TW202421656A - 用於癌症治療之組合療法 - Google Patents

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尼爾 Ｐ 德賽
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美商阿冶迪生物科技份公司
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Abstract

本發明提供治療個體之癌症(例如，包含表現KRAS G12C突變蛋白及/或具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種癌細胞的癌症)之方法，其包含向該個體投與包含有包含mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物)及白蛋白之奈米粒子的組合物以及KRAS G12C抑制劑。亦提供相關套組。

Description

用於癌症治療之組合療法
本申請案係關於用於癌症治療之組合療法，例如藉由KRAS突變蛋白(例如，KRAS G12C突變蛋白)之表現及mTOR信號傳導失調(例如，活化)表徵之癌症。
哺乳動物雷帕黴素標靶(mammalian target of rapamycin，mTOR)為一種保守的絲胺酸/蘇胺酸激酶，其充當細胞中信號傳導之中樞以整合胞內及胞外信號且調節細胞生長及內穩態。mTOR路徑之活化與細胞增殖及存活相關，而mTOR信號傳導之抑制引起發炎及細胞死亡。mTOR信號傳導路徑之失調與愈來愈多的人類疾病有關，包括癌症及自體免疫病症。因此，已發現mTOR抑制劑廣泛應用於治療不同病理性病狀，諸如實體腫瘤、血液惡性病、器官移植、再狹窄及類風濕性關節炎。
西羅莫司(Sirolimus)(INN/USAN)，亦稱為雷帕黴素，為一種用於防止器官移植排斥反應之免疫抑制藥物；其尤其適用於腎臟移植。西羅莫司溶離支架在美國經批准以治療冠狀動脈再狹窄。另外，西羅莫司已被證明為各種細胞株及動物模型中腫瘤生長之有效抑制劑。已設計諸如西羅莫司類似物之其他利莫司藥物以改良西羅莫司之藥物動力學及藥效學特性。舉例而言，坦羅莫司(Temsirolimus)在美國及歐洲經批准用於治療腎細胞癌。依維莫司(Everolimus)在美國經批准用於治療晚期乳癌、胰臟神經內分泌腫瘤、晚期腎細胞癌及與結節性硬化症(Tuberous Sclerosis)相關之室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)。西羅莫司之作用模式係結合胞質蛋白FK結合蛋白12 (FKBP12)，且西羅莫司-FKBP12複合物繼而藉由直接結合至mTOR複合物1 (mTORC1)來抑制mTOR路徑。
基於白蛋白之奈米粒子組合物已研發為用於遞送實質上不溶於水之藥物的藥物遞送系統。參見例如美國專利第5,916,596號；第6,506,405號；第6,749,868號，以及第6,537,579號、第7,820,788號及第7,923,536號。Abraxane®為一種含有紫杉醇之白蛋白穩定奈米粒子組合物，於2005年在美國且隨後在其他多個國家經批准用於治療轉移性乳癌、胰臟癌及非小細胞肺癌。FYARRO®為一種含有西羅莫司之白蛋白穩定奈米粒子組合物，最近經批准用於治療血管周上皮樣細胞腫瘤(PEcoma)。
KRAS突變亦在一些最常見且致命的癌症中起一定作用，包括肺癌、大腸癌、大腸直腸癌及直腸癌。KRAS突變據估計存在於大致25%之腫瘤中。一種單一類型的KRAS突變，亦即KRAS G12C突變，佔所有KRAS突變之約44%。G12C為KRAS蛋白之密碼子12處甘胺酸至半胱胺酸取代之單點突變。此取代有利於KRAS之活性GTP結合構形，從而放大導致瘤形成之信號傳導路徑。KRAS G12C在非小細胞肺癌(NSCLC)中尤其普遍，佔美國所有肺癌病例之約85%。大致13%之患有NSCLC之美國人具有KRAS G12C突變，且僅在美國每年就有約23,000例新診斷之KRAS G12C NSCLC病例。KRAS G12C對偶基因特異性抑制劑阿達格拉西布(adagrasib)及索托拉西布(sotorasib)之臨床試驗已展示在表現KRAS G12C突變蛋白之癌症中有前景的活性。然而，臨床試驗資料亦表明，在用KRAS G12C抑制劑治療之患者當中反應存在顯著差異且KRAS G12C抑制劑單一療法不大可能足以引發持續治療反應。
因此，此項技術中持續需要治療展現mTOR信號傳導路徑之失調且表現KRAS G12C突變蛋白之癌症的方法。
本文所引用之所有參考文獻(包括專利申請案、專利公開案及UniProtKB/Swiss-Prot登錄號)均以全文引用之方式併入本文中，就像各個別參考文獻特定地且個別地以引用之方式併入一般。
在一些實施例中，提供一種治療個體之癌症的方法，其包含向個體投與：(a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑及白蛋白之奈米粒子之組合物及(b)有效量之KRAS抑制劑。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS突變蛋白之一或多種癌細胞。在一些實施例中，癌症包含(諸如進一步包含)具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種癌細胞。在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，mTOR抑制劑為利莫司藥物。在一些實施例中，利莫司藥物為西羅莫司。在一些實施例中，組合物中奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm。在一些實施例中，組合物中奈米粒子之平均直徑不超過約120 nm。在一些實施例中，奈米粒子組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比不超過約10:1。在一些實施例中，奈米粒子包含與白蛋白締合之mTOR抑制劑。在一些實施例中，奈米粒子包含包覆有白蛋白之mTOR抑制劑。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物係靜脈內或皮下投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物係靜脈內投與。
在一些實施例中，KRAS抑制劑為抑制KRAS突變蛋白之活性之抗體、肽、蛋白質、反義寡核苷酸或小分子。在一些實施例中，KRAS抑制劑為小分子。在一些實施例中，KRAS抑制劑為選自由以下組成之群的小分子KRAS G12C抑制劑：索托拉西布、阿達格拉西布、JAB-21822、GDC-6036、JDQ443、D-1553、GH35、GFH925、BPI-421286以及LY3537982、RMC-6291、RMC-8839、HBI-2438及JNJ-74699157。在一些實施例中，小分子KRAS G12C抑制劑為索托拉西布或阿達格拉西布。在一些實施例中，索托拉西布或阿達格拉西布係經口投與。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS G12C突變蛋白之一或多種癌細胞。在一些實施例中，KRAS抑制劑為選自由以下組成之群的小分子KRAS G12D抑制劑：MRTX1133及RMC-6236。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS G12D突變蛋白之一或多種癌細胞。在一些實施例中，KRAS抑制劑為小分子KRAS G12V抑制劑，且其中小分子KRAS G12V抑制劑為JAB-23000。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS G12V突變蛋白之一或多種癌細胞。
在一些實施例中，包含表現KRAS突變蛋白及/或具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種癌細胞之癌症為實體腫瘤、肺癌、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、睾丸癌、膽管癌、骨髓發育不良癌或來源未知的腫瘤。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤、肺癌、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌或來源未知的腫瘤。在一些實施例中，癌症或腫瘤(諸如前述癌症或腫瘤中之任一者)為晚期、不可切除性及/或轉移性的。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤(例如，晚期、不可切除性及/或轉移性實體腫瘤)、肺癌(例如，晚期、不可切除性及/或轉移性肺癌)或膀胱癌(例如，晚期、不可切除性及/或轉移性膀胱癌)。在一些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)，例如晚期、不可切除性及/或轉移性NSCLC。
在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑係同時投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑係並行投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑係依序投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物係每週投與、每三週投與一次或每三週投與兩次。在一些實施例中，KRAS抑制劑係每日投與或每日投與兩次。
在一些實施例中，該方法包含在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑之前基於具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。在一些實施例中，mTOR活化畸變包含mTOR相關基因之突變。在一些實施例中，mTOR活化畸變係在選自由以下組成之群的至少一種mTOR相關基因中：AKT1、FLT-3、MTOR、PIK3CA、PIK3CG、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、TP53、FGFR4、BAP1、KRAS、NRAS、NRF2、KEAP1及PTEN。在一些實施例中，mTOR活化畸變係在TSC1及/或TSC2中。在一些實施例中，該方法包含(諸如進一步包含)基於表現KRAS突變蛋白之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。在一些實施例中，KRAS突變蛋白為KRAS G12C突變蛋白、KRAS G12D突變蛋白或KRAS G12V突變蛋白。
在一些實施例中，提供一種用於治療個體之癌症的套組，其包含：(a)包含有包含mTOR抑制劑及白蛋白之奈米粒子之組合物，及(b)用於向患有包含一或多種癌細胞(其表現KRAS突變蛋白及/或具有至少一種mTOR活化畸變)之癌症之個體投與有效量之mTOR抑制劑奈米粒子組合物及有效量之KRAS抑制劑的說明書。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤、肺癌、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、睾丸癌、膽管癌、骨髓發育不良癌或來源未知的腫瘤。在一些實施例中，個體為人類。
在一些實施例中，mTOR抑制劑為利莫司藥物。在一些實施例中，利莫司藥物為西羅莫司。在一些實施例中，組合物中奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm。在一些實施例中，組合物中奈米粒子之平均直徑不超過約120 nm。在一些實施例中，奈米粒子組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比不超過約10:1。在一些實施例中，奈米粒子包含與白蛋白締合之mTOR抑制劑。在一些實施例中，奈米粒子包含包覆有白蛋白之mTOR抑制劑。
在一些實施例中，KRAS抑制劑為抑制KRAS突變蛋白之活性之抗體、肽、蛋白質、反義寡核苷酸或小分子。在一些實施例中，KRAS抑制劑為小分子。在一些實施例中，KRAS抑制劑為選自由以下組成之群的小分子KRAS G12C抑制劑：索托拉西布、阿達格拉西布、JAB-21822、GDC-6036、JDQ443、D-1553、GH35、GFH925、BPI-421286以及LY3537982、RMC-6291、RMC-8839、HBI-2438及JNJ-74699157。在一些實施例中，KRAS抑制劑為選自由以下組成之群的小分子KRAS G12D抑制劑：MRTX1133及RMC-6236。在一些實施例中，KRAS抑制劑為小分子KRAS G12V抑制劑，且其中小分子KRAS G12V抑制劑為JAB-23000。
相關申請案之交互參考
本申請案主張2022年10月11日申請之美國專利申請案序號63/415,252及2023年4月21日申請之美國專利申請案序號63/461,145之優先權權益，該等美國專利申請案之全部內容出於所有目的以引用之方式併入本文中。 概述
本申請案係基於以下出人意料的發現：包含有包含奈米粒子(包含mTOR抑制劑及白蛋白)之組合物(例如，「mTOR抑制劑奈米粒子組合物」，諸如西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物)及KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑，諸如索托拉西布或阿達格拉西布)的組合治療在抑制腫瘤生長方面比單獨任一藥劑明顯更有效。申請人亦發現，此類組合治療在抑制腫瘤生長方面比包含非奈米粒子mTOR抑制劑(例如，依維莫司)及KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑，諸如索托拉西布或阿達格拉西布)之組合治療更有效。包含mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑)之組合治療的改善之腫瘤生長抑制(tumor growth inhibition，TGI)與比用mTOR抑制劑奈米粒子組合物之單一藥劑治療、用KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑)之單一藥劑治療及包含非奈米粒子mTOR抑制劑及KRAS G12C抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑)之組合治療顯著較高的腫瘤反應率(例如，腫瘤體積變化超過-30%之腫瘤消退)相關。
因此，在一個態樣中，本申請案提供治療個體之癌症之方法，包含向個體投與(a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑及白蛋白之奈米粒子之組合物(例如，奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司)及(b)有效量之KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑)。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS突變蛋白(例如，KRAS G12C突變蛋白)之一或多種細胞。mTOR路徑常常在具有 KRAS突變之癌症患者中經活化且有助於對KRAS抑制劑之自適應抗性(Byun等人(2019)，「致癌KRAS信號傳導經由COUP-TFII介導之乳酸產生活化mTORC1」，歐洲分子生物學學會報告20(6))。另外或替代地，在一些實施例中，腫瘤包含具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種癌細胞。在另一態樣中，提供用於治療癌症，例如包含表現KRAS突變蛋白(例如，KRAS G12C突變蛋白)及/或具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞之癌症的套組及製品，其包括包含奈米粒子(包含mTOR抑制劑及白蛋白)之組合物(例如，奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司)。在一些實施例中，套組及製品包含用於向個體投與包含mTOR抑制劑及白蛋白之組合物結合KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑)以治療癌症的說明書，例如包含表現KRAS突變蛋白(例如，KRAS G12C突變蛋白)及/或具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞之癌症。在一些實施例中，套組及製品進一步包含KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑)。 定義
詳細描述實施例之前，應理解，本發明不限於特定組合物或生物系統，其當然可變化。亦應理解，本文所用術語僅為了描述特定實施例，而非為了限制。
如本文所用，「 nab」代表奈米粒子白蛋白結合型，且「奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司」為西羅莫司(雷帕黴素)之白蛋白穩定奈米粒子調配物。奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司亦稱為奈米粒子白蛋白結合型雷帕黴素，其先前已描述。參見例如WO2008109163A1、WO2014151853、WO2008137148A2及WO2012149451A1，其中之各者以全文引用之方式併入本文中。
如本文所用，「治療(treatment/treating)」為用於獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。出於本發明之目的，有益或所需臨床結果包括但不限於以下一或多種：減輕由疾病引起之一或多種症狀、降低疾病程度、使疾病穩定(例如預防或延遲疾病之惡化)、預防或延遲疾病之擴散(例如轉移)、預防或延遲疾病之復發、降低疾病之復發率、延遲或減慢疾病之進展、改善疾病狀態、使疾病緩解(部分或總體緩解)、減少治療疾病所需之一或多種其他藥物之劑量、延遲疾病之進展、提高生活品質及/或延長存活期。在一些實施例中，與同一個體在治療之前的對應症狀相比或與未接受治療之其他個體之對應症狀相比，治療會使與癌症相關之一或多種症狀之嚴重性降低至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者。「治療」亦涵蓋癌症病理結果之減輕。本文所描述之方法涵蓋此等治療態樣中之任何一或多者。
如本文所用，「處於風險下」之個體為處於罹患癌症之風險下的個體。「處於風險下」之個體在本文所描述之治療方法之前可患有或可未患有可偵測之疾病，且可已顯示或可未顯示可偵測之疾病。「處於風險下」表示個體具有一或多種所謂的風險因素，其為本文所描述之與罹患癌症相關之可量測參數。具有此等風險因素中之一或多者之個體比不具有此等一或多種風險因素之個體具有更高的罹患癌症之機率。
如本文所使用，「延遲」罹患癌症意謂延緩、阻礙、減緩、阻滯、穩定及/或推遲罹患該疾病。此延遲可具有不同時間長度，視所治療之疾病及/或個體之病史而定。如熟習此項技術者顯而易見，充分或顯著延遲可實際上涵蓋預防，使得該個體不會罹患該疾病。「延遲」罹患癌症之方法為在與不使用該方法時相比，在既定時間範圍內降低罹患疾病機率及/或在既定時間範圍內減輕疾病程度之方法。此類比較通常基於臨床研究，使用統計顯著數目之個體。罹患癌症可使用標準方法偵測，該等標準方法包括但不限於：電腦化斷層掃描(CAT掃描)、磁共振成像(MRI)、超音波、凝血測試、動脈攝影術、活組織檢查、尿液細胞學檢查及膀胱鏡檢查。罹患亦可指可能最初不可偵測之癌症進展且包括出現、復發及發作。
本文所使用之術語「有效量」係指足以治療指定病症、病狀或疾病，諸如改善、緩和、減輕及/或延遲其症狀中之一或多者的化合物或組合物之量。就癌症而言，有效量包含足以使腫瘤縮小及/或降低腫瘤生長速率(由此遏制腫瘤生長)或者預防或延遲癌症中其他不想要的細胞增殖之量。在一些實施例中，有效量係足以延遲罹患癌症的量。在一些實施例中，有效量為足以預防或延遲復發的量。在一些實施例中，有效量為足以降低個體中之復發率的量。有效量可以一或多次投與來投與。藥物或組合物之有效量可：(i)減少癌細胞之數目；(ii)減小腫瘤尺寸；(iii)在一定程度上抑制、延緩、減緩且較佳地停止癌細胞浸潤至周邊器官中；(iv)抑制(亦即在一定程度上減緩且較佳地停止)腫瘤轉移；(v)抑制腫瘤生長；(vi)預防或延遲腫瘤之出現及/或復發；(vii)降低腫瘤之復發率；及/或(viii)在一定程度上緩解一或多種與癌症相關之症狀。
如此項技術中所理解，「有效量」可為一或多個劑量，亦即，可能需要單次劑量或多次劑量以實現所需治療指標。有效量可在投與一或多種治療劑的情況下考慮，且若與一或多種其他藥劑結合可達成或達成所需或有益結果，則奈米粒子組合物(例如，包括西羅莫司及白蛋白之組合物)可視為以有效量給與。本文中所描述之組合療法中之組分(例如，第一及第二療法)可針對各組分使用相同或不同投與途徑依序、同時或並行投與。因此，有效量之組合療法包括一定量之第一療法及一定量之第二療法，其在依序、同時或並行投與時產生所需結果。
「與……結合」或「與……組合」係指除一種治療模式之外亦投與另一種治療模式，諸如在相同治療計劃下除向同一個體投與其他藥劑之外亦投與本文中所描述之奈米粒子組合物。因此，「與……結合」或「與……組合」係指在向個體遞送一種治療模式之前、期間或之後投與另一種治療模式。
如本文所用，術語「同時投與」意謂以不超過約15分鐘(諸如不超過約10分鐘、5分鐘或1分鐘中之任一者)之時間間隔投與組合療法中之第一療法及第二療法。當同時投與第一及第二療法時，第一及第二療法可包含於同一組合物(例如包含第一及第二療法兩者之組合物)或分開之組合物中(例如，第一療法含於一種組合物中且第二療法含於另一組合物中)。
如本文所用，術語「依序投與」意謂以超過約15分鐘(諸如超過約20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、60分鐘或更長時間中之任一者)之時間間隔投與組合療法中之第一療法及第二療法。可首先投與第一療法或第二療法。第一及第二療法含於分開之組合物中，其可含於相同或不同包裝或套組中。
如本文所用，術語「並行投與」意謂組合療法中之第一療法之投與及第二療法之投與彼此重疊。
如本文所使用，出於治療目的之術語「個體」係指經分類為以下之任何動物：包括人類、家畜及農場動物之哺乳動物以及諸如狗、馬、貓、母牛等之動物園動物、運動動物或寵物動物。哺乳動物較佳為人類。
如本文所用，當將化合物描述為抑制劑時所使用之「特異性(specific)」、「特異性(specificity)」或「選擇性(選擇性)」或「選擇性(selectivity)」意謂相較於非標靶，化合物較佳地與特定標靶(例如，蛋白質及酶)相互作用(例如，結合至、調節及抑制該標靶)。舉例而言，化合物對特定標靶具有較高親和性、較高結合性、較高結合係數或較低解離係數。可藉由使用此項技術中熟知之各種方法量測、測定或評估化合物對特定標靶之特異性或選擇性。舉例而言，可藉由量測化合物針對標靶之IC50量測、測定或評估特異性或選擇性。當化合物針對標靶之IC50比同一化合物針對非標靶之IC50低2倍、4倍、6倍、8倍、10倍、20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍或更多倍時，化合物對標靶具有特異性或選擇性。舉例而言，KRAS G12C抑制劑之IC50比同一KRAS G12C抑制劑針對野生型KRAS之IC50低2倍、4倍、6倍、8倍、10倍、20倍、50倍、100倍、500倍、1000倍或更多倍。IC50可藉由此項技術中通常已知之方法測定。
如本文所用，「醫藥學上可接受」或「藥理學相容性」意謂在生物學上或在其他方面無不良影響之材料，亦即，該材料可併入投與患者之醫藥組合物中而不會引起任何顯著不良生物學效應或以有害方式與含有其之組合物中的任何其他組分相互作用。醫藥學上可接受之載劑或賦形劑較佳滿足毒理學及製造測試之所要求標準及/或包括於美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug administration)制定之非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)中。
應理解，本發明之態樣及實施例包括「包含」態樣及實施例、「由態樣及實施例組成」及/或「基本上由態樣及實施例組成」。
本文中，提及「約」一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之變化形式。舉例而言，提及「約X」之描述包括「X」之描述。
如本文所使用，提及「不為」一值或參數一般意謂且描述「除一值或參數外」。舉例而言，方法不用於治療X型癌症意謂該方法用於治療除X型外的類型之癌症。
除非上下文另外明確指示，否則如在本文及所附申請專利範圍中所用，單數形式「一個(種)(a)」、「或(or)」及「該(the)」包括複數個(種)指示物。 癌症治療之方法
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如，人類)之癌症的方法，其包含向個體投與(a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)及白蛋白之奈米粒子之組合物(「mTOR抑制劑奈米粒子組合物」)；以及(b)有效量之KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑、KRAS G12A抑制劑、KRAS G12D抑制劑、KRAS G12F抑制劑、KRAS G12L抑制劑、KRAS G12R抑制劑、KRAS G12S抑制劑、KRAS G12V抑制劑、KRAS G13A抑制劑、KRAS G13C抑制劑、KRAS G13D抑制劑、KRAS G13P抑制劑、KRAS G13R抑制劑、KRAS G13S抑制劑、KRAS G13V抑制劑、KRAS Q61E抑制劑、KRAS Q61H抑制劑、KRAS Q61K抑制劑、KRAS Q61L抑制劑、KRAS Q61P抑制劑、KRAS Q61R抑制劑、KRAS K117N抑制劑、KRAS K117R抑制劑、KRAS A146E抑制劑、KRAS A146G抑制劑、KRAS A146P抑制劑、KRAS A146S抑制劑、KRAS A146T抑制劑或KRAS A146V抑制劑)。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS突變蛋白(例如，分別為KRAS G12C突變蛋白、KRAS G12A突變蛋白、KRAS G12D突變蛋白、KRAS G12F突變蛋白、KRAS G12L突變蛋白、KRAS G12R突變蛋白、KRAS G12S突變蛋白、KRAS G12V突變蛋白、KRAS G13A突變蛋白、KRAS G13C突變蛋白、KRAS G13D突變蛋白、KRAS G13P突變蛋白、KRAS G13R突變蛋白、KRAS G13S突變蛋白、KRAS G13V突變蛋白、KRAS Q61E突變蛋白、KRAS Q61H突變蛋白、KRAS Q61K突變蛋白、KRAS Q61L突變蛋白、KRAS Q61P突變蛋白、KRAS Q61R突變蛋白、KRAS K117N突變蛋白、KRAS K117R突變蛋白、KRAS A146E突變蛋白、KRAS A146G突變蛋白、KRAS A146P突變蛋白、KRAS A146S突變蛋白、KRAS A146T突變蛋白或KRAS A146V突變蛋白)之一或多種細胞。另外或替代地，在一些實施例中，癌症包含具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤、肺癌、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、睾丸癌、膽管癌、骨髓發育不良癌或來源未知的腫瘤。在一些實施例中，癌症或腫瘤(諸如前述癌症或腫瘤中之任一者)為晚期、不可切除性及/或轉移性的。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤(例如，晚期、不可切除性及/或轉移性實體腫瘤)、肺癌(例如，晚期、不可切除性及/或轉移性肺癌)或膀胱癌(例如，晚期、不可切除性及/或轉移性膀胱癌)。在一些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)，例如晚期、不可切除性及/或轉移性NSCLC。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如，人類)之癌症的方法，其包含向個體投與(a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)及白蛋白之奈米粒子之組合物(「mTOR抑制劑奈米粒子組合物」)，其中奈米粒子中之mTOR抑制劑與白蛋白締合(例如，包覆有白蛋白)；以及(b)有效量之KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑、KRAS G12A抑制劑、KRAS G12D抑制劑、KRAS G12F抑制劑、KRAS G12L抑制劑、KRAS G12R抑制劑、KRAS G12S抑制劑、KRAS G12V抑制劑、KRAS G13A抑制劑、KRAS G13C抑制劑、KRAS G13D抑制劑、KRAS G13P抑制劑、KRAS G13R抑制劑、KRAS G13S抑制劑、KRAS G13V抑制劑、KRAS Q61E抑制劑、KRAS Q61H抑制劑、KRAS Q61K抑制劑、KRAS Q61L抑制劑、KRAS Q61P抑制劑、KRAS Q61R抑制劑、KRAS K117N抑制劑、KRAS K117R抑制劑、KRAS A146E抑制劑、KRAS A146G抑制劑、KRAS A146P抑制劑、KRAS A146S抑制劑、KRAS A146T抑制劑或KRAS A146V抑制劑)。在一些實施例中，該方法包含向個體投與(a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)及白蛋白之奈米粒子之組合物(「mTOR抑制劑奈米粒子組合物」)，其中奈米粒子具有不超過約150 nm (諸如不超過約120 nm)之平均粒徑；以及(b)有效量之KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑、KRAS G12A抑制劑、KRAS G12D抑制劑、KRAS G12F抑制劑、KRAS G12L抑制劑、KRAS G12R抑制劑、KRAS G12S抑制劑、KRAS G12V抑制劑、KRAS G13A抑制劑、KRAS G13C抑制劑、KRAS G13D抑制劑、KRAS G13P抑制劑、KRAS G13R抑制劑、KRAS G13S抑制劑、KRAS G13V抑制劑、KRAS Q61E抑制劑、KRAS Q61H抑制劑、KRAS Q61K抑制劑、KRAS Q61L抑制劑、KRAS Q61P抑制劑、KRAS Q61R抑制劑、KRAS K117N抑制劑、KRAS K117R抑制劑、KRAS A146E抑制劑、KRAS A146G抑制劑、KRAS A146P抑制劑、KRAS A146S抑制劑、KRAS A146T抑制劑或KRAS A146V抑制劑)。在一些實施例中，該方法包含向個體投與(a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)及白蛋白之奈米粒子之組合物(「mTOR抑制劑奈米粒子組合物」)，其中奈米粒子包含與白蛋白締合(例如，包覆有白蛋白)之mTOR抑制劑，且其中奈米粒子具有不超過約150 nm (諸如不超過約120 nm)之平均粒徑；以及(b)有效量之KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑、KRAS G12A抑制劑、KRAS G12D抑制劑、KRAS G12F抑制劑、KRAS G12L抑制劑、KRAS G12R抑制劑、KRAS G12S抑制劑、KRAS G12V抑制劑、KRAS G13A抑制劑、KRAS G13C抑制劑、KRAS G13D抑制劑、KRAS G13P抑制劑、KRAS G13R抑制劑、KRAS G13S抑制劑、KRAS G13V抑制劑、KRAS Q61E抑制劑、KRAS Q61H抑制劑、KRAS Q61K抑制劑、KRAS Q61L抑制劑、KRAS Q61P抑制劑、KRAS Q61R抑制劑、KRAS K117N抑制劑、KRAS K117R抑制劑、KRAS A146E抑制劑、KRAS A146G抑制劑、KRAS A146P抑制劑、KRAS A146S抑制劑、KRAS A146T抑制劑或KRAS A146V抑制劑)。在一些實施例中，該方法包含向個體投與(a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)及白蛋白之奈米粒子之組合物(「mTOR抑制劑奈米粒子組合物」)，其中奈米粒子包含與白蛋白締合(例如，包覆有白蛋白)之mTOR抑制劑，其中奈米粒子具有不超過約150 nm (諸如不超過約120 nm，例如約100 nm)之平均粒徑，且其中mTOR抑制劑奈米粒子組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比為約10:1或更小(諸如約10:1或約9:1或約8:1)；以及(b)有效量之KRAS G12C抑制劑。在一些實施例中，mTOR抑制劑為利莫司藥物。在一些實施例中，mTOR抑制劑為西羅莫司(雷帕黴素)或其衍生物或類似物。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物為奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。可與本文所提供之方法一起使用的例示性mTOR抑制劑奈米粒子組合物進一步詳細描述於下文中。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS突變蛋白(例如，KRAS G12C突變蛋白、KRAS G12A突變蛋白、KRAS G12D突變蛋白、KRAS G12F突變蛋白、KRAS G12L突變蛋白、KRAS G12R突變蛋白、KRAS G12S突變蛋白、KRAS G12V突變蛋白、KRAS G13A突變蛋白、KRAS G13C突變蛋白、KRAS G13D突變蛋白、KRAS G13P突變蛋白、KRAS G13R突變蛋白、KRAS G13S突變蛋白、KRAS G13V突變蛋白、KRAS Q61E突變蛋白、KRAS Q61H突變蛋白、KRAS Q61K突變蛋白、KRAS Q61L突變蛋白、KRAS Q61P突變蛋白、KRAS Q61R突變蛋白、KRAS K117N突變蛋白、KRAS K117R突變蛋白、KRAS A146E突變蛋白、KRAS A146G突變蛋白、KRAS A146P突變蛋白、KRAS A146S突變蛋白、KRAS A146T突變蛋白或KRAS A146V突變蛋白)之一或多種細胞。另外或替代地，在一些實施例中，癌症包含具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞。根據本文所描述之方法治療的例示性癌症描述於本文其他處。
