WO2013128608A1 - 医薬品パッケージ - Google Patents

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小泉　真一
小川　達也
みどり 藤崎
山田　潤
小林　正人
雅俊 梅原
貴子 森安
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共同印刷株式会社
マルホ株式会社
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    • B32B2439/80—Medical packaging

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical package, and more particularly to a pharmaceutical package in which a granular composition containing a penem antibiotic is enclosed in a bag-shaped package.
  • Penemu antibiotics-containing granular composition is easy to absorb moisture, and when it absorbs moisture, it causes off-flavors, caking, color change and lowering of titer, and lowers the quality of the granular composition.
  • a package is made of a packaging material containing a barrier material such as aluminum foil, and a desiccant such as silica gel is enclosed in the package as a separate body.
  • the granular composition containing penem antibiotics is stored under a certain humidity (over-drying), so that the moisture content of the granular composition is reduced, causing disintegration and performance degradation (decrease in purity and titer). Therefore, the package of the granular composition containing penem antibiotics is also required to have an ability to maintain an appropriate humidity.
  • Patent Document 1 discloses a container made of a humidity control composition in which a specific magnesium sulfate is blended with a thermoplastic resin.
  • a specific magnesium sulfate is blended with a thermoplastic resin.
  • the hygroscopic performance is insufficient as a package of a granular composition containing a penem antibiotic, In particular, it was found that the purity was lowered and became less than the standard value.
  • Patent Document 2 discloses a humidity control laminate having a sandwich-like inner material layer in which a moisture-absorbing layer made of a blend of a polyolefin and a moisture-absorbing agent is sandwiched by a heat-sealable film layer as a packaging bag for foods that dislike moisture.
  • a bag is disclosed.
  • a moisture absorption layer in which 1% by weight of zeolite having a particle size of 10 ⁇ m or 50 ⁇ m is blended with LDPE is described, and the thickness of the innermost heat-sealable film layer is only 10 ⁇ m. For this reason, no consideration has been given to the structure for maintaining a moderate humidity required when packaging a granular composition containing a penem antibiotic.
  • the present invention provides a pharmaceutical package suitable for storage of a penem antibiotic-containing granular composition, which can appropriately control the humidity in the package to prevent moisture absorption or overdrying of the penem antibiotic-containing granular composition.
  • the purpose is to provide.
  • the present invention (1) A pharmaceutical package in which a granular composition containing a penem antibiotic as an active ingredient is encapsulated in a bag-shaped package, wherein the package is made of one or more layers of thermoplastic resin A package film in which a layer, an aluminum foil, and an adsorbing layer are sequentially laminated, and the adsorbing layer is disposed on the side containing the granular composition, and from the aluminum foil side, an outer skin layer, An intermediate layer and an inner skin layer are laminated in this order.
  • the intermediate layer is made of LDPE resin and contains 0.2 to 0.4 mg / cm 2 of zeolite having a pore diameter of 1 nm or more.
  • a pharmaceutical package comprising LLDPE resin and having a layer thickness of 20 to 30 ⁇ m.
  • the penem antibiotic is faropenem sodium hydrate
  • the pharmaceutical package according to (1), (4) the granular composition is a granule, fine granule, powder or dry syrup, (1), (2) or (3) It relates to the pharmaceutical package described.
  • the package body since the package body is not overdried and can be maintained at an appropriate humidity, it can be protected without degrading the performance of the encapsulated penem antibiotic-containing granular composition.
  • the pharmaceutical package of the present invention is a pharmaceutical package in which a granular composition containing a penem antibiotic as an active ingredient is enclosed in a bag-shaped package.
  • the penem antibiotic is an antibiotic having a hybrid skeleton of penicillin and cephalosporin, and is classified as a ⁇ -lactam antibiotic, for example, faropenem or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof. Things.
  • the sodium -4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylate 2.5 hydrate (faropenem sodium hydrate) is known.
  • a granular composition is a composition in which active ingredients and additives are mixed and granulated by granulation, etc., and is sold as granules, fine granules, powders, dry syrups, etc.
  • the package used for the pharmaceutical package of the present invention comprises a package film in which one or more base material layers made of a thermoplastic resin, an aluminum foil, and an adsorption layer are sequentially laminated.
  • the base material layer is made of a thermoplastic resin such as PET (polyethylene terephthalate), and may be a single layer or a plurality of layers.
