JP5922757B2 - 医薬品パッケージ - Google Patents

Description

本発明は医薬品パッケージに関し、更に詳しくは、袋状の包装体にペネム系抗生物質を含有する顆粒状組成物が封入された医薬品パッケージに関する。

ペネム系抗生物質含有顆粒状組成物は吸湿し易く、吸湿すると異臭、ケーキング、色調変化及び力価低下を引き起こし、顆粒状組成物の品質を低下させるため、包装体は内部を乾燥状態に保つ構成が必要であった。そこで従来は、アルミ箔等のバリア材を含む包装材料により包装体を作成し、該包装体内にシリカゲル等の乾燥剤を別体として封入していた。

一方、ペネム系抗生物質含有顆粒状組成物は一定以下の湿度下で保存すること（過乾燥）によって、該課粒状組成物の水分が減少し、崩壊や性能低下（純度、力価の低下）が起こるという性質を有しているため、ペネム系抗生物質含有顆粒状組成物の包装体には、適度な湿度を保持する性能も要求される。

特許文献１には、熱可塑性樹脂に特定の硫酸マグネシウムを配合した調湿性組成物からなる容器が開示されている。しかし、特許文献１と同様の構成について評価試験を行った結果、乾燥剤として硫酸マグネシウムを用いているため、ペネム系抗生物質含有顆粒状組成物の包装体としては吸湿性能が不十分であり、特に純度が低下し、規格値未満となることがわかった。

また、特許文献２には、湿気を嫌う食品等の包装袋として、ポリオレフィンと吸湿剤のブレンド物からなる吸湿層をヒートシール性フイルム層で挾んだサンドイッチ状の内面材層を有する湿度調節積層袋が開示されている。しかしながら、実施例では、ＬＤＰＥに粒径が１０μｍ又は５０μｍのゼオライトを１重量％配合した吸湿層のみが記載され、最内層のヒートシール性フイルム層の厚みは１０μｍのみである。そのため、ペネム系抗生物質含有顆粒状組成物を包装する場合に要求される、適度な湿度に保持するための構成については考慮されていない。

特開平５−３９３７９号公報 特開平８−２６３４８号公報

そこで、本発明は、包装内の湿度を適度に制御してペネム系抗生物質含有顆粒状組成物の吸湿または過乾燥を防止でき、ペネム系抗生物質含有顆粒状組成物の保存に適した医薬品パッケージを提供することを目的とする。

すなわち、本発明は、
（１）袋状の包装体に、有効成分としてペネム系抗生物質を含有する顆粒状組成物が封入された医薬品パッケージであって、前記包装体は、熱可塑性樹脂からなる１層以上の基材層と、アルミニウム箔と、吸着層とが順次積層された包装体フィルムからなり、前記吸着層は、顆粒状組成物が収容される側に配設され、前記アルミニウム箔側から、外スキン層、中間層、内スキン層の順で積層されてなり、該中間層は、ＬＤＰＥ樹脂からなり、細孔径が１ｎｍ以上のゼオライトを０．２〜０．４ｍｇ／ｃｍ²含有し、前記内スキン層は、ＬＬＤＰＥ樹脂からなり、層厚が２０〜３０μｍである、医薬品パッケージ
（２）ペネム系抗生物質がファロペネム又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、（１）記載の医薬品パッケージ
（３）ペネム系抗生物質がファロペネムナトリウム水和物である、（１）記載の医薬品パッケージ
（４）顆粒状組成物が顆粒剤、細粒剤、散剤又はドライシロップである、（１）、（２）又は（３）記載の医薬品パッケージ
に関する。

