TW201925123A - 高液相線黏滯性之生物活性玻璃 - Google Patents

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Abstract

一種生物活性玻璃組成物,以100 wt%的該組成物為基準時,包含:50~70%的SiO2 、0.1~10%的Al2 O3 、5~30%的Na2 O、0.1~15%的K2 O、0.1~15%的MgO、0.1~20%的CaO、及5~10%的P2 O5 。本發明亦揭示一種生物活性玻璃組成物的製作方法。

Description

高液相線黏滯性之生物活性玻璃
[相關申請案之交互參照]本申請案依據專利法主張於2017年11月28日申請之美國臨時申請案序號第62/591,446號之優先權之權益,且本申請案是藉由參照來將該申請案之內容整體併入本文中。
本申請案一般是有關於2016年5月25日申請之下述美國臨時申請案序號但並未對此主張優先權:
62/342,384,發明名稱“生物活性鋁硼玻璃”;
62/342,377,發明名稱“可磁化玻璃陶瓷組成物及其方法”;
62/342,381,發明名稱“二矽酸鋰玻璃陶瓷組成物及其方法”;
62/342,391,發明名稱“生物降解性微珠”;及
62/342,411,發明名稱“生物活性玻璃微球體”。
本申請案一般是有關同封申請之下述美國申請案序號但並未對此主張優先權:
於2017年11月28日申請之62/591,423,發明名稱“生物活性玻璃組成物與牙本質敏感症的治療方法”;
於2017年11月28日申請之62/591,438,發明名稱“經化學強化之生物活性玻璃陶瓷”;及
於2017年11月28日申請之62/591,429,發明名稱“生物活性硼酸玻璃及其方法”。
本文中提及之各個公開或專利文件之整體揭示內容是藉由參照來併入本文中。
本發明是有關一種液相線黏滯性(liquidus viscosity)高的生物活性玻璃、及該生物活性玻璃的製作及使用方法。
先前技術仍然存在缺陷。本發明旨在解決這樣的缺陷及/或提供優於先前技術的改良。
實施形態中,本發明提供一種生物活性玻璃組成物。以合計100 wt%為基準時,該生物活性玻璃組成物能夠包含例如以重量百分比(wt%)計的:50~70%的SiO2 、0.1~10%的Al2 O3 、5~30%的Na2 O、0.1~15%的K2 O、0.1~15%的MgO、0.1~20%的CaO、及5~10%的P2 O5
實施形態中,本發明提供一種生物活性玻璃組成物,其含有例如以重量百分比計的下述組分:60~70%的SiO2 、15~30%的Na2 O、5~15%的K2 O、1~10%的CaO、及5~10%的P2 O5 ,亦即不含Al2 O3 、MgO或其雙方。
實施形態中,本發明提供一種生物活性玻璃組成物,其黏滯性相對較高,該黏滯性能夠實現不同的或替代的形成方法。
實施形態中,本發明提供一種生物活性玻璃組成物,其具有優異的生物相容性。
實施形態中,本發明提供一種生物活性玻璃組成物,其能夠被連續地拉製(draw)成直徑例如1~100 μm的玻璃纖維。
以下詳細敘述本發明之各種實施形態,若有圖式則一面參照圖式。對各種實施形態之參照不限制本發明之範圍,本發明之範圍僅受所附之請求項之範圍所限制。並且,本說明書中敘述之任何例子均非限制性,且僅是敘述要求保護之發明之許多可能的實施形態中之一些實施形態。
實施形態中,本發明之組成物、製品、以及製作及使用方法提供一或更多有利的特徵或態樣,包括例如如下所述。任何請求項中所列舉之特徵或態樣一般能夠適用於本發明之所有方面。任一請求項中所列舉之任何單個或多個特徵或態樣能夠與任何其它請求項中敘述之任何其它特徵或態樣組合或置換。
[定義]