  • the thickness of the base material layer is not particularly limited, but is preferably from 6 to 25 ⁇ m, more preferably from 10 to 25 ⁇ m, from the viewpoint of the strength of the package, the printability on the surface of the package, the hand cutting property, and the like.
  • the aluminum foil may be pure aluminum or alloy aluminum, and its thickness is not particularly limited as long as it functions as a barrier layer for oxygen or moisture (water vapor), but it is preferably 6 to 12 ⁇ m, and preferably 9 to 12 ⁇ m. More preferred.
  • the adsorption layer is laminated in the order of the outer skin layer, the intermediate layer, and the inner skin layer from the aluminum foil side, and adsorbs moisture (water vapor) and the like.
  • the intermediate layer is made of LDPE (low density polyethylene) resin and contains 0.2 to 0.4 mg / cm 2 of zeolite having a pore diameter of 1 nm or more.
  • the content of zeolite is the weight of zeolite contained in the entire thickness direction of the intermediate layer per unit area in a plane orthogonal to the thickness direction of the intermediate layer.
  • zeolite examples include commercially available molecular sieves.
  • a molecular sieve is a porous granular material used to separate materials according to the difference in molecular size, and has a structure with uniform pores that absorbs small molecules entering the pore cavities. It is a typical synthetic zeolite that acts as a kind of sieve.
  • the adsorptivity of zeolite is related to the pore size. If the pore size is less than 1 nm, the adsorptivity of moisture is very strong, and the package is overdried. The pore diameter can be confirmed by structural analysis using an X-ray diffraction method, an X-ray small angle scattering method, a gas adsorption method, or the like.
  • the zeolite content is less than 0.2 mg / cm 2 , the moisture adsorptivity is insufficient, and if it exceeds 0.4 mg / cm 2 , it becomes overdried.
  • the thickness of the intermediate layer is not particularly limited, but is preferably 20 to 40 ⁇ m from the viewpoint of the strength of the package, hand cutting properties, and the like.
  • the inner skin layer is made of LLDPE (Linear Low Density Polyethylene) resin so that moisture in the package can permeate and be easily adsorbed by the zeolite in the intermediate layer.
  • the thickness of the inner skin layer is 20 to 30 ⁇ m from the viewpoint of moisture permeability, strength of the package, hand tearability, and the like. If the thickness of the inner skin layer is less than 20 ⁇ m, the moisture inside the package body is excessively transmitted, resulting in an overdried state.
  • the outer skin layer is made of a thermoplastic resin such as LLDPE, and the thickness is not particularly limited. However, the outer skin layer is preferably of the same thickness as the inner skin layer so that the adsorption layer is less likely to warp or shrink.
  • the adsorption layer can be obtained by co-extrusion of an LDPE resin blended with a resin for an outer skin layer, a zeolite for an intermediate layer, and an LLDPE resin for an inner skin layer by an inflation method, a T-die method, or the like.
  • the lamination of the base material and the aluminum foil, and the aluminum foil and the adsorption layer can be performed by dry lamination, sand lamination using PE (polyethylene), or the like.
  • the package of the present invention is a bag-shaped package, and is obtained by arranging and heat-sealing the above-described package film so that the adsorption layer is on the inner side (side on which the granular composition is accommodated). be able to.
  • Examples 1 to 3> A 12 ⁇ m thick PET film (base material, “Ester Film E5100” manufactured by Toyobo Co., Ltd.) is coated with an 9 ⁇ m thick aluminum foil (“BESPA” manufactured by Sumigarumi Aluminum Foil Co., Ltd.) using an ester adhesive ( Base laminate: Takelac A525, curing agent: Takenate A50 (made by Mitsui Chemicals, Inc.) was used for dry lamination (adhesive thickness 3 ⁇ m) to obtain a base film.
  • base material base material, “Ester Film E5100” manufactured by Toyobo Co., Ltd.
  • BESPA 9 ⁇ m thick aluminum foil
  • Base laminate Takelac A525, curing agent: Takenate A50 (made by Mitsui Chemicals, Inc.) was used for dry lamination (adhesive thickness 3 ⁇ m) to obtain a base film.
  • LDPE Petrocene 202
  • zeolite Molecular Sieves 13X” Union Showa Co., Ltd., pore size: 1 nm
  • LLDPE Evolue SP2520” Prime Polymer Co., Ltd.
  • the intermediate layer is 20 ⁇ m (Example 1), 30 ⁇ m (Example 2), and 40 ⁇ m by the inflation method.
