 바와 같고, A는 CH2O이다.)
(ⅳ) 식(Ⅶ)의 화합물을 강산(특히, 트리플로오로아세트산)과 반응시켜 탈보호시켜서 A가 CH2O기인 식(Ⅰ)의 화합물의 부가염을 얻는 단계와,
(ⅴ) 필요하다면, 강염기와 반응시켜서 식(Ⅰ)의 화합물을 유리염기의 형태로 얻고 이 유리염기로부터 다른 부가염을 얻는 단계로 이루어진 방법으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
R1이 (1,1-디메틸에톡시)카르보닐기인 식(Ⅵ)의 화합물은 레이몬드 제이. 버지론(Raymond J. BERGERON)의 Total Synthesis of (±)-15-Deoxyspergualin, J. Org. Chem. 1987, 52, 1700-1703에서 제안한 방법으로 얻을 수 있다.
또한, 혼합된 무수물을 증발시키고 아미노화시켜서 식(Ⅳ)의 화합물을 얻을 수 있다. 식(Ⅲ)의 산은 1당량의 3차 염기, 특히 N-메틸모르포린의 존재하에 비반응성 용매중에서 - 30℃의 온도와 0.5시간 동안 클로로포르메이트, 특히 이소부틸 클로로포르메이트와 반응시키고, 식(Ⅱ)의 염기를 반응매체에 첨가시키게 된다.
또한, 아미드 결합의 형성은 이 기술분야에서 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법, 특히 강유기염기의 존재하에 비반응성 용매중에서 산 염화물로 적당한 아민의 아실화에 의해 영향을 받을 수 있다.
R1이 아미노-보호기, 특히 옥시카보닐기이고, n은 6 또는 8이며, A가 단일결합, CH2기, CH(OH)기, CH(OCH3)기, CH2NH기, CH2O기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CHF기인 식(Ⅶ)의 중간체도 신규한 화합물이며, 추가로 본 발명의 주요지에 해당된다.
다음의 실시예로부터 본 발명을 더욱 명백히 이해할 수 있을 것이며, 본 발명에 따른 화합물로부터 얻어진 약리학적 결과를 종래기술의 공지된 생성물로부터 얻어진 결과와 비교하기로 한다. 다음에서 사용하는 명명법은 화학초록(Chemical Abstracts)에서 제안하고 있는 것들이고, 이 명명법에 따르면, t-부틸 에틸 알칸디오에이트 타입의 에스테르는 (1,1-디메틸에틸)에틸 알칸디오에이트로 기재하였다.
[제조예 Ⅰ]
비스(1,1-디메틸에틸) [ [(6-아미노헥실)이미노] 메틸렌] 비스카바메이트
테트라하이드로퓨란 300㎖에 N, N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-S-메틸이소티오우레아 43g(0.148몰)이 용해된 용액에 헥산-1,6-디아민 17.23g(0.148몰)을 실온에서 교반하면서 첨가하고, 이 반응물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨후에 잔류물을 CHCl3/에탄올 혼합물(3/1 v/v)를 사용하여 실리카로 크로마토그래피를 하고, 에틸 아세테이트/메탄올/32% 수용성 암모니아 혼합물(6/3/0.1 v/v/v)을 용리제로 하여 황색오일을 19.7g(수율: 37%)얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.25-1.60 (m, 28H), 2.7 (t, 2H), 3.5 (q, 2H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
이어서, 다음의 생성물을 유사한 방법으로 하여 얻었다.
비스(1,1-디메틸에틸) [ [(8-아미노옥틸)이미노] 메틸렌] 비스카바메이트
1H NMR (CDCl3): 1.3-1.7 (m, 32H), 2.7 (t, 2H), 3.4 (q, 2H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[제조예 Ⅱ]
1-(1,1-디메틸에틸)14-에틸 6- [(1,1-디메틸에톡시)-카르보닐] -12-옥소-2,6,11-트리아자테트라데칸디오에이트
무수 클로로포름 20㎖에 에틸 말로네이트 0.53g(4·10-3몰)을 용해시킨 0℃로 냉각된 용액에 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 0.82g(4·10-3몰)을 첨가하였다.
이 용액을 0.5시간 동안 교반한 후에 무수 클로로포름 5㎖에 1,1-디메틸에틸 10-아미노-6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -2,6-디아자데카노에이트 1.04g(3·10-3몰)이 용해된 용액을 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 말로네이트 1.06g(8·10-3몰)과 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 1.64g(8·10-3몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이로부터 얻어진 풀모양의 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물(1/1 v/v)를 사용하여 실리카로 크로마토그래피를 하고, 에틸 아세테이트를 용리제로 하여 원하는 생성물을 오일형태로 0.95g(수율: 69%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.25 (t, 3H), 1.40-1.70 (m, 24H), 3.10-3.35 (m, 10H), 4.2 (q, 2H).
[제조예 Ⅲ]
1-(1,1-디메틸에틸) 6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -12-옥소-2,6,11-트리아자테트라데칸디오에이트
상기 제조예 Ⅱ에서 얻어진 생성물 0.95g(2.07·10-3몰)을 N 수산화나트륨 20㎖와 디메톡시에탄 20㎖의 혼합물(1/1 v/v)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하여 부피를 1/3로 줄이고, N 염산으로 pH가 2와 3사이가 되게 산성화시켰다. 다음에 이것을 클로로포름 50㎖로 두번 추출하고, 감압하에서 유기상을 증발시킨 후에 얻어진 잔류물을 에틸아세테이트/메탄올 혼합물(3/1 v/v)을 사용하여 실리카로 크로마토그래피를 하였다. 이때, 메탄올을 용리제로 하여 원하는 생성물을 오일형태로 0.75g(수율: 84%)을 얻었다.
1H NMR (디메틸 술폭사이드-d6): 1.40 (s, 18H), 1.55 (m, 6H), 2.90 (m, 4H), 3.15 (m, 6H).
[제조예 Ⅳ]
비스(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -20-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -12,14-디옥소-2,4,11,15,20,24-헥사아자펜타코스-2-엔디오에이트
무수 클로로포름 30㎖에 상기 제조예 Ⅲ에서 얻어진 생성물 0.5g(1.16·10-3몰)을 용해시킨 0℃의 용액에 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 0.46g(2.32·10-3몰)와 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물 0.0155g(0.1·10-3몰)을 교반하면서 첨가하였다. 이 반응물을 0.5시간 동안 교반하고, 비스(1,1-디메틸에틸) [ [(6-아미노헥실)이미노] 메틸렌] 비스카바메이트(상기 제조예 Ⅰ의 방법에서 얻어진 것) 0.42g(1.16·10-3몰)을 0℃에서 한방울씩 첨가하였다. 이 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 다시 교반하고, 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 0.23g(1.16·10-3몰)을 첨가한 후에 계속해서 24시간 동안 실온에서 교반을 하였다. 용매는 감압하에서 증발시키고, 여기서 얻어진 잔류물은 에틸 아세테이트/헥산 혼합물(1/1 v/v)을 사용하여 실리카로 크로마토그래피를 하였다. 그리고, 최종적으로 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물(9/1 v/v)을 용리제로 하여 원하는 생성물을 오일형태로 0.7g(수율: 73%)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.3-1.7 (m, 50H), 3.1-3.3 (m, 12H), 3.4 (q, 2H), 4.8과 5.3 (s 광폭, 1H), 6.8과 7.15 (s 광폭, 2H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[실시예 1]
N- [4- [ [3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] -N'- [6- [(아미노이미노메틸)아미노] 헥실] 프로판디아미드 트리스(트리플로오로아세테이트)
제조예 Ⅳ에서 얻어진 생성물 0.7g(0.9·10-3몰)을 트리플로오로아세트산 10㎖와 무수 디클로로메탄 10㎖에 용해시켰다. 이 반응물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 용매는 감압하에서 증발시켰다. 여기서 얻어진 잔류물을 증류수 150㎖에 넣고, 동결건조시켰다. 이 잔류물을 용리제로서 물/아세토니트롤/트리플로오로 아세트산 혼합물(7/2/1 v/v/v)을 사용해서 역상 (RP18 실리카)으로 MPLC(medium pressure liquid chromatography)에 의해 정제하여 흡습성이 매우 높은 고체 0.43(수율: 66%)를 얻었다.