“液相線溫度”(TL 或Tliq )是指當玻璃樣品在梯度的整個長度上在特定溫度梯度保持一段時間時形成第一結晶化合物時之邊界溫度,該時間為在結晶與玻璃相之間獲得熱平衡時所需之時間(參見ASTM C829-81)。玻璃之液相線溫度能夠使用由ASTM C829-81所規定之梯度爐法來測量。
“高溫黏滯性”(ηliq )是指液體對因剪切應力或拉伸應力而逐漸變形之抗性之量度。高於其軟化點時之玻璃之黏滯性能夠如由ASTM 965-96所規定般,使用浸漬於熔融玻璃之坩堝中之鉑合金錠子來測量。液相線黏滯性是指在相應的液相線溫度時之玻璃黏滯性。
“包括”或其類似用語是意指包含但不限於,亦即包含性且非排他性。
在敘述本發明之實施形態時所使用之“約”是修飾例如組成物中之成分之量、濃度、體積、處理溫度、處理時間、產率、流速、壓力、黏滯性及其類似值及其範圍、或組分之尺寸及其類似值及其範圍,其是指可能會透過下述而發生之數量變化,例如:透過典型的測量及處理程序,其是用於製備材料、組成物、複合物、濃縮物、組分、製品或使用配方;透過此等程序中之無意的錯誤;透過在進行方法時所使用之起始材料或成分之製造、來源或純度中之差異;及其類似考量。“約”之用語亦包含:會因具有特定初始濃度或混合物之組成物或製劑之老化而不同的量;及會因對具有特定初始濃度或混合物之組成物或製劑混合或處理而不同的量。
“任選的”或“任選地”是意指隨後敘述之事件或情況可能會發生或不會發生,並且該敘述包括事件或情況發生之實例及不發生之實例。
除非有具體指明,否則本文中所使用之不定冠詞“一”及其相應的定冠詞“該”是意指至少一、或是一或更多。
可使用本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知之縮寫(例如:“hr”表示小時,“g”或“gm”表示克,“mL”表示毫升,“rt”表示室溫,“nm”表示奈米,及其類似縮寫)。
對於組分、成分、添加劑、尺寸、條件、時間及其類似態樣所揭示之具體及較佳的值及其範圍僅用於說明;該等不排除在所定義之範圍內之其它所定義之值或其它值。本發明之組成物及方法能夠包括本文中所揭示之值、具體值、更具體值及較佳值中之任何值或任何組合,包括明示或暗示的中間值及範圍。
實施形態中,本發明是有關一種生物活性玻璃,其有能力與哺乳動物的硬及軟組織強力地結合,並促進骨及軟骨細胞之生長(參見Rahaman, et al., Bioactive glass in tissue engineering, Acta Biomater 2011, 7: 2355-2373)。已有報導指出生物活性玻璃會釋出離子,該離子會活化成骨基因之表現並刺激血管新生(參見Rahaman,同上)。商業產品之例子包括例如:Perioglas®(NovaBone Products LLC, Alachua, FL)、Novabone®(NovaBone Products LLC)、或NovaMin®(Glaxo-Smith-Kline, UK),該等是基於生物活性玻璃顆粒(參見Jones, Review of bioactive glass: From Hench to hybrids. Acta Biomater 2013, 9: 4457-4486)。傳統生物活性玻璃之液相線黏滯性低,限制了該等之形成能力(參見Q. Fu, et al., Bioactive Glass Innovations Through Academia‐Industry Collaboration. Int J Appl Glass Sci, 2016, 7: 139-146)。例如:基準生物活性玻璃45S5組成物在1185℃時之液相線黏滯性為24泊(P)(本文中之表1中之對照組1),而另一已充分研究之玻璃13-93玻璃組成物在1145℃時之液相線為200 P(本文中之表1中之對照組2)。相較之下,傳統的鈉鈣矽酸鹽玻璃在1010℃時之液相線黏滯性為約10,000 P(參見Q. Fu, et al., 同上;及Wallenberger, et al., The Liquidus Temperatures; Its Critical Role in Glass Manufacturing, Int J Appl Glass Sci, 2010, 1:151-163)。
