TW201709930A - 包含抗pd1抗體及另一種抗體之組合的組合物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供包含作為第一抗體之抗癌劑與第二抗體之組合的醫藥組合物。在一些實施例中,第一抗體為抗程式化死亡-1(PD-1)抗體。在某些實施例中,組合物為固定劑量調配物。在某些實施例中,組合物以均一劑量投與。本發明亦提供一種用於治療罹患疾病之個體的套組,該套組包含一定劑量之本文揭示之任何組合物及在任一所揭示之方法中使用該組合物治療疾病之說明書。
Description
在整個本申請案中,各種公開案以圓括號藉由作者名稱及日期來提及,或藉由專利號或專利公開案號來提及。此等公開案之揭示內容在此以全文引用的方式併入本申請案中,以更全面地描述截至本文中描述及主張之本發明為止,如熟習此項技術者已知之目前先進技術。然而,本文中參考文獻之引用不應視為承認此類參考文獻為本發明之先前技術。
本發明係關於醫藥組合物,其包含免疫檢查點抗體與第二抗體以固定劑量調配物之組合。
人類癌症具有多個遺傳及表觀遺傳改變,產生可由免疫系統識別之新抗原(Sjoblom等人(2006)Science 314:268-74)。由T及B淋巴細胞構成之適應性免疫系統具有強大抗癌潛能,廣泛能夠對不同腫瘤抗原起反應且具有敏銳特異性。此外,免疫系統證實大量可塑性及記憶分量。適應性免疫系統之所有此等特質之成功利用將使得免疫療法在所有癌症治療模態中為獨特的。
近來,若干免疫檢查點路徑抑制劑已開始提供治療癌症之新免疫治療方法,包括研發結合且抑制細胞毒性T-淋巴細胞抗原-4
(CTLA-4)之抗體(Ab)伊派利單抗(ipilimumab,YERVOY®),用於治療晚期黑色素瘤患者;及研發抗體,諸如納武單抗(nivolumab)及派立珠單抗(pembrolizumab)(以前為拉立珠單抗(lambrolizumab);USAN Council Statement(2013)Pembrolizumab:Statement on a nonproprietary name adopted by the USAN Council(ZZ-165),2013年11月27日),其特異性結合於程式化死亡-1(PD-1)受體且阻塞抑制PD-1/PD-1配位體路徑。
免疫檢查點抗體可與其他抗體組合投與。儘管如此,投與兩種抗體可因不同的給藥及兩種抗體之間的給藥時間間隔而為繁重的,藉此引起不同時間點多次靜脈內注射。此外,兩種抗體可具有極大不同之穩定性型態。由於各抗體性質獨特,例如Fc糖基化變化、部分重鏈C端Lys加工、Fc甲硫胺酸氧化、鉸鏈區裂解及Lys殘基糖基化,各抗體在暴露於熱、冷凍、光、pH極值、攪動、剪切應力、一些金屬及有機溶劑時具有變化之物理化學及/或熱力學特性,例如不同降解型態。因此,雖然含有兩種抗體之單一調配物將提高便利性,但每種抗體之獨特性質使得此類單一調配物難以鑑別。
本發明係關於一種醫藥組合物,其包含X量之包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段的第一抗體或其抗原結合片段,及Y量之第二抗體或其抗原結合片段,其中X量與Y量之比率為約50:1至約1:50。在一些實施例中,X與Y之比率為約50:1、約40:1、約30:1、約20:1、約10:1、約5:1、約3:1、約1:1、約1:3、約1:5、約1:10、約1:20、約1:30、約1:40或約1:50。
在一些實施例中,抗PD-1抗體為納武單抗或派立珠單抗。在一特定實施例中,抗PD-1抗體為納武單抗。
在某些實施例中,第一抗體或其抗原結合片段之X量為至少約60
mg、約80mg、約100mg、約120mg、約140mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約260mg、約280mg或約300mg。在一些實施例中,第一抗體之X量為至少約80mg、約160mg或約240mg。在其他實施例中,第一抗體或其抗原結合片段之X量為約60mg、約80mg、約100mg、約120mg、約140mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約260mg、約280mg或約300mg。在某些實施例中,第一抗體或其抗原結合片段之X量為約80mg或約240mg。在其他實施例中,第一抗體或其抗原結合片段之X量超過至少約300mg。在一些實施例中,第一抗體或其抗原結合片段之X量為至少約300mg至至少約500mg、至少約300mg至至少約450mg、至少約300mg至至少約400mg、至少約300mg至至少約350mg、至少約350mg至至少約500mg、至少約400mg至至少約500mg或至少約450mg至至少約500mg。在某些實施例中,X量為至少約300mg、約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg、約500mg。在一個特定實施例中,第一抗體或其抗原結合片段之X量為約360mg。在另一個實施例中,第一抗體或其抗原結合片段之X量為約480mg。
在一個態樣中,第二抗體或其抗原結合片段可為抗CTLA4抗體。第一抗體(例如抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體)之X量與第二抗體(例如抗CTLA-4抗體)之Y量的比率為約3:1、約1:1或約1:3。在一些實施例中,(i)抗PD-1抗體之X量為約240mg且抗CTLA-4抗體之Y量為約80mg;(ii)X量為約80mg且Y量為約80mg;(iii)X量為約160mg且Y量為約160mg;(iv)X量為約240mg且Y量為約240mg;或(v)X量為約80mg且Y量為約240mg。在某些實施例中,抗CTLA4抗體為曲美單
抗(tremelimumab)或伊派利單抗。
在另一態樣中,第二抗體可為抗LAG3抗體。第一抗體(例如抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體)之X量與第二抗體(例如抗LAG-3抗體)之Y量的比率為約12:1、約3:1或約1:1。在一特定實施例中,抗LAG3抗體為BMS-986016。
在其他態樣中,第二抗體為抗CD137抗體。在一些實施例中,第一抗體(例如抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體)之X量與第二抗體(例如抗CD-137抗體)之Y量的比率為約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:10、約1:20、約1:30、約1:40、約1:50、約50:1、約40:1、約30:1、約20:1、約10:1、約5:1、約4:1或約2:1。在一特定實施例中,抗CD137抗體為優瑞路單抗(urelumab)。
在一些態樣中,第二抗體為抗KIR抗體。在一些實施例中,第一抗體(例如抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體)之X量與第二抗體(例如抗KIR抗體)之Y量的比率為約30:1、約10:1、約3:1、約1:1或約1:2。在一些實施例中,抗KIR抗體為1-7F9或利瑞路單抗。
在某些態樣中,第二抗體可為抗GITR抗體。在一些實施例中,抗GITR抗體為MK4166或TRX518。在其他實施例中,第一抗體(例如抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體)之X量與第二抗體(例如抗GITR抗體)之Y量的比率為約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1或約10:1。
在其他態樣中,第二抗體係選自由以下各者組成之群:抗TGFβ抗體、抗IL-10抗體、抗B7-H4抗體、抗Fas配位體抗體、抗CXCR4抗體、抗間皮素抗體、抗CD27抗體、抗CD73抗體及其任何組合。
本發明之醫藥組合物可進一步包含一或多種選自由以下各者組成之群的其他組分:增積劑、穩定劑、螯合劑、界面活性劑、緩衝
劑、離子試劑及其任何組合。
在一個實施例中,本發明之醫藥組合物在各種緩衝劑中之一或多者中調配。舉例而言,本發明之組合物可在Tris-Cl、組胺酸、檸檬酸鹽或Tris-檸檬酸鹽緩衝液中調配。在一個實施例中,組合物在Tris-Cl緩衝液中調配,Tris-Cl濃度為至少約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM或約50mM。在另一實施例中,Tris-Cl之濃度為約20mM。在其他實施例中,組合物在檸檬酸鹽緩衝液中調配,檸檬酸鹽濃度為至少約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM或約50mM。在一特定實施例中,檸檬酸鹽濃度為約10mM或約20mM。在一些實施例中,組合物在組胺酸緩衝液中調配,組胺酸濃度為至少約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM或約50mM。在一些實施例中,組胺酸濃度為約20mM。在其他實施例中,組合物在Tris-檸檬酸鹽緩衝液中調配,Tris-Cl濃度為至少約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM或約50mM,且檸檬酸鹽濃度為至少約2mM、約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM或約50mM。在某些實施例中,Tris-Cl濃度為約13.3mM且檸檬酸鹽濃度為約6.7mM。
本發明之組合物可具有在約5至約8範圍內之pH值。舉例而言,組合物之pH值可為至少約5、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9或約8.0。在一些實施例中,組合物之pH值為至少約6.0、約6.2、約6.5、約6.6或約7.0。
組合物可進一步包含增積劑。在某些實施例中,增積劑係選自
由以下各者組成之群:NaCl、甘露糖醇、甘胺酸、丙胺酸及其任何組合。
在某些實施例中,組合物包含穩定劑。穩定劑係選自由以下各者組成之群:蔗糖、海藻糖、棉子糖、精胺酸或其任何組合。
在其他實施例中,組合物包含螯合劑。螯合劑係選自由以下各者組成之群:二伸乙三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺四乙酸、氮基三乙酸及其任何組合。
在某些實施例中,界面活性劑係選自由以下各者組成之群:聚山梨醇酯80(PS80)、聚山梨醇酯20(PS20)及其任何組合。
在一些實施例中,組合物包含濃度為至少約5mM、至少約10mM、至少約15mM、至少約20mM、至少約25mM、至少約30mM、至少約35mM、至少約40mM、至少約45mM、至少約50mM、至少約60mM、至少約70mM、至少約75mM、至少約80mM、至少約90mM、至少約100mM、至少約110mM、至少約120mM、至少約130mM、至少約140mM、至少約150mM、至少約175mM、至少約200mM、至少約225mM、至少約250mM、至少約275mM、至少約300mM、至少約350mM、至少約400mM、至少約450mM或至少約450mM之NaCl。在一些實施例中,NaCl濃度為約100mM、約96.15mM、約83.3mM、約78.57mM或約50mM。
在一些實施例中,組合物包含濃度為至少約0.25%、至少約0.5%、至少約0.75%、至少約1%、至少約1.5%、至少約2%、至少約2.5%、至少約3%、至少約3.5%、至少約4%、至少約4.5%、至少約5%、至少約7.5%或至少約10%之甘露糖醇(%w/v)USP。在一些實施例中,甘露糖醇濃度為約1%、約1.15%、約1.67%、約1.86%或約3%。
在一些實施例中,組合物包含濃度為至少約5μM、至少約10
μM、至少約15μM、至少約20μM、至少約25μM、至少約30μM、至少約40μM、至少約50μM、至少約60μM、至少約70μM、至少約75μM、至少約80μM、至少約90μM、至少約100μM、至少約110μM、至少約120μM、至少約130μM、至少約140μM、至少約150μM、至少約175μM或至少約200μM之DTPA USP。在一些實施例中,DTPA濃度為約20μM、約50μM、約65.71μM、約73.3μM、約93.85μM或100μM。
在一些實施例中,組合物包含濃度為至少約0.005%、至少約0.01%、至少約0.015%、至少約0.02%、至少約0.03%、至少約0.04%、至少約0.05%、至少約0.06%、至少約0.07%、至少約0.08%、至少約0.09%或至少約0.1%之PS80(%w/v)。在一些實施例中,PS80濃度為約0.01%、約0.012%、約0.013%、約0.02%、約0.23%、約0.04%或約0.05%。
在一些實施例中,組合物包含濃度為至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約4.5%、至少約5%、至少約5.5%、至少約6%、至少約6.5%、至少約7%、至少約7.5%、至少約8%、至少約8.5%、至少約9%、至少約9.5%、至少約10%、至少約12%或至少約15%之蔗糖(%w/v)。在一些實施例中,蔗糖濃度為約6%或約8.5%。
在某些實施例中,本發明包括以下組合物:(i)包含1:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約13.3mM Tris、約6.7mM檸檬酸鹽、約1.67%甘露糖醇、約83.3mM NaCl、約73.3μM DTPA及約0.013% PS80之約pH 6.2之緩衝液中的醫藥組合物;(ii)包含3:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約1.15%甘露糖醇、約96.15mM NaCl、約93.85μM DTPA及約0.012% PS80之約pH 6.6之Tris-檸檬酸鹽緩衝液中的醫藥組合物;(iii)包含1:3比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約1.86%甘露糖醇、約78.57mM NaCl、約65.71μM DTPA及約0.023%
PS80之約pH 6.0之Tris-檸檬酸鹽緩衝液中的醫藥組合物;(iv)包含3:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約50mM NaCl、約50μM DTPA、約6%蔗糖及約0.05% PS80之約pH 6之20mM組胺酸緩衝液中的醫藥組合物;(v)包含3:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約50mM NaCl、約50μM DTPA、約6%蔗糖及約0.05% PS80之約pH 7之約20mM組胺酸緩衝液中的醫藥組合物;(vi)包含3:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約50μM DTPA、約8.5%蔗糖及約0.05% PS80之約pH 6之約20mM組胺酸緩衝液中的醫藥組合物;(vii)包含3:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約50mM NaCl、約50μM DTPA、約6%蔗糖及約0.05% PS80之約pH 6之約20mM檸檬酸鹽緩衝液中的醫藥組合物;(viii)包含3:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約50mM NaCl、約20μM DTPA、約3%甘露糖醇及約0.04% PS80之約pH 6之約20mM檸檬酸鹽緩衝液中的醫藥組合物;(ix)包含1:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約50mM NaCl、約100μM DTPA、約3%甘露糖醇及約0.02% PS80之約pH 6之約20mM檸檬酸鹽緩衝液中的醫藥組合物;(x)包含1:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約50mM NaCl、約100μM DTPA、約3%蔗糖及約0.02% PS80之約pH 6.5之約20mM檸檬酸鹽緩衝液中的醫藥組合物;(xi)包含1:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約100mM NaCl、約100μM DTPA、約1.0%甘露糖醇及約0.02% PS80之約pH 6.5之約20mM檸檬酸鹽緩衝液中的醫藥組合物;或(xii)包含1:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約50mM NaCl、約100μM DTPA、約6%蔗糖及約0.02% PS80之約pH 6.0之約20mM檸檬酸鹽緩衝液中的醫藥組合物。
在其他實施例中,本發明包括一種包含1:3比率之納武單抗與伊派利單抗的醫藥組合物,其包含約4.62mg/ml納武單抗、約1.54mg/ml伊派利單抗、約18.5mM Tris鹽酸鹽、約1.5mM檸檬酸鈉二水
合物、約96.2mM NaCl、約1.2%甘露糖醇、約93.9μM三胺五乙酸及約0.012% PS80,約pH 6.0;或包含1:3比率之納武單抗與伊派利單抗之醫藥組合物,其包含約4.61mg/ml納武單抗、約1.54mg/ml伊派利單抗、約18.46mM Tris鹽酸鹽、約1.54mM檸檬酸鈉二水合物、約96.15mM NaCl、約1.15%甘露糖醇、約93.85μM三胺五乙酸及約0.012% PS80,約pH 6.3。
在調配之後本發明之組合物穩定且可在約5℃下儲存至少約1週、至少約2週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月、至少約9個月、至少約1年、至少約2年或至少約5年。在一些實施例中,組合物穩定且可在約40℃下儲存至少約1週、至少約2週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月、至少約9個月、至少約1年、至少約2年或至少約5年。在其他實施例中,組合物穩定且可在約25℃下儲存至少約1週、至少約2週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月、至少約9個月、至少約1年、至少約2年或至少約5年。
本發明之醫藥組合物在應力下,例如在特定溫度下儲存長時段之後可展現酸性峰之改變最少。在一個實施例中,組合物在約5℃下儲存約6個月或約3個月之後展現酸性峰之改變小於約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%。在某些實施例中,組合物在約25℃下儲存約3個月之後展現酸性峰之改變小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%。在其他實施例中,組合物在約40℃下儲存約3個月之後展現酸性峰之改變小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%。
本發明之組合物在儲存長時段、若干週、月或年之後亦可展現
高分子量峰之改變最少。在一個實施例中,組合物在約4℃下儲存約3個月之後展現高分子量峰之改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。在另一個實施例中,組合物在約25℃下儲存約2個月或約3個月之後展現高分子量峰之改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。在其他實施例中,組合物在約40℃下儲存約2個月或約3個月之後展現高分子量峰之改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。
此外,在某些實施例中,組合物可展現由毛細管等電聚焦(cIEF)分析測定之最少主峰改變。在一個實施例中,組合物在約4℃下儲存約1個月之後展示主峰改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。在一些實施例中,組合物在約25℃下儲存約1個月之後展示毛細管等電聚焦(cIEF)分析之主峰改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。在一些實施例中,組合物在約40℃下儲存約1個月之後展示毛細管等電聚焦(cIEF)分析之主峰改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約
0.1%。
在一些實施例中,組合物展現低分子量峰之改變最少。在一個實施例中,組合物在約40℃下儲存約2個月之後展現低分子量峰之改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。在某些實施例中,組合物在約25℃下儲存約2個月之後展現低分子量峰之改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。在某些實施例中,組合物在約4℃下儲存約2個月之後展現低分子量峰之改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1..3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。
在一些實施例中,組合物在使用之前稀釋。在一些實施例中,組合物在使用之前用0.9%氯化鈉注射液USP或5%右旋糖注射液USP稀釋。在一些實施例中,組合物經稀釋以獲得第一及第二抗體之所需濃度。
在一些實施例中,本發明係針對一種包含本文揭示之組合物的套組。
在一些實施例中,本發明係針對製備本文揭示之組合物之方法。在一些實施例中,在無緩衝液改變下包含抗PD-1抗體藥品之調配物與包含第二抗體藥品之調配物混合以獲得最終藥品中所需比率。在一些實施例中,包含抗PD-1抗體原料藥之調配物及包含第二抗體原料藥之調配物在混合前經歷緩衝液交換及/或濃縮以獲得最終藥品中所需比率。
在一些實施例中,本發明係針對一種調節有需要之患者之免疫反應的方法,其包含向該患者投與本文揭示之組合物。
在一些實施例中,本發明係針對一種同時向有需要之患者投與兩種抗體的方法,其包含向該患者投與本文揭示之組合物,其中該等抗體能夠治療至少一種疾病或病狀。
在一些實施例中,本發明係針對治療疾病或病狀之方法,其包含向患者投與本文揭示之組合物。
在一些實施例中,疾病或病狀為感染性疾病。在一些實施例中,疾病為癌症。在一些實施例中,癌症為黑色素瘤癌症、腎癌、前列腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸之癌症、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、兒童實體腫瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊髓軸線腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症(包括石棉誘發之癌症)及其任何組合。
在一些實施例中,組合物經靜脈內投與。在一些實施例中,組合物在投與之前稀釋。在一些實施例中,組合物以均一劑量投與。在一些實施例中,單劑量下投與患者之第一抗體之量及第二抗體之量分別與X量及Y量一致。在一些實施例中,組合物以基於重量之劑量投與。在一些實施例中,投與患者之第一抗體之量為至少約0.5mg/kg、
約1mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg或約5mg/kg。在一些實施例中,投與患者之第一抗體之量為至少約1mg/kg。
在一些實施例中,組合物至少約每週一次、至少約每週兩次、至少約每兩週一次、至少約每三週一次或至少約每月一次投與。在一些實施例中,投與持續至少約8週、至少約12週、至少約3個月、至少約6個月、至少約9個月、至少約1年、至少約18個月、至少約2年或超過2年。在一些實施例中,患者亦用另一抗癌劑治療。
圖1展示抗CTLA4抗體(亦即伊派利單抗)及抗PD-1抗體(亦即納武單抗)原料藥(DS)及藥品(DP)調配物之組合物。
圖2A展示抗PD-1抗體(例如納武單抗)與抗CTLA-4抗體(例如伊派利單抗)之組合1:1比率之固定給藥組合(FDRC=固定劑量比率組合)調配物的尺寸排阻層析(SEC)之結果。圖2B展示抗PD-1抗體(例如納武單抗)與抗CTLA-4抗體(例如伊派利單抗)之組合1:1比率之固定給藥組合(FDRC=固定劑量比率組合)調配物的成像毛細管等電聚焦(cIEF)分析。EC指示Tris與檸檬酸鹽緩衝液之混合物。納武單抗DP及伊派利單抗DP結果作為對照展示;且抗PD-1抗體與抗CTLA4抗體(例如納武單抗與伊派利單抗)之組合作為EC FDRC展示於圖2A-B中。圖2A展示與第0天對照相比,在40℃下儲存3個月之調配物中高分子量(HMW)峰尺寸之實際改變(%)。每種原型調配物在25℃下調整之pH值及聚山梨醇酯80(PS80)、NaCl及甘露糖醇之濃度在圖2A中展示在x軸下方。圖2B展示與第0天對照相比,在5℃下儲存6個月之調配物中納武單抗及伊派利單抗之酸性峰尺寸的實際改變(%)。每種調配物在25℃下調整之pH值及NaCl及甘露糖醇之濃度在圖2B中展示在x軸下方。資料點標記為圖2A-B中之N(納武單抗)、C(納武單抗與伊派利單抗之組合)及I(伊派利單抗)。
圖3A至圖3B展示抗PD-1抗體(例如納武單抗)及抗CTLA-4抗體(例如伊派利單抗)之1:3、1:1、3:1比率固定給藥調配物的SEC分析之結果。納武單抗DP及伊派利單抗DP結果展示為對照;且抗PD-1抗體與抗CTLA4抗體(例如納武單抗與伊派利單抗)之組合展示為EC(圖3A-B)。圖3A展示每種樣品及原型(EC:pH 6.0(1伊派利單抗:3納武單抗);EC:pH 6.2(1伊派利單抗:1納武單抗);以及EC:pH 6.6(3伊派利單抗:1納武單抗))調配物之第0天(初始)HMW峰尺寸(%)、在40℃下2個月之後的HMW峰尺寸及第0天對照與在40℃下2個月之調配物之間的HMW峰尺寸改變。圖3B展示第0天(初始)LMW峰尺寸(%)、在40℃下2個月之後的LMW峰尺寸、第0天對照與在40℃下儲存2個月之後各調配物之間的LMW峰尺寸改變以及第0天對照與在25℃下儲存3個月之後各調配物之間的LMW峰尺寸改變。每種調配物在25℃下調整之pH值、伊派利單抗濃度、納武單抗濃度、PS80及NaCl的濃度展示在x軸下方(圖3A-B)。
圖4A至圖4C展示抗PD-1抗體(例如納武單抗)及抗CTLA-4抗體(例如伊派利單抗)之1:3、1:1或3:1比率固定給藥調配物在25℃下儲存3個月(圖4A)、在5℃下儲存3個月(圖4B)及在25℃下儲存1個月(圖4C)之後的cIEF分析之結果。納武單抗DP及伊派利單抗DP結果展示為對照(圖4A-C)。針對對照及每種原型(EC:pH 6.0(1伊派利單抗:3納武單抗);EC:pH 6.2(1伊派利單抗:1納武單抗);以及EC:pH 6.6(3伊派利單抗:3納武單抗))調配物,展示相對於第0天對照,在所選時間點納武單抗(N)及伊派利單抗(I)酸性峰尺寸之實際差異(%)(圖4A-C)。每種調配物在25℃下之理論pH值、緩衝液類型及伊派利單抗與納武單抗之比率在圖4A-B中展示在x軸下方;且每種調配物之NaCl濃度、在25℃下理論pH值及伊派利單抗與納武單抗之比率展示在圖4C中x軸下方。理論pH值等於穩定性研究pH值(圖4A-C)。
圖5A至圖5B展示抗PD-1抗體(例如納武單抗)及抗CTLA-4抗體(例如伊派利單抗)之新穎實驗設計(DoE)3:1比率固定給藥調配物的SEC(圖5A)及cIEF(圖5B)分析之結果。納武單抗DP及伊派利單抗DP結果展示為對照(圖5A-B)。圖5A展示對照調配物及每種原型調配物(Combo New、Combo 4、Combo 5、Combo 6及Combo 8)之第0天(初始)HMW峰尺寸(%)、在40℃下3個月之後的HMW峰尺寸、第0天對照與在40℃下儲存3個月之後調配物之間的HMW峰尺寸改變以及第0天對照與在25℃下儲存3個月之後調配物之間的HMW峰尺寸改變。圖5B展示針對每種調配物原型,在25℃下儲存3個月之後,相對於第0天對照之納武單抗(N)及伊派利單抗(I)酸性峰尺寸的實際差異(%)。每種調配物之伊派利單抗與納武單抗之比率、NaCl、甘露糖醇及蔗糖之濃度、25℃下理論pH值及緩衝液類型展示在x軸下方(圖5A-B)。
圖6A至圖6B展示抗PD-1抗體(例如納武單抗)及抗CTLA-4抗體(例如伊派利單抗)之平台組合(PC)1:1、1:3或3:1比率固定給藥調配物在40℃下儲存3個月(圖6A)及在5℃下儲存3個月(圖6B)之後的SEC分析之結果。納武單抗DP及伊派利單抗DP結果展示為對照(圖6A-B)。圖6A展示第0天對照與在40℃下儲存3個月之後每種對照及原型(PC:pH 6.0-1:1;PC:pH 5.5-1:3;PC:pH 6.0-1:3;PC:pH 6.5-1:3;以及PC:pH 6.0-3:1)調配物之間的HMW峰尺寸之實際改變(%)。圖6B展示每種調配物在第0天(初始)之HMW峰尺寸(%)及在5℃下3個月之後的HMW峰尺寸。每種調配物之緩衝液類型及伊派利單抗與納武單抗之比率展示在x軸下方(圖6A-B)。
圖7A至圖7B展示抗PD-1抗體(例如納武單抗)及抗CTLA-4抗體(例如伊派利單抗)之平台組合(PC)1:1、1:3或3:1比率固定給藥調配物在25℃下儲存3個月(圖7A)及在5℃下儲存3個月(圖7B)之後的cIEF分析之結果。納武單抗DP及伊派利單抗DP結果展示為對照(圖7A-B)。圖
7A展示針對每種對照及原型(PC:pH 6.0-1:1;PC:pH 5.5-1:3;PC:pH 6.0-1:3;PC:pH 6.5-1:3;以及PC:pH 6.0-3:1)調配物,在25℃下儲存3個月之後,相對於第0天對照之納武單抗(N)及伊派利單抗(I)酸性峰尺寸的實際差異(%)。圖7B展示針對每種調配物,在5℃下儲存3個月之後,相對於第0天對照之納武單抗(N)及伊派利單抗(I)酸性峰尺寸的實際差異(%)。每種調配物之緩衝液類型及伊派利單抗與納武單抗之比率展示在x軸下方(圖7A-B)。