1H NMR (디메틸 술폭사이드-d6): 1.2-1.6 (m, 12H), 1.9 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 14H), 7.2 (s 광폭, 4H), 7.7 (t, 1H), 8 (m, 5H), 8.7 (s 광폭, 2H).
13C NMR (디메틸 술폭사이드-d6): 22.5, 23.4, 25.4, 25.6, 25.7, 28.0, 28.5, 35.8, 37.6, 38.2, 40.3, 43.0, 43.5, 46.1, 156.6, 166.9(2C)
[제조예 Ⅴ]
1-(1,1-디메틸에틸) 16-에틸 3-[ [1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -14-옥소-2,4,13-트리아자헥사덱-2-엔디오에이트
상기 제조예 Ⅳ와 유사한 과정으로 하되 에틸 말로네이트 1.32g(10·10-3몰)과 비스(1,1-디메틸에틸) [ [(8-아미노옥틸)아미노] 메틸렌] 비스카바메이트 2g(5.18·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 1.96(수율: 75%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.25-1.70 (m, 33H), 3.25 (q, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.40 (q, 2H), 4.2 (q, 2H), 7.25 (s, 1H), 8.3 (s, 1H), 11.5 (s, 1H).
상기 제조예 Ⅲ와 유사한 과정으로 하되 상기 제조예 Ⅴ에서 얻어진 생성물 1.96g(3.92·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 1.92g(수율: 100%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.25-1.70 (m, 30H), 3.27-3.39 (m, 6H), 7.25 (s, 1H), 8.40 (s, 1H).
[제조예 Ⅶ]
비스(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -22-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -14,16-디옥소-2,4,13,17,22,26-헥사아자헵타코스-2-엔디오에이트
상기 제조예 Ⅳ와 유사한 과정으로 하되 제조예 Ⅵ에서 얻어진 생성물 1.85g(3.92·10-3몰)과 1,1-디메틸에틸 10-아미노-6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -2,6-디아자데카노에이트 1.35g(3.92·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 0.41g(수율: 13%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.30-1.70 (m, 54H), 3.1-3.5 (m, 14H), 4.8과 5.3 (s 광폭, 1H), 6.7과 7.1 (s 광폭, 2H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[실시예 2]
N- [4- [ [3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] -N'- [8- [(아미노이미노메틸)아미노] 옥틸] 프로판디아미드 트리스(트리플루오로아세테이트)
실시예 1의 방법과 유사한 과정으로 실시하되 제조예 Ⅶ에서 얻어진 생성물 0.41g(0.51·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 0.24g(수율: 65%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (디메틸 술폭사이드-d6): 1.2-1.6 (m, 16H), 1.9 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 14H), 7.2 (s 광폭, 4H), 7.7 (t, 1H), 8 (m, 5H), 8.7 (s 광폭, 2H).
13C NMR (디메틸 술폭사이드-d6): 22.9, 23.7, 26.0, 26.1, 26.3, 28.4, 28.5, 28.6, 28.9, 36.2, 37.9, 38.6, 40.7, 43.3, 43.8, 46.4, 156.8, 166.7, 166.9.
[제조예 Ⅷ]
1-(1,1-디메틸에틸) 14-메틸 3-[ [1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -13-메톡시-12-옥소-2,4,11-트리아자테트라덱-2-엔디오에이트
제조예 Ⅳ와 유사한 과정으로 하되 메틸 2-메톡시프로판디오에이트 1.8g(12·10-3몰)과 비스(1,1-디메틸에틸) [ [(6-아미노헥실)이미노] 메틸렌] 비스카바메이트 4g(11·10-3몰)를 출발물질로 하고, 클로로포름을 디클로로메탄으로 대체하여 원하는 생성물 4.8g(수율: 87%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.35-1.65 (m, 26H), 3.2 (m, 2H), 3.35 (q, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (s, 1H), 6.7 (t, 1H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[제조예 Ⅸ]
1-(1,1-디메틸에틸) 3-[ [1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -13-메톡시-12-옥소-2,4,11-트리아자테트라덱-2-엔디오에이트
제조예 Ⅲ와 유사한 과정으로 하되 제조예 Ⅷ에서 얻어진 생성물 4.6g(9.4·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 4g(수율: 89%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.3-1.65 (m, 26H), 3.1-3.5 (m, 4H), 3.6 (s, 3H), 4.3 (s, 1H), 6.7 (t, 1H), 8.4 (t, 1H), 11.5(s 광폭, 1H).
[제조예 Ⅹ]
비스(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -20- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -13-메톡시-12,14-디옥소-2,4,11,15,20,24-헥사아자펜타코스-2-엔디오에이트
제조예 Ⅳ와 유사한 과정으로 하되 상기 제조예 Ⅸ에서 얻어진 생성물 3.77g(8·10-3몰)과 1,1-디메틸에틸 10-아미노-6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -2,6-디아자데카노에이트 2.7g(8·10-3몰)를 출발물질로 하고, 클로로포름을 디클로로메탄으로 대체하여 원하는 생성물 4g(수율: 63%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.3-1.8 (m, 50H), 3.0-3.45 (m, 12H), 3.6 (s, 3H), 4.1 (m, 1H), 4.8과 5.3 (s 광폭, 1H), 6.9 (s 광폭, 2H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[실시예 3]
N- [4- [ [3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] -N'- [6- [(아미노이미노메틸)아미노] 헥실] -2-메톡시프로판디아미드 트리스(트리플로오로아세테이트)
실시예 1의 방법과 유사한 과정으로 실시하되 제조예 Ⅹ에서 얻어진 생성물 3.47g(4.3·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 2.86g(수율: 89%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (디메딜 술폭사이드-d6): 1.25-1.70 (m, 12H), 1.9 (m, 2H), 2.85-3.2 (m, 12H), 3.25 (s, 3H), 4.1 (s, 1H), 6.8-8.7 (m, 12H).
13C NMR (CD3OD): 24.2, 25.3, 27.36, 27.37, 29.9, 30.2, 37.9, 39.2, 40.2, 42.5, 45.7, 58.6, 158.7, 169.4, 169.8
[제조예 ⅩⅠ]
1-(1,1-디메틸에틸) 14-메틸 6- [ (1,1-디메틸에톡시) 카르보닐] -13-메톡시-12-옥소-2,6,11-트리아자테트라데칸디오에이트
제조예 Ⅳ와 유사한 과정으로 하되 메틸 2-메톡시프로판디오에이트 2.62g(17.7·10-3몰)과 1,1-디메틸에틸 10-아미노-6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -2,6-디아자데카노에이트 3.45g(10·10-3몰)를 출발물질로 하여 원하는 생성물 1.5g(수율: 18%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 1.4-1.8 (m, 24H), 3.1-3.4 (m, 8H), 3.5 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.3 (s, 1H), 4.8과 5.3 (s 광폭, 1H), 6.7 (s, 1H).
[제조예 ⅩⅡ]
1-(1,1-디메틸에틸) 6- [(1,1-디메틸에톡시) 카르보닐] -13-메톡시-12-옥소-2,6,11-트리아자테트라데칸디오에이트
제조예 Ⅲ과 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅠ에서 얻어진 생성물 1.5g(3.16·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 1.18g(수율: 81%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.4-1.8 (m, 24H), 3.15-3.35 (m, 8H), 3.5 (s, 3H), 4.3 (s, 1H), 5.2-5,7 (ds, 1H), 6.3-6.9 (ds, 1H).