  • Example 3 An adsorption layer comprising an inner skin layer of 20 ⁇ m was obtained.
  • Example 1 When the zeolite content of the intermediate layer was measured by an ashing test method (JIS-K7250A (ISO3451A)), Example 1 was 0.2 mg / cm 2 , Example 2 was 0.3 mg / cm 2 , and Example 3 was 0.4 mg / cm 2 .
  • both the aluminum foil of the base film and the outer skin layer of the adsorption layer face each other using an ester adhesive (dry adhesive 3 ⁇ m), and the thickness 77 ⁇ m (Example 1), Packaging films of 87 ⁇ m (Example 2) and 97 ⁇ m (Example 3) were obtained.
  • the layer structure of a package body film is as follows.
  • the obtained packaging film was cut into a rectangle (length 60 mm ⁇ width 45 mm), and the two packaging films after the cut were overlapped so that the adsorption layer side faced. Subsequently, a three-sided heat seal was performed with a seal width of 5 mm on the long side and a seal width of 6 mm on the short side to obtain a package having an opening on the short side.
  • This package contains faropenem sodium hydrate-containing dry syrup, which is a granular composition containing penem antibiotics, and the opening is heat-sealed with a seal width of 6 mm, and then sealed at 40 ° C. and 75% RH environment. Stored for 6 months.
  • the state of the drug after storage was measured in accordance with the method described in the Japanese Pharmacopoeia “Faropenem Sodium for Syrup”, and was evaluated according to the following criteria. The results are shown in Table 2.
  • the water content of 80 mg of the granular composition was determined by a coulometric titration method.
  • Test condition detector UV absorption altimeter (measurement wavelength: 305 nm)
  • Column A stainless tube having an inner diameter of 4.6 mm and a length of 25 cm packed with 5 ⁇ m of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography.
  • Flow rate Adjust so that the retention time of faropenem is 11 minutes.
  • System suitability When operating with 20 ⁇ L of standard solution under the above-mentioned conditions, the internal standard substance and faropenem are eluted in this order, and the degree of separation is 1.5 or more.
  • System repeatability When the test is repeated 6 times with 20 ⁇ L of the standard solution under the above conditions, the relative standard deviation of the ratio of the peak area of faropenem to the peak area of the internal standard substance is 1.0% or less.
  • the cleavage product as a specific related substance was 1.5% or less and the total related substance amount was 2.0% or less.
  • the peak area of the cleaved body having a relative retention time of about 0.71 with respect to faropenem of the sample solution is 1.5 times the peak area of faropenem of the standard solution. not big. Further, the total peak area other than faropenem of the sample solution is not larger than twice the peak area of faropenem of the standard solution. However, the peak area of the cleaved body having a relative retention time of about 0.71 with respect to faropenem is a value obtained by multiplying the area obtained by the automatic integration method by a sensitivity coefficient of 0.37.
  • Test condition detector UV absorptiometer (measurement wavelength: 240 nm)
  • Column A stainless tube having an inner diameter of 4 mm and a length of 25 cm packed with 5 ⁇ m of octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography. Column temperature: 40 ° C
  • Mobile phase A Take 6.12 g of potassium dihydrogen phosphate, 1.79 g of disodium hydrogen phosphate dodecahydrate and 1.61 g of tetra n-butylammonium bromide, dissolve in water to make 1000 mL.
  • Mobile phase B Mobile phase A / acetonitrile mixture (1: 1) Transfer of mobile phase: The concentration gradient is controlled by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as shown in Table 1.
  • Example 1 A package was obtained in the same manner as in Example 2 except that an LDPE monolayer film (thickness: 60 ⁇ m) containing no zeolite was used instead of the adsorption layer.
  • the drug performance evaluation results are shown in Table 2.
  • Example 2 A package was obtained in the same manner as in Example 2 except that the zeolite content in the intermediate layer resin was changed to 5 wt%. Table 2 shows the zeolite content of the intermediate layer and the evaluation results of the drug performance.
  • Example 4 An ester adhesive (main agent: Takelac A525, curing agent: Takenate A50, manufactured by Mitsui Chemicals, Inc.) is anchor-coated on the PET film, and aluminum foil is sand laminated (LDPE thickness 15 ⁇ m) with LDPE (Suntech L1850K, manufactured by Asahi Kasei Corporation).
  • the package was obtained in the same manner as in Example 2 except that. Table 2 shows the zeolite content of the intermediate layer and the evaluation results of the drug performance.