圖8展示基於納武單抗-DP之FDRC(1:1)調配物在40℃下儲存1個月之後的SEC分析之結果。納武單抗DP及伊派利單抗DP結果展示為對照(圖8)。針對每種對照及原型(A、B、C及D)調配物,第0天對照與在40℃下儲存1個月之後調配物之間的HMW峰尺寸之實際改變(%)(圖8)。每種調配物之伊派利單抗與納武單抗之比率、緩衝液類型及理論調整pH值展示在x軸下方(圖8)。
圖9展示基於納武單抗-DP之FDRC(1:1)調配物在25℃下儲存3個月之後的cIEF分析之結果。納武單抗DP及伊派利單抗DP結果展示為對照。圖9展示針對每種對照及原型(A、B、C及D)調配物,在25℃下儲存3個月之後,相對於第0天對照之納武單抗(N)及伊派利單抗(I)酸性峰尺寸的實際差異(%)。每種調配物之伊派利單抗與納武單抗之比率、緩衝液類型及理論調整pH值展示在x軸下方。
圖10展示在25℃/60% RH(相對濕度)下FDRC及商業組合物中伊派利單抗酸性峰降解速率。FDRC組合物展示在表7。
圖11展示在25℃/60% RH下FDRC及商業組合物中納武單抗酸性峰降解速率。FDRC組合物展示在表7。
圖12展示在pH值範圍研究中伊派利單抗及納武單抗在25℃下之酸性峰型態。
圖13展示DP原型自耐久性研究之尺寸排阻層析高分子量型態。
FDRC DP之HMW型態在2℃-8℃及25℃下儲存6個月之後保持不變。
圖14展示FDRC DP原型在2℃-8℃及25℃下儲存6個月之後的尺寸排阻層析單體型態。
圖15展示伊派利單抗酸性峰型態。評估指示在25℃加速溫度下去醯胺化之pH值依賴性,如在pH 7.0之更高溫度範圍下酸性峰型態之增加所指示。
圖16展示納武單抗酸性峰型態。評估指示在25℃加速溫度下去醯胺化之pH值依賴性,如在pH 7.0之更高溫度範圍下酸性峰型態之增加所指示。
圖17展示伊派利單抗主峰型態。評估指示在25℃加速溫度下去醯胺化之pH值依賴性,如在pH 7.0之更高溫度範圍下酸性峰型態之增加所指示。
圖18展示納武單抗主峰型態。評估指示在25℃加速溫度下去醯胺化之pH值依賴性,如在pH 7.0之更高溫度範圍下酸性峰型態之增加所指示。
圖19展示pH值對cIEF型態之影響。
圖20展示5.4-6.6之pH範圍內的iCIEF型態。
本發明係關於包含抗PD-1抗體與第二抗體之醫藥組合物。在一些實施例中,組合物為固定劑量調配物。此類單一調配物固定劑量組合物之優點可包括藉由減少治療時間(對於既定組合物,例如靜脈內)改善醫學順應性或降低投與負荷(例如多次靜脈內注射)及具有兩種藥物之組合藥物型態的能力。然而,此類單一調配物固定劑量組合物可誘發兩種抗體之間的不良相互作用,藉此減少活性成分之總量,以及限制醫師定製劑量之能力。
術語
為使本發明可更易於理解,首先定義某些術語。如本申請案中所使用,除非本文另外明確提供,否則以下術語每一者應具有以下闡述之含義。在整個本申請案中,闡述其他定義。
本文所用之術語「及/或」應視為兩種指定特徵或組分中之每一者具有或不具有另一者之特定揭示內容。因此,諸如本文「A及/或B」之短語中所用之術語「及/或」意欲包括「A及B」、「A或B」、「A」(單獨)及「B」(單獨)。同樣,如諸如「A、B及/或C」之短語中所用之術語「及/或」意欲涵蓋以下態樣中之每一者:A、B及C;A、B或C;A或C;A或B;B或C;A及C;A及B;B及C;A(單獨);B(單獨);及C(單獨)。
應瞭解每當本文中用語言「包含」描述態樣時,則亦提供用術語「由......組成」及/或「基本上由......組成」描述之類似態樣。
除非另外規定,否則本文中所用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。舉例而言,the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology,Juo,Pei-Show,第2版,2002,CRC Press;The Dictionary of Cell and Molecular Biology,第3版,1999,Academic Press;及the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology,Revised,2000,Oxford University Press向熟習此項技術者提供本發明中所用之許多術語的通用辭典。
單位、字首及符號以其國際單位體系(Système International de Unites,SI)公認之形式表示。數值範圍包括界定該範圍之數字。本文提供之標題並非本發明之各種態樣的限制,整體上可藉由參考說明書進行該等限制。因此,下文緊接著定義之術語藉由整體上參考說明書更充分定義。
「投與」係指使用熟習此項技術者已知之多種方法及傳遞系統中之任一者向個體物理引入包含治療劑之組合物。本文揭示之調配物
的較佳投藥途徑包括靜脈內、肌肉內、皮下、腹膜內、脊椎或其他非經腸投藥途徑,例如藉由注射或輸注。如本文所用之短語「非經腸投與」意謂通常藉由注射之除腸及局部投與之外的投與模式,且包括(不限於)靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、淋巴管內、病灶內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節內、囊下、蛛膜下、脊柱內、硬膜外及胸骨內注射及輸注,以及活體內電穿孔。在一些實施例中,調配物經由非腸胃外途徑,較佳經口投與。其他非腸胃外途徑包括局部、表皮或經黏膜投與途徑,例如鼻內、經陰道、經直腸、舌下或局部。投與亦可例如進行一次、多次及/或經一或多個延長週期。
如本文所用,「不良事件」(AE)為與醫學治療之使用相關聯之任何不利且一般不希望或不合意徵象(包括異常實驗室研究結果)、症狀或疾病。舉例而言,不良事件可與回應於治療之免疫系統活化或免疫系統細胞(例如T細胞)擴增相關聯。醫藥治療可具有一或多個相關AE且各AE可具有相同或不同的嚴重程度。提及能夠「改變不良事件」之方法意謂降低與不同治療方案之使用相關聯之一或多個AE的發生率及/或嚴重程度的治療方案。
「抗體」(Ab)應包括(但不限於)特異性結合於抗原且包含由二硫鍵互連之至少兩個重(H)鏈及兩個輕(L)鏈的醣蛋白免疫球蛋白或其抗原結合部分。各H鏈包含重鏈可變區(本文中縮寫為V H )及重鏈恆定區。重鏈恆定區包含三個恆定域C H1、C H2及C H3。各輕鏈包含輕鏈可變區(本文中縮寫為V L )及輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包含一個恆定域C L 。V H 及V L 區可進一步再分成高變區,稱為互補決定區(CDR),穿插稱為構架區(FR)之更保守區。各V H 及V L 包含三個CDR及四個FR,其自胺基端至羧基端以如下次序排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。重鏈及輕鏈之可變區含有與抗原相互作用之結合
域。抗體之恆定區可介導免疫球蛋白與宿主組織或因子(包括免疫系統之各種細胞(例如效應細胞)及經典補體系統之第一組分(C1q))的結合。
免疫球蛋白可來源於任一通常已知同型,包括(但不限於)IgA、分泌性IgA、IgG及IgM。IgG亞類亦為熟習此項技術者眾所周知,且包括(但不限於)人類IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。「同型」係指由重鏈恆定區基因編碼之抗體類別或子類別(例如IgM或IgG1)。術語「抗體」包括例如天然存在與非天然存在之抗體;單株及多株抗體;嵌合及人類化抗體;人類或非人類抗體;完全合成抗體;以及單鏈抗體。非人類抗體可藉由重組方法人類化以降低其在人中之免疫原性。在未明確陳述之情況下,且除非上下文另外指示,否則術語「抗體」亦包括任一以上提及之免疫球蛋白的抗原結合片段或抗原結合部分,且包括單價及二價片段或部分,及單鏈抗體。
術語「單株抗體」(「mAb」)係指單一分子組成之抗體分子的非天然存在之製劑,亦即主要序列基本上一致且展現對特定抗原決定基之單一結合特異性及親和力的抗體分子。mAb為分離抗體之一實例。MAb可藉由融合瘤、重組、轉殖基因或熟習此項技術者已知之其他技術產生。
「人類」抗體(HuMAb)係指具有其中構架區與CDR區均來源於人類生殖系免疫球蛋白序列之可變區的抗體。另外,若該抗體含有恆定區,則該恆定區亦來源於人類生殖系免疫球蛋白序列。本發明之人類抗體可包括不由人類生殖系免疫球蛋白序列編碼之胺基酸殘基(例如藉由活體外隨機或位點特異性突變誘發或藉由活體內體細胞突變引入之突變)。然而,如本文所用,術語「人類抗體」並不意欲包括來源於另一種哺乳動物物種(諸如小鼠)之生殖系之CDR序列已移植於人類構架序列上的抗體。術語「人類」抗體與「完全人類」抗體同義使
用。
「人類化抗體」係指其中非人類抗體之CDR結構域外的一些、大部分或所有經來源於人類免疫球蛋白之對應胺基酸置換的抗體。在Ab之人類化形式之一個實施例中,CDR結構域外的一些、大部分或所有胺基酸經來自人類免疫球蛋白之胺基酸置換,而一或多個CDR區內之一些、大部分或所有胺基酸不變。胺基酸之小添加、缺失、插入、取代或修飾為容許的,只要其不消除抗體結合於特定抗原之能力即可。「人類化」抗體保留類似於原始抗體之抗原特異性。
「嵌合抗體」係指其中可變區來源於一個物種且恆定區來源於另一物種之抗體,諸如其中可變區來源於小鼠抗體且恆定區來源於人類抗體之抗體。
「抗-抗原」抗體係指特異性結合於抗原之抗體。舉例而言,抗PD-1抗體特異性結合於PD-1且抗CTLA-4抗體特異性結合於CTLA-4。
抗體之「抗原結合部分」(亦稱為抗原結合片段)係指保留特異性結合於全抗體所結合之抗原之能力的抗體之一或多個片段。
「癌症」係指特徵為異常細胞在體內不受控生長之廣泛多種一組疾病。不受控細胞分裂及生長分裂且生長,形成侵入鄰近組織且亦可經由淋巴系統或血流轉移至身體之遠端部分的惡性腫瘤。「癌症」或「癌症組織」可包括腫瘤。
「CD137」、「CD-137」、「腫瘤壞死因子受體超家族成員9(TNFRSF9)」、「4-1BB」及「由淋巴細胞活化(ILA)誘發」均係指腫瘤壞死因子受體家族之同一成員。一種CD137涉及之活性為活化T細胞之共刺激活性。(Jang等人(1998)Biochem.Biophys.Res.Commun.242(3):613-20)。如本文所用,術語「CD137」包括人類CD137(hCTLA-4)、hCD137之變異體、同功異型物及物種同源物,以及具有hCD137之至少一種常見抗原決定基之類似物。hCD137之胺基酸序列可見於
Genbank寄存編號NP_001552。
「細胞毒性T-淋巴細胞抗原-4」(CTLA-4)係指屬於CD28家族之免疫抑制性受體。CTLA-4在活體內專門表現於T細胞上,且結合於兩種配位體CD80及CD86(亦分別稱為B7-1及B7-2)。如本文所用,術語「CTLA-4」包括人類CTLA-4(hCTLA-4)、hCTLA-4之變異體、同功異構物及物種同源物,及具有hCTLA-4之至少一種常見抗原決定基之類似物。完整hCTLA-4序列可見於Genbank寄存編號AAB59385。
「疾病」係指並非物理損傷之直接結果的例如人類之生物體中結構或功能之任何病症。「感染性疾病」為由諸如細菌、真菌、寄生病毒或其他病原體之生物體引起的疾病。
如本文所用,「給藥時間間隔」意指投與個體之本文揭示之調配物的多個劑量之間的流逝時間量。因此,給藥時間間隔可指示為範圍。
如本文所用,術語「給藥頻率」係指在既定時間內投與本文揭示之調配物之劑量的頻率。給藥頻率可指示為每個既定時間之劑量次數,例如一週一次或兩週一次。
關於本發明之組合物使用術語「固定劑量」意謂單一組合物中的兩種或兩種以上不同抗體彼此以特定(固定)比率存在於組合物中。在一些實施例中,固定劑量係基於抗體之重量(例如mg)。在某些實施例中,固定劑量係基於抗體濃度(例如mg/mL)。在一些實施例中,比率為第一抗體毫克數比第二抗體毫克數至少約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約1:15、約1:20、約1:30、約1:40、約1:50、約1:60、約1:70、約1:80、約1:90、約1:100、約1:120、約1:140、約1:160、約1:180、約1:200、約200:1、約180:1、約160:1、約140:1、約120:1、約100:1、約90:1、約80:1、約70:1、約60:1、約50:1、約40:1、約30:1、約20:1、約15:1、
約10:1、約9:1、約8:1、約7:1、約6:1、約5:1、約4:1、約3:1或約2:1。舉例而言,3:1比率之第一抗體及第二抗體可意謂小瓶可含有約240mg第一抗體及80mg第二抗體或約3mg/ml第一抗體及1mg/ml第二抗體。
關於本發明之組合物使用術語「均一劑量」意謂不管患者之體重或身體表面積(BSA)而向患者投與一定劑量。因此,均一劑量不以mg/kg劑量形式提供,而是以試劑(例如抗CTLA4抗體及/或抗PD-1抗體)之絕對量提供。舉例而言,60kg個體及100kg個體將接收相同劑量之組合物(例如含有240mg抗PD-1抗體與80mg抗CTLA4抗體之單次固定給藥調配物小瓶中的240mg抗PD-1抗體及80mg抗CTLA4抗體(或含有120mg抗PD-1抗體及40mg抗CTLA4抗體之兩個固定給藥調配物小瓶等))。
如本文所提及,術語「基於體重之劑量」意謂向患者投與之劑量係基於患者之重量計算。舉例而言,當60kg體重之患者需要3mg/kg抗PD-1抗體以及1mg/kg抗CTLA4抗體時,可自抗PD1抗體及抗CTLA4抗體之3:1比率固定給藥調配物一次性抽取適當量之抗PD-1抗體(亦即180mg)及抗CTLA4抗體(亦即60mg)。
如本文所用,術語「參考組合物」係指包含第一抗體或第二抗體,但不包含兩者之組合物。除存在一種抗體外,參考組合物可包含含有第一抗體及第二抗體之組合物的相同組分。在其他實施例中,參考組合物為市售對應組合物,例如抗PD-1抗體為OPDIVO®或KEYRUDA®或抗CTLA-4抗體為YERVOY®。
術語「GITR」、「腫瘤壞死因子受體超家族成員18」、「活化誘導性TNFR家族受體」或「糖皮質激素誘發之TNFR相關蛋白」均係指作為腫瘤壞死因子受體超家族一員之蛋白質。在人類中GITR由TNFRSF18基因編碼。其為241胺基酸之I型跨膜蛋白,其特徵為細胞
外域中之三個半胱胺酸假重複序列,且特別保護T細胞受體誘發之細胞凋亡,不過其不保護細胞免於其他細胞凋亡信號,包括Fas觸發、地塞米松治療或UV輻射(Nocentini,G等人(1997)Proc.Natl.Acad.Sci,USA 94:6216-622)。如本文所用,術語GITR包括人類GITR(hGITR)、hGITR之變異體、同功異型物及物種同源物,及具有hGITR之至少一種常見抗原決定基之類似物。已鑑別hGITR之三種同功異型物,除其C端部分外,均共享相同細胞外域。變異體1(寄存編號NP_004186)由241個胺基酸組成且代表最長轉錄物。其與變異體2相比,含有引起框移之額外編碼區段。與同功異型物2相比,所得蛋白質(同功異型物1)含有不同及更短C端。變異體2(寄存編號NP_683699)編碼最長蛋白質(同功異型物2),由255個胺基酸組成,且為可溶的。變異體3(寄存編號NP_683700)與變異體2相比,含有引起框移之額外編碼區段。與同功異型物2相比,所得蛋白質(同功異型物3)含有不同及更短C端,且由234個胺基酸組成。
術語「免疫療法」係指藉由包含誘導、提高、抑制或以其他方式改善免疫反應之方法治療罹患疾病或處於感染疾病或遭受疾病復發之風險中的個體。
術語「LAG3」、「LAG-3」或「淋巴細胞活化基因-3」係指淋巴細胞活化基因-3。如本文所用,術語LAG-3包括人類LAG-3(hLAG-3)、hLAG-3之變異體、同功異型物及物種同源物,及具有hLAG-3之至少一種常見抗原決定基之類似物。術語「人類LAG-3」係指人類序列LAG-3,諸如具有Genbank寄存編號NP 002277之人類LAG-3之完整胺基酸序列。術語「小鼠LAG-3」係指小鼠序列LAG-3,諸如具有Genbank寄存編號NP_032505之小鼠LAG-3之完整胺基酸序列。LAG-3在此項技術中亦稱為例如CD223。人類LAG-3序列與Genbank寄存編號NP_002277之人類LAG-3的不同之處可在於例如非保守區中之保守
突變,且LAG-3具有與Genbank寄存編號NP_002277之人類LAG-3基本上相同之生物功能。舉例而言,人類LAG-3之生物功能為在LAG-3之細胞外域中具有本發明之抗體特異性結合的抗原決定基,或人類LAG-3之生物功能為結合於MHC II類分子。
如本文結合根據本發明之調配物所用的術語「凍乾物」表示藉由此項技術中本身已知之冷凍-乾燥方法製造的調配物。溶劑(例如水)藉由在真空下昇華後冷凍且殘餘水在高溫下解吸附來移除。在醫藥領域,凍乾物通常具有約0.1至5%(w/w)之殘餘水分且呈粉末或物理穩定餅狀物存在。凍乾物之特徵為在添加復原培養基之後快速溶解。
術語「殺傷Ig樣受體」、「殺傷抑制受體」或「KIR」係指由作為KIR基因家族一員之基因或由此類基因製備之cDNA編碼的蛋白質或多肽。KIR基因家族之詳細評述,包括KIR基因及KIR基因產物之命名,以及示例性KIR之Genbank寄存編號,為M.Carrington及P.Norman之「KIR基因簇」,可在NCBI網站獲得(可在ncbi.nlm.nih.gov/books獲得)。如本文所用,術語KIR包括人類KIR(hKIR)、hKIR之變異體、同功異型物、物種同源物,及具有hKIR之至少一種常見抗原決定基之類似物。人類KIR基因及cDNA之序列以及其蛋白質產物可在包括GenBank之公共資料庫獲得。人類KIR之非限制性示例性GenBank登錄具有以下寄存編號:KIR2DL1:Genbank寄存編號U24076、NM_014218、AAR16197或L41267;KIR2DL2:Genbank寄存編號U24075或L76669;KIR2DL3:Genbank寄存編號U24074或L41268;KIR2DL4:Genbank寄存編號X97229;KIR2DS1:Genbank寄存編號X89892;KIR2DS2:Genbank寄存編號L76667;KIR2DS3:Genbank寄存編號NM_012312或L76670(剪接變異體);KIR3DL1:Genbank寄存編號L41269;以及KIR2DS4:Genbank寄存編號AAR26325。KIR可包含1至3個細胞外結構域,且可具有長(亦即
超過40個胺基酸)或短(亦即小於40個胺基酸)細胞質尾。如本文前述,此等特徵決定KIR之命名。KIR進一步描述於國際公開案第WO/2014/055648號,其以全文引用之方式併入本文中。
「程式化死亡-1(PD-1)」係指屬於CD28家族之免疫抑制性受體。PD-1在活體內主要在先前活化之T細胞上表現,且結合於兩種配位體PD-L1與PD-L2。如本文所用,術語「PD-1」包括人類PD-1(hPD-1)、hPD-1之變異體、同功異型物及物種同源物,及具有hPD-1之至少一種常見抗原決定基之類似物。完整hPD-1序列可見於Genbank寄存編號U64863。「PD-1」與「PD-1受體」在本文中可互換使用。
「程式化死亡配位體-1(PD-L1)」為在結合於PD-1時下調T細胞活化及細胞因子分泌的PD-1之兩種細胞表面醣蛋白配位體之一(另一為PD-L2)。如本文所用,術語「PD-L1」包括人類PD-L1(hPD-L1)、hPD-L1之變異體、同功異型物及物種同源物,以及具有hPD-L1之至少一種常見抗原決定基之類似物。完整hPD-L1序列可見於Genbank寄存編號Q9NZQ7。
如本文所用,術語「復原調配物」表示凍乾且藉由添加稀釋劑而再溶解的調配物。稀釋劑可含有例如0.9%氯化鈉注射液USP或5%右旋糖注射液USP。
「個體」包括任何人類或非人類動物。術語「非人類動物」包括(但不限於)脊椎動物,諸如非人類靈長類動物、羊、狗及嚙齒動物,諸如小鼠、大鼠及天竺鼠。在一些實施例中,個體為人類。術語「個體」與「患者」在本文中可互換使用。
藥物或治療劑之「治療有效量」或「治療有效劑量」為藥物在單獨或與另一治療劑組合使用時,保護個體避免疾病發作或促進疾病消退的任何量,疾病消退由以下證明:疾病症狀之嚴重程度降低、疾
病無症狀期之頻率及持續時間增加或預防由病痛引起之損傷或殘疾。治療劑促進疾病消退之能力可使用熟習此項技術者已知的多種方法評估,諸如在臨床試驗期間在人類個體中評估、在預測人類中之功效的動物模型系統中評估或藉由在活體外分析法中分析藥劑活性評估。
如本文所用,「低於治療劑量」意指治療化合物(例如抗體)低於治療化合物單獨投與用於治療過度增生性疾病(例如癌症)時之常用或典型劑量的劑量。
個體之「治療」或「療法」係指在個體上進行之任何類型之介入或過程,或向個體投與活性劑,目標為逆轉、緩解、改善、抑制、減緩或防止發作、進展、發展、嚴重程度或復發症狀、併發症或病狀或與疾病相關之生物化學標誌。
應瞭解替代物(例如「或」)之使用意謂替代物之一者、兩者或其任何組合。應瞭解如本文所用,不定冠詞「一種(a)」或「一種(an)」係指任何敍述或列舉之組分的「一或多者」。
術語「約」或「基本上由......構成」係指如藉由一般技術者所測定,在值或組合物可接受之誤差範圍內的特定值或組合物,其將部分視值或組合物如何量測或測定,亦即量測系統之限制而定。舉例而言,「約」或「基本上由......構成」可意謂根據此項技術中之實踐在一個或超過一個標準偏差內。或者,「約」或「基本上由....,.構成」可意謂多達10%或20%(亦即±10%或±20%)之範圍。舉例而言,約3mg可包括2.7mg與3.3mg(10%)之間或2.4mg與3.6mg(20%)之間的任何數值。此外,尤其在生物系統或方法方面,該等術語可意謂值之至多一個數量級或至多5倍。當特定值或組合物提供於本申請案及申請專利範圍中時,除非另有說明,否則「約」或「基本上由......構成」之含義應假設為在特定值或組合物之可接受之誤差範圍內。
如本文所用,術語「每週約一次」、「每兩週約一次」或任何其
他類似給藥時間間隔術語意謂近似數值。「每週約一次」可包括每七天±一天,亦即每六天至每八天。「每兩週約一次」可包括每十四天±三天,亦即每十一天至每十七天。類似近似值例如應用於約每三週一次、約每四週一次、約每五週一次、約每六週一次及約每十二週一次。在一些實施例中,約每六週一次或約每十二週一次之給藥時間間隔意謂第一劑量可在第一週中之任一天投與且接著下一劑量可分別在第六週或第十二週中之任一天投與。在其他實施例中,約每六週一次或約每十二週一次之給藥時間間隔意謂第一劑量在第一週之特定天(例如星期一)投與且接著下一劑量分別在第六或第十二週之相同天(亦即星期一)投與。
如本文所述,除非另外規定,否則任何濃度範圍、百分比範圍、比率範圍或整數範圍應理解為包括在所列舉範圍內之任何整數值及(在適當時)其分數(諸如整數之十分之一及百分之一)。
在以下子部分中進一步詳細描述本發明之各種態樣。
本發明之組合物包括比率在1:100至100:1之間的第一抗體及第二抗體。在一個態樣中,第一抗體為抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體。PD-1為活化T細胞及B細胞表現之關鍵免疫檢查點受體且介導免疫抑制。PD-1為CD28受體家族之成員,該受體家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1及BTLA。已鑑別PD-1之兩種細胞表面醣蛋白配位體,程式化死亡配位體-1(PD-L1)及程式化死亡配位體-2(PD-L2),其在抗原呈現細胞以及許多人類癌症上表現,且已展示在結合於PD-1時下調T細胞活化及細胞因子分泌。PD-1/PD-L1相互作用之抑制在臨床前模型中介導有效抗腫瘤活性。
以高親和性特異性結合於PD-1之HuMAb已揭示於美國專利第8,008,449號及第8,779,105號中。其他抗PD-1 mAb已描述於例如美國
專利第6,808,710號、第7,488,802號、第8,168,757號及第8,354,509號以及PCT公開案第WO 2012/145493號中。美國專利第8,008,449號中揭示之各抗PD-1 HuMAb已證實展現以下特徵中之一或多者:(a)如使用Biacore生物感測器系統藉由表面電漿子共振所測定,以1×10-7M或更低之KD結合於人類PD-1;(b)實質上不結合於人類CD28、CTLA-4或ICOS;(c)在混合淋巴細胞反應(MLR)分析中提高T細胞增殖;(d)在MLR分析中提高干擾素-γ產量;(e)在MLR分析中提高IL-2分泌;(f)結合於人類PD-1及食蟹獼猴PD-1;(g)抑制PD-L1及/或PD-L2結合於PD-1;(h)刺激抗原特異性記憶反應;(i)刺激Ab反應;及(j)抑制活體內腫瘤細胞生長。可用於本發明之抗PD-1抗體包括特異性結合於人類PD-1且展現至少一種、較佳至少五種前述特徵之mAb。
在一個實施例中,抗PD-1抗體為納武單抗。納武單抗(亦稱為「OPDIVO®」;以前命名為5C4、BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538)為選擇性地防止與PD-1配位體(PD-L1及PD-L2)相互作用,藉此阻斷抗腫瘤T細胞功能下調的完全人類IgG4(S228P)PD-1免疫檢查點抑制劑抗體(美國專利第8,008,449號;Wang等人,2014 Cancer Immunol Res.2(9):846-56)。在另一個實施例中,抗PD-1抗體或其片段與納武單抗交叉競爭。在其他實施例中,抗PD-1抗體或其片段結合於與納武單抗相同之抗原決定基。在某些實施例中,抗PD-1抗體具有與納武單抗相同之CDR。
在另一個實施例中,抗PD-1抗體或其片段與派立珠單抗交叉競爭。在一些實施例中,抗PD-1抗體或其片段結合於與派立珠單抗相同之抗原決定基。在某些實施例中,抗PD-1抗體具有與派立珠單抗相同之CDR。在另一個實施例中,抗PD-1抗體為派立珠單抗。派立珠單抗(亦稱為「KEYTRUDA®」、拉立珠單抗及MK-3475)為針對人類細胞表面受體PD-1(程式化死亡-1或漸進式細胞死亡-1)的人類化單株IgG4抗
體。派立珠單抗描述於例如美國專利第8,354,509號及第8,900,587號中;亦參見http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789(上次訪問:2014年12月14日)。FDA已批准派立珠單抗用於治療復發性或難治性黑色素瘤。
在其他實施例中,抗PD-1抗體或其片段與MEDI0608交叉競爭。在其他實施例中,抗PD-1抗體或其片段結合於與MEDI0608相同之抗原決定基。在某些實施例中,抗PD-1抗體具有與MEDI0608相同之CDR。在其他實施例中,抗PD-1抗體為MEDI0608(以前為AMP-514),其為單株抗體。MEDI0608描述於例如美國專利第8,609,089B2號或http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=756047(上次訪問2014年12月14日)中。
在某些實施例中,第一抗體為抗PD-1拮抗劑。抗PD-1拮抗劑之一個實例為AMP-224,其為B7-DC Fc融合蛋白。AMP-224論述於美國公開案第2013/0017199號或http://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-drug?cdrid=700595(上次訪問2015年7月8日)中。
在其他實施例中,抗PD-1抗體或其片段與BGB-A317交叉競爭。在一些實施例中,抗PD-1抗體或其片段結合於與BGB-A317相同之抗原決定基。在某些實施例中,抗PD-1抗體具有與BGB-A317相同之CDR。在某些實施例中,抗PD-1抗體為BGB-A317,BGB-A317為一種人類化單株抗體。BGB-A317描述於美國公開案第2015/0079109號中。
可用於所揭示之組合物的抗PD-1抗體亦包括特異性結合於人類PD-1且與納武單抗交叉競爭結合於人類PD-1之分離抗體(參見例如美國專利第8,008,449號及第8,779,105號;WO 2013/173223)。抗體交叉競爭結合於抗原之能力指示此等抗體結合於抗原之相同抗原決定基區域且空間上阻礙其他交叉競爭抗體與該特定抗原決定基區域之結合。
預期此等交叉競爭抗體因其結合於PD-1之相同抗原決定基區域而具有非常類似於納武單抗之功能特性。交叉競爭抗體可容易基於在標準PD-1結合分析(諸如Biacore分析、ELISA分析或流動式細胞量測術)中其與納武單抗交叉競爭的能力而鑑別(參見例如WO 2013/173223)。
在某些實施例中,與納武單抗交叉競爭結合於人類PD-1或與納武單抗結合於人類PD-1之同一抗原決定區的抗體為mAb。為向人類個體投與,此等交叉競爭抗體可為嵌合抗體,或人類化或人類抗體。此類嵌合、人類化或人類mAb可藉由此項技術中熟知之方法製備及分離。
可用於本發明之組合物的抗PD-1抗體亦包括以上抗體之抗原結合部分。已充分證實抗體之抗原結合功能可藉由全長抗體之片段執行。術語抗體之「抗原結合部分」內涵蓋的結合片段之實例包括(i)Fab片段,由V L 、V H 、C L 及C H1結構域組成之單價片段;(ii)F(ab')2片段,包含在鉸鏈區藉由二硫橋鍵連接之兩個Fab片段的二價片段;(iii)由V H 及C H1結構域組成之Fd片段;及(iv)由抗體之單臂的V L 及V H 結構域組成之Fv片段。
適合用於所揭示之組合物的抗PD-1抗體為以高特異性及親和力結合於PD-1,阻斷PD-L1及或PD-L2之結合且抑制PD-1信號傳導路徑之免疫抑制作用的抗體。在任一本文揭示之組合物或方法中,抗PD-1「抗體」包括結合於PD-1受體且展現類似於全抗體抑制配位體結合及上調免疫系統之功能特性的抗原結合部分或片段。在某些實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合部分與納武單抗交叉競爭結合於人類PD-1。在其他實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合部分為嵌合、人類化或人類單株抗體或其一部分。在某些實施例中,抗體為人類化抗體。在其他實施例中,抗體為人類抗體。可使用IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同型之抗體。
