JP6516758B2 - 抗菌ペプチド模倣物 - Google Patents
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Description
L1は、−CO−、アルカンジイル、−アルキル−CO−または−CO−アルキル−を表し、
L2は、−CO−、アルカンジイル、−アルキル−CO−または−CO−アルキル−を表し、
L3は、−CO−、アルカンジイル、−アルキル−CO−または−CO−アルキル−を表し、
R1は、水素、アシル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル(cycloalkylarbonyl)またはヘテロシクリルカルボニルを表し、
R2は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
R3は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
R4は、任意に置換されたアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、シクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキルアルキルジイル、アリールジイル、アルキルアリールジイル、アルキルアリールアルキルジイルを表し、
R5は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
R6は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
但し、置換基R2、R3、R5およびR6のうちの少なくとも2つは、任意に置換されたアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、0または1であり、
Qは、−NH2、−NH−C(NH)−NH2または−NH−C(N−アルキル)−NH−アルキルであり、
Xは、NH、OまたはSであり、
Z1は、−CH2−であり、
Z2は、直接結合、アルカンジイル、シクロアルキルジイルまたはアリールジイルである)
ならびにそれらの化合物の各々の塩および溶媒和物、ならびにそのような化合物を調製するための方法、そのような化合物を含有する組成物、およびそのような化合物の使用に関する。
L1は、−CO−、アルカンジイル、−アルキル−CO−または−CO−アルキル−を表し、
L2は、−CO−、アルカンジイル、−アルキル−CO−または−CO−アルキル−を表し、
L3は、−CO−、アルカンジイル、−アルキル−CO−または−CO−アルキル−を表し、
R1は、水素、アシル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、
R2は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
R3は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
R4は、任意に置換されたアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、シクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキル、アリール、アルキルアリール、アルキルアリールアルキルを表し、
R5は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
R6は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
但し、置換基R2、R3、R5およびR6のうちの少なくとも2つは、アラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、0または1であり、
Qは、−NH2、−NH−C(NH)−NH2または−NH−C(N−アルキル)−NH−アルキルであり、
Xは、NH、OまたはSであり、
Z1は、−CH2−であり、
Z2は、直接結合、アルカンジイル、シクロアルキルジイルまたはアリールジイルである)
ならびにそれらの化合物の各々の塩および溶媒和物、ならびにそのような化合物を調製するための方法、そのような化合物を含有する組成物、ならびにそのような化合物の使用が提供される。
L1、L2、L3、R1、R2、R3、R4、R5、R6、n、m、Q、X、Z1およびZ2は式(I)に定義されている通りであり、但し、置換基R2、R3、R5およびR6のうちの少なくとも2つは、任意に置換されたアラルキルまたはヘテロアラルキルである)
ならびにそれらの化合物の各々の塩および溶媒和物、ならびにそのような化合物を含有する組成物、ならびにそのような化合物の使用が提供される。
R’1は、水素、アシル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニル表し、
R’2は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
R’3は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
R’4は、任意に置換されたアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、シクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキルまたはアルキルアリールを表し、
n’は、0、1、2、3または4であり、
m’は、0または1である)
は、式(II’)の化合物
が、アミド/ペプチドカップリング試薬の存在下で、式(III’)の化合物
と反応し、酸で脱保護するときに得ることができる。
を、式(V’)の化合物
と反応させることによって得られる。
を、式(VII’)の化合物
と反応させたときに得られる。
R1は、水素、アシル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルを表し、
R2は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
R3は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
R4は、任意に置換されたアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、シクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキルまたはアルキルアリールを表し、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、0または1である)
である式(Ia)の化合物、ならびにそれらの化合物の各々の薬学的に許容可能な塩および溶媒和物、ならびにそのような化合物を含有する組成物ならびにそのような化合物の使用も提供される。
式(Ia)の化合物
は、式(IIa)の化合物
が、アミド/ペプチドカップリング試薬の存在下で、式(IIIa)の化合物
と反応し、酸で脱保護するときに得られる。
を、アミド/ペプチドカップリング試薬の存在下で、式(Va)の化合物
と反応させることによって得られる。
が、アミド/ペプチドカップリング試薬の存在下で、式(VIIa)の化合物
と反応したときに得られる。
以下は本発明の詳細を理解するのに有益であり得るいくつかの定義である。それらは一般的な定義と意図され、本発明の範囲をこれらの用語のみに決して限定するものではないが、以下の詳細をより良く理解するために記載されている。
第1の態様による上記化合物の非限定的な例をここで開示する。
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)
化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、および
肺炎双球菌(Streptococcus pneumoniae)
から選択される細菌に対して特に驚くべき高い活性を示す。
L1は、好ましくは、−CO−、C1−C3−アルカンジイル、−C1−C2−アルキル−CO−または−CO−C1−C2−アルキル−を表す。
mは、好ましくは、0または1である。
Z1は、好ましくは、−CH2−であり、
Z2は、好ましくは、直接結合、C1−C3−アルカンジイル、シクロヘキシルジイルまたはフェニルジイルである。
mは、より好ましくは、0または1である。
R2は、最も好ましくは、任意にハロゲンまたはC1−C4−アルキル置換されたベンジル、ビフェニルメチルまたはナフチルメチルを表す。
R1は、好ましくは、水素、C1−C20−アルキル−CO−、C2−C20−アルケニル−CO−、C1−C20−アルキル−NH−CO−、または(C1−C20−アルキル)2−N−CO−を表す。
mは、好ましくは、1である。
mは、より好ましくは、1である。
R2は、最も好ましくは、任意にハロゲン置換されたベンジル、ビフェニルメチルまたはナフチルメチルを表し、
R3は、最も好ましくは、任意にハロゲン置換されたベンジル、ビフェニルメチルまたはナフチルメチルを表し、
R4は、最も好ましくは、プロパンジイル、ブタンジイル、ペンタンジイル、ブテンジイル、ブチンジイル、シクロヘキシル、−C(COOH)−C3H6−、−C(CONH2)−C3H6−または−CH2−フェニルを表し、
nは、最も好ましくは、2または3である。
