JP6949718B2 - 抗pd−1抗体と他の抗体の組み合わせを含む組成物 - Google Patents
抗pd−1抗体と他の抗体の組み合わせを含む組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6949718B2 JP6949718B2 JP2017554282A JP2017554282A JP6949718B2 JP 6949718 B2 JP6949718 B2 JP 6949718B2 JP 2017554282 A JP2017554282 A JP 2017554282A JP 2017554282 A JP2017554282 A JP 2017554282A JP 6949718 B2 JP6949718 B2 JP 6949718B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- nivolumab
- ipilimumab
- composition
- months
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3015—Breast
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3023—Lung
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/303—Liver or Pancreas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3038—Kidney, bladder
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3046—Stomach, Intestines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3053—Skin, nerves, brain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3069—Reproductive system, e.g. ovaria, uterus, testes, prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Description
本発明は、用量比固定製剤で免疫チェックポイント抗体と第二抗体の組み合わせを含む医薬組成物に関する。
ヒト癌は、多数の遺伝的および後成的変更を有し、免疫系が認識できる可能性のあるネオアンチゲンを産生する(Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74)。Tリンパ球およびBリンパ球からなる適応免疫系は、強力な抗癌能を有し、多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および絶妙な特異性を備える。さらに、免疫系は、相当な柔軟性およびメモリー要素を示す。適応免疫系のこれらの全ての性質の利用の成功は、免疫療法を、全癌処置モダリティーの中で独特なものとする。
本発明は、X量の抗PD−1抗体またはその抗原結合フラグメントを含む第一抗体またはその抗原結合フラグメントおよびY量の第二抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物に関し、ここで、X量対Y量の比は、約50:1〜約1:50である。ある態様において、X対Y比は約50:1、約40:1、約30:1、約20:1、約10:1、約5:1、約3:1、約1:1、約1:3、約1:5、約1:10、約1:20、約1:30、約1:40または約1:50である。
本発明は、抗PD−1抗体および第二抗体両者を含む医薬組成物に関する。ある態様において、組成物は用量比固定製剤である。このような単一製剤用量比固定組成物の利点は、処置の時間(例えば、静脈内投与組成物について)の短縮または投与負担(例えば、複数i.v.注射)の軽減および両薬物についての複合薬物プロファイルを有する能力による、医療コンプライアンスの改善を含み得る。しかしながら、このような単一製剤用量比固定組成物は、2抗体間の望まない相互作用を誘発し、それにより活性成分の総量が低下することがあり、同時に医師が用量をカスタマイズする手腕を制限する。
本開示がより容易に理解され得るために、いくつかの用語をまず定義する。本明細書において使用する限り、ここで他に明確に提供される場合を除き、次の用語の各々は、下に示す意味を有する。さらなる定義は明細書を通して示す。
本発明の組成物は、1:100〜100:1比で第一抗体および第二抗体を含む。ある側面において、第一抗体は抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体である。PD−1は、活性化T細胞およびB細胞により発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制に介在する。PD−1はCD28ファミリーの受容体のメンバーであり、これは、CD28、CTLA−4、ICOS、PD−1およびBTLAを含む。PD−1についての二つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド−1(PD−L1)およびプログラム死リガンド−2(PD−L2)が同定されており、これらは抗原提示細胞ならびに多くのヒト癌で発現され、PD−1への結合によりT細胞活性化およびサイトカイン分泌を下方制御することが示されている。PD−1/PD−L1相互作用阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性に介在する。
本発明で使用する抗CTLA−4抗体は、CTLA−4とヒトB7受容体の相互作用を妨害するようにヒトCTLA−4に結合する。CTLA−4とB7の相互作用が、CTLA−4受容体を有するT細胞の不活性化をもたらすシグナルを伝達するため、相互作用の妨害は、効率的にこのようなT細胞の活性化を誘発、増強または延長し、それにより免疫応答を誘発、増強または延長する。
本発明の抗LAG−3抗体はヒトLAG−3に結合する。LAG−3に結合する抗体は、国際公開WO/2015/042246号および米国公開2014/0093511号および2011/0150892号に開示されている。
抗CD137抗体は、CD137発現免疫細胞に特異的に結合し、活性化し、腫瘍細胞に対する、特定の細胞傷害性T細胞応答における免疫応答を刺激する。CD137に結合する抗体は、米国公開2005/0095244号および米国特許7,288,638号、6,887,673号、7,214,493号、6,303,121号、6,569,997号、6,905,685号、6,355,476号、6,362,325号、6,974,863号および6,210,669号に開示されている。
KIRと特異的に結合する抗体は、NK細胞上のキラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)とそのリガンドの相互作用を遮断する。これらの受容体の遮断はNK細胞の活性化、そして、NK細胞による腫瘍細胞の破壊の可能性を促進する。抗KIR抗体の例は、国際公開WO/2014/055648号、WO2005/003168号、WO2005/009465号、WO2006/072625号、WO2006/072626号、WO2007/042573号、WO2008/084106号、WO2010/065939号、WO2012/071411号およびWO/2012/160448号に開示されている。
用量比固定で抗PD−1抗体と組み合わせるための抗GITR抗体は、ヒトGITR標的に特異的に結合し、グルココルチコイド誘発腫瘍壊死因子受容体(GITR)を活性化するあらゆる抗GITR抗体である。GITRは、制御T細胞、エフェクターT細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞および活性化樹状細胞を含む、複数タイプの免疫細胞の表面に発現される、TNF受容体スーパーファミリーのメンバーである(“抗GITRアゴニスト抗体”)。特に、GITR活性化は、エフェクターT細胞の増殖および機能を増強し、同時に活性化T制御細胞により誘発される抑制を阻止する。さらに、GITR刺激は、NK細胞、抗原提示細胞およびB細胞のような他の免疫細胞の活性増加により、抗腫瘍免疫を促進する。抗GITR抗体の例は、国際公開WO/2015/031667号、WO2015/184,099号、WO2015/026,684号、WO11/028683およびWO/2006/105021号、米国特許7,812,135および8,388,967および米国公開2009/0136494号、2014/0220002号、2013/0183321号および2014/0348841号に開示されている。
VL:AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIK (配列番号2);または
VL:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK (配列番号4);または
VL:DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSWLAWYQQKPEKAPKSLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYNSYPYTFGQGTKLEIK (配列番号6)。
軽鎖:AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (配列番号8)または
軽鎖:AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGISSALAWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPYTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC (配列番号8)。
ある態様において、第一抗体と組み合わせる第二抗体は、国際公開WO/2009/073533号に開示のような抗TGFβ抗体である。ある態様において、第二抗体は、国際公開WO/2009/073533号に開示のような抗IL−10抗体である。ある他の態様において、第二抗体は、国際公開WO/2009/073533号に開示の抗B7−H4抗体である。ある態様において、第二抗体は、国際公開WO/2009/073533号に開示の抗Fasリガンド抗体である。ある態様において、第二抗体は、米国公開2014/0322208号に開示のような抗CXCR4抗体である(例えば、ウロクプルマブ(BMS−936564))。ある態様において、第二抗体は、米国特許8,399,623号に開示のような抗メソセリン抗体である。ある態様において、第二抗体は、抗HER2抗体、例えば、ハーセプチン(米国特許5,821,337号)、トラスツズマブまたはトラスツズマブ エムタンシン(カドサイラ、例えば、WO/2001/000244号)である。ある態様において、第一抗体と組み合わせる第二抗体は、抗CD27抗体である。ある態様において、抗CD−27抗体は、例えば、米国特許9,169,325に開示のような、ヒトCD27のアゴニストであるヒトIgG1抗体である、バルリルマブ(“CDX−1127”および“1F5”としても知られる)である。ある態様において、第一抗体と組み合わせる第二抗体は抗CD73抗体。ある態様において、抗CD73抗体はCD73.4.IgG2C219S.IgG1.1fである。
本発明の製剤において、第一抗体および第二抗体を本発明の単一組成物、例えば、第一抗体および第二抗体および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に製剤される。ある態様において、第一抗体は抗PD−1抗体である。他の態様において、第一抗体は抗PD−L1抗体である。抗PD−L1抗体を、ここに記載する組成物または方法のいずれにおいても、抗PD−1抗体の代わりに使用できる。
ある態様において、ここに開示する組成物は、約0℃、約5℃、約10℃、約15℃、約20℃、約25℃、約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃または約55℃で少なくとも約1週間、少なくとも約2週間、少なくとも約1ヶ月間、少なくとも約2ヶ月間、少なくとも約3ヶ月間、少なくとも約6ヶ月間、少なくとも約9ヶ月間、少なくとも約1年間、少なくとも約2年間または少なくとも約5年間安定である。