  • Example 5 Comparative Example 5> A package was obtained in the same manner as in Example 2 except that the thickness of the inner skin layer was changed as shown in Table 2 (however, in Example 5, PET film and aluminum foil were sand laminated as in Example 4). did). Table 2 shows the zeolite content of the intermediate layer and the evaluation results of the drug performance.
  • Comparative Examples 6 and 7 As the intermediate layer zeolite, Comparative Example 6 was “Molecular Sieves 3A” (Union Showa Co., Ltd., pore size: 0.3 nm), and Comparative Example 7 was “Molecular Sieves 4A” (Union Showa Co., Ltd., A package was obtained in the same manner as in Example 2 except that the pore diameter was 0.4 nm. Table 2 shows the zeolite content of the intermediate layer and the evaluation results of the drug performance.
  • Comparative Examples 3 and 4 the zeolite content in the intermediate layer exceeds 0.4 mg / cm 2 , so that moisture is adsorbed more than Comparative Examples 5 to 7 and overdrying occurs, and only the purity of the dry syrup is obtained. There is no water or titer.

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Abstract

　包装内の湿度を適度に制御して過乾燥を防止でき、ペネム系抗生物質含有顆粒状組成物の包装に適した医薬品パッケージを提供する。　有効成分としてペネム系抗生物質を含有する顆粒状組成物を袋状の包装体に封入した医薬品パッケージであって、　該包装体は、熱可塑性樹脂からなる１層以上の基材層と、アルミニウム箔と、吸着層とが順次積層された包装体フィルムからなり、　前記吸着層は、前記顆粒状組成物が収容される側に配設され、前記アルミニウム箔側から、外スキン層、中間層、内スキン層の順で積層されてなり、該中間層は、ＬＤＰＥ樹脂からなり、細孔径が１ｎｍ以上のゼオライトを０．２～０．４ｍｇ／ｃｍ2含有し、前記内スキン層は、ＬＬＤＰＥ樹脂からなり、層厚が２０～３０μｍである。

Description

医薬品パッケージ
　本発明は医薬品パッケージに関し、更に詳しくは、袋状の包装体にペネム系抗生物質を含有する顆粒状組成物が封入された医薬品パッケージに関する。
　ペネム系抗生物質含有顆粒状組成物は吸湿し易く、吸湿すると異臭、ケーキング、色調変化及び力価低下を引き起こし、顆粒状組成物の品質を低下させるため、包装体は内部を乾燥状態に保つ構成が必要であった。そこで従来は、アルミ箔等のバリア材を含む包装材料により包装体を作成し、該包装体内にシリカゲル等の乾燥剤を別体として封入していた。
　一方、ペネム系抗生物質含有顆粒状組成物は一定以下の湿度下で保存すること（過乾燥）によって、該課粒状組成物の水分が減少し、崩壊や性能低下（純度、力価の低下）が起こるという性質を有しているため、ペネム系抗生物質含有顆粒状組成物の包装体には、適度な湿度を保持する性能も要求される。
　特許文献１には、熱可塑性樹脂に特定の硫酸マグネシウムを配合した調湿性組成物からなる容器が開示されている。しかし、特許文献１と同様の構成について評価試験を行った結果、乾燥剤として硫酸マグネシウムを用いているため、ペネム系抗生物質含有顆粒状組成物の包装体としては吸湿性能が不十分であり、特に純度が低下し、規格値未満となることがわかった。