以下に記載される実施例において、他に示されない限り、以下の説明における全ての温度はセ氏温度であり、他に示されない限り、全ての部およびパーセンテージは重量である。化合物を合成するのに有用な試薬は、市販の供給業者、例えばSigma−Aldrich Pte Ltd(Singapore 117528、Singapore)、Merck Millipore、GL Biochem ChinaまたはCreosalus Advanced Chemtechおよびその他から購入でき、他に示さない限り、さらに精製せずに使用できるか、または当該分野において公知の技術に従って得ることができるか、もしくは調製することができる。
1,4−ジアミノブタン(0.5mmol、44mg)、N,N−ジ−(t−ブトキシカルボニル)−S−メチルイソチオ尿素(0.4mmol、116mg)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA;1mmol、175μL)を無水CH2Cl2(6mL)に溶解した。混合物をN2雰囲気下で25℃、16時間にて撹拌し、得られたグアニル化アミンを、CH2Cl2/メタノール勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、MSを使用してモニターした。溶媒を真空中で除去して無色の油(79mg、0.24mmol、60%)を得た。
Fmoc−Bip−OH(0.264mmol)、HBTU(0.48mmol)、DIPEA(0.72mmol)およびジメチルホルムアミド(DMF、10mL)を油に加え、混合物を25℃にて1時間撹拌した。
内容物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、ブライン(50mL)で3回洗浄した。有機相を真空中で除去して、黄色のゲルを得、それをCH2Cl2(10mL)に溶解した。
DBU(0.36mmol、54μL)を混合物に加え、25℃にて1時間撹拌した。中間体を、CH2Cl2/メタノール勾配を使用してフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、MSを使用してモニターした。溶媒を真空中で除去して無色の油(0.20mmol、83%)を得た。
Fmoc−Arg(Pbf)−OH(0.264mmol)、HBTU(0.48mmol)、DIPEA(0.72mmol)およびジメチルホルムアミド(DMF、10mL)を油に加え、混合物を25℃にて1時間撹拌した。
工程3および4をFmoc除去のために繰り返した。
工程2を繰り返した。
工程3および4をFmoc除去のために繰り返した。
TFA:CH2Cl2(1.5mL、95:5v/v)をBip−Arg(Pbf)−Bip−アグマチン(Boc)2に加え、室温にて1時間撹拌した。
穏やかなN2(g)ストリームを使用して過剰なTFA:CH2Cl2を吹き飛ばして黄色の油を得た。油をMeOHに再溶解し、HPLC(水およびアセトニトリル溶媒)、保持時間約16.5分により精製して、白色粉末(4.1mg、0.006mmol、6%全収率)として標的生成物(Bip−Arg−Bip−アグマチン;BRB−Ag;ETC−2016975)を得た。
1.60分間、CH2Cl2(10mL)中のDIPEA(5.0mmol、5当量)を用いてFmoc−Bip−OH(5.0mmol、5当量)を2−クロロトリチルクロリド樹脂(1.0mmolスケール)に固定する。
2.過剰の溶媒/試薬を濾過し、CH2Cl2(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
3.撹拌しながらピペリジン:DMF(20%v/v)を使用してFmocを除去し、レンジ加熱(40W、65℃、5分)する。
4.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
5.Fmoc−Arg(Pbf)−OH(5.0mmol、5当量)、HBTU(5.0mmol、5当量)、DIPEA(5.0mmol、5当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を樹脂と反応させ、レンジ加熱する(40W、65℃、10分)。
6.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
7.工程3を繰り返す。
8.工程4を繰り返す。
9.Fmoc−Bip−OH(5.0mmol、5当量)、HBTU(5.0mmol、5当量)、DIPEA(5.0mmol、5当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を樹脂と反応させ、レンジ加熱する(40W、65℃、10分)。
10.工程4を繰り返す。
11.工程3を繰り返す。
12.工程4を繰り返す。
13.Boc2O(Boc−無水物;5.0mmol、5当量)およびDIPEA(5.0mmol、5当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を樹脂と反応させ、レンジ加熱する(40W、65℃、10分)。
14.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてCH2Cl2(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
15.CH2Cl2(v/v)中の10%酢酸を樹脂に加え、撹拌する(室温、60分)。
16.混合物を濾過し、沸騰が見られなくなるまで、NaHCO3で溶液を中和する。
17.CH2Cl2およびブラインを加える。有機層を真空中で濃縮して黄色の油として粗Bip−Arg(Pbf)−Bip−OHを得た。
18.60分間、1,4−ジアミノブタン(2mmol、2当量)を、CH2Cl2中の1,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオシュードウレア(thiopseudourea)(Sigmaから入手可能、1mmol)およびDIPEA(6mmol、6当量)と反応させる。
19.ヘキサン、EtOAc、CH2Cl2およびCH3OHを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより混合物を精製して、白色固体としてNH2−(CH2)4−グアニジン(Boc)2を得る。
20.粗Bip−Arg(Pbf)−Bip−OHを、DMF(5mL)中のNH2−(CH2)4−グアニジン(Boc)2、EDC(1.2mmol)およびHOBt(1.2mmol)と混合し、この混合物を室温にて一晩反応させる。
21.酢酸エチル/ブラインを使用して反応混合物を抽出し、有機層を真空中で濃縮して黄色の油を得た。
22.レンジ加熱(40W、65℃、10分)を使用してTFAおよび2滴の水と共にBocおよびPbfを取り除いた。
23.N2ガスストリーム(1mLに対して約20分)により過剰のTFAを吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
24.C18逆相HPLCにより黄色の油を精製する。
作業実施例の化合物を以下のアッセイにおいて生物活性について試験した:
滅菌ループを使用して、同じ形態的外観の細菌の3〜5個の単離したコロニーを一晩の寒天プレートから選択した。コロニーを、5mLの液体培地(すなわちミューラーヒントン培地)を含有する三角フラスコに移した。培地がマクファーランド標準0.5(1×108cfu/mLに対応する)の濁度と等しい濁度に到達するまで、その培地を220rpmにて振盪器において37℃でインキュベートする。この培養増殖工程は試験する細菌に応じて1〜2時間を必要とする。
本発明の方法または公知の方法によれば、以下の式(Ia)の他の化合物が合成され、MRSA(ATCC33591)および黄色ブドウ球菌(S.aureus)(ATCC29213)に対するそれらのMIC値が決定された:
式(A)の化合物は以下の方法に従って調製した。
2.過剰の溶媒/試薬を濾過し、CH2Cl2(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
3.室温にて30分間撹拌しながらピペリジン:DMF(20%v/v)を使用してFmocを除去する。
4.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
5.Fmoc−(D−Arg)−OH(1mmol、648.7mg、2当量)、HBTU(1mmol、380mg、2当量)、DIPEA(1mmol、0.174mL、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間、樹脂と反応させる。
6.工程4を繰り返す。
7.工程3を繰り返す。
8.工程4を繰り返す。
9.Fmoc−(D−Bip)−OH(1mmol、463.5mg、2当量)、HBTU(1mmol、380mg、2当量)、DIPEA(1mmol、0.174mL、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間、樹脂と反応させる。
10.工程4を繰り返す。
11.工程3を繰り返す。
12.工程4を繰り返す。
13.Boc2O(1mmol、218.3mg、2当量)およびDIPEA(1mmol、0.174mL、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間、樹脂と反応させる。
14.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてCH2Cl2(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
15.CH2Cl2(v/v)中の10%酢酸を樹脂に加え、撹拌する(室温、60分)。
16.混合物を濾過し、沸騰が見られなくなるまでNaHCO3で溶液を中和する。