在某些實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合部分包含具有人類IgG1或IgG4同型之重鏈恆定區。在某些其他實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合部分之IgG4重鏈恆定區之序列含有S228P突變,其係將鉸鏈區中之絲胺酸殘基用IgG1同型抗體中在對應位置通發現之脯胺酸殘基替換。存在於納武單抗中之此突變可防止Fab臂與內源性IgG4抗體發生交換,同時保留對與野生型IgG4抗體相關之活化Fc受體之低親和力(Wang等人,2014)。在其他實施例中,抗體包含作為人類κ或λ恆定區之輕鏈恆定區。在其他實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合部分為mAb或其抗原結合部分。在任一本文中描述之包含投與抗PD-1抗體之治療方法的某些實施例中,抗PD-1抗體為納武單抗。在其他實施例中,抗PD-1抗體為派立珠單抗。在其他實施例中,抗PD-1抗體係選自美國專利第8,008,449號中描述之人類抗體17D8、2D3、4H1、4A11、7D3及5F4。在其他實施例中,抗PD-1抗體為MEDI0608(以前為AMP-514)、AMP-224或皮立珠單抗(Pidilizumab,CT-011)。
在某些實施例中,用於所揭示之組合物的第一抗體為抗PD-L1抗體。因為抗PD-1及抗PD-L1會靶向相同信號傳導路徑且在臨床試驗中已展示在多種癌症中展現類似功效水準,所以在任一本文揭示之治療方法或組合物中抗PD-L1抗體可取代抗PD-1抗體。在某些實施例中,抗PD-L1抗體為BMS-936559(以前為12A4或MDX-1105)(參見例如美國專利第7,943,743號;WO 2013/173223)。在其他實施例中,抗PD-L1抗體為MPDL3280A(亦稱為RG7446及阿特唑單抗(atezolizumab))(參見例如Herbst等人2013 J Clin Oncol 31(增刊):3000;美國專利第8,217,149號)、MEDI4736(Khleif,2013,Proceedings from the European Cancer Congress 2013;2013年9月27日-10月1日;Amsterdam,The Netherlands.Abstract 802)或MSB0010718C(亦稱為艾維路單抗(Avelumab);參見US 2014/0341917)。在某些實施
例中,與以上參考PD-L1抗體交叉競爭結合於人類PD-L1或與以上參考PD-L1抗體結合於人類PD-L1之相同抗原決定基區域的抗體為mAb。為向人類個體投與,此等交叉競爭抗體可為嵌合抗體,或可為人類化或人類抗體。此類嵌合、人類化或人類mAb可藉由此項技術中熟知之方法製備及分離。
用於本發明之抗CTLA-4抗體結合於人類CTLA-4,以便破壞CTLA-4與人類B7受體之相互作用。因為CTLA-4與B7之相互作用轉導引起載有CTLA-4受體之T細胞失活的信號,所以該相互作用之破壞有效誘發、增強或延長此類T細胞之活化,藉此誘導、增強或延長免疫反應。
以高親和力特異性結合於CTLA-4之HuMAb已揭示於美國專利第6,984,720號及第7,605,238號中。其他抗CTLA-4 mAb已描述於例如美國專利第5,977,318號、第6,051,227號、第6,682,736號及第7,034,121號中。揭示於美國專利第6,984,720號及第7,605,238號中之抗CTLA-4 HuMAb已證實展現以下特徵中之一或多者:(a)如藉由Biacore分析所測定,以至少約107M-1或約109M-1或約1010M-1至1011M-1或更高的由平衡締合常數(K a )反映的結合親和力特異性結合於人類CTLA-4;(b)至少約103、約104或約105m-1 s-1之動力學締合常數(k a );(c)至少約103、約104或約105m-1 s-1之動力學解離常數(k d );以及(d)抑制CTLA-4與B7-1(CD80)及B7-2(CD86)之結合。可用於本發明之抗CTLA-4抗體包括特異性結合於人類CTLA-4且展現至少一種、至少兩種或至少三種前述特徵之mAb。一種示例性臨床抗CTLA-4抗體為如美國專利第6,984,720號中所揭示之人類mAb 10D1(現稱為伊派利單抗且以YERVOY®市售)。
一種示例性臨床抗CTLA-4抗體為如美國專利第6,984,720號中所
揭示之人類mAb 10D1(現稱為伊派利單抗且以YERVOY®市售)。伊派利單抗為用於本文所揭示之方法中的抗CTLA-4抗體。伊派利單抗為一種完全人類IgG1單株抗體,其阻斷CTLA-4與其B7配位體之結合,藉此刺激T細胞活化且改善晚期黑色素瘤患者中總存活數(OS)。
另一可用於本發明方法之抗CTLA-4抗體為曲美單抗(亦稱為CP-675,206)。曲美單抗為人類IgG2單株抗CTLA-4抗體。曲美單抗描述於WO/2012/122444、美國公開案第2012/263677號或WO公開案第2007/113648A2號中。
可用於所揭示之組合物的抗CTLA-4抗體亦包括特異性結合於人類CTLA-4且與伊派利單抗或曲美單抗交叉競爭結合於人類CTLA-4或與伊派利單抗或曲美單抗結合於人類CTLA-4之相同抗原決定基區域的分離抗體。在某些實施例中,與伊派利單抗或曲美單抗交叉競爭結合於人類CTLA-4或與伊派利單抗或曲美單抗結合於人類CTLA-4之相同抗原決定基區域的抗體為包含人類IgG1同型之重鏈的抗體。為向人類個體投與,此等交叉競爭抗體為嵌合抗體,或人類化或人類抗體。適用抗CTLA-4抗體亦包括以上抗體之抗原結合部分,諸如Fab、F(ab')2、Fd或Fv片段。
本發明之抗LAG-3抗體結合於人類LAG-3。結合於LAG-3之抗體已揭示於國際公開案第WO/2015/042246號及美國公開案第2014/0093511號及第2011/0150892號中。
可用於本發明之一種示例性LAG-3抗體為25F7(描述於美國公開案第2011/0150892號中)。可用於本發明之另一示例性LAG-3抗體為BMS-986016。在一個實施例中,可用於組合物之抗LAG-3抗體與25F7或BMS-986016交叉競爭。在另一個實施例中,可用於組合物之抗LAG-3抗體與25F7或BMS-986016結合於相同抗原決定基。在其他
實施例中,抗LAG-3抗體包含25F7或BMS-986016之六個CDR。
抗CD137抗體特異性結合且活化表現CD137之免疫細胞,針對腫瘤細胞刺激免疫反應,尤其細胞毒性T細胞反應。結合於CD137之抗體已揭示於美國公開案第2005/0095244號及美國專利第7,288,638號、第6,887,673號、第7,214,493號、第6,303,121號、第6,569,997號、第6,905,685號、第6,355,476號、第6,362,325號、第6,974,863號及第6,210,669號中。
在一些實施例中,抗CD137抗體為優瑞路單抗(BMS-663513),描述於美國專利第7,288,638號(20H4.9-IgG4[10C7或BMS-663513])。在一些實施例中,抗CD137抗體為BMS-663031(20H4.9-IgG1),描述於美國專利第7,288,638號中。在一些實施例中,抗CD137抗體為4E9或BMS-554271,描述於美國專利第6,887,673號中。在一些實施例中,抗CD137抗體為揭示於美國專利第7,214,493號、第6,303,121號、第6,569,997號、第6,905,685號或第6,355,476號中之抗體。在一些實施例中,抗CD137抗體為1D8或BMS-469492;3H3或BMS-469497;或3E1,描述於美國專利第6,362,325號中。在一些實施例中,抗CD137抗體為揭示於頒予之美國專利第6,974,863號中之抗體(諸如53A2)。在一些實施例中,抗CD137抗體為揭示於頒予之美國專利第6,210,669號中之抗體(諸如1D8、3B8或3E1)。在一些實施例中,抗體為Pfizer之PF-05082566(PF-2566)。在其他實施例中,可用於本發明之抗CD137抗體與本文揭示之抗CD137抗體交叉競爭。在一些實施例中,抗CD137抗體與本文揭示之抗CD137抗體結合於相同抗原決定基。在其他實施例中,可用於本發明之抗CD137抗體包含本文揭示之抗CD137抗體的六個CDR。
特異性結合於KIR之抗體阻斷NK細胞上殺傷細胞免疫球蛋白樣受體(KIR)與其配位體之間的相互作用。阻斷此等受體促進NK細胞活化,且後者可能破壞腫瘤細胞。抗KIR抗體之實例已揭示於國際公開案第WO/2014/055648號、第WO 2005/003168號、第WO 2005/009465號、第WO 2006/072625號、第WO 2006/072626號、第WO 2007/042573號、第WO 2008/084106號、第WO 2010/065939號、第WO 2012/071411號及第WO/2012/160448號中。
一種可用於本發明之抗KIR抗體為利瑞路單抗(亦稱為BMS-986015、IPH2102或1-7F9之S241P變異體),首次描述於國際公開案第WO 2008/084106號。可用於本發明之另一抗KIR抗體為1-7F9(亦稱為IPH2101),描述於國際公開案第WO 2006/003179號中。在一個實施例中,本發明組合物之抗KIR抗體與利瑞路單抗或I-7F9交叉競爭結合於KIR。在另一個實施例中,抗KIR抗體與利瑞路單抗或I-7F9結合於相同抗原決定基。在其他實施例中,抗KIR抗體包含利瑞路單抗或I-7F9之六個CDR。
與抗PD-1抗體以固定劑量組合之抗GITR抗體可為特異性結合於人類GITR標靶且活化糖皮質激素誘發之腫瘤壞死因子受體(GITR)的任何抗GITR抗體。GITR為在包括調節T細胞、效應T細胞、B細胞、自然殺手(NK)細胞及活化樹突狀細胞(「抗GITR促效劑抗體」)之多個類型免疫細胞之表面上表現的TNF受體超家族一員。特定言之,GITR活化增加效應T細胞之增殖及功能,以及消除由活化T調節細胞誘發之遏制。另外,GITR刺激藉由增加諸如NK細胞、抗原呈現細胞及B細胞之其他免疫細胞之活性來促進抗腫瘤免疫性。抗GITR抗體之實例已揭示於國際公開案第WO/2015/031667號、第WO2015/184,099號、第WO2015/026,684號、第WO11/028683號及第WO/2006/105021
號、美國專利第7,812,135號及第8,388,967號及美國公開案第2009/0136494號、第2014/0220002號、第2013/0183321號及第2014/0348841號中。
在一個實施例中,可用於本發明之抗GITR抗體為TRX518(描述於例如Schaer等人Curr Opin Immunol.(2012)4月;24(2):217-224及WO/2006/105021)中。在另一個實施例中,可用於本發明之抗GITR抗體為MK4166或MK1248及描述於WO11/028683及U.S.8,709,424中且包含例如包含SEQ ID NO:104之VH鏈及包含SEQ ID NO:105之VL鏈的抗體,其中SEQ ID NO來自WO11/028683或U.S.8,709,424。在某些實施例中,抗GITR抗體為揭示於WO2015/031667中之抗GITR抗體,例如包含含有WO2015/031667之SEQ ID NO:31、71及63的VH CDR 1-3及含有WO2015/031667之SEQ ID NO:5、14及30的VL CDR 1-3之抗體。在某些實施例中,抗GITR抗體為揭示於WO2015/184099中之抗GITR抗體,例如抗體Hum231#1或Hum231#2,或其CDR,或其衍生物(例如pab1967、pab1975或pab1979)。在某些實施例中,抗GITR抗體為揭示於JP2008278814、WO09/009116、WO2013/039954、US20140072566、US20140072565、US20140065152或WO2015/026684中之抗GITR抗體,或為INBRX-110(INHIBRx)、LKZ-145(Novartis)或MEDI-1873(MedImmune)。在某些實施例中,抗GITR抗體為描述於PCT/US2015/033991中之抗GITR抗體(例如包含28F3、18E10或19D3之可變區的抗體)。舉例而言,抗GITR抗體可為包含以下VH及VL鏈之抗體或其CDR:VH:
(SEQ ID NO:
1),及VL:
(SEQ ID NO:2);或
VH:
(SEQ ID NO:3),
及VL:
(SEQ ID NO:4);或
VH:
(SEQ ID NO:5),及
VL:
(SEQ ID NO:6)。
在某些實施例中,包含一對以上VH及VL輕鏈或其CDR之抗體包含野生型或經突變以例如無效應的IgG1同型之重鏈恆定區。在一個實施例中,抗GITR抗體包含以下重鏈及輕鏈胺基酸序列:重鏈:
(SEQ ID NO:7),及
輕鏈:
(SEQ ID NO:8),或
重鏈:
(SEQ ID NO:9),及
輕鏈:
(SEQ ID NO:8)。
在某些實施例中,用於本發明組合物之抗GITR抗體與本文中描述之抗GITR抗體,例如TRX518、MK4166或包含本文中描述之VH結構域及VL結構域胺基酸序列之抗體交叉競爭。在一些實施例中,用於本發明之組合物的抗GITR抗體與本文中描述之抗GITR抗體,例如TRX518、MK4166或包含本文中描述之VH結構域及VL結構域胺基酸序列之抗體結合相同抗原決定基。在某些實施例中,抗GITR抗體包含TRX518、MK4166之六個CDR或包含本文中描述之VH結構域及VL結構域胺基酸序列之抗體的六個CDR。示例性醫藥組合物包含抗PD-1抗體,例如納武單抗、MK-3475(派立珠單抗)或阿特唑單抗及抗GITR促效劑抗體,例如TRX518、MK4166或包含本文中描述之VH結構域及VL結構域胺基酸序列之抗體,其中抗PD-1抗體之量(例如濃度(例如mg/ml)或重量(例如mg))與抗GITR抗體之量(例如分別濃度(例如mg/ml)或重量(例如mg))的比率為約1:1-20;約1:1-10;約1:1-5;約1:2-5;約1:2-3;約1:3-5;約1-20:1;約1-10:1;約1-5:1;約2-5:1;約2-3:1;或約3-5:1。舉例而言,(i)抗PD-1或抗PD-L1抗體與(2)抗GITR抗體之比率可為1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1或10:1。「:」係指「比」,例如「1:1-20」係指1與選自1-20之數值的比率。組合可每週
一次、兩週一次、每三週一次或每月一次投與。
在某些實施例中,抗PD-1或抗PD-L1抗體,例如納武單抗、派立珠單抗或阿特唑單抗,與抗GITR抗體共調配,其中抗GITR抗體處於0.1至1000mg,諸如0.1至100mg、0.5至100mg、1至100mg、5至100mg、10至100mg、50至100mg、0.1至300mg、0.5至300mg、1至300mg、5至300mg、10至300mg、50至300mg、100至300mg或200至300mg之劑量,例如均一劑量下。可與抗PD-1或抗PD-L1抗體共調配之抗GITR抗體之示例性量包括約0.1mg、約0.3mg、約0.5mg、約1mg、約3mg、約10mg、約30mg、約100mg、約200mg、約240mg、約250mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg、約800mg、約900mg或約1000mg。在某些實施例中,抗PD-1或抗PD-L1抗體與抗GITR抗體共調配,其中抗PD-1或PD-L1抗體之劑量為100-300mg,諸如200-300mg、220-260mg、230-250mg或240mg,諸如約60mg、約80mg、約100mg、約120mg、約140mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約260mg、約280mg或約300mg之劑量(例如均一劑量)。
在示例性實施例中,抗PD-1或抗PD-L1抗體,例如納武單抗、派立珠單抗或阿特唑單抗,與抗GITR抗體,例如包含(i)包含分別SEQ ID NO:1及2、分別SEQ ID NO:3及4或分別SEQ ID NO:5及6之胺基酸序列的VH及VL結構域,或此等可變區對之任一者之VH CDR1、CDR2、CDR3及VL CDR1、CDR2及CDR3,或(ii)包含分別SEQ ID NO7及8之胺基酸序列或分別SEQ ID NO:7及9之重鏈及輕鏈的抗體以下列固定劑量比率共調配:80-300mg抗PD-1或抗PD-L1抗體比1-1000mg抗GITR抗體;80-300mg抗PD-1或抗PD-L1抗體比1-100mg抗GITR抗體;80-300mg抗PD-1或抗PD-L1抗體比10-100mg抗GITR抗體;80-300mg抗PD-1或抗PD-L1抗體比10-300mg抗GITR抗體或80-
300mg抗PD-1或抗PD-L1抗體比100-300mg抗GITR抗體。在示例性實施例中,納武單抗與抗GITR抗體共調配,其中納武單抗之劑量為約80mg或約240mg。固定劑量組合可呈靜脈內輸液每約1、約2、約3或約4週在例如約30、約30-60、約60或約60-90分鐘內投與。
在某些實施例中,約3mg/kg抗PD-1抗體,例如納武單抗,可與約0.1-10mg/kg、約0.1-5mg/kg、約0.5-10mg/kg、約0.5-5mg/kg、約0.5-2mg/kg、約1-2mg/kg或約2-5mg/kg抗GITR抗體,例如TRX518、MK4166或包含本文中描述之重鏈及輕鏈或可變區或CDR的抗體例如以固定劑量組合,例如呈靜脈內輸液形式,每約1、約2、約3或約4週在例如約30、約30-60、約60或約60-90分鐘內一起投與。在某些實施例中,約2mg/kg抗PD-1抗體,例如納武單抗或MK-3475,與約0.1-10mg/kg、約0.1-5mg/kg、約0.5-10mg/kg、約0.5-5mg/kg、約0.5-2mg/kg、約1-2mg/kg或約2-5mg/kg抗GITR抗體,例如MK4166或包含本文中描述之重鏈及輕鏈或可變區或CDR的抗體例如以固定劑量組合,例如呈靜脈內輸液形式,每約1、約2、約3或約4週在例如約30、約30-60或約60分鐘內一起投與。可計算抗體之量(以mg/kg為單位)以確定固定給藥比率調配物所需之抗體的重量(mg)或濃度(mg/ml)。在某些實施例中,抗PD-1抗體及抗GITR抗體呈凍乾組合物形式提供於例如小瓶或雙腔室注射器中。凍乾組合物可包含例如約50mg抗PD-1或抗PD-L1抗體,例如納武單抗、MK3475或阿特唑單抗,及約5-250mg、約10-250、約30-100mg、約30-70mg或約50mg抗GITR抗體,例如TRX-518、MK4166或包含本文中描述之重鏈及輕鏈或可變區或CDR之抗體。
在一些實施例中,待與第一抗體組合之第二抗體為抗TGFβ抗體,如國際公開案第WO/2009/073533號中揭示。在一些實施例中,
第二抗體為抗IL-10抗體,如國際公開案第WO/2009/073533號中揭示。在一些其他實施例中,第二抗體為抗B7-H4抗體,如國際公開案第WO/2009/073533號中揭示。在某些實施例中,第二抗體為抗Fas配位體抗體,如國際公開案第WO/2009/073533號中揭示。在一些實施例中,第二抗體為抗CXCR4抗體,如美國公開案第2014/0322208號中揭示(例如優庫單抗(Ulocuplumab,BMS-936564))。在一些實施例中,第二抗體為抗間皮素抗體,如美國專利第8,399,623號中揭示。在一些實施例中,第二抗體為抗HER2抗體,例如赫賽汀(美國專利第5,821,337號)、曲妥珠單抗或阿多曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)(卡德克拉(Kadcyla),例如WO/2001/000244)。在實施例中,待與第一抗體組合之第二抗體為抗CD27抗體。在實施例中,抗CD-27抗體為瓦里木單抗(Varlilumab)(亦稱為「CDX-1127」及「1F5」),其為一種作為人類CD27之促效劑的人類IgG1抗體,如例如美國專利第9,169,325號中揭示。在一些實施例中,待與第一抗體組合之第二抗體為抗CD73抗體。在某些實施例中,抗CD73抗體為CD73.4.IgG2C219S.IgG1.1f。
在本發明之調配物中,第一抗體及第二抗體調配於本發明之單一組合物,例如含有第一抗體及第二抗體及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。在一個實施例中,第一抗體為抗PD-1抗體。在另一個實施例中,第一抗體為抗PD-L1抗體。抗PD-L1抗體可代替抗PD-1抗體用於本文中描述之任何組合物或方法中。
如本文所用,「醫藥學上可接受之載劑」包括生理學上相容之任何及全部溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。在某些實施例中,含有抗體之組合物的載劑適合於靜脈內、肌肉內、皮下、非經腸、脊椎或表皮投與(例如藉由注
射或輸注)。本發明之醫藥組合物可包括一或多種醫藥學上可接受之鹽、抗氧化劑、水性及非水性載劑及/或佐劑,諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分散劑。
在一個實施例中,包含第一抗體及第二抗體之組合物提供於單次使用小瓶中。在另一個實施例中,包含第一抗體及第二抗體之組合物提供於多次使用小瓶中。
在其他實施例中,第一抗體(例如抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體)與任何已知之第二抗體一起調配。在一些實施例中,第二抗體為抗CTLA4抗體。在某些實施例中,抗CTLA4抗體為曲美單抗或伊派利單抗。在一些實施例中,第二抗體為抗CD137抗體。在一些實施例中,抗CD137抗體為優瑞路單抗。在一些實施例中,第二抗體為抗LAG3抗體。在一些實施例中,抗LAG3抗體為25F7。在一些實施例中,第二抗體為抗GITR抗體。在一些實施例中,抗GITR抗體為MK4166、TRX518、包含PCT/US2015/033991中描述之抗GITR抗體之CDR、可變鏈或重鏈及輕鏈(例如28F3、18E10或19D3之CDR、可變鏈或重鏈及輕鏈)的抗體或本文中描述之任何其他抗GITR抗體。在一些實施例中,第二抗體為抗KIR抗體。在一些實施例中,抗KIR抗體為1-7F9或利瑞路單抗。在一些實施例中,第二抗體為抗TGFβ抗體、抗IL-10抗體、抗B7-H4抗體、抗Fas配位體抗體、抗CXCR4抗體、抗間皮素抗體、抗CD27抗體、抗CD73抗體或其任何組合。
在一些實施例中,第一抗體及第二抗體以固定劑量(亦即固定比率)存在於組合物中。在其他實施例中,此固定劑量在至少約1:200至至少約200:1、至少約1:150至至少約150:1、至少約1:100至至少約100:1、至少約1:75至至少約75:1、至少約1:50至至少約50:1、至少約1:25至至少約25:1、至少約1:10至至少約10:1、至少約1:5至至少約5:1、至少約1:4至至少約4:1、至少約1:3至至少約3:1或至少約1:2至至
少約2:1抗PD-1抗體(或抗PD-L1抗體)毫克數比第二抗體毫克數之間。在一些實施例中,固定劑量為至少約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約1:15、約1:20、約1:30、約1:40、約1:50、約1:60、約1:70、約1:80、約1:90、約1:100、約1:120、約1:140、約1:160、約1:180或約1:200抗PD-1抗體(或抗PD-L1抗體)比第二抗體在一些實施例中,固定劑量為至少約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1、約10:1、約15:1、約20:1、約30:1、約40:1、約50:1、約60:1、約70:1、約80:1、約90:1、約100:1、約120:1、約140:1、約160:1、約180:1或約200:1mg第一抗體毫克數比第二抗體毫克數。
在其他實施例中,組合物包含一定比率(例如200:1至1:200、100:1至1:100、20-1:1至1:1-20或本文揭示之任何比率)之第一抗體及第二抗體,其中該組合物具有選自由以下各者組成之群的一或多個特性:(i)在2℃至8℃下儲存6個月之後組合物中之凝聚與參考組合物(亦即包含第一抗體或第二抗體之組合物)中之凝聚可比;(ii)在2℃至8℃下儲存6個月之後組合物中之片段化與參考組合物(亦即包含第一抗體或第二抗體之組合物)中之凝聚可比;(iii)在2℃至8℃下儲存6個月之後組合物中第一抗體或第二抗體之去醯胺化與參考組合物(亦即包含第一抗體或第二抗體之組合物)中抗體之去醯胺化可比;(iv)在2℃至8℃下儲存6個月之後組合物中顆粒物之含量與參考組合物(亦即包含第一抗體或第二抗體之組合物)中顆粒物之含量可比;以及(v)其任何組合。
在其他實施例中,組合物包含一定比率(例如200:1至1:200、100:1至1:100、20-1:1至1:1-20或本文揭示之任何比率)之第一抗體及第二抗體,其中該組合物具有選自由以下各者組成之群的一或多個特性:(i)在25℃下儲存6個月之後組合物中之凝聚與參考組合物(亦即包含第一抗體或第二抗體之組合物)中之凝聚可比;(ii)在25℃下儲存6
個月之後組合物中之片段化與參考組合物(亦即包含第一抗體或第二抗體之組合物)中之凝聚可比;(iii)在25℃下儲存6個月之後組合物中第一抗體或第二抗體之去醯胺化與參考組合物(亦即包含第一抗體或第二抗體之組合物)中抗體之去醯胺化可比;(iv)在25℃下儲存6個月之後組合物中顆粒物之含量與參考組合物(亦即包含第一抗體或第二抗體之組合物)中顆粒物之含量可比;以及(v)其任何組合。
在一些實施例中,組合物之凝聚藉由組合物中高分子量(HMW)物質含量來量測,高分子量物質含量可藉由尺寸排阻高效液相層析法(SE-HPLC)偵測。在一些實施例中,組合物之片段化藉由低分子量(LMW)物質含量來量測,低分子量物質含量藉由SE-HPLC偵測。在一些實施例中,組合物之去醯胺化藉由組合物中酸性電荷變異體含量來量測,酸性電荷變異體含量藉由陽離子交換層析法(CEX)或成像毛細管等電聚焦(iCIEF)偵測。
在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之量為至少約60mg、約80mg、約100mg、約120mg、約140mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約260mg、約280mg或約300mg。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之量為至少約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg或約500mg。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之量在約60mg與約300mg之間、約60mg與約100mg之間、約100mg與約200mg之間或約200mg與約300mg之間。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之量在約300mg與約500mg之間、約300mg與約450mg之間、約300mg與約400mg之間、約300mg與約350mg之間、約350mg與約500mg之間、約400mg與約500mg之間或約450mg與約500mg之間。在
一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之量為至少約80mg、約160mg或約240mg。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之量為至少約240mg或至少約80mg。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之量為至少約360mg或至少約480mg。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之量為至少約0.5mg/kg、至少約1mg/kg、至少約2mg/kg、至少約3mg/kg或至少約5mg/kg。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之量在約0.5mg/kg與約5mg/kg之間、約0.5mg/kg與約5mg/kg之間、約0.5mg/kg與約3mg/kg之間或約0.5mg/kg與約2mg/kg之間。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之量為至少約1mg/kg。在一些實施例中,抗PD-1抗體為納武單抗或派立珠單抗。
在一些實施例中,抗PD-1抗體為派立珠單抗且組合物中抗PD-1抗體之量為至少約50mg、至少約75mg、至少約100mg、至少約150mg、至少約200mg、至少約250mg或至少約300mg。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之量為至少約100mg或至少約200mg。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之量為至少約300mg、至少約350mg、至少約400mg、至少約450mg或至少約500mg。在一些實施例中,抗PD-1抗體為派立珠單抗且用於治療疾病或病狀之抗PD-1抗體之量可為基於重量之劑量,例如至少約0.5mg/kg、至少約1mg/kg、至少約2mg/kg、至少約3mg/kg、至少約5mg/kg、至少約10mg/kg、至少約15mg/kg或至少約20mg/kg。在一些實施例中,可用於治療疾病或病狀之抗PD-1抗體之量為基於重量之劑量,例如至少約1mg/kg、至少約2mg/kg或至少約10mg/kg。在一些實施例中,第二抗體為抗CTLA4抗體,且固定劑量為約1:1、約3:1或1:3抗PD-1抗體毫克數比抗CTLA4抗體毫克數。在一些實施例中,組合物中抗CTLA4抗體之量為至少約60mg、約80mg、約100mg、約120mg、約140mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約260
