TW201336488A

TW201336488A - 醫藥品封裝

Info

Publication number: TW201336488A
Application number: TW101112230A
Authority: TW
Inventors: Shinichi Koizumi; Tatsuya Ogawa; Midori Fujisaki; Jun Yamada; Masato Kobayashi; Masatoshi Umehara; Takako MORIYASU
Original assignee: Kyodo Printing Co Ltd; Maruho Kk
Priority date: 2012-03-01
Filing date: 2012-04-06
Publication date: 2013-09-16
Also published as: MX352703B; RU2014137243A; TWI539944B; HK1183226A1; JP5922757B2; AU2012371888A1; SG11201405153UA; CN102970959B; RU2589826C2; MY167571A; PH12014501944B1; AU2012371888B2; MX2014010440A; CN102970959A; WO2013128608A1; BR112014021667B1; JPWO2013128608A1; PH12014501944A1

Abstract

本發明提供一種可將包裝內之濕度控制為適度而防止過度乾燥，而適於含有青黴烯類抗生素之顆粒狀組成物之包裝的醫藥品封裝。該醫藥品封裝係將含有青黴烯類抗生素作為有效成分之顆粒狀組成物封入袋狀之包裝體者，並且該包裝體包含依序積層包含熱塑性樹脂之1層以上之基材層、鋁箔及吸附層而成之包裝體膜，上述吸附層係配置於收容上述顆粒狀組成物之側且自上述鋁箔側起依序積層外表層、中間層及內表層而成，該中間層包含LDPE樹脂且含有0.2~0.4mg/cm2之細孔徑為1nm以上之沸石，上述內表層包含LLDPE樹脂且層厚為20~30μm。

Description

醫藥品封裝

本發明係關於一種醫藥品封裝，更詳細而言，係關於一種將含有青黴烯類抗生素作為有效成分之顆粒狀組成物封入袋狀之包裝體中之醫藥品封裝。

含有青黴烯類抗生素之顆粒狀組成物容易吸濕，若吸濕，則會引起異臭、結塊、色調變化及力價下降，而使顆粒狀組成物之品質下降，因此包裝體需要將內部保持在乾燥狀態之構成。因此，先前技術係利用包含鋁箔等阻隔材之包裝材料而製作包裝體，且於該包裝體內以另外個體之形式封入矽膠等乾燥劑。

另一方面，由於含有青黴烯類抗生素之顆粒狀組成物具有於一定以下之濕度下保存(過度乾燥)後該顆粒狀組成物之水分會減少，並引起崩解或性能下降(純度、力價之下降)之性質，因此對於含有青黴烯類抗生素之顆粒狀組成物之包裝體，亦要求保持適度之濕度之性能。

專利文獻1中揭示有一種包含將特定之硫酸鎂調配於熱塑性樹脂中而成之濕度控制性組成物的容器。但是，對與專利文獻1相同之構成進行評價試驗，結果得知由於使用硫酸鎂作為乾燥劑，故而作為含有青黴烯類抗生素之顆粒狀組成物之包裝體時吸濕性能不充分，特別是純度下降，而變得未達到規格值。

又，專利文獻2中，作為忌濕氣之食品等之包裝袋，揭示有一種濕度調節積層袋，其具有利用熱密封性膜層挾持包含聚烯烴與吸濕劑之摻合物之吸濕層而成的夾層狀之內面材層。然而，於實施例中，僅記載了將1重量%之粒徑為10μm或50μm之沸石調配於LDPE(low density polyethylene，低密度聚乙烯)中而成之吸濕層，且最內層之熱密封性膜層之厚度僅為10μm。因此，未考慮到包裝含有青黴烯類抗生素之顆粒狀組成物之情形時所要求的用來保持在適度之濕度的構成。

[先前技術文獻] [專利文獻]

專利文獻1：日本專利特開平5-39379號公報

專利文獻2：日本專利特開平8-26348號公報

因此，本發明之目的在於提供一種將包裝內之濕度控制為適度，可防止含有青黴烯類抗生素之顆粒狀組成物之吸濕或過度乾燥，而適合於含有青黴烯類抗生素之顆粒狀組成物之保存的醫藥品封裝。