17.CH2Cl2およびブラインで抽出する。有機層を真空中で濃縮して、黄色の油として粗Boc−brb−OHを得た。
18.粗Boc−brb−OHを、DMF(5mL)中のNH2−(CH2)4−グアニジン(Boc)2(0.6mmol、199mg、1.2当量)、DIC(1.0mmol、0.157mL)およびHOAt(GL Biochemから得た1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、1.0mmol、136mg)と混合し、この混合物を室温にて一晩反応させる。
19.EtOAc/ブラインを使用して反応混合物を抽出し、有機層を真空中で濃縮して黄色の油を得た。
20.室温にて60分間、TFAおよび2滴の水と共にBocおよびPbfを除去する。
21.過剰のTFAをN2ガスストリーム(1mLについて約20分)で吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
22.C18逆相HPLC(18%の開始アセトニトリル濃度)により黄色の油を精製して白色粉末(86.6mg、23%の全収率)として標的物を得た。
生物学的実施例に従って、MRSA株のパネルについての化合物(A)のMIC値(μM)は以下の通りである:
ATCC−BAA−44 3.125
ATCC−1720 3.125
ATCC−2094 3.125
ATCC−33591 1.5625
ATCC−BAA−1680 1.5625
ATCC−BAA−1681 3.125
ATCC−700699 3.125
化合物10および11(以下参照)を作製するために、図4の合成経路によって示される中間標的物が得られる。
1.室温にて1時間、CH2Cl2中のFmoc−Gly−OH(Anaspec、Sigma/Aldrich、Bachem、Creosalus AdvancedChemTech、GL Biochem China、Novabiochemから市販されている)、DIPEAおよびBarlos樹脂(Anaspec、Sigma/Aldrich、Bachem、Creosalus AdvancedChemTech、GL Biochem China、Novabiochemから市販されている)を撹拌する。
2.樹脂から溶媒および過剰の試薬を排出する。
3.CH2Cl2、続いてDMFで樹脂を洗浄する。
4.20%ピペリジン/DMF(v/v)を樹脂に導入し、室温にて30分間撹拌する。
5.工程2を繰り返す。
6.DMF、CH3OH、続いてDMFで樹脂を洗浄する。
7.ビフェニル−4−カルボキシアルデヒド(Sigma/Aldrichから購入した)、NaBH3CNおよび1%AcOH/DMF(v/v)を樹脂に導入し、室温にて一晩撹拌する。
8.工程2および6を繰り返す。
9.DMFに溶解したFmoc−Arg(Pbf)−OHまたはFmoc−D−Arg(Pbf)−OH、HATU、DIPEAおよびHOAtのいずれかを樹脂に導入し、室温にて1時間撹拌する。
10.工程2を繰り返す。
11.DMF、CH3OH、続いてCH2Cl2で樹脂を洗浄する。
12.10%AcOH/CH2Cl2(v/v)を樹脂に加え、室温にて1時間撹拌する。
13.中間標的物(Fmoc−Arg−(B−ペプトイド)−OH)を含有する溶媒を濾過し、回収し、NaHCO3で過剰のAcOHを中和し、フラッシュクロマトグラフィー精製前にCH2Cl2で抽出する。
この中間体から化合物10および11が合成される。
1.60分間、CH2Cl2(10mL)中のDIPEA(1.0mmol、2当量)を用いてFmoc−Arg−(B−ペプトイド)−OH(1.0mmol、2当量)を2−クロロトリチルクロリド樹脂(0.5mmolスケール)に固定する。
2.過剰の溶媒/試薬を濾過し、CH2Cl2(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
3.室温にて30分間撹拌しながらピペリジン:DMF(20%v/v)を使用してFmocを除去する。
4.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
5.Fmoc−Bip−OH(1.0mmol、2当量)、HBTU(1.0mmol、2当量)、DIPEA(1.0mmol、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間樹脂と反応させる。
6.工程4を繰り返す。
7.工程3を繰り返す。
8.工程4を繰り返す。
9.Boc2O(1.0mmol、2当量)およびDIPEA(1.0mmol、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間樹脂と反応させる。
10.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてCH2Cl2(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
11.CH2Cl2(v/v)中の10%酢酸を樹脂に加え、撹拌する(室温、60分)。
12.混合物を濾過し、沸騰が見られなくなるまでNaHCO3で溶液を中和する。
13.CH2Cl2およびブラインで抽出する。有機層を真空中で濃縮して、黄色の油として粗Boc−Bip−Arg−(B−ペプトイド)−OHを得た。
14.60分間、1,4−ジアミノブタン(0.8mmol、2当量)を、CH2Cl2(10mL)中の1,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオシュードウレア(0.4mmol)およびDIPEA(2.4mmol、6当量)と反応させる。
15.ヘキサン、EtOAc、CH2Cl2およびCH3OHを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより混合物を精製して、白色固体としてNH2−(CH2)4−グアニジン(Boc)2を得る。
16.粗Boc−Bip−Arg−(B−ペプトイド)−OHを、DMF(5mL)中のNH2−(CH2)4−グアニジン(Boc)2、DIC(1.0mmol)およびHOAt(1.0mmol)と混合し、この混合物を室温にて一晩反応させる。
17.EtOAc/ブラインを使用して反応混合物を抽出し、有機層を真空中で濃縮して黄色の油を得た。
18.室温にて60分間、TFAおよび2滴の水と共にBocおよびPbfを除去する。
19.N2ガスストリーム(1mLについて約20分)で過剰のTFAを吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
20.C18逆相HPLC(18%の開始アセトニトリル濃度)により黄色の油を精製して無色の油(24mg、6.5%)として標的物を得る。
1.60分間、CH2Cl2(10分)中のDIPEA(1.0mmol、2当量)を用いてFmoc−(D−Arg)−(B−ペプトイド)−OH(1.0mmol、2当量)を2−クロロトリチルクロリド樹脂(0.5mmolスケール)に固定する。
2.過剰の溶媒/試薬を濾過し、CH2Cl2(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
3.室温にて30分間撹拌しながらピペリジン:DMF(20%v/v)を使用してFmocを除去する。
4.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
5.Fmoc−(D−Bip)−OH(1.0mmol、2当量)、HBTU(1.0mmol、2当量)、DIPEA(1.0mmol、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間樹脂と反応させる。
6.工程4を繰り返す。
7.工程3を繰り返す。
8.工程4を繰り返す。
9.Boc2O(1.0mmol、2当量)およびDIPEA(1.0mmol、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間樹脂と反応させる。
10.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてCH2Cl2(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
11.CH2Cl2(v/v)中の10%酢酸を樹脂に加え、撹拌する(室温、60分)。
12.混合物を濾過し、沸騰が見られなくなるまで溶液をNaHCO3で中和する。
13.CH2Cl2およびブラインで抽出する。有機層を真空中で濃縮して、黄色の油として粗Boc−bip−arg−(B−ペプトイド)−OHを得た。
14.60分間、1,4−ジアミノブタン(0.4mmol、2当量)を、CH2Cl2(10mL)中の1,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオシュードウレア(0.2mmol)およびDIPEA(1.2mmol、6当量)と反応させる。
15.ヘキサン、EtOAc、CH2Cl2およびCH3OHを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより混合物を精製して、白色固体としてNH2−(CH2)4−グアニジン(Boc)2を得る。
16.粗Boc−bip−arg−(B−ペプトイド)−OHを、DMF(5mL)中のNH2−(CH2)4−グアニジン(Boc)2、DIC(1.2mmol)およびHOAtと反応させ、この混合物を室温にて一晩反応させる。
17.EtOAc/ブラインを使用して反応混合物を抽出し、有機層を真空中で濃縮して黄色の油を得た。
18.室温にて60分間、TFAおよび2滴の水と共にBocおよびPbfを除去する。