mg、約280mg或約300mg。在一些實施例中,組合物中抗CTLA4抗體之量在約60mg與約300mg之間、約60mg與約100mg之間、約100mg與約200mg之間或約200mg與約300mg之間。在一些實施例中,組合物中抗CTLA4抗體之量為至少約80mg、約160mg或約240mg。在一些實施例中,組合物中抗CTLA4抗體之量為至少約240mg。在一些實施例中,組合物中抗CTLA4抗體之量為至少約1mg/kg、至少約2mg/kg、至少約3mg/kg或至少約5mg/kg。在一些實施例中,組合物中抗CTLA4抗體之量以基於重量之劑量使用,例如約1mg/kg與約10mg/kg之間、約1mg/kg與約5mg/kg之間或約2mg/kg與約5mg/kg之間。在一些實施例中,組合物中抗CTLA4抗體之量為至少約3mg/kg。在一些實施例中,(i)X量為約240mg且Y量為約80mg;(ii)X量為約80mg且Y量為約80mg;(iii)X量為約160mg且Y量為約160mg;(iv)X量為約240mg且Y量為約240mg;或(i)X量為約80mg且Y量為約240mg。
在一些實施例中,第二抗體為抗KIR抗體且固定劑量為約30:1、約10:1、約3:1、約1:1、約1:2或約3:10抗PD-1抗體毫克數比抗KIR抗體毫克數。
在一些實施例中,第二抗體為抗LAG3抗體,且固定劑量為約80:3、約80:1、約12:1、約3:1或約1:1抗PD-1抗體毫克數比抗LAG3抗體毫克數。在一些實施例中,組合物中抗LAG3抗體之量為至少約60mg、約80mg、約100mg、約120mg、約140mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約260mg、約280mg、約300mg或約350mg。在一些實施例中,組合物中抗LAG3抗體之量在約60mg與約350mg之間、約60mg與約300mg之間、約100mg與約300mg之間或約150mg與約250mg之間。在一些實施例中,抗LAG3抗體之量為至少約240mg。
在一些實施例中,第二抗體為抗CD137抗體,且固定劑量為約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:10、約10:1、約5:1、約4:1或約2:1抗PD-1抗體毫克數比抗CD137抗體毫克數。在一些實施例中,組合物中抗CD137抗體之量為至少約1mg、至少約2mg、至少約3mg、至少約4mg、至少約5mg、至少約6mg、至少約7mg、至少約8mg、至少約9mg、至少約10mg、至少約12mg、至少約15mg或至少約20mg。在一些實施例中,組合物中抗CD137抗體之量在約1mg與約20mg之間、約1mg與約15mg之間、約5mg與約12mg之間或約5mg與約10mg之間。在一些實施例中,組合物中抗CD137抗體之量為至少約8mg。
在一些實施例中,第二抗體為抗CD73抗體,且固定劑量為約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:10、約10:1、約5:1、約4:1或約2:1抗PD-1抗體毫克數比抗CD37抗體毫克數。在一些實施例中,組合物中抗CD73抗體之量為約100mg至約2000mg或約150mg至約1600mg。在一些實施例中,組合物中抗CD73抗體之量為至少約100mg、150mg、200mg、300mg、500mg、600mg、800mg、1000mg、1200mg或1600mg。
在某些實施例中,抗CD73抗體CD73.4.IgG2C219S.IgG1.1f及納武單抗呈固定劑量,以下列組合劑量之一投與:每兩週50mg抗CD73抗體及240mg納武單抗;每三週50mg抗CD73抗體及360mg納武單抗;每兩週150mg抗CD73抗體及240mg納武單抗;每三週150mg抗CD73抗體及360mg納武單抗;每兩週300mg抗CD73抗體及240mg納武單抗;每三週300mg抗CD73抗體及360mg納武單抗;每兩週600mg抗CD73抗體及240mg納武單抗;每三週600mg抗CD73抗體及360mg納武單抗;每兩週1200mg抗CD73抗體及240mg納武單抗;每三週1200mg抗CD73抗體及360mg納武單抗;每兩週1600mg抗CD73抗體及240
mg納武單抗;每三週1600mg抗CD73抗體及360mg納武單抗;每兩週2000mg抗CD73抗體及240mg納武單抗;每三週2000mg抗CD73抗體及360mg納武單抗。
在一些實施例中,PD-1抗體及第二抗體使用兩種抗體之當前調配物來組合(例如基於檸檬酸鹽之緩衝液中2ml抗PD-1抗體與基於Tris之緩衝液中2ml抗CTLA4抗體組合,無緩衝液交換)。
在一些實施例中,組合物包含一或多種選自由以下各者組成之群之其他組分:增積劑、穩定劑、螯合劑、界面活性劑、緩衝劑及其任何組合。在一些實施例中,緩衝劑含有檸檬酸鹽緩衝液、Tris緩衝液、Tris-Cl緩衝液、組胺酸緩衝液、TAE緩衝液、HEPES緩衝液、TBE緩衝液、磷酸鈉緩衝液、MES緩衝液、硫酸銨緩衝液、磷酸鉀緩衝液、硫氰化鉀緩衝液、丁二酸鹽緩衝液、酒石酸鹽緩衝液、DIPSO緩衝液、HEPPSO緩衝液、POPSO緩衝液、PIPES緩衝液、PBS緩衝液、MOPS緩衝液、乙酸鹽緩衝液、磷酸鹽緩衝液、二甲胂酸鹽緩衝液、甘胺酸緩衝液、硫酸鹽緩衝液、咪唑緩衝液、鹽酸胍緩衝液、磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液、硼酸鹽緩衝液、丙二酸鹽緩衝液、3-甲基吡啶緩衝液、2-甲基吡啶緩衝液、4-甲基吡啶緩衝液、3,5-二甲基吡啶緩衝液、3,4-二甲基吡啶緩衝液、2,4-二甲基吡啶緩衝液、Aces、丙二酸二乙酯緩衝液、N-甲基咪唑緩衝液、1,2-二甲基咪唑緩衝液、TAPS緩衝液、bis-Tris緩衝液、L-精胺酸緩衝液、乳酸鹽緩衝液、羥乙酸鹽緩衝液。
在一些實施例中,PD-1抗體及第二抗體在基於兩種個別抗體調配物之一之緩衝液條件的緩衝液中調配。在一些實施例中,使用之緩衝液條件為抗PD-1抗體之緩衝液條件。在一些實施例中,抗PD-1抗體為納武單抗,且兩種抗體調配於納武單抗之基於檸檬酸鹽之緩衝液系統中。在一些實施例中,緩衝液為檸檬酸鹽緩衝液。
在一些實施例中,PD-1抗體及第二抗體在不同於兩種抗體自身中之任一者之緩衝液條件的緩衝液條件中調配。在一些實施例中,緩衝液為基於檸檬酸鹽之緩衝液。在一些實施例中,緩衝液中檸檬酸鹽之濃度為至少約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM或約50mM。在一些實施例中,檸檬酸鹽之濃度在約5mM與約50mM之間,在一些實施例中,約5mM與約40mM之間、約5mM與約30mM之間、約5mM與約20mM之間、約5mM與約15mM之間、約10mM與約30mM之間或約15mM與約25mM之間。在一些實施例中,檸檬酸鹽濃度為約10mM。在一些實施例中,檸檬酸鹽濃度為約20mM。
在一些實施例中,使用之緩衝液為基於Tris之緩衝液。在一些實施例中,Tris緩衝液為Tris-Cl緩衝液。在一些實施例中,緩衝液中Tris-Cl之濃度為至少約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM或約50mM。在一些實施例中,Tris-Cl之濃度在約5mM與約50mM之間、約10mM與約50mM之間、約10mM與約40mM之間、約10mM與約30mM之間或約15mM與約25mM之間。在一些實施例中,Tris-Cl濃度為約20mM。
在一些實施例中,使用之緩衝液為基於組胺酸之緩衝液。在一些實施例中,組胺酸之濃度為至少約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM或約50mM。在一些實施例中,組胺酸之濃度在約5mM與約50mM之間、約5mM與約40mM之間、約5mM與約30mM之間、約5mM與約25mM之間或約10mM與約15mM之間。在一些實施例中,組胺酸濃度為約20mM。
在一些實施例中,使用之緩衝液為Tris-檸檬酸鹽之緩衝液。在一些實施例中,Tris-Cl之濃度為至少約5mM、約10mM、約15mM、約
20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM或約50mM,且檸檬酸鹽之濃度為至少約2mM、約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM或約50mM。在一些實施例中,Tris-Cl之濃度在約5與約20mM之間、約5與約15mM之間或約10與約15mM之間,且檸檬酸鹽之濃度在約1mM與約15mM之間、約1mM與約10mM之間或約5mM與約10mM之間。在一些實施例中,Tris-Cl之濃度為約13.3mM且檸檬酸鹽之濃度為約6.7mM。
在一些實施例中,組合物之pH值為至少約5、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9或約8.0。在一些實施例中,組合物之pH值在約5.0與約8.0之間、約5.5與約6.5之間、約6.0與約7.0之間或約6.5與約7.5之間。在一些實施例中,pH值為約6.0,在其他實施例中,pH值為約7.0。在其他實施例中,pH值為約6.2。在其他實施例中,pH值為約6.5。在其他實施例中,pH值為約6.6。在其他實施例中,pH值為約5.5。
在一些實施例中,本發明之組合物進一步包含增積劑。增積劑可選自由由以下各者組成之群:NaCl、甘露糖醇、甘胺酸、丙胺酸及其任何組合。在其他實施例中,本發明之組合物包含穩定劑。穩定劑可選自由以下各者組成之群:蔗糖、海藻糖、棉子糖、精胺酸或其任何組合。在其他實施例中,本發明之組合物包含界面活性劑。界面活性劑可選自由以下各者組成之群:聚山梨醇酯80(PS80)、聚山梨醇酯20(PS20)及其任何組合。在某些實施例中,組合物進一步包含螯合劑。螯合劑可選自由以下各者組成之群:二伸乙三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺四乙酸、氮基三乙酸及其任何組合。
在一個實施例中,組合物包含NaCl、甘露糖醇、三胺五乙酸
(DTPA)、蔗糖、PS80及其任何組合。在另一個實施例中,組合物包含濃度為至少約5mM、至少約10mM、至少約15mM、至少約20mM、至少約25mM、至少約30mM、至少約35mM、至少約40mM、至少約45mM、至少約50mM、至少約60mM、至少約70mM、至少約75mM、至少約80mM、至少約90mM、至少約100mM、至少約110mM、至少約120mM、至少約130mM、至少約140mM、至少約150mM、至少約175mM、至少約200mM、至少約225mM、至少約250mM、至少約275mM、至少約300mM、至少約350mM、至少約400mM、至少約450mM或至少約450mM之NaCl。在其他實施例中,組合物包含約10與約200mM之間的NaCl、約25與約150mM之間的NaCl、約40與約125mM之間的NaCl、約25與約75mM之間的NaCl、約50與約100mM之間的NaCl或約75與125mM之間的NaCl。在一些實施例中,組合物包含約100mM NaCl。在某些實施例中,組合物包含約50mM NaCl。在其他實施例中,組合物包含約83.3mM NaCl。在其他實施例中,組合物包含約96.15mM NaCl。在一特定實施例中,組合物包含約78.57mM NaCl。
在某些實施例中,組合物包含濃度為至少約0.25%、至少約0.5%、至少約0.75%、至少約1%、至少約1.5%、至少約2%、至少約2.5%、至少約3%、至少約3.5%、至少約4%、至少約4.5%、至少約5%、至少約7.5%或至少約10%之甘露糖醇(%w/v)USP。在其他實施例中,組合物包含約0.5%與約5%之間的甘露糖醇、約0.5%與約4%之間的甘露糖醇、約0.5%與約1.5%之間的甘露糖醇、約1%與約2%之間的甘露糖醇或約2.5%與約3.5%之間的甘露糖醇。在其他實施例中,組合物包含約1%甘露糖醇。在其他實施例中,組合物包含約3.0%甘露糖醇。在一些實施例中,組合物包含約1.67%甘露糖醇。在某些實施例中,組合物包含約1.15%甘露糖醇。在一特定實施例中,組合物
包含約1.86%甘露糖醇。
在其他實施例中,組合物包含濃度為至少約5μM、至少約10μM、至少約15μM、至少約20μM、至少約25μM、至少約30μM、至少約40μM、至少約50μM、至少約60μM、至少約70μM、至少約75μM、至少約80μM、至少約90μM、至少約100μM、至少約110μM、至少約120μM、至少約130μM、至少約140μM、至少約150μM、至少約175μM或至少約200μM之三胺五乙酸(DTPA)USP。在一些實施例中,組合物包含約10μM與約200μM之間的DTPA、約10μM與約150μM之間的DTPA、約10μM與約100μM之間的DTPA、約10μM與約30μM之間的DTPA、約50μM與約100μM之間的DTPA或約75μM與約125μM之間的DTPA。在其他實施例中,組合物包含約100μM DTPA。在某些實施例中,組合物包含約20μM DTPA。在其他實施例中,組合物包含約73.3μM之DTPA。在一特定實施例中,組合物包含約50μM之DTPA。在一特定實施例中,組合物包含約93.85μM之DTPA。在某些實施例中,組合物包含約65.71μM之DTPA。
在一些實施例中,組合物包含濃度為至少約0.005%、至少約0.01%、至少約0.015%、至少約0.02%、至少約0.03%、至少約0.04%、至少約0.05%、至少約0.06%、至少約0.07%、至少約0.08%、至少約0.09%或至少約0.1%之聚山梨醇酯80NF(PS80)(%w/v)。在其他實施例中,組合物包含約0.005%與約0.1%之間的PS80、約0.005%與約0.02%之間的PS80、約0.005%與約0.05%之間的PS80、約0.01%與約0.02%之間的PS80、約0.02%與約0.1%之間的PS80或約0.01%與約0.03%之間的PS80。在其他實施例中,組合物包含濃度為約0.01%之PS80。在其他實施例中,組合物包含濃度為約0.04%之PS80。在一些實施例中,組合物包含濃度為約0.013%之PS80。在一特定實施例中,組合物包含濃度為約0.05%之PS80。在一些實施例中,組合物包
含濃度為約0.02%之PS80。在其他實施例中,組合物包含濃度為約0.012%之PS80。在一特定實施例中,組合物包含濃度為約0.23%之PS80。
在某些實施例中,組合物包含濃度為至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約4.5%、至少約5%、至少約5.5%、至少約6%、至少約6.5%、至少約7%、至少約7.5%、至少約8%、至少約8.5%、至少約9%、至少約9.5%、至少約10%、至少約12%或至少約15%之蔗糖(%w/v)。在其他實施例中,組合物包含約1%與約10%之間、約2%與約10%之間、約5%與約10%之間、約5%與約7%之間或約7.5%與約10%之間的蔗糖。在其他實施例中,組合物包含約6%蔗糖。在其他實施例中,組合物包含約8.5%蔗糖。在其他實施例中,組合物包含約8.0%蔗糖。
在某些實施例中,組合物包含納武單抗及伊派利單抗於Tris-檸檬酸鹽緩衝液中。在一些實施例中,組合物包含1:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約13.3mM Tris(或13.3mM Tris±10%、20%、30%、40%或50%)、約6.7mM檸檬酸鹽(或6.7mM檸檬酸鹽±10%、20%、30%、40%或50%)、約1.67%甘露糖醇(1.67%甘露糖醇±10%、20%、30%、40%或50%)、約83.3mM NaCl(或83.3mM NaCl±10%、20%、30%、40%或50%)、約73.3μM DTPA(或73.3μM DTPA±10%、20%、30%、40%或50%)及約0.013% PS80(或0.013% PS80±10%、20%、30%、40%或50%)之約pH 6.2的緩衝液中。在一些實施例中,組合物包含3:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約1.15%甘露糖醇(或1.15%甘露糖醇±10%、20%、30%、40%或50%)、約96.15mM NaCl(或96.15mM NaCl±10%、20%、30%、40%或50%)、約93.85μM DTPA(或93.85μM DTPA±10%、20%、30%、40%或50%)及約0.012% PS80(或0.012% PS80±10%、20%、30%、40%或50%)之
約pH 6.6的緩衝液中。在一些實施例中,組合物包含1:3比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約1.86%甘露糖醇(或1.86%甘露糖醇±10%、20%、30%、40%或50%)、約78.57mM NaCl(或78.57mM NaCl±10%、20%、30%、40%或50%)、約65.71μM DTPA(或65.71μM DTPA±10%、20%、30%、40%或50%)及約0.023% PS80(或0.023% PS80±10%、20%、30%、40%或50%)之約pH 6.0的Tris-檸檬酸鹽緩衝液中。
在其他實施例中,組合物包含納武單抗及伊派利單抗於組胺酸緩衝液中。在一些實施例中,組合物包含3:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約50mM NaCl(或50mM NaCl±10%、20%、30%、40%或50%)、約50μM DTPA(或50μM DTPA±10%、20%、30%、40%或50%)、約6%蔗糖(或6%蔗糖±10%、20%、30%、40%或50%)及約0.05% PS80(或0.05% PS80±10%、20%、30%、40%或50%)之約pH 6的20mM組胺酸緩衝液(或20mM組胺酸緩衝液±10%、20%、30%、40%或50%)中。在一些實施例中,組合物包含3:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約50mM NaCl(或50mM NaCl±10%、20%、30%、40%或50%)、約50μM DTPA(或50μM DTPA±10%、20%、30%、40%或50%)、約6%蔗糖(或6%蔗糖±10%、20%、30%、40%或50%)及約0.05% PS80(或0.05% PS80±10%、20%、30%、40%或50%)之約pH 7的約20mM組胺酸緩衝液中。在一些實施例中,組合物包含3:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約50μM DTPA(或50μM DTPA±10%、20%、30%、40%或50%)、約8.5%蔗糖(或8.5%蔗糖±10%、20%、30%、40%或50%)及約0.05% PS80(或0.05% PS80±10%、20%、30%、40%或50%)之約pH 6的約20mM組胺酸緩衝液(或20mM組胺酸緩衝液±10%、20%、30%、40%或50%)中。在一些實施例中,組合物包含1:1、3:1或1:3比率之納武單抗與伊派利單抗於包
含5μM DTPA(或50μM DTPA±10%、20%、30%、40%或50%)、0.05% PS80(或0.05% PS80±10%、20%、30%、40%或50%)及8.0%蔗糖(或8.0%蔗糖±10%、20%、30%、40%或50%)之pH 5.5、6.0或6.5的組胺酸緩衝液(20mM±10%、20%、30%、40%或50%)中。在一個實施例中,組合物包含納武單抗及伊派利單抗於檸檬酸鹽緩衝液中。在另一個實施例中,組合物包含3:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約50mM NaCl(或50mM NaCl±10%、20%、30%、40%或50%)、約50μM DTPA(或50μM DTPA±10%、20%、30%、40%或50%)、約6%蔗糖(或6%蔗糖±10%、20%、30%、40%或50%)及約0.05% PS80(或0.05% PS80±10%、20%、30%、40%或50%)之約pH 6的約20mM檸檬酸鹽緩衝液(或20mM檸檬酸鹽緩衝液±10%、20%、30%、40%或50%)中。在其他實施例中,組合物包含3:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約50mM NaCl(或50mM NaCl±10%、20%、30%、40%或50%)、約20μM DTPA(或20μM DTPA±10%、20%、30%、40%或50%)、約3%甘露糖醇(或3%甘露糖醇±10%、20%、30%、40%或50%)及約0.04% PS80(或0.04% PS80±10%、20%、30%、40%或50%)之約pH 6的約20mM檸檬酸鹽緩衝液(或20mM檸檬酸鹽緩衝液±10%、20%、30%、40%或50%)中。在其他實施例中,組合物包含1:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約50mM NaCl(或50mM NaCl±10%、20%、30%、40%或50%)、約100μM DTPA(或100μM DTPA±10%、20%、30%、40%或50%)、約3%甘露糖醇(或3%甘露糖醇±10%、20%、30%、40%或50%)及約0.02% PS80(或0.02% PS80±10%、20%、30%、40%或50%)之約pH 6的約20mM檸檬酸鹽緩衝液(或20mM檸檬酸鹽緩衝液±10%、20%、30%、40%或50%)中。在某些實施例中,組合物包含1:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約50mM NaCl(或50mM NaCl±10%、20%、30%、40%或50%)、約100
μM DTPA(或100μM DTPA±10%、20%、30%、40%或50%)、約3%甘露糖醇(或3%甘露糖醇±10%、20%、30%、40%或50%)及約0.02% PS80(或0.02% PS80±10%、20%、30%、40%或50%)之約pH 6.5的約20mM檸檬酸鹽緩衝液(或20mM檸檬酸鹽緩衝液±10%、20%、30%、40%或50%)中。在一些實施例中,組合物包含1:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約100mM NaCl(或100mM NaCl±10%、20%、30%、40%或50%)、約100μM DTPA(或100μM DTPA±10%、20%、30%、40%或50%)、約1.0%甘露糖醇(或1.0%甘露糖醇±10%、20%、30%、40%或50%)及約0.02% PS80(或0.02% PS80±10%、20%、30%、40%或50%)之約pH 6.5的約20mM檸檬酸鹽緩衝液(或20mM檸檬酸鹽緩衝液±10%、20%、30%、40%或50%)中。在其他實施例中,組合物包含1:1比率之納武單抗與伊派利單抗於包含約50mM NaCl(或50mM NaCl±10%、20%、30%、40%或50%)、約100μM DTPA(或100μM DTPA±10%、20%、30%、40%或50%)、約6%蔗糖(或6%蔗糖±10%、20%、30%、40%或50%)及約0.02% PS80(或0.02% PS80±10%、20%、30%、40%或50%)之約pH 6.0的約20mM檸檬酸鹽緩衝液(或20mM檸檬酸鹽緩衝液±10%、20%、30%、40%或50%)中。
在一些實施例中,組合物包含1:3比率之納武單抗與伊派利單抗,其包含約4.62mg/ml納武單抗、約1.54mg/ml伊派利單抗、約18.5mM Tris鹽酸鹽、約1.5mM檸檬酸鈉二水合物、約96.2mM NaCl、約1.2%甘露糖醇、約93.9μM三胺五乙酸及約0.012% PS80,約pH 6.0。
在一些實施例中,組合物包含1:3比率之納武單抗與伊派利單抗,其包含約4.61mg/ml納武單抗、約1.54mg/ml伊派利單抗、約18.46mM Tris鹽酸鹽、約1.54mM檸檬酸鈉二水合物、約96.15mM NaCl、約1.15%甘露糖醇、約93.85μM三胺五乙酸及約0.012% PS80,
約pH 6.3。
在一些實施例中,醫藥組合物每個小瓶包含30mg納武單抗及90mg伊派利單抗。在其他實施例中,組合物每個小瓶包含40mg納武單抗及120mg伊派利單抗。
在其他實施例中,組合物包含第三抗體。在一些實施例中,第三抗體為本文揭示之任何抗體。
在一個實施例中,本文揭示之組合物在約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃或約55℃下穩定至少約1週、至少約2週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月、至少約9個月、至少約1年、至少約2年或至少約5年。
在另一個實施例中,組合物在約5℃下儲存約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約6個月或約1年之後展現小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之酸性峰之改變(例如去醯胺化)。在其他實施例中,組合物在約25℃下儲存約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約6個月或約1年之後展現小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之酸性峰之改變。在一些實施例中,組合物在約40℃下儲存約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約6個月或約1年之後展現小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之酸性峰之改變。在一些實施例中,使用成像毛細管等電聚焦分析(cIEF)量測酸性峰。
在一些實施例中,若與參考組合物(包含第一抗體或第二抗體之
組合物)之酸性峰相比,本發明之組合物展現小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之酸性峰之改變(例如去醯胺化),則組合物之去醯胺化與參考組合物之去醯胺化可比。
在某些實施例中,組合物在約5℃下儲存約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約6個月或約1年之後,展現小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之高分子量(HMW)峰之改變(例如凝聚)。在一些實施例中,組合物在約25℃下儲存約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約6個月或約1年之後,展現小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之HMW峰之改變。在一些實施例中,組合物在約40℃下儲存約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約6個月或約1年之後,展現小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之HMW峰之改變。在一些實施例中,組合物展現小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%、約0.1%或小於約0.1%之HMW峰之改變。在某些實施例中,組合物在約5℃、約25℃或約40℃下儲存約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約6個月或約1年之後,展現約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2.5%、約2%、約1.5%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%之HMW峰之改變。在一些實施例中,高分子量峰值使用層析法量測。在一些實施例中,層析法為尺寸排阻層析
法。
在一些實施例中,若與參考組合物(包含第一抗體或第二抗體之組合物)之HMW物質峰相比,本發明之組合物展現小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之HMW物質峰之改變,則組合物之凝聚(例如HMW物質含量)與參考組合物之凝聚可比。