實施形態中,本發明提供一種生物活性玻璃組成物,以100 wt%的該組成物為基準時,包含:
50~70%的SiO2
0.1~10%的Al2 O3
5~30%的Na2 O、
0.1~15%的K2 O、
0.1~15%的MgO、
0.1~20%的CaO、及
5~10%的P2 O5
實施形態中,該組成物之液相線黏滯性能夠為例如200~5,000 P。
實施形態中,該生物活性玻璃組成物能夠具有例如:例如下述之中的至少一種的生物相容性:在生物活性玻璃之表面上之一活體細胞株之增殖;細胞數連續地增加0~7天;或其組合。
實施形態中,作為拉製纖維形成係數,該組成物能夠具有直徑1~100 μm。
實施形態中,本發明能夠提供例如:牙科配方、傷口癒合製劑、骨生長或修復製劑、及其類似有用製劑。
實施形態中,該組成物能夠復包含例如:製劑成分、例如5~300 wt%的量的載體,其是藉由額外添加至該生物活性玻璃組成物中來形成生物活性玻璃製劑。該載體能夠為例如:任何已知的固體、液體、凝膠或其組合。以載體來配製生物活性玻璃組成物能夠提供許多優點,例如預選的劑量等級、預選的濃度、經穩定化之生物活性玻璃與佐劑之混合物或懸浮物、及其類似優點等。
實施形態中,該載體能夠為例如:從下述之中選出之一或更多種成分:研磨劑;保濕劑、亦即抗乾燥劑,例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、1,2-丙二醇、聚乙二醇及其類似化合物等;調味劑;著色劑;抗菌劑;界面活性劑;增白劑;及本發明所屬技術領域中已知之其它類似合適的成分;或其混合物。
實施形態中,本發明提供一種牙科製劑組成物,其中,合適的載體包含從下述之中選出之一或更多種形式:橡膠、糊漿、粉末、牙膏、漱口水、糊藥(poultice)、茶、吸嘴、噴霧劑及其類似形式、或其混合物。
實施形態中,本發明提供一種較佳的生物活性玻璃組成物,以100 wt%的該組成物為基準時,包含:
60~70%的SiO2
15~30%的Na2 O、
5~15%的K2 O、
1~10%的CaO、及
5~10%的P2 O5
實施形態中,該較佳的生物活性玻璃組成物能夠不含Al2 O3 、MgO或其雙方。
實施形態中,該較佳的生物活性玻璃組成物能夠復包含例如:如上所述之5~300 wt%的量的載體,其是藉由額外添加至該生物活性玻璃組成物中來形成生物活性玻璃製劑。
實施形態中,本發明提供一種生物活性玻璃纖維的製作方法,其包含例如:
形成一玻璃組成物之熔體直到該熔體之黏滯性為200~2,000 P;及
將該熔體拉製成纖維;
以100 wt%的該組成物為基準時,該玻璃組成物包含:
50~70%的SiO2
0.1~10%的Al2 O3
5~30%的Na2 O、
0.1~15%的K2 O、
0.1~15%的MgO、
0.1~20%的CaO、及
5~10%的P2 O5
實施形態中,拉製玻璃纖維能夠具有例如直徑1~100 μm。
實施形態中,將該熔體拉製成纖維能夠例如:分批、半連續或連續地完成。
實施形態中,熔體中之該玻璃之溫度能夠為例如:1050~1200℃,且較玻璃液相線溫度更高10~200℃。
本發明之優點是幾個態樣,包括例如:
本發明之生物活性玻璃組成物之液相線黏滯性更高出相當多,例如與基準45S5生物活性玻璃相比更高出至少十倍,而使本發明之生物活性玻璃組成物更適於工業製造平台。