ある態様において、本発明は、ここに開示する組成物の何れかの製造方法に関する。他の態様において、抗PD−1抗体医薬品を含む製剤を、第二抗体医薬品を含む製剤と混合して、緩衝液を変えることなく最終医薬製品における所望の比を得る。他の態様において、最終組成物はTris−クエン酸緩衝液中にある。
本発明は、疾患または状態を有する対象を、ここに開示する何れかの組成物で処置する方法に関する。ある態様において、方法は、X量の抗PD−1抗体または抗PD−L1抗体である第一抗体およびY量の第二抗体を含む医薬組成物を投与することに関し、ここで、第一抗体の量対第二抗体の量の比は、組成物中、約100:1〜約1:100の固定用量比である。
ある態様において、組成物を患者の体重と無関係に均一用量で投与する。例えば、抗PD−1抗体と第二抗体を、患者の体重を考慮することなく、0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、10mg、15mg、20mg、50mg、75mg、80mg、200mg、240mg、300mg、360mg、400mg、480mg、500mg、750mgまたは1500mgまたはここに開示する何れかの他の用量の均一用量で投与してよい。ある態様において、組成物を、ここに開示する何れかの用量で、体重に基づく用量で投与する。ある態様において、単一用量で患者に投与する第一抗体の量および第二抗体の量は、それぞれ、X量およびY量と同一である。
本発明の範囲内にあるのは、また、抗PD−1抗体/第二抗体組成物および治療使用に関する指示を含むキットである。キットは、典型的にキットの内容物の意図される用途および使用のための指示を示す、指示書を含む。用語指示書は、キット上にまたはキットと共にもしくは他の方法でキットに添付された、あらゆる記述されたまたは記録された書類をいう。従って、本発明は、(a)適当な用量のここに開示する組成物および(b)ここに開示する方法の何れかにおいて組成物を使用するための指示を含む、キットを提供する。
製剤可能性試験を、イピリムマブおよびニボルマブの個々の製剤(図1)を、最終イピリムマブ対ニボルマブ比1:1で混合することにより製造した、単一用量比固定組み合わせ(FDRC)製剤におけるイピリムマブおよびニボルマブの安定性を評価するために実施した。
各時点で、サンプルバイアルを外観、室温でのpH、HIAC、サイズ排除クロマトグラフィーおよび画像化毛管等電点電気泳動(cIEF)により分析した。HIAC(Royco)は、光遮蔽式粒子計数技術装置である。
SECを、3ヶ月間、40℃で保存後のニボルマブDPおよびイピリムマブDP対照および1:1投与量比組み合わせ(EC FDRC(1:1))製剤で実施した(図2A)。3ヶ月間、40℃で保存後、ニボルマブDP対照HMWピークサイズは約1.6%増加し、イピリムマブDP対照HMWピークサイズは約0.25%増加した(図2A)。EC FDRC(1:1)製剤HMWピークサイズは、3ヶ月間、40℃で保存後、約0.7%増加した(図2A)。6ヶ月間、40℃で保存後、EC FDRC(1:1)製剤HMWピークサイズは、0.555%から最終HMWピークサイズ2.82%まで増加し、約2.265%の増加であった(表2)。6ヶ月間、5℃で保存後、EC FDRC(1:1)製剤HMWピークサイズは、0.555%から最終HMWピークサイズ0.525%に減少した(表2)。
製剤可能性試験を、イピリムマブおよびニボルマブの個々の製剤を最終比3:1、1:1および1:3で混合することにより調製したイピリムマブ/ニボルマブFDRCの安定性を評価するために実施した(表3)。FDRC製剤を、イピリムマブDS5mg/mLおよびニボルマブDS20mg/mLを混合して、3:1、1:1および1:3タンパク質比となるように調製した(表3)。各混合溶液をさらに撹拌子で室温で30分撹拌し、バイアルに移し、経時的安定性試験のために保存した。バイアルを、5℃、25℃および40℃で最大12ヶ月間保存した。
一般に、HMWおよびLMWの小さな増加が、全3プロトタイプで観察された(図3A〜B)。SECを、2ヶ月間、40℃で保存後、ニボルマブDP対照、イピリムマブDP対照およびEC FDRC製剤EC:pH6.0(1:3)、EC:pH6.2(1:1)およびEC:pH6.6(3:1)について実施した(図3Aおよび3B)。イピリムマブ対照製剤は、0日目約0.4%の初期HMWピークサイズを有し、これは、2ヶ月間、40℃で保存後、約0.1%増加して最終HMWピークサイズ0.5%強となった(図3A)。ニボルマブ対照製剤は、0日目約0.8%の初期HMWピークサイズを有し、これは、2ヶ月間、40℃で保存後、約0.7%増加して最終HMWピークサイズ1.5%を超えた(図3A)。EC:pH6.0 FDRC製剤(1:3)は、0日目約0.6%の初期HMWピークサイズを有し、これは、2ヶ月間、40℃で保存後、約0.7%増加して最終HMWピークサイズ約1.3%となった(図3A)。EC:pH6.2 FDRC製剤(1:1)は、0日目約0.5%の初期HMWピークサイズを有し、これは、2ヶ月間、40℃で保存後、約0.5%増加して最終HMWピークサイズ約1.0%となった(図3A)。EC:pH6.6 FDRC製剤(3:1)は、0日目約0.5%の初期HMWピークサイズを有し、これは、2ヶ月間、40℃で保存後、約0.3%増加して最終HMWピークサイズ約0.8%となった(図3A)。
cIEFを、3ヶ月間、25℃(図4A)、3ヶ月間、5℃(図4B)および1ヶ月間、25℃(図4C)で保存後、ニボルマブDP対照、イピリムマブDP対照およびEC FDRC製剤EC:pH6.0(1:3)、EC:pH6.2(1:1)およびEC:pH6.6(3:1)で実施した。3ヶ月間、25℃で保存後、ニボルマブDP対照酸性ピークサイズは約0.05%減少し、イピリムマブDP対照酸性ピークサイズは約5.59%増加した(図4A)。FDRC製剤EC:pH6.0(1:3)で、3ヶ月間、25℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズはそれぞれ約5%および約5.7%増加した(図4A)。FDRC製剤EC:pH6.2(1:1)で、3ヶ月間、25℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズはそれぞれ約6.8%および約6.3%増加した(図4A)。FDRC製剤EC:pH6.6(3:1)で、3ヶ月間、25℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズはそれぞれ約4%および約7.8%増加した(図4A)。3つのFDRC製剤にわたって、イピリムマブ酸性ピークサイズは約5.7%〜7.8%または1ヶ月平均約2.2%増加し、そしてニボルマブ酸性ピークサイズは約4%〜6.8%または1ヶ月平均2%未満(約1.76%)増加した(図4A)。
実験計画(DoE)の検討を、新規イピリムマブ/ニボルマブ製剤候補の決定のために実施した。プロトタイプイピリムマブ/ニボルマブFDRC(3:1)製剤を、表4に示す選択ヒスチジンまたはクエン酸製剤で調製した。全DoE FDRCプロトタイプを、3:1比で最終濃度10mg/mLのイピリムマブ/ニボルマブに調製した(表4)。FDRCプロトタイプ“Combo 4”は、理論的pH6で、20mMクエン酸、50mM NaCl、50μM DTPA、6%w/v スクロースおよび0.05%w/v PS80を含んだ。FDRCプロトタイプ“Combo 5”は、理論的pH6.0で、20mM ヒスチジン、50mM NaCl、50μM DTPA、6%w/v スクロースおよび0.05%w/v PS80を含んだ。FDRCプロトタイプ“Combo 6”は、理論的pH7で、20mM ヒスチジン、50mM NaCl、50μM DTPA、6%w/v スクロースおよび0.05%w/v PS80を含んだ。FDRCプロトタイプ“Combo New”は、理論的pH6で、20mM ヒスチジン、50μM DTPA、8.5%w/v スクロースおよび0.05%w/v PS80を含んだ。現在のニボルマブDP製剤に類似したFDRCプロトタイプ“Combo 8”は、理論的pH6で、20mMクエン酸、50mM NaCl、20μM DTPA、3%w/v マンニトールおよび0.04%w/v PS80を含んだ。
SECを、3ヶ月間、40℃で保存後、ニボルマブDP対照、イピリムマブDP対照およびDoE FDRC(3:1)製剤Combo New、Combo 4、Combo 5、Combo 6およびCombo 8で実施した(図5A)。イピリムマブ対照製剤は、0日目約0.4%の初期HMWピークサイズを有し、これは3ヶ月間、40℃で保存後、約0.2%増加し、最終HMWピークサイズ約0.6%となった(図5A)。ニボルマブ対照製剤は、0日目約0.7%の初期HMWピークサイズを有し、これは3ヶ月間、40℃で保存後、約1.6%増加し、最終HMWピークサイズ約2.4%となった(図5A)。Combo New FDRC製剤は、0日目約0.4%の初期HMWピークサイズを有し、これは3ヶ月間、40℃で保存後、約0.1%増加し、最終HMWピークサイズ0.5%強となった(図5A)。Combo 4 FDRC製剤は、0日目約0.6%の初期HMWピークサイズを有し、これは3ヶ月間、40℃で保存後、約0.7%増加し、最終HMWピークサイズ約1.3%となった(図5A)。Combo 5 FDRC製剤は、0日目0.5%弱の初期HMWピークサイズを有し、これは3ヶ月間、40℃で保存後、約0.3%増加し、最終HMWピークサイズ0.8%未満となった(図5A)。Combo 6 FDRC製剤は、0日目約0.5%の初期HMWピークサイズを有し、これは3ヶ月間、40℃で保存後、約0.3%増加し、最終HMWピークサイズ約0.8%となった(図5A)。Combo 8 FDRC製剤は、0日目約0.5%の初期HMWピークサイズを有し、これは3ヶ月間、40℃で保存後、約1.0%増加し、最終HMWピークサイズ約1.5%となった(図5A)。
cIEFを、3ヶ月間、25℃で保存後、ニボルマブDP対照、イピリムマブDP対照およびDoE FDRC(3:1)製剤Combo New、Combo 4、Combo 5、Combo 6およびCombo 8で実施した(図5B)。3ヶ月間、25℃で保存後、イピリムマブ対照酸性ピークサイズは約5.59%増加し、ニボルマブDP対照酸性ピークサイズは約0.05%減少した(図5B)。3ヶ月間、25℃で保存後、Combo New FDRC製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、それぞれ約0.64%および5.98%増加した(図5B)。3ヶ月間、25℃で保存後、Combo 4 FDRC製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、それぞれ約5.32%および6.97%増加した(図5B)。3ヶ月間、25℃で保存後、Combo 5 FDRC製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、それぞれ約0.12%および5.34%増加した(図5B)。3ヶ月間、25℃で保存後、Combo 6 FDRC製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、それぞれ約7.01%および12.19%増加した(図5B)。3ヶ月間、25℃で保存後、Combo 8 FDRC製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、各々約7.17%増加した(図5B)。
製剤可能性試験を、ベースの製剤として、実施例3に特徴付けしたDoE FDRC(3:1)Combo New製剤の修正版を使用して、種々のイピリムマブ対ニボルマブ比のイピリムマブ/ニボルマブFDRCの安定性を評価するために実施した。イピリムマブ/ニボルマブFDRCプラットホーム混合(PC)製剤を、表5に示す、イピリムマブ対ニボルマブ比3:1、1:3および1:1で製造した。全製剤をヒスチジン緩衝液で製造し、最終濃度50μM DTPA、0.05%w/v PS80および8.0%w/v スクロースであった(表5)。FDRC PCプロトタイプ4(“PC:pH5.5−1:3”)は1:3比およびpH5.5を有し、FDRC PCプロトタイプ5(“PC:pH6.0−1:3”)は1:3比およびpH6.0を有し、FDRC PCプロトタイプ6(“PC:pH6.5−1:3”)は1:3比およびpH6.5を有し、FDRC PCプロトタイプ7(“PC:pH6.0−1:1”)は1:1比およびpH6.0を有し、FDRC PCプロトタイプ8(“PC:pH6.0−3:1”)は3:1比およびpH6.0を有した(表5)。