19.N2ガスストリーム(1mLについて約20分)を用いて過剰のTFAを吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
20.C18逆相HPLC(18%の開始アセトニトリル濃度)により黄色の油を精製して、黄色の油(0.8mg、0.4%)として標的物を得る。
1.CH2Cl2(10mL)中のジイソプロピルアミン(DIPEA)(1.0mmol、2当量)を用いて第1のFmoc−保護アミノ酸(1.0mmol、2当量)を2−クロロトリチルクロリド樹脂(0.5mmolスケール)に固定し、室温にて60分間撹拌する。
2.過剰の溶媒/試薬を濾過し、CH2Cl2(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
3.室温にて30分間撹拌することによってピペリジン:DMF(20%v/v)を使用してFmoc保護基を除去する。
4.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
5.第2のFmoc−保護アミノ酸(1.0mmol、2当量)、HBTU(1.0mmol、2当量)、DIPEA(1.0mmol、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間樹脂と反応させる。
6.工程4を繰り返す。
7.工程3を繰り返す。
8.工程4を繰り返す。
9.第3のFmoc−保護アミノ酸(1.0mmol、2当量)、HBTU(1.0mmol、2当量)、DIPEA(1.0mmol、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間樹脂と反応させる。
10.工程4を繰り返す。
11.工程3を繰り返す。
12.工程4を繰り返す。
13.Boc2O(1.0mmol、2当量)およびDIPEA(1.0mmol、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間樹脂上ペプチドでキャップする。
14.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてCH2Cl2(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
15.CH2Cl2(v/v)中の10%酢酸を樹脂に加えることによってBoc−保護ペプチド中間体を樹脂から分離し、室温にて60分間撹拌する。
16.混合物を濾過し、沸騰が観察されなくなるまでNaHCO3で溶液を中和する。
17.CH2Cl2およびブラインで抽出する。有機層を真空中で濃縮して、油性液体として粗Boc−保護ペプチド中間体を得た。
18.室温にて60分間、1,4−ジアミノブタン(0.4mmol、2当量)を、CH2Cl2(10mL)中の1,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオシュードウレア(0.2mmol)およびDIPEA(1.2mmol、6当量)と反応させる。
19.ヘキサン、酢酸エチル、CH2Cl2およびCH3OHを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより混合物を精製して、白色固体としてNH2−(CH2)4−グアニジン(Boc)2を得る。
20.室温にて一晩、粗Boc−保護ペプチド中間体を、DMF(5mL)中のNH2−(CH2)4−グアニジン(Boc)2、DIC(1.2mmol)およびHOAtと結合する。
21.酢酸エチル/ブラインを使用して反応混合物を抽出し、有機層を真空中で濃縮して黄色の油を得た。
22.室温にて60分間、2滴の水と混合したTFAと共にBocおよびPbfを除去する。
23.N2(g)ストリーム(1mLについて約20分)を用いて過剰のTFAを吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
24.逆相HPLCにより黄色の油を精製して、黄色の油(約1mg、約0.4%の全収率)として標的物を得た。
1.CH2Cl2(10mL)中のジイソプロピルアミン(DIPEA)(1.0mmol、2当量)を用いて第1のFmoc−保護アミノ酸(1.0mmol、2当量)を2−クロロトリチルクロリド樹脂(0.5mmolスケール)に固定し、室温にて60分間撹拌する。
2.過剰の溶媒/試薬を濾過し、CH2Cl2(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
3.室温にて30分間撹拌することによってピペリジン:DMF(20%v/v)を使用してFmoc保護基を除去する。
4.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
5.第2のFmoc−保護アミノ酸(1.0mmol、2当量)、HBTU(1.0mmol、2当量)、DIPEA(1.0mmol、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間樹脂と反応させる。
6.工程4を繰り返す。
7.工程3を繰り返す。
8.工程4を繰り返す。
9.第3のFmoc−保護アミノ酸(1.0mmol、2当量)、HBTU(1.0mmol、2当量)、DIPEA(1.0mmol、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間樹脂と反応させる。
10.工程4を繰り返す。
11.工程3を繰り返す。
12.工程4を繰り返す。
13.適切な有機酸、RCOOH(2.0mmol、2当量)、DIC(2.0mmol、2当量)およびHOAtを1:1のCH2Cl2/DMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて一晩、樹脂上のペプチド中間体と反応させる。
14.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてCH2Cl2(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
15.CH2Cl2(v/v)中の10%酢酸を樹脂に加えることによってペプチド中間体を樹脂から分離し、室温にて60分間撹拌する。
16.混合物を濾過し、沸騰が観察されなくなるまで溶液をNaHCO3で中和する。
17.CH2Cl2およびブラインで抽出する。有機層を真空中で濃縮して、油性液体として粗Boc−保護ペプチド中間体を得た。
18.室温にて60分間、1,4−ジアミノブタン(0.4mmol、2当量)を、CH2Cl2(10mL)中の1,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)−2−メチル−2−チオシュードウレア(0.2mmol)およびDIPEA(1.2mmol、6当量)と反応させる。
19.ヘキサン、酢酸エチル、CH2Cl2およびCH3OHを使用してフラッシュクロマトグラフィーにより混合物を精製して、白色固体としてNH2−(CH2)4−グアニジン(Boc)2を得る。
20.室温にて一晩、粗ペプチド中間体を、DMF(5mL)中のNH2−(CH2)4−グアニジン(Boc)2、DIC(1.2mmol)およびHOAtと結合させる。
21.酢酸エチル/ブラインを使用して反応混合物を抽出し、有機層を真空中で濃縮して黄色の油を得た。
22.室温にて60分間、2滴の水と混合したTFAと共に酸に不安定な保護基を除去する。
23.N2(g)ストリーム(1mLについて約20分)を用いて過剰のTFAを吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
24.逆相HPLCにより黄色の油を精製して、オフホワイトの粉末(約1mg、約0.4%の全収率)としてとして標的物を得る。
1.室温にて60分間、CH2Cl2(10mL)中のDIPEA(1mmol、2当量)を用いてFmoc−Bip−OH(1mmol、2当量)を2−クロロトリチルクロリド樹脂(0.5mmolスケール)に固定する。
2.過剰の溶媒/試薬を濾過し、CH2Cl2(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
3.室温にて30分間撹拌しながらピペリジン:DMF(20%v/v)を使用してFmocを除去する。
4.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
5.Fmoc−Arg(Pbf)−OH(Sigmaから入手可能、1mmol、2当量)、HBTU(1mmol、2当量)、DIPEA(1mmol、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間樹脂と反応させる。
6.工程4を繰り返す。
7.工程3を繰り返す。
8.工程4を繰り返す。
9.Fmoc−Bip−OH(1mmol、2当量)、HBTU(1mmol、2当量)、DIPEA(1mmol、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間樹脂と反応させる。
10.工程4を繰り返す。
11.工程3を繰り返す。
12.工程4を繰り返す。
13.Boc2O(1mmol、2当量)およびDIPEA(1mmol、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間樹脂と反応させる。
14.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてCH2Cl2(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