[제조예 ⅩⅢ]
비스(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -22- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -15-메톡시-14,16-디옥소-2,4,13,17,22,26-헥사아자헵타코스-2-엔디오에이트
제조예 Ⅳ과 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅡ에서 얻어진 생성물 1.18g(2.56·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 1.4g(수율: 65%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.3-1.8 (m, 54H), 3.1-3.7 (m, 15H), 4.1 (s, 1H), 4.8과 5.3 (s 광폭, 1H), 6.9 (s 광폭, 2H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[실시예 4]
N- [4- [ [3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] -2-메톡시-N'- [8- [(아미노이미노메틸) 아미노] 옥틸] 프로판디아미드 트리스(트리플로오로아세테이트)
실시예 1의 방법과 유사한 과정으로 실시하되 제조예 ⅩⅢ에서 얻어진 생성물 1.37g(1.65·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 0.89g(수율: 70%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (디메틸 술폭사이드-d6): 1.2-1.7(m, 16H), 1.9 (m, 2H), 2.9-3.10 (m, 12H), 3.3 (s, 3H), 4.1 (s, 1H), 6.8-8.7 (m, 12H).
13C NMR (D2O): 23.8, 25.0, 26.5, 27.0, 27.3, 28.5, 29.1(2C), 37.5, 39.8, 40.2, 42.5, 45.1, 48.2, 58.4, 63.9, 82.5, 157.8, 169.8, 170.2.
[제조예 ⅩⅣ]
1-(1,1-디메틸에틸) 15-메틸 6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -13-옥사-12-옥소-2,6,11-트리아자펜타데칸디오에이트
톨루엔 100㎖에 메틸 [(펜옥시카르보닐)옥시] 아세테이트 4.5g(21.4·10-3몰)을 용해시킨 용액에다 톨루엔 20㎖에 1,1-디메틸에틸 10-아미노-6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -2,6-디아자데카노에이트 7.4g(21.4·10-3몰)을 용해시킨 용액을 교반하면서 첨가하였다. 이 반응물을 15시간 동안 환류시켰다. 용매는 감압하에 증발시키고, 이로부터 얻어진 잔류물을 메틸시클로헥산/에틸 아세테이트 혼합물(7/3 v/v)을 사용하여 실리카로 크로마토그래피하여 정제하고, 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 원하는 생성물 8.4g(수율: 85%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.45-1.65 (m, 24H), 3.05-3.25 (m, 8H), 3.8 (s, 3H), 4.7 (s, 2H), 4.9와 5.3 (s 광폭, 1H).
[제조예 ⅩⅤ]
1-(1,1-디메틸에틸) 6- [ (1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -13-옥사-12-옥소-2,6,11-트리아자펜타데칸디오에이트
제조예 Ⅲ과 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅣ에서 얻어진 생성물 8.45g(18.3·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 6.7g(수율: 81%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.3-1.8 (m, 24H), 3.10-3.25 (m, 8H), 4.7 (s, 2H), 5.0 (t, 1H), 6.8 (s, 1H).
[제조예 ⅩⅥ]
비스(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -21- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -14-옥사-12,15-디옥소-2,4,11,16,21,25-헥사아자헥사코스-2-엔디오에이트
제조예 Ⅳ와 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅤ에서 얻어진 생성물 3g(6.7·10-3몰)과 비스(1,1-디메틸에틸) [ [(6-아미노헥실) 이미노] 메틸렌] 비스카바마이트 2.4g(6.7·10-3몰)를 출발물질로 하여 원하는 생성물을 3.85g(수율: 73%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, D2O): 1.35-1.65 (m, 50H), 3.10-3.30(m, 12H), 4.55 (s, 2H), 5.2-5.5 (s 광폭, 1H), 6.4 (s 광폭, 1H).
[제조예 ⅩⅦ]
비스(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -23- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -16-옥사-14,17-디옥소-2,4,13,18,23,27-헥사아자옥타코스-2-엔디오에이트
제조예 Ⅳ와 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅤ에서 얻어진 생성물 1.5g(3.35·10-3몰)과 비스(1,1-디메틸에틸) [ [(8-아미노옥틸)이미노] 메틸렌] 비스카바마이트 1.3g(3.35·10-3몰)를 출발물질로 하여 원하는 생성물 1.56g(수율: 57%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, D2O): 1.40-1.60 (m, 54H), 3.10-3.40 (m, 12H), 4.5 (s, 2H), 5.1-5.4 (s 광폭, 1H), 6.3 (s 광폭, 1H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s 광폭, 1H).
[실시예 5]
2- [ [4- [ [3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] 아미노] 카르보닐옥시] -N-[6- [(아미노이미노메틸)아미노] 헥실]아세트아미드 트리스(트리플로오로아세테이트)
실시예 1의 방법과 유사한 과정으로 실시하되 제조예 ⅩⅥ에서 얻어진 생성물 3.85g(4.9·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 2.61g(수율: 72%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (디메틸 술폭사이드-d6): 1.25-1.55 (m, 12H), 1.9 (m, 2H), 2.80-3.10 (m, 12H), 4.35 (s, 2H), 5.5-8.6 (m, 12H).
13C NMR (D2O): 23.6, 24.5, 26.2, 26.3, 26.7, 28.6, 29.0, 37.3, 39.8, 40.6, 41.9, 45.2, 48.2, 63.7, 157.5, 158.2, 171.4.
[실시예 6]
2- [ [ [4- [ [3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] 아미노] 카르보닐옥시] -N-[8- [(아미노이미노메틸)아미노] 옥틸] 아세트아미드 트리스(트리플로오로아세테이트)
실시예 1의 방법과 유사한 과정으로 실시하되 제조예 ⅩⅦ에서 얻어진 생성물 1.56g(1.9·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 0.96g(수율: 66%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (디메틸 술폭사이드-d6): 1.2-1.6 (m, 16H), 1.9 (m, 2H), 2.8-3.2 (m, 12H), 4.35 (s, 2H), 6.8-8.6 (m, 12H).
13C NMR (D2O): 23.6, 24.5, 26.5, 26.6, 26.7, 28.6, 28.9(2C), 29.0, 37.9, 40.0, 40.6, 41.9, 45.2, 48.2, 64.7, 158.0, 159.0, 172.1.
[제조예 ⅩⅧ]
1-(1,1-디메틸에리) 14-에틸 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -13-페닐메톡시-12-옥소-2,4,11-트리아자테트라덱-2-엔디오에이트
제조예 Ⅳ와 유사한 과정으로 하되 에틸 2-페닐메톡시프로판디오에이트 1.3g(5.46·10-3몰)과 비스(1,1-디메틸에틸) [ [(6-아미노헥실)이미노] 메틸렌] 비스카바마이트 1.95g(5.46·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 1.57g(수율: 50%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.2-1.8 (m, 29H), 3.25 (q, 2H), 3.4 (q, 2H), 4.2 (q, 2H), 4.4 (s, 1H), 4.5-4.8 (dd, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.3 (s, 5H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H)
[제조예 ⅩⅨ]
1-(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -13-페닐메톡시-12-옥소-2,4,11-트리아자테트라덱-2-엔디오에이트
제조예 Ⅲ과 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅧ에서 얻어진 생성물 1.57g(2.72·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 1.4g(수율: 94%)을 황색오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.2-1.8 (m, 26H), 3.2-3.5 (m, 4H), 4.4 (s, 1H), 4.6-5.0 (dd, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.3 (s, 5H), 8.3 (t, 1H).
[제조예 ⅩⅩ]
비스(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -20-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -12,14-디옥소-13-페닐메톡시-2,4,11,15,20,24-헥사아자펜타코스-2-엔디오에이트
제조예 Ⅳ와 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅨ에서 얻어진 생성물 1.4g(2.54·10-3몰)과 1,1-디메틸에틸 10-아미노-6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -2,6-디아자데카노에이트 0.88g(2.54·10-3몰)를 출발물질로 하여 원하는 생성물 2.1g(수율: 94%)을 오일형태로 얻었다.
[제조예 ⅩⅩⅠ]
비스(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -20-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -13-히드록시-12,14-디옥소-2,4,11,15,20,24-헥사아자펜타코스-2-엔디오에이트
에탄올 120㎖에 상기 제조예 ⅩⅩ에서 얻어진 생성물 1.27g(1.45·10-3몰)을 용해시킨 용액에다 10% 팔라듐목탄 0.1g을 첨가하였다. 이 혼합물을 대기압하에서 2시간 동안 실온과 수소분위기하에서 교반하였다. 이때 촉매를 여과하여 제거하고, 유기상은 증발시켜 오일상의 잔류물 1g(수율: 88%)을 얻었으며, 이것은 다음의 실시예 7의 생성물을 제조하는데 정제없이 사용된다.