在一些實施例中,組合物在約5℃下儲存約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約6個月或約1年之後,展現小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之主峰改變。在一些實施例中,組合物在約25℃下儲存約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約6個月或約1年之後,展現小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之主峰改變。在一些實施例中,組合物在約40℃下儲存約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約6個月或約1年之後,展現小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之主峰改變。在一些實施例中,組合物展現小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%之主峰改變。在一些實施例中,使用成像毛細管等電聚焦分析(cIEF)量測主峰。
在一些實施例中,組合物在約5℃下儲存約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約6個月或約1年之後,展現小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之低分子量(LMW)峰(例如片段化)
之改變。在一些實施例中,組合物在約25℃下儲存約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約6個月或約1年之後,展現小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之LMW峰之改變。在一些實施例中,組合物在約40℃下儲存約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約6個月或約1年之後,展現小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之LMW峰之改變。在一些實施例中,組合物展現小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%之LMW峰之改變。在某些實施例中,組合物在約5℃、約25℃或約40℃下儲存約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約6個月或約1年之後,展現約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2.5%、約2%、約1.5%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%之LMW峰。在一些實施例中,低分子量峰值使用層析法量測。在一些實施例中,層析法為尺寸排阻層析法。
在一些實施例中,若與參考組合物(包含第一抗體或第二抗體之組合物)之LMW物質峰相比,本發明之組合物展現小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%之LMW物質峰之改變,則包含第一及第二抗體之組合物之片段化(例如LMW物質含量)與參考組合物之片段化可比。
在一個實施例中,本發明係針對一種製備本文揭示之任何組合
物之方法。在另一個實施例中,在無緩衝液改變下包含抗PD-1抗體藥品之調配物與包含第二抗體藥品之調配物混合以獲得最終藥品中所需比率。在其他實施例中,最終組合物在Tris-檸檬酸鹽緩衝液中。
在一些實施例中,包含抗PD-1抗體原料藥之調配物及包含第二抗體原料藥之調配物在混合前經歷緩衝液交換及/或濃縮以獲得最終藥品中所需比率。
在其他實施例中,組合物在使用之前稀釋。在某些實施例中,組合物在使用之前用0.9%氯化鈉注射液USP或5%右旋糖注射液USP稀釋。在其他實施例中,組合物經稀釋以獲得具有所需濃度之第一及第二抗體之輸液。在其他實施例中,第一及第二抗體之最終濃度在約1mg/ml與約500mg/ml、約1mg/ml與約450mg/ml、約1mg/ml與約400mg/ml、約1mg/ml與約350mg/ml、約1mg/ml與約300mg/ml、約lmg/ml與約250mg/ml、約1mg/ml與約200mg/ml、約1mg/ml與約150mg/ml、約1mg/ml與約100mg/ml、約1mg/ml與約90mg/ml、約1mg/ml與約80mg/ml、約1mg/ml與約70mg/ml、約1mg/ml與約60mg/ml、約1mg/ml與約50mg/ml、約1mg/ml與約40mg/ml、約1mg/ml與約30mg/ml、約1mg/ml與約20mg/ml、約1mg/ml與約15mg/ml、約1mg/ml與約10mg/ml、約1mg/ml與約9mg/ml、約1mg/ml與約8mg/ml、約lmg/ml與約7mg/ml、約1mg/ml與約6mg/ml、約1mg/ml與約5mg/ml、約1mg/ml與約4mg/ml、約1mg/ml與約3mg/ml、約1mg/ml與約2mg/ml、約0.5mg/ml與約3mg/ml、約50mg/ml與約400mg/ml或約100mg/ml與約300mg/ml之間。
在某些實施例中,稀釋之輸液在稀釋之後在室溫下儲存不超過約10小時、約9小時、約8小時、約7小時、約6小時、約5小時、約4小時、約3小時、約2小時或約1小時。在一些實施例中,稀釋之輸液在稀釋之後在冷藏(約2℃至約8℃)下儲存不超過約1週、約6天、約5
天、約4天、約3天、約2天、約1天或約12小時。
本發明提供一種用本文揭示之任何組合物治療罹患疾病或病狀之個體的方法。在一個實施例中,該方法係針對投與包含X量之作為抗PD-1抗體或抗PD-L1抗體之第一抗體及Y量之第二抗體的醫藥組合物,其中該第一抗體之量與該第二抗體之量的比率以約100:1至約1:100之固定劑量比率存在於組合物中。
在一些實施例中,疾病或病狀為感染性疾病。在其他實施例中,疾病或病狀為癌症。在其他實施例中,癌症為黑色素瘤癌症、腎癌、前列腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸之癌症、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、兒童實體腫瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊髓軸線腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡堡氏肉瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症(包括石棉誘發之癌症)或其任何組合。在其他實施例中,癌症為肺癌、轉移性黑色素瘤、神經膠母細胞瘤或腎細胞癌。
在某些實施例中,癌症為鱗狀細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)、非鱗狀NSCLC、神經膠質瘤、腸胃癌、腎癌(例如透明細胞癌)、卵巢癌、肝癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、腎癌(例如腎細胞癌(RCC))、前列腺癌(例如激素難治性前列腺
腺癌)、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、胰臟癌、神經膠母細胞瘤(多形性膠質母細胞瘤)、子宮頸癌、胃癌、膀胱癌、肝瘤、乳癌、結腸癌及頭頸癌(或癌瘤)、胃癌、生殖細胞腫瘤、兒科肉瘤、鼻腔鼻竇自然殺手、黑色素瘤(例如轉移性惡性黑色素瘤,諸如皮膚或眼內惡性黑色素瘤)、骨癌、皮膚癌、子宮癌、肛門區癌、睪丸癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、兒童實體腫瘤、尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊椎軸線腫瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤、卡堡氏肉瘤、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症(包括藉由石棉誘發之癌症)、病毒相關癌症(例如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)相關腫瘤)及來源於兩種主要血細胞譜系中之任一者的血液科惡性疾病,亦即骨髓細胞株(其產生粒細胞、紅血球、凝血細胞、巨噬細胞及肥大細胞)或淋巴性細胞株(其產生B、T、NK及漿細胞),諸如所有類型白血病、淋巴瘤及骨髓瘤,例如急性、慢性、淋巴細胞性及/或骨髓性白血病,諸如急性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)及慢性骨髓性白血病(CML)、未分化AML(M0)、骨髓母細胞白血病(M1)、骨髓母細胞白血病(M2;細胞成熟)、前髓細胞性白血病(M3或M3變異體[M3V])、骨髓單核細胞性白血病(M4或M4變異體伴有嗜伊紅血球增多[M4E])、單核細胞性白血病(M5)、紅白血病(M6)、巨核母細胞白血病(M7)、經分離之顆粒球性肉瘤及綠色瘤;淋巴瘤,諸如霍奇金氏淋巴瘤(HL)、非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、B細胞惡性血液病(例如B細胞淋巴瘤)、T細胞淋巴瘤、淋巴漿細胞樣淋巴瘤、單核細胞樣B細胞淋巴瘤、黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、多形性(例如Ki1+)大細胞淋巴瘤、成人T細胞淋巴瘤/白血病、套細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞性T細胞淋巴
瘤、血管中心性淋巴瘤、腸T細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤、前驅T-淋巴母細胞性淋巴瘤、T-淋巴母細胞性;以及淋巴瘤/白血病(T-Lbly/T-ALL)、周邊型T細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、移植後淋巴增生病症、真性組織細胞性淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤(LBL)、淋巴譜系之造血腫瘤、急性淋巴母細胞性白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、瀰漫性組織細胞淋巴瘤(DHL)、免疫母細胞性大細胞細胞、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤(CTLC)(亦稱為蕈樣真菌病或塞紮萊症候群(Sezary syndrome))及淋巴漿細胞樣淋巴瘤(LPL)伴有瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia);骨髓瘤,諸如IgG骨髓瘤、輕鏈骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、和緩性骨髓瘤(亦稱為惰性骨髓瘤)、孤立性漿細胞瘤及多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、毛狀細胞淋巴瘤;骨髓譜系之造血腫瘤、間質來源之腫瘤,包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤;精原細胞瘤、畸胎癌、中樞及周邊神經之腫瘤,包括星形細胞瘤、神經鞘瘤;間質來源之腫瘤,包括纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及骨肉瘤;以及其他腫瘤,包括黑色素瘤、著色性乾皮病、角化棘皮瘤、精原細胞瘤、甲狀腺濾泡狀癌及畸胎癌、淋巴譜系之造血腫瘤,例如T細胞及B細胞腫瘤,包括(但不限於)T細胞病症,諸如T-前淋巴細胞性白血病(T-PLL),包括小細胞及腦回樣細胞類型;較佳T細胞類型之大顆粒淋巴細胞白血病(LGL);以及T-NHL肝脾淋巴瘤;周邊/胸腺後T細胞淋巴瘤(多形性及免疫母細胞亞型);血管中心性(鼻)T細胞淋巴瘤;頭或頸之癌症、腎癌、直腸癌、甲狀腺癌;急性骨髓淋巴瘤以及該等癌症之任何組合。本文所描述之方法亦可用於治療轉移性癌症。
在某些實施例中,組合物與任何其他抗癌劑一起投與。在其他
實施例中,抗癌劑為此項技術中已知之任何抗癌劑。在其他實施例中,抗癌劑為第三抗體。在一些實施例中,第三抗體為本文揭示之任何抗體。
在其他實施例中,組合物經靜脈內投與。在一些實施例中,組合物在投與之前復原。在其他實施例中,組合物在投與之前稀釋。在一特定實施例中,組合物以均一劑量投與。在其他實施例中,組合物以基於重量之劑量投與。
在一些實施例中,組合物至少約每週一次、至少約每週兩次、至少約每兩週一次、至少約每三週一次或至少約每月一次投與。在一些實施例中,治療持續至少約4週、至少約8週、至少約12週、至少約3個月、至少約6個月、至少約9個月、至少約1年、至少約18個月、至少約2年或超過2年。
在一些實施例中,本發明係針對一種調節免疫反應之方法,其包含投與本文揭示之任何組合物。
在某些實施例中,本發明之組合物(例如投與抗PD-1抗體或投與抗PD-1抗體及另一抗癌療法)有效增加個體存活之持續時間。舉例而言,與僅僅用另一療法(例如標準照護)或僅僅用組合物兩種成員之一單獨(例如抗PD-1抗體單獨)治療之另一個體相比,個體之存活持續時間增加至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月或至少約1年或更多年。在一些實施例中,存活持續時間增加至少約2個月。在某些實施例中,本發明之療法有效增加個體之無進展存活持續時間。舉例而言,與未經治療之個體或僅僅用另一療法(例如標準照護治療)或僅僅用組合物兩種成員之一單獨(例如抗PD-1抗體單獨)治療之個體相比,個體之無進展存活期增加至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、
至少約5個月、至少約6個月、至少約7個月、至少約8個月、至少約9個月、至少約10個月、至少約11個月或至少約1年。在一些實施例中,無進展存活期增加至少約2個月。在某些實施例中,本發明之療法有效增加一組個體中之反應率。舉例而言,與僅僅用另一療法(例如標準照護)或僅僅用組合物兩種成員之一單獨(例如抗PD-1抗體單獨),亦即單一療法治療之另一組個體相比,一組個體中之反應率增加至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約5%、至少約10%、至少約15%、至少約20%、至少約25%、至少約30%、至少約35%、至少約40%、至少約45%、至少約50%、至少約55%、至少約60%、至少約70%、至少約75%、至少約80%、至少約85%、至少約90%、至少約95%、至少約99%或至少約100%。
在一些實施例中,組合物以均一劑量投與,無論患者體重如何。舉例而言,抗PD-1抗體與第二抗體可以0.1、0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、50、75、80、200、240、300、360、400、480、500、750或1500mg或本文揭示之任何其他劑量之均一劑量投與,與患者體重無關。在一些實施例中,組合物以基於重量之劑量以本文揭示之任何劑量投與。在一些實施例中,單劑量下投與患者之第一抗體之量及第二抗體之量分別與X量及Y量一致。
在本發明組合療法方法之某些實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合部分之治療有效劑量包含60mg、約80mg、約100mg、約120mg、約140、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約260mg、約280mg或約300mg。在一些實施例中,抗PD-1抗體或其抗原結合部分之治療有效劑量包含約310mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440
mg、約450mg、約460mg、約470mg、約480mg、約490mg或約500mg。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之劑量在約60mg與約300mg之間、約60mg與約100mg之間、約100mg與約200mg之間或約200mg與約300mg之間。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之劑量在約300mg與約500mg之間、約300mg與約450mg之間、約300mg與約400mg之間、約300mg與約350mg之間、約350mg與約500mg之間、約400mg與約500mg之間或約450mg與約500mg之間。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之量為至少約80mg、約160mg或約240mg。在某些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之量為至少約360mg或至少約480mg。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之劑量為至少約240mg或至少約80mg。在一個實施例中,組合物中抗PD-1抗體之量為約360mg。在另一個實施例中,組合物中抗PD-1抗體之量為約480mg。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之劑量為至少約0.5mg/kg、至少約1mg/kg、至少約2mg/kg、至少約3mg/kg或至少約5mg/kg。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之劑量在約0.5mg/kg與約5mg/kg之間、約0.5mg/kg與約5mg/kg之間、約0.5mg/kg與約3mg/kg之間或約0.5mg/kg與約2mg/kg之間。在一些實施例中,組合物中抗PD-1抗體之劑量為至少約1mg/kg。使用所需比率計算第二抗體之對應劑量。
在一些實施例中,抗PD-1抗體係以低於治療劑量投與,亦即當作為治療癌症之單一療法投與時,該劑量顯著低於常用或FDA批准劑量之治療劑劑量。基於所需比率計算組合物中第二抗體之量。低於典型3mg/kg、但不小於0.001mg/kg之納武單抗之劑量為低於治療劑量。用於本文中之方法中的抗PD-1抗體之低於治療劑量高於0.001mg/kg且低於3mg/kg。在一些實施例中,低於治療劑量為約0.001mg/kg-約1mg/kg、約0.01mg/kg-約1mg/kg、約0.1mg/kg-約1mg/kg
或約0.001mg/kg-約0.1mg/kg體重。在一些實施例中,低於治療劑量為至少約0.001mg/kg、至少約0.005mg/kg、至少約0.01mg/kg、至少約0.05mg/kg、至少約0.1mg/kg、至少約0.5mg/kg或至少約1.0mg/kg體重。來自接收0.3mg/kg至10mg/kg納武單抗劑量之15名個體的受體佔據資料表明PD-1佔據在此劑量範圍內似乎與劑量無關。所有劑量中,平均佔據率為85%(範圍70%至97%),其中平均穩定佔據率為72%(範圍59%至81%)。在一些實施例中,0.3mg/kg給藥可允許足夠暴露而引起最大生物活性。
在一些實施例中,組合物係藉由靜脈內輸注約每週一次、約每2週一次、約每3週一次或約一個月一次投與。在某些實施例中,組合物約每3週投與一次。在一個實施例中,360mg抗PD-1抗體或抗原結合片段每3週投與一次。在另一個實施例中,480mg抗PD-1抗體或抗原結合片段約每4週投與一次。在一些實施例中,輸注在至少約10分鐘、約20分鐘、約30分鐘、約45分鐘、約60分鐘、約90分鐘、約2小時、約3小時、約4小時或約5小時內進行。
本發明之醫藥組合物中活性成分之實際劑量可為統一或變化,以便獲得有效實現特定患者、組合物及投與模式之所需治療反應,不會對患者過度毒性之量的活性成分。所選劑量將視多種藥物動力學因素而定,該等因素包括所採用之本發明之特定組合物的活性;投與途徑;投與時間;所採用之特定化合物之排泄速率;治療持續時間;與所採用之特定組合物組合的其他藥物、化合物及/或物質;所治療患者之年齡、性別、體重、病狀、一般健康狀況及先前病史;及醫學技術中熟知之類似因素。本發明之組合物可經一或多種投與途徑,使用此項技術中熟知之多種方法中之一或多者來投與。如熟習此項技術者應瞭解,投與途徑及/或投與模式將視所要結果而變化。
包含抗PD-1抗體/第二抗體組合物及治療使用說明書之套組亦在本發明之範疇內。套組通常包括指示套組之內含物之預期用途的標籤及使用說明書。術語標籤包括在套組上或與套組一起供應或以其他方式伴隨套組之任何書寫或記錄材料。因此,本發明提供一種套組,其包含:(a)適當劑量之本文揭示之組合物;及(b)在任一本文所揭示之方法中使用組合物之說明書。
藉由以下實例進一步說明本發明,該等實例不應解釋為進一步限制。本申請案整篇中所引用之所有參考文獻之內容以引用的方式明確併入本文中。
進行若干可行性研究以評估單一固定劑量比率組合(FDRC)調配物中伊派利單抗及納武單抗之穩定性。圖1展示伊派利單抗及納武單抗在其原料藥(DS)或藥品(DP)調配物中之調配物,其用作以下實例中指示之對照。
進行可行性研究以評估藉由混合伊派利單抗及納武單抗之個別調配物(圖1)至最終1:1比率之伊派利單抗與納武單抗所產生的單一固定劑量比率組合(FDRC)調配物中伊派利單抗及納武單抗之穩定性。
伊派利單抗(BMS-734016)DP含有5mg/mL伊派利單抗於20mM Tris-HCl、100mM NaCl、1.0%(w/v)甘露糖醇、100μM三胺五乙酸(DTPA)及0.01%聚山梨醇酯80(PS80,pH 7.0下,且其可以40mL於50mL瓶中及以10ml於10ml小瓶中獲得(圖1)。納武單抗(BMS-936558)DP含有10mg/mL納武單抗於20mM檸檬酸鹽緩衝液(檸檬酸鈉二水合物)、50mM NaCl、3.0%(w/v)甘露糖醇、20μM DTPA及0.02% PS80,pH 6.0下,且其可以10ml於10ml小瓶中獲得(圖1)。
為實現1:1比率之伊派利單抗與納武單抗,將80mL伊派利單抗
DP(2個瓶子)與40mL納武單抗DP(4個小瓶)混合,產生具有3.3mg/mL伊派利單抗及3.3mg/mL納武單抗之組合產物。所得FDRC調配物含有13.3mM Tris-HCl、6.7mM檸檬酸鹽、83.3mM NaCl、1.67%(w/v)甘露糖醇、73.3μM DTPA及0.013% w/v PS80,pH 6.2,如表1中所示。
過濾FDRC(1:1)調配物且等分至10cc玻璃瓶(每個小瓶5mL)中,塞住,且密封。接著小瓶儲存在5℃或40℃下。樣品在第0天、第1週、第2週、第1個月、第2個月、第3個月及第6個月分析。第0天樣品用作對照。
在每個時間點,藉由目視外觀、室溫下pH值、HIAC、尺寸排阻層析法及成像毛細管等電聚焦(cIEF)分析樣品小瓶。HIAC(Royco)為基於不透光之粒子計數技術儀器。
尺寸排阻層析法(SEC)藉由分析型尺寸排阻HPLC(SE-HPLC),使用TSKGEL® G3000SWXL,在WATERS® 2695ALLIANCE® HPLC上利用TSKGEL® Guard SWXL保護管柱,以及2497雙波長UV偵測器,使用EMPOWERTM 2軟體來執行。該系統用0.1M NaH2PO4、0.1M Na2SO4及15%乙腈(ACN)pH 6.8(移動相)平衡。除非濃度超過125mg/mL,否則樣品為分析純。若樣品濃度超過125mg/mL,則樣品用對應緩衝液稀釋至50mg/mL。在分析前樣品轉移至HPLC小瓶且儲存於分析型HPLC系統中5℃±3℃之溫度下。注射總共100μg樣品用於分析且使用移動相,在22℃之管柱溫度下等度操作。流速為1.0mL/min,每個樣
品之操作時間為20分鐘,且偵測波長為280nm。
使用Protein SIMPLETM iCE3儀器,用Alcott取樣器進行成像毛細管等電聚焦(cIEF)。用2M尿素及0.35%甲基纖維素(MC)分析濃度為25mg/mL之樣品。具有100μm內徑之50mm毛細管用於進行分離。電解質溶液為0.1% MC中80mM H3PO4,且陰極電解液為0.1% MC中100mM NaOH。載體兩性電解質為1% PHARMALYTE® 5-8及3% PHARMALYTE® 8-10.5。聚焦時間為13分鐘,第一分鐘聚焦電壓開始於1.5kV(300V/cm),接著剩餘12分鐘為3kV(600V/cm)。偵測在280nm下進行。
在40℃下儲存3個月後在納武單抗DP及伊派利單抗DP對照以及1:1比率固定給藥組合(EC FDRC(1:1))上進行SEC(圖2A)。在40℃下儲存3個月後,納武單抗DP對照HMW峰尺寸增加約1.6%,且伊派利單抗DP對照HMW峰尺寸增加約0.25%(圖2A)。在40℃下儲存3個月後,EC FDRC(1:1)調配物HMW峰尺寸增加約0.7%(圖2A)。在40℃下儲存6個月後,EC FDRC(1:1)調配物HMW峰尺寸自0.555%增加至2.82%之最終HMW峰尺寸,增加約2.265%(表2)。在5℃下儲存6個月後,EC FDRC(1:1)調配物HMW峰尺寸自0.555%減少至0.525%之最終HMW峰尺寸(表2)。
在5℃下儲存6個月後在納武單抗DP及伊派利單抗DP對照以及EC FDRC(1:1)調配物上進行cIEF(圖2B)。在5℃下儲存6個月後,納武
單抗DP對照酸性峰尺寸增加約1.3%,且伊派利單抗DP酸性峰尺寸增加約3%(圖2B)。對於EC FDRC(1:1)調配物,納武單抗酸性峰尺寸增加約3.56%,自第0天(初始)35.09%至6個月38.65%,而伊派利單抗酸性峰尺寸增加約4.16%,自第0天(初始)34%至6個月38.16%(表2及圖2B)。
此研究可用於充分利用混合緩衝液系統,亦即Tris-檸檬酸鹽緩衝液組合物之廣泛濃度範圍。
進行可行性研究以評估藉由混合伊派利單抗及納武單抗之個別調配物至最終3:1、1:1及1:3比率(表3)所產生的伊派利單抗/納武單抗FDRC之穩定性。FDRC調配物藉由將5mg/mL伊派利單抗與20mg/mL納武單抗DS混合,實現3:1、1:1及1:3蛋白質比率產生(表3)。各組合溶液在室溫下進一步用攪拌棒混合30分鐘,轉移至小瓶,且針對隨時間之穩定性儲存。小瓶在5℃、25℃及40℃下儲存多達12個月。
原型EC:pH 6.6,具有3:1比率之伊派利單抗與納武單抗,含有4.62mg/mL伊派利單抗、1.54mg/mL納武單抗、1.15% w/v甘露糖醇、96.15mM NaCl、93.85μM DTPA及0.012% w/v PS80,pH 6.6。原型EC:pH 6.0,具有1:3比率之伊派利單抗與納武單抗,含有2.86mg/mL伊派利單抗、8.57mg/mL納武單抗、1.86% w/v甘露糖醇、78.57mM NaCl、65.71μM DTPA及0.023% w/v PS80,pH 6.0。原型
EC:pH 6.2,具有1:1比率之伊派利單抗與納武單抗,含有4.00mg/mL伊派利單抗、4.00mg/mL納武單抗、1.67% w/v甘露糖醇、83.33mM NaCl、73.33μM DTPA及0.013% w/v PS80,pH 6.2。
一般而言,在所有3個原型中觀測到HMW及LMW少量增加(圖3A至圖3B)。在40℃下儲存2個月後,在納武單抗DP對照、伊派利單抗DP對照及EC FDRC調配物EC:pH 6.0(1:3)、EC:pH 6.2(1:1)及EC:pH 6.6(3:1)上進行SEC(圖3A及3B)。伊派利單抗對照調配物在第0天具有約0.4%之初始HMW峰尺寸,在40℃下2個月之後增加約0.1%,至剛好超過0.5%之最終HMW峰尺寸(圖3A)。納武單抗對照調配物在第0天具有約0.8%之初始HMW峰尺寸,在40℃下2個月之後增加約0.7%,至超過1.5%之最終HMW峰尺寸(圖3A)。EC:pH 6.0 FDRC調配物(1:3)在第0天具有約0.6%之初始HMW峰尺寸,在40℃下2個月之後增加約0.7%,至約1.3%之最終HMW峰尺寸(圖3A)。EC:pH 6.2 FDRC調配物(1:1)在第0天具有約0.5%之初始HMW峰尺寸,在40℃下2個月之後增加約0.5%,至約1.0%之最終HMW峰尺寸(圖3A)。EC:pH 6.6 FDRC調配物(3:1)在第0天具有約0.5%之初始HMW峰尺寸,在40℃下2個月之後增加約0.3%,至約0.8%之最終HMW峰尺寸(圖3A)。
亦在第0天、在40℃下2個月之後及在25℃下3個月之後量測各種調配物之低分子量(LMW)峰尺寸(圖3B)。伊派利單抗對照調配物在第0天具有約0.2%之初始LMW峰尺寸,在40℃下2個月之後增加約0.65%,至約0.85%之最終LMW峰尺寸(圖3B)。在25℃下儲存3個月之後,伊派利單抗對照調配物之LMW峰尺寸增加約0.1%(圖3B)。納武單抗對照調配物在第0天具有約0.2%之初始LMW峰尺寸,在40℃下2個月之後增加約0.6%,至約0.8%之最終LMW峰尺寸(圖3B)。在25℃
下儲存3個月之後,納武單抗對照調配物之LMW峰尺寸增加小於0.1%(圖3B)。EC:pH 6.0 FDRC調配物(1:3)在第0天具有約0.15%之初始LMW峰尺寸,在40℃下2個月之後增加約0.8%,至約0.95%之最終LMW峰尺寸(圖3B)。在25℃下儲存3個月之後,EC:pH 6.0(1:3)FDRC調配物之LMW峰尺寸增加約0.2%(圖3B)。EC:pH 6.2 FDRC調配物(1:1)在第0天具有約0.15%之初始LMW峰尺寸,在40℃下2個月之後增加約1.2%,至約1.35%之最終LMW峰尺寸(圖3B)。在25℃下儲存3個月之後,EC:pH 6.2(1:1)FDRC調配物之LMW峰尺寸增加約0.3%(圖3B)。EC:pH 6.6 FDRC調配物(3:1)在第0天具有約0.15%之初始LMW峰尺寸,在40℃下2個月之後增加約1.5%,至約1.65%之最終LMW峰尺寸(圖3B)。在25℃下儲存3個月之後,EC:pH 6.6(3:1)FDRC調配物之LMW峰尺寸增加約0.1%。