即，本發明係關於如下者： (1)一種醫藥品封裝，其係於袋狀之包裝體中封入有含有青黴烯類抗生素作為有效成分之顆粒狀組成物者，並且上述包裝體包含依序積層包含熱塑性樹脂之1層以上之基材層、鋁箔及吸附層而成之包裝體膜，上述吸附層係配置於收容顆粒狀組成物之側且自上述鋁箔側起依序積層外表層、中間層及內表層而成，該中間層包含LDPE樹脂且含有0.2~0.4mg/cm²之細孔徑為1nm以上之沸石，上述內表層包含LLDPE(linear low density polyethlene，線性低密度聚乙烯)樹脂且層厚為20~30μm；(2)如(1)之醫藥品封裝，其中，青黴烯類抗生素為法羅培南或其藥學上所容許之鹽或水合物；(3)如(1)之醫藥品封裝，其中，青黴烯類抗生素為法羅培南鈉水合物；(4)如(1)、(2)或(3)之醫藥品封裝，其中，顆粒狀組成物為顆粒劑、細粒劑、散劑或乾糖漿。

根據本發明，包裝體內可維持在適度之濕度而不會成為過度乾燥狀態，故而可在不會使內包之含有青黴烯類抗生素之顆粒狀組成物之性能下降的情況下加以保護。

本發明之醫藥品封裝係於袋狀之包裝體中封入有含有青黴烯類抗生素作為有效成分之顆粒狀組成物者。此處，所謂青黴烯類抗生素係具有青黴素與頭孢菌素之混合骨架之抗生素，且被分類為β-內醯胺類抗生素，例如可列舉法羅培南或其藥學上所容許之鹽或水合物。作為目前市售之青黴烯類抗生素，已知有(+)-(5R,6S)-6-[(R)-1-羥基乙基]-7-氧雜-3-[(R)-2-四氫呋喃基]-4-硫雜-1-氮雜聯環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸鈉之2.5水合物(法羅培南鈉水合物)。又，所謂顆粒狀組成物，係指藉由混合、造粒等將有效成分與添加劑製成粒狀而獲得之組成物，其係以顆粒劑、細粒劑、散劑、乾糖漿等之形式銷售。

用於本發明之醫藥品封裝之包裝體包含依序積層包含熱塑性樹脂之1層以上之基材層、鋁箔及吸附層而成之包裝體膜。

基材層包含例如PET(polyethylene terephthalate，聚對苯二甲酸乙二酯)等熱塑性樹脂，且可為單層，亦可為多層。基材層之厚度並無特別限定，就包裝體之強度、向包裝體表面之印刷適合性、脫手性等觀點而言，較佳為6~25μm，更佳為10~25μm。

鋁箔可為純鋁，亦可為合金鋁，只要作為氧氣或濕氣(水蒸氣)之阻隔層而發揮功能，則其厚度並無特別限定，較佳為6~12μm，更佳為9~12μm。

吸附層係自鋁箔側起依序積層外表層、中間層及內表層而成，且吸附濕氣(水蒸氣)等。

中間層包含LDPE(低密度聚乙烯)樹脂，且含有0.2~0.4mg/cm²之細孔徑為1nm以上之沸石。此處，沸石之含量係與中間層之厚度方向正交之面上之每單位面積之中間層之厚度方向整體所含之沸石之重量。

作為沸石，例如可列舉市售之分子篩等。分子篩係藉由分子大小之差異而用於分離物質之多孔質粒狀物質，且係具有具有均勻之細孔之結構，吸收進入細孔之空腔之小分子而發揮一種篩子之作用的代表性合成沸石。沸石之吸附性與細孔徑相關，若細孔徑未滿1nm，則濕氣之吸附性非常強，包裝體內成為過度乾燥狀態。細孔徑可藉由X射線繞射法或X射線小角度散射法、利用氣體吸附法之結構解析等而確認。又，若沸石之含量未滿0.2mg/cm²，則濕氣之吸附性不充分，且若超過0.4mg/cm²，則成為過度乾燥狀態。中間層之厚度並無特別限定，就包裝體之強度、脫手性等觀點而言，較佳為20~40μm。