本発明によれば、包装体内が過乾燥状態にならず、適度な湿度に維持できるため、内包するペネム系抗生物質含有顆粒状組成物の性能を低下させることなく、保護できる。

本発明の医薬品パッケージは、袋状の包装体に有効成分としてペネム系抗生物質を含有する顆粒状組成物が封入された医薬品パッケージである。ここで、ペネム系抗生物質とは、ペニシリンとセファロスポリンのハイブリッド骨格を持つ抗生物質であり、β−ラクタム系抗生物質に分類され、例えば、ファロペネム又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物が挙げられる。現在市販されているペネム系抗生物質として、（＋）−（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−３−〔（Ｒ）−２−テトラヒドロフリル〕−４−チア−１−アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ナトリウムの２．５水和物（ファロペネムナトリウム水和物）が知られている。また、顆粒状組成物とは、有効成分と添加剤を混和、造粒等により粒状にした組成物であり、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ等として販売されている

本発明の医薬品パッケージに用いられる包装体は、熱可塑性樹脂からなる１層以上の基材層と、アルミニウム箔と、吸着層とが順次積層された包装体フィルムからなる。

基材層は、例えばＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）等の熱可塑性樹脂からなり、単層でも、複数層でもよい。基材層の厚みは特に限定されないが、包装体の強度、包装体表面への印刷適性、手切れ性等の観点から６〜２５μｍであることが好ましく、１０〜２５μｍであることがより好ましい。

アルミニウム箔は、純アルミニウムでも合金アルミニウムでも良く、酸素や湿気（水蒸気）のバリア層として機能すれば、その厚みは特に限定されないが、６〜１２μｍであることが好ましく、９〜１２μｍであることがより好ましい。

吸着層は、アルミニウム箔側から、外スキン層、中間層、内スキン層の順で積層されてなり、湿気（水蒸気）等を吸着する。

中間層は、ＬＤＰＥ（低密度ポリエチレン）樹脂からなり、細孔径が１ｎｍ以上のゼオライトを０．２〜０．４ｍｇ／ｃｍ²含有する。ここで、ゼオライトの含有量は、中間層の厚み方向と直交する面における単位面積当たりに、中間層の厚み方向全体に含有されるゼオライトの重量である。

ゼオライトとしては、例えば市販のモレキュラーシーブ等が挙げられる。モレキュラーシーブは、分子の大きさの違いによって物質を分離するのに用いられる多孔質の粒状物質であり、均一な細孔をもつ構造であって、細孔の空洞に入る小さな分子を吸収して一種のふるいの作用をする代表的な合成ゼオライトである。ゼオライトの吸着性は細孔径が関与しており、細孔径が１ｎｍ未満では、湿気の吸着性が非常に強く、包装体内が過乾燥状態となる。細孔径は、Ｘ線回折法やＸ線小角散乱法、ガス吸着法による構造解析等で確認することができる。また、ゼオライトの含有量が０．２ｍｇ／ｃｍ²未満では湿気の吸着性が不十分であり、０．４ｍｇ／ｃｍ²を超えると過乾燥状態となる。中間層の厚みは特に限定されないが、包装体の強度、手切れ性等の観点から２０〜４０μｍであることが好ましい。

内スキン層は、包装体内の湿気が透過し、中間層のゼオライトに吸着されやすいよう、ＬＬＤＰＥ（直鎖状低密度ポリエチレン）樹脂からなる。内スキン層の層厚は、湿気の透過性、包装体の強度、手切れ性等の観点から２０〜３０μｍである。内スキン層の層厚が２０μｍ未満では包装体体内の湿気が透過し過ぎるため過乾燥状態になり、３０μｍを超えると手切れ性が悪くなる。

外スキン層は、ＬＬＤＰＥ等の熱可塑性樹脂からなり、厚みは特に限定されないが、吸着層の反りや収縮等が発生しにくいよう、内スキン層と同程度の厚みとすることが好ましい。

吸着層は、外スキン層用の樹脂、中間層用のゼオライトをブレンドしたＬＤＰＥ樹脂、内スキン層用のＬＬＤＰＥ樹脂を、インフレーション法、Ｔダイ法等により、共押出成形することにより得ることができる。