在一些實施例中，KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑、KRAS G12A抑制劑、KRAS G12D抑制劑、KRAS G12F抑制劑、KRAS G12L抑制劑、KRAS G12R抑制劑、KRAS G12S抑制劑、KRAS G12V抑制劑、KRAS G13A抑制劑、KRAS G13C抑制劑、KRAS G13D抑制劑、KRAS G13P抑制劑、KRAS G13R抑制劑、KRAS G13S抑制劑、KRAS G13V抑制劑、KRAS Q61E抑制劑、KRAS Q61H抑制劑、KRAS Q61K抑制劑、KRAS Q61L抑制劑、KRAS Q61P抑制劑、KRAS Q61R抑制劑、KRAS K117N抑制劑、KRAS K117R抑制劑、KRAS A146E抑制劑、KRAS A146G抑制劑、KRAS A146P抑制劑、KRAS A146S抑制劑、KRAS A146T抑制劑或KRAS A146V抑制劑)為例如抑制KRAS突變蛋白(例如，分別為KRAS G12C突變蛋白、KRAS G12A突變蛋白、KRAS G12D突變蛋白、KRAS G12F突變蛋白、KRAS G12L突變蛋白、KRAS G12R突變蛋白、KRAS G12S突變蛋白、KRAS G12V突變蛋白、KRAS G13A突變蛋白、KRAS G13C突變蛋白、KRAS G13D突變蛋白、KRAS G13P突變蛋白、KRAS G13R突變蛋白、KRAS G13S突變蛋白、KRAS G13V突變蛋白、KRAS Q61E突變蛋白、KRAS Q61H突變蛋白、KRAS Q61K突變蛋白、KRAS Q61L突變蛋白、KRAS Q61P突變蛋白、KRAS Q61R突變蛋白、KRAS K117N突變蛋白、KRAS K117R突變蛋白、KRAS A146E突變蛋白、KRAS A146G突變蛋白、KRAS A146P突變蛋白、KRAS A146S突變蛋白、KRAS A146T突變蛋白或KRAS A146V突變蛋白)之活性的多肽(諸如抗體)、肽、反義寡核苷酸或小分子。
關於癌症治療中可使用之例示性藥劑的額外資訊可在例如www.mycancergenome.org/content/biomarkers/找到，癌症包含表現KRAS突變蛋白(例如，KRAS G12C突變蛋白、KRAS G12A突變蛋白、KRAS G12D突變蛋白、KRAS G12F突變蛋白、KRAS G12L突變蛋白、KRAS G12R突變蛋白、KRAS G12S突變蛋白、KRAS G12V突變蛋白、KRAS G13A突變蛋白、KRAS G13C突變蛋白、KRAS G13D突變蛋白、KRAS G13P突變蛋白、KRAS G13R突變蛋白、KRAS G13S突變蛋白、KRAS G13V突變蛋白、KRAS Q61E突變蛋白、KRAS Q61H突變蛋白、KRAS Q61K突變蛋白、KRAS Q61L突變蛋白、KRAS Q61P突變蛋白、KRAS Q61R突變蛋白、KRAS K117N突變蛋白、KRAS K117R突變蛋白、KRAS A146E突變蛋白、KRAS A146G突變蛋白、KRAS A146P突變蛋白、KRAS A146S突變蛋白、KRAS A146T突變蛋白或KRAS A146V突變蛋白)之一或多種細胞。
在一些實施例中，KRAS抑制劑為KRAS G12C抑制劑。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為小分子。可與本文所提供之方法一起使用之例示性小分子KRAS G12C抑制劑包括但不限於例如索托拉西布，其亦稱為AMG 510 (安進/百濟神州)；MRTX849，其亦稱為阿達格拉西布(Mirati/再鼎醫藥)、JAB-21822 (加科思藥業)、GDC-6036 (基因泰克)、JDQ443 (諾華)、D-1553 (益方生物及默沙東)、GH35 (勤浩醫藥)、GFH925 (勁方醫藥)、BPI-421286 (貝達藥業)、LY3537982、RMC-6291 (Revolution Medicine)、RMC-8839 (Revolution Medicine)、HBI-2438 (滬亞生物科學國際有限責任公司)及JNJ-74699157 (強生公司)。可與本文所提供之方法一起使用之例示性小分子KRAS G12D抑制劑包括但不限於MRTX1133 (Mirati Therapeutics)及RMC-6236 (Revolution Medicines)。可與本文所提供之方法一起使用之例示性小分子KRAS G12V抑制劑包括但不限於JAB-23000。關於此等及其他例示性KRAS抑制劑之額外細節在下文中進一步詳細描述。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑、KRAS G12A抑制劑、KRAS G12D抑制劑、KRAS G12F抑制劑、KRAS G12L抑制劑、KRAS G12R抑制劑、KRAS G12S抑制劑、KRAS G12V抑制劑、KRAS G13A抑制劑、KRAS G13C抑制劑、KRAS G13D抑制劑、KRAS G13P抑制劑、KRAS G13R抑制劑、KRAS G13S抑制劑、KRAS G13V抑制劑、KRAS Q61E抑制劑、KRAS Q61H抑制劑、KRAS Q61K抑制劑、KRAS Q61L抑制劑、KRAS Q61P抑制劑、KRAS Q61R抑制劑、KRAS K117N抑制劑、KRAS K117R抑制劑、KRAS A146E抑制劑、KRAS A146G抑制劑、KRAS A146P抑制劑KRAS A146S抑制劑、KRAS A146T抑制劑或KRAS A146V抑制劑)係依序投與(亦即，mTOR抑制劑奈米粒子組合物與KRAS抑制劑之投與時段並不彼此重疊)。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑係同時投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑係並行投與(亦即，mTOR抑制劑奈米粒子組合物與KRAS抑制劑之投與時段彼此重疊)。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如，人類)之癌症的方法，其包含向個體投與(a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)及白蛋白之奈米粒子之組合物(「mTOR抑制劑奈米粒子組合物」)；以及(b)有效量之KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑、KRAS G12A抑制劑、KRAS G12D抑制劑、KRAS G12F抑制劑、KRAS G12L抑制劑、KRAS G12R抑制劑、KRAS G12S抑制劑、KRAS G12V抑制劑、KRAS G13A抑制劑、KRAS G13C抑制劑、KRAS G13D抑制劑、KRAS G13P抑制劑、KRAS G13R抑制劑、KRAS G13S抑制劑、KRAS G13V抑制劑、KRAS Q61E抑制劑、KRAS Q61H抑制劑、KRAS Q61K抑制劑、KRAS Q61L抑制劑、KRAS Q61P抑制劑、KRAS Q61R抑制劑、KRAS K117N抑制劑、KRAS K117R抑制劑、KRAS A146E抑制劑、KRAS A146G抑制劑、KRAS A146P抑制劑、KRAS A146S抑制劑、KRAS A146T抑制劑或KRAS A146V抑制劑)，其中mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑係並行投與。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS突變蛋白(例如，分別為KRAS G12C突變蛋白、KRAS G12A突變蛋白、KRAS G12D突變蛋白、KRAS G12F突變蛋白、KRAS G12L突變蛋白、KRAS G12R突變蛋白、KRAS G12S突變蛋白、KRAS G12V突變蛋白、KRAS G13A突變蛋白、KRAS G13C突變蛋白、KRAS G13D突變蛋白、KRAS G13P突變蛋白、KRAS G13R突變蛋白、KRAS G13S突變蛋白、KRAS G13V突變蛋白、KRAS Q61E突變蛋白、KRAS Q61H突變蛋白、KRAS Q61K突變蛋白、KRAS Q61L突變蛋白、KRAS Q61P突變蛋白、KRAS Q61R突變蛋白、KRAS K117N突變蛋白、KRAS K117R突變蛋白、KRAS A146E突變蛋白、KRAS A146G突變蛋白、KRAS A146P突變蛋白、KRAS A146S突變蛋白、KRAS A146T突變蛋白或KRAS A146V突變蛋白)之一或多種細胞。另外或替代地，在一些實施例中，癌症包含具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞。在一些實施例中，在約相同時間(例如，1、2、3、4、5、6或7天中之任一者內)起始mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑之投與。在一些實施例中，在約相同時間(例如，1、2、3、4、5、6或7天中之任一者內)終止mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑之投與。在一些實施例中，KRAS抑制劑之投與在mTOR抑制劑奈米粒子組合物之投與終止之後持續(例如，約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月中之任一者)。在一些實施例中，在mTOR抑制劑奈米粒子組合物之投與起始之後(例如，在約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月中之任一者之後)起始KRAS抑制劑之投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑之投與在約相同時間起始及終止。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑之投與在約相同時間起始，且KRAS抑制劑之投與在mTOR奈米粒子組合物之投與終止之後持續(例如，約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月中之任一者)。在一些實施例中，mTOR奈米粒子組合物及KRAS抑制劑之投與在約相同時間停止，且在mTOR抑制劑奈米粒子組合物之投與起始之後(例如，在約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月中之任一者之後)起始KRAS抑制劑之投與。在一些實施例中，奈米粒子組合物及KRAS抑制劑之投與在約相同時間停止，且在KRAS抑制劑之投與起始之後(例如，在約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月中之任一者之後)起始mTOR抑制劑奈米粒子組合物之投與。
在本文所描述之任何方法之一些實施例中，個體(例如，人類)已診斷患有或疑似患有癌症。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS突變蛋白之一或多種細胞。另外或替代地，在一些實施例中，癌症包含具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞。在一些實施例中，該個體為人類。在一些實施例中，個體為臨床患者、臨床試驗志願者、實驗動物等。
在本文所描述之任何方法之一些實施例中，該方法包含(諸如進一步包含)在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑、KRAS G12A抑制劑、KRAS G12D抑制劑、KRAS G12F抑制劑、KRAS G12L抑制劑、KRAS G12R抑制劑、KRAS G12S抑制劑、KRAS G12V抑制劑、KRAS G13A抑制劑、KRAS G13C抑制劑、KRAS G13D抑制劑、KRAS G13P抑制劑、KRAS G13R抑制劑、KRAS G13S抑制劑、KRAS G13V抑制劑、KRAS Q61E抑制劑、KRAS Q61H抑制劑、KRAS Q61K抑制劑、KRAS Q61L抑制劑、KRAS Q61P抑制劑、KRAS Q61R抑制劑、KRAS K117N抑制劑、KRAS K117R抑制劑、KRAS A146E抑制劑、KRAS A146G抑制劑、KRAS A146P抑制劑、KRAS A146S抑制劑、KRAS A146T抑制劑或KRAS A146V抑制劑)之前基於個體樣本中具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。在一些實施例中，mTOR活化畸變包含mTOR相關基因之突變。在一些實施例中，mTOR活化畸變包含mTOR相關基因之複本數變化。在一些實施例中，mTOR活化畸變包含mTOR相關基因之異常表現量。在一些實施例中，mTOR活化畸變包含mTOR相關基因之異常活性水平。在一些實施例中，至少一種mTOR活化畸變包含由mTOR相關基因編碼之蛋白質之異常磷酸化水平。在一些實施例中，mTOR活化畸變係在選自由以下組成之群的至少一種mTOR相關基因中：AKT1、FLT-3、MTOR、PIK3CA、PIK3CG、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、TP53、FGFR4、BAP1、KRAS、NRAS、NRF2、KEAP1及PTEN。在一些實施例中，至少一種mTOR相關基因為TSC1及/或TSC2。在一些實施例中，藉由基因定序(例如，下一代定序或「NGS」)評估(諸如偵測) mTOR活化畸變。在一些實施例中，藉由對來自個體之腫瘤樣本(例如，福馬林固定石蠟包埋腫瘤樣本)中之DNA進行定序來評估(諸如偵測) mTOR活化畸變。在一些實施例中，藉由對來自個體之血液樣本中之循環或游離DNA進行定序來評估(諸如偵測) mTOR活化畸變。關於mTOR活化畸變及評估/偵測自患有癌症之個體獲得之樣本(例如，腫瘤樣本或血液樣本)中之mTOR活化畸變的另外細節描述於下文及WO 2017/004267中，該案之內容以全文引用的方式併入本文中。
在本文所描述之任何方法之一些實施例中，該方法包含(諸如進一步包含)在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑之前基於個體樣本中表現KRAS突變蛋白(例如，KRAS G12C突變蛋白、KRAS G12A突變蛋白、KRAS G12D突變蛋白、KRAS G12F突變蛋白、KRAS G12L突變蛋白、KRAS G12R突變蛋白、KRAS G12S突變蛋白、KRAS G12V突變蛋白、KRAS G13A突變蛋白、KRAS G13C突變蛋白、KRAS G13D突變蛋白、KRAS G13P突變蛋白、KRAS G13R突變蛋白、KRAS G13S突變蛋白、KRAS G13V突變蛋白、KRAS Q61E突變蛋白、KRAS Q61H突變蛋白、KRAS Q61K突變蛋白、KRAS Q61L突變蛋白、KRAS Q61P突變蛋白、KRAS Q61R突變蛋白、KRAS K117N突變蛋白、KRAS K117R突變蛋白、KRAS A146E突變蛋白、KRAS A146G突變蛋白、KRAS A146P突變蛋白、KRAS A146S突變蛋白、KRAS A146T突變蛋白或KRAS A146V突變蛋白)之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。在一些實施例中，藉由基因定序(例如，下一代定序或「NGS」)評估(諸如偵測) KRAS突變。在一些實施例中，藉由對來自個體之癌症樣本(例如，福馬林固定石蠟包埋癌症樣本)中之DNA進行定序來評估(諸如偵測) KRAS突變。在一些實施例中，藉由對來自個體之血液樣本中之循環或游離DNA進行定序來評估(諸如偵測) KRAS突變。
舉例而言，可藉由腫瘤消退、腫瘤重量或尺寸收縮、進展時間(TTP)、存活持續時間(DOS)、無進展存活期(PFS)、總存活期(OS)、客觀反應率(ORR)、反應持續時間(DOR)、生活品質(QoL)、蛋白質表現及/或活性來評估癌症治療。可採用測定療法功效之方法，包括例如經由放射成像量測反應。在一些實施例中，治療功效量測為腫瘤生長抑制百分比(TGI %)，其使用方程式100×(ΔC-ΔT)/ΔC計算，其中ΔT及ΔC分別為鹽水組或對照組中之所有動物存活的最後一天與治療組及對照組量測之第一天之間平均腫瘤體積之變化。在一些實施例中，TGI %為約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、91%、92%、93%、94%、95%或超過95%中之任一者(例如，超過約96%、97%、98%或99%中之任一者)。在一些實施例中，總存活期(OS)定義為自治療開始至由任何原因所致之死亡日期的時間。在一些實施例中，無進展存活期(PFS)定義為自治療開始至疾病進展(PD)或由任何原因所致之死亡日期(以先者為準)的時間。在一些實施例中，反應持續時間(DOR)定義為自治療開始至第一次記錄客觀腫瘤反應(完全反應(「CR」)或部分反應(「PR」))至第一次記錄PD或由任何原因所致之死亡(以先者為準)的時間。在一些實施例中，客觀反應率(ORR)定義為在自第一次治療劑量直至最後一次治療劑量的時段期間基於RECIST v1.1標準經歷確認完全反應(CR)或部分反應(PR)之個體(例如，患者、個體)的比例。 包含有包含mTOR抑制劑及白蛋白之奈米粒子之組合物 mTOR抑制劑
本文所提供之方法包含向患有癌症之個體投與有效量之mTOR抑制劑奈米粒子組合物。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS突變蛋白(例如，KRAS G12C突變蛋白、KRAS G12A突變蛋白、KRAS G12D突變蛋白、KRAS G12F突變蛋白、KRAS G12L突變蛋白、KRAS G12R突變蛋白、KRAS G12S突變蛋白、KRAS G12V突變蛋白、KRAS G13A突變蛋白、KRAS G13C突變蛋白、KRAS G13D突變蛋白、KRAS G13P突變蛋白、KRAS G13R突變蛋白、KRAS G13S突變蛋白、KRAS G13V突變蛋白、KRAS Q61E突變蛋白、KRAS Q61H突變蛋白、KRAS Q61K突變蛋白、KRAS Q61L突變蛋白、KRAS Q61P突變蛋白、KRAS Q61R突變蛋白、KRAS K117N突變蛋白、KRAS K117R突變蛋白、KRAS A146E突變蛋白、KRAS A146G突變蛋白、KRAS A146P突變蛋白、KRAS A146S突變蛋白、KRAS A146T突變蛋白或KRAS A146V突變蛋白)之一或多種癌細胞。另外或替代地，在一些實施例中，癌症包含具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞。在一些實施例中，「mTOR抑制劑」係指mTOR抑制劑。mTOR為在磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)/Akt (蛋白激酶B)路徑下游之絲胺酸/蘇胺酸特異性蛋白激酶，且為細胞存活、增殖、應激及代謝之關鍵調節因子。mTOR路徑失調已發現於許多人類癌瘤中，且mTOR抑制對腫瘤進展產生顯著抑制作用。
哺乳動物雷帕黴素標靶(mTOR) (亦稱為雷帕黴素之機制性標靶或FK506結合蛋白12-雷帕黴素相關蛋白1 (FRAP1))為存在於兩種不同複合物，mTOR複合物1 (mTORC1)及mTOR複合物2 (mTORC2)中之非典型絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶。mTORC1係由mTOR、mTOR之調節相關蛋白(Raptor)、哺乳動物致死性SEC13蛋白8 (MLST8)、PRAS40及DEPTOR構成(Kim等人(2002)，Cell 110：163-75；Fang等人(2001)，Science 294 (5548)：1942-5)。mTORC1整合四種主要信號輸入：營養物(諸如胺基酸及磷脂酸)、生長因子(胰島素)、能量及應激(諸如低氧及DNA損傷)。胺基酸可用性經由涉及Rag及Ragulator (LAMTOR1-3)生長因子之路徑傳信至mTORC1且激素(例如胰島素)經由Akt傳信至mTORC1，Akt不活化TSC2以防止mTORC1抑制。替代地，低ATP水平導致TSC2之AMPK依賴性活化及raptor之磷酸化以減少mTORC1信號傳導蛋白。
活性mTORC1具有多種下游生物效應，包括經由下游標靶(4E-BP1及p70 S6激酶)之磷酸化轉譯mRNA、自噬抑制(Atg13，ULK1)、核糖體生物合成及導致粒線體代謝或脂肪生成之轉錄的活化。因此，mTORC1活性在條件有利時促進細胞生長或在應激期間或在條件不利時促進分解代謝過程。
mTORC2係由mTOR、mTOR之雷帕黴素不敏感性伴侶(RICTOR)、GβL及哺乳動物應激活化蛋白激酶相互作用蛋白1 (mSIN1)構成。相比於許多上游信號及細胞功能已經定義(參見上文)之mTORC1，關於mTORC2生物學已知的相對極少。mTORC2經由其對F-肌動蛋白應力纖維、樁蛋白(paxillin)、RhoA、Rac1、Cdc42及蛋白激酶Cα (PKCα)之刺激來調節細胞骨架組織。已觀測到阻斷mTORC2組分之基因表現影響肌動蛋白聚合且干擾細胞形態(Jacinto等人(2004)，Nat. Cell Biol. 6, 1122-1128；Sarbassov等人(2004)，Curr. Biol. 14, 1296-1302)。此表明mTORC2藉由促進蛋白激酶Cα (PKCα)磷酸化、樁蛋白磷酸化及其重定位至局部黏著斑及RhoA及Rac1之GTP負載而控制肌動蛋白細胞骨架。mTORC2調節此等過程之分子機制尚未測定。
在一些實施例中，mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)為mTORC1之抑制劑。在一些實施例中，mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)為mTORC2之抑制劑。在一些實施例中，mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)為mTORC1及mTORC2兩者之抑制劑。
在一些實施例中，mTOR抑制劑為利莫司藥物，其包括西羅莫司(亦稱為雷帕黴素及雷帕鳴)以及其衍生物及類似物。其他例示性利莫司藥物包括但不限於坦羅莫司(亦稱為CCI-779及馱瑞塞爾)、依維莫司(亦稱為RAD001、Zortress、Certican及Afinitor)、地磷莫司(AP-23573)、德佛莫司(MK-8669)、佐他莫司(ABT-578)、吡美莫司及他克莫司(FK-506)。在一些實施例中，利莫司藥物選自由以下組成之群：坦羅莫司(CCI-779)、依維莫司(RAD001)、地磷莫司(AP-23573)、德佛莫司(MK-8669)、佐他莫司(ABT-578)、吡美莫司及他克莫司(FK-506)。在一些實施例中，mTOR抑制劑為mTOR激酶抑制劑，諸如CC-115或CC-223。
在一些實施例中，mTOR抑制劑為西羅莫司(雷帕黴素)。西羅莫司為巨環內酯抗生素，其與FKBP-12複合且藉由結合mTORC1抑制mTOR路徑。
其他例示性mTOR抑制劑包括但不限於BEZ235 (NVP-BEZ235)、AZD8055、PI-103、Ku-0063794、INK 128、AZD2014、NVP-BGT226、PF-04691502、CH5132799、GDC-0980 (RG7422)、Torin 1、WAY-600、WYE-125132、WYE-687、GSK2126458、PF-05212384 (PKI-587)、PP-121、OSI-027、Palomid 529、PP242、XL765、GSK1059615及WYE-354。
BEZ235 (NVP-BEZ235)為咪唑并喹啉衍生物，其為mTORC1催化抑制劑(Roper J等人，PLoS One，2011，6(9)，e25132)。依維莫司為西羅莫司之40-O-(2-羥乙基)衍生物且結合親環蛋白FKBP-12，且此複合物亦為mTORC1。AZD8055為抑制mTORC1磷酸化之小分子(p70S6K及4E-BP1)。坦羅莫司為與FK506-結合蛋白形成複合物且當其存在於mTORC1複合物中時阻止mTOR活化之小分子。PI-103為抑制雷帕黴素敏感性(mTORC1)複合物之活化的小分子(Knight等人(2006)，Cell. 125: 733-47)。KU-0063794為以劑量依賴性及時間依賴性方式在Ser2448處抑制mTORC1之磷酸化的小分子。INK 128、AZD2014、NVP-BGT226、CH5132799、WYE-687及各自為mTORC1之小分子抑制劑。PF-04691502抑制mTORC1活性。GDC-0980為抑制I類PI3激酶及TORC1之口服生物可用小分子。Torin 1為mTOR之強力小分子抑制劑。WAY-600為mTOR之強力、ATP競爭性及選擇性抑制劑。WYE-125132為mTORC1之ATP競爭性小分子抑制劑。GSK2126458為mTORC1之抑制劑。PKI-587為PI3Kα、PI3Kγ及mTOR之高度強力雙重抑制劑。PP-121為PDGFR、Hck、mTOR、VEGFR2、Src及Abl之多標靶抑制劑。OSI-027為分別具有22 nM及65 nM之IC50的mTORC1及mTORC2之選擇性及強力雙重抑制劑。Palomid 529為mTORC1之小分子抑制劑，其對ABCB1/ABCG2不具有親和性且具有良好腦滲透(Lin等人(2013)，Int J Cancer DOI: 10.1002/ijc. 28126 (電子版先於印刷版))。PP242為選擇性mTOR抑制劑。XL765為針對mTOR、p110α、p110β、p110γ及p110δ的mTOR/PI3k之雙重抑制劑。GSK1059615為PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ及mTOR之新穎及雙重抑制劑。WYE-354抑制Hek293細胞(0.2 μM-5 μM)及HUVEC細胞(10 nM-1 μM)中之mTORC1。WYE-354為mTOR之強力、特異性及ATP競爭性抑制劑。德佛莫司(地磷莫司、AP23573、MK-8669)為選擇性mTOR抑制劑。
在一些實施例中，mTOR抑制劑為本文中所描述之mTOR抑制劑中之任一者的衍生物或類似物。在一些實施例中，mTOR抑制劑之「衍生物」或「類似物」係指在結構上類似於mTOR抑制劑或與mTOR抑制劑處於相同通用化學類別之化合物。在一些實施例中，mTOR抑制劑之衍生物或類似物保持第二治療劑或部分之類似化學及/或物理特性(包括例如功能性)。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如，人類)之癌症的方法，其包含向個體投與(a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑及白蛋白之奈米粒子之組合物(「mTOR抑制劑奈米粒子組合物」)，其中mTOR抑制劑選自由以下組成之群：西羅莫司(亦稱為雷帕黴素及雷帕鳴)或其衍生物或類似物、坦羅莫司(亦稱為CCI-779及馱瑞塞爾)、依維莫司(亦稱為RAD001、Zortress、Certican及Afinitor)、地磷莫司(AP-23573)、德佛莫司(MK-8669)、佐他莫司(ABT-578)、吡美莫司及他克莫司(FK-506)、BEZ235 (NVP-BEZ235)、AZD8055、PI-103、Ku-0063794、INK 128、AZD2014、NVP-BGT226、PF-04691502、CH5132799、GDC-0980 (RG7422)、Torin 1、WAY-600、WYE-125132、WYE-687、GSK2126458、PF-05212384 (PKI-587)、PP-121、OSI-027、Palomid 529、PP242、XL765、GSK1059615及WYE-354；以及(b)有效量之KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑、KRAS G12A抑制劑、KRAS G12D抑制劑、KRAS G12F抑制劑、KRAS G12L抑制劑、KRAS G12R抑制劑、KRAS G12S抑制劑、KRAS G12V抑制劑、KRAS G13A抑制劑、KRAS G13C抑制劑、KRAS G13D抑制劑、KRAS G13P抑制劑、KRAS G13R抑制劑、KRAS G13S抑制劑、KRAS G13V抑制劑、KRAS Q61E抑制劑、KRAS Q61H抑制劑、KRAS Q61K抑制劑、KRAS Q61L抑制劑、KRAS Q61P抑制劑、KRAS Q61R抑制劑、KRAS K117N抑制劑、KRAS K117R抑制劑、KRAS A146E抑制劑、KRAS A146G抑制劑、KRAS A146P抑制劑、KRAS A146S抑制劑、KRAS A146T抑制劑或KRAS A146V抑制劑)。在一些實施例中，mTOR抑制劑為西羅莫司。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS突變蛋白(例如，分別為KRAS G12C突變蛋白、KRAS G12A突變蛋白、KRAS G12D突變蛋白、KRAS G12F突變蛋白、KRAS G12L突變蛋白、KRAS G12R突變蛋白、KRAS G12S突變蛋白、KRAS G12V突變蛋白、KRAS G13A突變蛋白、KRAS G13C突變蛋白、KRAS G13D突變蛋白、KRAS G13P突變蛋白、KRAS G13R突變蛋白、KRAS G13S突變蛋白、KRAS G13V突變蛋白、KRAS Q61E突變蛋白、KRAS Q61H突變蛋白、KRAS Q61K突變蛋白、KRAS Q61L突變蛋白、KRAS Q61P突變蛋白、KRAS Q61R突變蛋白、KRAS K117N突變蛋白、KRAS K117R突變蛋白、KRAS A146E突變蛋白、KRAS A146G突變蛋白、KRAS A146P突變蛋白、KRAS A146S突變蛋白、KRAS A146T突變蛋白或KRAS A146V突變蛋白)之一或多種癌細胞。另外或替代地，在一些實施例中，癌症包含具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤、肺癌、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、睾丸癌、膽管癌、骨髓發育不良癌或來源未知的腫瘤。在一些實施例中，癌症或腫瘤(諸如前述癌症或腫瘤中之任一者)為晚期、不可切除性及/或轉移性的。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤(例如，晚期、不可切除性及/或轉移性實體腫瘤)、肺癌(例如，晚期、不可切除性及/或轉移性肺癌)或膀胱癌(例如，晚期、不可切除性及/或轉移性膀胱癌)。在一些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)，例如晚期、不可切除性及/或轉移性NSCLC。mTOR抑制劑奈米粒子組合物(諸如西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物)可經由此項技術中已知之所接受投與模式或藥劑中之任一者來投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物係靜脈內或皮下投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(諸如西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物)及KRAS抑制劑以單一單位劑量投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(諸如西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物)及KRAS抑制劑以單獨劑型投與。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如，人類)之癌症的方法，其包含向個體投與(a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑(例如，西羅莫司或其衍生物或類似物)及白蛋白之奈米粒子之組合物，及(b)KRAS G12C抑制劑(例如，索托拉西布或阿達格拉西布)。在一些實施例中，奈米粒子每週投與一次、每三週投與兩次(例如，21天週期之第1天及第8天)或每三週投與一次(例如，靜脈內或皮下投與)。在一些實施例中，每次投與之mTOR抑制劑(例如，西羅莫司)之量為約1-75 mg/m 2。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑每日投與一次或每日投與兩次(例如，經口)。在一些實施例中，每次投與之KRAS G12C抑制劑之量為約200-800 mg，視情況其中KRAS G12C抑制劑每日投與兩次(例如，間隔12小時)。在一些實施例中，每次投與之KRAS G12C抑制劑之量為約100-2000 mg，視情況其中KRAS G12C抑制劑每日投與一次。在一些實施例中，癌症為局部晚期或轉移性癌症。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤(例如，肺癌，例如NSCLC，例如膀胱癌)。在一些實施例中，癌症包含STK11、TP53、ATM、CDKN2A或UGT2B17中之mTOR活化畸變。在一些實施例中，癌症包含選自由以下組成之群的一或多種基因中之mTOR活化畸變：TP53、STK11、PTEN、ATM、CDKN2A及UGT2B17。 奈米粒子組合物