內表層為了滲透包裝體內之濕氣使其容易被中間層之沸石吸附，而包含LLDPE(直鏈狀低密度聚乙烯)樹脂。就濕氣之滲透性、包裝體之強度、脫手性等觀點而言，內表層之層厚為20~30μm。若內表層之層厚未滿20μm，則包裝體內之濕氣過度滲透，因此成為過度乾燥狀態，且若超過30μm，則脫手性變差。

外表層包含LLDPE等熱塑性樹脂，其厚度並無特別限定，為了使吸附層難以發生翹曲或收縮等，較佳為將外表層之厚度設為與內表層相同程度之厚度。

吸附層可藉由如下方式獲得：藉由膨脹法、T模法等，將外表層用之樹脂、摻合有中間層用之沸石之LDPE樹脂、內表層用之LLDPE樹脂共擠出成形。

基材與鋁箔、鋁箔與吸附層之積層可藉由乾式層壓、使用PE(polyethylene，聚乙烯)之夾層層壓等而進行。

本發明之包裝體係袋狀之包裝體，且可藉由如下方式獲得：將上述包裝體膜以吸附層成為內側(收容顆粒狀組成物之側)之方式進行配置，並進行熱密封。

<實施例> <實施例1~3>

使用酯系接著劑(主劑：Takelac A525，硬化劑：Takenate A50，三井化學(股)製造)，將厚度9μm之鋁箔(「BESPA」住輕鋁箔(股)製造)乾式層壓(接著劑厚度3μm)於厚度12μm之PET膜(基材，「ESTER FILM E5100」東洋紡績(股)製造)上，而獲得基材膜。

另一方面，將作為中間層用樹脂之含有10重量%之沸石(「分子篩13X」UNION SHOWA(股)製造，細孔徑：1nm)之LDPE(「Petrothene 202」東梭(股)製造)，作為外表層、內表層用樹脂之LLDPE(「Evolue SP2520」PrimePolymer(股)製造)共擠出，並藉由膨脹法而獲得包含10μm之外表層， 20μm(實施例1)、30μm(實施例2)、40μm(實施例3)之中間層，20μm之內表層的吸附層。

藉由灰化試驗法(JIS-K7250A(ISO3451A))而測定中間層之沸石含量，結果實施例1為0.2mg/cm²，實施例2為0.3mg/cm²、實施例3為0.4mg/cm²。

其次，以基材膜之鋁箔與吸附層之外表層相對之方式，使用酯系接著劑對兩者進行乾式層壓(接著劑厚度3μm)，而獲得厚度為77μm(實施例1)、87μm(實施例2)、97μm(實施例3)之包裝體膜。再者，包裝體膜之層構成如下所述。

基材(12μm)/酯系接著劑(3μm)/鋁箔(9μm)/酯系接著劑(3μm)/吸附層(實施例1：50μm、實施例2：60μm、實施例3：70μm)

於每個實施例中，將所獲得之包裝體膜切割為長方形(長60mm×寬45mm)，並以吸附層側相對之方式將2片切割後之包裝體膜重疊。繼而，以長邊之密封寬度為5mm且短邊之密封寬度為6mm，對三方進行熱密封，而獲得短邊側開口之包裝體。

於該包裝體中，收容作為含有青黴烯類抗生素之顆粒狀組成物的含有法羅培南鈉水合物之乾糖漿，並以密封寬度6mm對開口部進行熱密封後，於40℃、75%RH之環境中保存6個月。對於保存後之藥劑之狀態，基於日本藥典「糖漿用法羅培南鈉」所記載之方法測定水分、力價、純度，並以下之基準進行評價。將結果示於表2。

[水分]

藉由電量滴定法求出80mg之顆粒狀組成物之含水量。

若含水量為1.5~2.1%，則設為○，若非上述範圍，則設為×。

[力價]