基材とアルミニウム箔、アルミニウム箔と吸着層の積層は、ドライラミネート、ＰＥ（ポリエチレン）を用いたサンドラミネート等により積層することができる。

本発明の包装体は袋状の包装体であり、上述した包装体フィルムを、吸着層が内側（顆粒状組成物が収容される側）になる様に配置して、ヒートシールすることにより得ることができる。

＜実施例１〜３＞
厚さ１２μｍのＰＥＴフィルム（基材、「エステルフィルムＥ５１００」東洋紡績（株）製）に、厚さ９μｍのアルミニウム箔（「ＢＥＳＰＡ」住軽アルミ箔（株）製）を、エステル系接着剤（主剤：タケラックＡ５２５、硬化剤：タケネートＡ５０ 三井化学（株）製）を用いてドライラミネートし（接着剤厚３μｍ）、基材フィルムを得た。

一方、中間層用樹脂として、ゼオライト（「モレキュラーシーブス１３Ｘ」ユニオン昭和（株）製、細孔径：１ｎｍ）を１０ｗｔ％含有するＬＤＰＥ（「ペトロセン２０２」東ソー（株）製）、外スキン層、内スキン層用樹脂として、ＬＬＤＰＥ（「エボリューＳＰ２５２０」プライムポリマー（株）製）を共押出し、インフレーション法により、外スキン層１０μｍ、中間層２０μｍ（実施例１）、３０μｍ（実施例２）、４０μｍ（実施例３）、内スキン層２０μｍからなる吸着層を得た。

中間層のゼオライト含有量を、灰化試験法（ＪＩＳ−Ｋ７２５０Ａ（ＩＳＯ３４５１Ａ））により測定したところ、実施例１は０．２ｍｇ／ｃｍ²、実施例２は０．３ｍｇ／ｃｍ²、実施例３は０．４ｍｇ／ｃｍ²であった。

次に、基材フィルムのアルミニウム箔と、吸着層の外スキン層が向き合うように、両者をエステル系接着剤を用いてドライラミネートし（接着剤厚３μｍ）、厚さ７７μｍ（実施例１）、８７μｍ（実施例２）、９７μｍ（実施例３）の包装体フィルムを得た。尚、包装体フィルムの層構成は以下の通りである。

基材（１２μｍ）／エステル系接着剤（３μｍ）／アルミ箔（９μｍ）／エステル系接着剤（３μｍ）／吸着層（実施例１：５０μｍ、実施例２：６０μｍ、実施例３：７０μｍ）

各実施例毎に、得られた包装体フィルムを長方形（縦６０ｍｍ×横４５ｍｍ）にカットし、カット後の包装体フィルム２枚を、吸着層側が向き合う様に重ね合わせた。次いで、長辺のシール幅５ｍｍ、短辺のシール幅６ｍｍで、三方をヒートシールし、短辺側が開口した包装体を得た。

この包装体に、ペネム系抗生物質含有顆粒状組成物であるファロペネムナトリウム水和物含有ドライシロップを収容し、開口部をシール幅６ｍｍでヒートシールして密封した後、４０℃７５％ＲＨ環境にて６か月間保存した。保存後の薬剤の状態を、日本薬局方「シロップ用ファロペネムナトリウム」に記載の方法に準じて水分、力価、純度を測定し、以下の基準で評価した。結果を表２に示す。

［水分］
顆粒状組成物８０ｍｇの水分量を電量滴定法により求めた。

水分量が１．５〜２．１％であれば○、そうでない場合は×とした。

［力価］
下記定量法により、表示された力価の９３．０〜１０６．０％に対応するファロペネム（Ｃ₁₂Ｈ₁₅ＮＯ₅Ｓ：２８５．３２）を含む場合には○、そうでない場合は×とした。

〔定量法〕
表示量に従いファロペネム（Ｃ₁₂Ｈ₁₅ＮＯ₅Ｓ）約２５ｍｇ（力価）に対応する量を量り、内標準溶液１０ｍＬを加えた後、水を加えてよく振り混ぜ、水を加えて５０ｍＬとし、ろ過する。初めのろ液１０ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。別にファロペネムナトリウム標準品約２５ｍｇ（力価）に対応する量を量り、内標準溶液１０ｍＬを加えた後、水を加えて溶かし、５０ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液２０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、内標準物質のピーク面積に対するファロペネムのピーク面積の比Ｑ_T及びＱ_Sを求める。

ファロペネムの量［ｍｇ（力価）］＝Ｗ_S×Ｑ_T／Ｑ_S
Ｗ_S：ファロペネムナトリウム標準品の秤取量［ｍｇ（力価）］

内標準溶液ｍ−ヒドロキシアセトフェノン０．５ｇをアセトニトリル２０ｍＬに溶かし、水を加えて２００ｍＬとする。

試験条件
検出器：紫外吸光高度計（測定波長：３０５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
カラム温度：４０℃
移動相：リン酸二水素カリウム４．８ｇ、リン酸水素二ナトリウム十二水和物５．４ｇ及び臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム１．０ｇを水に溶かして１０００ｍＬとする。この液８７０ｍＬにアセトニトリル１３０ｍＬを加える。
流量：ファロペネムの保持時間が１１分になるように調整する。

システム適合性
システムの性能：標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、内標準物質、ファロペネムの順に溶出し、その分離度は１．５以上である。
システムの再現性：標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、内標準物質のピーク面積に対するファロペネムのピーク面積の比の相対標準偏差は１．０％以下である。

［純度］
下記純度試験により、特定類縁物質としての開裂体が１．５％以下、類縁物質総量が２．０％以下であれば○、そうでない場合は×とした。

〔純度試験〕
表示量に従い「ファロペネムナトリウム水和物」約２５ｍｇ（力価）に対応する量をとり、水約１０ｍＬを加えてよく振り混ぜた後、水を加えて５０ｍＬとし、ろ過する。初めのろ液１０ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。この液２ｍＬを量り、水を加えて２００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液２０μＬずつをとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定するとき、試料溶液のファロペネムに対する相対保持時間約０．７１の開裂体のピーク面積は、標準溶液のファロペネムのピーク面積の１．５倍より大きくない。また、試料溶液のファロペネム以外のピーク合計面積は、標準溶液のファロペネムのピーク面積の２倍より大きくない。ただし、ファロペネムに対する相対保持時間約０．７１の開裂体のピーク面積は自動積分法で求めた面積に感度係数０．３７を乗じた値とする。

試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）
カラム：内径４ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデジルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム６．１２ｇ、リン酸水素二ナトリウム十二水和物１．７９ｇ及び臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム１．６１ｇをとり、水に溶かし、１０００ｍＬとする。
移動相Ｂ：移動相Ａ／アセトニトリル混液（１：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配を制御する。

流量：毎分１．５ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後からファロペネムの保持時間の２．５倍の範囲

システム適合性
検出の確認：標準溶液２ｍＬを量り、水を加えて２０ｍＬとする。この液２０μＬから得たファロペネムのピーク面積が、標準溶液のファロペネムのピーク面積の７〜１３％になることを確認する。
システムの性能：定量法の標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、ｍ−ヒドロキシアセトフェノン、ファロペネムの順に溶出し、その分離度は１１以上である。
システムの再現性：標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、ファロペネムのピーク面積の相対標準偏差は３．０％以下である。

＜比較例１＞
吸着層に代えて、ゼオライトを含まないＬＤＰＥ単層フィルム（厚さ６０μｍ）を用いた以外は、実施例２と同様にして包装体を得た。薬剤性能評価結果を表２に示す。

＜比較例２＞
中間層用樹脂中のゼオライト含有量を５ｗｔ％とした以外は、実施例２と同様にして包装体を得た。中間層のゼオライト含有量及び薬剤性能評価結果を表２に示す。

＜比較例３，４＞
中間層の厚みを表２に示す通りにした以外は、実施例２と同様にして包装体を得た。中間層のゼオライト含有量及び薬剤性能評価結果を表２に示す。

＜実施例４＞
ＰＥＴフィルムにエステル系接着剤（主剤：タケラックＡ５２５、硬化剤：タケネートＡ５０ 三井化学（株）製）をアンカーコートし、ＬＤＰＥ（サンテックＬ１８５０Ｋ 旭化成（株）製）でアルミニウム箔をサンドラミネート（ＬＤＰＥ厚１５μｍ）した以外は、実施例２と同様にして包装体を得た。中間層のゼオライト含有量及び薬剤性能評価結果を表２に示す。

＜実施例５，６、比較例５＞
内スキン層の厚みを表２に示す通りにした以外は、実施例２と同様にして包装体を得た（但し、実施例５では、実施例４と同様にＰＥＴフィルムとアルミニウム箔をサンドラミネートした）。中間層のゼオライト含有量及び薬剤性能評価結果を表２に示す。

＜比較例６，７＞
中間層のゼオライトとして、それぞれ、比較例６は「モレキュラーシーブス３Ａ」（ユニオン昭和（株）製、細孔径：０．３ｎｍ）、比較例７は「モレキュラーシーブス４Ａ」（ユニオン昭和（株）製、細孔径：０．４ｎｍ）を用いた以外は実施例２と同様にして、包装体を得た。中間層のゼオライト含有量及び薬剤性能評価結果を表２に示す。

表２の評価結果から、以下のことが分かる。

比較例１，２は、中間層のゼオライト含有量が０．２ｍｇ／ｃｍ²未満であるため、湿気があまり吸着されず、ドライシロップが劣化して力価が下がっている。

比較例５は、内スキン層の厚みが２０μｍ未満であるため、包装体内の湿気を透過しすぎて過乾燥になり、ドライシロップの純度が下がっている。

比較例６、７は、ゼオライトの細孔径が１ｎｍ未満であるため、吸着能力が高すぎて過乾燥になり、ドライシロップの純度が下がっている。

比較例３，４は、中間層のゼオライト含有量が０．４ｍｇ／ｃｍ²を超えているため、比較例５〜７よりも湿気を吸着しすぎて、過乾燥が起こり、ドライシロップの純度だけでなく、水分や力価も下がっている。

これに対し、実施例１〜６は、包装体内の湿度が適度に保たれた結果、ドライシロップの純度、水分、力価のいずれも低下しておらず、ファロペネムナトリウム水和物含有ドライシロップの包装に適している。

Claims (4)

1. 袋状の包装体に、有効成分としてペネム系抗生物質を含有する顆粒状組成物が封入された医薬品パッケージであって、前記包装体は、熱可塑性樹脂からなる１層以上の基材層と、アルミニウム箔と、吸着層とが順次積層された包装体フィルムからなり、前記吸着層は、顆粒状組成物が収容される側に配設され、前記アルミニウム箔側から、外スキン層、中間層、内スキン層の順で積層されてなり、該中間層は、ＬＤＰＥ樹脂からなり、細孔径が１ｎｍ以上のゼオライトを０．２〜０．４ｍｇ／ｃｍ²含有し、前記内スキン層は、ＬＬＤＰＥ樹脂からなり、層厚が２０〜３０μｍである、医薬品パッケージ。
2. ペネム系抗生物質がファロペネム又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項１記載の医薬品パッケージ。
3. ペネム系抗生物質がファロペネムナトリウム水和物である、請求項１記載の医薬品パッケージ。
4. 顆粒状組成物が顆粒剤、細粒剤、散剤又はドライシロップである、請求項１、２又は３記載の医薬品パッケージ。