1H NMR (CDCl3): 1,2-1.8 (m, 50H), 3.1-3.6 (m, 12H), 4.3 (s, 1H), 4.6-5.3 (s 광폭, 3H), 8.3 (s, 1H), 11.5 (s, 1H).
[실시예 7]
N- [4- [ [3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] -2-히드록시-N'- [6- [(아미노이미노메틸)아미노] 헥실] 프로판디아미드 트리스(트리플로오로아세테이트)
실시예 1의 방법과 유사한 과정으로 실시하되 제조예 ⅩⅩⅠ에서 얻어진 생성물 1g(1.27·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 0.6g(수율: 65%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (디메틸 술폭사이드-d6): 1.2-1.6 (m, 12H), 1.85 (m, 2H), 2.7-3.2 (m, 12H), 4.3 (s, 1H), 6.8-8.6 (m, 12H).
13C NMR (D2O): 23.5, 24.4, 26.0, 26.1, 26.2, 28.4, 28.8, 37.2, 39.1, 39.9, 41.7, 45.1, 48.0, 73.0, 154.8, 171.1, 171.4.
[제종예 ⅩⅩⅡ]
1-(1,1-디메틸에틸) 15-페닐메틸 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -12-옥소-2,4,11,14-테트라아자펜타덱-2-엔디오에이트
테트라하이드로퓨란 5㎖에 이소부틸클로로포르메이트 1.6g(14·10-3몰)을 용해시킨 용액을 테트라하이드로퓨란 50㎖에 카르보벤질록시글리신 3g(14·10-3몰)과 N-메틸모르포린 2.8g(28·10-3몰)을 용해시킨 -30℃로 냉각된 용액에다 한방울씩 첨가하였다. 이 반응물을 0.5시간 동안 교반하고, 테트라히드로퓨란 20㎖에 비스(1,1-디메틸에틸) [ [(6-아미노헥실)이미노] 메틸렌] 비스카바메이트 5.4g(14·10-3몰)을 용해시킨 용액을 첨가하였다. -30℃에서 2시간 동안, 실온에서 24시간 동안 교반을 계속하였다. 이 반응물을 여과한 후에 여과물을 감압하에서 증발시키고, 얻어진 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트/메틸시클로헥산 혼합물 (1/1 v/v)을 사용하여 실리카로 크로마토그래피하여 정제하고, 원하는 생성물 7.16g(수율: 91%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.3-1.7 (m, 26H), 3.2 (q, 2H), 3.4 (q, 2H), 3.8 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.5 (s 광폭, 1H), 6.0 (s 광폭, 1H), 7.3 (s, 5H).
[제조예 ⅩⅩⅢ]
1,1-디메틸에틸 13-아미노-3- [ [1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -12-옥소-2,4,11-트리아자트리덱-2-엔오에이트
제조예 ⅩⅩⅠ과 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅩⅡ에서 얻어진 생성물 7.1g(13·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 5.3g(수율: 98%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.3-1.6 (m, 28H), 3.25-3.45 (m, 6H), 7.3 (s, 1H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[제조예 ⅩⅩⅣ]
비스(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -21-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-12,15-디옥소-2,4,11,14,16,21,25-헵타아자헥사코스-2-엔디오에이트
비스(1,1-니트로페닐)카보네이트 4.3g(13·10-3몰)을 무수 테트라히드로퓨란 50㎖에 제조예 ⅩⅩⅢ에서 얻어진 생성물 5.3g(12·10-3몰)이 용해된 용액에 소량 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 무수 테트라히드로퓨란 50㎖에 1,1-디메틸에틸 10-아미노-6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -2,6-디아자데카노에이트 4.5g(13·10-3몰)을 용해시킨 용액을 한방울씩 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반을 계속하고, 감압하에서 용매를 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카로 크로마토그래피하여 정제하고, 원하는 생성물 6.01g(수율: 64%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.3-1.7 (m, 50H), 3.1-3.35 (m, 12H), 3.8 (d, 2H), 4,8과 5.8 (s 광폭, 3H), 6.9 (t, 1H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[실시예 8]
N- [4- [ 3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] -N'- [ [ [ [ 6- [(아미노이미노메틸)아미노] 헥실] 아미노] 카르보닐] 메틸] 우레아 트리스(트리플로오로아세테이트)
실시예 1의 방법과 유사한 과정으로 실시하되 제조예 ⅩⅩⅣ에서 얻어진 생성물 6g(7.6·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 4.75g(수율 86%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (디메틸 술폭사이드-d6): 1.2-1.65 (m, 12H), 1.9 (m, 2H), 2.9-3.15 (m, 12H), 3.6 (d, 2H), 6.1 (t, 1H), 6.3 (t, 1H), 6.8-9 (m, 11H).
13C NMR (디메틸 술폭사이드-d6): 22.8, 23.7, 25.6, 25.8, 27.0, 28.3, 28.9, 36.1, 38.3, 38.5, 40.5, 42.7, 43.7, 46.5, 156.7, 157.9, 169.6.
[제조예 ⅩⅩⅤ]
1-(1,1-디메틸에틸) 17-페닐메틸 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -14-옥소-2,4,13,16-테트라아자헵타덱-2-엔디오에이트
제조예 Ⅳ과 유사한 과정으로 하되 카르보벤질록시글리신 1.35g(6.47·10-3몰)과 비스(1,1-디메틸에틸) [ [(8-아미노옥틸)이미노] 메틸렌] 비스카바메이트 2g(5.18·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 2.33g(수율: 74%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.25-1.70 (m, 30H), 3.25 (q, 2H), 3.4 (q, 2H), 3.8 (d, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.5 (s 광폭, 1H), 6.0 (s 광폭, 1H), 7.3 (s, 5H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[제조예 ⅩⅩⅥ]
1,1-디메틸에틸 15-아미노-3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -14-옥소-2,4,13-트리아자펜타덱-2-엔오에이트
제조예 ⅩⅩⅠ과 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅩⅤ에서 얻어진 생성물 2.33g(4.04·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 2.16g(수율: 100%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.3-1.8 (m, 32H), 3.25-3.45 (m, 6H), 7.3 (s, 1H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[제조예 ⅩⅩⅦ]
비스(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -23-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-14,17-디옥소-2,4,13,16,18,23,27-헵타아자옥타코스-2-엔디오에이트
제조예 ⅩⅩⅣ와 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅩⅥ에서 얻어진 생성물 1.79g(4.04·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 1.5g(수율: 45%)을 오일형태로얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.3-1.7 (m, 54H), 3.1-3.4 (m, 12H), 3.8 (d, 2H), 4.8, 5.2와 5.7 (s 광폭, 2H), 6.0과 6.7 (s 광폭, 1H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[실시예 9]
N- [4- [ [(3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] -N'- [ [ [ [8- [(아미노이미노메틸)아미노] 옥틸] 아미노] 카르보닐] 메틸] 우레아 트리스(트리플로오로아세테이트)
실시예 1의 방법과 유사한 과정으로 실시하되 제조예 ⅩⅩⅦ에서 얻어진 생성물 1.5g(1.84·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 1.14g(수율: 82%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (디메틸 술폭사이드-d6): 1.25-1.55 (m, 16H), 1.9 (m, 2H), 2.9-3.10 (m, 12H), 3.6 (s, 2H), 6.0-6.3 (s 광폭, 2H), 6.8-8.6 (m, 11H).
13C NMR (디메틸 술폭사이드-d6): 22.9, 23.8, 26.0, 26.3, 27.1, 28.4, 28.5, 28.6, 29.1, 36.2, 38.4, 38.7, 40.7, 42.7, 43.8, 46.6, 156.7, 158.0, 169.6.