SECを、3ヶ月間、40℃で保存後、ニボルマブDP対照、イピリムマブDP対照およびプラットホーム混合(PC)FDRC製剤PC:pH6.0−1:1、PC:pH5.5−1:3、PC:pH6.0−1:3、PC:pH6.5−1:3およびPC:pH6.0−3:1で実施した(図6A)。3ヶ月間、40℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ対照製剤のHMWピークサイズはそれぞれ約1.7%および0.25%増加した(図6A)。3ヶ月間、40℃で保存後、HPC:pH6.0−1:1 FDRC製剤のHMWピークサイズは約0.5%増加した(図6A)。3ヶ月間、40℃で保存後、HPC:pH5.5−1:3 FDRC製剤のHMWピークサイズは約1.25%増加した(図6A)。3ヶ月間、40℃で保存後、HPC:pH6.0−1:3 FDRC製剤のHMWピークサイズは約0.75%増加した(図6A)。3ヶ月間、40℃で保存後、HPC:pH6.5−1:3 FDRC製剤のHMWピークサイズは約0.1%増加した(図6A)。3ヶ月間、40℃で保存後、HPC:pH6.0−3:1 FDRC製剤のHMWピークサイズは約0.25%増加した(図6A)。
cIEFを、3ヶ月間、25℃(図7A)および3ヶ月間、5℃(図7B)で保存後、ニボルマブDP対照、イピリムマブDP対照およびプラットホーム混合(PC)FDRC製剤PC:pH6.0−1:1、PC:pH5.5−1:3、PC:pH6.0−1:3、PC:pH6.5−1:3およびPC:pH6.0−3:1で実施した。
製剤可能性試験を、表6に示す数ニボルマブ−DPベース製剤におけるイピリムマブ/ニボルマブ(1:1)FDRCの安定性を評価するために実施した。これらの製剤は、ニボルマブDP製剤の改良によって設計した(図1)。計24バイアルのイピリムマブDPおよびニボルマブDPを、50kDaの分子量カットオフで遠心式フィルターユニットを使用し、それらの元々のDP緩衝液製剤から、pH6.0で20mM クエン酸および50mM NaClを含む緩衝液製剤(プロトタイプA)への緩衝液交換に付した。プロトタイプB〜Dを、表6に示す仕様に到達するように同じ方法で調製した。プロトタイプAは、pH6.0で7.5mg/mL イピリムマブ、7.5mg/mL ニボルマブ、20mMクエン酸、50mM NaCl、3.0%w/v マンニトール、100μM ペンテト酸(DTPA)および0.02%PS80を含んだ。プロトタイプAは、プロトタイプAが00μM ペンテト酸を有し、ニボルマブDPが20μM ペンテト酸を有する以外、ニボルマブDPと同一であった。プロトタイプBは、pH6.5で、7.5mg/mL イピリムマブ、7.5mg/mL ニボルマブ、20mMクエン酸、50mM NaCl、3.0%w/v マンニトール、100μM ペンテト酸(DTPA)および0.02%PS80を含んだ。プロトタイプCは、pH6.5で、7.5mg/mL イピリムマブ、7.5mg/mL ニボルマブ、20mMクエン酸、100mM NaCl、1.0%w/v マンニトール、100μM ペンテト酸(DTPA)および0.02%PS80を含んだ。プロトタイプDは、pH6.0で、7.5mg/mL イピリムマブ、7.5mg/mL ニボルマブ、20mMクエン酸、50mM NaCl、6%w/v スクロース、100μM ペンテト酸(DTPA)および0.02%PS80を含んだ。
SECを、1ヶ月間、40℃で保存後、ニボルマブDP対照、イピリムマブDP対照およびニボルマブ−DPベースのFDRC(1:1)プロトタイプA、B、CおよびDで実施した(図8)。1ヶ月間、40℃で保存後、ニボルマブおよびイピリムマブ対照製剤のHMWピークサイズはそれぞれ約0.38%および0.02%増加した(図8)。1ヶ月間、40℃で保存後、FDRCプロトタイプ製剤のHMWピークサイズは約0.36%増加した(図8)。1ヶ月間、40℃で保存後、FDRCプロトタイプB製剤のHMWピークサイズは約0.41%増加した(図8)。1ヶ月間、40℃で保存後、FDRCプロトタイプC製剤のHMWピークサイズは約0.37%増加した(図8)。1ヶ月間、40℃で保存後、FDRCプロトタイプD製剤のHMWピークサイズは約0.24%増加した(図8)。ニボルマブ対照製剤およびFDRCプロトタイプAおよびB製剤は、各々3%w/v マンニトールを含み、一方イピリムマブ対照製剤およびFDRCプロトタイプC製剤は1%マンニトールを有し、FDRCプロトタイプD製剤はマンニトールを有さなかった(表6参照)。
cIEFを、3ヶ月間、25℃で保存後、ニボルマブDP対照、イピリムマブDP対照およびニボルマブ−DPベースのFDRC(1:1)プロトタイプA、B、CおよびD製剤で実施した(図9)。3ヶ月間、25℃で保存後、ニボルマブ対照酸性ピークサイズは約7.5%増加し、イピリムマブ対照酸性ピークサイズは約8.8%増加した(図9)。3ヶ月間、25℃で保存後、FDRCプロトタイプ製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは約9.4%増加した(図9)。3ヶ月間、25℃で保存後、FDRCプロトタイプB製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、それぞれ約8.2%および13.8%増加した(図9)。3ヶ月間、25℃で保存後、FDRCプロトタイプC製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、それぞれ約8.7%および10.2%増加した(図9)。3ヶ月間、25℃で保存後、FDRCプロトタイプD製剤のニボルマブおよびイピリムマブ酸性ピークサイズは、それぞれ約10.1%および9%増加した(図9)。各々100mM NaClを有するイピリムマブ対照製剤およびFDRCプロトタイプC製剤と、各々50mM NaClを有するニボルマブ対照製剤およびFDRCプロトタイプA、BおよびD製剤を比較することにより、酸性ピーク変化に対するNaClの影響を観察できた(図9;表6)。
ニボルマブおよびイピリムマブの用量比固定組み合わせ(FDRC)医薬製剤を1:3比で開発した。イピリムマブ/ニボルマブFDRCを、イピリムマブおよびニボルマブの市販品から製造した。図1参照。イピリムマブ医薬物質は、pH7.0で20mM トリス塩酸、100mM 塩化ナトリウム、1.0%(w/v)マンニトール、100μM ペンテト酸、0.01%(w/v) ポリソルベート80中に5mg/mL イピリムマブを含む水溶液である。ニボルマブ医薬物質は、pH6.0で20mM クエン酸ナトリウム、50mM 塩化ナトリウム、3.0%(w/v)マンニトール、20μM ペンテト酸、0.04%(w/v) ポリソルベート80中に20mg/mL ニボルマブを含む水溶液である。イピリムマブ医薬物質およびニボルマブ医薬物質いずれも2℃〜8℃で保存する。
2 イピリムマブおよびニボルマブDS製造中、塩酸および水酸化ナトリウムの希釈溶液をpH調整のために使用してよい。溶液pHは、DP製造中調整しない
FDRCの凝集(HMW種)および断片化(LMW種)の程度を、SE−HPLCで試験した。イピリムマブのHMW種、単量体およびLMW種を、それぞれニボルマブのHMW種、単量体およびLMW種と共溶出させる。表8に示す結果は、イピリムマブおよびニボルマブの混合単量体、混合HMW種および混合LMW種の面積パーセントとして記載する。混合HMW種のレベルは、試験当初は0.5%であり、5℃および25℃で6ヶ月間の保存の間本質的に未変化のままであり(0.5%〜0.6%範囲)、40℃で3ヶ月間の間に1.0%に増加した。混合LMW種のレベルは、試験当初は0.1%であり、5℃で6ヶ月間の保存の間本質的に未変化のままであり(0.1%〜0.2%範囲)、25℃で6ヶ月間の間に1.0%に増加し、40℃で3ヶ月間の保存の間に2.4%に増加した。
FDRCの電荷バリアントプロファイルを、iCIEF分析により決定した。イピリムマブおよびニボルマブピークをクロマトグラフィープロファイルで分ける。イピリムマブの酸性ピーク面積、主ピーク面積および塩基性ピーク面積の相対量を表12に提供し、ニボルマブの酸性ピーク面積、主ピーク面積および塩基性ピーク面積の相対量を表13に提供する。イピリムマブおよびニボルマブ両者の酸性、主および塩基性ピーク面積は、5℃で6ヶ月間の保存を通して本質的に未変化のままであった。電荷プロファイルの変化は、イピリムマブおよびニボルマブ両者について25℃および40℃で観察された。分解は、40℃で極めて短期間内に顕著であり、それゆえに、比較に使用せず、DP安定性の評価には挑戦的すぎると見なした。
5℃および25℃で最大6ヶ月間保存されたサンプルを、光遮蔽式粒子計数法(HIAC)を使用して試験して、FDRC DPにおけるサイズに従い、粒子のサイズおよび数を決定した。表16に示すとおり、≧2ミクロン、≧5ミクロン、≧10ミクロンおよび≧25ミクロンの粒子状物質値は不定であったが、充分にUSP<787>に概説されている承認基準内であった。
ELISAアッセイを、イピリムマブのヒトCTLA−4受容体への特異的結合およびニボルマブのヒトPD−1受容体への特異的結合の試験に利用した。FDRCサンプルにおけるイピリムマブおよびニボルマブの結合活性を、それぞれイピリムマブおよびニボルマブ対照標品に対して計算した。25℃で2ヶ月間の保存を通したFDRCサンプルの結合活性は、提唱される承認基準内であった(70%〜130%)(表17)。
脱アミドおよび酸化を測定するために、トリプシンペプチドマッピングアッセイを実施した。サンプルを還元し、アルキル化し、トリプシンで消化した。トリプシンペプチドをC−18カラムで分離し、215nmおよび280nmでUV検出器で、続いて質量分析計(LTQ-Orbitrap-Elite)で測定した。相対的定量化を、選択したイオンクロマトグラムにおける未変化ペプチドと修飾ペプチドのピーク面積の比較により達成した。本アッセイの結果を表18および19に示す。
4 Ipi H5=イピリムマブについての重鎖トリプシンペプチド#5
5 Ipi H37/Nivo H36 Deam1=イピリムマブについての重鎖トリプシンペプチド#37(Asn#)およびニボルマブについての#36(Asn#)
6 Ipi H37/Nivo H36 Deam2=イピリムマブについての重鎖トリプシンペプチド#37(Asn#)およびニボルマブについての#36(Asn#)
7 Ipi H37/Nivo H36 Deam3=イピリムマブについての重鎖トリプシンペプチド#37(Asn#)およびニボルマブについての#36(Asn#)
8 Ipi H37/Nivo H36 Deam4=イピリムマブについての重鎖トリプシンペプチド#37(Asn#)およびニボルマブについての#36(Asn#)
9 Ipi H21/Nivo H22=イピリムマブについての重鎖トリプシンペプチド#21(His/Met#)およびニボルマブについての#22(His/Met#)
10 Nivo H4=ニボルマブについての重鎖トリプシンペプチド#4
11 Ipi H3=イピリムマブについての重鎖トリプシンペプチド#3
0.9%塩化ナトリウム注、USP(NS)、IV袋、IV点滴セットおよびインラインフィルターを用いるFDRC DPの安定性および適合性を示すために、試験を実施した。5℃で2ヶ月間保存後、FDRC DPサンプルを、IV袋中NSで希釈し、これを25℃で4時間、続いて20時間、5℃で保存した。その後、IV袋の溶液をIVセットおよびインラインフィルターを経て注入した。サンプルを採取し、HIAC、マイクロフローイメージング(MFI)、SE−HPLC、CE−SDS、iCIEFおよび逆相超高速液体クロマトグラフィー(RP−UPLC)により分析した。
13 サンプルを24時間保存し、IVセットおよびインラインフィルターをとおして注入した後に採取した
0.9%塩化ナトリウム注、USP(NS)、IV袋、IV点滴セットおよびインラインフィルターを用いる共投与DPの安定性および適合性を示すために、試験を実施した。イピリムマブおよびニボルマブ単剤療法DPバイアルを、IV袋中NSで希釈し、これを25℃で4時間、続いて20時間、5℃で保存した。その後、IV袋の溶液をIVセットおよびインラインフィルターを経て注入した。サンプルを採取し、HIAC、マイクロフローイメージング(MFI)、SE−HPLC、CE−SDS、iCIEFおよび逆相超高速液体クロマトグラフィー(RP−UPLC)により分析した。
15 サンプルを24時間保存し、IVセットおよびインラインフィルターをとおして注入した後に採取した
ニボルマブ−イピリムマブ1:3用量比固定比組み合わせのための、ニボルマブ−イピリムマブ1:3用量比固定比組み合わせ(FDRC)におけるpHおよびポリソルベート80の工程適格性評価(PPQ)限度を決定した。FDRC医薬製剤の定量的組成は表27に見られる。
pH限界
16 ジエチレントリアミン五酢酸としても知られる