　また、特許文献２には、湿気を嫌う食品等の包装袋として、ポリオレフィンと吸湿剤のブレンド物からなる吸湿層をヒートシール性フイルム層で挾んだサンドイッチ状の内面材層を有する湿度調節積層袋が開示されている。しかしながら、実施例では、ＬＤＰＥに粒径が１０μｍ又は５０μｍのゼオライトを１重量％配合した吸湿層のみが記載され、最内層のヒートシール性フイルム層の厚みは１０μｍのみである。そのため、ペネム系抗生物質含有顆粒状組成物を包装する場合に要求される、適度な湿度に保持するための構成については考慮されていない。
特開平５－３９３７９号公報 特開平８－２６３４８号公報
　そこで、本発明は、包装内の湿度を適度に制御してペネム系抗生物質含有顆粒状組成物の吸湿または過乾燥を防止でき、ペネム系抗生物質含有顆粒状組成物の保存に適した医薬品パッケージを提供することを目的とする。
　すなわち、本発明は、
（１）袋状の包装体に、有効成分としてペネム系抗生物質を含有する顆粒状組成物が封入された医薬品パッケージであって、前記包装体は、熱可塑性樹脂からなる１層以上の基材層と、アルミニウム箔と、吸着層とが順次積層された包装体フィルムからなり、前記吸着層は、顆粒状組成物が収容される側に配設され、前記アルミニウム箔側から、外スキン層、中間層、内スキン層の順で積層されてなり、該中間層は、ＬＤＰＥ樹脂からなり、細孔径が１ｎｍ以上のゼオライトを０．２～０．４ｍｇ／ｃｍ2含有し、前記内スキン層は、ＬＬＤＰＥ樹脂からなり、層厚が２０～３０μｍである、医薬品パッケージ
（２）ペネム系抗生物質がファロペネム又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、（１）記載の医薬品パッケージ
（３）ペネム系抗生物質がファロペネムナトリウム水和物である、（１）記載の医薬品パッケージ
（４）顆粒状組成物が顆粒剤、細粒剤、散剤又はドライシロップである、（１）、（２）又は（３）記載の医薬品パッケージ
に関する。
　本発明によれば、包装体内が過乾燥状態にならず、適度な湿度に維持できるため、内包するペネム系抗生物質含有顆粒状組成物の性能を低下させることなく、保護できる。
　本発明の医薬品パッケージは、袋状の包装体に有効成分としてペネム系抗生物質を含有する顆粒状組成物が封入された医薬品パッケージである。ここで、ペネム系抗生物質とは、ペニシリンとセファロスポリンのハイブリッド骨格を持つ抗生物質であり、β－ラクタム系抗生物質に分類され、例えば、ファロペネム又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物が挙げられる。現在市販されているペネム系抗生物質として、（＋）－（５Ｒ，６Ｓ）－６－〔（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル〕－７－オキソ－３－〔（Ｒ）－２－テトラヒドロフリル〕－４－チア－１－アザビシクロ〔３．２．０〕ヘプト－２－エン－２－カルボン酸ナトリウムの２．５水和物（ファロペネムナトリウム水和物）が知られている。また、顆粒状組成物とは、有効成分と添加剤を混和、造粒等により粒状にした組成物であり、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ等として販売されている
　本発明の医薬品パッケージに用いられる包装体は、熱可塑性樹脂からなる１層以上の基材層と、アルミニウム箔と、吸着層とが順次積層された包装体フィルムからなる。
　基材層は、例えばＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）等の熱可塑性樹脂からなり、単層でも、複数層でもよい。基材層の厚みは特に限定されないが、包装体の強度、包装体表面への印刷適性、手切れ性等の観点から６～２５μｍであることが好ましく、１０～２５μｍであることがより好ましい。
　アルミニウム箔は、純アルミニウムでも合金アルミニウムでも良く、酸素や湿気（水蒸気）のバリア層として機能すれば、その厚みは特に限定されないが、６～１２μｍであることが好ましく、９～１２μｍであることがより好ましい。
　吸着層は、アルミニウム箔側から、外スキン層、中間層、内スキン層の順で積層されてなり、湿気（水蒸気）等を吸着する。
　中間層は、ＬＤＰＥ（低密度ポリエチレン）樹脂からなり、細孔径が１ｎｍ以上のゼオライトを０．２～０．４ｍｇ／ｃｍ2含有する。ここで、ゼオライトの含有量は、中間層の厚み方向と直交する面における単位面積当たりに、中間層の厚み方向全体に含有されるゼオライトの重量である。