可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含有包含mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)及白蛋白(諸如人類血清白蛋白)在各種實施例中基本上由其組成或由其組成)之奈米粒子。水溶性不佳之藥物(諸如巨環內酯)之奈米粒子已揭示於例如美國專利第5,916,596號、第6,506,405號、第6,749,868號、第6,537,579號、第7,820,788號及第8,911,786號，以及美國專利公開案第2006/0263434號及第2007/0082838號；PCT專利申請案W008/137148中，其各自以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含平均直徑不超過約1000奈米(nm)，諸如不超過約900、800、700、600、500、400、300、200及100 nm中之任一者的奈米粒子。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑不超過約200 nm。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑不超過約100 nm。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑為約10至約400 nm。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑為約10至約150 nm。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑為約40至約120 nm。在一些實施例中，奈米粒子不小於約50 nm。在一些實施例中，奈米粒子為可無菌過濾的。
在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物中之奈米粒子之平均直徑不超過約200 nm，包括例如不超過約190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70或60 nm中之任一者。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物中至少約50% (例如，至少約60%、70%、80%、90%、95%或99%中之任一者)之奈米粒子的直徑不超過約200 nm，包括例如不超過約190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70或60 nm中之任一者。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物中至少約50% (例如，至少60%、70%、80%、90%、95%或99%中之任一者)之奈米粒子在約10 nm至約400 nm，包括例如約10 nm至約200 nm、約20 nm至約200 nm、約30 nm至約180 nm、約40 nm至約150 nm、約40 nm至約120 nm及約60 nm至約100 nm範圍內。
在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物中之白蛋白具有可形成雙硫鍵之硫氫基。在一些實施例中，組合物之奈米粒子部分中至少約5% (包括例如至少約10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%中之任一者)之白蛋白交聯(例如，經由一或多個雙硫鍵交聯)。
在一些實施例中，包含本文中所描述之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)之奈米粒子與白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)締合(例如包覆有白蛋白)。在一些實施例中，組合物包含呈奈米粒子及非奈米粒子形式(例如，呈溶液形式或呈可溶白蛋白/奈米粒子複合物形式)兩者之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)，其中組合物中至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中之任一者之mTOR抑制劑呈奈米粒子形式。在一些實施例中，奈米粒子中之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)按重量計佔奈米粒子之超過約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中之任一者。在一些實施例中，奈米粒子具有非聚合基質。在一些實施例中，奈米粒子包含實質上不含聚合材料(諸如聚合基質)之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)之核心。
在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含組合物之奈米粒子及非奈米粒子部分兩者中之白蛋白，其中組合物中至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中之任一者之白蛋白處於組合物之非奈米粒子部分中。
在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物中白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)與mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)之重量比為約18:1或更小，諸如約15:1或更小，例如約10:1或更小。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物中白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)與mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)之重量比在約1:1至約18:1、約2:1至約15:1、約3:1至約13:1、約4:1至約12:1、約5:1至約10:1中之任一者的範圍內。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物之奈米粒子部分中白蛋白與mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)之重量比為約1:2、1:3、1:4、1:5、1:9、1:10、1:15或更小中之任一者。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物中白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)與mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)之重量比為以下中之任一者：約1:1至約18:1、約1:1至約15:1、約1:1至約12:1、約1:1至約10:1、約1:1至約9:1、約1:1至約8:1、約1:1至約7:1、約1:1至約6:1、約1:1至約5:1、約1:1至約4:1、約1:1至約3:1、約1:1至約2:1、約1:1至約1:1。
在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(諸如西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物)包含上述特徵中之一或多者。
在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物呈乾燥調配物(諸如凍乾組合物)。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物懸浮於生物相容性介質中。適合的生物相容性介質包括但不限於：水、緩衝水性介質、鹽水、緩衝鹽水、視情況經緩衝之胺基酸溶液、視情況經緩衝之蛋白質溶液、視情況經緩衝之糖溶液、視情況經緩衝之維生素溶液、視情況經緩衝之合成聚合物溶液、含脂質乳液及其類似物。
在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)。白蛋白可為天然來源的或以合成方式製備。在一些實施例中，白蛋白為人類白蛋白或人類血清白蛋白。在一些實施例中，白蛋白為重組白蛋白。
人類血清白蛋白(HSA)為Mr 65K之高度可溶球狀蛋白質且由585個胺基酸組成。HSA為血漿中最豐富之蛋白質且導致人類血漿之膠體滲透壓為70%-80%。HSA之胺基酸序列含有總共17個雙硫橋鍵、一個游離巰基(Cys 34)及單個色胺酸(Trp 214)。靜脈內使用HSA溶液已指示用於預防及治療血容積過少性休克(參見例如Tullis, JAMA, 237: 355-360, 460-463, (1977)及Houser等人, Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150: 811-816 (1980))及與交換輸注結合用於治療新生仔高膽紅質血症(參見例如Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980))。涵蓋其他白蛋白，諸如牛血清白蛋白。使用此類非人類白蛋白可例如在將此等組合物用於非人類哺乳動物之情形，諸如獸醫學(包括家養寵物及農用情形)下為適當的。人類血清白蛋白(HSA)具有多個疏水性結合位點(對於脂肪酸(HSA之內源性配位體)為總共八個)且結合多種多樣的藥物，尤其為中性及帶負電疏水性化合物(Goodman等人, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版, McGraw-Hill New York (1996))。已在HSA之子域IIA及IIIA中提出兩個高親和性結合位點，其為高度細長的疏水袋，在表面附近具有出於極性配位體特徵充當連接點之帶電離胺酸及精胺酸殘基(參見例如Fehske等人, Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (198a)；Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999)；Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990)；Curry等人, Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998)；Sugio等人, Protein. Eng., 12, 439-46 (1999)；He等人, Nature, 358, 209-15 (199b)；以及Carter等人, Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994))。已展示雷帕黴素及異丙酚結合HSA (參見例如Paal等人, Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (200a)；Purcell等人, Biochim. Biophys. Acta, 1478(a), 61-8 (2000)；Altmayer等人, Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995)；以及Garrido等人, Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994))。另外，已展示多烯紫杉醇結合至人類血漿蛋白質(參見例如Urien等人, Invest. New Drugs, 14(b), 147-51 (1996))。
mTOR抑制劑奈米粒子組合物中之白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)大體上充當mTOR抑制劑之載劑，亦即相較於不包含白蛋白之組合物，組合物中之白蛋白使得mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)可更易於懸浮於水性介質中或有助於維持懸浮液。此可避免使用毒性溶劑(或界面活性劑)用於溶解mTOR抑制劑，且藉此可減少向個體(諸如人類)投與mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物)之一或多種副作用。因此，在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物實質上不含(諸如不含)界面活性劑，諸如十六醇聚氧乙烯醚(或聚氧乙烯化蓖麻油，包括Cremophor EL® (巴斯夫(BASF)))。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(諸如西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物)實質上不含(諸如不含)界面活性劑。若當向個體投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物(諸如西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物)時，組合物中十六醇聚氧乙烯醚或界面活性劑之量不足以在個體中引起一或多種副作用，則組合物「實質上不含十六醇聚氧乙烯醚」或「實質上不含界面活性劑」。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(諸如西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物)含有小於約20%、15%、10%、7.5%、5%、2.5%或1%中之任一者的有機溶劑或界面活性劑。在一些實施例中，白蛋白為人類白蛋白或人類血清白蛋白。在一些實施例中，白蛋白為重組白蛋白。
可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物中白蛋白之量將取決於組合物中之其他組分而變化。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含足以使mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)在水性懸浮液中穩定，例如呈穩定膠態懸浮液(諸如奈米粒子之穩定懸浮液)形式之量的白蛋白。在一些實施例中，白蛋白呈降低mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物)於水性介質中之沉降速率的量。對於含有粒子之組合物，白蛋白之量亦取決於mTOR抑制劑之奈米粒子的尺寸及密度。
在使mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)保持懸浮於水性介質中(諸如無可見沉澱或沉降)持續延長時段，諸如至少約0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60或72小時中之任一者的情況下，使該mTOR抑制劑在水性懸浮液中「穩定」。懸浮液一般(但未必)適合於向個體(諸如人類)投與。懸浮液之穩定性一般(但未必)在儲存溫度(諸如室溫(諸如20-25℃)或冷凍條件(諸如4℃))下評估。舉例而言，若懸浮液在懸浮液製備之後約十五分鐘處不展現肉眼可見之絮凝或粒子聚結或在光學顯微鏡下以1000x放大率查看時不展現絮凝或粒子聚結，則其在儲存溫度下穩定。穩定性亦可在加速測試條件下，諸如在高於約40℃之溫度下評估。
在一些實施例中，白蛋白以足以使mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)在水性懸浮液中以一定濃度穩定的量存在於mTOR抑制劑奈米粒子組合物中。舉例而言，組合物中mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)之濃度為約0.1 mg/ml至約100 mg/ml，包括例如約0.1 mg/ml至約50 mg/ml、約0.1 mg/ml至約20 mg/ml、約1 mg/ml至約10 mg/ml、約2 mg/ml至約8 mg/ml、約4 mg/ml至約6 mg/ml或約5 mg/ml中之任一者。在一些實施例中，mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)之濃度為至少約1.3 mg/ml、1.5 mg/ml、2 mg/ml、3 mg/ml、4 mg/ml、5 mg/ml、6 mg/ml、7 mg/ml、8 mg/ml、9 mg/ml、10 mg/ml、15 mg/ml、20 mg/ml、25 mg/ml、30 mg/ml、40 mg/ml及50 mg/ml中之任一者。在一些實施例中，白蛋白以避免使用界面活性劑(諸如十六醇聚氧乙烯醚)，以使得組合物不含或實質上不含界面活性劑(諸如十六醇聚氧乙烯醚)之量存在。
在一些實施例中，呈液體形式之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含約0.1%至約50% (w/v)(例如約0.5% (w/v)、約5% (w/v)、約10% (w/v)、約15% (w/v)、約20% (w/v)、約30% (w/v)、約40% (w/v)或約50% (w/v))之白蛋白。在一些實施例中，呈液體形式之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含約0.5%至約5% (w/v)之白蛋白。
在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物中白蛋白與mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)之重量比為使得足夠量之mTOR抑制劑結合至細胞或藉由細胞轉運。儘管白蛋白與mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)之重量比必須針對不同白蛋白及mTOR抑制劑組合最佳化，但通常白蛋白與mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)之重量比(w/w)為約0.01:1至約100:1、約0.02:1至約50:1、約0.05:1至約20:1、約0.1:1至約20:1、約1:1至約18:1、約2:1至約15:1、約3:1至約12:1、約4:1至約11:1、約5:1至約10:1，或約10:1。在一些實施例中，白蛋白與mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)之重量比為約18:1或更小、15:1或更小、14:1或更小、13:1或更小、12:1或更小、11:1或更小、10:1或更小、9:1或更小、8:1或更小、7:1或更小、6:1或更小、5:1或更小、4:1或更小及3:1或更小中之任一者。在一些實施例中，組合物中白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)與mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)之重量比為以下中之任一者：約1:1至約18:1、約1:1至約15:1、約1:1至約12:1、約1:1至約10:1、約1:1至約9:1、約1:1至約8:1、約1:1至約7:1、約1:1至約6:1、約1:1至約5:1、約1:1至約4:1、約1:1至約3:1、約1:1至約2:1、約1:1至約1:1。
在一些實施例中，白蛋白允許向個體(諸如人類)投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物而無顯著副作用。在一些實施例中，白蛋白(諸如人類血清白蛋白或人類白蛋白)呈有效減少向人類投與mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)之一或多種副作用的量。在一些實施例中，術語「減少」投與mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)之「一或多種副作用」係指減少、減輕、消除或避免由mTOR抑制劑引起之一或多種非所需作用，以及由用於遞送mTOR抑制劑之遞送媒劑(諸如使得利莫司藥物適合於注射之溶劑)引起之副作用。此類副作用包括例如骨髓抑制、神經毒性、過敏性、發炎、靜脈刺激、靜脈炎、疼痛、皮膚刺激、周邊神經病變、嗜中性白血球減少性發熱、過敏性反應、靜脈栓塞、外滲以及其組合。然而，此等副作用僅為例示性的且與利莫司藥物(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)相關之其他副作用或副作用之組合可減少。
在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含有包含mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)及白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)之奈米粒子，其中奈米粒子之平均直徑不超過約200 nm。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)及白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)，其中奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含有包含mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)及白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)之奈米粒子，其中奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm (例如，約100 nm)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含有包含西羅莫司及人類白蛋白(諸如人類血清白蛋白)之奈米粒子，其中奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm (例如，約100 nm)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含有包含西羅莫司及人類白蛋白(諸如人類血清白蛋白)之奈米粒子，其中奈米粒子之平均直徑為約10 nm至約150 nm。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含有包含西羅莫司及人類白蛋白(諸如人類血清白蛋白)之奈米粒子，其中奈米粒子之平均直徑為約40 nm至約120 nm。
在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)及白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)，其中該等奈米粒子之平均直徑不超過約200 nm，其中組合物中白蛋白與mTOR抑制劑(例如，西羅莫司)之重量比不超過約10:1 (諸如約10:1或約9:1或約8:1)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)及白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)，其中該等奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm，其中組合物中白蛋白與mTOR抑制劑(例如，西羅莫司)之重量比不超過約10:1 (諸如約10:1或約9:1或約8:1)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)及白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)，其中該等奈米粒子之平均直徑為約150 nm，其中組合物中白蛋白與mTOR抑制劑(例如，西羅莫司)之重量比不超過約10:1 (諸如約10:1或約9:1或約8:1)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含西羅莫司及人類白蛋白(諸如人類血清白蛋白)，其中奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm (例如約100 nm)，其中組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比為約10:1或約9:1或約8:1。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑為約10 nm至約150 nm。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑為約40 nm至約120 nm。
在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含與白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)締合(例如用其包覆)之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含與白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)締合(例如，用其包覆)之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)，其中奈米粒子之平均直徑不超過約200 nm。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含與白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)締合(例如，用其包覆)之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)，其中奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含與白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)締合(例如，用其包覆)之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)，其中奈米粒子之平均直徑為約10 nm至約150 nm。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含與白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)締合(例如，用其包覆)之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)，其中奈米粒子之平均直徑為約40 nm至約120 nm。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含與人類白蛋白(諸如人類血清白蛋白)締合(例如，用其包覆)之西羅莫司，其中奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm (例如，約100 nm)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含與人類白蛋白(諸如人類血清白蛋白)締合(例如，用其包覆)之西羅莫司，其中奈米粒子之平均直徑為約10 nm至約150 nm。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含與人類白蛋白(諸如人類血清白蛋白)締合(例如，用其包覆)之西羅莫司，其中奈米粒子之平均直徑為約40 nm至約120 nm。
在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含與白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)締合(例如，用其包覆)之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)，其中組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比不超過約10:1 (諸如約10:1或約9:1或約8:1)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含與白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)締合(例如，用其包覆)之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)，其中該等奈米粒子之平均直徑不超過約200 nm，其中組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比不超過約10:1 (諸如約10:1或約9:1或約8:1)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含與白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)締合(例如，用其包覆)之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)，其中該等奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm，其中組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比不超過約10:1 (諸如約10:1或約9:1或約8:1)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含與白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)締合(例如，用其包覆)之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)，其中該等奈米粒子之平均直徑為約150 nm，其中組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比不超過約10:1 (諸如約10:1或約9:1或約8:1)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含與人類白蛋白(諸如人類血清白蛋白)締合(例如，用其包覆)之西羅莫司，其中奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm (例如約100 nm)，其中組合物中白蛋白與西羅莫司之重量比為約10:1或約9:1或約8:1。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑為約10 nm至約150 nm。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑為約40 nm至約120 nm。
在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含經白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)穩定之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含經白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)穩定之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)，其中奈米粒子之平均直徑不超過約200 nm。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含經白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)穩定之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)，其中奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含經白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)穩定之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)，其中奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm (例如，約100 nm)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含經人類白蛋白(諸如人類血清白蛋白)穩定之西羅莫司，其中奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm (例如，約100 nm)。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑為約10 nm至約150 nm。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑為約40 nm至約120 nm。