17 イピリムマブおよびニボルマブDS製造中、塩酸および水酸化ナトリウムの希釈溶液をpH調整のために使用してよい。溶液pHは、FDRC DP製造中調整しない
FDRC DP中のポリソルベート80濃度は、主にFDRC DP製造のために混合したイピリムマブおよびニボルマブDSの割合により規定され、FDRC DP中のPS80の標的濃度は120μg/mLであり、イピリムマブおよびニボルマブDSについての名目上の濃度はそれぞれ100μg/mLおよび400μg/mLである。ニボルマブおよびイピリムマブDSの両者について、PS80の発売承認基準はないが、しかしながら、ニボルマブDSおよびイピリムマブDS製造は、それぞれ275μg/mL〜525μg/mLおよび60μg/mL〜140μg/mLの工程内制限を有する。
Claims (15)
- 1:3比のイピリムマブ対ニボルマブであって、約2.86mg/mLイピリムマブ、約8.57mg/mLニボルマブを含み、約1.86%w/vマンニトール、約78.57mM NaCl、約65.71μM DTPAおよび約0.023%PS80を含む、医薬組成物であって、組成物が5.4〜6.6のpHを有する、医薬組成物。
- クエン酸ナトリウム二水和物、トリス塩酸、またはその両方を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 1:3比のニボルマブ対イピリムマブであって、約1.54mg/mlニボルマブ、約4.62mg/mlイピリムマブを含み、約18.46mMトリス塩酸、約1.54mMクエン酸ナトリウム二水和物、約96.15mM NaCl、約1.15%w/vマンニトール、約93.85μMペンテト酸、約0.012%PS80を含む、医薬組成物であって、組成物が5.4〜6.6のpHを有する、医薬組成物。
- 約30mgニボルマブおよび約90mgイピリムマブを含む、請求項3に記載の組成物。
- 約40mgニボルマブおよび約120mgイピリムマブを含む、請求項3に記載の組成物。
- 組成物のpHが少なくとも約6.0、約6.2、約6.5、または約6.6である、請求項1〜5の何れかに記載の組成物。
- 組成物のpHが約6.0である、請求項1〜6の何れかに記載の組成物。
- 組成物のpHが約6.1である、請求項1〜6の何れかに記載の組成物。
- 組成物のpHが約6.2である、請求項1〜6の何れかに記載の組成物。
- 組成物のpHが約6.2である、請求項3〜5の何れかに記載の組成物。
- 1:3比のニボルマブ対イピリムマブであって、約1.54mg/mlニボルマブ、約4.62mg/mlイピリムマブを含み、約18.46mMトリス塩酸、約1.54mMクエン酸ナトリウム二水和物、約96.15mM NaCl、約1.15%w/vマンニトール、約93.85μMペンテト酸、約0.012%PS80を含む、医薬組成物であって、医薬組成物が6.2のpHを有する、医薬組成物。
- 請求項1〜11の何れかに記載の組成物および組成物を必要とする患者に投与するための指示を含む、キット。
- ニボルマブおよびイピリムマブを混合して所望の比率を得ることを含む、請求項1〜11の何れかに記載の組成物を製造する方法。
- 必要とする対象における疾患の処置のために使用される、請求項1〜11の何れかに記載の医薬組成物。
- 疾患ががんである、請求項14に記載の医薬組成物。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021153809A JP2022008479A (ja) | 2015-04-17 | 2021-09-22 | 抗pd-1抗体と他の抗体の組み合わせを含む組成物 |
JP2023176705A JP2024009946A (ja) | 2015-04-17 | 2023-10-12 | 抗pd-1抗体と他の抗体の組み合わせを含む組成物 |
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562149325P | 2015-04-17 | 2015-04-17 | |
US62/149,325 | 2015-04-17 | ||
US201562265268P | 2015-12-09 | 2015-12-09 | |
US62/265,268 | 2015-12-09 | ||
US201562269000P | 2015-12-17 | 2015-12-17 | |
US62/269,000 | 2015-12-17 | ||
US201662303855P | 2016-03-04 | 2016-03-04 | |
US62/303,855 | 2016-03-04 | ||
PCT/US2016/027913 WO2016168716A1 (en) | 2015-04-17 | 2016-04-15 | Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021153809A Division JP2022008479A (ja) | 2015-04-17 | 2021-09-22 | 抗pd-1抗体と他の抗体の組み合わせを含む組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018513159A JP2018513159A (ja) | 2018-05-24 |
JP6949718B2 true JP6949718B2 (ja) | 2021-10-13 |
Family
ID=55809254
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017554282A Active JP6949718B2 (ja) | 2015-04-17 | 2016-04-15 | 抗pd−1抗体と他の抗体の組み合わせを含む組成物 |
JP2021153809A Pending JP2022008479A (ja) | 2015-04-17 | 2021-09-22 | 抗pd-1抗体と他の抗体の組み合わせを含む組成物 |
JP2023176705A Pending JP2024009946A (ja) | 2015-04-17 | 2023-10-12 | 抗pd-1抗体と他の抗体の組み合わせを含む組成物 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021153809A Pending JP2022008479A (ja) | 2015-04-17 | 2021-09-22 | 抗pd-1抗体と他の抗体の組み合わせを含む組成物 |
JP2023176705A Pending JP2024009946A (ja) | 2015-04-17 | 2023-10-12 | 抗pd-1抗体と他の抗体の組み合わせを含む組成物 |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20160304607A1 (ja) |
EP (2) | EP3283107B1 (ja) |
JP (3) | JP6949718B2 (ja) |
KR (1) | KR20170138477A (ja) |
CN (2) | CN113577264A (ja) |
AU (2) | AU2016249395B2 (ja) |
BR (1) | BR112017021688A2 (ja) |
CA (1) | CA2982839A1 (ja) |
CL (1) | CL2017002636A1 (ja) |
CO (1) | CO2017011536A2 (ja) |
CY (1) | CY1123397T1 (ja) |
DK (1) | DK3283107T3 (ja) |
EA (1) | EA201792273A1 (ja) |
ES (1) | ES2813580T3 (ja) |
HK (1) | HK1247099A1 (ja) |
HR (1) | HRP20201334T1 (ja) |
HU (1) | HUE050894T2 (ja) |
IL (2) | IL255072B (ja) |
LT (1) | LT3283107T (ja) |
MA (1) | MA53243A (ja) |
MX (2) | MX2017013270A (ja) |
MY (1) | MY188749A (ja) |
PE (1) | PE20180394A1 (ja) |
PH (1) | PH12017501774A1 (ja) |
PL (1) | PL3283107T3 (ja) |
PT (1) | PT3283107T (ja) |
RS (1) | RS60753B1 (ja) |
SG (2) | SG11201708223QA (ja) |
SI (1) | SI3283107T1 (ja) |
TN (1) | TN2017000440A1 (ja) |
TW (3) | TW202335681A (ja) |
WO (1) | WO2016168716A1 (ja) |
Families Citing this family (93)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
UY34887A (es) | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
MX2015014249A (es) | 2013-04-09 | 2016-06-02 | Lixte Biotechnology Inc | Formulaciones de oxabicicloheptanos y oxabicicloheptenos. |
EP3508502B1 (en) | 2013-09-20 | 2023-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors |
US10570204B2 (en) | 2013-09-26 | 2020-02-25 | The Medical College Of Wisconsin, Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
CA2947471A1 (en) * | 2014-05-13 | 2015-11-19 | Medimmune Limited | Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small cell lung cancer |
DK3148579T3 (da) | 2014-05-28 | 2021-03-08 | Agenus Inc | Anti-gitr antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
EP3180087B1 (en) | 2014-08-12 | 2019-03-13 | Alligator Bioscience AB | Combination therapies with anti cd40 antibodies |
JO3663B1 (ar) | 2014-08-19 | 2020-08-27 | Merck Sharp & Dohme | الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين |
CA2960824A1 (en) | 2014-09-13 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Combination therapies of alk inhibitors |
AR103726A1 (es) | 2015-02-27 | 2017-05-31 | Merck Sharp & Dohme | Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
GB201506411D0 (en) | 2015-04-15 | 2015-05-27 | Bergenbio As | Humanized anti-axl antibodies |
EP3283107B1 (en) | 2015-04-17 | 2020-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising a combination of ipilimumab and nivolumab |
KR20170140316A (ko) | 2015-04-28 | 2017-12-20 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-pd-1 항체를 사용한 pd-l1-양성 흑색종의 치료 |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