　ゼオライトとしては、例えば市販のモレキュラーシーブ等が挙げられる。モレキュラーシーブは、分子の大きさの違いによって物質を分離するのに用いられる多孔質の粒状物質であり、均一な細孔をもつ構造であって、細孔の空洞に入る小さな分子を吸収して一種のふるいの作用をする代表的な合成ゼオライトである。ゼオライトの吸着性は細孔径が関与しており、細孔径が１ｎｍ未満では、湿気の吸着性が非常に強く、包装体内が過乾燥状態となる。細孔径は、Ｘ線回折法やＸ線小角散乱法、ガス吸着法による構造解析等で確認することができる。また、ゼオライトの含有量が０．２ｍｇ／ｃｍ2未満では湿気の吸着性が不十分であり、０．４ｍｇ／ｃｍ2を超えると過乾燥状態となる。中間層の厚みは特に限定されないが、包装体の強度、手切れ性等の観点から２０～４０μｍであることが好ましい。
　内スキン層は、包装体内の湿気が透過し、中間層のゼオライトに吸着されやすいよう、ＬＬＤＰＥ（直鎖状低密度ポリエチレン）樹脂からなる。内スキン層の層厚は、湿気の透過性、包装体の強度、手切れ性等の観点から２０～３０μｍである。内スキン層の層厚が２０μｍ未満では包装体体内の湿気が透過し過ぎるため過乾燥状態になり、３０μｍを超えると手切れ性が悪くなる。
　外スキン層は、ＬＬＤＰＥ等の熱可塑性樹脂からなり、厚みは特に限定されないが、吸着層の反りや収縮等が発生しにくいよう、内スキン層と同程度の厚みとすることが好ましい。
　吸着層は、外スキン層用の樹脂、中間層用のゼオライトをブレンドしたＬＤＰＥ樹脂、内スキン層用のＬＬＤＰＥ樹脂を、インフレーション法、Ｔダイ法等により、共押出成形することにより得ることができる。
　基材とアルミニウム箔、アルミニウム箔と吸着層の積層は、ドライラミネート、ＰＥ（ポリエチレン）を用いたサンドラミネート等により積層することができる。
　本発明の包装体は袋状の包装体であり、上述した包装体フィルムを、吸着層が内側（顆粒状組成物が収容される側）になる様に配置して、ヒートシールすることにより得ることができる。
　＜実施例１～３＞
　厚さ１２μｍのＰＥＴフィルム（基材、「エステルフィルムＥ５１００」東洋紡績（株）製）に、厚さ９μｍのアルミニウム箔（「ＢＥＳＰＡ」住軽アルミ箔（株）製）を、エステル系接着剤（主剤：タケラックＡ５２５、硬化剤：タケネートＡ５０　三井化学（株）製）を用いてドライラミネートし（接着剤厚３μｍ）、基材フィルムを得た。
　一方、中間層用樹脂として、ゼオライト（「モレキュラーシーブス１３Ｘ」ユニオン昭和（株）製、細孔径：１ｎｍ）を１０ｗｔ％含有するＬＤＰＥ（「ペトロセン２０２」東ソー（株）製）、外スキン層、内スキン層用樹脂として、ＬＬＤＰＥ（「エボリューＳＰ２５２０」プライムポリマー（株）製）を共押出し、インフレーション法により、外スキン層１０μｍ、中間層２０μｍ（実施例１）、３０μｍ（実施例２）、４０μｍ（実施例３）、内スキン層２０μｍからなる吸着層を得た。
　中間層のゼオライト含有量を、灰化試験法（ＪＩＳ－Ｋ７２５０Ａ（ＩＳＯ３４５１Ａ））により測定したところ、実施例１は０．２ｍｇ／ｃｍ2、実施例２は０．３ｍｇ／ｃｍ2、実施例３は０．４ｍｇ／ｃｍ2であった。
　次に、基材フィルムのアルミニウム箔と、吸着層の外スキン層が向き合うように、両者をエステル系接着剤を用いてドライラミネートし（接着剤厚３μｍ）、厚さ７７μｍ（実施例１）、８７μｍ（実施例２）、９７μｍ（実施例３）の包装体フィルムを得た。尚、包装体フィルムの層構成は以下の通りである。
基材（１２μｍ）／エステル系接着剤（３μｍ）／アルミ箔（９μｍ）／エステル系接着剤（３μｍ）／吸着層（実施例１：５０μｍ、実施例２：６０μｍ、実施例３：７０μｍ）
　各実施例毎に、得られた包装体フィルムを長方形（縦６０ｍｍ×横４５ｍｍ）にカットし、カット後の包装体フィルム２枚を、吸着層側が向き合う様に重ね合わせた。次いで、長辺のシール幅５ｍｍ、短辺のシール幅６ｍｍで、三方をヒートシールし、短辺側が開口した包装体を得た。
　この包装体に、ペネム系抗生物質含有顆粒状組成物であるファロペネムナトリウム水和物含有ドライシロップを収容し、開口部をシール幅６ｍｍでヒートシールして密封した後、４０℃７５％ＲＨ環境にて６か月間保存した。保存後の薬剤の状態を、日本薬局方「シロップ用ファロペネムナトリウム」に記載の方法に準じて水分、力価、純度を測定し、以下の基準で評価した。結果を表２に示す。
　［水分］
　顆粒状組成物８０ｍｇの水分量を電量滴定法により求めた。
　水分量が１．５～２．１％であれば○、そうでない場合は×とした。
　［力価］