在25℃下儲存3個月(圖4A)、在5℃下儲存3個月(圖4B)及在25℃下1個月(圖4C)後,在納武單抗DP對照、伊派利單抗DP對照及EC FDRC調配物EC:pH 6.0(1:3)、EC:pH 6.2(1:1)及EC:pH 6.6(3:1)上進行cIEF。在25℃下儲存3個月後,納武單抗DP對照酸性峰尺寸減少約0.05%,且伊派利單抗DP酸性峰尺寸增加約5.59%(圖4A)。在25℃下儲存3個月後,FDRC調配物EC:pH 6.0(1:3)納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約5%及約5.7%(圖4A)。在25℃下儲存3個月後,FDRC調配物EC:pH 6.2(1:1)納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約6.8%及約6.3%(圖4A)。在25℃下儲存3個月後,FDRC調配物EC:pH 6.6(3:1)納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約4%及約7.8%(圖4A)。三種FDRC調配物上,伊派利單抗酸性峰尺寸增加約5.7%-7.8%,每個月平均增加約2.2%;以及納武單抗酸性峰尺寸增加約4%-6.8%,或每個月平均增加小於2%(約1.76%)(圖4A)。
圖4B展示使用cIEF分析,對於在5℃下儲存3個月之樣品,相對於初始(第0天)對照之酸性峰尺寸之實際改變。在5℃下儲存3個月後,納武單抗DP對照酸性峰尺寸減少約5.1%,且伊派利單抗DP酸性峰尺寸減少約1%(圖4B)。在5℃下儲存3個月後,FDRC調配物EC:pH 6.0(1:3)納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約0.1%及減少約1.5%(圖4B)。在5℃下儲存3個月後,FDRC調配物EC:pH 6.2(1:1)納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約2.1%及約0.5%(圖4B)。在5℃下儲存3個月後,FDRC調配物EC:pH 6.6(3:1)展示伊派利單抗酸性峰尺寸無改變及納武單抗酸性峰尺寸降低小於0.1%(圖4B)。
圖4C展示對於在25℃下儲存1個月之樣品,相對於初始(第0天)對照,酸性峰尺寸之實際改變。在25℃下儲存1個月後,納武單抗DP對照酸性峰尺寸增加約1.05%,且伊派利單抗DP酸性峰尺寸增加約1.16%(圖4C)。在25℃下儲存1個月後,FDRC調配物EC:pH 6.0(1:3)納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約2.8%及約1%(圖4C)。在25℃下儲存1個月後,FDRC調配物EC:pH 6.2(1:1)納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約3.1%及約1.6%(圖4C)。在25℃下儲存1個月後,FDRC調配物EC:pH 6.6(3:1)納武單抗酸性峰尺寸未改變,且伊派利單抗酸性峰尺寸增加約2.8%(圖4C)。
進行實驗設計(DoE)研究以鑑別新候選伊派利單抗/納武單抗調配物。在所選組胺酸或檸檬酸鹽調配物中製備原型伊派利單抗/納武單抗FDRC(3:1)調配物,如表4中所示。所有DoE FDRC原型均製備成10mg/mL伊派利單抗/納武單抗之最終濃度,比率為3:1(表4)。FDRC原型「Combo 4」含有20mM檸檬酸鹽、50mM NaCl、50μM DTPA、6% w/v蔗糖及0.05% w/v PS80,理論pH 6。FDRC原型「Combo 5」含
有20mM組胺酸、50mM NaCl、50μM DTPA、6% w/v蔗糖及0.05% w/v PS80,理論pH 6.0。FDRC原型「Combo 6」含有20mM組胺酸、50mM NaCl、50μM DTPA、6% w/v蔗糖及0.05% w/v PS80,理論pH 7。FDRC原型「Combo New」含有20mM組胺酸、50μM DTPA、8.5% w/v蔗糖及0.05% w/v PS80,理論pH 6。FDRC原型「Combo 8」,類似於當前納武單抗DP調配物,含有20mM檸檬酸鹽、50mM NaCl、20μM DTPA、3% w/v甘露糖醇及0.04% w/v PS80,理論pH 6。
根據Combo New之以下實例製備產生DoE FDRC調配物。Combo New藉由首先使伊派利單抗DS及納武單抗DS(ELN 96488-024及ELN 96488-025)進行超過濾/透濾來製備。詳言之,拋棄式UFDF卡匣用於納武單抗DS及伊派利單抗DS。使用透濾/濃縮模式,約250mL納武單抗(約21mg/mL)之未調配DS用於UF/DF。跨膜壓(TMP)設定在15psi下,而進料泵設定每分鐘0.3公升之流速。在使用3公升緩衝液之後透濾完成。容器中之樣品基於比例重量減少進一步濃縮,且收集在250PETG瓶中。UFDF後納武單抗之濃度為30.6mg/mL。使用透濾/濃縮模式,約500mL伊派利單抗(約5.2mg/mL)之未調配DS用於UF/DF。藉由A280,最終產物中伊派利單抗濃度為16.2mg/mL。
隨後,添加基於組胺酸-蔗糖之緩衝液中20mL伊派利單抗DS及
基於組胺酸-蔗糖之緩衝液中7.5mL納武單抗DS至D管透析儀單元中且在寒冷房間中針對Combo New緩衝液透析,如表4中所示,歷時24小時,體積足夠(3x緩衝液改變)。接著藉由HIAC量測伊派利單抗及納武單抗之蛋白質濃度。接著添加其他伊派利單抗DS及/或納武單抗DS及適當緩衝液以使伊派利單抗之最終濃度至7.5mg/mL及納武單抗之最終濃度至2.5mg/mL(3:1)。剩餘原型Combo 4、Combo 5、Combo 6及Combo 8以與Combo New相同之方式製備,改成表4中所示之特定濃度。
接著過濾組合之DP調配物且無菌填充至10cc小瓶(SAP #1215125,批料#2L68780)中,塞住(SAP #1239068,批料#0H49862)且旋緊。保存一些小瓶用於第0天對照分析。其餘安放在穩定性台上5℃、25℃及40℃下,直至小瓶在特定時間點拉動用於分析。
在40℃下儲存3個月後,在納武單抗DP對照、伊派利單抗DP對照及DoE FDRC(3:1)調配物Combo New、Combo 4、Combo 5、Combo 6及Combo 8上進行SEC(圖5A)。伊派利單抗對照調配物在第0天具有約0.4%之初始HMW峰尺寸,其在40℃下3個月之後增加約0.2%,至約0.6%之最終HMW峰尺寸(圖5A)。納武單抗對照調配物在第0天具有約0.7%之初始HMW峰尺寸,其在40℃下3個月之後增加約1.6%,至約2.4%之最終HMW峰尺寸(圖5A)。Combo New FDRC調配物在第0天具有約0.4%之初始HMW峰尺寸,其在40℃下3個月之後增加約0.1%,至剛好超過0.5%之最終HMW峰尺寸(圖5A)。Combo 4 FDRC調配物在第0天具有約0.6%之初始HMW峰尺寸,其在40℃下3個月之後增加約0.7%,至約1.3%之最終HMW峰尺寸(圖5A)。Combo 5 FDRC調配物在第0天具有剛好小於0.5%之初始HMW峰尺寸,其在40℃下3個月之後增加約0.3%,至小於0.8%之最終HMW峰尺寸(圖5A)。Combo 6 FDRC
調配物在第0天具有約0.5%之初始HMW峰尺寸,其在40℃下3個月之後增加約0.3%,至約0.8%之最終HMW峰尺寸(圖5A)。Combo 8 FDRC調配物在第0天具有約0.5%之初始HMW峰尺寸,其在40℃下3個月之後增加約1.0%,至約1.5%之最終HMW峰尺寸(圖5A)。
在25℃下儲存3個月後,藉由SEC,分析相同調配物(圖5A)。在25℃下儲存3個月後,伊派利單抗對照調配物及納武單抗對照調配物之HMW峰尺寸各增加0.1%或更少(圖5A)。在25℃下儲存3個月後,Combo New及Combo 8 FDRC調配物之HMW峰尺寸各增加0.1%或更少,且Combo 4、Combo 5及Combo 6 FDRC調配物之HMW峰尺寸各減少約0.1%或更少(圖5A)。
在25℃下儲存3個月後,在納武單抗DP對照、伊派利單抗DP對照及DoE FDRC(3:1)調配物Combo New、Combo 4、Combo 5、Combo 6及Combo 8上進行cIEF(圖5B)。在25℃下儲存3個月後,伊派利單抗對照酸性峰尺寸增加約5.59%,且納武單抗DP對照酸性峰尺寸減少約0.05%(圖5B)。在25℃下儲存3個月後,Combo New FDRC調配物之納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約0.64%及5.98%(圖5B)。在25℃下儲存3個月後,Combo 4 FDRC調配物之納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約5.32%及6.97%(圖5B)。在25℃下儲存3個月後,Combo 5 FDRC調配物之納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約0.12%及5.34%(圖5B)。在25℃下儲存3個月後,Combo 6 FDRC調配物之納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約7.01%及12.19%(圖5B)。在25℃下儲存3個月後,Combo 8 FDRC調配物之納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸各增加約7.17%(圖5B)。
使用實例3中表徵之DoE FDRC(3:1)Combo New調配物的改質型
式作為基底調配物,進行可行性研究以評估在伊派利單抗與納武單抗之變化比率下伊派利單抗/納武單抗FDRC之穩定性。伊派利單抗/納武單抗FDRC平台組合(PC)調配物以3:1、1:3及1:1之伊派利單抗與納武單抗比率製備,如表5中所示。所有調配物均在組胺酸緩衝液中製備且最終濃度為50μM DTPA、0.05 %w/v PS80及8.0 %w/v蔗糖(表5)。FDRC PC原型4(「PC:pH 5.5-1:3」)具有1:3之比率及pH 5.5;FDRC PC原型5(「PC:pH 6.0-1:3」)具有1:3之比率及pH 6.0;FDRC PC原型6(「PC:pH 6.5-1:3」)具有1:3之比率及pH 6.5;FDRC PC原型7(「PC:pH 6.0-1:1」)具有1:1之比率及pH 6.0;且FDRC PC原型8(「PC:pH 6.0-3:1」)具有3:1之比率及pH 6.0(表5)。
在40℃下儲存3個月後,在納武單抗DP對照、伊派利單抗DP對照及平台組合(PC)FDRC調配物PC:pH 6.0-1:1、PC:pH 5.5-1:3、PC:pH 6.0-1:3、PC:pH 6.5-1:3及PC:pH 6.0-3:1上進行SEC(圖6A)。在40℃下儲存3個月後納武單抗及伊派利單抗對照調配物之HMW峰尺寸分別增加約1.7%及0.25%(圖6A)。在40℃下儲存3個月後PC:pH 6.0-1:1 FDRC調配物之HMW峰尺寸增加約0.5%(圖6A)。在40℃下儲存3個月後PC:pH 5.5-1:3 FDRC調配物之HMW峰尺寸增加約1.25%(圖6A)。在40℃下儲存3個月後PC:pH 6.0-1:3 FDRC調配物之
HMW峰尺寸增加約0.75%(圖6A)。在40℃下儲存3個月後PC:pH 6.5-1:3 FDRC調配物之HMW峰尺寸增加約0.1%(圖6A)。在40℃下儲存3個月後PC:pH 6.0-3:1 FDRC調配物之HMW峰尺寸增加約0.25%(圖6A)。
在5℃下儲存3個月後,藉由SEC,分析相同調配物(圖6B)。納武單抗對照調配物在第0天具有約0.70%之初始HMW峰尺寸,其在5℃下3個月之後增加至約0.71%之最終HMW峰尺寸(圖6B)。伊派利單抗對照調配物在第0天具有約0.4%之初始HMW峰尺寸,其在5℃下3個月之後未改變(圖6B)。PC:pH 6.0-1:1 FDRC調配物在第0天具有約0.44%之初始HMW峰尺寸,其在5℃下3個月之後增加至約0.45%之最終HMW峰尺寸(圖6B)。PC:pH 5.5-1:3 FDRC調配物在第0天具有約0.47%之初始HMW峰尺寸,其在5℃下3個月之後增加至約0.48%之最終HMW峰尺寸(圖6B)。PC:pH 6.0-1:3 FDRC調配物在第0天具有約0.51%之初始HMW峰尺寸,其在5℃下3個月之後未改變(圖6B)。PC:pH 6.5-1:3 FDRC調配物在第0天具有約0.56%之初始HMW峰尺寸,其在5℃下3個月之後增加至約0.58%之最終HMW峰尺寸(圖6B)。PC:pH 6.0-3:1 FDRC調配物在第0天具有約0.37%之初始HMW峰尺寸,其在5℃下3個月之後增加至約0.39%之最終HMW峰尺寸(圖6B)。
在25℃下儲存3個月(圖7A)及在5℃下儲存3個月(圖7B)後在納武單抗DP對照、伊派利單抗DP對照及平台組合(PC)FDRC調配物PC:pH 6.0-1:1、PC:pH 5.5-1:3、PC:pH 6.0-1:3、PC:pH 6.5-1:3及PC:pH 6.0-3:1上進行cIEF。
在25℃下儲存3個月後,納武單抗對照酸性峰尺寸減少約0.05%,且伊派利單抗對照酸性峰尺寸增加約5.59%(圖7A)。在25℃下儲存3個月後,PC:pH 6.0-1:1 FDRC調配物之納武單抗及伊派利單
抗酸性峰尺寸分別增加約2.6%及7%(圖7A)。在25℃下儲存3個月後,PC:pH 5.5-1:3 FDRC調配物納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約2.1%及5.9%(圖7A)。在25℃下儲存3個月後,PC:pH 6.0-1:3 FDRC調配物納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約3.7%及6.8%(圖7A)。在25℃下儲存3個月後,PC:pH 6.5-1:3 FDRC調配物納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約5.9%及6.3%(圖7A)。在25℃下儲存3個月後,PC:pH 6.0-3:1 FDRC調配物納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約1.3%及6.2%(圖7A)。所有在25℃下儲存3個月之PC FDRC調配物上,伊派利單抗酸性峰尺寸增加約5.9%-7.0%,或每個月平均增加約2.0%(圖7A)。FC FDRC調配物之納武單抗酸性峰尺寸增加約1.3%-5.9%,或最大每個月增加約2%(圖7A)。
在5℃下儲存3個月後,納武單抗對照酸性峰尺寸減少約5.2%,且伊派利單抗對照酸性峰尺寸減少約1%(圖7B)。在5℃下儲存3個月後,PC:pH 6.0-1:1 FDRC調配物之納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別減少約2%及增加約2.2%(圖7B)。在5℃下儲存3個月後,PC:pH 5.5-1:3 FDRC調配物之納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別減少約1.1%及約0.3%(圖7B)。在5℃下儲存3個月後,PC:pH 6.0-1:3 FDRC調配物之納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸各減少約0.2%(圖7B)。在5℃下儲存3個月後,PC:pH 6.5-1:3 FDRC調配物之納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約0.5%及減少約3.1%(圖7B)。在5℃下儲存3個月後,PC:pH 6.0-3:1 FDRC調配物之納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約0.1%及減少約0.2%(圖7B)。總體而言,pH 5.5-6.5上1:3調配物中伊派利單抗及納武單抗之酸性峰尺寸展示在5℃下儲存3個月之後基本上無改變,且3種不同比率上伊派利單抗及納武單抗中無可辨別之改變(圖7B)。
在如表6中所示之若干基於納武單抗-DP之調配物中進行可行性研究以評估伊派利單抗/納武單抗(1:1)FDRC之穩定性。此等調配物經由改質納武單抗DP調配物(圖1)來設計。使用離心過濾器單元,50kDa之分子量截止值,總共24個小瓶伊派利單抗DP及納武單抗DP經受其原始DP緩衝液調配物經緩衝液交換成含有20mM檸檬酸及50mM NaCl之pH 6.0的緩衝液調配物(原型A)。原型B-D以相同方式製備以達到表6中展示之規格。原型A含有7.5mg/mL伊派利單抗、7.5mg/mL納武單抗、20mM檸檬酸鹽、50mM NaCl、3.0% w/v甘露糖醇、100μM三胺五乙酸(DTPA)及0.02% PS80,pH 6.0。除原型A具有100μM三胺五乙酸以外,原型A與納武單抗DP一致,而納武單抗DP具有20μM三胺五乙酸。原型B含有7.5mg/mL伊派利單抗、7.5mg/mL納武單抗、20mM檸檬酸鹽、50mM NaCl、3.0% w/v甘露糖醇、100μM三胺五乙酸(DTPA)及0.02% PS80,pH 6.5。原型C含有7.5mg/mL伊派利單抗、7.5mg/mL納武單抗、20mM檸檬酸鹽、100mM NaCl、1.0% w/v甘露糖醇、100μM三胺五乙酸(DTPA)及0.02% PS80,pH 6.5。原型D含有7.5mg/mL伊派利單抗、7.5mg/mL納武單抗、20mM檸檬酸鹽、50mM NaCl、6% w/v蔗糖、100μM三胺五乙酸(DTPA)及0.02% PS80,pH 6.0。
*注意:除三胺五乙酸(DTPA)濃度與伊派利單抗DP調配物(參見圖1)中相同外,原型A類似於納武單抗DP調配物。
FDRC原型A、B、C及D用0.2微米單元過濾且填充至10cc SCHOTT®小瓶(每個小瓶1或2mL)中,塞住且密封。接著將其安放在穩定性台上長達12個月,以藉由外觀、pH值、SEC、HIAC及cIEF進行穩定性分析。
在40℃下儲存1個月後,在納武單抗DP對照、伊派利單抗DP對照及基於納武單抗-DP之FDRC(1:1)原型A、B、C及D上進行SEC(圖8)。在40℃下儲存1個月後納武單抗及伊派利單抗對照調配物之HMW峰尺寸分別增加約0.38%及0.02%(圖8)。在40℃下儲存1個月後FDRC原型A調配物之HMW峰尺寸增加約0.36%(圖8)。在40℃下儲存1個月後FDRC原型B調配物之HMW峰尺寸增加約0.41%(圖8)。在40℃下儲存1個月後FDRC原型C之HMW峰尺寸增加約0.37%(圖8)。在40℃下儲存1個月後FDRC原型D之HMW峰尺寸增加約0.24%(圖8)。納武單抗對照調配物及FDRC原型A與B調配物各含有3 %w/v甘露糖醇,而伊派利單抗對照調配物及FDRC原型C調配物具有1%甘露糖醇且FDRC原型D調配物不具有甘露糖醇(參見表6)。
在25℃下儲存3個月後,在納武單抗DP對照、伊派利單抗DP對照及基於納武單抗-DP之FDRC(1:1)原型A、B、C及D調配物上進行cIEF(圖9)。在25℃下儲存3個月後,伊派利單抗對照酸性峰尺寸增加約7.5%,且伊派利單抗對照酸性峰尺寸增加約8.8%(圖9)。在25℃下儲存3個月後,FDRC原型A調配物之納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸各增加約9.4%(圖9)。在25℃下儲存3個月後,FDRC原型B調配物之納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約8.2%及13.8%(圖9)。
在25℃下儲存3個月後,FDRC原型C調配物之納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約8.7%及10.2%(圖9)。在25℃下儲存3個月後,FDRC原型D調配物之納武單抗及伊派利單抗酸性峰尺寸分別增加約10.1%及9%(圖9)。藉由將各具有100mM NaCl之伊派利單抗對照調配物及FDRC原型C調配物與各具有50mM NaCl之納武單抗對照調配物及FDRC原型A、B及D調配物比較,可觀測到NaCl對酸性峰改變之作用(圖9;表6)。
納武單抗及伊派利單抗之固定劑量比率組合(FDRC)藥品以1:3比率研發。伊派利單抗/納武單抗FDRC由伊派利單抗及納武單抗之商業原料藥製備。參見圖1。伊派利單抗原料藥為含有5mg/mL伊派利單抗於20mM Tris鹽酸鹽、100mM氯化鈉、1.0%(w/v)甘露糖醇、100μM三胺五乙酸、0.01%(w/v)聚山梨醇酯80pH 7.0中之水溶液。納武單抗原料藥為含有20mg/mL納武單抗於20mM檸檬酸鈉、50mM氯化鈉、3.0%(w/v)甘露糖醇、20μM三胺五乙酸、0.04%(w/v)聚山梨醇酯80 pH 6.0中之水溶液。伊派利單抗與納武單抗原料藥均儲存在2℃-8℃下。
伊派利單抗/納武單抗FDRC(3:1)藥品藉由將伊派利單抗及納武單抗原料藥以3:1之伊派利單抗與納武單抗蛋白質比率組合來調配。長達6個月之研發穩定性資料展示FDRC藥品在2℃至8℃(預期儲存條件)下儲存時穩定。FDRC藥品為用於IV投與之無菌、無熱原質、單次使用、無防腐劑之等張水溶液。FDRC藥品可未經稀釋,以6.2mg/mL之總蛋白質濃度投與,或進一步用0.9%氯化鈉注射液USP或5%右旋糖注射液USP稀釋至所需濃度。FDRC包裝在I型火石玻璃管或模製小瓶中且用FLUROTEC®膜塗佈之丁基橡膠塞塞住。FDRC之組成提供於表7中。
如表7中所示製備之FDRC DP樣品之穩定性在預期(5℃)、加速(25℃)及加壓(40℃)儲存條件下監測。
伊派利單抗及納武單抗之主要降解路徑鑑別為凝聚(藉由SE-HPLC偵測到HMW物質)、片段化(藉由SE-HPLC偵測到LMW物質)及去醯胺化(藉由CEX或iCIEF偵測到酸性電荷變異體),如實例1至5中所示。此等改變藉由SE-HPLC及iCIEF在FDRC研發穩定性研究中監測。另外,在此等研究中指定時間點,顆粒狀物及結合活性分別藉由HIAC及ELISA結合監測。
自研究獲得之結果展示在FDRC DP中,在2℃至8℃下儲存6個月之後組合HMW物質、組合LMW物質、納武單抗之酸性電荷變異體、
伊派利單抗之酸性電荷變異體及顆粒狀物的含量保持基本上不變。
1 亦稱為二伸乙三胺五乙酸(DTPA)
2 鹽酸及氫氧化鈉之稀溶液可用于在伊派利單抗及納武單抗DS製造期間調整pH值。溶液pH值在DP製造期間未調整。
在25℃之加速條件下進行6個月之研究展示HMW物質之形成速率在FDRC DP、納武單抗DP及伊派利單抗DP之間可比。FDRC DP中LMW物質之形成速率為每個月0.15%,其與伊派利單抗DP中每個月0.18%可比,因為該FDRC主要由伊派利單抗構成。FDRC DP中納武單抗酸性變異體之形成速率為每個月1.98%,其與納武單抗DP中每個月1.76%可比。認為分別每個月2.4%及1.9%的FDRC中及伊派利單抗DP中伊派利單抗酸性變異體之形成速率可比。顆粒狀物之含量基本上保持不變。
在40℃下儲存3個月進行之研究展示在該條件下在FDRC DP中觀測到類似但更大改變。
使用-時間研究資料證實IV袋中由FDRC DP製備及由個別納武單抗及伊派利單抗DP組合而製備之給藥溶液的穩定性、可比性及等效性。
概言之,在加壓及加速條件下諸如HMW物質、LMW物質及酸性變異體之關鍵品質屬性(CQA)之形成速率可比及在推薦儲存條件下此等CQA之改變可忽略表明用納武單抗及伊派利單抗之商品化DS研發FDRC DP的潛能。上列研究各者更詳細地展示在下文中:
藉由SE-HPLC檢驗FDRC之凝聚(HMW物質)及片段化(LMW物質)程度。伊派利單抗之HMW物質、單體及LMW物質分別與納武單抗之HMW物質、單體及LMW物質共同溶離。表8中呈現之結果報導為伊派利單抗及納武單抗之組合單體、組合HMW物質及組合LMW物質的面積百分比。組合HMW物質之含量初始測得為0.5%,且在5℃及25℃下儲存6個月保持基本上不變(範圍為0.5%至0.6%),且在40℃下儲存3個月增加至1.0%。組合LMW物質之含量初始測得為0.1%,且在5℃下
儲存6個月保持基本上不變(範圍為0.1%至0.2%),且在25℃下儲存6個月增加至1.0%,且在40℃下儲存3個月增加至2.4%。
NT=未測試
此等結果與置放在台上5℃、25℃及40℃下之伊派利單抗(5mg/mL)及納武單抗(10mg/mL)商業DP調配物對照以及FDRC DP比較,以與此經修改之SEC-HPLC方法類似之方式分析,分別如表9及10中所示。基於可獲得之資料,顯而易見伊派利單抗、納武單抗及FDRC在2-8℃之推薦儲存溫度下不易於形成HMW物質;且在25℃及40℃條件下HMW物質/月之形成速率在伊派利單抗、納武單抗及FDRC之間可比,如表11中所示。更重要地,FDRC中HMW及LMW物質之形成速率等於伊派利單抗中HMW及LMW物質之形成速率,因為FDRC主要由伊派利單抗構成且FDRC中總蛋白質濃度,亦即6.2mg/mL非常接近伊派利單抗DP濃度5mg/mL。在加壓及加速條件下諸如HMW及LMW物質之CQA的形成速率可比及在推薦儲存條件下此等CQA之改變可忽略表明發展用於FDRC DP之潛能。
FDRC之電荷變異體型態藉由iCIEF分析來測定。伊派利單抗及納武單抗峰在層析型態中分開。伊派利單抗之酸性峰面積、主峰面積及基礎峰面積之相對量提供於表12中,且納武單抗之酸性峰面積、主峰面積及基礎峰面積之相對量提供於表13中。在5℃下儲存6個月,伊派利單抗與納武單抗之酸性、主要及基礎峰面積保持基本上不變。在25℃及40℃下觀測到伊派利單抗與納武單抗之電荷型態改變。在40℃下在非常短暫之持續時間內降解顯著,且因此不用於比較,且認為過於迅速,而無法用於評估DP穩定性。
此外,如前面所論述,以上評估之FDRC組合物由tris.HCl及檸檬酸鈉二水合物構成,且因此易於因胺緩衝液Tris-HCl而隨溫度改變pH值。因此,FDRC與納武單抗之間的電荷型態改變在25℃下進行,此溫度與樣品製備溫度及儲存溫度一致。
表12中展示之FDRC中伊派利單抗酸性電荷型態與在25℃條件(表14)下在pH 7(4℃)下Tris-HCl緩衝液(商業組合物)中伊派利單抗對照DP之比較表明酸性峰形成可比,分別為2.4%及1.93%/月,如圖10中所示。認為此在加壓條件下之相對較小差異對於如表12中所觀測的在推薦儲存條件(2-8℃)下之FDRC藥品穩定性而言不顯著。
歷史上,已藉由CEX監測伊派利單抗電荷型態之改變且因此收集資料來鑑別在各種條件下伊派利單抗之電荷型態之可比性,然而,去醯胺化(伊派利單抗之主要降解路徑)之可能性可能降低,因為去醯胺化動力學通常在較低pH值下較慢。
表15中展示之FDRC中納武單抗酸性電荷型態與在25℃條件下三種納武單抗長期穩定性批料(LTSB)的比較表明酸性峰形成可比,分別
為1.97%及1.75%/月,如圖11中所示。
使用不透光粒子計數程序(HIAC)檢驗在5℃及25℃下儲存達6個月之樣品,以根據FDRC DP中之尺寸確定粒子尺寸及數目。如表16中所示,2微米、5微米、10微米及25微米之顆粒狀物值可變,但完全在USP<787>中概述之驗收準則內。
利用ELISA分析檢查伊派利單抗與人類CTLA-4受體之特異性結合及納武單抗與人類PD-1受體之特異性結合。相對於伊派利單抗及納武單抗參考標準分別計算FDRC樣品中伊派利單抗及納武單抗之結合活性。在25℃下儲存2個月之FDRC樣品的結合活性在所提議之驗收準則內(70%至130%)(表17)。
進行胰蛋白酶肽定位分析以量測去醯胺化及氧化。將樣品還原,烷基化,且用胰蛋白酶消化。胰蛋白酶肽在C-18管柱上分離且藉由UV偵測器,在215及280nm下,接著質譜儀(LTQ-Orbitrap-Elite)偵測。相對定量藉由在所選離子層析圖中比較完整肽以及經修飾之肽的峰面積來實現。分析結果展示在表18及19中。
量測FDCR DP之pH值,如表20中所見。
3 Nivo H4=納武單抗之重鏈胰蛋白酶肽# 4
4 Ipi H5=伊派利單抗之重鏈胰蛋白酶肽# 5
5 Ipi H37/Nivo H36 Deam1=伊派利單抗之重鏈胰蛋白酶肽# 37(Asn #)及納武單抗之重鏈胰蛋白酶肽#36(Asn #)
6 Ipi H37/Nivo H36 Deam2=伊派利單抗之重鏈胰蛋白酶肽#37(Asn #)及納武單抗之重鏈胰蛋白酶肽#36(Asn #)
7 Ipi H37/Nivo H36 Deam3=伊派利單抗之重鏈胰蛋白酶肽# 37(Asn #)及納武單抗重鏈胰蛋白酶肽之#36(Asn #)
8 Ipi H37/Nivo H36 Deam4=伊派利單抗之重鏈胰蛋白酶肽# 37(Asn #)及納武單抗重鏈之胰蛋白酶肽#36(Asn #)
9 Ipi H21/Nivo H22=伊派利單抗之重鏈胰蛋白酶肽# 21(His/Met #)及納武單抗之重鏈胰蛋白酶肽#22(His/Met #)
10 Nivo H4=納武單抗之重鏈胰蛋白酶肽# 4
11 Ipi H3=伊派利單抗之重鏈胰蛋白酶肽# 3
進行研究以證實在0.9%氯化鈉注射液USP(NS)、IV袋、IV輸注組及串聯過濾器下FDRC DP之穩定性及可比性。在5℃下儲存2個月之後,FDRC DP樣品在IV袋中NS中稀釋,其儲存在25℃下4小時,接著在5℃下20小時。接著IV袋中之溶液經由IV組及串聯過濾器輸注。收集樣品且藉由HIAC、微流動成像(MFI)、SE-HPLC、CE-SDS、iCIEF及逆相超高效液相層析法(RP-UPLC)分析。
研究結果呈現在表21-23中。資料展示在可比性研究完成後顆粒狀物(藉由HIAC)、凝聚(藉由SE-HPLC)、片段化(藉由SE-HPLC)、純度(藉由CE-SDS)、電荷變異體型態(藉由iCIEF)及伊派利單抗/納武單抗蛋白質比率(藉由RP-UPLC)自初始值幾乎無改變。
結果表明FDRC DP可用0.9%氯化鈉注射液USP稀釋至1.5/0.5至4.2/1.4mg/mL伊派利單抗/納武單抗之濃度範圍用於IV輸注。IV袋中之稀釋溶液可在5℃下儲存長達24小時且24小時中之至多4小時可在室溫(25℃)下。
12在IV袋中FDRC DP稀釋後零時刻自IV袋收集之樣品
13在24小時儲存及經由IV組及串聯過濾器輸注後收集之樣品
進行研究以證實在0.9%氯化鈉注射液USP(NS)、IV袋、IV輸注組及串聯過濾器下共同投與之DP之穩定性及可比性。伊派利單抗及納武單抗單一療法DP小瓶在IV袋中NS中稀釋,其儲存在25℃下4小時,接著在5℃下20小時。接著IV袋中之溶液經由IV組及串聯過濾器輸注。收集樣品且藉由HIAC、微流動成像(MFI)、SE-HPLC、CE-SDS、iCIEF及逆相超高效液相層析法(RP-UPLC)分析。