CN114591433A (zh) | 2015-07-13 | 2022-06-07 | 西托姆克斯治疗公司 | 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法 |
HUE053966T2 (hu) * | 2015-07-14 | 2021-08-30 | Bristol Myers Squibb Co | Eljárás rák kezelésére immunellenõrzõpont inhibitorral, antitest, amely köt programozott halál-1 receptorhoz (PD-1) vagy programozott halál ligandum 1-hez (PD-L1) |
HRP20211645T1 (hr) | 2015-07-30 | 2022-02-04 | Macrogenics, Inc. | Molekule za vezanje pd-1 i postupci za njihovu uporabu |
EP3334763A4 (en) | 2015-08-11 | 2019-04-03 | Wuxi Biologics (Cayman) Inc. | NOVEL ANTI-PD-1 ANTIBODIES |
AU2016332725A1 (en) | 2015-09-29 | 2018-03-22 | Celgene Corporation | PD-1 binding proteins and methods of use thereof |
CA3004748C (en) | 2015-11-18 | 2021-11-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pd1 and/or lag3 binders |
EP3383430A4 (en) | 2015-12-02 | 2019-12-18 | Agenus Inc. | ANTIBODIES AND METHOD FOR USE THEREOF |
MX2018007089A (es) | 2015-12-14 | 2019-01-30 | Macrogenics Inc | Moleculas biespecificas que tienen inmunorreactividad con pd-1 y ctla-4, y metodos de uso de las mismas. |
US11045547B2 (en) | 2015-12-16 | 2021-06-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-LAG3 antibodies and antigen-binding fragments |
US10392442B2 (en) | 2015-12-17 | 2019-08-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment |
LT3458478T (lt) | 2016-05-18 | 2021-02-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antikūnai prieš pd-1 ir lag-3, skirti vėžio gydymui |
RS62935B1 (sr) | 2016-05-20 | 2022-03-31 | Biohaven Therapeutics Ltd | Primena riluzola, prolekova riluzola ili analoga riluzola sa imunoterapijama za lečenje kancera |
JP2019531284A (ja) | 2016-09-19 | 2019-10-31 | セルジーン コーポレイション | Pd−1結合タンパク質を使用して免疫障害を治療する方法 |
WO2018053401A1 (en) | 2016-09-19 | 2018-03-22 | Celgene Corporation | Methods of treating vitiligo using pd-1 binding proteins |
EP3538152A4 (en) | 2016-11-09 | 2020-09-30 | Agenus Inc. | ANTI-OX40 ANTIBODIES, ANTI-GITR ANTIBODIES AND METHOD OF USING THEREOF |
WO2018107004A1 (en) * | 2016-12-08 | 2018-06-14 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes for modulation of immune response |
ES2945745T3 (es) * | 2017-01-09 | 2023-07-06 | Tesaro Inc | Métodos de tratamiento de cánceres con anticuerpos anti-PD-1 |
AR110755A1 (es) | 2017-01-20 | 2019-05-02 | Genzyme Corp | Anticuerpos dirigidos a hueso |
TWI787230B (zh) | 2017-01-20 | 2022-12-21 | 法商賽諾菲公司 | 抗TGF-β抗體及其用途 |
CA3054289A1 (en) * | 2017-02-21 | 2018-08-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-pd-1 antibodies for treatment of lung cancer |
MX2019011324A (es) | 2017-03-23 | 2020-01-21 | Massachusetts Gen Hospital | Bloqueo de cxcr4/cxcr7 y tratamiento de enfermedad asociada con el virus del papiloma humano. |
AU2018246252A1 (en) * | 2017-03-29 | 2019-09-19 | Celgene Corporation | Formulations comprising PD-1 binding proteins and methods of making thereof |
US11603407B2 (en) * | 2017-04-06 | 2023-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stable antibody formulation |
AU2018253948A1 (en) | 2017-04-20 | 2019-09-19 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy with an anti-AXL Antibody-Drug Conjugate |
MX2019012465A (es) | 2017-04-20 | 2020-07-27 | Adc Therapeutics Sa | Terapia combinada con un conjugado de anticuerpo y farmaco anti-cd25. |
EA201992526A1 (ru) * | 2017-05-02 | 2020-03-13 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Стабильные составы анти-ctla4 антител, отдельно и в комбинации с антителами против рецептора 1 программируемой смерти (pd-1), и способы их применения |
WO2018204374A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies |
JOP20190260A1 (ar) * | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
TW201842929A (zh) * | 2017-05-03 | 2018-12-16 | 美商必治妥美雅史谷比公司 | 結合至肌肉生長抑制素以纖維連接蛋白為主之支架結構域蛋白質的穩定調配物 |
KR20200006115A (ko) | 2017-05-16 | 2020-01-17 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-gitr 효능제 항체에 의한 암의 치료 |
FI3631454T3 (fi) | 2017-05-30 | 2023-11-30 | Bristol Myers Squibb Co | Lag-3-positiivisten kasvainten hoitaminen |
WO2018222722A2 (en) * | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody |
EP3638373A1 (en) | 2017-06-14 | 2020-04-22 | ADC Therapeutics SA | Dosage regimes for the administration of an anti-cd19 adc |
US20190135905A1 (en) * | 2017-06-16 | 2019-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions and methods for treating tauopathies |
CA3069438A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Compass Therapeutics Llc | Agonist antibodies that bind human cd137 and uses thereof |
TWI774827B (zh) * | 2017-08-18 | 2022-08-21 | 美商雷傑納榮製藥公司 | 使用影像毛細管等電聚焦以分析樣品基質中蛋白質變異體之方法 |
WO2019040780A1 (en) | 2017-08-25 | 2019-02-28 | Five Prime Therapeutics Inc. | ANTI-B7-H4 ANTIBODIES AND METHODS OF USE |
WO2019050780A1 (en) * | 2017-09-05 | 2019-03-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | COMPOUNDS FOR REDUCING THE VISCOSITY OF BIOLOGICAL FORMULATIONS |
MX2020002612A (es) | 2017-09-07 | 2020-07-13 | Univ Res Inst Inc Augusta | Anticuerpos de la proteina de muerte celular programada 1. |
US11707522B2 (en) * | 2017-10-13 | 2023-07-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Human antibodies to Tn antigen |
WO2019089753A2 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Compass Therapeutics Llc | Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof |
TW201923089A (zh) * | 2017-11-06 | 2019-06-16 | 美商建南德克公司 | 癌症之診斷及治療方法 |
WO2019100052A2 (en) | 2017-11-20 | 2019-05-23 | Compass Therapeutics Llc | Cd137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof |
WO2019108951A1 (en) * | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for inhibiting dhhc-type palmitoyltransferases for cancer treatment |
KR20200109339A (ko) * | 2018-01-16 | 2020-09-22 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Tim3에 대한 항체를 사용하여 암을 치료하는 방법 |
JP2021516051A (ja) | 2018-03-02 | 2021-07-01 | ファイブ プライム セラピューティクス, インコーポレイテッド | B7−h4抗体及びその使用方法 |
KR20200140315A (ko) * | 2018-04-04 | 2020-12-15 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-cd27 항체 및 그의 용도 |
EP3796942A1 (en) | 2018-05-23 | 2021-03-31 | ADC Therapeutics SA | Molecular adjuvant |
US20190380998A1 (en) * | 2018-06-15 | 2019-12-19 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods of treating and preventing melanoma with s-equol |
KR20210080437A (ko) * | 2018-10-19 | 2021-06-30 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 흑색종을 위한 조합 요법 |
BR112021008679A8 (pt) * | 2018-11-05 | 2023-04-11 | Merck Sharp & Dohme | Métodos para tratar câncer, e composição farmacêutica |
BR112021008582A8 (pt) * | 2018-11-05 | 2023-02-07 | Merck Sharp & Dohme | Regime de dosagem de anticorpo anti-tigit para tratamento de câncer |
EP3877409A1 (en) * | 2018-11-06 | 2021-09-15 | Genmab A/S | Antibody formulation |
EP3876990A4 (en) * | 2018-11-07 | 2023-09-06 | Merck Sharp & Dohme LLC | CO-FORMULATIONS OF ANTI-LAG3 ANTIBODIES AND ANTI-PD-1 ANTIBODIES |
EP3876978A4 (en) | 2018-11-07 | 2022-09-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | STABLE FORMULATIONS OF PROGRAMMED DEATH RECEPTOR 1 (MP-1) ANTIBODIES AND THEIR METHODS OF USE |
WO2020102387A1 (en) | 2018-11-13 | 2020-05-22 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific binding constructs against checkpoint molecules and uses thereof |
KR20210114989A (ko) | 2019-02-18 | 2021-09-24 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 치료 항체 제제 |
US11246847B2 (en) * | 2019-07-18 | 2022-02-15 | Delta-Fly Pharma, Inc. | Anticancer drug effect enhancer |
GB201917254D0 (en) | 2019-11-27 | 2020-01-08 | Adc Therapeutics Sa | Combination therapy |
JP2023506629A (ja) * | 2019-12-13 | 2023-02-17 | サムスン バイオエピス カンパニー リミテッド | 安定した抗pd-1抗体の薬剤学的製剤 |
WO2021123202A1 (en) * | 2019-12-20 | 2021-06-24 | Formycon Ag | Formulations of anti-pd1 antibodies |
US20230086099A1 (en) | 2020-01-30 | 2023-03-23 | Ona Therapeutics, S.L. | Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis |
EP4114464A1 (en) * | 2020-03-05 | 2023-01-11 | Merck Sharp & Dohme LLC | Methods for treating cancer using a combination of a pd-1 antagonist, a ctla4 antagonist, and lenvatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
JP2023516724A (ja) | 2020-03-06 | 2023-04-20 | オーエヌエー セラピューティクス エセ.エレ. | 抗cd36抗体及び癌を治療するためのそれらの使用 |
EP4137155A1 (en) * | 2020-04-17 | 2023-02-22 | Dingfu Biotarget Co., Ltd | Preparation specifically bound with cd137 and use thereof |
EP4169530A1 (en) * | 2020-06-19 | 2023-04-26 | Sinocelltech Ltd. | Stable formulation for recombinant anti-pd-1 monoclonal antibody |
WO2022006091A1 (en) * | 2020-06-29 | 2022-01-06 | Anovent Pharmaceutical (U.S.), Llc | Biopharmaceutical formulation of anti-pd-1, anti-pd-l1, and anti-vegfr therapeutic monoclonal antibodies and method for treating nsclc by inhalation |
US20220031843A1 (en) * | 2020-07-08 | 2022-02-03 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized Formulations Containing Anti-CTLA-4 Antibodies |
EP4008345A1 (en) * | 2020-12-03 | 2022-06-08 | Hexal AG | Novel formulations for antibodies |
GB202102396D0 (en) | 2021-02-19 | 2021-04-07 | Adc Therapeutics Sa | Molecular adjuvant |
TW202308692A (zh) * | 2021-04-27 | 2023-03-01 | 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 | 包含帕博利珠單抗(pembrolizumab)的藥學組成物及其用途 |
WO2022263632A1 (en) * | 2021-06-18 | 2022-12-22 | Alligator Bioscience Ab | Novel combination therapies and uses thereof |
US20230036928A1 (en) * | 2021-06-18 | 2023-02-02 | Genzyme Corporation | Anti-tgf-beta antibody formulations and their use |
IL308973A (en) * | 2021-07-02 | 2024-01-01 | Gigagen Inc | ANTI-CTLA-4 binding proteins and methods of using them |
WO2023007472A1 (en) | 2021-07-30 | 2023-02-02 | ONA Therapeutics S.L. | Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer |
WO2023235847A1 (en) * | 2022-06-02 | 2023-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibody compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6355476B1 (en) | 1988-11-07 | 2002-03-12 | Advanced Research And Technologyinc | Nucleic acid encoding MIP-1α Lymphokine |
US6362325B1 (en) | 1988-11-07 | 2002-03-26 | Advanced Research And Technology Institute, Inc. | Murine 4-1BB gene |
US6303121B1 (en) | 1992-07-30 | 2001-10-16 | Advanced Research And Technology | Method of using human receptor protein 4-1BB |
LU91067I2 (fr) | 1991-06-14 | 2004-04-02 | Genentech Inc | Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines |
US5851795A (en) | 1991-06-27 | 1998-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Soluble CTLA4 molecules and uses thereof |
US6051227A (en) | 1995-07-25 | 2000-04-18 | The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer | Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling |
IL129138A0 (en) | 1996-10-11 | 2000-02-17 | Bristol Myers Squibb Co | Methods and compositions for immunomodulation |
EE05627B1 (et) | 1998-12-23 | 2013-02-15 | Pfizer Inc. | CTLA-4 vastased inimese monoklonaalsed antikehad |
EP1191944A2 (en) | 1999-06-25 | 2002-04-03 | Genentech, Inc. | METHODS OF TREATMENT USING ANTI-ErbB ANTIBODY-MAYTANSINOID CONJUGATES |
PL354286A1 (en) | 1999-08-23 | 2003-12-29 | Dana-Farber Cancer Institutedana-Farber Cancer Institute | Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor |
US7605238B2 (en) | 1999-08-24 | 2009-10-20 | Medarex, Inc. | Human CTLA-4 antibodies and their uses |