　下記定量法により、表示された力価の９３．０～１０６．０％に対応するファロペネム（Ｃ12Ｈ15ＮＯ5Ｓ：２８５．３２）を含む場合には○、そうでない場合は×とした。
　〔定量法〕
　表示量に従いファロペネム（Ｃ12Ｈ15ＮＯ5Ｓ）約２５ｍｇ（力価）に対応する量を量り、内標準溶液１０ｍＬを加えた後、水を加えてよく振り混ぜ、水を加えて５０ｍＬとし、ろ過する。初めのろ液１０ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。別にファロペネムナトリウム標準品約２５ｍｇ（力価）に対応する量を量り、内標準溶液１０ｍＬを加えた後、水を加えて溶かし、５０ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液２０μＬにつき、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行い、内標準物質のピーク面積に対するファロペネムのピーク面積の比ＱT及びＱSを求める。
　ファロペネムの量［ｍｇ（力価）］＝ＷS×ＱT／ＱS
　ＷS：ファロペネムナトリウム標準品の秤取量［ｍｇ（力価）］
　内標準溶液ｍ－ヒドロキシアセトフェノン０．５ｇをアセトニトリル２０ｍＬに溶かし、水を加えて２００ｍＬとする。
　試験条件
検出器：紫外吸光高度計（測定波長：３０５ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
カラム温度：４０℃
移動相：リン酸二水素カリウム４．８ｇ、リン酸水素二ナトリウム十二水和物５．４ｇ及び臭化テトラｎ－ブチルアンモニウム１．０ｇを水に溶かして１０００ｍＬとする。この液８７０ｍＬにアセトニトリル１３０ｍＬを加える。
流量：ファロペネムの保持時間が１１分になるように調整する。
　システム適合性
システムの性能：標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、内標準物質、ファロペネムの順に溶出し、その分離度は１．５以上である。
システムの再現性：標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、内標準物質のピーク面積に対するファロペネムのピーク面積の比の相対標準偏差は１．０％以下である。
　［純度］
　下記純度試験により、特定類縁物質としての開裂体が１．５％以下、類縁物質総量が２．０％以下であれば○、そうでない場合は×とした。
　〔純度試験〕
　表示量に従い「ファロペネムナトリウム水和物」約２５ｍｇ（力価）に対応する量をとり、水約１０ｍＬを加えてよく振り混ぜた後、水を加えて５０ｍＬとし、ろ過する。初めのろ液１０ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。この液２ｍＬを量り、水を加えて２００ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液２０μＬずつをとり、次の条件で液体クロマトグラフィーにより試験を行う。それぞれの液の各々のピーク面積を自動積分法により測定するとき、試料溶液のファロペネムに対する相対保持時間約０．７１の開裂体のピーク面積は、標準溶液のファロペネムのピーク面積の１．５倍より大きくない。また、試料溶液のファロペネム以外のピーク合計面積は、標準溶液のファロペネムのピーク面積の２倍より大きくない。ただし、ファロペネムに対する相対保持時間約０．７１の開裂体のピーク面積は自動積分法で求めた面積に感度係数０．３７を乗じた値とする。
　試験条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２４０ｎｍ）
カラム：内径４ｍｍ、長さ２５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデジルシリル化シリカゲルが充填されたもの。
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：リン酸二水素カリウム６．１２ｇ、リン酸水素二ナトリウム十二水和物１．７９ｇ及び臭化テトラｎ－ブチルアンモニウム１．６１ｇをとり、水に溶かし、１０００ｍＬとする。
移動相Ｂ：移動相Ａ／アセトニトリル混液（１：１）
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を表１のように変えて濃度勾配を制御する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 流量：毎分１．５ｍＬ
面積測定範囲：溶媒のピークの後からファロペネムの保持時間の２．５倍の範囲