15.CH2Cl2(v/v)中の10%酢酸を樹脂に加え、撹拌する(室温、60分)。
16.混合物を濾過し、沸騰が見られなくなるまでNaHCO3で溶液を中和する。
17.CH2Cl2およびブラインで抽出する。有機層を真空中で濃縮して、黄色の油として粗Boc−BRB−OHを得た。
18.室温にて60分間、粗Boc−BRB−OHを、DMF中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(Sigma−Aldrich、0.6mmol、1.2当量から入手可能)、DIC(0.6mmol、1.2当量)およびDIPEA(0.6mmol、1.2当量)と反応させる。
19.EtOAc/ブラインで抽出し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製してBoc−BRB−Weinrebを得た。
20.Boc−BRB−WeinrebをTHF(約10mL)に溶解し、溶液を−78℃に冷却した。LiAlH4(5当量)を滴下して加え、混合物を10分間反応させ、次いでEt2O(約15mL)を加え、混合物を室温に加温した。クエン酸(0.1M)を滴下して加え、混合物を30分間撹拌する。次いで混合物をEt2O/ブラインで抽出し、真空中で濃縮して黄色がかった固体としてBoc−BRB−Hを得た。
21.Boc−BRB−Hを、1%酢酸/DMF(5mL)中のNH2−(CH2)4−グアニジン(Boc)2(0.6mmol、1.2当量)およびNaBH3CN(3.0mmol、6当量)と混合し、この混合物を室温にて一晩反応させる。
22.酢酸エチル/ブラインを使用して抽出し、真空中で濃縮して黄色の油を得た。
23.室温にて60分間、TFAおよび2滴の水と共に酸に不安定な保護基を除去する。
24.N2(g)ストリームを用いて過剰のTFAを吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
25.C18逆相HPLC(18%の開始CH3CN濃度)により黄色の油を精製して、無色のゲル(6.2mg、1.7%)として標的物を得る。
1.室温にて3時間、Fmoc−Bip−OH(0.6mmol、1.2当量)を、DMF(10mL)中のNH2−(CH2)4−グアニジン(Boc)2(0.5mmol)、DIC(0.6mmol、1.2当量)およびHOAtと反応させる。
2.酢酸エチル/ブラインで抽出し、有機層を真空中で濃縮する。
3.CH2Cl2中のDBU(0.75mmol、1.5当量)を使用してFmocを除去し、混合物を室温にて30分間反応させる。
4.溶媒を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーを使用して残渣を精製して、NH2−Bip−Ag(Boc)2を得る。
5.室温にて60分間、CH2Cl2(10mL)中のDIPEA(1mmol、2当量)を用いてFmoc−Arg−OH(1mmol、2当量)を2−クロロトリチルクロリド樹脂(0.5mmolスケール)に固定する。
6.過剰の溶媒/試薬を濾過し、CH2Cl2(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
7.室温にて30分間撹拌しながらピペリジン:DMF(20%v/v)を使用してFmocを除去する。
8.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
9.Fmoc−Bip−OH(1mmol、2当量)、HBTU(1mmol、2当量)、DIPEA(1mmol、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間樹脂と反応させる。
10.工程8を繰り返す。
11.工程7を繰り返す。
12.工程8を繰り返す。
13.Boc2O(1mmol、2当量)およびDIPEA(1mmol、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間樹脂と反応させる。
14.過剰な溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてCH2Cl2(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
15.CH2Cl2(v/v)中の10%酢酸を樹脂に加え、室温にて60分間撹拌する。
16.混合物を濾過し、沸騰が見られなくなるまで、NaHCO3で溶液を中和する。
17.CH2Cl2およびブラインで抽出する。有機層を真空中で濃縮して、黄色の油として粗Boc−BR−OHを得た。
18.室温にて60分間、粗Boc−BR−OHを、DMF中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.6mmol、1.2当量)、DIC(0.6mmol、1.2当量)およびDIPEA(0.6mmol、1.2当量)と反応させる。
19.酢酸エチル/ブラインで抽出し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製してBoc−BR−Weinrebを得る。
20.Boc−BR−WeinrebをTHF(約10mL)に溶解し、溶液を−78℃に冷却する。LiAlH4(5当量)を滴下して加え、混合物を10分間反応させ、次いでEt2O(約15mL)を加え、混合物を室温に加温する。酢酸(0.1M)を滴下して加え、混合物を30分間撹拌する。次いで混合物をEt2O/ブラインで抽出し、真空中で濃縮して、黄色の固体としてBoc−BR−Hを得た。
21.Boc−BR−Hを、1%酢酸/DMF(5mL)中のNH2−Bip−(CH2)4−グアニジン(Boc)2(0.6mmol、1.2当量)およびNaBH3CN(3.0mmol、6当量)と混合し、この混合物を室温にて一晩反応させる。
22.酢酸エチル/ブラインを使用して抽出し、真空中で濃縮して黄色の油を得る。
23.室温にて60分間、TFAおよび2滴の水と共に酸に不安定な保護基を除去する。
24.N2(g)ストリームを用いて過剰のTFAを吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
25.C18逆相HPLC(18%の開始CH3CN濃度)により黄色の油を精製して、白色粉末(11.3mg、3.1%)として標的物を得る。
1.室温にて60分間、Fmoc−Bip−OHを、DMF中のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.6mmol、1.2当量)、DIC(0.6mmol、1.2当量)およびジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.6mmol、1.2当量)と反応させる。
2.酢酸エチル/ブラインで抽出し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、Fmoc−Bip−Weinrebを得る。
3.Fmoc−Bip−WeinrebをTHF(約10mL)に溶解し、溶液を−78℃に冷却する。LiAlH4(5当量)を滴下して加え、混合物を10分間反応させ、ジエチルエーテル(約15mL)を加え、混合物を室温に加温した。クエン酸(0.1M)を滴下して加え、混合物を30分間撹拌する。次いで混合物をジエチルエーテル/ブラインで抽出し、真空中で濃縮して、黄色のゲルとしてFmoc−Bip−Hを得た。
4.室温にて60分間、CH2Cl2(10mL)中のDIPEA(1mmol、2当量)を用いてFmoc−Bip−OH(1mmol、2当量)を2−クロロトリチルクロリド樹脂(0.5mmolスケール)に固定する。
5.過剰の溶媒/試薬を濾過し、CH2Cl2(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
6.室温にて30分間、撹拌しながらピペリジン:DMF(20%v/v)を使用してFmocを除去する。
7.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
8.Fmoc−Arg−OH(1mmol、2当量)、HBTU(1mmol、2当量)、DIPEA(1mmol、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間樹脂と反応させる。
9.工程7を繰り返す。
10.工程6を繰り返す。
11.工程7を繰り返す。
12.Fmoc−Bip−H(1.5mmol、3当量)およびNaBH3CN(3mmol、6当量)を1%酢酸/DMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて一晩樹脂と反応させる。
13.過剰の溶媒/試薬を濾過し、1%酢酸/DMF(約10mL)、5%DIPEA/DMF(約10mL)、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてDMF(約10mL×2)で再び樹脂を洗浄する。
14.工程6を繰り返す。
15.工程7を繰り返す。
16.Boc2O(1mmol、2当量)およびDIPEA(1mmol、2当量)をDMF(10mL)に溶解し、この混合物を室温にて60分間樹脂と反応させる。
17.過剰の溶媒/試薬を濾過し、DMF(約10mL×2)、CH3OH(約10mL×2)、続いてCH2Cl2(約10mL×2)で樹脂を洗浄する。
18.CH2Cl2(v/v)中の10%酢酸を樹脂に加え、室温にて60分間撹拌する。
19.混合物を濾過し、沸騰が見られなくなるまで、NaHCO3で溶液を中和する。
20.CH2Cl2およびブラインで抽出する。有機層を真空中で濃縮して、黄色の油として粗Boc−BCH2RB−OHを得た。
21.Boc−BCH2RB−OHを、DMF(5mL)中のNH2−(CH2)4−グアニジン(Boc)2(0.6mmol、1.2当量)、DIC(0.6mmol、1.2当量)およびHOAtと混合し、この混合物を室温にて一晩反応させる。
22.酢酸エチル/ブラインを使用して抽出し、真空中で濃縮して黄色の油を得る。
23.室温にて60分間、TFAおよび2滴の水と共に酸に不安定な保護基を除去する。
24.N2(g)ストリームを用いて過剰のTFAを吹き飛ばして、黄色の油として粗標的物を得た。
25.C18逆相HPLC(18%の開始アセトニトリル濃度)により黄色の油を精製して、無色のゲル(1.1mg、0.3%)として標的物を得る。
化合物2:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.15−1.75(8H,m),2.85−3.30(10H,m),4.15(1H,t),4.30(1H,t),4.7(1H,t),7.25−7.60(18H,m,芳香族)。
化合物3:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 0.95−1.5(8H,m),2.70−3.25(10H,m),4.10−4.20(2H,m),4.65(1H,t),7.25−7.65(18H,m,芳香族)。
化合物4:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 0.95−1.6(8H,m),2.7−3.30(10H,m),4.10−4.20(2H,m),5.60−5.70(1H,m),7.25−7.70(18H,m,芳香族)。
化合物5:NMRに対して不十分な化合物
化合物6:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.20−1.90(13H,m),2.90−3.25(5H,m),3.35−3.50(1H,s),4.75(1H,s),5.15((1H,t),5.45(1H,t),5.65(1H,t),7.20−7.65(18H,m,芳香族)。
化合物7:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.10−1.40(5H,m),1.55−2.05(8H,m),2.90−3.20(6H,m),3.55(1H,m),4.10(1H,t),4.40(1H,t),4.55(1H,t),7.20−7.60(18H,m,芳香族)。
化合物8:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.41−1.71(8H,m),1.55−2.05(8H,m),2.96−3.25(10H,m),4.13(1H,t),4.41(1H,t),4.52(1H,t),7.18−7.59(14H,m,芳香族)。
化合物9:NMRに対して不十分な化合物
化合物10:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.05−1.85(9H,m),2.8−3.4(9H,m),4.15(1H,t),4.4(1H,m),4.5(1H,m),7.15−7.70(13H,m,芳香族)。
化合物11:1H NMR (400MHz,CD3OD) d 1.40−2.05(8H,m),3.05−3.25(8H,m),3.70−3.95(1H,dd),4.20−4.60(3H,m),4.95(1H,d),5.05(1H,t),7.25−7.60(18H,m,芳香族)。
化合物12:NMRに対して不十分な化合物
化合物13:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.29−1.86(9H,m),2.89−3.16(10H,m),4.10(1H,t),4.42(1H,t),4.59(1H,t),7.23−7.50(18H,m,芳香族)。
化合物14:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.45−1.90(8H,m),2.65(1H,s),2.90−3.20(9H,m),4.10(1H,t),4.45(1H,t),4.60(1H,t),7.20−7.60(18H,m,芳香族)。
化合物15:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.40−1.85(8H,m),2.80(6H,s),2.90−3.30(10H,m),4.20(1H,t),4.40(1H,t),4.60(1H,t),7.20−7.60(18H,m,芳香族)。
化合物16:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.10(1H,d),1.40(3H,m),1.85(2H,s),2.90−3.60(8H,m),4.15(1H,m),4.55−4.70(2H,m),7.20−7.65(18H,m,芳香族)。
化合物17:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.45(4H,s),2.8−3.2(10H,m),4.1(1H,t),4.50(1H,t),4.65(1H,t),7.15−7.60(22H,m,芳香族)。
化合物18:NMRに対して不十分な化合物
化合物19:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.25−1.85(11H,m),2.90−3.25(9H,m),4.15(1H,t),4.40(1H,t),4.60(1H,t),7.20−7.60(18H,m,芳香族)。
化合物20:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.35−1.54(8H,m),2.30−2.38(2H,m),2.85−3.19(10H,m),4.08(1H,t),4.16(1H,t),4.59(1H,t),7.30−7.62(18H,m,芳香族)。
化合物21:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.40−1.70(6H,m),2.90−3.30(11H,m),3.80−4.00(2H,q),4.15(1H,d),4.40(1H,t),4.65(1H,t),7.25−7.65(18H,m,芳香族)。
化合物22:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.09(1H,m),1.48−1.85(8H,m),2.86−3.19(9H,m),4.07(1H,t),4.40(1H,t),4.60(1H,t),7.09−7.57(13H,m,芳香族)。
化合物23:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.52−1.80(8H,m),1.92(3H,s),2.65(1H,s),2.91−3.13(9H,m),4.32(1H,t),4.51−4.56(2H,m),7.25−7.58(18H,m,芳香族)。
化合物24:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.47−2.00(8H,m),2.21−2.23(2H,t),2.35−2.45(2H,m),2.65(1H,s),2.92−3.16(8H,m),4.17(1H,m),4.35(1H,m),4.57(2H,m),7.25−7.59(18H,m,芳香族)。
化合物25:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 0.85(3H,t),1.10−1.75(23H,m),2.14−2.17(2H,m),2.89−2.99(9H,m),4.20(1H,t),4.61(2H,m),7.28−7.59(18H,m,芳香族)。
化合物26:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.09(1H,d),1.29−1.35(16H,m),1.47(3H,s),1.62−1.90(4H,m),2.65(3H,s),2.99−3.20(10H,m),4.12(1H,s),4.45(1H,s),4.61(1H,s),7.23−7.55(16H,m,芳香族)。
化合物27:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.60−1.77(8H,m),3.62(4H,s),2.81−3.21(11H,m),7.32−7.64(18H,m,芳香族)。
化合物28:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.30−1.52(8H,m),2.66(1H,s),2.93−3.00(6H,m),3.08−3.24(5H,m),4.13−4.20(2H,m),4.26(1H,s),7.33−7.67(18H,m,芳香族)。
化合物29:1H NMR(400MHz,CD3OD) d 1.44−1.62(8H,m),2.56−2.60(2H,m),2.84−3.16(13H,m),3.38−3.49(2H,m),4.70(1H,m),7.22−7.59(18H,m,芳香族)。
Claims (18)
- 式(I)の化合物
L1は、−CO−、アルカンジイル、−アルキル−CO−または−CO−アルキル−を表し、
L2は、−CO−、アルカンジイル、−アルキル−CO−または−CO−アルキル−を表し、
L3は、−CO−、アルカンジイル、−アルキル−CO−または−CO−アルキル−を表し、
R1は、水素、アシル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、