CA2589418A1 (en) | 1999-08-24 | 2001-03-01 | Medarex, Inc. | Human ctla-4 antibodies and their uses |
WO2001054732A1 (en) | 2000-01-27 | 2001-08-02 | Genetics Institute, Llc. | Antibodies against ctla4 (cd152), conjugates comprising same, and uses thereof |
SI2206517T1 (sl) | 2002-07-03 | 2023-12-29 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Imunopotencirni sestavki,ki obsegajo protitelesa proti PD-L1 |
JP2006502116A (ja) * | 2002-07-12 | 2006-01-19 | メダレックス, インク. | タンパク質の酸化分解を防ぐ方法及び組成物 |
JP2006500921A (ja) | 2002-07-30 | 2006-01-12 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ヒト4−1bbに対するヒト化抗体 |
JP4511943B2 (ja) | 2002-12-23 | 2010-07-28 | ワイス エルエルシー | Pd−1に対する抗体およびその使用 |
WO2005003168A2 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Novo Nordisk A/S | Methods for the production and cytotoxicity evaluation of kir2dl nk-receptor antibodies |
EP2292264A3 (en) | 2003-07-24 | 2012-12-19 | Innate Pharma | Methods and compositions for increasing the efficiency of therapeutic antibodies using NK cell potentiating compounds |
US7288638B2 (en) | 2003-10-10 | 2007-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fully human antibodies against human 4-1BB |
CN1997670B (zh) | 2004-07-01 | 2014-04-30 | 诺和诺德公司 | 人类抗-kir抗体 |
ES2732623T3 (es) | 2005-01-06 | 2019-11-25 | Innate Pharma Sa | Tratamientos y métodos de combinación anti-KIR |
ATE531733T1 (de) | 2005-01-06 | 2011-11-15 | Novo Nordisk As | Kir-bindende wirkstoffe und verfahren zu ihrer verwendung |
CN101193917A (zh) * | 2005-03-08 | 2008-06-04 | 法玛西雅厄普约翰有限责任公司 | 抗-MAdCAM抗体组合物 |
WO2006096461A2 (en) | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Composition comprising an antibody against macrophage colony-stimulating factor (m-csf) and a chelating agent |
PT1866339E (pt) | 2005-03-25 | 2013-09-03 | Gitr Inc | Moléculas de ligação a gitr e suas utilizações |
KR101339628B1 (ko) | 2005-05-09 | 2013-12-09 | 메다렉스, 인코포레이티드 | 예정 사멸 인자 1(pd-1)에 대한 인간 모노클로날 항체, 및 항-pd-1 항체를 단독 사용하거나 기타 면역 요법제와 병용한 암 치료 방법 |
NZ564592A (en) | 2005-07-01 | 2011-11-25 | Medarex Inc | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (PD-L1) |
AU2006301163B2 (en) | 2005-10-14 | 2012-02-23 | Innate Pharma | Compositions and methods for treating proliferative disorders |
EP2007423A2 (en) | 2006-04-05 | 2008-12-31 | Pfizer Products Incorporated | Ctla4 antibody combination therapy |
CN105037549B (zh) | 2007-01-11 | 2018-09-28 | 诺和诺德公司 | 抗-kir抗体、制剂及其应用 |
JP2008278814A (ja) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Igaku Seibutsugaku Kenkyusho:Kk | アゴニスティック抗ヒトgitr抗体による免疫制御の解除とその応用 |
CA2691357C (en) | 2007-06-18 | 2014-09-23 | N.V. Organon | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
WO2009009116A2 (en) | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Tolerx, Inc. | Combination therapies employing gitr binding molecules |
JP5535074B2 (ja) | 2007-10-01 | 2014-07-02 | ブリストル−マイヤーズ スクウィブ カンパニー | メソテリンに結合するヒト抗体およびその使用 |
US20110085970A1 (en) | 2007-11-30 | 2011-04-14 | Terrett Jonathan A | Anti-b7h4 monoclonal antibody-drug conjugate and methods of use |
WO2009114335A2 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Merck & Co., Inc. | Pd-1 binding proteins |
WO2009148915A2 (en) * | 2008-05-29 | 2009-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods for predicting patient response to modulation of the co-stimulatory pathway |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
NZ591130A (en) | 2008-08-25 | 2012-09-28 | Amplimmune Inc | Compositions comprising a PD-1 antagonists and cyclophosphamide and methods of use thereof |
WO2010062896A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-06-03 | Abbott Laboratories | Stable antibody compositions and methods for stabilizing same |
EP2367553B1 (en) | 2008-12-05 | 2017-05-03 | Novo Nordisk A/S | Combination therapy to enhance nk cell mediated cytotoxicity |
CN104479018B (zh) | 2008-12-09 | 2018-09-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗-pd-l1抗体及它们用于增强t细胞功能的用途 |
IN2015DN02826A (ja) | 2009-09-03 | 2015-09-11 | Merck Sharp & Dohme | |
EP2504028A4 (en) | 2009-11-24 | 2014-04-09 | Amplimmune Inc | SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2 |
ES2608475T3 (es) | 2010-04-13 | 2017-04-11 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anticuerpos que se unen a cd27 humana y usos de los mismos |
CA2818684C (en) | 2010-11-22 | 2023-02-21 | Innate Pharma Sa | Nk cell modulating treatments and methods for treatment of hematological malignancies |
CN103476943A (zh) | 2011-03-10 | 2013-12-25 | 普罗维克图斯药品公司 | 用于增强治疗癌症的局部和全身性免疫调节疗法的组合 |
KR20190116563A (ko) * | 2011-03-31 | 2019-10-14 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 인간 프로그램화된 사멸 수용체 pd-1에 대한 항체의 안정한 제제 및 관련된 치료 |
RU2625034C2 (ru) | 2011-04-20 | 2017-07-11 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Антитела и другие молекулы, которые связывают в7-н1 и pd-1 |
EA036545B1 (ru) | 2011-05-25 | 2020-11-20 | Иннейт Фарма, С.А. | Анти-kir антитела для лечения воспалительных заболеваний |
WO2013039954A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Sanofi | Anti-gitr antibodies |
KR102024957B1 (ko) | 2011-11-09 | 2019-09-24 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-cxcr4 항체를 이용한 혈액 악성종양의 치료 |
HUE051954T2 (hu) | 2011-11-28 | 2021-03-29 | Merck Patent Gmbh | ANTI-PD-L1 ellenanyagok és alkalmazásaik |
CA3213528A1 (en) * | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling |
KR101566539B1 (ko) | 2012-06-08 | 2015-11-05 | 국립암센터 | 신규한 Th2 세포 전환용 에피토프 및 이의 용도 |
KR20150023811A (ko) * | 2012-06-21 | 2015-03-05 | 컴퓨젠 엘티디. | 암의 치료를 위한 lsr 항체 및 그의 용도 |