在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含經白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)穩定之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)，其中組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比不超過約10:1 (諸如約10:1或約9:1或約8:1)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含經白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)穩定之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)，其中該等奈米粒子之平均直徑不超過約200 nm，其中組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比不超過約10:1 (諸如約10:1或約9:1或約8:1)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含經白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)穩定之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)，其中該等奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm，其中組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比不超過約10:1 (諸如約10:1或約9:1或約8:1)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含經白蛋白(諸如人類白蛋白或人類血清白蛋白)穩定之mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)，其中該等奈米粒子之平均直徑為約150 nm，其中組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比不超過約10:1 (諸如約10:1或約9:1或約8:1)。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子，該等奈米粒子包含經人類白蛋白(諸如人類血清白蛋白)穩定之西羅莫司，其中奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm (例如約100 nm)，其中組合物中白蛋白與西羅莫司之重量比為約10:1或約9:1或約8:1。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑為約10 nm至約150 nm。在一些實施例中，奈米粒子之平均直徑為約40 nm至約120 nm。
在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物為奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司為經人類白蛋白USP穩定之西羅莫司調配物，其可分散於可直接注射生理溶液中。人類白蛋白與西羅莫司之重量比為約8:1至約10:1。當分散於適合的水性介質(諸如0.9%氯化鈉注射液或5%右旋糖注射液)中時，奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司形成西羅莫司之穩定膠態懸浮液。膠態懸浮液中之奈米粒子之平均粒徑為約100奈米。由於HSA可自由地溶於水中，因此奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司可在介於稀(0.1 mg/ml西羅莫司或其衍生物)至濃(20 mg/ml西羅莫司或其衍生物)，包括例如約2 mg/ml至約8 mg/ml，或約5 mg/ml範圍內之廣泛濃度範圍中復原。
製備奈米粒子組合物之方法為此項技術中已知的。舉例而言，含有mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)及白蛋白(諸如人類血清白蛋白或人類白蛋白)之奈米粒子可在高剪切力條件(例如，音波處理、高壓均質化或其類似者)下製備。此等方法揭示於例如美國專利第5,916,596號、第6,506,405號、第6,749,868號、第6,537,579號、第7,820,788號及第8,911,786號，以及美國專利公開案第2007/0082838號、第2006/0263434號及PCT申請案WO 08/137148中。
簡言之，mTOR抑制劑(諸如利莫司藥物，例如西羅莫司或其衍生物或類似物)溶解於有機溶劑中，且該溶液可添加至白蛋白溶液。使混合物經受高壓均質化。有機溶劑可隨後藉由蒸發移除。獲得之分散液可另外凍乾。適合的有機溶劑包括例如酮、酯、醚、氯化溶劑及此項技術中已知之其他溶劑。舉例而言，有機溶劑可為二氯甲烷或三氯甲烷/乙醇(例如，比率為1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1)。 mTOR抑制劑奈米粒子組合物中之其他組分
在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物存在於包括其他藥劑、賦形劑或穩定劑之組合物中。舉例而言，為了藉由增加奈米粒子之負ξ電位而提高穩定性，可添加某些帶負電組分。此類帶負電組分包括但不限於由甘膽酸、膽酸、鵝膽酸、牛磺膽酸、鵝去氧甘膽酸、牛磺鵝去氧膽酸、石膽酸、熊去氧膽酸、去氫膽酸及其他膽酸組成之膽酸的膽汁鹽；磷脂，包括基於卵磷脂(蛋黃)之磷脂，其包括以下磷脂醯膽鹼：棕櫚醯油醯基磷脂醯膽鹼、棕櫚醯亞油醯基磷脂醯膽鹼、硬脂醯亞油醯基磷脂醯膽鹼、硬脂醯油醯基磷脂醯膽鹼、硬脂醯花生醯基磷脂醯膽鹼及二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼。其他磷脂包括L-α-二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(DMPC)、二油醯基磷脂醯膽鹼(DOPC)、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)及其他相關化合物。帶負電界面活性劑或乳化劑亦適用作添加劑，例如膽固醇硫酸鈉及其類似物。
在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物適合於向人類投與。在一些實施例中，組合物適合於向哺乳動物投與，諸如在獸醫學情形、家養寵物及農畜中。存在多種適合的mTOR抑制劑奈米粒子組合物(諸如西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物)之調配物(參見例如美國專利第5,916,596號及第6,096,331號)。以下調配物及方法僅為例示性的且決不為限制性的。適合於經口投與之調配物可由以下組成：(a)液體溶液，諸如溶解於稀釋劑，諸如水、鹽水或橙汁中之有效量的化合物；(b)膠囊、藥囊或錠劑，其各自含有預定量的活性成分，呈固體或顆粒形式；(c)於適當液體中之懸浮液；及(d)適合之乳液。錠劑形式可包括以下中之一或多者：乳糖、甘露醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、膠態二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸及其他賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩衝劑、濕潤劑、防腐劑、調味劑及藥理學上相容之賦形劑。口含錠形式可包含調味劑，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍中之活性成分，以及片劑，其在惰性基質(諸如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠、乳液、凝膠及其類似物)中包含活性成分，該惰性基質除了含有活性成分以外，亦含有諸如此項技術中已知之賦形劑。
適合的載劑、賦形劑及稀釋劑之實例包括但不限於：乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、鹽水溶液、糖漿、甲基纖維素、甲基羥基苯甲酸鹽及丙基羥基苯甲酸鹽、滑石、硬脂酸鎂及礦物油。調配物可另外包括潤滑劑、濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、防腐劑、甜味劑或調味劑。
適合於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與預期接受者血液相容之溶質的水性及非水性等張無菌注射溶液；及可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐劑之水性及非水性無菌懸浮液。調配物可存在於諸如安瓿及小瓶之單位劑量或多劑量密封容器中，且可儲存在冷凍乾燥(凍乾)之條件下，僅需要在即將使用前添加例如水之無菌液體賦形劑即可注射。即用型注射溶液及懸浮液可由先前所描述之種類之無菌散劑、顆粒及錠劑製備。可注射調配物較佳。
在一些實施例中，將可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物調配為具有約4.5至約9.0之pH範圍，包括例如約5.0至約8.0、約6.5至約7.5及約6.5至約7.0中之任一者的pH範圍。在一些實施例中，將組合物之pH調配至不低於約6，包括例如不低於約6.5、7或8中之任一者(諸如約8)。亦可藉由添加適合之張力調節劑，諸如甘油而使得組合物與血液等張。 西羅莫司(雷帕黴素)之基於白蛋白之奈米粒子組合物
在一些實施例中，可與本文中所描述之方法一起使用之mTOR抑制劑奈米粒子組合物包括(a)包括西羅莫司及白蛋白之奈米粒子，及(b)包括西羅莫司及白蛋白之非奈米粒子部分。奈米粒子之西羅莫司及白蛋白在奈米粒子中彼此締合。舉例而言，奈米粒子可包括具有白蛋白之包衣，其包圍包含西羅莫司之核心。在組合物之非奈米粒子部分中，西羅莫司及白蛋白可或可不彼此締合(亦即西羅莫司可呈與白蛋白之可逆結合平衡)，但並不以形成奈米粒子之方式彼此締合。亦即，奈米粒子組合物可在組合物之奈米粒子部分中包括奈米粒子結合之白蛋白及奈米粒子結合之西羅莫司，且在組合物之非奈米粒子部分中包括非奈米粒子白蛋白及非奈米粒子西羅莫司。如本文所使用，「在奈米粒子中」與「在奈米粒子部分中」同義地使用。奈米粒子之白蛋白可進一步與組合物之非奈米粒子部分中之白蛋白區分；舉例而言，奈米粒子中白蛋白之寡聚分佈可不同於組合物之非奈米粒子部分中白蛋白之寡聚分佈。寡聚物分佈意謂與組合物中之全部白蛋白相比之各種白蛋白物種之百分比。白蛋白物種之類型包括白蛋白單體、二聚體、三聚體、寡聚物及聚合物。如本文所使用，「白蛋白單體」或「單體白蛋白」係指具有一個且僅一個白蛋白單元之白蛋白物種；「白蛋白二聚體」或「二聚白蛋白」係指具有兩個且僅兩個白蛋白單元之白蛋白物種；「白蛋白三聚體」或「三聚白蛋白」係指具有三個且僅三個白蛋白單元之白蛋白物種；「白蛋白聚合物」係指具有比白蛋白單體及白蛋白二聚體更高分子量之白蛋白物種；「白蛋白寡聚物」或「寡聚白蛋白」係指與基於UV之尺寸排阻層析峰相關的低分子量聚合白蛋白物種，該峰在與白蛋白二聚體及較高分子量聚合白蛋白物種相關之峰之間觀測到。
奈米粒子之白蛋白與奈米粒子之西羅莫司締合，使得奈米粒子懸浮液具有高濃度之西羅莫司，這允許組合物用作醫藥組合物以用於治療某些疾病，諸如癌症。所製造之奈米粒子(其可例如使用本文所描述之方法製得)可經調配、過濾或以其他方式處理以獲得醫藥組合物，該醫藥組合物可適用於人類個體之醫療用途。
一般而言，為了製造本文中所描述之西羅莫司醫藥組合物，將西羅莫司溶解於有機溶劑中。適合的有機溶劑包括例如酮、酯、醚、氯化溶劑及此項技術中已知之其他溶劑。舉例而言，有機溶劑可為二氯甲烷/乙醇、三氯甲烷/乙醇或三氯甲烷/三級丁醇(例如以約1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1中之任一者之比率或以約3:7、5:7、4:6、5:5、6:5、8:5、9:5、9.5:5、5:3、7:3、6:4或9.5:0.5中之任一者之比率)之混合物。在一些實施例中，有機溶劑包含約10體積%與約50體積%之間的三級丁醇。在一些實施例中，有機溶劑包含約10體積%、15體積%、20體積%、25體積%、30體積%、35體積%、40體積%、45體積%或50體積%中之任一者的三級丁醇。在一些實施例中，有機溶劑包含約10-15體積%、15-20體積%、20-25體積%、25-30體積%、30-35體積%、35-40體積%、40-45體積%或45-50體積%，或此類範圍之任何組合中之任一者的三級丁醇。在一些實施例中，有機溶劑包含約50體積%與約90體積%之間的三氯甲烷。在一些實施例中，有機溶劑包含約50體積%、55體積%、60體積%、65體積%、70體積%、75體積%、80體積%、85體積%或90體積%中之任一者的三氯甲烷。在一些實施例中，有機溶劑包含約50-55體積%、55-60體積%、60-65體積%、65-70體積%、70-75體積%、75-80體積%、80-85體積%或85-90體積%，或此類範圍之任何組合中之任一者的三氯甲烷。在一些實施例中，有機溶劑包含約10體積%與約50體積%之間的三級丁醇及約50體積%與約90體積%之間的三氯甲烷。在一些實施例中，有機溶劑包含體積比為約1:1至約1:9，諸如約1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1及9:1中之任一者的三氯甲烷及三級丁醇。
將白蛋白(諸如重組白蛋白，例如本文所揭示之NOVOZYME TM重組白蛋白或INTRIVIA TM重組白蛋白)溶解於水性溶液(諸如水)中且與西羅莫司溶液組合以形成粗乳液。混合物經受高壓均質化(例如使用Avestin、APV Gaulin、MICROFLUIDIZER™ (諸如獲自Microfluidics之MICROFLUIDIZER™處理器M-110EH)、Stansted或Ultra Turrax均質機)。乳液可循環通過高壓均質機約2至約100個循環，諸如約5至約50個循環或約6至約20個循環(例如，約6、8、10、12、14、16、18或20個循環中之任一者)。有機溶劑可隨後藉由使用出於此目的已知之適合的設備進行蒸發而移除，適合的設備包括但不限於：旋轉式蒸發器、降膜式蒸發器、刮膜式蒸發器、噴霧乾燥器及可以分批模式或以連續操作來操作之類似設備。在一些實施例中，蒸發器為刮膜式蒸發器。溶劑可在減壓下(諸如在約25 mm Hg、30 mm Hg、40 mm Hg、50 mm Hg、100 mm Hg、200 mm Hg或300 mm Hg中之任一者下)移除。用於在減壓下移除溶劑之時間的量可基於調配物之體積而調整。舉例而言，對於以300 mL規模產生之調配物，溶劑可在約1 mm Hg至約300 mm Hg (例如，約5 mm Hg-100 mm Hg、10 mm Hg-50 mm Hg、20 mm Hg-40 mm Hg或25 mm Hg中之任一者)下持續約5分鐘至約60分鐘(例如，約7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、18、20、25或30分鐘中之任一者)進行移除。獲得之分散液可另外凍乾。
本文中所描述之包含西羅莫司及白蛋白之奈米粒子組合物(諸如醫藥組合物)可呈液體(例如，作為奈米粒子懸浮液)或粉末形式。舉例而言，在一些實施例中，組合物為液體奈米粒子懸浮液(例如在凍乾之前)。在一些實施例中，組合物為復原懸浮液(例如在諸如鹽水溶液之水性溶液中)。在一些實施例中，組合物經乾燥，諸如凍乾。在一些實施例中，組合物為無菌的。在一些實施例中，組合物含於密封容器，諸如密封小瓶(例如玻璃瓶)或密封袋中。
關於西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物之額外細節提供於PCT/US2020/060070中，該案之內容全文併入本文中。
例示性西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物為FYARRO™，其亦稱為可注射懸浮液之西羅莫司蛋白質結合粒子(奈米粒子白蛋白結合型)。關於可注射懸浮液之西羅莫司蛋白質結合粒子(奈米粒子白蛋白結合型) (亦即，FYARRO™)製備、配藥、給藥及投與時程之完整資訊可見於當地藥品說明書(對於美國，參見例如www.accessdata.fda.gov/ drugsatfda_docs/label/2021/213312lbl.pdf)。 KRAS及例示性KRAS抑制劑
KRAS，RAS家族之成員為負責細胞增殖、分化及存活之信號傳導路徑之關鍵調節因子。參見例如Cox等人(2003) Nat Rev Drug Discov. 13(11): 828-851及Downward J. (2003) Nat Rev Cancer. 3(1): 11-22。KRAS為人類癌症中最頻繁突變之致癌基因且KRAS中之突變可引起持續細胞增殖及癌症發展。KRAS突變之分佈在不同人類癌症中有所不同。在對偶基因水平，大多數單核苷酸取代突變發生在五個「熱點」密碼子中之一者處：12、13、61、117及146。甘胺酸12可突變成至少八個胺基酸(A、C、D、F、L、R、S及V)。甘胺酸13可突變成至少七個胺基酸(A、C、F、P、R、S及V)。麩醯胺酸61可突變成至少六個其他胺基酸(E、H、K、L、P及R)及終止密碼子。離胺酸117可突變成至少兩個其他胺基酸(N及R)。丙胺酸146可突變成至少六個胺基酸(E、G、P、S、T及V)中之一者。在一些實施例中，術語「KRAS抑制劑」係指抑制KRAS突變蛋白之活性的任何藥劑，例如多肽、融合多肽、抗體、肽、反義寡核苷酸或小分子藥物。 KRAS G12C抑制劑
KRAS G12C突變發生在約13%之NSCLC患者，及1%至3%之大腸直腸及其他實體腫瘤中。G12C為在密碼子12處甘胺酸取代為半胱胺酸之單點突變。參見Cox等人(2003) Nat Rev Drug Discov. 13(11): 828-851；Neumann等人(2009) Pathol Res Pract. 205: 858-862；以及Biernacka等人(2016) Cancer Genet. 209(5): 195-198。此取代有利於KRAS之活化GTP結合狀態，從而擴增導致瘤形成之信號傳導路徑(參見例如Ryan等人(2018) Nat Rev Clin Oncol. 15(11): 709-720)。
在一些實施例中，術語「KRAS G12C抑制劑」係指抑制KRAS G12C突變蛋白之活性的任何藥劑，例如多肽、融合多肽、抗體、肽、反義寡核苷酸或小分子藥物。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑直接與KRAS G12C突變蛋白相互作用以抑制蛋白質的活性。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為小分子藥物。可與本文所提供之方法一起使用之例示性小分子KRAS G12C抑制劑包括但不限於例如索托拉西布(亦稱為AMG 510、LUMAKRAS™及LUMYKRAS™)、阿達格拉西布(亦稱為MRTX849)、JAB-21822 (亦稱為JAB-21000)、GDC-6036、JDQ443、D-1553、GH35、GFH925、BPI-421286、LY3537982、RMC-6291、RMC-8839、HBI-2438或JNJ-74699157。其他例示性小分子KRAS G12C抑制劑描述於例如Hillig等人(2019)《美國國家科學院院刊》116(7): 2551-2560及Sun等人(2012) Angew Chem Int Ed Engl. 51(25): 6140-6143中及以下中：WO 2020/233592、WO 2021/023247、WO 2021/083167、WO 2020/238791、WO 2021/000885、CN 112585129、CN 112552295、CN 112390818、CN 112390796、WO 2019/141250、CN 111592528、WO 2020/259432、CN 112300153、CN 112552294、WO 2020/239123、CN 110698378、CN 111377918、CN 111205286、CN 112047939、WO 2020/259513、WO 2021/023154、CN 112430234、WO 2021/063346、WO 2021/058018、CN 112225734、WO 2021/155716、CN 112159405、CN 112778302、CN 112830928、WO 2020/1027943、CN 112574199、WO 2021/037018、CN 110172089、WO 2020/156285、CN 111499634、WO 2020/177629、WO 2020/216190、WO 2020/221239、WO 2020/233592、WO 2020/238791、WO 2020/239077、WO 2020/239123、CN 112047933、CN 112047937、CN 112047948、WO 2020/259513、WO 2020/259573、WO 2020/259432、WO 2021/000885、CN 112174950、CN 112300153、WO 2021/023154、WO 2021/023247、CN 112390818、WO 2021/027943、WO 2021/027911、WO 2021/031952、CN 112390796、WO 2021/037018、CN 112442029、WO 2021/043322、WO 2021/052499、CN 112538084、CN 112552295、WO 2021/058018、WO 2021/063346、WO 2021/068898、WO 2021/078285、CN 112225734、CN 112707905、CN 112745335、WO 2021/083167、CN 112778284、WO 2021/088458、CN 112851663、WO 2021/093758、WO 2021/098859、CN 112830928、CN 111377918、WO 2021/104431、WO 2021/109737、WO 2021/113595、CN 112920183、WO 2021/121371、WO 2021/121367、CN 113004269、WO 2021/129824、WO 2021/129820、CN 113061132、WO 2021/139678、WO 2021/139748、CN 111205286、WO 2021/143693、CN 113135924、WO 2021/147965、WO 2021/155716、WO 2021/168193、WO 2021/169990、WO 2021/169963、CN 113321654、WO 2021/175199、WO 2021/180181、WO 2021/185233、WO 2021/190467、WO 2021/197499、CN 112574199及CN 112300269，該等案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如，人類)之癌症的方法，其包含向個體投與(a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑及白蛋白之奈米粒子之組合物(「mTOR抑制劑奈米粒子組合物」)；以及(b)有效量之KRAS G12C抑制劑，其中KRAS G12C抑制劑為索托拉西布(亦稱為AMG 510、LUMAKRAS™及LUMYKRAS™)、阿達格拉西布(亦稱為MRTX849)、JAB-21822 (亦稱為JAB-21000)、GDC-6036、JDQ443、D-1553、GH35、GFH925、BPI-421286、LY3537982、RMC-6291、RMC-8839、HBI-2438及JNJ-74699157。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS G12C突變蛋白之一或多種癌細胞。另外或替代地，在一些實施例中，癌症包含具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤、肺癌、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌或來源未知的腫瘤。在一些實施例中，癌症或腫瘤(諸如前述癌症或腫瘤中之任一者)為晚期、不可切除性及/或轉移性的。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤(例如，晚期、不可切除性及/或轉移性實體腫瘤)、肺癌(例如，晚期、不可切除性及/或轉移性肺癌)或膀胱癌(例如，晚期、不可切除性及/或轉移性膀胱癌)。在一些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)，例如晚期、不可切除性及/或轉移性NSCLC。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為索托拉西布，如上文所提及，其亦稱為AMG 510、LUMAKRAS™及LUMYKRAS™。AMG 510當前處於安進/百濟神州研發中。索托拉西布可以兩種滯轉異構形式中之任一者存在且一種形式相較於另一形式更具活性(參見例如https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug(dash)discovery/Amgen(dash)unveils(dash)KRas(dash)inhibitor(dash)human/97/i14)。索托拉西布選擇性地與KRAS蛋白之G12C突變形式中存在而野生型形式中不存在之半胱胺酸殘基中之硫原子形成不可逆共價鍵。索托拉西布與KRAS G12C之共價結合將蛋白質鎖定在其非活性GDP結合構形中，因此抑制KRAS依賴性信號轉導。索托拉西布具有實驗式C30HF2N6O3及560.606 g/mol之分子量。索托拉西布以化學方式描述為6-氟-7-(2-氟-6-羥苯基)-(1M)-1-[4-甲基-2-(丙-2-基)吡啶-3-基]-4-[(2S)-2-甲基-4-(丙-2-烯醯基)哌嗪-1-基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮且具有以下化學結構： 索托拉西布之CAS登記號為2252403-56-6。索托拉西布之功效在參與單一組別、開放標籤、多中心試驗(NCT03600883)之患者子集中得到證實且當前在進一步臨床試驗中進行研究。關於索托拉西布製備、配藥、給藥及投與時程之完整資訊可見於當地藥品說明書(對於美國，參見例如www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214665s000lbl.pdf)。關於索托拉西布之結構及合成之另外細節提供於WO 2018/217651中，該案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為阿達格拉西布(亦稱為MRTX849)。阿達格拉西布當前處於Mirati/再鼎醫藥研發中。類似於索托拉西布，阿達格拉西布選擇性地與KRAS蛋白之G12C突變形式中存在而野生型形式中不存在之半胱胺酸殘基中之硫原子形成不可逆共價鍵。類似於索托拉西布，阿達格拉西布與KRAS G12C之共價結合將蛋白質鎖定在其非活性GDP結合構形中，因此抑制KRAS依賴性信號轉導。阿達格拉西布具有實驗式C32H35ClFN7O2及604.13 g/mol之分子量。阿達格拉西布以化學方式描述為2-[(2S)-4-[7-(8-氯萘-1-基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-6,8-二氫-5H-吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-1-(2-氟丙-2-烯醯基)哌嗪-2-基]乙腈且具有以下化學結構： MRTX849之CAS登記號為2326521-71-3。阿達格拉西布當前在若干臨床試驗中進行評估，包括NCT04613596、NCT04685135、NCT03785249、NCT04330664及其他。關於阿達格拉西布之結構及合成之另外細節提供於Fell等人(2020) J.Med.Chem. 63, 6679-6693及WO 2017/201161中，該等案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為JAB-21822。JAB-21822由加科思藥業集團有限公司研發(參見例如en.jacobiopharma.com/blank3.html?introId=23及www.jacobiopharma.com/news/207.html)。JAB-21822當前在若干臨床試驗中進行評估，包括NCT05009329及NCT05002270。關於JAB-21822之結構及合成之另外細節提供於WO 2021/057832中，該案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為GDC-6036。GDC-6036由基因泰克公司研發(參見例如www.genentechoncology.com/pipeline-molecules/kras-g12c.html)且當前進行臨床試驗NCT04449874評估。關於GDC-6036之結構及合成之另外細節提供於WO 2020/097537中，該案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為JDQ443。JDQ443為由諾華研發之KRAS G12C抑制劑。JDQ443之結構為： JDQ443當前在臨床試驗NCT04699188中進行評估。關於JDQ443之合成之另外細節提供於WO 2021/124222中，該案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為D-1553。D-1553由益方生物有限公司研發(參見例如www.inventisbio.com/%e4%b8%b4%e5%ba%8a%e8%af%95%e9%aa%8c/)且當前與默沙東合作在臨床試驗NCT04585035中進行評估。關於D-1553之結構及合成之另外細節提供於WO 2020/233592中，該案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為GH35。GH35由蘇州勤浩醫藥有限公司研發(參見例如www.genhousebio.com/en/product/index.html)且在臨床試驗NCT05010694中進行評估。關於GH35之結構及合成之另外細節提供於WO 2020/177653中，該案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為GFH925。GFH925由勁方醫藥(浙江)研發(參見例如www.genfleet.com/en/science)且在臨床試驗NCT05005234中進行評估。關於GFH925之結構及合成之另外細節提供於WO 2020/177629、WO 2020/221239及WO 2021/031952中，該等案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為BPI-421286。BPI-421286由貝達藥業有限公司研發(參見例如www.bettapharma.com/News/show/id/2380)，且用於評估BPI-421286之臨床試驗應用(CXHL2100046及CXHL2100047)已由中華人民共和國之國家食品藥品監督管理局接受。關於BPI-421286之結構及合成之另外細節提供於CN 112390796中，該案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為LY3537982。LY3537982由禮來公司及Loxo Oncology公司研發(參見例如www.lillyloxooncologypipeline.com/molecule/kras-g12c-inhibitor/)且在臨床試驗NCT04956640中進行研究。關於LY3537982之結構及合成之另外細節提供於WO 2021/118877中，該案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為RMC-6291。RMC-6291當前處於Revolution Medicines公司研發中(參見例如www.revmed.com/pipeline)且在臨床試驗NCT05462717中進行研究。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為RMC-8839，其亦處於Revolution medicines公司研發中。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為HBI-2438，其當前處於滬亞生物科學國際有限責任公司研發中。HBI-2438在臨床試驗NCT05485974中進行研究。