R2は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
R3は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
R4は、任意に置換されたアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、シクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキルアルキルジイル、アリールジイル、アルキルアリールジイル、アルキルアリールアルキルジイルを表し、
R5は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
R6は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
但し、置換基R2、R3、R5およびR6のうちの少なくとも2つはアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、R 2 またはR 3 の少なくとも1つは任意に置換されたビフェニル−C 1 −C 4 −アルキルであり、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、0または1であり、
Qは、−NH2、−NH−C(NH)−NH2または−NH−C(N−アルキル)−NH−アルキルであり、
Xは、NH、OまたはSであり、
Z1は、−CH2−であり、
Z2は、直接結合、アルカンジイル、シクロアルキルジイルまたはアリールジイルである)
またはその化合物の塩、異性体、溶媒和物およびその混合物。 - L1が、−CO−、C1−C3−アルカンジイル、−C1−C2−アルキル−CO−または−CO−C1−C2−アルキル−を表し、
L2が、−CO−、C1−C3−アルカンジイル、−C1−C2−アルキル−CO−または−CO−C1−C2−アルキル−を表し、
L3が、−CO−、C1−C3−アルカンジイル、−C1−C2−アルキル−CO−または−CO−C1−C2−アルキル−を表し、
R1が、水素、C1−C20−アルキル−CO−、C2−C20−アルケニル−CO−、C1−C20−アルキル−NH−CO−、(C1−C20−アルキル)2−N−CO−、アリール部分において6〜10個の炭素原子を有するアリールカルボニル、C3−C7−シクロアルキルカルボニルまたは3〜6員環においてN、OおよびSから選択される1〜3個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルカルボニルを表し、
R2が、任意に置換されたC1−C12−アルキル、フェニル−C1−C4−アルキル、ビフェニル−C1−C4−アルキルまたはナフチル−C1−C4−アルキルを表し、
R3が、水素を表すか、または任意に置換されたC1−C12−アルキル、フェニル−C1−C4−アルキル、ビフェニル−C1−C4−アルキルもしくはナフチル−C1−C4−アルキルを表し、
R4が、任意に置換されたC1−C12−アルカンジイル、C2−C12−アルケンジイル、C2−C12−アルキンジイル、C3−C7−シクロアルキルジイル、−C1−C6−アルキル−C3−C7−シクロアルキル−、−C1−C6−アルキル−C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、−C1−C6−アルキル−フェニル−または−C1−C6−アルキル−ナフチル−を表し、
R5が、水素を表すか、または任意に置換されたC1−C12−アルキル、フェニル−C1−C4−アルキル、ビフェニル−C1−C4−アルキルもしくはナフチル−C1−C4−アルキルを表し、
R6が、水素を表すか、または任意に置換されたC1−C12−アルキル、フェニル−C1−C4−アルキル、ビフェニル−C1−C4−アルキルもしくはナフチル−C1−C4−アルキルを表し、
R 2 またはR 3 の少なくとも1つは任意に置換されたビフェニル−C 1 −C 4 −アルキルであり、
nが、0、1、2または3であり、
mが、0または1であり、
Qが、−NH2、−NH−C(NH)−NH2または−NH−C(N−C1−C2−アルキル)−NH−C1−C2−アルキルであり、
Xが、NHまたはOであり、
Z1が、−CH2−であり、
Z2が、直接結合、C1−C3−アルカンジイル、シクロヘキシルジイルまたはフェニルジイルである、
請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその化合物の薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物およびその混合物。 - L1が、−CO−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CO−または−CO−CH2−を表し、
L2が、−CO−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CO−または−CO−CH2−を表し、
L3が、−CO−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CO−または−CO−CH2−を表し、
R1が、水素、C1−C16−アルキル−CO−、C2−C16−アルケニル−CO−、C1−C16−アルキル−NH−CO−、(C1−C16−アルキル)2−N−CO−、フェニルカルボニルまたは3〜6員環においてN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルカルボニルを表し、
R2が、任意にハロゲンまたはC1−C4−アルキル置換されたC1−C12−アルキル、フェニル−C1−C2−アルキル、ビフェニル−C1−C2−アルキルまたはナフチル−C1−C2−アルキルを表し、
R3が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはC1−C4−アルキル置換されたC1−C12−アルキル、フェニル−C1−C2−アルキル、ビフェニル−C1−C2−アルキルもしくはナフチル−C1−C2−アルキルを表し、
R4が、C2−C6−アルカンジイル、C2−C6−アルケンジイル、C2−C6−アルキンジイル、C3−C7−シクロアルキルジイル、−C1−C6−アルキル−C3−C7−シクロアルキル−、−C1−C6−アルキル−C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキル−、−C(COOH)−C1−C6−アルキル−、−C(CONH2)−C3H6−または−C1−C6−アルキル−フェニル−を表し、
R5が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはC1−C4−アルキル置換されたC1−C12−アルキル、フェニル−C1−C2−アルキル、ビフェニル−C1−C2−アルキルもしくはナフチル−C1−C2−アルキルを表し、
R6が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはC1−C4−アルキル置換されたC1−C12−アルキル、フェニル−C1−C2−アルキル、ビフェニル−C1−C2−アルキルもしくはナフチル−C1−C2−アルキルを表し、
R 2 またはR 3 の少なくとも1つは任意にハロゲンまたはC 1 −C 4 −アルキルで置換されたビフェニル−C 1 −C 2 −アルキルであり、
nが、0、1、2または3であり、
mが、0または1であり、
Qが、−NH2、−NH−C(NH)−NH2または−NH−C(N−CH3)−NH−CH3であり、
Xが、NHまたはOであり、
Z1が、−CH2−であり、
Z2が、直接結合、−CH2−、シクロヘキシルジイルまたはフェニルジイルである、
請求項1に記載の式(I)の化合物または塩、異性体、溶媒和物およびその混合物。 - L1が、−CO−または−CH2−を表し、
L2が、−CO−、−CH2−または−CH2−CO−を表し、
L3が、−CO−または−CH2−を表し、
R1が、水素、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ノニルカルボニルまたは3〜6員環においてNおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルカルボニルを表し、
R2が、任意にハロゲンまたはC1−C4−アルキル置換されたベンジル、ビフェニルメチルまたはナフチルメチルを表し、
R3が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはC1−C4−アルキル置換されたベンジル、ビフェニルメチルまたはナフチルメチルを表し、
R4が、プロパンジイル、ブタンジイル、ペンタンジイル、ブテンジイル、ブチンジイル、シクロヘキシルジイル、−C(COOH)−C3H6−、−C(CONH2)−C3H6−または−CH2−フェニルを表し、
R5が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはC1−C4−アルキル置換されたベンジル、ビフェニルメチルまたはナフチルメチルを表し、
R6が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはC1−C4−アルキル置換されたメチル、ベンジル、ビフェニルメチルもしくはナフチルメチルを表し、
R 2 またはR 3 の少なくとも1つは任意にハロゲンまたはC 1 −C 4 −アルキルで置換されたビフェニルメチルであり、
nが、0、1、2または3であり、
mが、0または1であり、