根據下述定量法，將包含與所顯示之力價之93.0~106.0%對應之法羅培南(C₁₂H₁₅NO₅S：285.32)之情形設為○，將並非上述情形設為×。

[定量法]

依據顯示量，量取與約25mg(力價)之法羅培南(C₁₂H₁₅NO₅S)對應之量，並添加10mL之內部標準溶液後，添加水並充分振搖混合，添加水而製成50mL，並過濾。去除最初之10mL之濾液，而將其後之濾液作為試樣溶液。另外量取與約25mg(力價)之法羅培南鈉標準品對應之量，添加10mL之內部標準溶液後，添加水進行溶解，製成50mL而作為標準溶液。於以下之條件下，藉由液相層析法對20μL之試樣溶液及標準溶液進行試驗，而求出法羅培南之波峰面積相對於內部標準物質之波峰面積的比Q_T及Q_S。

法羅培南之量[mg(力價)]=W_S×Q_T/Q_S

W_S：法羅培南鈉標準品之秤取量[mg(力價)]

將0.5g之內部標準溶液間羥基苯乙酮溶解於20mL之乙腈中，並添加水而製成200mL。

[試驗條件]

檢測器：紫外光吸收光度計(測定波長：305nm)

管柱：於內徑4.6mm、長度25cm之不鏽鋼管中填充有5μm之液相層析法用十八烷基矽烷基化矽膠者。

管柱溫度：40℃

流動相：將4.8g之磷酸二氫鉀、5.4g之磷酸氫二鈉十二水合物及1.0g之溴化四正丁基銨溶解於水中而製成1000mL。於870mL之該液中添加130mL之乙腈。

流量：以法羅培南之保持時間成為11分鐘之方式進行調整。

[系統適用性]

系統之性能：於上述條件下對20μL之標準溶液進行操作時，依序溶出內部標準物質、法羅培南，其分離度為1.5以上。

系統之再現性：於上述條件下對20μL之標準溶液重複進行試驗6次時，法羅培南之波峰面積相對於內部標準物質之波峰面積的比之相對標準偏差為1.0%以下。

[純度]

根據下述純度試驗，若作為特定類似物質之裂解體為1.5%以下，類似物質總量為2.0%以下，則設為○，若並非上述情形則設為×。

[純度試驗]

依據顯示量，量取與約25mg(力價)之「法羅培南鈉水合物」對應之量，添加約10mL之水並充分進行振搖混合後，添加水而製成50mL，並進行過濾。去除10mL之最初之濾液，將其後之濾液作為試樣溶液。量取2mL之該液，添加水而製成200mL而作為標準溶液。各取出20μL之試樣溶液及標準溶液，並於以下條件下，藉由液相層析法進行試驗。於藉由自動積分法測定各自液體之各波峰面積時，相對於試樣溶液之法羅培南之相對保持時間約為0.71之裂解體的波峰面積不大於標準溶液之法羅培南之波峰面積之1.5倍。又，試樣溶液之法羅培南以外之波峰總計面積不大於標準溶液之法羅培南的波峰面積之2倍。其中，相對於法羅培南之相對保持時間約為0.71之裂解體之波峰面積係設為將藉由自動積分法求得之面積乘以感度係數0.37而獲得之值。

[試驗條件]

檢測器：紫外光吸收光度計(測定波長：240nm)

管柱：於內徑4mm、長度25cm之不鏽鋼管中填充有5μm之液相層析法用十八烷基矽烷基化矽膠者。

管柱溫度：40℃

流動相A：取6.12g之磷酸二氫鉀、1.79g之磷酸氫二鈉十二水合物及1.61g之溴化四正丁基銨，溶解於水中而製成1000mL。

流動相B：流動相A/乙腈混合液(1：1)

流動相之送液：如表1般，改變流動相A及流動相B之混合比而控制濃度梯度。

流量：每分鐘1.5mL

面積測定範圍：溶劑之波峰之後至法羅培南之保持時間之2.5倍之範圍

[系統適用性]