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為JNJ-74699157 (亦稱為ARS-3248)，其處於強生公司及Wellspring Bioscience研發中。JNJ-74699157在臨床試驗NCT04006301中進行研究。
如上文所論述，在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑及mTOR抑制劑奈米粒子組合物(諸如西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物)以單一單位劑量投與。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑及mTOR抑制劑奈米粒子組合物(諸如西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物)以單獨劑型投與。 KRAS G12D抑制劑
KRAS G12D突變發生率在胰臟癌(例如，胰管腺癌)、肺癌及大腸直腸癌中較高，與不良預後具有強相關性。G12D取代亦有利於KRAS之活化GTP結合狀態，從而擴增導致瘤形成之信號傳導路徑(參見例如Lee等人(2021) Chem.Sci. 12, 12827-12837)。
在一些實施例中，術語「KRAS G12D抑制劑」係指抑制KRAS G12D突變蛋白之活性的任何藥劑，例如多肽、融合多肽、抗體、肽、反義寡核苷酸或小分子藥物。在一些實施例中，KRAS G12D抑制劑直接與KRAS G12D突變蛋白相互作用以抑制蛋白質的活性。在一些實施例中，KRAS G12D抑制劑為小分子藥物。可與本文所提供之方法一起使用之例示性KRAS G12D抑制劑包括但不限於MRTX1133 (Mirati Therapeutics)及RMC-6236 (Revolution Medicines)。
在一些實施例中，KRAS G12D抑制劑為MRTX1133 (CAS登記號2621928-55-8)，其處於Mirati Therapeutics研發中(參見例如www.mirati.com/science/programs/kras-inhibitors/kras-g12d-inhibitor/)。MRTX1133之結構為： 關於MRTX1133之另外細節提供於Wang等人(2022) J Med Chem 65(4): 3123-3133，KRAS G12D抑制劑MRTX1133闡明KRAS介導之瘤形成，Nat Med (2022) (doi.org/10.1038/s41591-022-02008-6)及Hallin、Bowcut、Calinisan等人，強力且選擇性非共價KRAS G12D抑制劑之抗腫瘤功效，Nat Med (2022) (doi.org/10.1038/s41591-022-02007-7)中，該等案之內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，KRAS G12D抑制劑為RMC-9805，其處於Revolution Medicines研發中(參見例如www.revmed.com/ pipeline/rason-inhibitors)。
如上文所論述，在一些實施例中，KRAS G12D抑制劑及mTOR抑制劑奈米粒子組合物(諸如西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物)以單一單位劑量投與。在一些實施例中，KRAS G12D抑制劑及mTOR抑制劑奈米粒子組合物(諸如西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物)以單獨劑型投與。 KRAS G12V抑制劑
KRAS G12V突變發生率在胰臟癌(例如，胰管腺癌)、肺癌及大腸直腸癌中較高。在一些實施例中，術語「KRAS G12V抑制劑」係指抑制KRAS G12V突變蛋白之活性的任何藥劑，例如多肽、融合多肽、抗體、肽、反義寡核苷酸或小分子藥物。在一些實施例中，KRAS G12D抑制劑直接與KRAS G12V突變蛋白相互作用以抑制蛋白質的活性。在一些實施例中，KRAS G12V抑制劑為小分子藥物。可與本文所提供之方法一起使用之例示性KRAS G12V抑制劑包括但不限於JAB-23000 (加科思藥業)。JAB-23000處於加科思藥業研發中。關於JAB-23000之另外細節提供於Reck等人(2001) Annals of Oncology .32(9): 1101-1110及entzz.jacobiopharma.com/upload/202108/20210831215444372.pdf中，其內容以全文引用之方式併入本文中。
如上文所論述，在一些實施例中，KRAS G12V抑制劑及mTOR抑制劑奈米粒子組合物(諸如西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物)以單一單位劑量投與。在一些實施例中，KRAS G12V抑制劑及mTOR抑制劑奈米粒子組合物(諸如西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物)以單獨劑型投與。 根據本文中之方法選擇個體進行治療 mTOR活化畸變
如上文所論述，在一些實施例中，本文中之方法包含(諸如進一步包含)在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑之前基於個體樣本中具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。在一些實施例中，「mTOR活化畸變」係指基因畸變、可引起mTOR信號傳導路徑之過度活化的一或多個mTOR相關基因之異常表現量及/或異常活性水平。在一些實施例中，「過度活化」係指分子(諸如蛋白質或蛋白質複合物)或信號傳導路徑(諸如mTOR信號傳導路徑)之活性水平提高至高於參考活性水平或範圍之水平，諸如高於參考活性水平或參考活性範圍之中值至少約10%、20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%、100%、200%、500%或更多中之任一者。在一些實施例中，參考活性水平為標準化測試中之臨床上可接受的正常活性水平，或不含mTOR活化畸變之健康個體(或自個體分離之組織或細胞)中之活性水平。在一些實施例中，至少一種mTOR活化畸變為與一或多個mTOR相關基因(例如，AKT1、FLT-3、MTOR、PIK3CA、PIK3CG、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、TP53、FGFR4、BAP1、KRAS、NRAS、NRF2、KEAP1及PTEN)相關之畸變，包括與參考序列(亦即，基因畸變)之偏差、藉由mTOR相關基因編碼之一或多種蛋白質之異常表現量及/或異常活性水平。在一些實施例中，至少一種mTOR活化畸變為與TSC1及/或TSC2相關之畸變。在一些實施例中，至少一種mTOR活化畸變包含STK11及/或TP53畸變。例示性STK11畸變包括STK11 E317、SKT11 null，及Oncologist. 2020年9月; 25(9): 733-737之圖1中的任何突變，其以全文引用之方式併入。例示性TP53畸變包括G262 (例如，G262V)、C176 (例如，C176F)、F113 (例如，F113C)及Front Oncol. 2020; 10: 593383之圖1中所描述之任何突變，其以全文引用之方式併入。此等例示性TP53突變包括功能損失型突變(例如，R175H、G245S、R248Q、R248W、S241F、R249S、R273C、R273H、C275Y、R280K)，部分功能及/或溫度敏感性突變(例如，A161T、R181L、R202S、Y220H、S215C、D228V、V272L、R282W)，突變體或超轉錄活化突變(例如，T123A、G199H、S240N、S288K、R337H、G360V)，特異性改變(K120R、S121F、V122A、T125R、G279E)，顯性突變(例如，R175H、G245S、R248Q、R248W、S241F、R249S、R273C、R273H、C275Y、R280K)，及D281G，R282W。在一些實施例中，mTOR抑制劑畸變包含PTEN畸變(例如，PTEN null)及/或PIK3CA畸變(例如，PIK3CA突變種)。在一些實施例中，個體進一步包含ATM (例如Q2800fs)、CDKN2A (例如，CDKN2A null)及/或UGT2B17畸變(例如，UGT2B17 null)。
在一些實施例中，至少一種mTOR活化畸變為基因畸變。一或多種mTOR相關基因之基因畸變可包含與本文中所描述之mTOR相關基因相關之核酸(諸如DNA及RNA)或蛋白質序列(亦即，突變)或表觀遺傳特徵的改變，包括但不限於mTOR相關基因之編碼、非編碼、調節、強化子、緘默子、啟動子、內含子、外顯子及非轉譯區。
在一些實施例中，基因畸變可為生殖系突變(包括染色體重排)或體細胞突變(包括染色體重排)。在一些實施例中，基因畸變存在於個體之所有組織中，包括正常組織及癌症組織。在一些實施例中，基因畸變僅存在於個體之癌症組織中。在一些實施例中，基因畸變僅存在於一部分癌症組織中。
在一些實施例中，mTOR活化畸變包含本文中所描述之mTOR相關基因之突變，包括但不限於缺失、讀框轉移、插入、插入/缺失、誤義突變、無意義突變、點突變、單核苷酸變化(SNV)、緘默突變、剪接位點突變、剪接變異體及易位。在一些實施例中，突變可為mTOR信號傳導路徑之負調節因子之功能損失型突變或mTOR信號傳導路徑之正調節因子之功能獲得型突變。在一些實施例中，mTOR相關基因之突變為TSC1或TSC2之突變。
在一些實施例中，基因畸變包含本文中所描述之mTOR相關基因之複本數變化。通常，每個基因體存在各mTOR相關基因之兩種複本。在一些實施例中，mTOR相關基因之複本數藉由基因畸變擴增，從而產生基因體中mTOR相關基因之至少約3、4、5、6、7、8或更多個複本中之任一者。在一些實施例中，mTOR相關基因之基因畸變引起基因體中mTOR相關基因之一個或兩個複本的損失。在一些實施例中，mTOR相關基因之複本數變化為mTOR相關基因之雜合性缺失。在一些實施例中，mTOR相關基因之複本數變化為mTOR相關基因之缺失。在一些實施例中，mTOR相關基因之複本數變化由基因體之結構重排引起，包括染色體或其片段之缺失、複製、反轉及易位。在一些實施例中，mTOR相關基因之複本數變化為TSC1或TSC2之複本數變化。
在一些實施例中，基因畸變包含與本文中所描述之mTOR相關基因相關之異常表觀遺傳特徵，包括但不限於DNA甲基化、羥甲基化作用、異常組蛋白結合、染色體重塑及其類似者。在一些實施例中，相較於對照水平(諸如標準化測試中臨床上可接受之正常水平)，mTOR相關基因之啟動子在個體中高甲基化例如至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多中之任一者。在一些實施例中，與mTOR相關基因相關之異常表觀遺傳特徵與TSC1或TSC2相關。
本文中所描述之一或多個mTOR相關基因(例如，TSC1或TSC2)之一或多種基因畸變可基於樣本，諸如來自個體之樣本及/或參考樣本進行評估。在一些實施例中，該樣本為組織樣本或自組織樣本(例如，腫瘤組織樣本)萃取之核酸。在一些實施例中，該樣本為細胞樣本或自細胞樣本(例如，CTC樣本)萃取之核酸。在一些實施例中，該樣本為腫瘤活檢體。在一些實施例中，該樣本為腫瘤樣本或自腫瘤樣本萃取之核酸。在一些實施例中，該樣本為活檢體樣本或自活檢體樣本萃取之核酸。在一些實施例中，該樣本為甲醛固定石蠟包埋(FFPE)樣本或自FFPE樣本萃取之核酸。在一些實施例中，該樣本為血液樣本。在一些實施例中，游離DNA係自血液樣本中分離。在一些實施例中，生物樣本為血漿樣本或自血漿樣本萃取之核酸。
mTOR相關基因之基因畸變可藉由此項技術中已知之任何方法測定。參見例如Dickson等人, Int.J.Cancer, 2013, 132(7): 1711-1717；Wagle N. Cancer Discovery, 2014, 4: 546-553；以及癌症基因體圖譜研究網路，Nature 2013, 499: 43-49。例示性方法包括但不限於基因體DNA定序、亞硫酸氫鹽定序或使用桑格定序或下一代定序平台之其他基於DNA定序之方法；聚合酶鏈式反應分析法；原位雜交分析法；以及DNA微陣列。來自與個體分離之樣本之一或多個mTOR相關基因的表觀遺傳特徵(諸如DNA甲基化、組蛋白結合或染色體修飾)可與來自對照樣本之一或多個mTOR相關基因之表觀遺傳特徵進行比較。可對自該樣本萃取之核酸分子進行定序或分析相對於參考序列，諸如AKT1、FLT-3、MTOR、PIK3CA、PIK3CG、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、TP53、FGFR4、BAP1、KRAS、NRAS、NRF2、KEAP1及PTEN之野生型序列是否存在mTOR活化基因畸變。
在一些實施例中，使用游離DNA定序方法來評估mTOR相關基因之基因畸變。在一些實施例中，使用下一代定序來評估mTOR相關基因之基因畸變。在一些實施例中，使用下一代定序來評估自血液樣本中分離之mTOR相關基因之基因畸變。在一些實施例中，使用外顯子體定序來評估mTOR相關基因之基因畸變。在一些實施例中，使用螢光原位雜交分析來評估mTOR相關基因之基因畸變。在一些實施例中，在起始本文中所描述之治療方法之前評估mTOR相關基因之基因畸變。在一些實施例中，在起始本文中所描述之治療方法之後評估mTOR相關基因之基因畸變。在一些實施例中，在起始本文中所描述之治療方法之前及之後評估mTOR相關基因之基因畸變。 TSC1及TSC2中之基因mTOR活化畸變
在一些實施例中，基因mTOR活化畸變包含TSC1或TSC2中之框內缺失突變。在一些實施例中，框內缺失突變已在萊頓開放變異資料庫(「LOVD」，在例如databases.lovd.nl/shared/genes/ TSC2處可用)中報告。在一些實施例中，TSC1或TSC2中之框內缺失突變缺失某一尺寸之多於一個胺基酸。在一些實施例中，基因mTOR活化畸變包含TSC1中之誤義突變。在一些實施例中，TSC1中之誤義突變包含TSC1之胺基酸34-224或外顯子4-8內之非保守性取代。在一些實施例中，基因mTOR活化畸變包含TSC2中之誤義突變。在一些實施例中，TSC2中之誤義突變包含非保守性取代及/或已在LOVD資料庫中報告。在一些實施例中，基因mTOR活化畸變包含同型組合缺失突變。在一些實施例中，同型組合缺失突變影響TSC1或TSC2之一或多個外顯子。
關於評估TSC1或TSC2中之一或多個突變是否為基因mTOR活化畸變(例如，「病原突變」)之方法的細節提供於PCT/US2020/060070中，該案之內容全文併入本文中。 TSC2
TSC2亦稱為馬鈴薯球蛋白、結節性硬化症2蛋白質、蛋白磷酸酶1調節次單元160、TSC4、PPP1R160及LAM。TSC2蛋白藉由負面地調節mTORC1信號傳導來充當與TSC1之複合物之一部分。在一些實施例中，根據人類基因體之GRCh38.p2集合，野生型TSC2基因之核酸序列藉由GenBank登錄號NC_000016.10在染色體16之正股上鑑別為核苷酸2047936至核苷酸2088712。野生型TSC2基因包含42個外顯子。TSC2基因之突變可發生在42個外顯子之任一者或任何組合中，或發生在TSC2基因之任何內含子或非編碼區中。
在一些實施例中，野生型TSC2蛋白之胺基酸序列係藉由GenBank登錄號NP_000539.2來鑑別。在一些實施例中，野生型TSC2蛋白之胺基酸序列係藉由GenBank登錄號NP_001070651.1來鑑別。在一些實施例中，野生型TSC2蛋白之胺基酸序列係藉由GenBank登錄號NP_001107854.1來鑑別。
在一些實施例中，編碼野生型TSC2蛋白之cDNA之核酸序列係藉由GenBank登錄號NM_000548.3來鑑別。在一些實施例中，編碼野生型TSC2蛋白之cDNA之核酸序列係藉由GenBank登錄號NM_001077183.1來鑑別。在一些實施例中，編碼野生型TSC2蛋白之cDNA之核酸序列係藉由GenBank登錄號NM_001114382.1來鑑別。
在一些實施例中，個體係基於在TSC2處具有mTOR活化畸變而選擇來進行治療。在一些實施例中，TSC2處之mTOR活化畸變包含TSC2中之突變(例如，不活化突變)。在一些實施例中，突變選自由以下組成之群：剪接位點突變、無意義突變、讀框轉移突變、誤義突變及基因之損失或缺失。在一些實施例中，TSC2處之mTOR活化畸變包含單核苷酸變異體(SNV)。在一些實施例中，SNV包含選自由以下組成之群的突變：C1503T、C2743G、C5383T、C3755G、G760T、C3442T、G880A、T707C、A4949G，或在以下位置處之胺基酸中之任何一或多者的缺失：1405-1409、1960-1970、4999、5002、3521、5208、5238-5255。
在一些實施例中，突變為雙點突變(亦即，雙對偶基因突變)。在一些實施例中，突變包含三點突變或四點突變。在一些實施例中，TSC2處之mTOR活化畸變為功能損失型突變。在一些實施例中，TSC2處之mTOR活化畸變包含同型組合缺失。在一些實施例中，TSC2處之mTOR活化畸變包含TSC2之複本數變化。在一些實施例中，TSC2處之mTOR活化畸變包含TSC2之異常表現量。在一些實施例中，TSC2處之mTOR活化畸變包含由TSC2編碼之蛋白質之異常活性水平。
在一些實施例中，個體在根據GenBank登錄號NM_000548之外顯子1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43及44中之任何一或多者中具有突變(例如，不活化突變)。在一些實施例中，個體在根據GenBank登錄號NM_000548之外顯子1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43及44中之兩者中具有雙對偶基因突變(例如，雙對偶基因不活化突變)。在一些實施例中，個體在TSC2之外顯子18、22、27、30及42中之任一者中具有不活化突變。在一些實施例中，個體在TSC2之外顯子18、22、27、30及42中之任何兩者中具有雙對偶基因突變。在一些實施例中，個體在TSC2之外顯子18及30中具有雙對偶基因突變。在一些實施例中，個體在TSC2之外顯子22及27中具有雙對偶基因突變。
在一些實施例中，突變並不在胺基酸947-989或外顯子26內。在一些實施例中，突變並不在胺基酸1272-1295或外顯子32內。
在一些實施例中，突變包含非保守性取代。
在一些實施例中，突變已由LOVD資料庫報告。
TSC1及TSC2基因突變描述於例如Rosset等人, Genetics and Molecular Biology, 40, 1, 69-79 (2017)，其全文併入本文中。在一些實施例中，個體具有連續缺失(例如，TSC2-PKD1缺失)。參見例如Boronat等人, Brain Dev. 36: 801-806。在一些實施例中，個體在TSC2中具有c.5238-5255缺失。參見例如Rok等人, Med Sci Monit 11: 230-234。在一些實施例中，個體具有近端區突變(例如在外顯子1-22中之任一者中)及/或遠端區突變(例如在外顯子23-41中之任一者中)。參見例如van Eeghena等人, Epilepsy Res 103: 83-87。 TSC1
TSC1亦稱為錯構瘤蛋白、結節性硬化症1蛋白質、TSC、KIAA0243及LAM。TSC1蛋白藉由負面地調節mTORC1信號傳導來充當與TSC2之複合物之一部分。在一些實施例中，根據人類基因體之GRCh38.p2集合，野生型TSC1基因之核酸序列藉由GenBank登錄號NC_000009.12在染色體9之反義上鑑別為核苷酸132891348至核苷酸132945370。野生型TSC1基因包含25個外顯子。TSC1基因之突變可發生在25個外顯子之任一者或任何組合中，或發生在TSC1基因之任何內含子或非編碼區中。
在一些實施例中，野生型TSC1蛋白之胺基酸序列係藉由GenBank登錄號NP_000359.1來鑑別。在一些實施例中，野生型TSC1蛋白之胺基酸序列係藉由GenBank登錄號NP_001155898.1來鑑別。在一些實施例中，野生型TSC1蛋白之胺基酸序列係藉由GenBank登錄號NP_001155899.1來鑑別。
在一些實施例中，編碼野生型TSC1蛋白之cDNA之核酸序列係藉由GenBank登錄號NM_000368.4來鑑別。在一些實施例中，編碼野生型TSC1蛋白之cDNA之核酸序列係藉由GenBank登錄號NM_001162426.1來鑑別。在一些實施例中，編碼野生型TSC1蛋白之cDNA之核酸序列係藉由GenBank登錄號NM_001162427.1來鑑別。
在一些實施例中，個體係基於在TSC1處具有mTOR活化畸變而選擇來進行治療。在一些實施例中，TSC1處之mTOR活化畸變包含TSC1中之突變(例如，不活化突變)。在一些實施例中，突變選自由以下組成之群：剪接位點突變、無意義突變、讀框轉移突變、誤義突變，及基因之損失或缺失。在一些實施例中，TSC1處之mTOR活化畸變包含單核苷酸變異體(SNV)。在一些實施例中，該突變為雙點突變。在一些實施例中，TSC1處之mTOR活化畸變為功能損失型突變。在一些實施例中，TSC1處之mTOR活化畸變包含同型組合缺失。在一些實施例中，TSC1處之mTOR活化畸變包含TSC1之複本數變化。在一些實施例中，TSC1處之mTOR活化畸變包含TSC1之異常表現量。在一些實施例中，TSC1處之mTOR活化畸變包含由TSC1編碼之蛋白質之異常活性水平。
在一些實施例中，個體在根據GenBank登錄號NM_000368之外顯子1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及25中之任何一或多者中具有突變(例如，不活化突變)。在一些實施例中，個體在根據GenBank登錄號NM_000368之外顯子1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及25中之兩者中具有雙對偶基因突變(例如，雙對偶基因不活化突變)。在一些實施例中，突變並不在外顯子23中。在一些實施例中，突變並不在外顯子22之3'半部中。
在一些實施例中，突變包含非保守性取代。
在一些實施例中，突變已由LOVD資料庫報告。
在一些實施例中，個體具有TSC1損失或缺失。 KRAS突變
在一些實施例中，本文中所描述之方法包含(諸如進一步包含)在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑(例如，分別為KRAS G12C抑制劑、KRAS G12A抑制劑、KRAS G12D抑制劑、KRAS G12F抑制劑、KRAS G12L抑制劑、KRAS G12R抑制劑、KRAS G12S抑制劑、KRAS G12V抑制劑、KRAS G13A抑制劑、KRAS G13C抑制劑、KRAS G13D抑制劑、KRAS G13P抑制劑、KRAS G13R抑制劑、KRAS G13S抑制劑、KRAS G13V抑制劑、KRAS Q61E抑制劑、KRAS Q61H抑制劑、KRAS Q61K抑制劑、KRAS Q61L抑制劑、KRAS Q61P抑制劑、KRAS Q61R抑制劑、KRAS K117N抑制劑、KRAS K117R抑制劑、KRAS A146E抑制劑、KRAS A146G抑制劑、KRAS A146P抑制劑、KRAS A146S抑制劑、KRAS A146T抑制劑或KRAS A146V抑制劑)之前基於個體樣本中表現KRAS突變蛋白(例如，KRAS G12C突變蛋白、KRAS G12A突變蛋白、KRAS G12D突變蛋白、KRAS G12F突變蛋白、KRAS G12L突變蛋白、KRAS G12R突變蛋白、KRAS G12S突變蛋白、KRAS G12V突變蛋白、KRAS G13A突變蛋白、KRAS G13C突變蛋白、KRAS G13D突變蛋白、KRAS G13P突變蛋白、KRAS G13R突變蛋白、KRAS G13S突變蛋白、KRAS G13V突變蛋白、KRAS Q61E突變蛋白、KRAS Q61H突變蛋白、KRAS Q61K突變蛋白、KRAS Q61L突變蛋白、KRAS Q61P突變蛋白、KRAS Q61R突變蛋白、KRAS K117N突變蛋白、KRAS K117R突變蛋白、KRAS A146E突變蛋白、KRAS A146G突變蛋白、KRAS A146P突變蛋白、KRAS A146S突變蛋白、KRAS A146T突變蛋白或KRAS A146V突變蛋白)之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。在一些實施例中，表現KRAS G12C突變蛋白之癌細胞包含KRAS G12C突變。
KRAS突變可基於樣本，諸如來自個體之樣本及/或參考樣本來評估。在一些實施例中，該樣本為組織樣本或自組織樣本(例如，腫瘤組織樣本)萃取之核酸。在一些實施例中，該樣本為細胞樣本或自細胞樣本(例如，CTC樣本)萃取之核酸。在一些實施例中，該樣本為腫瘤活檢體。在一些實施例中，該樣本為腫瘤樣本或自腫瘤樣本萃取之核酸。在一些實施例中，該樣本為活檢體樣本或自活檢體樣本萃取之核酸。在一些實施例中，該樣本為甲醛固定石蠟包埋(FFPE)樣本或自FFPE樣本萃取之核酸。在一些實施例中，該樣本為血液樣本。在一些實施例中，游離DNA係自血液樣本中分離。在一些實施例中，生物樣本為血漿樣本或自血漿樣本萃取之核酸。
在一些實施例中，經由核酸定序(雙去氧及焦磷酸定序)、PCR (包括對偶基因特異性PCR及擴增阻礙突變系統(ARMS)定量PCR及數位PCR)、單股構形多形性分析、熔解曲線分析、探針雜交方法(包括使用核酸及肽核酸探針)評估(諸如偵測)KRAS突變。KRAS突變(例如，KRAS G12C突變)亦可使用可商購套組來評估(諸如偵測)，例如THERASCREEN®分析(DxS，英國曼徹斯特)、PYROMARK® KRAS分析(Qiagen，美國加利福尼亞州巴倫西亞)、SIGNATURE® KRAS / BRAF分析(奧斯瑞根(Asuragen)公司，美國德克薩斯州奧斯汀)及其他。此類方法描述於例如Matsunaga等人(2016) Oncol Lett .12(1): 150-156；Brychta等人(2016) Clinical Chemistry，第62卷，第11期: 1482-1491；Nicolazzo等人(2021) Diagnostics ( Basel ). 11(12): 2196；以及Anderson(2011) Expert Rev Mol Diagn .11(6): 635-642，以及前述各者中所引用之參考文獻中。用於篩選患者樣本中KRAS G12C突變之例示性平台包括用於腫瘤組織之聚合酶鏈式反應(PCR) (例如，Qiagen therascreen KRAS RGQ PCR套組)及用於ctDNA之下一代定序(NGS) (例如，Resolution Bioscience)。 其他選擇標準
在一些實施例中，根據本文中所描述之方法治療之個體經組織學確診為惡性實體腫瘤，在腫瘤組織或血漿ctDNA中具有 KRAS突變(例如，KRAS G12C突變)。在一些實施例中，實體腫瘤為晚期(例如，在III期或IV期或末期)、不可切除性及/或轉移性實體腫瘤。在一些實施例中，腫瘤之直徑為至少約0.5、1、1.25、1.5、1.75或2公分。在一些實施例中，根據本文中所描述之方法治療之個體經組織學確診為NSCLC，在腫瘤組織或血漿ctDNA中具有 KRAS突變(例如，KRAS G12C突變)。在一些實施例中，NSCLC為晚期、不可切除性及/或轉移性NSCLC。在一些實施例中，該個體並非確定性療法之候選者。在一些實施例中，對於惡性實體腫瘤及/或NSCLC，沒有具有治癒意圖之可用治療方法。在一些實施例中，個體已接受使用鉑化合物及/或檢查點抑制劑(具有任何治療意圖)之先前療法。在一些實施例中，個體未接受使用KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑)之先前療法。在一些實施例中，個體已接受使用KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑)之先前療法。在一些實施例中，個體根據RECIST 1.1患有可量測疾病(參見Eisenhauer等人(2009) Eur J . Cancer45: 228-247)。在一些實施例中，個體為18歲或更大。在一些實施例中，個體具有至少3個月之預期壽命。在個體接受最近的先前全身療法或放射療法之一些實施例中，最近的先前全身療法(例如，化療、免疫療法或試驗用藥劑)及放射療法在第一次劑量之mTOR抑制劑奈米粒子組合物及/或KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑)之前中斷至少2週。在個體已經歷來自先前療法之不良反應的一些實施例中，個體在參與時已自先前療法之不良反應恢復至≤1級(不包括禿髮、周邊神經病變及藉由其他合格性標準取代之參數，諸如血液學參數)。在一些實施例中，個體具有0或1之東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態(參見例如www.ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status)。在一些實施例中，個體具有足夠的器官功能(包括以下中之一或多者：例如絕對嗜中性白血球計數≥ 1,500/mm 3(≥ 1.5 × 10 9/L)；血小板計數≥ 100,000/mm 3(≥ 100 × 10 9/L)；血紅蛋白≥ 9 g/dL，在至少2週沒有輸血的情況下；總膽紅素≤ 1.5 ×正常上限(ULN) (若與肝轉移或吉爾伯氏病相關，則≤ 3 × ULN)；天冬胺酸轉胺酶(AST)及丙胺酸轉胺酶(ALT)≤ 3.0 × ULN (若與肝轉移相關，則≤5 × ULN)；肌酸酐廓清率≥ 50 mL/min或腎小球濾過率≥ 50 mL/min/1.73 m 2，使用經驗證之預測方程式計算(例如，Cockcroft-Gault，腎病飲食調整(MDRD)或24小時尿量CrCl)。
在一些實施例中，個體未患活性腦轉移瘤或癌性腦膜炎。在一些實施例中，個體患有腦轉移瘤且(a)腦轉移瘤得到充分治療、(b)個體為神經穩定的，且(c)若個體正接受類固醇治療，則類固醇劑量≤每日10 mg普賴松(或等效物)。在一些實施例中，個體在第一次劑量之mTOR抑制劑奈米粒子組合物及/或KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑)之4週內沒有顯著咯血或出血之病史。在一些實施例中，個體在第一次劑量之用mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS抑制劑治療之4週內沒有進行過大手術。在一些實施例中，個體沒有腸道疾病、發炎性腸病、大型胃手術或其他胃腸道病狀(例如，不受控制的噁心、嘔吐、吸收障礙症候群)之病史。在一些實施例中，個體未患以下心臟異常中之任一者(或沒有此病史)：(a)不穩定心絞痛或心肌梗塞；(b)充血性心臟衰竭≥紐約心臟協會級別3；(c)篩檢期期間ECG上延長校正QT (QTc)＞ 480毫秒或先天性長QT症候群之醫療或家族病史；(d)有症狀的或不受控制的心房震顫或其他臨床上顯著之心律不整。在一些實施例中，個體例如在前6個月內沒有中風或短暫性缺血發作之病史。在一些實施例中，個體沒有持續需要具有已知尖端扭轉型室速風險之藥物或治療指數狹窄之CYP3A基質；CYP3A及/或P-gp之強抑制劑或誘導劑；乳癌抗性蛋白(BCRP)之強抑制劑；以及質子泵抑制劑，其在第一次劑量之用mTOR抑制劑奈米粒子組合物及/或KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑)治療之前無法切換至替代治療。在一些實施例中，個體未患已知人類免疫缺乏病毒(HIV)感染或急性或慢性B型或C型肝炎感染。在一些實施例中，個體患有已知人類免疫缺乏病毒(HIV)感染且偵測不到病毒負荷或患有急性或慢性B型或C型肝炎感染且偵測不到病毒負荷。在一些實施例中，個體並非免疫功能不全。在一些實施例中，個體沒有需要類固醇治療之間質性肺病或輻射肺炎之病史，或臨床上活性間質性肺病或肺炎之任何證據。在一些實施例中，個體未患不受控制的糖尿病。 例示性投與途徑、劑量及投與頻率 包含有包含mTOR抑制劑及白蛋白之奈米粒子之組合物