[제조예 ⅩⅩⅧ]
1-(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -12-옥소-2,4,11-트리아자트리덱-2-엔디오에이트
디클로로메탄 5㎖에 에틸옥살레이트의 산 염화물 0.67g(5·10-3몰)을 용해시킨 용액을 무수 디클로로메탄 10㎖에 비스(1,1-디메틸에틸) [ [(6-아미노헥실)이미노] 메틸렌] 비스카바메이트 1.6g(4.5·10-3몰)과 트리에틸아민 0.6g(6·10-3몰)이 용해된 용액에 한방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 증발시킨 후에 얻어진 잔류물을 용리제로서 헥산/에틸 아세테이트 혼합물(2/1 v/v)을 사용하여 실리카로 크로마토그래피하고, 원하는 생성물 1.68g(수율: 82%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.3-1.7 (m, 29H), 3.3-3.4 (m, 4H), 4.4 (q, 2H), 7.1 (t, 1H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[제조예 ⅩⅩⅨ]
1-(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -12-옥소-2,4,11-트리아자트리덱-2-엔디오에이트
제조예 Ⅲ과 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅩⅧ에서 얻어진 생성물 1.67g(3.7·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 1.2g(수율: 75%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.25-1.7 (m, 26H), 3.3-3.5 (m, 4H), 7.4 (t, 1H), 8.5 (t, 1H), 11.5 (s 광폭, 1H).
[제조예 ⅩⅩⅩ]
비스(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -19-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-12,13-디옥소-2,4,11,14,19,23-헥사아자테트라코스-2-엔디오에이트
제조예 ⅩⅩⅡ와 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅩⅨ에서 얻어진 생성물 1.4g(3.5·10-3몰)과 1,1-디메틸에틸 10-아미노-6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -2,6-디아자데카노에이트 1.05g(3·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 1.2g(수율: 53%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.3-1.7 (m, 50H), 3.1-3.4 (m, 12H), 4.8과 5.3 (s 광폭, 1H), 7.5 (m, 2H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[실시예 10]
N- 4- [ [3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] -N'- [6- [(아미노이미노메틸)아미노] 헥실] 에탄디아미드 트리스(트리플로오로아세테이트)
실시예 1의 방법과 유사한 과정으로 실시하되 제조예 ⅩⅩⅩ에서 얻어진 생성물 1.2g(1.6·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 1.05g(수율: 95%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (디메틸 술폭사이드-d6): 1.3-1.65 (m, 12H), 1.9 (m, 2H), 2.8-3.3 (m, 12H), 6.8-9.9 (m, 12H).
13C NMR (디메틸 술폭사이드-d6, D2O): 23.9, 24.7, 26.3, 26.4, 26.5, 28.7, 29.0, 37.5, 39.7, 40.4, 42.0, 45.4, 48.1, 157.7, 161.8, 162.1.
[제조예 ⅩⅩⅩⅠ]
1-(1,1-디메틸에틸) 13-에틸 6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -12-옥소-2,6,11-트리아자트리데칸디오에이트
제조예 ⅩⅩⅧ과 유사한 과정으로 하되 1,1-디메틸에틸 10-아미노-6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -2,6-디아자데카노에이트 2g(5.8·10-3몰)과 에틸옥살레이트의 산 염화물 1.03g(7.54·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 2.31g(수율: 89%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.25-1.65 (m, 27H), 3.1-3.35 (m, 8H), 4.35 (q, 2H), 4.75와 5.25 (s 광폭, 1H), 7.2 (s, 1H).
[제조예 ⅩⅩⅩⅡ]
1-(1,1-디메틸에틸) 6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -12-옥소-2,6,11-트리아자트리데칸디오에이트
제조예 Ⅲ과 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅩⅩⅠ에서 얻어진 생성물 2.31g(5.19·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 2.16g(수율: 100%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.25-1.70 (m, 24H), 3.1-3.4 (m, 8H), 4.8-5.25 (ds, 1H), 7.5 (s 광폭, 1H).
[제조예 ⅩⅩⅩⅢ]
비스(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -21-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -14,15-디옥소-2,4,13,16,21,25-헥사아자헥사코스-2-엔디오에이트
제조예 Ⅳ와 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅩⅩⅡ에서 얻어진 생성물 1g(2.4·10-3몰)과 비스(1,1-디메틸에틸) [ [(8-아미노옥틸)이미노] 메틸렌] 비스카바메이트 0.92g(2.4·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 0.9g(수율: 48%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.3 (t, 3H), 1.4-1.7 (m, 24H), 3.0-3.4 (m, 8H), 4.25 (q, 2H), 4.4 (s, 1H), 4.5-4.7 (2d, 2H), 5.0 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.3 (m, 5H).
[실시예 11]
N- [4- [ [3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] -N'- [8- [(아미노이미노메틸)아미노] 옥틸] 에탄디아미드 트리스(트리플로오로아세테이트)
실시예 1의 방법과 유사한 과정으로 실시하되 제조예 ⅩⅩⅩⅢ에서 얻어진 생성물 0.9g(1.15·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 0.15g(수율: 18%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (디메틸 술폭사이드-d6): 1.25-1.50 (m, 16H), 1.9 (m, 2H), 2.9-3.15 (m, 12H), 6.9-8.8 (m, 12H).
13C NMR (D2O): 23.8, 24.5, 26.1, 26.5, 26.7, 28.6, 28.92, 28.95, 29.0, 37.3, 39.5, 40.4, 42.0, 45.2, 48.1.
[제조예 ⅩⅩⅩⅣ]
1-(1,1-디메틸에틸) 14-에틸 6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -12-옥소-13-페닐메톡시-2,6,11-트리아자테트라데칸디오에이트
제조예 Ⅳ과 유사한 과정으로 하되 에틸 2-(페닐메톡시) 프로판디오에이트 3g(12.6·10-3몰)과 1,1-디메틸에틸 10-아미노-6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-2,6-디아자데카노에이트 4.4g(12.6·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 실리카로 크로마토그래피(용리제: 메틸사이클로헥산 8/에틸 아세테이트 2)하여 정제한 후에 수율 35%로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.3 (t, 3H), 1.4-1.7 (m, 24H), 3.0-3.4 (m, 8H), 4.25 (q, 2H), 4.4 (s, 1H), 4.5-4.7 (2d, 2H), 5.0 (s, 1H), 6.7 (s, 1H), 7.3 (m, 5H).
[제조예 ⅩⅩⅩⅤ]
1-(1,1-디메틸에틸) 6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -12-옥소-13-페닐메톡시-2,6,11-트리아자테트라데칸디오에이트
제조예 ⅩⅩⅩⅣ에서 얻어진 생성물 2.46g(4.3·10-3몰)을 에탄올/물 혼합물 (1/1 부피비)에 용해시키고, 수산화나트륨 258㎎을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물 10㎖와 클로로포름 20㎖를 첨가한 후 이 혼합물을 N 염산으로 pH 2로 산성화하였다. 이것을 클로로포름으로 추출한 후에 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 유기상을 농축하여 원하는 생성물을 수율 75%로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.4-1.7 (m, 24H), 3.0-3.3 (m, 8H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.7-5.1 (2d, 2H), 5.0 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.4 (m, 5H).