本發明之生物活性玻璃組成物具有優異的生物相容性,如已藉由例如試管內細胞培養研究所證實般。此等研究已證實能夠期望在長達7天的時間內支持細胞附著及生長之能力。
本發明之生物活性玻璃組成物能夠從玻璃熔體連續地拉製成玻璃纖維,該玻璃纖維具有直徑1~100 μm。
實施形態中,本發明提供一種生物活性玻璃組成物,其液相線黏滯性高且生物相容性優異已獲得證實。本發明之組成物之經改良的液相線容許例如:能夠連續地拉製成1~100 μm的玻璃纖維。
實施形態中,例如在批料組成物或成品玻璃中,本發明之玻璃包含例如以重量百分比計的:50~70%的SiO2 、0.1~10%的Al2 O3 、5~30%的Na2 O、0.1~15%的K2 O、0.1~15%的MgO、0.1~20%的CaO、及5~10%的P2 O5 。組成物例是如表1中所列。
實施形態中,更佳的組成物能夠為例如以重量百分比計的:60~70%的SiO2 、15~30%的Na2 O、5~15%的K2 O、1~10%的CaO、及5~10%的P2 O5 。此等玻璃之典型例能夠在低於1300℃的溫度熔化,且在一些實施形態中能夠在低於1400℃的溫度熔化,而能夠在相對較小的商業玻璃槽中製作熔體。
表1列出分批後之組成物1至8、以及對照組1(45S5)及對照組2(13-93)之範例。


[表1]分批後之組成物
本發明之組成物之液相線黏滯性(ηliq )能夠為例如:高達2,000 P(表1),使該等相容於廣泛的形成方法,包括:壓製、吹製、鑄造、薄軋、浮動、及其類似方法。此可形成性能夠提供與本發明之組成物不同的形成因子。此等玻璃能夠藉由不同的技巧來處理成例如:粉末、纖維、珠粒、片材、或3-D支架。玻璃粉末一般能夠藉由例如玻璃料之噴射研磨或球磨來製備;短纖維能夠藉由例如熔融紡絲或電紡絲來製作;珠粒能夠藉由例如使玻璃顆粒流動通過直立爐來製造;片材能夠藉由例如使用薄軋、浮動或熔化拉製處理來製作;且支架能夠藉由例如使用快速原型、聚合物泡沫複製、顆粒燒結及其類似方法來製造。能夠使用期望的形式之本發明之玻璃來例如:支持細胞生長、軟組織及硬組織再生、基因表現之刺激、血管新生及其類似應用。
連續纖維能夠從本發明之玻璃組成物容易地拉製。纖維能夠使用經直接加熱(亦即使電力直接通過)之鉑套管來形成。將碎玻璃裝入套管中並加熱直到玻璃熔化。將溫度設定在1000~1200℃以實現期望的玻璃黏滯性,例如:200~2000 P、335~2000 P、200~1500 P,例如小於1,000 P,允許在套管之孔上形成液滴。套管大小能夠選擇來產生限制,該限制會對可能的纖維直徑範圍造成影響。能夠手動地拖拉(pull)液滴來開始形成纖維。一旦建立了纖維,就能夠將纖維連接到旋轉中之拖拉及收集滾筒上,以一致的速度來繼續進行拖拉處理。使用滾筒速度(或每分鐘轉數RPM)及玻璃黏滯性,能夠操作、亦即改變及控制纖維直徑。一般而言,纖維拖拉速度越快,則纖維直徑越小。保持玻璃溫度高於玻璃液相線溫度非常重要,以便在套管孔上消除(或減少)脫玻作用(參見Yue, et al., Fiber Spinnability of Glass Melts, Int. J. Appl. Glass Sci. 2017, 8: 37-347)。當開始形成脫玻作用(亦即結晶化)時,由於玻璃緩慢流動、或玻璃完全流動之損失,故纖維會趨於破裂。具有直徑1~100 μm之玻璃纖維能夠從玻璃熔體連續地拉製(參見第1A及1B圖)。或者,亦能夠使用上拉(updraw)處理來產生測試纖維。在此處理中,將纖維從位於箱式爐中之玻璃熔體表面拖拉。藉由控制玻璃之黏滯性,即能夠使用石英棒來從熔體表面拖拉玻璃來形成纖維。能夠將纖維連續地向上拖拉以增加纖維長度。棒之上拉速度會決定纖維之厚度。