研究結果呈現在表24-26中。資料展示在可比性研究完成後顆粒狀物(藉由HIAC)、凝聚(藉由SE-HPLC)、片段化(藉由SE-HPLC)、純度(藉由CE-SDS)、電荷變異體型態(藉由iCIEF)及伊派利單抗/納武單抗蛋白質比率(藉由RP-UPLC)自初始值幾乎無改變。結果表明共同投
與之DP可用0.9%氯化鈉注射液USP稀釋至1.5/0.5至4.2/1.4mg/mL伊派利單抗/納武單抗之濃度範圍用於IV輸注。IV袋中之稀釋溶液可在5℃下儲存長達24小時且24小時中之至多4小時可在室溫(25℃)下。
14在IV袋中共同投與之DP稀釋後零時刻自IV袋收集之樣品
15在24小時儲存及經由IV組及串聯過濾器輸注後收集之樣品
確定納武單抗-伊派利單抗1:3固定劑量比率組合之納武單抗-伊派利單抗1:3固定劑量比率組合(FDRC)中pH值及聚山梨醇酯80之製程效能檢核(PPQ)限度。在表27中看到FDRC藥品之定量組合物。
16亦稱為二伸乙三胺五乙酸
q.s.=足量
商業伊派利單抗DS及納武單抗DS分別具有6.6-7.6(4℃)及5.5-6.5之pH值驗收準則。因為在對引入之DS無更進一步操作下製造FDRC DP,所以進行研究以瞭解因引入之DS變化而引起的FDRC DP中pH值可能範圍。
藉由添加42mL 20mM Tris-HCl及3.5mL 20mM檸檬酸鈉緩衝液來製備溶液以模擬FDRC DP製備。此評估結果(表28)表明FDRC DP之pH值範圍可在5.7-7.0範圍內,其中在周圍條件下目標pH值為6.2-6.3。此屬性在納武單抗及伊派利單抗之引入DS中控制良好,因此,FDRC DP將不大可能經歷5.7或7.0之pH極值。另外,基於伊派利單抗及納武單抗之CQA之當前知識,預期FDRC DP品質屬性之風險在更高pH值範圍下更高。基於此瞭解,開始兩個其他研究,以評估pH值對DP品質屬性之影響且亦瞭解來自引入DS之各種賦形劑之變化(包括pH值)對DP品質屬性之影響。
來自pH值範圍研究之資料的評估集中於受pH值變化影響之FDRC中的品質屬性,諸如藉由毛細管等電聚焦(icIEF)監測之電荷型態及藉由尺寸排阻層析法(SEC)監測之高分子量凝聚體。在2-8℃之推薦儲存條件下或在25℃下長達3個月,5.4-6.6(周圍)之pH值範圍上FDRC DP
之SEC型態不存在可辨別之改變。僅僅在加速條件(40℃)下觀測到可定量之改變,其中顯而易見評估之pH值範圍對SEC型態無影響(表29)。
17鹽酸及氫氧化鈉之稀溶液可用于在納武單抗及伊派利單抗DS製造期間調整pH值。溶液pH值在FDRC DP製造期間未調整。
如表30中所示,在2-8℃之推薦儲存溫度下6個月之後伊派利單抗及納武單抗之電荷型態未展示超出分析誤差之任何顯著差異。伊派利單抗及納武單抗之電荷型態主要在25℃之儲存溫度下評估,因為不同於其中型態顯著改變且分子顯著破裂之40℃,差異更可辨別。圖12說明在pH 6.0下與相應對照相比,FDRC DP中伊派利單抗及納武單抗之酸性型態。
另外,以表31中展示之變數開始之pH值耐久性研究產生SEC及cIEF型態類似之觀測結果,其中評估之pH值範圍在5.8-7.0之間變化。
表31.DP耐久性研究設計
如圖13中所示,在2℃-8℃及25℃下儲存6個月之後FDRC DP之HMW型態保持不變(單體型態在圖14中見到),表明甚至在諸如氯化鈉、甘露糖醇及PS80之濃度的其他變數存在下亦缺乏pH值作用。FDRC DP中伊派利單抗及納武單抗之酸性峰及主峰型態的評估(圖15-18)清晰表明在25℃之加速溫度下去醯胺化之pH值依賴性,如在pH 7.0之更高溫度範圍下酸性峰型態增加所指示。然而,在加速溫度下之此作用未轉變成在2-8℃之推薦儲存溫度下之可定量差異。
cIEF峰型態及pH值影響展示在圖19中,且iCIEF型態:5.4-6.6之pH值範圍展示在圖20中。
FDRC DP中聚山梨醇酯80濃度主要由製造FDRC DP所混合之伊派利單抗與納武單抗DS比例來界定,其中FDRC DP中PS 80之目標濃度為120μg/mL,其中伊派利單抗及納武單抗DS之標稱濃度分別為100μg/mL及400μg/mL。納武單抗與伊派利單抗DS之PS 80無釋放驗收準則;然而,納武單抗DS及伊派利單抗DS製造分別具有275-525μg/mL及60-140μg/mL之製程內極限。
受PS80變化影響之DP屬性(諸如SEC HMW(%)無可辨別之改變(圖13)且藉由HIAC微粒在10-25微米範圍內)之初始分析符合當前USP
驗收準則。另外,FDRC DP製造製程經設計,使得在DP小瓶填充前,由於在多餘無菌過濾器下游存在在開始填充操作前經填充之中間罐(35-40L)而不需要過濾器沖洗。
另外,在DP最佳化研究期間,在FDRC DP中,在水平震盪器上300rpm攪動長達72小時之最壞情況下評估120μg/ml-1000μg/ml之PS 80濃度範圍。當藉由目視外觀分析時此等研究展示在72小時之後缺乏任何可見微粒且所有原型之SEC型態自初始時間點無可辨別之差異。基於此,決定藉由在DP製造位點外加濃縮PS 80濃度,不改變FDRC DP之目標濃度。
然而,為瞭解在用輸注溶液,如生理食鹽水稀釋時PS80含量顯著較低而引起粒狀物產生或HMW物質形成之可能風險,進行研究,其中PS 80在120μg/ml之目標濃度下的FDRC DP溶液用標準生理食鹽水稀釋20倍(6μg/mL),且藉由目視外觀、藉由HIAC之粒子及SEC HMW(%)評估所得溶液,長達24小時。此研究證實由FDRC DP製備之輸注溶液中PS 80濃度降至6μg/ml不引起溶液之目視外觀、HMW型態或HIAC特徵之任何改變,此加強維持目標濃度在120μg/ml下之基本原理。另外,預期在臨床及商業投與期間FDRC DP將使用輸注溶液稀釋約3倍,產生40μg/ml之PS 80濃度。所提議之PS 80濃度60μg/ml之NLT仍將產生20μg/ml之最終輸注溶液濃度,此超過在如上文所述之稀釋研究中6μg/ml之評估濃度。
本申請案主張2016年3月4日申請之美國臨時申請案第62/303,855號、2015年12月17日申請之美國臨時申請案第62/269,000號、2015年12月09日申請之美國臨時申請案第62/265,268號以及2015年4月17日申請之美國臨時申請案第62/149,325號的益處,該等臨時申請案以全文引用的方式併入本文中。
<110> 美商必治妥美雅史谷比公司 威克朗 珊蒂妮 永權 瓦勒斯 凱瑟爾
<120> 包含抗PD1抗體及另一種抗體之組合的組合物
<130> 3338.026PC00/ELE/C-K/E-H
<150> US 62/149,325
<151> 2015-04-17
<150> US 62/303,855
<151> 2016-03-04
<150> US 62/269,000
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<150> US 62/265,268
<160> 9
<170> PatentIn version 3.5
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Claims (103)
- 一種醫藥組合物,其包含X量之包含抗PD-1抗體或其抗原結合片段之第一抗體或其抗原結合片段及Y量之第二抗體或其抗原結合片段,其中該X量與該Y量之比率為約50:1至約1:50。
- 如請求項1之組合物,其中X與Y之該比率為約50:1、約40:1、約30:1、約20:1、約10:1、約5:1、約3:1、約1:1、約1:3、約1:5、約1:10、約1:20、約1:30、約1:40或約1:50。
- 如請求項1或2之組合物,其中該抗PD-1抗體為納武單抗(nivolumab)或派立珠單抗(pembrolizumab)。
- 如請求項3之組合物,其中該抗PD-1抗體為納武單抗。
- 如請求項1至4中任一項之組合物,其中該第一抗體或其抗原結合片段之該X量為至少約60mg、約80mg、約100mg、約120mg、約140mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約260mg、約280mg,或約300mg。
- 如請求項5之組合物,其中該第一抗體之該X量為至少約80mg、約160mg,或約240mg。
- 如請求項1至6中任一項之組合物,其中該第一抗體或其抗原結合片段之該X量為約60mg、約80mg、約100mg、約120mg、約140mg、約160mg、約180mg、約200mg、約220mg、約240mg、約260mg、約280mg或約300mg。
- 如請求項7之組合物,其中該第一抗體或其抗原結合片段之該X量為約80mg或約240mg。
- 如請求項1至8中任一項之組合物,其中該第二抗體或其抗原結合片段為抗CTLA4抗體。
- 如請求項9之組合物,其中X與Y之該比率為約3:1、約1:1或約 1:3。
- 如請求項9之組合物,其中(i)該X量為約240mg且該Y量為約80mg;(ii)該X量為約80mg且該Y量為約80mg;(iii)該X量為約160mg且該Y量為約160mg;(iv)該X量為約240mg且該Y量為約240mg;或(v)該X量為約80mg且該Y量為約240mg。
- 如請求項10或11之組合物,其中該抗CTLA4抗體為曲美單抗(tremelimumab)或伊派利單抗(ipilimumab)。
- 如請求項1至8中任一項之組合物,其中該第二抗體為抗LAG3抗體。
- 如請求項13之組合物,其中X與Y之該比率為約12:1、約3:1或約1:1。
- 如請求項13或14之組合物,其中該抗LAG3抗體為25F7。
- 如請求項1至8中任一項之組合物,其中該第二抗體為抗CD137抗體。
- 如請求項16之組合物,其中X與Y之該比率為約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:10、約1:20、約1:30、約1:40、約1:50、約50:1、約40:1、約30:1、約20:1、約10:1、約5:1、約4:1或約2:1。
- 如請求項16或17之組合物,其中該抗CD137抗體為優瑞路單抗(urelumab)。
- 如請求項1至8中任一項之組合物,其中該第二抗體為抗KIR抗體。
- 如請求項19之組合物,其中X與Y之該比率為約30:1、約10:1、約3:1、約1:1或約1:2。
- 如請求項19或20之組合物,其中該抗KIR抗體為1-7F9或利瑞路單抗(lirilumab)。
- 如請求項1至8中任一項之組合物,其中該第二抗體係選自由以下各者組成之群:抗TGFβ抗體、抗IL-10抗體、抗B7-H4抗體、抗Fas配位體抗體、抗CXCR4抗體、抗間皮素抗體、抗CD27抗體、抗CD27抗體及其任何組合。
- 如請求項1至8中任一項之組合物,其中該第二抗體為抗GITR抗體。
- 如請求項23之組合物,其中該抗GITR抗體為MK4166或TRX518。
- 如請求項1至8或22至24中任一項之組合物,其中X:Y之該比率為約1:1、約1:2、約1:3、約1:4、約1:5、約1:6、約1:7、約1:8、約1:9、約1:10、約2:1、約3:1、約4:1、約5:1、約6:1、約7:1、約8:1、約9:1或約10:1。
- 如請求項1至25中任一項之組合物,其中該組合物係經調配於Tris-Cl、組胺酸、檸檬酸鹽或Tris-檸檬酸鹽緩衝液中。
- 如請求項26之組合物,其中該組合物係調配於Tris-Cl緩衝液中,Tris-Cl濃度為至少約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM或約50mM。
- 如請求項27之組合物,其中該Tris-Cl濃度為約20mM。
- 如請求項26之組合物,其中該組合物係調配於檸檬酸鹽緩衝液中,檸檬酸鹽濃度為至少約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM或約50mM。
- 如請求項29之組合物,其中該檸檬酸鹽濃度為約10mM或約20mM。
- 如請求項26之組合物,其中該組合物係調配於組胺酸緩衝液中,組胺酸濃度為至少約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM或約50mM。
- 如請求項31之組合物,其中該組胺酸濃度為約20mM。
- 如請求項26之組合物,其中該組合物係調配於Tris-檸檬酸鹽緩衝液中,Tris-Cl濃度為至少約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM或約50mM,且檸檬酸鹽濃度為至少約2mM、約5mM、約10mM、約15mM、約20mM、約25mM、約30mM、約35mM、約40mM或約50mM。
- 如請求項33之組合物,其中該Tris-Cl濃度為約13.3mM且該檸檬酸鹽濃度為約6.7mM。
- 如請求項1至34中任一項之組合物,其中該組合物之pH值為至少約5、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9或約8.0。
- 如請求項35之組合物,其中該組合物之pH值為至少約6.0、約6.2、約6.5、約6.6,或約7.0。
- 如請求項1至36中任一項之組合物,其中該組合物包含一或多種選自由以下各者組成之群的其他組分:增積劑、穩定劑、螯合劑、界面活性劑、緩衝劑及其任何組合。
- 如請求項37之組合物,其中該增積劑係選自由以下各者組成之群:NaCl、甘露糖醇、甘胺酸、丙胺酸及其任何組合。
- 如請求項37或38之組合物,其中該穩定劑係選自由以下各者組成之群:蔗糖、海藻糖、棉子糖、精胺酸或其任何組合。
- 如請求項37至39中任一項之組合物,其中該螯合劑係選自由以下各者組成之群:二伸乙三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺四乙酸、氮基三乙酸及其任何組合。
- 如請求項37至40中任一項之組合物,其中該界面活性劑係選自由以下各者組成之群:聚山梨醇酯80(PS80)、聚山梨醇酯20(PS20)及其任何組合。
- 如請求項37之組合物,其中該組合物包含濃度為至少約5mM、至少約10mM、至少約15mM、至少約20mM、至少約25mM、至少約30mM、至少約35mM、至少約40mM、至少約45mM、至少約50mM、至少約60mM、至少約70mM、至少約75mM、至少約80mM、至少約90mM、至少約100mM、至少約110mM、至少約120mM、至少約130mM、至少約140mM、至少約150mM、至少約175mM、至少約200mM、至少約225mM、至少約250mM、至少約275mM、至少約300mM、至少約350mM、至少約400mM、至少約450mM或至少約450mM之NaCl。
- 如請求項42之組合物,其中該NaCl濃度為約100mM、約96.15mM、約83.3mM、約78.57mM或約50mM。
- 如請求項37之組合物,其中該組合物包含以下各者之美國藥典規格甘露糖醇(%w/v)濃度:至少約0.25%、至少約0.5%、至少約0.75%、至少約1%、至少約1.5%、至少約2%、至少約2.5%、至少約3%、至少約3.5%、至少約4%、至少約4.5%、至少約5%、至少約7.5%或至少約10%。
- 如請求項44之組合物,其中該甘露糖醇濃度為約1%、約1.15%、約1.67%、約1.86%或約3%。
- 如請求項37之組合物,其中該組合物包含以下各者之美國藥典規格DTPA濃度:至少約5μM、至少約10μM、至少約15μM、至少約20μM、至少約25μM、至少約30μM、至少約40μM、至少約50μM、至少約60μM、至少約70μM、至少約75μM、至少約80μM、至少約90μM、至少約100μM、至少約110μM、至少 約120μM、至少約130μM、至少約140μM、至少約150μM、至少約175μM或至少約200μM。
- 如請求項46之組合物,其中該DTPA濃度為約20μM、約50μM、約65.71μM、約73.3μM、約93.85μM或100μM。
- 如請求項37之組合物,其中該組合物包含以下各者之PS80(%w/v)濃度:至少約0.005%、至少約0.01%、至少約0.015%、至少約0.02%、至少約0.03%、至少約0.04%、至少約0.05%、至少約0.06%、至少約0.07%、至少約0.08%、至少約0.09%或至少約0.1%。
- 如請求項48之組合物,其中該PS80濃度為約0.01%、約0.012%、約0.013%、約0.02%、約0.23%、約0.04%或約0.05%。
- 如請求項37之組合物,其中該組合物包含以下各者之蔗糖(%w/v)濃度:至少約1%、至少約2%、至少約3%、至少約4%、至少約4.5%、至少約5%、至少約5.5%、至少約6%、至少約6.5%、至少約7%、至少約7.5%、至少約8%、至少約8.5%、至少約9%、至少約9.5%、至少約10%、至少約12%或至少約15%。
- 如請求項50之組合物,其中該蔗糖濃度為約6%或約8.5%。
- 一種醫藥組合物,其包含溶於約pH 6.2之緩衝液中之納武單抗與伊派利單抗(1:1比率),該緩衝液包含約13.3mM Tris、約6.7mM檸檬酸鹽、約1.67%甘露糖醇、約83.3mM NaCl、約73.3μM DTPA及約0.013% PS80。
- 一種醫藥組合物,其包含溶於約pH 6.6之Tris-檸檬酸鹽緩衝液中之納武單抗與伊派利單抗(3:1比率),該Tris-檸檬酸鹽緩衝液包含約1.15%甘露糖醇、約96.15mM NaCl、約93.85μM DTPA及約0.012% PS80。
- 一種醫藥組合物,其包含溶於約pH 6.0之Tris-檸檬酸鹽緩衝液中 之納武單抗與伊派利單抗(1:3比率),該Tris-檸檬酸鹽緩衝液包含約1.86%甘露糖醇、約78.57mM NaCl、約65.71μM DTPA及約0.023% PS80。
- 一種醫藥組合物,其包含溶於約pH 6之20mM組胺酸緩衝液中之納武單抗與伊派利單抗(3:1比率),該組胺酸緩衝液包含約50mM NaCl、約50μM DTPA、約6%蔗糖及約0.05% PS80。
- 一種醫藥組合物,其包含溶於約pH 7之約20mM組胺酸緩衝液中之納武單抗與伊派利單抗(3:1比率),該組胺酸緩衝液包含約50mM NaCl、約50μM DTPA、約6%蔗糖及約0.05% PS80。
- 一種醫藥組合物,其包含溶於約pH 6之約20mM組胺酸緩衝液中之納武單抗與伊派利單抗(3:1比率),該組胺酸緩衝液包含約50μM DTPA、約8.5%蔗糖及約0.05% PS80。
- 一種醫藥組合物,其包含溶於約pH 6之約20mM檸檬酸鹽緩衝液中之納武單抗與伊派利單抗(3:1比率),該檸檬酸鹽緩衝液包含約50mM NaCl、約50μM DTPA、約6%蔗糖及約0.05% PS80。
- 一種醫藥組合物,其包含溶於約pH 6之約20mM檸檬酸鹽緩衝液中之納武單抗與伊派利單抗(3:1比率),該檸檬酸鹽緩衝液包含約50mM NaCl、約20μM DTPA、約3%甘露糖醇及約0.04% PS80。
- 一種醫藥組合物,其包含溶於約pH 6之約20mM檸檬酸鹽緩衝液中之納武單抗與伊派利單抗(1:1比率),該檸檬酸鹽緩衝液包含約50mM NaCl、約100μM DTPA、約3%甘露糖醇及約0.02% PS80。
- 一種醫藥組合物,其包含溶於約pH 6.5之約20mM檸檬酸鹽緩衝液中之納武單抗與伊派利單抗(1:1比率),該檸檬酸鹽緩衝液包含約50mM NaCl、約100μM DTPA、約3%甘露糖醇及約0.02% PS80。
- 一種醫藥組合物,其包含溶於約pH 6.5之約20mM檸檬酸鹽緩衝液中之納武單抗與伊派利單抗(1:1比率),該檸檬酸鹽緩衝液包含約100mM NaCl、約100μM DTPA、約1.0%甘露糖醇及約0.02% PS80。
- 一種醫藥組合物,其包含溶於約pH 6.0之約20mM檸檬酸鹽緩衝液中之納武單抗與伊派利單抗(1:1比率),該檸檬酸鹽緩衝液包含約50mM NaCl、約100μM DTPA、約6%蔗糖及約0.02% PS80。
- 一種醫藥組合物,其包含1:3比率之納武單抗與伊派利單抗,其包含約4.62mg/ml納武單抗、約1.54mg/ml伊派利單抗、約18.5mM Tris鹽酸鹽、約1.5mM檸檬酸鈉二水合物、約96.2mM NaCl、約1.2%甘露糖醇、約93.9μM三胺五乙酸、約0.012% PS80,約pH 6.0。
- 一種醫藥組合物,其包含1:3比率之納武單抗與伊派利單抗,其包含約4.61mg/ml納武單抗、約1.54mg/ml伊派利單抗、約18.46mM Tris鹽酸鹽、約1.54mM檸檬酸鈉二水合物、約96.15mM NaCl、約1.15%甘露糖醇、約93.85μM三胺五乙酸、約0.012% PS80,約pH 6.3。
- 如請求項1至65中任一項之組合物,其中該組合物在約5℃下穩定至少約1週、至少約2週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月、至少約9個月、至少約1年、至少約2年或至少約5年。
- 如請求項1至66中任一項之組合物,其中該組合物在約40℃下穩定至少約1週、至少約2週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月、至少約9個月、至少約1年、至少約2年 或至少約5年。
- 如請求項1至67中任一項之組合物,其中該組合物在約25℃下穩定至少約1週、至少約2週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月、至少約9個月、至少約1年、至少約2年或至少約5年。
- 如請求項1至68中任一項之組合物,其在約5℃下儲存約6個月或約3個月之後展現酸性峰之改變小於約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%。
- 如請求項1至68中任一項之組合物,其在約25℃下儲存約3個月之後展現酸性峰之改變小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%。
- 如請求項1至68中任一項之組合物,其在約40℃下儲存約3個月之後展現酸性峰之改變小於約15%、約14%、約13%、約12%、約11%、約10%、約9%、約8%、約7%、約6%、約5%、約4%、約3%、約2%或約1%。
- 如請求項1至72中任一項之組合物,其在約4℃下儲存約3個月之後展現高分子量峰之改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。
- 如請求項1至71中任一項之組合物,其在約25℃下儲存約2個月或約3個月之後展現高分子量峰之改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。
- 如請求項1至71中任一項之組合物,其在約40℃下儲存約2個月或約3個月之後展現高分子量峰之改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。
- 如請求項1至74中任一項之組合物,其在約4℃下儲存約1個月之後展現毛細管等電聚焦(cIEF)分析之主峰之改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。
- 如請求項1至74中任一項之組合物,其在約25℃下儲存約1個月之後展現毛細管等電聚焦(cIEF)分析之主峰之改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。
- 如請求項1至74中任一項之組合物,其在約40℃下儲存約1個月之後展現毛細管等電聚焦(cIEF)分析之主峰之改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。
- 如請求項1至77中任一項之組合物,其在約40℃下儲存約2個月之後展現低分子量峰之改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。
- 如請求項1至77中任一項之組合物,其在約25℃下儲存約2個月 之後展現低分子量峰之改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。
- 如請求項1至77中任一項之組合物,其在約4℃下儲存約2個月之後展現低分子量峰之改變小於約5%、約4%、約3%、約2%、約1.5%、約1.4%、約1.3%、約1.2%、約1.1%、約1%、約0.9%、約0.8%、約0.7%、約0.6%、約0.5%、約0.4%、約0.3%、約0.2%或約0.1%。
- 如請求項1至80中任一項之組合物,其中該組合物在使用之前係經稀釋。
- 如請求項81之組合物,其中該組合物在使用之前係經以美國藥典規格0.9%氯化鈉注射液或美國藥典規格5%右旋糖注射液稀釋。
- 如請求項61或82之組合物,其中該組合物係經稀釋以獲得第一及第二抗體之所需濃度。
- 一種套組,其包含如請求項1至83中任一項之組合物。
- 一種方法,其製備如請求項1至83中任一項之組合物。
- 如請求項85之方法,其中將包含該抗PD-1抗體藥品之調配物與包含該第二抗體藥品之調配物混合以獲得未有緩衝液改變下最終藥品中所需比率。
- 如請求項85之方法,其中包含該抗PD-1抗體原料藥之調配物及包含該第二抗體原料藥之調配物在混合前經歷緩衝液交換及/或濃縮以獲得最終藥品中所需比率。
- 一種調節有其需要之患者的免疫反應之方法,其包含向該患者投與如請求項1至83中任一項之組合物。
- 一種同時向有其需要之患者投與兩種抗體的方法,其包含向該患者投與如請求項1至83中任一項之組合物,其中該等抗體能夠治療至少一種疾病或病狀。
- 一種治療疾病或病狀之方法,其包含向患者投與如請求項1至83中任一項之組合物。
- 如請求項89或90之方法,其中該疾病或病狀為感染性疾病。
- 如請求項89或90之方法,其中該疾病為癌症。
- 如請求項92之方法,其中該癌症為黑色素瘤癌症、腎癌、前列腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸之癌症、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睪丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、兒童實體腫瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或尿管癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊髓軸線腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘發之癌症(包括石棉誘發之癌症)及其任何組合。
- 如請求項92或93之方法,其中該組合物係經靜脈內投與。
- 如請求項88至94中任一項之方法,其中該組合物在投與前係經稀釋。
- 如請求項84至95中任一項之方法,其中該組合物係以均一劑量投與。
- 如請求項96之方法,其中單劑量下投與該患者之該第一抗體之量及該第二抗體之量分別與該X量及該Y量一致。
- 如請求項88至95中任一項之方法,其中該組合物係以基於重量之劑量投與。
- 如請求項98之組合物,其中投與該患者之該第一抗體之量為至少約0.5mg/kg、約1mg/kg、約1.5mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg或約5mg/kg。
- 如請求項98之組合物,其中投與該患者之該第一抗體之該X量為至少約1mg/kg。
- 如請求項88至100中任一項之方法,其中該組合物至少約每週一次、至少約每週兩次、至少約每兩週一次、至少約每三週一次或至少約每月一次投與。
- 如請求項88至101中任一項之方法,其中該投與持續至少約8週、至少約12週、至少約3個月、至少約6個月、至少約9個月、至少約1年、至少約18個月、至少約2年或超過2年。
- 如請求項88至102中任一項之方法,其中該患者亦用另一抗癌劑治療。
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KR102606252B1 (ko) * | 2017-01-09 | 2023-11-23 | 테사로, 인코포레이티드 | 항-pd-1 항체로 암을 치료하는 방법 |
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KR102624564B1 (ko) * | 2017-05-02 | 2024-01-12 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | 항-ctla4 항체 단독의, 및 프로그램화된 사멸 수용체 1 (pd-1) 항체와 조합된 항-ctla4 항체의 안정한 제제 및 그의 사용 방법 |
JOP20190260A1 (ar) * | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
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AU2018330180A1 (en) | 2017-09-07 | 2020-03-19 | Augusta University Research Institute, Inc. | Antibodies to programmed cell death protein 1 |
US11707522B2 (en) * | 2017-10-13 | 2023-07-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Human antibodies to Tn antigen |
US11718679B2 (en) | 2017-10-31 | 2023-08-08 | Compass Therapeutics Llc | CD137 antibodies and PD-1 antagonists and uses thereof |