[제조예 ⅩⅩⅩⅥ]
비스(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -22-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -14,16-디옥소-15-페닐메톡시-2,4,13,17,22,26-헥사아자헵타코스-2-엔디오에이트
제조예 Ⅳ과 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅩⅩⅤ의 생성물 1.67g(3.11·10-3몰)과 비스(1,1-디메틸에틸) [ [(8-아미노옥틸)이미노] 메틸렌] 비스카바마이트 1.20g(3.11·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물을 실리카(용리제: 메틸시클로헥산 7/에틸 아세테이트 3)로 크로마토그래피하여 정제한 후에 오일형태로 수율 59%로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.2-1.8 (m, 54H), 3.0-3.5 (m, 12H), 4.3 (s, 1H), 4.8 (m, 2H), 5.1 (s, 1H), 6.9-7.1 (m, 2H), 7.4 (m, 5H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[제조예 ⅩⅩⅩⅦ]
비스(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -22-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -14,16-디옥소-15-히드록시-2,4,13,17,22,26-헥사아자헵타코스-2-엔디오에이트
제조예 ⅩⅩⅠ과 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅩⅩⅥ에서 얻어진 생성물 1.64g을 출발물질로 하여 원하는 생성물을 55%의 수율로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.3-1.7 (m, 54H), 3.0-3.4 (m, 8H), 4.4 (s, 1H), 5.0 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[실시예 12]
N- [4- [ [3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] -2-히드록시-N'- [(8- [(아미노이미노메틸)아미노] 옥틸] 프로판디아미드 트리스(트리플로오로아세테이트)
실시예 1과 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅩⅩⅦ의 생성물 0.81g을 출발물질로 하여 생성물을 RP18 그라프트된 실리카(용리제: 물 7.5/아세토니트릴 1.5/트리플로오로아세트산 1)로 MPLC하여 정제한 후에 오일형태로 수율 67%로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.1-1.7 (m, 16H), 1.9 (m, 2H), 2.8-3.2 (m, 12H), 4.3 (s, 1H), 6.9-8.7 (m, 12H).
13C NMR (DMSO-d6): 14.8, 20.9, 22.2, 23.1, 25.3, 25.9, 28.5, 28.7, 28.9, 36.8, 38.1, 43.8, 46.2, 60.1, 71.8, 157.3, 166.2, 166.5.
[제조예 ⅩⅩⅩⅧ]
1-(1,1-디메틸에틸) 14-에틸 6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -13-플로오로-12-옥소-2,6,11-트리아자테트라데칸디오에이트
무수 테트라히드로퓨란(THF) 50㎖와 무수 디메틸포름아미드 5㎖에 에틸 2-플로오로프로판디오에이트 1.7g(11·10-3몰)과 N-메틸모르포린 2.22g(22·10-3몰)을 용해시킨 용액을 준비하였다. 계속해서 이 혼합물을 -20℃로 냉각하고, THF 5㎖에 이소부틸 클로로포르메이트 1.6㎖(12·10-3몰)를 용해시킨 용액을 첨가하였다. 그 결과로 얻어진 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반하고, THF 30㎖에 1,1-디메틸에틸 10-아미노-6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -2,6-디아자데카노에이트 3.9g(11·10-3몰)을 용해시킨 용액을 첨가하였다. -20℃에서 2시간, 실온에서 12시간 동안 계속해서 교반을 하였다. 이 반응물을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 여기서 얻어진 잔류물을 실리카(용리제: 메틸시클로헥산 7/에틸 아세테이트 3)으로 크로마토그래피하여 정제하여 원하는 생성물을 오일형태로 수율 34%로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.34 (t, 3H), 1.4-1.7 (m, 24H), 3.0-3.4 (m, 8H), 4.3 (m, 2H), 5.0 (s, 1H), 5.25 (d, 1H), 6.55 (s, 1H).
[제조예 ⅩⅩⅩⅨ]
1-(1,1-디메틸에틸) 6- [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -13-플로오로-12-옥소-2,6,11-트리아자테트라데칸디오에이트
제조예 ⅩⅩⅩⅧ에서 얻어진 생성물 1.8g(3.8·10-3몰)을 N 수성 수산화나트륨 6㎖와 디메톡시에탄 20㎖에 용해시킨 용액을 준비하였다. 실온에서 1시간 동안 교반을 한 후, 물 10㎖와 디클로로메탄 20㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 N 염산으로 pH가 2가 되게 산성화하였다. 이것을 디클로로메탄 20㎖로 두번 추출을 하고, 유기상은 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 원하는 생성물 1.55g(수율: 91%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3): 1.4-1.7 (m, 24H), 3.0-3.35 (m, 8H), 5.0 (s, 1H), 5.3 (d, 1H), 6.5 (s, 1H).
[제조예 ⅩL]
비스(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -20-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -12,14-디옥소-13-플로오로-2,4,11,15,20,24-헥사아자펜타코스-2-엔디오에이트
THF 5㎖에 이소부틸 클로로포르메이트 0.29㎖(2.2·10-3몰)을 용해시킨 용액을 무수 THF 30㎖에 제조예 ⅩⅩⅩⅨ에서 얻어진 생성물 1g(2.2·10-3몰)과 N-메틸모르포린 4.5g(4.4·10-3몰)을 용해시킨 -20℃로 냉각된 용액에 한방울씩 첨가하였다. 이 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반하고, THF 5㎖에 비스(1,1-디메틸에틸) [ [(6-아미노헥실)이미노] 메틸렌] 비스카바메이트 0.879g(2.2·10-3몰)과 트리에틸아민 0.34㎖(2.2·10-3몰)을 용해시킨 용액을 첨가하였다. -20℃에서 2시간 동안 방치하고, 이 혼합물을 실온으로 가져간 다음 12시간 동안 계속해서 교반을 하였다. 이 반응물을 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 여기서 얻어진 잔류물을 실리카(용리제: 에틸 아세테이트 7/시클로헥산 3)으로 크로마토그래피하여 정제하여 원하는 생성물 1.43g(수율: 81%)을 오일형태로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.3-1.7 (m, 50H), 3.0-3,5 (m, 12H), 5.0 (s, 1H), 5.2 (d, 1H), 6.8-7.1 (m, 2H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[실시예 13]
N- [4- [ [3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] -N'- [6- [(아미노이미노메틸)아미노] 헥실] -2-플로오로프로판디아미드 트리스(트리플로오로아세테이트)
실시예 1과 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩL에서 얻어진 생성물 0.4g(0.5·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 263㎎을 RP18 그라프트된 실리카(용리제: 물 7.5/아세토니트릴 2/트리플로오로아세트산 0.5)로 MPLC하여 정제한 후에 오일형태(수율 71%)로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): 1.25-1.55 (m, 12H), 1.9 (m, 2H), 2.7-3.15 (m, 12H), 5.2 (d, 1H), 6.9-8.7 (m, 12H).
13C NMR (D2O/디옥산-d8): 23.65, 24.53, 26.17, 26.25, 28.55, 28.79, 37.34, 39.32, 40.08, 41.86, 45.22, 48.09, 87.00, 89.66, 157.0, 166.2, 166.7/
[제조예 ⅩLⅠ]
비스(1,1-디메틸에틸) 3- [ [(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] 아미노] -22-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐] -15-플로오로-14,16-디옥소-2,4,13,17,22,26-헥사아자헵타코스-2-엔디오에이트
제조예 ⅩⅩⅡ와 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩⅩⅩⅨ에서 얻어진 생성물 0.460g(1.02·10-3몰)과 비스(1,1-디메틸에틸) [ [(8-아미노옥틸)이미노] 메틸렌] 비스카바메이트 0.395g(1.02·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물 0.513g을 실리카(용리제: 에틸아세테이트 6/시클로헥산 4)로 크로마토그래피하여 정제한 후에 오일형태 (수율 61%)로 얻었다.
1H NMR (CDCl3): 1.2-1.7 (m, 54H), 3.0-3.4 (m, 12H), 5.0 (s, 1H), 5.2 (d, 1H), 6.8-7.1 (m, 2H), 8.3 (t, 1H), 11.5 (s, 1H).
[실시예 14]
N- [4- [ [3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] -2-플로오로-N'- [8- [(아미노이미노메틸)아미노] 옥틸] 프로판디아미드 트리스(트리플로오로아세테이트)
제조예 ⅩⅩⅡ와 유사한 과정으로 하되 제조예 ⅩLⅠ에서 얻어진 생성물 0.460g(1.02·10-3몰)을 출발물질로 하여 원하는 생성물을 RP18 그라프트된 실리카를 사용하여 MPLC 하여 정제한 후에 오일형태로 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.25-1.50 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 2.7-3.15 (m, 12H), 5.20 (d, 1H), 6.9-8.7 (m, 12H).