表1中之每個玻璃組成物例1至8中證實了優異的生物相容性。在由本發明之組成物製得之玻璃製品例之表面上及TCT培養孔中清楚地觀察到細胞附著及生長。在本發明之組成物與TCT培養孔之間未觀察到細胞形態學上之可見的差異。第2A~2D圖顯示來自活體/死亡細胞檢驗之細胞形態學之光學影像。使用MC3T3細胞株之細胞培養在24孔培養板中之組成物5之玻璃盤(直徑12.5 mm×2.0 mm厚)上完成。斑點(初始為綠色;未提供)代表活細胞,斑點(初始為紅色;未提供)代表死亡細胞。在第2圖影像中之任何影像中均無可見的死細胞(亦即紅色影像)。第2A圖顯示第1天的細胞培養,第2B圖顯示第4天的細胞培養。為了比較,而獲得在組織培養處理(TCT)孔中培養出之細胞之影像,並顯示在第2C及2D圖中(分別為第1天及第4天)。
生物相容性及降解可能會受到玻璃之組成所影響。在本發明之玻璃組成物中,SiO2 能夠用作主要的玻璃形成氧化物。然而,因純SiO2 或高SiO2 玻璃之熔化溫度(例如200 P溫度)太高,因此玻璃較佳是不含太多SiO2 。此外,玻璃之生物活性會隨著高SiO2 含量而降低(參見L.L. Hench, Bioceramics, J Am Ceram Soc, 1998, 81:1705-1728)。
P2 O5 亦能夠用作網絡形成者。此外,磷酸離子釋出至生物活性玻璃之表面能夠有助於形成磷灰石。 由生物活性玻璃所提供之磷酸離子會增加磷灰石形成速率及骨組織之結合能力。除此之外,P2 O5 會增加玻璃之黏滯性,進而會擴大操作溫度之範圍,並有利於製作玻璃。
鹼金屬氧化物(Li2 O、Na2 O、K2 O、Rb2 O及Cs2 O)能夠用作實現低熔化溫度及低液相線溫度之助劑。已有報導指出添加鹼金屬氧化物來改良生物活性(參見Q. Fu, et al.等,同上)。二價陽離子氧化物(例如鹼土金屬氧化物等)亦能夠改良玻璃之熔化現象及生物活性。特別是,當浸漬在模擬體液(SBF)中或在活體內時,CaO能夠與P2 O5 進行反應而形成磷灰石。從玻璃表面釋出Ca2 離子能夠有助於形成富含磷酸鈣之層。
製造本發明之組成物時所使用之原料、設備或其雙方能夠導入一些非有意添加之雜質或組分,且能夠存在於最終的玻璃組成物中。這樣的材料能夠少量存在於本發明之組成物中,並稱為”雜質材料”。
本發明之組成物能夠包含典型例為痕量的雜質材料。同樣地,“不含鐵”、“不含鈉”、“不含鋰”、“不含鋯”、“不含鹼土金屬”、“不含重金屬”或其類似敘述,是意指非有目的地將雜質材料添加至組成物中,而組成物仍可包含鐵、鈉、鋰、鋯、鹼土金屬或重金屬等,但大約是雜質量或痕量。
除非有具體指明,否則本文中所列舉之所有組分之濃度均是以重量百分比(wt%)來表示。
[實施例]
下述實施例證實依照上述一般程序來製作、使用及分析本發明之組成物及方法。
[實施例1]
生物活性玻璃熔體。 表1中列出之玻璃組成物是藉由以所示量來將各個批料成分組合來製備,該成分包括砂、碳酸鈉、碳酸鉀、偏矽酸鈣、氧化鎂、磷酸氫二鈉。使用Turbular混合器來將批料原料在塑料罐中劇烈混合。然後將該等轉移至內部體積約650 cc的鉑坩堝中。然後將坩堝裝入退火爐中,在250℃將該批料煅燒24 hr。使煅燒後之批料在1300~1500℃熔化16 hr,然後將玻璃熔體倒在不鏽鋼板上,並在400~500℃下退火。
[實施例2]
生物活性玻璃纖維。 使用直接加熱後之鉑套管來將實施例1之玻璃組成物拉製成纖維。將碎玻璃裝入套管中,並加熱至高達1050~1200℃以獲得玻璃熔體。熔體之黏滯性為200~1500 P,以允許在套管中之孔上形成玻璃液滴。然後以手來拖拉滴液以開始形成纖維。一旦建立了纖維,就將纖維連接到旋轉中之拖拉/收集滾筒上,以恆定的速度來繼續進行拖拉處理。使用滾筒速度(或每分鐘轉數RPM)及玻璃黏滯性,能夠操作纖維直徑。一般而言,拖拉速度越快,則產生之纖維直徑越小。