Qが、−NH2、−NH−C(NH)−NH2または−NH−C(N−CH3)−NH−CH3であり、
Xが、NHまたはOであり、
Z1が、−CH2−であり、
Z2が、直接結合、−CH2−またはフェニルジイルである、
請求項1に記載の式(I)の化合物または塩、異性体、溶媒和物およびその混合物。 - 式(Ic)の化合物
L1は、−CO−、アルカンジイル、−アルキル−CO−または−CO−アルキル−を表し、
L2は、−CO−、アルカンジイル、−アルキル−CO−または−CO−アルキル−を表し、
L3は、−CO−、アルカンジイル、−アルキル−CO−または−CO−アルキル−を表し、
R1は、水素、アシル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、
R2は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
R3は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
R4は、任意に置換されたアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、シクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキルアルキルジイル、アリールジイル、アルキルアリールジイル、アルキルアリールアルキルジイルを表し、
R5は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
R6は、水素を表すか、または任意に置換されたアルキル、アラルキルもしくはヘテロアラルキルを表し、
但し、置換基R2、R3、R5およびR6のうちの少なくとも2つは、任意に置換されたアラルキルまたはヘテロアラルキルであり、
nは、0、1、2、3または4であり、
mは、0または1であり、
Qは、−NH2、−NH−C(NH)−NH2または−NH−C(N−アルキル)−NH−アルキルであり、
Xは、NH、OまたはSであり、
Z1は、−CH2−であり、
Z2は、直接結合、アルカンジイル、シクロアルキルジイルまたはアリールジイルである)
またはその化合物の塩、異性体、溶媒和物およびその混合物。 - L1が、−CO−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CO−または−CO−CH2−を表し、
L2が、−CO−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CO−または−CO−CH2−を表し、
L3が、−CO−、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CO−または−CO−CH2−を表し、
R1が、水素、C1−C16−アルキル−CO−、C2−C16−アルケニル−CO−、C1−C16−アルキル−NH−CO−、(C1−C16−アルキル)2−N−CO−、フェニルカルボニルまたは3〜6員環においてN、OおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルカルボニルを表し、
R2が、任意にハロゲンまたはC1−C4−アルキル置換されたC1−C12−アルキル、フェニル−C1−C2−アルキル、ビフェニル−C1−C2−アルキルまたはナフチル−C1−C2−アルキルを表し、
R3が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはC1−C4−アルキル置換されたC1−C12−アルキル、フェニル−C1−C2−アルキル、ビフェニル−C1−C2−アルキルもしくはナフチル−C1−C2−アルキルを表し、
R4が、C2−C6−アルカンジイル、C2−C6−アルケンジイル、C2−C6−アルキンジイル、C3−C7−シクロアルキルジイル、C1−C6−アルキル−C3−C7−シクロアルキル、C1−C6−アルキル−C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキル、−C(COOH)−C1−C6−アルキル−、−C(CONH2)−C3H6−またはC1−C6−アルキル−フェニルを表し、
R5が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはC1−C4−アルキル置換されたC1−C12−アルキル、フェニル−C1−C2−アルキル、ビフェニル−C1−C2−アルキルもしくはナフチル−C1−C2−アルキルを表し、
R6が、水素を表すか、または任意にハロゲンもしくはC1−C4−アルキル置換されたC1−C12−アルキル、フェニル−C1−C2−アルキル、ビフェニル−C1−C2−アルキルもしくはナフチル−C1−C2−アルキルを表し、
nが、0、1、2または3であり、
mが、0または1であり、
Qが、−NH2、−NH−C(NH)−NH2または−NH−C(N−CH3)−NH−CH3であり、
Xが、NHまたはOであり、
Z1が、−CH2−であり、
Z2が、直接結合、−CH2−、シクロヘキシルジイルまたはフェニルジイルである、
請求項5に記載の式(Ic)の化合物または塩、異性体、溶媒和物およびその混合物。 - L 1 が、−CO−を表し、
L 2 が、−CO−を表し、
L 3 が、−CO−を表し、
R 1 が、水素を表し、
R 2 が、任意にハロゲンまたはC 1 −C 4 アルキルで置換されたビフェニル−C 1 −C 2 −アルキルを表し、
R 3 が、任意にハロゲンまたはC 1 −C 4 アルキルで置換されたビフェニル−C 1 −C 2 −アルキルを表し、
R 4 が、−CH(CONH 2 )−C 3 H 6 −を表し、
R 5 が、水素を表し、
R 6 が、水素を表し、
nが、2であり、
mが、1であり、
Qが、−NH−C(NH)−NH 2 であり、
Xが、NHであり、
Z 1 が、−CH 2 −であり、
Z 2 が、−CH 2 −である、
請求項1に記載の式(I)の化合物または塩、異性体、溶媒和物およびその混合物。 - 式(I’)の化合物
R’1は、水素、アシル、カルバモイル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニルまたはヘテロシクリルカルボニルを表し、
R’2は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
R’3は、任意に置換されたアルキル、アラルキルまたはヘテロアラルキルを表し、
R’4は、任意に置換されたアルカンジイル、アルケンジイル、アルキンジイル、シクロアルキルジイル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルキルアルキルまたはアルキルアリールを表し、
R’ 2 またはR’ 3 の少なくとも1つは任意に置換されたビフェニル−C 1 −C 4 アルキルであり、
n’は、0、1、2、3または4であり、
m’は、0または1である)
を作製する方法であって、
式(II’)の化合物
を、アミド/ペプチドカップリング試薬の存在下で、式(III’)の化合物
と反応させ、
酸で脱保護することによって、式(I’)の化合物を作製する方法。 - 医薬として使用するための請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)もしくは(Ic)の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物もしくはその混合物。
- 細菌感染症である疾患、障害および病態の治療に使用するための請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)もしくは(Ic)の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物もしくはその混合物。
- 前記細菌感染症が、ペニシリン型抗生物質またはバンコマイシンに対する耐性を得ている細菌によって引き起こされる、請求項11に記載の化合物。
- 前記細菌感染症が、前記化合物の局所使用によって治療される、請求項11に記載の化合物。
- 任意の細菌感染症から選択される疾患、障害または病態を治療するための医薬の製造における請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)もしくは(Ic)の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物もしくはその混合物の使用。
- 前記細菌感染症が、ペニシリン型抗生物質またはバンコマイシンに対する耐性を得ている細菌によって引き起こされる、請求項14に記載の使用。
- 前記細菌感染症が、式(I)または(Ic)の化合物の局所適用によって治療される、請求項14に記載の使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)もしくは(Ic)の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物もしくはその混合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 細菌感染症を治療するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)もしくは(Ic)の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、異性体、溶媒和物もしくはその混合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
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