13C NMR(D2O/디옥산-d8): 23.66, 24.55, 26.18, 26.57, 27.48, 28.86, 37.35, 39.31, 40.21, 40.33, 45.23, 48.10, 87.26-89.86, 157.0, 166.2, 166.7.
[실시예 1]
N- [4- [ [3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] -N'- [6- [(아미노이미노메틸)아미노] 헥실] 프로판디아미드 트리스(히드로클로라이드)
[방법 A]
실시예 1에서 얻어진 생성물 1g(1.4·10-3몰)을 10 M 염산 7㎖와 증류수 50㎖의 혼합물에 용해시키고, 얻어진 용액을 동결건조시켰다. 이 과정을 두번 반복하였다. 동결건조 잔류물을 에탄올 9㎖와 메탄올 1㎖의 혼합물에 넣었다. 실온에서 24시간 후에 얻어진 결정체를 여과하고, 이소프로필 에테르로 세척한 후에 진공하에서 건조시켜서 원하는 생성물을 수율 68%로 백색결정체로 얻었다.
M.p. = 130℃
[방법 B]
제조예 Ⅳ에 따라 얻어진 생성물 2.5g(3.28·10-3몰)을 염화수소로 포화된 메탄올 25㎖에 용해시켰다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후에 감압하에서 이 용액을 농축하고, 잔류물을 물 10㎖에 재용해시키고 동결건조시켰다. 그 결과 얻어진 화합물을 에탄올/메탄올 혼합물 (9/1)로부터 배결정하여 결정체 생성물을 수율 52%로 얻었다.
[실시예 16]
2- [ [ [4- [ [3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] 아미노] 카르보닐록시] -N- [6- [(아미노이미노메틸)아미노] 헥실] 아세트아미드 트리스(히드로클로라이드)
실시예 15(방법 B)의 방법과 유사하게 하되 제조예 ⅩⅥ에서 얻어진 생성물을 출발물질로 하여 수율 58%로 원하는 생성물을 결정형태로 얻었다.
M.p. = 148℃
본 발명에 따른 생성물의 면역 억제 활성도는 이식편대숙주반응시험을 통해서 증명되었다. B6D2F1 수컷 생쥐들(C57B1/6×DBA/2 1차 발생 히브리드)이 시클로포스포아미드의 복강내(i.p.) 주사에 의하여 면역억제되었다. 3일(실험일을 0일: D0) 후에, 이들은 정맥내 투여에 의하여 4×107 C57B1/6 생쥐 비세포들을 받았다. 동물들을 최소한 8개의 군으로 분리하고, 복강내 투여에 의해 D1에서 D5까지 그리고, D7에서 D10까지 매일 치료를 받았다. 대조군은 단지 기초제만 받았다. 사망률은 D60까지 이어졌다. 그 결과를 다음 표 1에 나타내었으며, 표시한 투여량에서의 하루당 평균생존값으로 표현하였다. 주어진 값들은 로그랑 시험(Logrank test: 5% 와 같거나 그 이하)에 의거하여 유효한 것이다. 비교를 위해, 표 1에는 종래 공지의 생성물, 치료학적인 면에서 면역억제제로 사용되고 있는 15-데옥시스퍼구알린(DSG), 시클로스포린 A 및 EP-A-0 105 193의 실시예 1의 생성물로부터 얻은 값도 표시하였다. 이 비교에서, 본 발명에 의해 얻어진 생성물은 종래의 공지 생성물에 비해 250배 이상의 활성도를 보여주고 있다. 특히, 본 발명에 따른 실시예 1의 생성물은 0.1㎎/㎏에서 유효 활성도를 갖는 반면에 EP-A-0 105 193의 실시예 1의 생성물은 1㎎/㎏에서, 15-데옥시스퍼구알린은 0.3㎎/㎏에서, 시클로스포린 A는 25㎎/㎏에서 유효 활성도를 가짐을 알 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물의 용액 안정성은 종래의 공지 생성물, 즉 15-데옥시스퍼구알린 보다 훨씬 현저하다.
본 발명에 따른 생성물은 치료학적으로 치료효과가 있거나 예방효과가 있는 면역억제제로서 유용하다. 특히, 혈관화 또는 비혈관화된 동종 또는 이종의 조직이나 혈관화 또는 비혈관화 이식후의 이식편대숙주반응의 거부를 예방하는데 유효하고, 유전학적으로 획득된 자기면역질환이나 만성적인 염증질환을 치료하는데 유효하며, 면역장애가 변성된 임상상태의 유지에 대해 책임질 수 있는 원인 또는 인자가 나타나는 병리학적인 조건에 대해서도 마찬가지이다.
본 발명에 따른 생성물은 또한, 이들의 부작용을 제한하기 위해 세포독소 항암제와 함께 투여될 수 있으며, 특히 환자에게서 신생되는 보호 항체의 출현을 감소시키기 위하여 재조합 사이토키닌이나 모노분지계 등의 생체 생성물과 함께 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 기생충증, 특히 말라리아의 경우의 치료제로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 생성물은 주사를 통한 경구 투여, 특히 근육내 또는 정맥내 주사투여, 원칙적으로는 국부적용을 위한 크림형태 또는 안약형태나 좌약 또는 흡입투여할 수 있다.
[표 1]
*는 본 발명에 따른 생성물에 대한 트리스(트리플로오로아세테이트)의 형태

Claims (16)

  1. (ⅰ) 다음 식(Ⅰ)의 화합물과,
    (윗 식에서, n은 6 또는 8이며, A는 단일결합, CH2기, CH(OH)기, CHF기, CH(OCH3)기, CH2NH기 또는 CH2O기이다.)
    (ⅱ) 그의 산부가염으로 이루어진 군으로부터 선택된 15-데옥시스퍼구알린 동족체의 계통군에 속하는 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 식(Ⅰ)에서 n이 6인 15-데옥시스퍼구알린 동족체의 계통군에 속하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 식(Ⅰ)에서 n이 8인 15-데옥시스퍼구알린 동족체의 계통군에 속하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 식(Ⅰ)에서 A가 CH2O기인 15-데옥시스퍼구알린 동족체의 계통군에 속하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 식(Ⅰ)에서 A가 CH2기인 15-데옥시스퍼구알린 동족체의 계통군에 속하는 화합물.
  6. 2- [ [4- [ [3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] 아미노] 카르보닐록시] -N- [6-[(아미노이미노메틸)아미노] 헥실] 아세트아미드와 무기 또는 유기산과의 부가염.
  7. N- [4- [ [3-(아미노)프로필] 아미노] 부틸] -N'- [6- [(아미노이미노메틸)아미노] 헥실] 프로판디아미드와 무기 또는 유기산과의 부가염.
  8. 다음 식(Ⅶ)의 화합물에서 R1을 H로 치환시키기 위하여 강산과 반응시켜서 탈보호시키는 것으로 이루어진 상기 제1항에 따른 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 부가염을 제조하는 방법.
    (윗 식에서, n과 A는 상기에서 정의한 바와 같고, R1은 알콕시카르보닐 타입의 보호기이다.)
  9. 제8항에 있어서, 상기 방법은,
    (ⅰ) 다음 식(Ⅱ)의 화합물을,
    (윗 식에서, n은 6 또는 8이고, R1은 아미노 보호기이다.)
    다음 식(Ⅲ)의 산 또는 산 염화물과,
    (윗 식에서, X는 염소원자 또는 OH기이고, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CH(OCH3)기이며, R2는 선형 또는 분지된 C1-C3-알킬기 또는 페닐메틸기이다.)
    카르복시기 활성제와 친핵제의 존재하에 약 0℃와 40℃ 사이의 온도에서 유기용매중에서 상기 식(Ⅱ) 1몰과 상기 식(Ⅲ) 1몰의 비율로 반응시켜 다음 식(Ⅳ)의 화합물을 얻는 단계,
    (윗 식에서, R1, R2및 n은 상기에서 정의한 바와 같고, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CH(OCH3)기이다.)
    (ⅱ) 식(Ⅳ)의 화합물을 강염기의 존재하에 유기용매중에서 비누화반응시켜서 다음 식(Ⅴ)의 화합물을 얻는 단계,
    (윗 식에서, R1과 n은 상기에서 정의한 바와 같고, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CH(OCH3)기이다.)