EP3707510B1 (en) * | 2017-11-06 | 2024-06-26 | F. Hoffmann-La Roche AG | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
US11851497B2 (en) | 2017-11-20 | 2023-12-26 | Compass Therapeutics Llc | CD137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof |
WO2019108951A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for inhibiting dhhc-type palmitoyltransferases for cancer treatment |
US20210363242A1 (en) * | 2018-01-16 | 2021-11-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating cancer with antibodies against tim3 |
CA3091801A1 (en) | 2018-03-02 | 2019-09-06 | Five Prime Therapeutics, Inc. | B7-h4 antibodies and methods of use thereof |
US20210155703A1 (en) * | 2018-04-04 | 2021-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Anti-cd27 antibodies and uses thereof |
CN113286616A (zh) | 2018-05-23 | 2021-08-20 | Adc治疗有限公司 | 分子佐剂 |
AU2019285641A1 (en) * | 2018-06-15 | 2021-04-08 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods of treating and preventing melanoma with s-equol |
CN113286611A (zh) * | 2018-10-19 | 2021-08-20 | 百时美施贵宝公司 | 用于黑色素瘤的组合疗法 |
BR112021008679A8 (pt) * | 2018-11-05 | 2023-04-11 | Merck Sharp & Dohme | Métodos para tratar câncer, e composição farmacêutica |
US20210403557A1 (en) * | 2018-11-05 | 2021-12-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Dosing regimen of anti-tigit antibody for treatment of cancer |
MA54139A (fr) * | 2018-11-06 | 2021-09-15 | BioNTech SE | Formulation d'anticorps |
KR20210089215A (ko) * | 2018-11-07 | 2021-07-15 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항-lag3 항체 및 항-pd-1 항체의 공동-제제 |
US20210380694A1 (en) | 2018-11-07 | 2021-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof |
SG11202104864QA (en) | 2018-11-13 | 2021-06-29 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific binding constructs against checkpoint molecules and uses thereof |
MA55033A (fr) | 2019-02-18 | 2021-12-29 | Lilly Co Eli | Formulation d'anticorps thérapeutique |
US11246847B2 (en) * | 2019-07-18 | 2022-02-15 | Delta-Fly Pharma, Inc. | Anticancer drug effect enhancer |
GB201917254D0 (en) | 2019-11-27 | 2020-01-08 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy |
JP2023506629A (ja) * | 2019-12-13 | 2023-02-17 | サムスン バイオエピス カンパニー リミテッド | 安定した抗pd-1抗体の薬剤学的製剤 |
EP4076385A1 (en) * | 2019-12-20 | 2022-10-26 | Formycon AG | Formulations of anti-pd1 antibodies |
US20230086099A1 (en) | 2020-01-30 | 2023-03-23 | Ona Therapeutics, S.L. | Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis |
KR20220149740A (ko) * | 2020-03-05 | 2022-11-08 | 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 | Pd-1 길항제, ctla4 길항제 및 렌바티닙 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 사용하여 암을 치료하는 방법 |
KR20220151195A (ko) | 2020-03-06 | 2022-11-14 | 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. | 항-cd36 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도 |
US20230285555A1 (en) * | 2020-04-17 | 2023-09-14 | Dingfu Biotarget, Co., Ltd. | Preparation specifically bound with cd137 and use thereof |
JP2023529234A (ja) * | 2020-06-19 | 2023-07-07 | 神州細胞工程有限公司 | 組換え抗pd-1モノクローナル抗体のための安定な製剤 |
WO2022006091A1 (en) * | 2020-06-29 | 2022-01-06 | Anovent Pharmaceutical (U.S.), Llc | Biopharmaceutical formulation of anti-pd-1, anti-pd-l1, and anti-vegfr therapeutic monoclonal antibodies and method for treating nsclc by inhalation |
US20220031843A1 (en) * | 2020-07-08 | 2022-02-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized Formulations Containing Anti-CTLA-4 Antibodies |
EP4008345A1 (en) * | 2020-12-03 | 2022-06-08 | Hexal AG | Novel formulations for antibodies |
GB202102396D0 (en) | 2021-02-19 | 2021-04-07 | Adc Therapeutics Sa | Molecular adjuvant |
TW202308692A (zh) * | 2021-04-27 | 2023-03-01 | 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 | 包含帕博利珠單抗(pembrolizumab)的藥學組成物及其用途 |
EP4355780A1 (en) * | 2021-06-18 | 2024-04-24 | Alligator Bioscience AB | Novel combination therapies and uses thereof |
EP4355363A1 (en) * | 2021-06-18 | 2024-04-24 | Genzyme Corporation | Anti-tgf-beta antibody formulations and their use |
WO2023279068A1 (en) * | 2021-07-02 | 2023-01-05 | Gigagen, Inc. | Anti-ctla-4 binding proteins and methods of use thereof |
KR20240042476A (ko) | 2021-07-30 | 2024-04-02 | 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. | 항-cd36 항체 및 암을 치료하기 위한 이의 용도 |
WO2023235847A1 (en) * | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6303121B1 (en) | 1992-07-30 | 2001-10-16 | Advanced Research And Technology | Method of using human receptor protein 4-1BB |
US6362325B1 (en) | 1988-11-07 | 2002-03-26 | Advanced Research And Technology Institute, Inc. | Murine 4-1BB gene |
US6355476B1 (en) | 1988-11-07 | 2002-03-12 | Advanced Research And Technologyinc | Nucleic acid encoding MIP-1α Lymphokine |
JP4124480B2 (ja) | 1991-06-14 | 2008-07-23 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | 免疫グロブリン変異体 |
US5851795A (en) | 1991-06-27 | 1998-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Soluble CTLA4 molecules and uses thereof |
US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
JP2001502325A (ja) | 1996-10-11 | 2001-02-20 | ブリストル―マイヤーズ・スクイブ・カンパニー | 免疫調整の方法および組成物 |
US6682736B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-01-27 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to CTLA-4 |
DK2283866T3 (en) | 1999-06-25 | 2015-05-18 | Genentech Inc | METHODS OF TREATMENT USING ANTI-ERBB ANTIBODY-MAYTANSINOID CONJUGATES |
WO2001014557A1 (en) | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
CN1371416B (zh) | 1999-08-24 | 2012-10-10 | 梅达里克斯公司 | 人ctla-4抗体及其应用 |
EP1261376A1 (en) | 2000-01-27 | 2002-12-04 | Genetics Institute, LLC | Antibodies against ctla4(cd152), conjugates comprising same, and uses thereof |
PT2206517T (pt) | 2002-07-03 | 2023-11-07 | Tasuku Honjo | Composições de imunopotenciação contendo anticorpos anti-pd-l1 |
CA2492143A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Medarex, Inc. | Methods and compositions for preventing oxidative degradation of proteins |
JP2006500921A (ja) | 2002-07-30 | 2006-01-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ヒト4−1bbに対するヒト化抗体 |
ES2367430T3 (es) | 2002-12-23 | 2011-11-03 | Wyeth Llc | Anticuerpos contra pd-1 y sus usos. |
MXPA05013923A (es) | 2003-07-02 | 2006-08-11 | Univ Genova | Anticuerpos nk receptores de pan-kir2dl y su utilizacion en diagnostico y terapia. |
BRPI0412890B8 (pt) | 2003-07-24 | 2021-05-25 | Innate Pharma | método de selecionar um anticorpo anti kir2dl1 ou fragmento de anticorpo de ligação de antígeno |
US7288638B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fully human antibodies against human 4-1BB |
WO2006003179A2 (en) | 2004-07-01 | 2006-01-12 | Novo Nordisk A/S | Antibodies binding to receptors kir2dl1, -2, 3 but not kir2ds4 and their therapeutic use |
PT1836225E (pt) | 2005-01-06 | 2012-01-10 | Novo Nordisk As | Agentes de ligação a kir e métodos de utilização dos mesmos |
WO2006072625A2 (en) | 2005-01-06 | 2006-07-13 | Novo Nordisk A/S | Anti-kir combination treatments and methods |
MX2007010971A (es) | 2005-03-08 | 2007-09-19 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Composiciones de anticuerpo anti-citla-4. |
CN101193917A (zh) * | 2005-03-08 | 2008-06-04 | 法玛西雅厄普约翰有限责任公司 | 抗-MAdCAM抗体组合物 |
EP2343320B1 (en) | 2005-03-25 | 2017-10-25 | GITR, Inc. | Anti-gitr antibodies and uses thereof |
ES2427646T5 (es) | 2005-05-09 | 2017-08-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticuerpos monoclonales humanos contra muerte programada 1 (PD1) y métodos para el tratamiento del cáncer mediante el uso de anticuerpos anti-PD-1 solos o combinados con otros agentes inmunoterapéuticos |
MX2007015942A (es) | 2005-07-01 | 2008-03-07 | Medarex Inc | Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada. |
EP1934260B1 (en) | 2005-10-14 | 2017-05-17 | Innate Pharma | Compositions and methods for treating proliferative disorders |
EP2007423A2 (en) | 2006-04-05 | 2008-12-31 | Pfizer Products Incorporated | Ctla4 antibody combination therapy |
ES2579768T3 (es) | 2007-01-11 | 2016-08-16 | Novo Nordisk A/S | Anticuerpos anti-KIR, formulaciones y usos de los mismos |
JP2008278814A (ja) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Igaku Seibutsugaku Kenkyusho:Kk | アゴニスティック抗ヒトgitr抗体による免疫制御の解除とその応用 |
RS53072B (en) | 2007-06-18 | 2014-04-30 | Merck Sharp & Dohme B.V. | HUMAN RECEPTOR ANTIBODIES PROGRAMMED DEATH PD-1 |
JP5932217B2 (ja) | 2007-07-12 | 2016-06-08 | ジーアイティーアール, インコーポレイテッド | Gitr結合分子を使用する併用療法 |
EP2195017B1 (en) | 2007-10-01 | 2014-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Human antibodies that bind mesothelin, and uses thereof |
CL2008003526A1 (es) | 2007-11-30 | 2010-01-11 | Medarex Inc | Conjugado de anticuerpo-molécula asociada que comprende un anticuerpo monoclonal humano anti b7-h4/08e/b7x/b7s1/bl-cam/b3/leu-14/lyb-8 humana; composición que lo comprende; método in vitro de inhibición de célula tumoral que expresa b7-h4/08e/b7x/b7s1/bl-cam/b3/leu-14/lyb-8; y uso para tratar cancer. |
EP2262837A4 (en) | 2008-03-12 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme | PD-1 BINDING PROTEINS |
JP2011525616A (ja) * | 2008-05-29 | 2011-09-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 共刺激経路の調節に対する患者応答を予測するための方法 |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
WO2010027423A2 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-11 | Amplimmune, Inc. | Compositions of pd-1 antagonists and methods of use |
NZ606283A (en) * | 2008-11-28 | 2014-08-29 | Abbvie Inc | Stable antibody compositions and methods for stabilizing same |
US8709411B2 (en) | 2008-12-05 | 2014-04-29 | Novo Nordisk A/S | Combination therapy to enhance NK cell mediated cytotoxicity |
HUE034832T2 (hu) | 2008-12-09 | 2021-12-28 | Hoffmann La Roche | Anti-PD-L1 antitestek és alkalmazásuk T-sejt-funkció fokozására |
EP2473531A4 (en) | 2009-09-03 | 2013-05-01 | Merck Sharp & Dohme | ANTI-GITRANT ANTIBODIES |
US20130017199A1 (en) | 2009-11-24 | 2013-01-17 | AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation | Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2 |
MX339621B (es) | 2010-04-13 | 2016-06-02 | Celldex Therapeutics Inc * | Anticuerpos que se unen a cd27 humano y uso de los mismos. |
JP6224457B2 (ja) | 2010-11-22 | 2017-11-01 | イネイト・ファルマ・ソシエテ・アノニム | Nk細胞調節治療及び悪性血液疾患の治療方法 |
CA2828940C (en) | 2011-03-10 | 2024-04-16 | Provectus Pharmaceuticals, Inc. | Combination of local and systemic immunomodulative therapies for enhanced treatment of cancer |
LT2691112T (lt) * | 2011-03-31 | 2018-07-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stabilios antikūnų kompozicijos prieš žmogaus programuojamos mirties receptorių pd-1 ir susiję gydymo būdai |
MX338353B (es) | 2011-04-20 | 2016-04-13 | Medimmune Llc | Anticuerpos y otras moleculas que se unen a b7 - h1 y pd - 1. |
CA2837184C (en) | 2011-05-25 | 2021-09-21 | Innate Pharma, S.A. | Anti-kir antibodies for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders |
WO2013039954A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
BR112014011144A2 (pt) | 2011-11-09 | 2017-05-16 | Bristol Myers Squibb Co | tratamento de malignidades hematológicas com um anticorpo anti-cxcr4 |
JP6138813B2 (ja) | 2011-11-28 | 2017-05-31 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 抗pd−l1抗体及びその使用 |
EP2850102A1 (en) * | 2012-05-15 | 2015-03-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
KR101566538B1 (ko) | 2012-06-08 | 2015-11-05 | 국립암센터 | 신규한 Th17 세포 전환용 에피토프 및 이의 용도 |
NZ622452A (en) * | 2012-06-21 | 2017-10-27 | Compugen Ltd | Lsr antibodies, and uses thereof for treatment of cancer |
UY34887A (es) | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
ES2643887T3 (es) * | 2012-10-02 | 2017-11-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinación de anticuerpos anti-KIR y anticuerpos anti-PD-1 para tratar el cáncer |
WO2014209804A1 (en) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Bispecific antibodies |
KR101809151B1 (ko) * | 2013-07-18 | 2017-12-15 | (주)앗코스텍 | 키레놀 또는 희첨 추출물을 포함하는 골다공증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
AR097306A1 (es) | 2013-08-20 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme | Modulación de la inmunidad tumoral |
TW201605896A (zh) | 2013-08-30 | 2016-02-16 | 安美基股份有限公司 | Gitr抗原結合蛋白 |
JP6623353B2 (ja) | 2013-09-13 | 2019-12-25 | ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー | 抗pd−1抗体並びにその治療及び診断のための使用 |
RS64268B1 (sr) | 2013-09-20 | 2023-07-31 | Bristol Myers Squibb Co | Kombinacija anti-lag-3 antitela i anti-pd-1 antitela za lečenje tumora |
PT3148579T (pt) | 2014-05-28 | 2021-03-11 | Ludwig Inst For Cancer Res Ltd | Anticorpos anti-gitr e métodos da sua utilização |
DK3151921T3 (da) | 2014-06-06 | 2019-12-02 | Bristol Myers Squibb Co | Antistoffer mod glucocorticoid-induceret tumornekrosefaktor- receptorer (gitr) og anvendelser deraf |
SG11201708223QA (en) * | 2015-04-17 | 2017-11-29 | Bristol Myers Squibb Co | Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody |
-
2016
- 2016-04-15 SG SG11201708223QA patent/SG11201708223QA/en unknown
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