　システム適合性
検出の確認：標準溶液２ｍＬを量り、水を加えて２０ｍＬとする。この液２０μＬから得たファロペネムのピーク面積が、標準溶液のファロペネムのピーク面積の７～１３％になることを確認する。
システムの性能：定量法の標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で操作するとき、ｍ－ヒドロキシアセトフェノン、ファロペネムの順に溶出し、その分離度は１１以上である。
システムの再現性：標準溶液２０μＬにつき、上記の条件で試験を６回繰り返すとき、ファロペネムのピーク面積の相対標準偏差は３．０％以下である。
　＜比較例１＞
　吸着層に代えて、ゼオライトを含まないＬＤＰＥ単層フィルム（厚さ６０μｍ）を用いた以外は、実施例２と同様にして包装体を得た。薬剤性能評価結果を表２に示す。
　＜比較例２＞
　中間層用樹脂中のゼオライト含有量を５ｗｔ％とした以外は、実施例２と同様にして包装体を得た。中間層のゼオライト含有量及び薬剤性能評価結果を表２に示す。
　＜比較例３，４＞
　中間層の厚みを表２に示す通りにした以外は、実施例２と同様にして包装体を得た。中間層のゼオライト含有量及び薬剤性能評価結果を表２に示す。
　＜実施例４＞
　ＰＥＴフィルムにエステル系接着剤（主剤：タケラックＡ５２５、硬化剤：タケネートＡ５０　三井化学（株）製）をアンカーコートし、ＬＤＰＥ（サンテックＬ１８５０Ｋ　旭化成（株）製）でアルミニウム箔をサンドラミネート（ＬＤＰＥ厚１５μｍ）した以外は、実施例２と同様にして包装体を得た。中間層のゼオライト含有量及び薬剤性能評価結果を表２に示す。
　＜実施例５，６、比較例５＞
　内スキン層の厚みを表２に示す通りにした以外は、実施例２と同様にして包装体を得た（但し、実施例５では、実施例４と同様にＰＥＴフィルムとアルミニウム箔をサンドラミネートした）。中間層のゼオライト含有量及び薬剤性能評価結果を表２に示す。
　＜比較例６，７＞
　中間層のゼオライトとして、それぞれ、比較例６は「モレキュラーシーブス３Ａ」（ユニオン昭和（株）製、細孔径：０．３ｎｍ）、比較例７は「モレキュラーシーブス４Ａ」（ユニオン昭和（株）製、細孔径：０．４ｎｍ）を用いた以外は実施例２と同様にして、包装体を得た。中間層のゼオライト含有量及び薬剤性能評価結果を表２に示す。
















Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２の評価結果から、以下のことが分かる。
　比較例１，２は、中間層のゼオライト含有量が０．２ｍｇ／ｃｍ2未満であるため、湿気があまり吸着されず、ドライシロップが劣化して力価が下がっている。
　比較例５は、内スキン層の厚みが２０μｍ未満であるため、包装体内の湿気を透過しすぎて過乾燥になり、ドライシロップの純度が下がっている。
　比較例６、７は、ゼオライトの細孔径が１ｎｍ未満であるため、吸着能力が高すぎて過乾燥になり、ドライシロップの純度が下がっている。
　比較例３，４は、中間層のゼオライト含有量が０．４ｍｇ／ｃｍ2を超えているため、比較例５～７よりも湿気を吸着しすぎて、過乾燥が起こり、ドライシロップの純度だけでなく、水分や力価も下がっている。
　これに対し、実施例１～６は、包装体内の湿度が適度に保たれた結果、ドライシロップの純度、水分、力価のいずれも低下しておらず、ファロペネムナトリウム水和物含有ドライシロップの包装に適している。

Claims (4)

  1. 　袋状の包装体に、有効成分としてペネム系抗生物質を含有する顆粒状組成物が封入された医薬品パッケージであって、前記包装体は、熱可塑性樹脂からなる１層以上の基材層と、アルミニウム箔と、吸着層とが順次積層された包装体フィルムからなり、前記吸着層は、顆粒状組成物が収容される側に配設され、前記アルミニウム箔側から、外スキン層、中間層、内スキン層の順で積層されてなり、該中間層は、ＬＤＰＥ樹脂からなり、細孔径が１ｎｍ以上のゼオライトを０．２～０．４ｍｇ／ｃｍ2含有し、前記内スキン層は、ＬＬＤＰＥ樹脂からなり、層厚が２０～３０μｍである、医薬品パッケージ。
  2. 　ペネム系抗生物質がファロペネム又はその薬学的に許容される塩もしくは水和物である、請求項１記載の医薬品パッケージ。
  3. 　ペネム系抗生物質がファロペネムナトリウム水和物である、請求項１記載の医薬品パッケージ。
  4. 　顆粒状組成物が顆粒剤、細粒剤、散剤又はドライシロップである、請求項１、２又は３記載の医薬品パッケージ。
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