在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)係皮下投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)係靜脈內投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)例如經由靜脈內輸注以介於約1 mg/m 2與約150 mg/m 2之間、約5 mg/m 2與約75 mg/m 2之間的劑量投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)例如經由靜脈內輸注以約5、7.5、10、15、30、56、75或100 mg/m 2中之任一者的劑量投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)以一或多個21天週期(例如，三週週期)向患有癌症之個體投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)在各21天週期(例如，三週週期)期間向個體投與一次。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)在各21天週期(例如，三週週期)的第1週、第2週或第3週期間投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)在各21天週期(例如，三週週期)的第1天、第8天或第15天投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)在各21天週期(例如，三週週期)期間向個體投與兩次。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)在各21天週期(例如，三週週期)的第1週及第2週期間投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)在各21天週期(例如，三週週期)的第2週及第3週期間投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)在各21天週期(例如，三週週期)的第1週及第3週期間投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)在各21天週期(例如，三週週期)的第1天及第8天投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)在各21天週期(例如，三週週期)的第1天及第15天投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)在各21天週期(例如，三週週期)的第8天及第15天投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)在各21天週期(例如，三週週期)期間向個體投與三次。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)在各21天週期(例如，三週週期)的第1週、第2週及第3週期間投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)在各21天週期(例如，三週週期)的第1天、第8天及第15天投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物(例如，西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，諸如FYARRO™)之劑量經修改(例如，若個體經歷一或多種不良反應)。關於FYARRO™之劑量修改及進行劑量修改之情形的細節詳述於www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/213312lbl.pdf。 KRAS抑制劑
在一些實施例中，KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑)係經口投與。在一些實施例中，KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑)以介於約100 mg與約1200 mg之間、約200 mg與約1150 mg之間、約300 mg與約1000 mg之間、約400 mg與約1000 mg之間、約400 mg與約960 mg之間或約400 mg與約800 mg之間的劑量投與。
在一些實施例中，KRAS抑制劑為KRAS G12C抑制劑。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為索托拉西布。在一些實施例中，索托拉西布每日投與一次。在一些實施例中，索托拉西布以介於約100 mg與約1200 mg之間、約200 mg與約1150 mg之間或約300 mg與約1000 mg之間的劑量投與(例如，經口)。在一些實施例中，索托拉西布以約960 mg之劑量投與(例如，經口)。在一些實施例中，索托拉西布之劑量經修改。關於索托拉西布之劑量修改及進行劑量修改之情形的細節詳述於www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/214665s000lbl.pdf中。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為阿達格拉西布。在一些實施例中，阿達格拉西布每日投與兩次(例如，bis en die或「BID」)。在一些實施例中，阿達格拉西布以介於約100 mg與約1200 mg之間、約200 mg與約1150 mg之間、約300 mg與約1000 mg之間、約400 mg與約1000 mg之間、約400 mg與約960 mg之間或約400 mg與約800 mg之間的劑量投與。在一些實施例中，阿達格拉西布以約100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1,000 mg、1,100 mg及1,200 mg中之任一者的劑量投與(例如，經口)。 例示性方法
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如，人類)之癌症的方法，其包含向個體投與(a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑及白蛋白之奈米粒子之組合物(「mTOR抑制劑奈米粒子組合物」)，其中奈米粒子中之mTOR抑制劑與白蛋白締合(例如，包覆有白蛋白)；以及(b)有效量之KRAS G12C抑制劑。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS G12C突變蛋白之一或多種細胞。另外或替代地，在一些實施例中，癌症包含具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞。在一些實施例中，癌症為肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌或來源未知的腫瘤。在一些實施例中，癌症為NSCLC或膀胱癌。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑係同時投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑係依序投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物在KRAS G12C抑制劑之前投與。在治療方法之一些實施例中，KRAS G12C抑制劑在mTOR抑制劑奈米粒子組合物之前投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑為本文中所描述之mTOR抑制劑。在一些實施例中，mTOR抑制劑為利莫司藥物。在一些實施例中，mTOR抑制劑為西羅莫司(雷帕黴素)或其衍生物或類似物。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物為奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，白蛋白為人類白蛋白，例如人類血清白蛋白。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為小分子抑制劑。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為索托拉西布，展示如下：
在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為阿達格拉西布，展示如下：
在一些實施例中，該方法包含(諸如進一步包含)在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑之前基於來自個體之樣本(例如，腫瘤樣本或血液樣本)中具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。在一些實施例中，該方法包含(諸如進一步包含)在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑之前基於來自個體之樣本(例如，腫瘤樣本或血液樣本)中表現KRAS G12C突變蛋白之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如，人類)之癌症的方法，其包含向個體投與(a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑及白蛋白之奈米粒子之組合物(「mTOR抑制劑奈米粒子組合物」)，其中奈米粒子具有不超過約150 nm (諸如不超過約120 nm)之平均粒徑；以及(b)有效量之KRAS G12C抑制劑。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS G12C突變蛋白之一或多種細胞。另外或替代地，在一些實施例中，癌症包含具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞。在一些實施例中，癌症為肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌或來源未知的腫瘤。在一些實施例中，癌症為NSCLC或膀胱癌。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑係同時投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑係依序投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物在KRAS G12C抑制劑之前投與。在治療方法之一些實施例中，KRAS G12C抑制劑在mTOR抑制劑奈米粒子組合物之前投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑為本文中所描述之mTOR抑制劑。在一些實施例中，mTOR抑制劑為利莫司藥物。在一些實施例中，mTOR抑制劑為西羅莫司(雷帕黴素)或其衍生物或類似物。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物為奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，白蛋白為人類白蛋白，例如人類血清白蛋白。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為小分子抑制劑。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為索托拉西布，其結構展示於上文中。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為阿達格拉西布，其結構展示於上文中。在一些實施例中，該方法包含(諸如進一步包含)在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑之前基於來自個體之樣本(例如，腫瘤樣本或血液樣本)中具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。在一些實施例中，該方法包含(諸如進一步包含)在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑之前基於來自個體之樣本(例如，腫瘤樣本或血液樣本)中表現KRAS G12C突變蛋白之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如，人類)之癌症的方法，其包含向個體投與(a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑及白蛋白之奈米粒子之組合物(「mTOR抑制劑奈米粒子組合物」)，其中奈米粒子包含與白蛋白締合(例如，包覆有白蛋白)之mTOR抑制劑，且其中奈米粒子具有不超過約150 nm (諸如不超過約120 nm)之平均粒徑；以及(b)有效量之KRAS G12C抑制劑。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS G12C突變蛋白之一或多種細胞。另外或替代地，在一些實施例中，癌症包含具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞。在一些實施例中，癌症為肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌或來源未知的腫瘤。在一些實施例中，癌症為NSCLC或膀胱癌。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑係同時投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑係依序投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物在KRAS G12C抑制劑之前投與。在治療方法之一些實施例中，KRAS G12C抑制劑在mTOR抑制劑奈米粒子組合物之前投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑為本文中所描述之mTOR抑制劑。在一些實施例中，mTOR抑制劑為利莫司藥物。在一些實施例中，mTOR抑制劑為西羅莫司(雷帕黴素)或其衍生物或類似物。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物為奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，白蛋白為人類白蛋白，例如人類血清白蛋白。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為小分子抑制劑。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為索托拉西布，其結構展示於上文中。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為阿達格拉西布，其結構展示於上文中。在一些實施例中，該方法包含(諸如進一步包含)在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑之前基於來自個體之樣本(例如，腫瘤樣本或血液樣本)中具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。在一些實施例中，該方法包含(諸如進一步包含)在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑之前基於來自個體之樣本(例如，腫瘤樣本或血液樣本)中表現KRAS G12C突變蛋白之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如，人類)之癌症的方法，其包含向個體投與(a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑及白蛋白之奈米粒子之組合物(「mTOR抑制劑奈米粒子組合物」)，其中mTOR抑制劑奈米粒子組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比為約10:1 (諸如約10:1或約9:1或約8:1)；以及(b)有效量之KRAS G12C抑制劑。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS G12C突變蛋白之一或多種細胞。另外或替代地，在一些實施例中，癌症包含具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞。在一些實施例中，癌症為肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌或來源未知的腫瘤。在一些實施例中，癌症為NSCLC或膀胱癌。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑係同時投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑係依序投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物在KRAS G12C抑制劑之前投與。在治療方法之一些實施例中，KRAS G12C抑制劑在mTOR抑制劑奈米粒子組合物之前投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑為本文中所描述之mTOR抑制劑。在一些實施例中，mTOR抑制劑為利莫司藥物。在一些實施例中，mTOR抑制劑為西羅莫司(雷帕黴素)或其衍生物或類似物。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物為奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，白蛋白為人類白蛋白，例如人類血清白蛋白。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為小分子抑制劑。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為索托拉西布，其結構展示於上文中。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為阿達格拉西布，其結構展示於上文中。在一些實施例中，該方法包含(諸如進一步包含)在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑之前基於來自個體之樣本(例如，腫瘤樣本或血液樣本)中具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。在一些實施例中，該方法包含(諸如進一步包含)在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑之前基於來自個體之樣本(例如，腫瘤樣本或血液樣本)中表現KRAS G12C突變蛋白之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如，人類)之癌症的方法，其包含向個體投與(a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑及白蛋白之奈米粒子之組合物(「mTOR抑制劑奈米粒子組合物」)，其中奈米粒子包含與白蛋白締合(例如，包覆有白蛋白)之mTOR抑制劑，其中奈米粒子具有不超過約150 nm (諸如不超過約120 nm)之平均粒徑，且其中mTOR抑制劑奈米粒子組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比為約10:1 (諸如約10:1或約9:1或約8:1)；以及(b)有效量之KRAS G12C抑制劑。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS G12C突變蛋白之一或多種細胞。另外或替代地，在一些實施例中，癌症包含具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞。在一些實施例中，癌症為肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌或來源未知的腫瘤。在一些實施例中，癌症為NSCLC或膀胱癌。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑係同時投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑係依序投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物在KRAS G12C抑制劑之前投與。在治療方法之一些實施例中，KRAS G12C抑制劑在mTOR抑制劑奈米粒子組合物之前投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑為本文中所描述之mTOR抑制劑。在一些實施例中，mTOR抑制劑為利莫司藥物。在一些實施例中，mTOR抑制劑為西羅莫司(雷帕黴素)或其衍生物或類似物。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物為奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，白蛋白為人類白蛋白，例如人類血清白蛋白。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為小分子抑制劑。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為索托拉西布，其結構展示於上文中。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為阿達格拉西布，其結構展示於上文中。在一些實施例中，該方法包含(諸如進一步包含)在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑之前基於來自個體之樣本(例如，腫瘤樣本或血液樣本)中一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。在一些實施例中，該方法包含(諸如進一步包含)在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑之前基於來自個體之樣本(例如，腫瘤樣本或血液樣本)中表現KRAS G12C突變蛋白之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。
在一些實施例中，提供在用於治療個體(例如，人類)癌症之藥物的製造中包含有包含mTOR抑制劑及白蛋白之奈米粒子之組合物(「mTOR抑制劑奈米粒子組合物」)的用途，其中奈米粒子包含與白蛋白締合(例如，包覆有白蛋白)之mTOR抑制劑，其中奈米粒子具有不超過約150 nm (諸如不超過約120 nm)之平均粒徑，及/或其中mTOR抑制劑奈米粒子組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比為約10:1 (諸如約10:1或約9:1或約8:1)，其中該藥物用於與KRAS G12C抑制劑一起投與。在一些實施例中，提供在用於治療個體(例如，人類)癌症之藥物之製造中KRAS G12C抑制劑的用途，其中該藥物用於與mTOR抑制劑奈米粒子組合物一起投與，其中奈米粒子包含與白蛋白締合(例如，包覆有白蛋白)之mTOR抑制劑，其中奈米粒子具有不超過約150 nm (諸如不超過約120 nm)之平均粒徑，及/或其中mTOR抑制劑奈米粒子組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比為約10:1 (諸如約10:1或約9:1或約8:1)。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS G12C突變蛋白之一或多種細胞。另外或替代地，在一些實施例中，癌症包含具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞。在一些實施例中，癌症為肺癌(例如，NSCLC)、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌或來源未知的腫瘤。在一些實施例中，癌症為NSCLC或膀胱癌。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑係同時投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑係依序投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物在KRAS G12C抑制劑之前投與。在治療方法之一些實施例中，KRAS G12C抑制劑在mTOR抑制劑奈米粒子組合物之前投與。在一些實施例中，mTOR抑制劑為本文中所描述之mTOR抑制劑。在一些實施例中，mTOR抑制劑為利莫司藥物。在一些實施例中，mTOR抑制劑為西羅莫司(雷帕黴素)或其衍生物或類似物。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物為奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，白蛋白為人類白蛋白，例如人類血清白蛋白。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為小分子抑制劑。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為索托拉西布，其結構展示於上文中。在一些實施例中，KRAS G12C抑制劑為阿達格拉西布，其結構展示於上文中。在一些實施例中，該方法包含(諸如進一步包含)在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑之前基於來自個體之樣本(例如，腫瘤樣本或血液樣本)中具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。在一些實施例中，該方法包含(諸如進一步包含)在投與mTOR抑制劑奈米粒子組合物及KRAS G12C抑制劑之前基於來自個體之樣本(例如，腫瘤樣本或血液樣本)中表現KRAS G12C突變蛋白之一或多種癌細胞之存在而選擇個體進行治療。 製品及套組
提供一種包含適用於治療個體之癌症之材料的製品。在某些實施例中，製品或套組包含容器，該容器含有組合物，其包含有包含mTOR抑制劑及白蛋白之奈米粒子(「mTOR抑制劑奈米粒子組合物」)。在一些實施例中，mTOR抑制劑為本文中所描述之mTOR抑制劑。在一些實施例中，mTOR抑制劑為利莫司藥物。在一些實施例中，mTOR抑制劑為西羅莫司(雷帕黴素)或其衍生物或類似物。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物包含奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物為奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，奈米粒子包含與白蛋白締合(例如，包覆有白蛋白)之mTOR抑制劑。在一些實施例中，奈米粒子具有不超過約150 nm (諸如不超過約120 nm)之平均粒徑。在一些實施例中，mTOR抑制劑奈米粒子組合物中白蛋白與mTOR抑制劑之重量比為約10:1或更小(諸如約10:1或約9:1或約8:1)。在一些實施例中，白蛋白為人類白蛋白，例如人類血清白蛋白。在一些實施例中，套組包括一或多種陽性對照，例如具有至少一種mTOR活化畸變之細胞(關於mTOR活化畸變之另外細節參見本文中其他處)。在一些實施例中，套組包括陰性對照，例如不具有任何mTOR活化畸變之細胞。在一些實施例中，套組用於治療癌症，癌症包含表現KRAS突變蛋白(例如，KRAS G12C突變蛋白、KRAS G12A突變蛋白、KRAS G12D突變蛋白、KRAS G12F突變蛋白、KRAS G12L突變蛋白、KRAS G12R突變蛋白、KRAS G12S突變蛋白、KRAS G12V突變蛋白、KRAS G13A突變蛋白、KRAS G13C突變蛋白、KRAS G13D突變蛋白、KRAS G13P突變蛋白、KRAS G13R突變蛋白、KRAS G13S突變蛋白、KRAS G13V突變蛋白、KRAS Q61E突變蛋白、KRAS Q61H突變蛋白、KRAS Q61K突變蛋白、KRAS Q61L突變蛋白、KRAS Q61P突變蛋白、KRAS Q61R突變蛋白、KRAS K117N突變蛋白、KRAS K117R突變蛋白、KRAS A146E突變蛋白、KRAS A146G突變蛋白、KRAS A146P突變蛋白、KRAS A146S突變蛋白、KRAS A146T突變蛋白或KRAS A146V突變蛋白)之一或多種細胞。另外或替代地，在一些實施例中，套組用於治療癌症，癌症包含具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤、肺癌、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、睾丸癌、膽管癌、骨髓發育不良癌或來源未知的腫瘤。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤、肺癌或膀胱癌。在一些實施例中，肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。
在某些實施例中，製品或套組包含容器及容器上或容器隨附之標籤或藥品說明書。適合容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、IV溶液袋、試管等。容器可由各種材料形成，諸如玻璃或塑膠。容器容納組合物(例如，本文中所描述之mTOR抑制劑奈米粒子組合物，例如奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司)，其單獨或與能有效治療癌症(諸如延遲癌症之進展)之另一組合物組合。在一些實施例中，癌症包含表現KRAS突變蛋白(例如，KRAS G12C突變蛋白、KRAS G12A突變蛋白、KRAS G12D突變蛋白、KRAS G12F突變蛋白、KRAS G12L突變蛋白、KRAS G12R突變蛋白、KRAS G12S突變蛋白、KRAS G12V突變蛋白、KRAS G13A突變蛋白、KRAS G13C突變蛋白、KRAS G13D突變蛋白、KRAS G13P突變蛋白、KRAS G13R突變蛋白、KRAS G13S突變蛋白、KRAS G13V突變蛋白、KRAS Q61E突變蛋白、KRAS Q61H突變蛋白、KRAS Q61K突變蛋白、KRAS Q61L突變蛋白、KRAS Q61P突變蛋白、KRAS Q61R突變蛋白、KRAS K117N突變蛋白、KRAS K117R突變蛋白、KRAS A146E突變蛋白、KRAS A146G突變蛋白、KRAS A146P突變蛋白、KRAS A146S突變蛋白、KRAS A146T突變蛋白或KRAS A146V突變蛋白)之一或多種細胞。另外或替代地，在一些實施例中，癌症包含具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種細胞。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤、肺癌、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、睾丸癌、膽管癌、骨髓發育不良癌或來源未知的腫瘤。在一些實施例中，癌症為實體腫瘤、肺癌或膀胱癌。在一些實施例中，肺癌係非小細胞肺癌(NSCLC)。容器可具有無菌進入孔(例如，容器可為靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子的小瓶)。組合物中之至少一種藥劑為本文中所描述之mTOR抑制劑奈米粒子組合物，例如奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司。在一些實施例中，標籤或藥品說明書表明組合物與用於治療癌症(例如，本文中所描述之例示性癌症)之KRAS抑制劑(例如，KRAS G12C抑制劑、KRAS G12A抑制劑、KRAS G12D抑制劑、KRAS G12F抑制劑、KRAS G12L抑制劑、KRAS G12R抑制劑、KRAS G12S抑制劑、KRAS G12V抑制劑、KRAS G13A抑制劑、KRAS G13C抑制劑、KRAS G13D抑制劑、KRAS G13P抑制劑、KRAS G13R抑制劑、KRAS G13S抑制劑、KRAS G13V抑制劑、KRAS Q61E抑制劑、KRAS Q61H抑制劑、KRAS Q61K抑制劑、KRAS Q61L抑制劑、KRAS Q61P抑制劑、KRAS Q61R抑制劑、KRAS K117N抑制劑、KRAS K117R抑制劑、KRAS A146E抑制劑、KRAS A146G抑制劑、KRAS A146P抑制劑、KRAS A146S抑制劑、KRAS A146T抑制劑或KRAS A146V抑制劑)組合使用。在一些實施例中，KRAS抑制劑為KRAS G12C抑制劑，例如但不限於索托拉西布，其亦稱為AMG 510 (安進/百濟神州)；MRTX849，其亦稱為阿達格拉西布(Mirati/再鼎醫藥)、JAB-21822 (加科思藥業)、GDC-6036 (基因泰克)、JDQ443 (諾華)、D-1553 (益方生物及默沙東)、GH35 (勤浩醫藥)、GFH925 (勁方醫藥)、BPI-421286 (貝達藥業)、LY3537982、RMC-6291 (Revolution Medicine)、RMC-8839 (Revolution Medicine)、HBI-2438 (滬亞生物科學國際有限責任公司)及JNJ-74699157 (強生公司)。在一些實施例中，KRAS抑制劑為KRAS G12D抑制劑，例如但不限於MRTX1133 (Mirati Therapeutics)或RMC-6236 (Revolution Medicines)。在一些實施例中，KRAS抑制劑為KRAS G12V抑制劑，例如但不限於JAB-23000。
在一些實施例中，與製品或套組一起提供之藥品說明書含有關於有關與製品或套組一起提供之一或多種組合物之適應症、用途、劑量、投與、禁忌及/或警告之資訊。