UY34887A (es) | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
ES2643887T3 (es) * | 2012-10-02 | 2017-11-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Combinación de anticuerpos anti-KIR y anticuerpos anti-PD-1 para tratar el cáncer |
WO2014209804A1 (en) * | 2013-06-24 | 2014-12-31 | Biomed Valley Discoveries, Inc. | Bispecific antibodies |
KR101809151B1 (ko) * | 2013-07-18 | 2017-12-15 | (주)앗코스텍 | 키레놀 또는 희첨 추출물을 포함하는 골다공증 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
AR097306A1 (es) | 2013-08-20 | 2016-03-02 | Merck Sharp & Dohme | Modulación de la inmunidad tumoral |
TW201605896A (zh) | 2013-08-30 | 2016-02-16 | 安美基股份有限公司 | Gitr抗原結合蛋白 |
KR102100419B1 (ko) | 2013-09-13 | 2020-04-14 | 베이진 스위찰랜드 게엠베하 | 항-pd1 항체 및 이의 치료 및 진단 용도 |
EP3508502B1 (en) | 2013-09-20 | 2023-04-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors |
DK3148579T3 (da) | 2014-05-28 | 2021-03-08 | Agenus Inc | Anti-gitr antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
KR101923326B1 (ko) | 2014-06-06 | 2018-11-29 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체 (gitr)에 대한 항체 및 그의 용도 |
EP3283107B1 (en) * | 2015-04-17 | 2020-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising a combination of ipilimumab and nivolumab |
-
2016
- 2016-04-15 EP EP16718835.8A patent/EP3283107B1/en active Active
- 2016-04-15 MA MA053243A patent/MA53243A/fr unknown
- 2016-04-15 KR KR1020177032904A patent/KR20170138477A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-04-15 CN CN202110885081.8A patent/CN113577264A/zh active Pending
- 2016-04-15 BR BR112017021688-4A patent/BR112017021688A2/pt active Search and Examination
- 2016-04-15 LT LTEP16718835.8T patent/LT3283107T/lt unknown
- 2016-04-15 MY MYPI2017703912A patent/MY188749A/en unknown
- 2016-04-15 AU AU2016249395A patent/AU2016249395B2/en active Active
- 2016-04-15 PE PE2017002204A patent/PE20180394A1/es unknown
- 2016-04-15 US US15/130,513 patent/US20160304607A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-15 TN TNP/2017/000440A patent/TN2017000440A1/en unknown
- 2016-04-15 EA EA201792273A patent/EA201792273A1/ru unknown
- 2016-04-15 SI SI201630887T patent/SI3283107T1/sl unknown
- 2016-04-15 DK DK16718835.8T patent/DK3283107T3/da active
- 2016-04-15 WO PCT/US2016/027913 patent/WO2016168716A1/en active Application Filing
- 2016-04-15 ES ES16718835T patent/ES2813580T3/es active Active
- 2016-04-15 PT PT167188358T patent/PT3283107T/pt unknown
- 2016-04-15 PL PL16718835T patent/PL3283107T3/pl unknown
- 2016-04-15 SG SG11201708223QA patent/SG11201708223QA/en unknown
- 2016-04-15 SG SG10201912035YA patent/SG10201912035YA/en unknown
- 2016-04-15 RS RS20201009A patent/RS60753B1/sr unknown
- 2016-04-15 MX MX2017013270A patent/MX2017013270A/es unknown
- 2016-04-15 CA CA2982839A patent/CA2982839A1/en active Pending
- 2016-04-15 HU HUE16718835A patent/HUE050894T2/hu unknown
- 2016-04-15 JP JP2017554282A patent/JP6949718B2/ja active Active
- 2016-04-15 CN CN201680035347.7A patent/CN107743401B/zh active Active
- 2016-04-15 EP EP20169527.7A patent/EP3738610A1/en active Pending
- 2016-04-18 TW TW111145063A patent/TW202335681A/zh unknown
- 2016-04-18 TW TW105112037A patent/TWI733664B/zh active
- 2016-04-18 TW TW110123147A patent/TWI787880B/zh active
- 2016-11-30 US US15/365,717 patent/US10512689B2/en active Active
-
2017
- 2017-09-27 PH PH12017501774A patent/PH12017501774A1/en unknown
- 2017-10-13 MX MX2022003572A patent/MX2022003572A/es unknown
- 2017-10-16 IL IL255072A patent/IL255072B/en unknown
- 2017-10-17 CL CL2017002636A patent/CL2017002636A1/es unknown
- 2017-11-10 CO CONC2017/0011536A patent/CO2017011536A2/es unknown
-
2018
- 2018-05-23 HK HK18106697.3A patent/HK1247099A1/zh unknown
-
2019
- 2019-12-20 US US16/723,854 patent/US11612654B2/en active Active
-
2020
- 2020-08-21 CY CY20201100783T patent/CY1123397T1/el unknown
- 2020-08-25 HR HRP20201334TT patent/HRP20201334T1/hr unknown
-
2021
- 2021-09-22 JP JP2021153809A patent/JP2022008479A/ja active Pending
-
2022
- 2022-01-03 IL IL289600A patent/IL289600A/en unknown
- 2022-06-10 AU AU2022204037A patent/AU2022204037A1/en active Pending
-
2023
- 2023-03-27 US US18/190,822 patent/US20240091354A1/en active Pending
- 2023-10-12 JP JP2023176705A patent/JP2024009946A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6949718B2 (ja) | 抗pd−1抗体と他の抗体の組み合わせを含む組成物 | |
US20240066123A1 (en) | Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody | |
AU2017257505B2 (en) | Compositions comprising coformulation of anti-PD-L1 and Anti-CTLA-4 antibodies | |
US20210155703A1 (en) | Anti-cd27 antibodies and uses thereof | |
JP7274426B2 (ja) | 抗gitrアゴニスト抗体での癌の処置 | |
CN111973739A (zh) | 抗pd-l1单克隆抗体治疗癌症的用途 | |
US11879015B2 (en) | Antibodies or antigen-binding fragments that bind to OX40 | |
EA042223B1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения инфекционного заболевания или рака |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20180227 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190412 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200512 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200811 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201013 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210112 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210126 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210423 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210625 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210824 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210922 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6949718 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |