CN102970959B - 药品封装 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种药品封装，其能够适度地控制包装内的湿度而防止过分干燥，适于含有青霉烯类抗生素的颗粒状组合物的包装。其为将含有青霉烯类抗生素作为有效成分的颗粒状组合物封入袋状的包装体内的药品封装，该包装体由包装体薄膜形成，所述包装体薄膜依次层叠了由热塑性树脂形成的1层以上的基材层、铝箔、吸附层，前述吸附层配置于收容有前述颗粒状组合物的一侧，且从前述铝箔侧开始以外皮层、中间层、内皮层的顺序层叠而成，该中间层由LDPE树脂形成，含有0.2～0.4mg/cm2的孔径为1nm以上的沸石，前述内皮层由LLDPE树脂形成，层厚为20～30μm。
Description
技术领域
本发明涉及药品封装，更详细而言，涉及在袋状的包装体中封入含有青霉烯类抗生素的颗粒状组合物的药品封装。
背景技术
含有青霉烯类抗生素的颗粒状组合物易吸湿，吸湿则引起异味、结块、颜色变化以及效价降低，并使颗粒状组合物的品质降低，因此包装体需要为使内部保持干燥状态的构成。因此，以往利用含铝箔等阻隔材料的包装材料制作包装体，并在该包装体内以其它个体的形式封入硅胶等干燥剂。
另一方面，由于含有青霉烯类抗生素的颗粒状组合物具有在一定以下的湿度下保存(过分干燥)后该颗粒状组合物的水分减少，并引起崩解、性能降低(纯度、效价的降低)的性质，因此含有青霉烯类抗生素的颗粒状组合物的包装体还要求具有保持适度的湿度的性能。
专利文献1中公开了由在热塑性树脂中配合特定的硫酸镁而成的调湿性组合物形成的容器。然而，对与专利文献1同样的构成进行评价试验，结果发现，由于使用硫酸镁作为干燥剂，因此作为含有青霉烯类抗生素的颗粒状组合物的包装体，吸湿性能不充分，特别是纯度降低，变得不足标准值。
另外，专利文献2中作为不耐湿的食品等的包装袋，公开了一种湿度调节层叠袋，其具有用热封性薄膜层夹持由聚烯烃和吸湿剂的共混物形成的吸湿层而成的三明治状的内面材层。然而，实施例中仅记载了，在LDPE中配合1重量%的粒径为10μm或50μm的沸石的吸湿层，最内层的热封性薄膜层的厚度仅为10μm。因此，未考虑在包装含有青霉烯类抗生素的颗粒状组合物时所要求的用于保持适度的湿度的构成。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平5-39379号公报
专利文献2：日本特开平8-26348号公报
发明内容
发明要解决的问题
因此，本发明的目的在于提供一种药品封装，其能够适度地控制包装内的湿度而防止含有青霉烯类抗生素的颗粒状组合物的吸湿或过分干燥，适于含有青霉烯类抗生素的颗粒状组合物的保存。
用于解决问题的方案
即，本发明涉及：
(1)一种药品封装，其为在袋状的包装体中封入含有青霉烯类抗生素的颗粒状组合物作为有效成分的药品封装，前述包装体由包装体薄膜形成，所述包装体薄膜依次层叠有由热塑性树脂形成的1层以上的基材层、铝箔、吸附层，前述吸附层配置在收容有颗粒状组合物的一侧，且从前述铝箔侧开始以外皮层、中间层、内皮层的顺序层叠而成，该中间层由LDPE树脂形成，含有0.2～0.4mg/cm2的孔径为1nm以上的沸石，前述内皮层由LLDPE树脂形成，层厚为20～30μm；
(2)根据(1)所述的药品封装，其中，青霉烯类抗生素为法罗培南或其药学上所允许的盐或水合物；
(3)根据(1)所述的药品封装，其中，青霉烯类抗生素为法罗培南钠水合物；
(4)根据(1)、(2)或(3)所述的药品封装，其中，颗粒状组合物为颗粒剂、细粒剂、散剂或干糖浆。
发明的效果
根据本发明，能够使包装体内不达到过分干燥状态而维持适度的湿度，因此能够保护内包的含有青霉烯类抗生素的颗粒状组合物而不降低其性能。
具体实施方式
本发明的药品封装为在袋状的包装体中封入含有青霉烯类抗生素作为有效成分的颗粒状组合物的药品封装。这里，青霉烯类抗生素是指具有青霉素和头孢菌素的混合骨架的抗生素，属于β-内酰胺系抗生素，例如可列举出法罗培南或其药学上所允许的盐或水合物。作为现在市售的青霉烯类抗生素，已知(+)-(5R,6S)-6-〔(R)-1-羟乙基〕-7-氧代-3-〔(R)-2-四氢呋喃基〕-4-硫杂-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸钠的2.5水合物(法罗培南钠水合物)。另外，颗粒状组合物是指通过将有效成分和添加剂混和、造粒等制成粒状的组合物，以颗粒剂、细粒剂、散剂、干糖浆等的形式销售。
本发明的药品封装所使用的包装体由包装体薄膜形成，所述包装体薄膜依次层叠有由热塑性树脂形成的1层以上的基材层、铝箔、吸附层。
基材层由例如PET(聚对苯二甲酸乙二醇酯)等热塑性树脂形成，可以为单层，也可以为多层。对基材层的厚度没有特别限定，从包装体的强度、对包装体表面的印刷适应性、手撕性等观点出发，优选为6～25μm，更优选为10～25μm。
铝箔可以为纯铝也可以为合金铝，只要能够作为氧气、湿气(水蒸气)的阻隔层而起作用，则对其厚度没有特别限定，优选为6～12μm，更优选为9～12μm。
吸附层从铝箔侧开始以外皮层、中间层、内皮层的顺序层叠而成，用于吸附湿气(水蒸气)等。
中间层由LDPE(低密度聚乙烯)树脂形成，含有0.2～0.4mg/cm2的孔径为1nm以上的沸石。这里，沸石的含量为：每单位面积与中间层的厚度方向垂直的面上，中间层的厚度方向整体所含有的沸石的重量。
作为沸石，例如可列举出市售的分子筛等。分子筛是根据分子的大小不同而用于分离物质的多孔质的粒状物质，为具有均匀细孔的结构，吸收进入细孔空洞的小分子而发挥一种筛作用的代表性的合成沸石。沸石的吸附性与孔径有关，孔径不足1nm时，湿气的吸附性非常强，包装体内成为过分干燥状态。孔径可以利用X射线衍射法、X射线小角散射法、基于气体吸附法的结构解析等来确认。另外，沸石的含量不足0.2mg/cm2时，湿气的吸附性不充分，而超过0.4mg/cm2时，成为过分干燥状态。对中间层的厚度没有特别限定，从包装体的强度、手撕性等观点出发，优选为20～40μm。
内皮层为了使包装体内的湿气透过而容易被中间层的沸石吸附，由LLDPE(线性低密度聚乙烯)树脂形成。内皮层的层厚从湿气的透过性、包装体的强度、手撕性等观点出发，为20～30μm。内皮层的层厚不足20μm时，包装体体内的湿气过分透过而成为过分干燥状态，而超过30μm时，手撕性变差。
外皮层由LLDPE等热塑性树脂形成，对厚度没有特别限定，为了使吸附层难以发生翘曲、收缩等，优选制成与内皮层相同程度的厚度。
吸附层可利用吹胀法、T型模具法等将外皮层用的树脂、共混了中间层用的沸石的LDPE树脂、内皮层用的LLDPE树脂共挤出成型而得到。
基材与铝箔、铝箔与吸附层的层叠可以通过干式层压、使用了PE(聚乙烯)的夹心层压等进行层叠。
本发明的包装体为袋状的包装体，按照吸附层成为内侧(收容了颗粒状组合物的一侧)的方式配置上述包装体薄膜，通过热封而得到。
实施例
＜实施例1～3＞
使用酯系粘接剂(主剂：Takelac A525，固化剂：Takenate A50三井化学(株)制)在厚度12μm的PET薄膜(基材，“ESTER FILME5100”东洋纺织(株)制)上干式层压厚度9μm的铝箔(“BESPA”住轻铝箔(株)制)(粘接剂厚3μm)，获得基材薄膜。
另一方面，将作为中间层用树脂的含有10wt%沸石(“Molecular Sieves 13X”UNION SHOWA K.K.制，孔径：1nm)的LDPE(“Petrothene 202”东曹(株)制)、作为外皮层、内皮层用树脂的LLDPE(“Evolue SP2520”prime polymer(株)制)共挤出，通过吹胀法得到由外皮层10μm、中间层20μm(实施例1)、30μm(实施例2)、40μm(实施例3)、内皮层20μm形成的吸附层。
中间层的沸石含量利用灰化试验法(JIS-K7250A(ISO3451A))进行测定，结果实施例1为0.2mg/cm2、实施例2为0.3mg/cm2、实施例3为0.4mg/cm2。
接着，按照基材薄膜的铝箔与吸附层的外皮层相对的方式使用酯系粘接剂将两者干式层压(粘接剂厚3μm)，获得厚度77μm(实施例1)、87μm(实施例2)、97μm(实施例3)的包装体薄膜。另外，包装体薄膜的层结构如下所示。
基材(12μm)/酯系粘接剂(3μm)/铝箔(9μm)/酯系粘接剂(3μm)/吸附层(实施例1：50μm，实施例2：60μm，实施例3：70μm)。
对于各个实施例，将所得到的包装体薄膜切割成长方形(长60mm×宽45mm)，将2张切割后的包装体薄膜按照吸附层侧相对的方式重合。接着，以长边的密封宽度为5mm、短边的密封宽度为6mm的方式将三边热封，获得短边侧开口的包装体。
在该包装体内收容含有青霉烯类抗生素的颗粒状组合物即含有法罗培南钠水合物的干糖浆，以密封宽度为6mm的方式将开口部热封并密封，然后在40℃、75%RH环境下保存6个月。根据日本药局方《糖浆用法罗培南钠》所记载的方法测定水分、效价、纯度，按照以下的标准评价保存后的药剂的状态。将结果示于表2。
[水分]
通过电量滴定法求出80mg颗粒状组合物的水分量。
若水分量为1.5～2.1%则评价为○，否则评价为×。
[效价]
根据下述定量法，将包含与所标示的效价的93.0～106.0%对应的法罗培南(C12H15NO5S：285.32)的情况评价为○，否则评价为×。
〔定量法〕
依照标示量，称取与法罗培南(C12H15NO5S)约25mg(效价)对应的量，添加内标溶液10mL后，添加水充分振荡混合，加水使成50mL，进行过滤。除去初滤液10mL，将续滤液作为试样溶液。另行称取与法罗培南钠标准品约25mg(效价)对应的量，添加内标溶液10mL后，加水溶解使成50mL，作为标准溶液。对于试样溶液和标准溶液20μL，在以下的条件下利用液相色谱法进行试验，求出法罗培南的峰面积相对于内标物质的峰面积的比QT和QS。
法罗培南的量[mg(效价)]＝WS×QT/QS
WS：法罗培南钠标准品的称取量[mg(效价)]
将内标溶液间羟基苯乙酮0.5g溶解于乙腈20mL中，加水使成200mL。
试验条件
检测器：紫外分光光度计(测定波长：305nm)
柱：在内径4.6mm、长度25cm的不锈钢管中填充有5μm的液相色谱用十八烷基硅烷键合硅胶的柱。
柱温：40℃
流动相：将磷酸二氢钾4.8g、磷酸二氢钠十二水合物5.4g及四正丁基溴化铵1.0g溶于水中，使成1000mL。在该溶液870mL中添加乙腈130mL。
流量：按照法罗培南的保留时间达到11分钟的方式进行调整。
系统适应性
系统性能：对于标准溶液20μL，在上述条件下进行操作时，以内标物质、法罗培南的顺序溶出，其分离度为1.5以上。
系统重现性：对于标准溶液20μL，在上述条件下重复6次试验时，法罗培南的峰面积相对于内标物质的峰面积的比的相对标准偏差为1.0%以下。
[纯度]
通过下述纯度试验，若作为特定类缘物质的裂解体为1.5%以下、类缘物质总量为2.0%以下则评价为○，否则评价为×。
〔纯度试验〕
依照标示量，称取与“法罗培南钠水合物”约25mg(效价)对应的量，添加水约10mL充分振荡混合后，加水使成50mL，进行过滤。除去初滤液10mL，将续滤液作为试样溶液。量取该溶液2mL，加水使成200mL，作为标准溶液。分别取试样溶液和标准溶液20μL，在以下的条件下利用液相色谱法进行试验。利用自动积分法测定各溶液的各峰面积时，相对于试样溶液法罗培南的相对保留时间为约0.71的裂解体的峰面积不大于标准溶液法罗培南的峰面积的1.5倍。另外，除试样溶液法罗培南以外的峰总面积不大于标准溶液法罗培南的峰面积的2倍。其中，相对于法罗培南的相对保留时间为约0.71的裂解体的峰面积为：由自动积分法求得的面积乘以灵敏度系数0.37而得到的值。
试验条件
检测器：紫外分光光度计(测定波长：240nm)
柱：在内径4mm、长度25cm的不锈钢管中填充有5μm的液相色谱用十八烷基硅烷键合硅胶的柱。
柱温：40℃
流动相A：称取磷酸二氢钾6.12g、磷酸二氢钠十二水合物1.79g及四正丁基溴化铵1.61g，溶于水中，使成1000mL。
流动相B：流动相A/乙腈混合液(1：1)
流动相的输送：按照表1那样改变流动相A和流动相B的混合比，控制浓度梯度。
[表1]
流量：每分钟1.5mL
面积测定范围：从溶剂的峰后至法罗培南的保留时间的2.5倍的范围
系统适应性
检出确认：量取标准溶液2mL，加水使成20mL。确认由该溶液20μL所得的法罗培南的峰面积为标准溶液法罗培南的峰面积的7～13%。
系统性能：对于定量法的标准溶液20μL，在上述条件下进行操作时，以间羟基苯乙酮、法罗培南的顺序溶出，其分离度为11以上。
系统重现性：对于标准溶液20μL，在上述条件下重复6次试验时，法罗培南的峰面积的相对标准偏差为3.0%以下。
＜比较例1＞
除了使用不含有沸石的LDPE单层薄膜(厚度60μm)来代替吸附层以外，与实施例2同样地获得包装体。将药剂性能评价结果示于表2。
＜比较例2＞
除了使中间层用树脂中的沸石含量为5wt%以外，与实施例2同样地获得包装体。将中间层的沸石含量及药剂性能评价结果示于表2。
＜比较例3、4＞
除了使中间层的厚度如表2所示的那样以外，与实施例2同样地获得包装体。将中间层的沸石含量及药剂性能评价结果示于表2。
＜实施例4＞
在PET薄膜上锚固涂布（anchor coat）酯系粘接剂(主剂：Takelac A525，固化剂：Takenate A50三井化学(株)制)，并用LDPE(Suntec L1850K旭化成(株)制)将铝箔夹心层压(LDPE厚15μm)，除此以外，与实施例2同样地获得包装体。将中间层的沸石含量及药剂性能评价结果示于表2。
＜实施例5、6，比较例5＞
除了使内皮层的厚度为表2所示的那样以外，与实施例2同样地获得包装体(其中，实施例5中，与实施例4同样地将PET薄膜和铝箔夹心层压)。将中间层的沸石含量及药剂性能评价结果示于表2。
＜比较例6、7＞
作为中间层的沸石，比较例6使用“Molecular Sieves3A”(UNION SHOWA K.K.制，孔径：0.3nm)、比较例7使用“Molecular Sieves 4A”(UNION SHOWA K.K.制，孔径：0.4nm)，除此以外，与实施例2同样地获得包装体。将中间层的沸石含量及药剂性能评价结果示于表2。
[表2]
由表2的评价结果可知如下。
比较例1、2由于中间层的沸石含量不足0.2mg/cm2，因此不太吸附湿气，干糖浆劣化，效价降低。
比较例5由于内皮层的厚度不足20μm，因此包装体内的湿气过分透过，变得过分干燥，干糖浆的纯度降低。
比较例6、7由于沸石的孔径不足1nm，因此吸附能力过高，变得过分干燥，干糖浆的纯度降低。
比较例3、4由于中间层的沸石含量超过0.4mg/cm2，因此与比较例5～7相比，过分吸附湿气，引起过分干燥，干糖浆不仅纯度降低，而且水分、效价也降低。
与此相对，实施例1～6能够适度地保持包装体内的湿度，其结果，干糖浆的纯度、水分、效价均未降低，适于含法罗培南钠水合物的干糖浆的包装。
Claims (7)
1.一种药品封装，其为在袋状的包装体中封入含有青霉烯类抗生素作为有效成分的颗粒状组合物的药品封装，
前述包装体由包装体薄膜形成，所述包装体薄膜依次层叠有由热塑性树脂形成的1层以上的基材层、铝箔、吸附层，
前述吸附层配置在收容有颗粒状组合物的一侧，且从前述铝箔侧开始以外皮层、中间层、内皮层的顺序层叠而成，
该中间层由低密度聚乙烯树脂形成，含有0.2～0.4mg/cm2的孔径为1nm以上的沸石，
前述内皮层由线性低密度聚乙烯树脂形成，层厚为20～30μm。
2.根据权利要求1所述的药品封装，其中，青霉烯类抗生素为法罗培南或其药学上所允许的盐或水合物。
3.根据权利要求1所述的药品封装，其中，青霉烯类抗生素为法罗培南钠水合物。
4.根据权利要求1、2或3所述的药品封装，其中，颗粒状组合物为颗粒剂。
5.根据权利要求1、2或3所述的药品封装，其中，颗粒状组合物为细粒剂。
6.根据权利要求1、2或3所述的药品封装，其中，颗粒状组合物为散剂。
7.根据权利要求1、2或3所述的药品封装，其中，颗粒状组合物为干糖浆。
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