[實施例3]
生物活性玻璃組成物之生物相容性。 使用金剛石鑽頭來從實施例1之退火餅製備玻璃盤(直徑12.5 mm×1 mm厚),然後使用CeO2 漿液來研磨拋光成1.0 μm的成品。藉由在超音波產生器中進行超音波處理10分鐘來將所有成品部件清潔。然後將盤置於24孔微孔板之孔中。將MC3T3細胞以10K/孔的密度來播種至每個孔中,並在37℃/5%CO2 的潮濕培養箱中培養1、4或7天。使用Calcein AM and ethidium homodimer-1來將活體細胞/死亡細胞染色。在螢光顯微鏡下捕獲細胞影像,並顯示在第1圖中。
雖然能夠使用轉折片語”包含”來敘述特定實施形態之各種特徵、元件或步驟,但在替代的實施形態中能夠包括可能是使用轉折片語“由…組成”或“實質上由…組成”來敘述之該等特徵、元件或步驟。
已一面參照各種具體實施形態及技巧一面描述本發明。然而,當維持在本發明之範圍內時能夠進行許多改變及修飾。
本發明之實施形態中:
第1A及1B圖分別顯示使用下拉法(down-draw process)來從表1中揭示之組成物5製得之玻璃纖維之刻度500 μm(1A)及50 μm(1B)的掃描型電子顯微鏡(SEM)影像。
第2A~2D圖顯示來自活體/死亡細胞檢驗之細胞形態學之光學影像。
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Claims (10)

  1. 一種生物活性玻璃組成物,以100 wt%的該組成物為基準時,包含: 50~70%的SiO2 、 0.1~10%的Al2 O3 、 5~30%的Na2 O、 0.1~15%的K2 O、 0.1~15%的MgO、 0.1~20%的CaO、及 5~10%的P2 O5
  2. 如請求項1所述之組成物,其中,該組成物之液相線黏滯性為200~5,000 P。
  3. 如請求項1所述之組成物,其中,該生物活性玻璃組成物具有下述之中的至少一種的生物相容性:在生物活性玻璃之表面上之一活體細胞株之增殖;在生物活性玻璃之表面附近細胞數連續地增加0~7天;或其組合。
  4. 如請求項1所述之組成物,其中,作為拉製纖維形成係數,該組成物具有直徑1~100 μm。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之組成物,其復包含:5~300 wt%的量的載體,其是藉由額外添加至該生物活性玻璃組成物中來形成生物活性玻璃製劑。
  6. 一種生物活性玻璃組成物,以100 wt%的該組成物為基準時,包含: 60~70%的SiO2 、 15~30%的Na2 O、 5~15%的K2 O、 1~10%的CaO、及 5~10%的P2 O5
  7. 如請求項6所述之組成物,其中,該組成物不含Al2 O3 、MgO或其雙方。
  8. 如請求項6或7所述之組成物,其復包含:5~300 wt%的量的載體,其是藉由額外添加至該生物活性玻璃組成物中來形成生物活性玻璃製劑。
  9. 一種生物活性玻璃纖維的製作方法,其包含: 形成一玻璃組成物之熔體直到該熔體之黏滯性為200~2,000 P;及 將該熔體拉製成拉製玻璃纖維; 以100 wt%的該組成物為基準時,該玻璃組成物包含: 50~70%的SiO2 、 0.1~10%的Al2 O3 、 5~30%的Na2 O、 0.1~15%的K2 O、 0.1~15%的MgO、 0.1~20%的CaO、及 5~10%的P2 O5
  10. 如請求項9所述之方法,其中,熔體中之該玻璃之溫度為1050~1200℃,且較玻璃液相線溫度更高10~200℃。
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