此外，製品或套組可包含(a)其中含有組合物之第一容器，其中組合物包含本文中所描述之mTOR抑制劑奈米粒子組合物，例如奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司；及(b)其中含有組合物之第二容器，其中組合物包含KRAS抑制劑(例如，能夠抑制本文中所描述之KRAS突變蛋白之活性的多肽、抗體、融合多肽、反義寡核苷酸或小分子藥物)。在一些實施例中，第二容器含有小分子KRAS抑制劑(例如，本文中所描述之KRAS抑制劑)。另外，製品可進一步包含額外容器，其包含醫藥學上可接受之緩衝液，諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包括就商業及使用者觀點而言所期望之其他材料，包括其他緩衝液、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
本文所提供之套組在適合之包裝中。適合的包裝包括但不限於小瓶、瓶子、廣口瓶、可撓性包裝(例如密封的Mylar或塑膠袋)及其類似物。套組可視情況提供諸如緩衝液之額外組分及說明性資訊。因此，本申請案亦提供製品，其包括小瓶(諸如密封小瓶)、瓶子、廣口瓶、可撓性包裝及其類似物。
熟習此項技術者將認識到，在本發明之範疇及精神內，若干實施例為可能的。現將參照以下非限制性實例來更詳細地描述本發明。以下實例進一步說明本發明，但當然不應解釋為以任何方式限制其範疇。
本說明書中所引用之所有公開案及專利申請案以引用的方式併入本文中，就如同各個別公開案或專利申請案特定地且個別地指示以引用的方式併入一般。 實例
提出以下實例以便向一般熟習此項技術者提供對如何製造且使用本發明之完整揭示內容及描述，且不意欲限制本發明人視為其發明之內容之範疇，其亦不意欲表示以下實驗為所執行之所有或唯一實驗。已儘力確保所用數字(例如量、溫度等)之準確性，但應考慮一些實驗誤差及偏差。除非另外指示，否則份數為重量份，分子量為重量平均分子量，溫度以攝氏度為單位，且壓力為大氣壓或近大氣壓。 實例1：奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司與KRAS G12C抑制劑之組合在攜帶人類非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤異種移植物之小鼠中的抗腫瘤活性
在此實例中，在攜帶NCI-H2030腫瘤異種移植物之小鼠中評估 ( i ) 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、 ( ii ) 依維莫司(亦即，西羅莫司衍生物)、 ( iii ) 索托拉西布(亦即，小分子KRAS G12C抑制劑)、 ( iv ) 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布及 ( v ) 依維莫司+索托拉西布中之各者的抗腫瘤功效。NCI-H2030為具有KRAS G12C及STK11 E317 *突變之人類非小細胞肺癌(NSCLC)腺癌細胞株。(NCI-H2030突變分佈：KRAS G12C、STK11 E317 *、TP53 G262V。)常見於NSCLC中之KRAS G12C突變導致促進腫瘤生長的RAS/MAPK信號傳導路徑之持續型活化。STK11為mTOR信號傳導之負調節因子。mTOR路徑常常在具有KRAS突變之患者中活化且有助於對KRAS抑制劑之自適應抗性。
雌性無胸腺小鼠在兩側植入有人類NCI-H2030 NSCLC細胞。當腫瘤體積達到大致100-150 mm 3時，將動物隨機劃分成五組(n = 3/組)，並根據下 表 A1 中展示之投與途徑、劑量及投與頻率使用下 表 A 中展示之鹽水(對照)、單一藥劑藥物或藥物組合投與。關於 表 A1 中之治療方案之額外資訊提供於 表 A2 中。 表A1-NCI-H2030腫瘤異種移植模型之治療組
群組 小鼠編號 腫瘤 一或多種 藥物 一或多種 劑量 一或多種投與途徑 頻率
1 3 NCI-H2030 鹽水 (對照) 不適用 IV* 10 ml 每週2次
2 3 NCI-H2030 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司 7.5 mg/kg IV 每週2次
3 3 NCI-H2030 依維莫司 3 mg/kg PO** 每週qdx5†
4 3 NCI-H2030 索托拉西布 30 mg/kg PO 每週qdx5
5 3 NCI-H2030 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司 + 索托拉西布 7.5 mg/kg + 30 mg/kg IV + PO 每週2次 + 每週qdx5
6 3 NCI-H2030 依維莫司 + 索托拉西布 3 mg/kg + 30 mg/kg PO + PO 每週qdx5 + 每週qdx5
* IV = 靜脈內 ** PO = 經口(亦即，經口投與) † 每日一次，每週5次 表A2-關於表A1、表D及表F中之治療方案之額外資訊
材料 劑量 / 頻率 a 週劑量 (mg /kg ) 臨床每週給藥 % 途徑
鹽水 10 mL /kg， 每週兩次 0 NA IV
奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司 7 .5 mg /kg， 每週兩次 15 45 IV
依維莫司 3 mg /kg ，5 天 / 週 15 115 PO
索托拉西布 * 30 mg /kg， 5 天 / 週 150 11 PO
阿達格拉西布 * 30 mg /kg， 5 天 / 週 150 9 PO
a劑量已用於先前非臨床研究中。每日給藥一次，持續6週；各藥物之給藥方案在模型中一致。 IV = 靜脈內 Nab=奈米粒子白蛋白結合型 PO = 經口 * Martin等人，美國癌症研究協會2022年年會，公告2670
如 圖 1A中所示，奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布組合展示顯著更大的腫瘤生長抑制或「TGI」 (109%)，相較於NCI-H2030模型中之單一藥劑奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司(68%，P = 0.0102，ANOVA)、依維莫司(22%，P = 0.0011)或索托拉西布(20%，P = 0.0002)，及依維莫司與索托拉西布之組合(53%，P = 0.0008)。 表 B 展示奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司及索托拉西布組合治療為展現腫瘤生長抑制(TGI)之統計學上顯著之差異的唯一治療，相較於鹽水及所有其他治療組(雙因子變異數分析)。相較於鹽水或其他治療組，未發現其他治療展現統計學上顯著之TGI。 表B：對TGI之雙因子變異數分析 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布對比其他治療組
TGI 之 比較 ( 治療組對比治療組 ) p 值
奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布對比鹽水 0.0003
奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布對比奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司 0.0102
奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布對比依維莫司 0.0011
奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布對比索托拉西布 0.0002
奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布對比依維莫司+索托拉西布 0.0008
圖 1B提供瀑布圖，其展示用鹽水、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、依維莫司、索托拉西布、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布及依維莫司+索托拉西布治療之NCI-H2030異種移植小鼠中之腫瘤體積消退。相較於所有其他治療組(P = 0.0059，卡方)，用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布治療之小鼠中觀測到之較大TGI與奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布治療組中顯著較高之腫瘤反應率(腫瘤體積變化超過-30%之腫瘤消退)相關。 表 C 展示來自 表 A 之治療組1至6中之NCI-H2030異種移植小鼠當中的反應率(亦即，腫瘤消退＞ 30%)。僅在用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布治療之小鼠中觀測到腫瘤消退(例如，腫瘤體積變化＞-30%)。使用依維莫司+索托拉西布之組合治療相較於單一藥劑依維莫司或單一藥劑索托拉西布未能提高腫瘤反應率。 表C. NCI-H2030異種移植小鼠之反應率 (P = 0.0602)
群組 一或多種藥物 反應率 % ( 腫瘤消退 ＞ - 30 % )
1 鹽水 (對照) 0
2 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司 0
3 依維莫司 0
4 索托拉西布 0
5 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布 50%
6 依維莫司+索托拉西布 0
當比較腫瘤生長曲線時，在奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布對比單一藥劑奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司( P= 0.0001)或索托拉西布( P＜ 0.0001)及依維莫司+索托拉西布之組合( P= 0.0036)下觀測到統計顯著性。
所有治療均為可耐受的，無毒性跡象，且體重變化與鹽水對照類似(參見 圖 1C)。
接下來，在攜帶人類NCI-H2122腫瘤異種移植物之小鼠中進行一組類似實驗。NCI-H2122為具有KRAS G12C及STK11 null (功能損失)突變之人類NSCLC鱗狀細胞癌細胞株。(NCI-H2122突變分佈：NCI-H2122：KRAS G12C、STK11 null、TP53 C176F。)簡言之，雌性無胸腺小鼠在兩側植入有NCI-H2122細胞。當腫瘤體積達到大致100-150 mm 3時，將動物隨機劃分成九組(n = 5/組)，並根據下 表 D 中展示之投與途徑、劑量及投與頻率使用下 表 D 中展示之鹽水(對照)、單一藥劑藥物或藥物組合投與。阿達格拉西布為小分子KRAS G12C抑制劑。關於 表 D 中之治療方案之額外資訊提供於 表 A2 中。 表D：NCI-H2122腫瘤異種移植模型之治療組
群組 小鼠編號 腫瘤 一或多種藥物 一或多種劑量 一或多種投與途徑 頻率
1 5 NCI-H2122 鹽水 (對照) 不適用 IV * 每週2次
2 5 NCI-H2122 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司 7.5 mg/kg IV 每週2次
3 5 NCI-H2122 依維莫司 3 mg/kg PO ** 每週qdx5†
4 5 NCI-H2122 索托拉西布 30 mg/kg PO 每週qdx5
5 5 NCI-H2122 阿達格拉西布 30 mg/kg PO 每週qdx5
6 5 NCI-H2122 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司 + 索托拉西布 7.5 mg/kg + 30 mg/kg IV + PO 每週2次 + 每週qdx5
7 5 NCI-H2122 依維莫司 + 索托拉西布 3 mg/kg + 30 mg/kg PO + PO 每週qdx5 + 每週qdx5
8 5 NCI-H2122 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司 + 阿達格拉西布 7.5 mg/kg + 30 mg/kg IV + PO 每週2次 + 每週qdx5
9 5 NCI-H2122 依維莫司 + 阿達格拉西布 3 mg/kg + 30 mg/kg PO + PO 每週qdx5 + 每週qdx5
* IV = 靜脈內 ** PO = 經口(亦即，經口投與) † 每日一次，每週5次
如 圖 2A中所示，使用mTOR抑制劑及KRAS G12C抑制劑之組合治療在抑制NCI-H2122腫瘤生長方面顯著較佳(TGI = 103%)，相較於用單一藥劑奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司(TGI=80%，P = 0.0001，ANOVA)或單一藥劑索托拉西布(79%，P ＜ 0.0001)治療。相較於單一藥劑奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司(80%，P = 0.0002)或單一藥劑阿達格拉西布(58%，P ＜ 0.0001)，奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布組合展示顯著更大TGI (99%)。相較於阿達格拉西布(P = 0.0143)，單一藥劑索托拉西布在NCI-H2122模型中之活性顯著更高。出乎意料地，奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布對比奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司對比阿達格拉西布之TGI不存在顯著差異。此外，分別相較於依維莫司+索托拉西布及依維莫司+阿達格拉西布，奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布及奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布在抑制腫瘤生長方面在統計學上較佳：奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布對比依維莫司+索托拉西布：P = 0.0036 (ANOVA)；奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布對比依維莫司+阿達格拉西布：P = 0.0013；奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布對比奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布：P =不顯著(ns)。
圖 2B提供瀑布圖，其展示用鹽水、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、依維莫司、索托拉西布、阿達格拉西布、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布、依維莫司+索托拉西布、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布及依維莫司+阿達格拉西布治療之NCI-H2122異種移植小鼠中之腫瘤體積消退。相較於鹽水及所有單一藥劑治療(分別為P ＜ 0.0001，卡方及P = 0.0347)，用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布或奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布治療之小鼠中之改良TGI與顯著較高之腫瘤反應率(例如，腫瘤體積變化超過-30%之腫瘤消退)相關。奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布治療組中之腫瘤消退(例如，腫瘤體積變化超過-30%)為80%，而依維莫司+索托拉西布治療組中之腫瘤消退為20% (P = 0.0230，費希爾精確檢驗)。相較於用任一藥劑之單一藥劑治療，依維莫司+索托拉西布之組合( 圖 2B)未能提高有意義的腫瘤消退速率。相較於依維莫司+阿達格拉西布治療組，腫瘤消退在奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布治療組中在數值上較高(分別為40%對比0%，P = 0.0867)。 表 E 展示來自 表 D 之治療組1至9中之NCI-H2122異種移植小鼠當中的反應率(亦即，腫瘤消退＞30%)。用單一藥劑奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司或單一藥劑依維莫司治療之小鼠中之反應率分別為10%及20%，指示各單一藥劑展現較小抗腫瘤活性。然而，出乎意料地發現用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司與索托拉西布或阿達格拉西布(亦即，分別為80%及40%)之組合治療的小鼠之反應率顯著高於用依維莫司與索托拉西布或阿達格拉西布(亦即，分別為20%及0%)之組合治療的小鼠的反應率。 表E. NCI-H2122異種移植小鼠之反應率 (P =不顯著)
群組 一或多種藥物 反應率 % ( 腫瘤消退 ＞ - 30 % )
1 鹽水 (對照) 0
2 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司 20%
3 依維莫司 10%
4 索托拉西布 0%
5 阿達格拉西布 0%
6 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布 80%
7 依維莫司+索托拉西布 20%
8 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布 40%
9 依維莫司+阿達格拉西布 0%
相較於鹽水對照，所有治療組均展現提高之存活率(亦即，天數)。給與鹽水之小鼠之中值存活時間為16天。尚未達到其他治療組中之小鼠之中值存活時間(p ＜ 0.0001，對數秩檢驗)。
所有治療均為可耐受的，無毒性跡象，且體重變化與鹽水對照類似(參見 圖 2C)。 實例2：奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司與KRAS G12C抑制劑之組合在攜帶人類膀胱癌腫瘤異種移植物之小鼠中之抗腫瘤活性
在此實例中，在攜帶UMUC3腫瘤異種移植物之小鼠中評估 ( i ) 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、 ( ii ) 索托拉西布、 ( iii ) 阿達格拉西布、 ( iv ) 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布及 ( v ) 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布中之各者的抗腫瘤功效。UMUC3為具有KRAS G12C及PTEN null突變之人類轉移細胞癌(膀胱癌)細胞株。PTEN為負調節因子或mTOR活性(UMUC3突變分佈：KRAS G12C、PTEN null、TP53 F113C、ATM Q2800fs、CDKN2A null、UGT2B17 null)。
簡言之，雌性無胸腺小鼠在其右側植入有NCI-H2122細胞。當腫瘤體積達到大致100-150 mm 3時，將動物隨機劃分成九組(n = 6/組)，並根據下 表 F 中展示之投與途徑、劑量及投與頻率使用下 表 F 中展示之鹽水(對照)、單一藥劑藥物或藥物組合投與。關於 表 F 中之治療方案之額外資訊提供於 表 A2 中。 表F：UMUC3腫瘤異種移植模型之治療組
群組 小鼠編號 腫瘤 一或多種藥物 一或多種劑量 一或多種投與途徑 頻率
1 6 UMUC3 鹽水 (對照) 不適用 IV * 每週2次
2 6 UMUC3 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司 7.5 mg/kg IV 每週2次
3 6 UMUC3 索托拉西布 3 mg/kg PO ** 每週qdx5†
4 6 UMUC3 阿達格拉西布 30 mg/kg PO 每週qdx5
5 6 UMUC3 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司 + 索托拉西布 7.5 mg/kg + 30 mg/kg IV + PO 每週2次 + 每週qdx5
6 6 UMUC3 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司 + 阿達格拉西布 7.5 mg/kg + 30 mg/kg IV + PO 每週2次 + 每週qdx5
* IV = 靜脈內 ** PO = 經口(亦即，經口投與) † 每日一次，每週5次
在鹽水對照組、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司組及索托拉西布組中之任一者中，小鼠中無一者(0/6)存活至研究結束(亦即，第42天)。在此等組中之任一者中，小鼠中無一者(0/6)為無腫瘤的。在用阿達格拉西布治療之小鼠當中，1/6存活至第42天，且3/6在研究期間為無腫瘤的(中值無腫瘤時間：24天；範圍：13-29天)。在用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布治療之小鼠當中，3/6存活至第42天，且6/6小鼠在研究期間為無腫瘤的(中值無腫瘤時間：28天；範圍：25-34天)。在用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布治療之小鼠當中，3/6存活至第42天，且5/6在研究期間為無腫瘤的(中值無腫瘤時間：31天；範圍：19-34天)。參見 圖 3A。用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布或奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布治療之小鼠使得UMUC3腫瘤幾乎完全消除(完全反應，分別為用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布治療之小鼠中6/6展現完全腫瘤消退，且用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布治療之小鼠中5/6展現完全腫瘤消退)。奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司與任一KRAS抑制劑，亦即索托拉西布或阿達格拉西布之組合相較於單一藥劑奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、索托拉西布或阿達格拉西布展示顯著更大的腫瘤生長抑制。參見 圖 3A。奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司與索托拉西布或阿達格拉西布之組合之間的腫瘤生長抑制無顯著差異(參見 圖 3A)。
用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布治療之小鼠展示顯著更大TGI (105%)，相較於用單一藥劑奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司(79%，P ＜ 0.0001，ANOVA)或單一藥劑索托拉西布(100%，P ＜ 0.0001)治療之小鼠。用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布治療之小鼠展示顯著更大TGI (105%)，相較於用單一藥劑奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司(79%，P ＜ 0.0001)或單一藥劑阿達格拉西布(103%，P = 0.0374)治療之小鼠。相較於來自NCI-H2122模型之結果(參見 圖 2A)，單一藥劑阿達格拉西布在UMUC3模型中之活性顯著高於索托拉西布(P = 0.0035)。出乎意料地，在用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布治療之小鼠對比用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布治療之小鼠中觀測到TGI無顯著差異。在用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布治療之小鼠對比用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布治療之小鼠中觀測到TGI無顯著差異。
在用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布或奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布治療之小鼠中觀測到之較大TGI與顯著較高的腫瘤反應率(例如，腫瘤體積變化超過-30%之腫瘤消退)相關，相較於鹽水及單一藥劑(分別為P ＜ 0.0001，卡方及P = 0.0005)。參見 圖 3B。 表 G 展示來自 表 F 之治療組1至6中UMUC3異種移植小鼠當中之反應率(亦即，腫瘤消退＞ 30%)。 表F：UMUC3異種移植小鼠之反應率 (奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布之P ＜ 0.0001；奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布之P = 0.0005)
群組 一或多種藥物 反應率 % ( 腫瘤消退 ＞ - 30 % )
1 鹽水 (對照) 0
2 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司 0%
3 索托拉西布 0%
4 阿達格拉西布 50%
5 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司 + 索托拉西布 100%
6 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司 + 阿達格拉西布 100%
用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布治療之小鼠展現提高之存活率，相較於單獨用索托拉西布治療之小鼠(p = 0.0183 (對數秩))。另外，用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布治療之小鼠展現提高之存活率，相較於單獨用阿達格拉西布治療之小鼠(p = 0.0708 (對數秩))。
所有治療均為可耐受的，無毒性跡象，且體重變化與鹽水對照類似(參見 圖 3C)。 實例3：比較單一藥劑索托拉西布對比單一藥劑阿達格拉西布及奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布組合療法對比奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布組合療法之抗腫瘤活性
圖 4展示單一藥劑索托拉西布及單一藥劑阿達格拉西布在攜帶NCI-H2122 NSCLC腫瘤之小鼠中的抗腫瘤活性(左側，獲自 圖 2A之資料)以及單一藥劑索托拉西布及單一藥劑阿達格拉西布在攜帶UMUC3腫瘤之小鼠中的抗腫瘤活性(右側，獲自 圖 3A之資料)。索托拉西布在NCI-H2122模型中比阿達格拉西布更有效(P = 0.0143)，而阿達格拉西布在UMUC3模型中更有效(P = 0.0035)。
在不受理論束縛的情況下，索托拉西布及阿達格拉西布之相對功效可為腫瘤特異性的。然而，在實例1及2中測試之所有腫瘤模型中，相較於單一藥劑奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、單一藥劑索托拉西布及單一藥劑阿達格拉西布，奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布及奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布之組合展現顯著提高之抗腫瘤活性。參見 圖 1A 、 圖 2A及 圖 3A。無關於NSCLC及膀胱癌異種移植模型中各單一藥劑之相對抗腫瘤活性，任一模型中奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布及奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布之抗腫瘤功效無差異。參見例如 圖 2A及 圖 3A。
藉由分析有意義的腫瘤反應或有意義的腫瘤消退之速率(例如，大於30%之腫瘤體積減小)，用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布及奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布治療顯著提高所測試之所有3種模型中有意義的腫瘤消退之速率，不僅相較於用單一藥劑奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、單一藥劑依維莫司、單一藥劑索托拉西布或單一藥劑阿達格拉西布治療，並且相較於用依維莫司+索托拉西布或依維莫司+阿達格拉西布治療。用依維莫司+索托拉西布或依維莫司+阿達格拉西布之組合治療抑制(諸如減緩)腫瘤生長，但依維莫司+ KRAS G12C抑制劑組合治療不會在所測試之任何模型中引起腫瘤消退速率之任何提高。
在H2030模型中，單一藥劑奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司之抗腫瘤活性在數值上優於單一藥劑依維莫司(參見 圖 1A及 圖 1B)。相比之下，單一藥劑奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司及單一藥劑依維莫司之抗腫瘤活性在H2122模型中無顯著差異(參見 圖 2A及 圖 2B)。出乎意料地，反應率(例如，腫瘤體積＞ -30%之腫瘤消退)在用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司與索托拉西布或阿達格拉西布之組合治療之小鼠中比在用依維莫司與索托拉西布或阿達格拉西布之組合治療之小鼠中顯著較高。
總體而言，奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+ KRAS抑制劑引起部分反應(PR)及完全反應(CR)，而依維莫司+ KRAS抑制劑引起患有穩定疾病(SD)之一些小鼠及具有疾病進展之小鼠。
如實例1至3中所示，奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司在與索托拉西布或阿達格拉西布組合時相較於單一藥劑展示協同抗腫瘤活性，以及顯著增強之腫瘤生長抑制及有意義的腫瘤消退。此研究證實，相較於使用依維莫司，在使用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司之情況下觀測到一致的腫瘤生長抑制及顯著較高的腫瘤藥物水平。參見例如圖6。所有治療均為可耐受的，無明顯毒性跡象且相較於各研究中之鹽水對照產生類似體重變化模式。結果表明，奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司在臨床上應為較佳mTOR抑制劑以用於與KRAS抑制劑(例如，阿達格拉西布或索托拉西布)進行組合治療。 實例4：KRAS G12C抑制劑與mTOR奈米粒子組合物之組合在患有具有KRAS G12C突變之晚期實體腫瘤及具有KRAS G12C突變之非小細胞肺癌(NSCLC)之患者中的1/2期試驗 概述
此1/2期研究評估KRAS G12C抑制劑(例如，阿達格拉西布或索托拉西布)與ABI-009 (亦即，例示性西羅莫司/白蛋白奈米粒子組合物，亦稱為奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司及FYARRO™)組合在患有具有KRAS G12C突變之晚期實體腫瘤/NSCLC的已在晚期或轉移性環境下接受先前療法之患者群組中的安全性及臨床活性。 目標群體
目標群體為患有具有KRAS G12C突變之晚期、不可切除性或轉移性實體腫瘤或NSCLC之患者。 試驗中之患者數
試驗有大致50-90名患者參與： • 1 期 ：患有實體腫瘤之大致15-25名患者 •  2期群組： o 群組 A ：大致20-40名先前未曝露於KRAS G12C抑制劑之NSCLC患者 o 群組 B ：大致20-40名先前曝露於KRAS G12C抑制劑之NSCLC患者 (a)目標及指標 1期-目標
試驗之1期部分之主要目標包括但不限於 ( i ) 表徵KRAS G12C抑制劑與mTOR奈米粒子組合物ABI-009 (亦稱為FYARRO®及奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司)之組合在患有具有KRAS G12C突變之晚期實體腫瘤之患者中的安全性及耐受性，及 ( ii ) 使用一或多種給藥方案確立組合之最大耐受劑量(MTD)及/或鑑別KRAS G12C抑制劑及ABI-009之推薦2期組合劑量(RP2D)及方案。
試驗之1期部分之次要目標包括 ( i ) 評估KRAS G12C抑制劑及ABI-009在以組合方式投與時的藥物動力學(PK)及 ( ii ) 評估KRAS G12C抑制劑與ABI-009之組合在患有具有KRAS G12C突變之惡性實體腫瘤之患者中的臨床活性(例如，臨床功效)。