檢測之確認：量取2mL之標準溶液，添加水而製成20mL。確認由20μL之該液獲得之法羅培南之波峰面積成為標準溶液之法羅培南之波峰面積之7~13%。

系統之性能：於上述條件下對定量法之20μL之標準溶液進行操作時，依序溶出間羥基苯乙酮、法羅培南，其分離度為11以上。

系統之再現性：於上述條件下對20μL之標準溶液重複進行試驗6次時，法羅培南之波峰面積之相對標準偏差為3.0%以下。

<比較例1>

使用不含沸石之LDPE單層膜(厚度60μm)代替吸附層，除此以外，以與實施例2相同之方式而獲得包裝體。將藥劑性能評價結果示於表2。

<比較例2>

將中間層用樹脂中之沸石含量設為5重量%，除此以外，以與實施例2相同之方式獲得包裝體。將中間層之沸石含量及藥劑性能評價結果示於表2。

<比較例3、4>

將中間層之厚度設為如表2所示，除此以外，以與實施例2相同之方式獲得包裝體。將中間層之沸石含量及藥劑性能評價結果示於表2。

<實施例4>

將酯系接著劑(主劑：Takelac A525，硬化劑：Takenate A50三井化學(股)製造)固定塗佈於PET膜上，並利用LDPE(Suntec L 1850K旭化成(股)製造)夾層層壓鋁箔(LDPE厚度15μm)，除此以外，以與實施例2相同之方式獲得包裝體。將中間層之沸石含量及藥劑性能評價結果示於表2。

<實施例5、6、比較例5>

將內表層之厚度設為如表2所示，除此以外，以與實施例2相同之方式獲得包裝體(其中，於實施例5中，以與實施例4相同之方式對PET膜與鋁箔進行夾層層壓)。將中間層之沸石含量及藥劑性能評價結果示於表2。

<比較例6、7>

於比較例6中，使用「分子篩3A」(UNION SHOWA(股) 製造，細孔徑：0.3nm)作為中間層之沸石，於比較例7中，使用「分子篩4A」(UNION SHOWA(股)製造，細孔徑：0.4nm)作為中間層之沸石，除此以外，以與實施例2相同之方式獲得包裝體。將中間層之沸石含量及藥劑性能評價結果示於表2。

由表2之評價結果得知以下之情況。

比較例1、2之中間層之沸石含量未滿0.2mg/cm²，因此不太吸附濕氣，乾糖漿劣化，力價下降。

比較例5之內表層之厚度未滿20μm，因此使包裝體內之濕氣過度滲透，變得過度乾燥，使乾糖漿之純度下降。

比較例6、7之沸石之細孔徑未滿1nm，因此吸附能力過高，變得過度乾燥，使乾糖漿之純度下降。

比較例3、4之中間層之沸石含量超過0.4mg/cm²，因此與比較例5~7相比，過度吸附濕氣，引起過度乾燥，不僅乾糖漿之純度下降，水分或力價亦下降。

相對於此，實施例1~6將包裝體內之濕度保持為適度，結果乾糖漿之純度、水分、力價均未下降，適合於含有法羅培南鈉水合物之乾糖漿之包裝。

Claims

一種醫藥品封裝，其係於袋狀之包裝體中封入有含有青黴烯類抗生素作為有效成分之顆粒狀組成物者，並且上述包裝體包含依序積層包含熱塑性樹脂之1層以上之基材層、鋁箔及吸附層而成之包裝體膜，上述吸附層係配置於收容顆粒狀組成物之側且自上述鋁箔側起依序積層外表層、中間層及內表層而成，該中間層包含LDPE樹脂且含有0.2~0.4mg/cm²之細孔徑為1nm以上之沸石，上述內表層包含LLDPE樹脂且層厚為20~30μm。
如申請專利範圍第1項之醫藥品封裝，其中，青黴烯類抗生素為法羅培南或其藥學上所容許之鹽或水合物。
如申請專利範圍第1項之醫藥品封裝，其中，青黴烯類抗生素為法羅培南鈉水合物。
如申請專利範圍第1、2或3項之醫藥品封裝，其中，顆粒狀組成物為顆粒劑、細粒劑、散劑或乾糖漿。