    (ⅲ) 상기 식(Ⅴ)의 화합물을 상기 단계(ⅰ)와 동일한 조건하에서 다음 식(Ⅵ)의 아민과 축합시켜서,
    (윗 식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.)
    다음 식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계와,
    (윗 식에서, R1과 n은 상기에서 정의한 바와 같고, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CH(OCH3)기이다.)
    (ⅳ) 필요하다면, 촉매 수소화반응에 의해 A가 CH(OCH2C6H5)기인 식(Ⅶ)의 화합물을 탈보호시켜서 A가 CH(OH)기인 식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계와,
    (ⅴ) 상기 단계(ⅲ) 또는 (ⅳ)에서 얻어진 A가 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OH)기 또는 CH(OCH3)기인 식(Ⅶ)의 화합물을 강산과 반응시켜 탈보호시켜서 보호기 R1을 제거하여 A가 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OH)기 또는 CH(OCH3)기인 식(Ⅰ)의 화합물의 부가염을 얻는 단계와,
    (ⅵ) 필요하다면, 강염기와 반응시켜서 식(Ⅰ)의 화합물을 유리염기의 형태로 얻고 이 유리염기로부터 다른 부가염을 얻는 단계로 이루어진 방법으로 되는 상기 제1항에 따른 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 부가염을 제조하는 방법.
  10. 생리학적으로 허용가능한 부형제, 상기 제1항에 따른 상기 식(Ⅰ)의 화합물과 그의 부가염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 함유하는 치료학적 조성물.
  11. 다음 식(Ⅶ)의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상기 제1항에 따른 상기 식(Ⅰ)의 화합물의 합성에 필요한 중간체.
    (윗 식에서, R1은 보호기이고, n은 6 또는 8이며, A는 단일결합, CH2기, CH(OH)기, CHF기, CH(OCH3)기, CH2NH기, CH2O기 또는 CH(OCH2C6H5)기이다.)
  12. 제1항에 따른 상기 식(Ⅰ)의 화합물과 그의 비독성 첨가염으로 이루어진 면역장애를 치료하기 위한 면역억제제.
  13. 제1항에 따른 상기 식(Ⅰ)의 화합물과 그의 비독성 첨가염으로 이루어진 말라리아 치료제.
  14. 제8항에 있어서, 상기 방법은
    (ⅰ) 다음 식(Ⅵ)의 화합물을,
    (윗 식에서, R1은 상기에 정의한 바와 같이 보호기이다.)
    다음 식(Ⅲ)의 산 또는 산 염화물과,
    (윗 식에서, X는 염소원자 또는 OH기이고, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CH(OCH3)기이며, R2는 선형 또는 분지된 C1-C3-알킬기 또는 페닐메틸기이다.)
    카르복시기 활성제와 친핵제의 존재하에 약 0℃와 40℃ 사이의 온도에서 유기용매중에서 상기 식(Ⅵ) 1몰과 상기 식(Ⅲ) 1몰의 비율로 반응시켜 다음 식(Ⅷ)의 화합물을 얻는 단계,
    (윗 식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CH(OCH3)기이다.)
    (ⅱ) 식(Ⅷ)의 화합물을 강염기의 존재하에 유기용매중에서 비누화반응시켜서 다음 식(Ⅸ)의 화합물을 얻는 단계,
    (윗 식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같고, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CH(OCH3)기이다.)
    (ⅲ) 식(Ⅸ)의 화합물을 상기 단계(ⅰ)와 동일한 조건하에서 다음 식(Ⅱ)의 아민과 축합시켜서,
    (윗 식에서, n은 6 또는 8이고, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.)
    다음 식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계와,
    (윗 식에서, R1과 n은 상기에서 정의한 바와 같고, A는 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OCH2C6H5)기 또는 CH(OCH3)기이다.)
    (ⅳ) 필요하다면, 촉매 수소화반응에 의해 A가 CH(OCH2C6H5)기인 식(Ⅶ)의 화합물을 탈보호시켜서 A가 CH(OH)기인 식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계와,
    (ⅴ) 식(Ⅶ)의 화합물을 강산과 반응시켜 탈보호시켜서 A가 단일결합, CH2기, CHF기, CH(OH)기 또는 CH(OCH3)기인 식(Ⅰ)의 화합물의 부가염을 얻는 단계와,
    (ⅵ) 필요하다면, 강염기와 반응시켜서 식(Ⅰ)의 화합물을 유리염기의 형태로 얻고 이 유리염기로부터 다른 부가염을 얻는 단계로 이루어진 방법으로 되는 상기 제1항에 따른 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 부가염을 제조하는 방법.
  15. 제8항에 있어서, 상기 방법은
    (ⅰ) 다음 식(Ⅹ)의 염기의 NH2-말단을 실온(15-25℃)에서 불활성 용매중에서 클로로포르메이트나 대칭 카보네이트로 아실화시키는 단계,
    (윗 식에서, R1은 상기에 정의한 바와 같은 보호기이며, n은 6 또는 8이다.)
    (ⅱ) 상기에서 얻어진 화합물을 다음 식(Ⅵ)의 아민으로 아미노화시켜,
    (윗 식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같다.)
    다음 식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계와,
    (윗 식에서, R1과 n은 상기에 정의한 바와 같고, A는 CH2NH기 이다.)
    (ⅲ) 식(Ⅶ)의 화합물을 강산과 반응시켜 탈보호시켜서 A가 CH2NH인 식(Ⅰ)의 화합물의 부가염을 얻는 단계와,
    (ⅵ) 필요하다면, 강염기와 반응시켜서 식(Ⅰ)의 화합물을 유리염기의 형태로 얻고 이 유리염기로부터 다른 부가염을 얻는 단계로 이루어진 방법으로 되는 상기 제1항에 따른 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 부가염을 제조하는 방법.
  16. 제8항에 있어서, 상기 방법은
    (ⅰ) 다음 식(Ⅵ)의 화합물을,
    (윗 식에서, R1은 상기에 정의한 바와 같이 보호기이다.)
    다음 식(Ⅲ')의 카보네이트와,
    (윗 식에서, R2는 선형 또는 분지된 C1-C3-알킬기 또는 페닐메틸기이다.) 반응매체의 환류온도하에 불활성 유기용매중에서 상기 식(Ⅵ) 1몰과 상기 식(Ⅲ') 1몰의 비율로 반응시켜 다음 식(Ⅷ)의 화합물을 얻는 단계,
    (윗 식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고, A는 CH2O기이다.)
    (ⅱ) 식(Ⅷ)의 화합물을 강염기의 존재하에 유기용매중에서 또는 촉매 수소화반응에 의해 탈보호시켜서 다음 식(Ⅸ)의 화합물을 얻는 단계,
    (윗 식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같고, A는 CH2O이다)
    (ⅲ) 식(Ⅸ)의 화합물을 다음 식(Ⅱ)의 아민과 카르복시기 활성제와 친핵제의 존재하에 약 0℃와 40℃ 사이의 온도에서 유기용매중에서 상기 식(Ⅸ) 1몰과 상기 식(Ⅱ) 1몰의 비율로 축합시켜서,
    (윗 식에서, R1은 상기에서 정의한 바와 같고, n은 6 또는 8이다)
    다음 식(Ⅶ)의 화합물을 얻는 단계와,
    (윗 식에서, R1과 n은 상기에서 정의한 바와 같고, A는 CH2O이다.)
    (ⅳ) 식(Ⅶ)의 화합물을 강산과 반응시켜 탈보호시켜서 A가 CH2O기인 식(Ⅰ)의 화합물의 부가염을 얻는 단계와,
    (ⅴ) 필요하다면, 강염기와 반응시켜서 식(Ⅰ)의 화합물을 유리염기의 형태로 얻고 이 유리염기로부터 다른 부가염을 얻는 단계로 이루어진 방법으로 되는 상기 제1항에 따른 식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 부가염을 제조하는 방법.
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