試驗之1期部分之探索性目標包括但不限於 ( i ) 探索腫瘤組織中信號轉導抑制之潛在藥效學標記； ( ii ) 評估偵測血漿中之KRAS G12C突變以鑑別研究群體的效用；及 ( iii ) 探索腫瘤生物標記、基因改變及功效之間的相關性。 1期-指標
試驗之1期部分之主要指標包括但不限於 ( i ) 安全性，其特徵在於不良事件(AE)及實驗室異常之類型、發生率、嚴重強度、時序、嚴重性與研究治療的關係，及自第一次劑量之研究治療至最後一次劑量之研究治療之後28天由於不良事件(AE)修改或中斷研究治療的患者數；及 ( ii ) 以組合方式投與之KRAS G12C抑制劑及ABI-009之最大耐受劑量(MTD)及/或推薦2期劑量(RP2D)。安全性參數用於評估具有劑量限制性毒性(DLT)之患者數以測定MTD/RP2D。
試驗之1期部分之次要指標包括但不限於 ( i ) KRAS G12C抑制劑及ABI-009之血漿藥物動力學參數、 ( ii ) 由RECIST 1.1界定之客觀反應率(ORR) (參見Eisenhauer等人(2009) Eur J.Cancer 45: 228-247)、 ( iii ) 反應持續時間(DOR)、 ( iv ) 無進展存活期(PFS)、 ( v ) 6個月與12個月時的PFS 、 ( vi ) 1年存活率，及 ( vii ) 總存活期(OS)。
總存活期(OS)通常量測為自治療開始至由任何原因所致之死亡日期的時間。無進展存活期(PFS)通常量測為自治療開始至疾病進展(PD)或由任何原因所致之死亡日期(以先者為準)的時間。反應持續時間(DOR)通常量測為自治療開始至第一次記錄客觀腫瘤反應(完全反應(「CR」)或部分反應(「PR」))至第一次記錄PD或由任何原因所致之死亡(以先者為準)的時間。客觀反應率(ORR)通常量測為在自第一次治療劑量直至最後一次治療劑量的時間週期期間基於RECIST v1.1標準經歷確認完全反應(CR)或部分反應(PR)之個體(例如，患者、個體)的比例。試驗之1期部分之探索性指標包括但不限於 ( i ) KRAS G12C蛋白修飾水平、 ( ii ) 腫瘤組織及循環腫瘤DNA (ctDNA)中基因改變之動力學及腫瘤組織對比ctDNA中鑑別之KRAS G12C突變之間的一致性、 ( iii ) RAS及可能涉及對KRAS G12C抑制劑與ABI-009組合之敏感性及抗性的其他腫瘤基因中之突變，包括 TSC1與 TSC2突變。 2期-目標
試驗之2期部分之主要目標包括但不限於評估KRAS G12C抑制劑與ABI-009組合在患有具有KRAS G12C突變之NSCLC之患者中的臨床功效。
試驗之2期部分之次要目標包括但不限於 ( i ) 評估KRAS G12C抑制劑及ABI-009在以組合方式投與時的藥物動力學、 ( ii ) 表徵KRAS G12C抑制劑與ABI-009組合在患有具有KRAS G12C突變之NSCLC之患者中的安全性及耐受性，及 ( iii ) 評估KRAS G12C抑制劑與ABI-009組合在患有具有KRAS G12C突變之惡性實體腫瘤之患者中的臨床活性。
試驗之2期部分之探索性目標包括但不限於 ( i ) 探索腫瘤組織中信號轉導抑制之潛在藥效學標記； ( ii ) 評估偵測血漿中之KRAS G12C突變以鑑別研究群體的效用；及 ( iii ) 探索腫瘤生物標記、基因改變及功效之間的相關性。 2期-指標
試驗之2期部分之主要指標包括但不限於基於由RECIST 1.1界定之ORR的臨床功效(參見Eisenhauer等人(2009) Eur J.Cancer 45: 228-247)。
試驗之2期部分之次要指標包括但不限於 ( i ) KRAS G12C抑制劑及ABI-009之血漿藥物動力學濃度、 ( ii ) 安全性，其特徵在於AE及實驗室異常之類型、發生率、嚴重強度、時序、嚴重性與研究治療的關係，及自第一次劑量之研究治療至最後一次劑量之研究治療之後28天由於不良事件修改或中斷研究治療之患者數、 ( iii ) 反應持續時間(DOR)、 ( iv ) 無進展存活期(PFS)、 ( v ) 6個月與12個月時的PFS、 ( vi ) 1年存活率，及 ( vii ) 總存活期(OS)。總存活期(OS)通常量測為自治療開始至由任何原因所致之死亡日期的時間。無進展存活期(PFS)通常量測為自治療開始至疾病進展(PD)或由任何原因所致之死亡日期(以先者為準)的時間。反應持續時間(DOR)通常量測為自治療開始至第一次記錄客觀腫瘤反應(完全反應(「CR」)或部分反應(「PR」))至第一次記錄PD或由任何原因所致之死亡(以先者為準)的時間。客觀反應率(ORR)通常量測為在自第一次治療劑量直至最後一次治療劑量的時間週期期間基於RECIST v1.1標準經歷確認完全反應(CR)或部分反應(PR)之個體(例如，患者、個體)的比例。
試驗之2期部分之探索性指標包括但不限於 ( i ) KRAS G12C蛋白修飾水平、 ( ii ) 腫瘤組織及ctDNA中基因改變之動力學及腫瘤組織對比ctDNA中鑑別之KRAS G12C突變之間的一致性，及 ( iii ) RAS及可能涉及對KRAS G12C抑制劑與ABI-009組合之敏感性及抗性的其他腫瘤基因中之突變，包括TSC1與TSC2突變。 (b)研究設計
此實例描述KRAS G12C抑制劑與ABI-009之組合在患有具有KRAS G12C突變之晚期惡性實體腫瘤及具有KRAS G12C突變之NSCLC之患者中的安全性、藥物動力學及臨床活性的1/2期評估。
研究治療(亦即，KRAS G12C抑制劑與ABI-009組合)以3週週期(或根據替代時程)投與。KRAS G12C抑制劑持續每日(或根據替代時程)經口投與。KRAS G12C抑制劑以200 mg與800 mg之間的劑量每日經口投與兩次(亦即，bis en die或「BID」)或以100 mg與2000 mg之間的劑量每日經口投與一次(亦即，「qd」)。ABI-009每21天在第1天及第8天經由靜脈內(IV)輸注投與(亦即，每三週投與兩次)。替代地，ABI-009每週投與一次或每三週投與一次。ABI-009以1 mg/m 2與75 mg/m 2之間的劑量投與。取決於經歷之毒性，給藥可遞增或遞減。
患者由研究人員酌情接受研究治療，直至疾病進展、不可接受的不良事件、患者拒絕或死亡。 1期-研究設計
該研究開始於KRAS G12C抑制劑及ABI-009之第一劑量水平之藥物動力學(PK)引入以評估兩種藥劑在以組合方式給藥時的PK。有大致24名患者參與。PK引入之投與時程提供於 表 G1 中且第1週期及所有後續週期之投與時程提供於下 表 G2 中，且總體研究方案提供於 圖 5中。 表G1
PK 引入
研究天數 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
ABI - 009 給藥 X
KRAS G12C 抑制劑給藥 X X X X X X X
表G2
第 1 週期及後續週期
研究天數 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
ABI - 009 給藥 X X
KRAS G12C 抑制劑給藥 X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
對於所投與之KRAS G12C抑制劑及ABI-009之任何特定方案，組合方案之MTD為在第一治療週期期間與0.30之標靶毒性速率相關的劑量，可接受的毒性機率區間為(0.25,0.35)。 2期-研究設計
在測定MTD及/或潛在可行RP2D方案之後，有額外患者參與至總共大致55名NSCLC患者的2期群組中(群組A中大致30名患者及群組B中大致25名患者)以進一步評估安全性/耐受性及臨床活性。
若有保證，則添加患者之額外劑量確認/擴展群組。根據RECIST 1.1之客觀反應率(ORR) (參見Eisenhauer等人(2009) Eur J Cancer. 45(2): 228-47)為假設檢驗之臨床活動指標。根據研究人員之判斷，經歷臨床益處之患者可在RECIST 1.1定義之疾病進展之後繼續研究治療。對中斷治療之患者進行接受後續抗癌療法及存活情況的隨訪。 (c)患者選擇及參與標準 納入標準
此1/2期臨床研究之納入標準為： •  組織學確診： o 1 期 ：腫瘤組織或血漿ctDNA中具有KRAS G12C突變之惡性實體腫瘤之組織學確診。 o 2 期 ：腫瘤組織或血漿ctDNA中具有KRAS G12C突變之NSCLC之組織學確診。 •  不可切除性或轉移性疾病。 •  並非確定性療法之候選者(例如，具有治癒意圖之治療不可用)；另外： •  2期患者(群組A及B)必須已接受使用鉑化合物及檢查點抑制劑之先前療法(具有任何治療性意圖)。 •  群組A中之患者必須 從未接受過先前KRAS G12C抑制劑。 •  群組B中之患者 必須已接受先前KRAS G12C抑制劑。 •  根據RECIST 1.1存在可量測疾病。 •  年齡≥ 18歲。 •  至少3個月之預期壽命。 •  最近先前全身療法(例如，化療、免疫療法或試驗用藥劑)及放射療法在第一次劑量之研究治療之前中斷至少2週。 •  在參與時自先前療法之不良反應恢復至≤1級(不包括禿髮、周邊神經病變及藉由其他合格性標準取代之參數，諸如血液學參數)。 •  0或1之東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態(參見例如www.ecog-acrin.org/resources/ecog-performance-status)。 o 足夠器官功能，以篩檢期內之實驗室值測定： o 絕對嗜中性白血球計數≥ 1,500/mm 3(≥ 1.5 × 10 9/L)； o 血小板計數≥100,000/mm 3(≥ 100 × 10 9/L)； o 血紅蛋白≥ 9 g/dL，在至少2週沒有輸血的情況下； o 總膽紅素≤ 1.5 ×正常上限(ULN) (若與肝轉移或吉爾伯氏病相關，則≤ 3 × ULN)； o 天冬胺酸轉胺酶(AST)及丙胺酸轉胺酶(ALT) ≤ 3.0 × ULN (若與肝轉移相關，則≤ 5 × ULN)； o 肌酸酐廓清率≥ 50 mL/min或腎小球濾過率≥ 50 mL/min/1.73 m 2，使用經驗證之預測方程式計算(例如，Cockcroft-Gault，腎病飲食調整(MDRD)或24小時尿量CrCl)。 •  具有生育力之女性(WOCBP)或配偶為WOCBP之男性在參與此研究中時同意使用避孕，且在終止研究治療之後持續6個月之時間段。 排除標準 •  活性腦轉移瘤或癌性腦膜炎。患有腦轉移瘤之患者在以下情況下合格： o 腦轉移瘤得到充分治療且 o 患者在參與之前神經穩定至少2週且 o 類固醇劑量≤每日10 mg普賴松(或等效物)。 •  在第一次劑量之研究治療之4週內有顯著咯血或出血之病史。 •  在第一次劑量之研究治療之4週內進行過大手術。 •  有可能會改變研究治療之吸收或導致無法吞咽經口藥物的腸道疾病、發炎性腸病、大型胃手術或其他胃腸道病狀(例如，不受控制的噁心、嘔吐、吸收障礙症候群)之病史。 •  在參與之前最後6個月內患有以下心臟異常中之任一者： o 不穩定心絞痛或心肌梗塞； o 充血性心臟衰竭≥紐約心臟協會級別3； o 篩檢期期間ECG上延長校正QT (QTc) ＞ 480毫秒或先天性長QT症候群之醫療或家族病史； o 有症狀的或不受控制的心房震顫或其他臨床上顯著之心律不整。 •  過去6個月內有中風或短暫性缺血性發作之病史。 •  持續需要具有已知尖端扭轉型室速風險之藥物或治療指數狹窄之CYP3A基質；CYP3A及/或P-gp之強抑制劑或誘導劑；乳癌抗性蛋白(BCRP)之強抑制劑；以及質子泵抑制劑，其在進入研究之前無法切換至替代治療。在開始研究治療之前，自中斷此等伴隨藥物以來必須已經過去至少5個半衰期。 •  已知或懷疑存在另一種惡性腫瘤，在疾病評估期間可能會被誤認為正在研究的惡性腫瘤。 •  已知的人類免疫缺乏病毒(HIV)感染或急性或慢性的B型或C型肝炎感染。准許治療C型肝炎且偵測不到病毒負荷之患者及治療HIV且偵測不到病毒負荷至少1個月之患者。 •  免疫功能不全患者(目前正在接受免疫抑制之實體器官或骨髓移植患者、先天性免疫缺乏患者或研究人員認為免疫抑制藥物使患者處於機會性感染風險下)。 •  第一次劑量之研究治療之14天內接受活疫苗。 •  有需要類固醇治療之間質性肺病或放射性肺炎之病史，或臨床上活性間質性肺病或肺炎之任何證據。 •  研究治療之4週內不受控制的糖尿病。 •  已知對KRAS G12C抑制劑或ABI-009或任何賦形劑過敏。 •  懷孕(WOCBP必須在研究藥物開始之前的篩檢期內記錄血清或尿液妊娠測試為陰性)。 •  在研究期間或在研究治療之後的6個月內母乳餵養或計劃母乳餵養。 •  任何嚴重疾病、不受控制的間發病、精神疾病、活動性或不受控制的感染，或其他醫療病史，包括研究人員認為可能干擾患者參與研究或解釋結果的實驗室結果。 飲食限制
患者由於此等物質可能與KRAS G12C抑制劑及/或ABI-009之藥物動力學相互作用而避免以下物質： •  葡萄柚汁； •  薑黃素/薑黃；以及 •  貫葉連翹及其他本草製劑。 (d)患者治療
組合治療(亦即，KRAS G12C抑制劑及ABI-009)以21天週期投與。僅對於PK引入週期，KRAS G12C抑制劑在第8天開始經口投與，且ABI-009在第1天靜脈內投與，持續30分鐘。對於所有其他週期，KRAS G12C抑制劑在第1天開始經口投與，且ABI-009在第1天及第8天靜脈內投與，持續30分鐘。KRAS G12C抑制劑在ABI-009之前投與。KRAS G12C抑制劑每日給藥兩次，儘可能間隔12小時。ABI-009基於體表面積給藥。基於患者在研究開始時之身高及在研究開始時之體重進行給藥，且除非患者之體重相對於基線變化超過5%，否則不會調整劑量。 1期區段
該研究開始於評估以介於200 mg與800 mg之間的劑量BID (亦即，每日兩次)投與之KRAS G12C抑制劑與介於1 mg/m 2與75 mg/m 2之間的劑量的ABI-009的組合。組合方案以21天週期投與。基於所觀測到之毒性、毒性解析及/或PK分佈來調適KRAS G12C抑制劑及/或ABI-009之方案。可取決於新出現的資料探索KRAS G12C抑制劑及/或ABI-009之其他劑量。視需要減少KRAS G12C抑制劑及ABI-009兩者之劑量以管理不良事件(AE)且尋求RP2D方案。 可用於2期之方案
KRAS G12C抑制劑與ABI-009組合之方案被視為可用於2期，其特徵在於足夠的耐受性，預期在至少2個治療週期期間遞送至少80%的預期劑量強度且必須處於或低於最大耐受劑量(定義為在第一治療週期期間與0.30之標靶毒性速率相關之劑量，可接受的毒性機率區間為(0.25, 0.35))。 2期劑量確認/擴展區段
該研究之2期區段評估KRAS G12C抑制劑與ABI-009之組合在具有 KRASG12C突變及指定腫瘤組織學、治療病史及基線特徵(參見患者選擇及參與標準)之NSCLC患者群組中的臨床功效。患者接受使用該研究之劑量遞增部分中確定之劑量水平及方案用KRAS G12C抑制劑及ABI-009治療。 (e)功效指標定義及分析 客觀反應率(ORR)
客觀疾病反應係根據RECIST 1.1標準分類(參見Eisenhauer等人(2009) Eur J Cancer. 45(2): 228-47)。客觀反應率確定為記錄具有確認完全反應(CR)或部分反應(PR)之患者百分比。 反應持續時間(DOR)
反應持續時間定義為自第一次記錄客觀腫瘤反應(CR或PR)之日期至第一次記錄客觀疾病進展(PD)或在沒有記錄PD的情況下由任何原因所致之死亡的時間。Kaplan Meier方法用於具有客觀反應之患者子群以便獲得中值DOR之估計值。 無進展存活期(PFS)
無進展存活期確定為自首次研究治療日期至第一PD或在沒有記錄PD的情況下由任何原因所致之死亡的時間。Kaplan-Meier方法用於獲得中值PFS時間之估計值。 總存活期(OS)
死亡時間確定為自首次研究治療日期至由任何原因所致之死亡的時間。Kaplan-Meier用於估計中值OS及1年存活率；報告1年存活率之95%信賴區間。 子群分析
子群分析中評估之2期中之基線特徵包括性別、年齡、吸菸狀況及用於偵測 KRASG12C突變之腫瘤DNA來源(例如，腫瘤組織或ctDNA)。 藥物動力學分析
使用標準非隔室方法測定PK可評估群體之藥物動力學參數。PK參數包括但不限於以下： • Cmax (ng/mL)：在給藥間隔期間所觀測到的KRAS G12C抑制劑及/或ABI-009之最大血漿濃度 • Cmin (ng/mL)：在給藥間隔期間KRAS G12C抑制劑及/或ABI-009之最小觀測濃度 • tmax (hr)：在給藥間隔期間所觀測到的達到KRAS G12C抑制劑及/或ABI-009之最大血漿濃度之時間 • t½ (hr)：KRAS G12C抑制劑及/或ABI-009之終末消除半衰期 • AUClast (ng*h/mL)：KRAS G12C抑制劑及/或ABI-009自時間零至最後一個可量測時間點之血漿濃度-時間曲線下面積，藉由對數線性梯形求和計算 • AUC∞ (ng*h/mL)：KRAS G12C抑制劑及/或ABI-009自時間零至無窮大之血漿濃度-時間曲線下面積，藉由對數線性梯形求和計算且藉由添加最後所觀測到的可定量血漿濃度除以消除速率常數λz外推至無窮大(若%AUCext ＞ 20%，則未報告AUC0-∞) • CL/F (L/hr)：KRAS G12C抑制劑在經口投與之後的表觀清除率 • Vz/F (L)：KRAS G12C抑制劑在經口投與之後的表觀分佈體積 • CL (L/hr)：血漿中KRAS G12C抑制劑及/或ABI-009之表觀全身清除率。
已就本發明人所發現或提出之特定實施例而言描述本發明以包含用於實踐本發明之較佳模式。熟習此項技術者應瞭解，根據本發明，可以在不脫離本發明之預期範疇之情況下在舉例說明之特定實施例中作出許多修改及改變。所有此類修改均意欲包括在隨附申請專利範圍之範疇內。 實例5
在對用奈米粒子白蛋白結合型雷帕黴素治療之大腸癌患者之分析後，已發現KRAS野生型患者之反應優於KRAS畸變患者(總體反應率44%對比20%)。結果表明，KRAS路徑中之突變導致具有mTOR路徑活化之癌症患者對奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司具有耐藥性。因此，可能需要對具有此等突變之患者使用KRAS/NRAS抑制劑之組合策略。 實例6
方法：
對攜帶NCI-H2122腫瘤之小鼠進行處理6週或直至腫瘤尺寸超過2000 mm 3。在研究結束時，採集腫瘤且藉由西方墨點法分析生物標記。
結果：
在長期治療之後，奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司單獨或與索托拉西布或阿達格拉西布之組合相較於對應的依維莫司單獨或組合群組展示對mTORC1標靶磷酸化S6之更強抑制。參見圖7A至圖7B。另外，單獨的奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司相較於單獨的依維莫司亦展示對mTORC1標靶磷酸化4EBP1之更強抑制。結果證實，奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司單獨或與KRAS抑制劑組合強烈抑制mTORC1活性。
圖 1A提供以下實驗結果：進行該等實驗以評估 ( i ) 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、 ( ii ) 依維莫司、 ( iii ) 索托拉西布、 ( iv ) 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布及 ( v ) 依維莫司+索托拉西布在攜帶NCI-H2030人類非小細胞肺癌異種移植物之小鼠中之抗腫瘤活性。
圖 1B提供瀑布圖，其展示用鹽水、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、依維莫司、索托拉西布、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布及依維莫司+索托拉西布治療之NCI-H2030異種移植小鼠中之腫瘤體積消退。
圖 1C展示用鹽水、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、依維莫司、索托拉西布、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布及依維莫司+索托拉西布治療之NCI-H2030異種移植小鼠之體重變化%。
圖 2A提供以下實驗結果：進行該等實驗以評估 ( i ) 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、 ( ii ) 依維莫司、 ( iii ) 索托拉西布、 ( iv ) 阿達格拉西布、 ( v ) 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布、 ( vi ) 依維莫司+索托拉西布、 ( viii ) 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布及 ( viii ) 依維莫司+阿達格拉西布在攜帶NCI-H2122人類非小細胞肺癌異種移植物之小鼠中的抗腫瘤活性。
圖 2B提供瀑布圖，其展示用鹽水、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、依維莫司、索托拉西布、阿達格拉西布、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布、依維莫司+索托拉西布、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布及依維莫司+阿達格拉西布治療之NCI-H2122異種移植小鼠中之腫瘤體積消退。
圖 2C展示用鹽水、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、依維莫司、索托拉西布、阿達格拉西布、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布、依維莫司+索托拉西布、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布及依維莫司+阿達格拉西布治療之NCI-H2122異種移植小鼠之體重變化%。
圖 3A提供以下實驗結果：進行該等實驗以評估 ( i ) 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、 ( ii ) 索托拉西布、 ( iii ) 阿達格拉西布、 ( iv ) 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布及 ( v ) 奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布在攜帶UMUC3人類膀胱癌異種移植物之小鼠中的抗腫瘤活性。
圖 3B提供瀑布圖，其展示用鹽水、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、索托拉西布、阿達格拉西布、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布及奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布治療之UMUC3異種移植小鼠中之腫瘤體積消退。
圖 3C展示用鹽水、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、索托拉西布、阿達格拉西布、奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+索托拉西布及奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司+阿達格拉西布治療之UMUC3異種移植小鼠之體重變化%。
圖 4展示單一藥劑索托拉西布及單一藥劑阿達格拉西布在攜帶NCI-H2122 NSCLC腫瘤之小鼠中的抗腫瘤活性(左側，獲自 圖 2A之資料)以及單一藥劑索托拉西布及單一藥劑阿達格拉西布在攜帶UMUC3腫瘤之小鼠中的抗腫瘤活性(右側，獲自 圖 3A之資料)。
圖 5展示實例4中描述之臨床試驗之1期及2期部分的研究設計。
圖 6A 至圖 6B展示實例1中所描述之NSCLC (腺癌) NCI-H2122模型中奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司及依維莫司(A)腫瘤及(B)血液濃度的比較。
圖 7A 至圖 7B展示在用奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司、依維莫司或奈米粒子白蛋白結合型西羅莫司/依維莫司與索托拉西布或阿達格拉西布中之一者之組合治療後腫瘤細胞中phospho-S6及phosphor-4EBP1的西方墨點法結果。

Claims (54)

  1. 一種治療個體之癌症之方法，其包含向該個體投與： (a)有效量之包含有包含mTOR抑制劑及白蛋白之奈米粒子之組合物，及 (b)有效量之KRAS抑制劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該mTOR抑制劑為利莫司藥物(limus drug)。
  3. 如請求項2之方法，其中該利莫司藥物為西羅莫司。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該組合物中之該等奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm。
  5. 如請求項4之方法，其中該組合物中之該等奈米粒子之平均直徑不超過約120 nm。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該奈米粒子組合物中該白蛋白與該mTOR抑制劑之重量比不超過約10:1。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該等奈米粒子包含與該白蛋白締合之該mTOR抑制劑。
  8. 如請求項7之方法，其中該等奈米粒子包含包覆有該白蛋白之該mTOR抑制劑。
  9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該mTOR抑制劑奈米粒子組合物係靜脈內或皮下投與。
  10. 如請求項9之方法，其中該mTOR抑制劑奈米粒子組合物係靜脈內投與。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該KRAS抑制劑為抑制KRAS突變蛋白之活性的抗體、肽、蛋白質、反義寡核苷酸或小分子。
  12. 如請求項11之方法，其中該KRAS抑制劑為小分子。
  13. 如請求項12之方法，其中該KRAS抑制劑為選自由以下組成之群的小分子KRAS G12C抑制劑：索托拉西布、阿達格拉西布、JAB-21822、GDC-6036、JDQ443、D-1553、GH35、GFH925、BPI-421286以及LY3537982、RMC-6291、RMC-8839、HBI-2438及JNJ-74699157。
  14. 如請求項13之方法，其中該小分子KRAS G12C抑制劑為索托拉西布或阿達格拉西布。
  15. 如請求項14之方法，其中該索托拉西布或該阿達格拉西布係經口投與。
  16. 如請求項1至15中任一項之方法，其中該癌症包含表現KRAS G12C突變蛋白之一或多種癌細胞。
  17. 如請求項12之方法，其中該KRAS抑制劑為選自由以下組成之群的小分子KRAS G12D抑制劑：MRTX1133及RMC-6236。
  18. 如請求項1至11及17中任一項之方法，其中該癌症包含表現KRAS G12D突變蛋白之一或多種癌細胞。
  19. 如請求項12之方法，其中該KRAS抑制劑為小分子KRAS G12V抑制劑，且其中該小分子KRAS G12V抑制劑為JAB-23000。
  20. 如請求項1至11及19中任一項之方法，其中該癌症包含表現KRAS G12V突變蛋白之一或多種癌細胞。
  21. 如請求項1至20中任一項之方法，其包含表現KRAS突變蛋白及/或具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種癌細胞。
  22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中包含表現KRAS突變蛋白及/或具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種癌細胞之該癌症為實體腫瘤、肺癌、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、睾丸癌、膽管癌、骨髓發育不良癌或來源未知的腫瘤。
  23. 如請求項22之方法，其中該癌症為實體腫瘤、肺癌、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌或來源未知的腫瘤。
  24. 如請求項23之方法，其中該癌症為實體腫瘤、肺癌或膀胱癌。
  25. 如請求項23之方法，其中該實體腫瘤為晚期、不可切除性及/或轉移性實體腫瘤。
  26. 如請求項24之方法，其中該肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)。
  27. 如請求項26之方法，其中該NSCLC為晚期、不可切除性及/或轉移性NSCLC。
  28. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該mTOR抑制劑奈米粒子組合物及該KRAS抑制劑係同時投與。
  29. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該mTOR抑制劑奈米粒子組合物及該KRAS抑制劑係並行投與。
  30. 如請求項1至27中任一項之方法，其中該mTOR抑制劑奈米粒子組合物及該KRAS抑制劑係依序投與。
  31. 如請求項30之方法，其中該mTOR抑制劑奈米粒子組合物每週投與、每三週投與一次或每三週投與兩次。
  32. 如請求項31之方法，其中該KRAS抑制劑每日投與或每日投與兩次。
  33. 如請求項1至32中任一項之方法，其中該個體為人類。
  34. 如請求項1至33中任一項之方法，其中該方法包含在投與該mTOR抑制劑奈米粒子組合物及該KRAS抑制劑之前基於具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種癌細胞之存在來選擇該個體進行治療。
  35. 如請求項34之方法，其中該mTOR活化畸變包含mTOR相關基因中之突變。
  36. 如請求項34或35之方法，其中該mTOR活化畸變係在選自由以下組成之群的至少一種mTOR相關基因中：AKT1、FLT-3、MTOR、PIK3CA、PIK3CG、TSC1、TSC2、RHEB、STK11、NF1、NF2、TP53、FGFR4、BAP1、KRAS、NRAS、NRF2、KEAP1及PTEN。
  37. 如請求項36之方法，其中該mTOR活化畸變係在TSC1及/或TSC2中。
  38. 如請求項1至37中任一項之方法，其中該方法包含基於表現KRAS突變蛋白之一或多種癌細胞之存在來選擇該個體進行治療。
  39. 如請求項38之方法，其中該KRAS突變蛋白為KRAS G12C突變蛋白、KRAS G12D突變蛋白或KRAS G12V突變蛋白。
  40. 一種用於治療個體之癌症之套組，其包含： (a)包含有包含mTOR抑制劑及白蛋白之奈米粒子之組合物，及 (b)用於向患有癌症之個體投與有效量之mTOR抑制劑奈米粒子組合物及有效量之KRAS抑制劑的說明書，該癌症包含表現KRAS突變蛋白及/或具有至少一種mTOR活化畸變之一或多種癌細胞。
  41. 如請求項40之套組，其中該mTOR抑制劑為利莫司藥物。
  42. 如請求項40或41之套組，其中該利莫司藥物為西羅莫司。
  43. 如請求項40至42中任一項之套組，其中該組合物中之該等奈米粒子之平均直徑不超過約150 nm。
  44. 如請求項43之套組，其中該組合物中之該等奈米粒子之平均直徑不超過約120 nm。
  45. 如請求項40至44中任一項之套組，其中該奈米粒子組合物中該白蛋白與該mTOR抑制劑之重量比不超過約10:1。
  46. 如請求項40至45中任一項之套組，其中該等奈米粒子包含與該白蛋白締合之該mTOR抑制劑。
  47. 如請求項46之套組，其中該等奈米粒子包含包覆有該白蛋白之該mTOR抑制劑。
  48. 如請求項40至47中任一項之套組，其中該KRAS抑制劑為抑制該KRAS突變蛋白之活性的抗體、肽、蛋白質、反義寡核苷酸或小分子。
  49. 如請求項48之套組，其中該KRAS抑制劑為小分子。
  50. 如請求項49之套組，其中該KRAS抑制劑為選自由以下組成之群的小分子KRAS G12C抑制劑：索托拉西布、阿達格拉西布、JAB-21822、GDC-6036、JDQ443、D-1553、GH35、GFH925、BPI-421286以及LY3537982、RMC-6291、RMC-8839、HBI-2438及JNJ-74699157。
  51. 如請求項50之套組，其中該KRAS抑制劑為選自由以下組成之群的小分子KRAS G12D抑制劑：MRTX1133及RMC-6236。
  52. 如請求項51之套組，其中該KRAS抑制劑為小分子KRAS G12V抑制劑，且其中該小分子KRAS G12V抑制劑為JAB-23000。
  53. 如請求項40至52中任一項之套組，其中該癌症為實體腫瘤、肺癌、膀胱癌、闌尾癌、大腸直腸癌、小腸癌、胰臟癌、子宮癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、睾丸癌、膽管癌、骨髓發育不良癌或來源未知的腫瘤。
  54. 如請求項40至53中任一項之套組，其中個體為人類。
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