TW201212906A - Methods and compositions for treating lung cancer - Google Patents

Description

201212906 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係主張於2010年9月20曰台灣專利申請第 099131844號、及2010年12月24日台灣專利申請第 099145853號之優先權，其所揭示之内容均併入本發明以供 參考。 本發明係關於一種治療肺癌之方法及醫藥組成物。 【先前技術】 肺癌係為一種因肺部組織内細胞生長失去控制所導致 之疾病。這樣的細胞生長會造成轉移，也就是侵入相鄰的 組織和滲透到肺部以外組織。大多數的原發性肺癌係為肺 部惡性上皮細胞腫瘤’其係由上皮細胞病變所導致。此外， 依照2004年統計資料顯示’肺癌係為造成男性及女性癌症 相關死亡之最主要原因之一，且全球每年約有13〇萬人死於 肺癌。 肺癌主要可分為小細胞肺癌（SCLS)及非小細胞肺癌 (NSCLC)。其中，小細胞肺癌（SCLS)係為成長最快速的肺 癌，且癌細胞增生速度遠高於非小細胞肺癌。小細胞肺癌 主要可分為三類：小細胞肺癌（燕麥細胞瘤）、混合性小細胞 /大細胞肺癌、及複合性小細胞肺癌；其中，大多數的小細 胞肺癌係屬燕麥細胞瘤。非小細胞肺癌（NSCLC)則為最常 見的肺癌種類之一，且非小細胞肺癌（NSCLC)主要可分為 三類：肺腺癌（adenocarcinomas)、鱗狀細胞癌（squamous cell 201212906 carcinomas)、及大細胞肺癌。其中，肺腺癌多發生於肺部 週邊區域；鱗狀細胞癌通常則發生在肺部中央氣管區域（支 氣管）；而大細胞肺癌其發生區域則無固定，且增生及擴散 速度遠高於另外兩類非小細胞肺癌。 一般而言，肺癌的治療方法包括：安寧照護、外科手 術、化學治療、及放射線治療等。 【發明内容】 本發明之一實施態樣係提供一種肺癌治療方法，包 括：投予一治療上有效劑量之環己烯酮化合物、或其醫藥 上可接受之鹽類 '其代謝物（metabolite) '其溶劑化物、或 其前趨藥物至一主體’且此環己烯酮化合物係具有下列結 構：

其中’每一X及Y係各自獨立為氧（0)、Nr5 '或硫⑻； R係為氫（H)、或CpC^Ci-Ce烧基； 每一 R〗、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或（CH2)m_CH3 ; R4 係為 NR5R6、0R5、〇c(=〇)R7、c(=o)〇r5、c(=o)r5、 C(=〇)NR5R6、鹵素、5或6員環内酯（lact〇ne)、c「c8烷基、 c2-c8烯基、c2-c8炔基、芳基、或葡萄糖基（gluc〇syl)，其 中’ 5或6員環内S旨' CrC8院基、c2-c8稀基、C2_C8炔基、 芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、 4 201212906 OR5'0C(=0)R7' C(=〇)〇r5 . C(=〇)R5. C(=0)NR5R6' C,-C8 烷基、C2-C8烯基、c2-c8炔基、c3_c8環烷基、及C|_C8鹵烷 基之取代基所取代； 每一 Rs、及R0係各自獨立為氫、或Ci_Cs烷基； R7係 CrC8炫基、OR5、或 nr5r6 ; m為1 -12 ;以及 η為 1-12 。 本發明之另一實施態樣係在提供一種治療或預防肺部 細胞不正常增生之方法，包括：投予—治療上有效劑量之 環己烯_化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、 其/谷劑化物、或其前趨藥物至一主體，且此環己烯酮化合 物係具有下列結構：

其中，每一 X及Υ係各自獨立為氧、Nr5、或硫； R係為氫、或C(=0)Ci-C8烷基； 每Rl、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或（CH2)m_CH3 ; R4 係為 NR5R6、〇R5、〇C( = 〇)R7、C( = 〇)〇R5、c( = 〇)R5、 C(=〇)NR5R6、_ 素、5或6員環内醋、C|_C8院基、C2_C4 基、CyC8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環内酯、 C「C：8烷基、CrC8烯基、C2_c8炔基、芳基、及葡萄糖基係 選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、〇R5、〇c(=〇)R7、 201212906

C2 Cs块基、C；rC8環炫基、及C|-(：8鹵院基之取代基所取代； 每一 Rs、及&係各自獨立為氫、或Cl_C8烷基； R7係 CrC8烧基、〇R5、或 NR5R6 ; m為1-12 ;以及 η為1-12 。 本發明之再一實施態樣係在提供一種抑制肺癌細胞之 方法，包括：將肺癌細胞與一治療上有效劑量之環己烯酮 化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化 物、或其前趨藥物接觸，且此環己烯酮化合物係具有下列

其中，每一 X及γ係各自獨立為氧、Nr5、或硫； R係為氫、或C(=〇)Ci_C8烷基； 每一R)、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或（CH2)m_CH3 ; R4 係為 NR5R6、〇r5、OC(=〇)R7 ' c(=〇)〇R5、c(=〇)R5、 C(-0)NR5R6、鹵素、5或6員環内酯、Ci_Ce烷基、C2_C8烯 基、Cz-C：8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環内酯、 C「C8烷基、（：2_(：8烯基、c2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係 選擇性的經一種或以上選自由、〇c( = 〇)R7、 C(=0)0R5、C(=〇)R5、C(=〇)NR5R6、c,-c8烧基、c2-c8烯基、

Ca-C8块基、C3-C8環烷基 '及Cl-C8鹵烷基之取代基所取代； 6 201212906 每一 I、及R6係各自獨立為氫 '或Ci_C8烷基； Κ·7係 C|-C8^ 基、〇R5、或 nr5r6 ; m為1 -1 2 ;以及 η為 1-12 。 本發明所提到之所有文獻、專利、申請中專利之内容 均併入本發明之内容以供參考，也就是於本發明中明確且 分別提到的各個文獻、專利、或中請中專利均併入本發明 以供參考。 一般之肺癌（包括復發性或難治性肺癌）治療方法包 括：安寧照護、外科手術、化學治療、及放射線治療等。 許多化學治療所使用之合成抗癌藥物往往導致患者不適或 造成毒性的問題。於本發明部分實施例中，環己烯酮化合 物係萃取自天然物質，且本發明之環己烯酮化合物其併發 症及/或副作用較低。於本發明中，係提供一種透過投予本 發明所提供之環己烯酮化合物至一主體（如：人類）以治療肺 癌之方法。其中，此環己烯酮化合物對一受治療主體有治 療上功效，以治療肺癌或肺癌細胞增生（詳見實施例丨至7)。 於部分實施例中，係提供一種肺癌治療方法，包括： 投予—治療上有效劑量之環己烯酮化合物、或其醫藥上可 接受之鹽類、其代謝物 '其溶劑化物、或其前趨藥物至一 主體’且此環己烯酮化合物係具有下列結構：

7 201212906 其中，每一 X及Y係各自獨立為氧、Nr5、或硫； R係為氫、或(：(=0)(ν(：8烷基； 每一 R,、R2、及R3係各自獨立為氫、曱基、或（CH^_CH3 ; R4 係為 NR5R6、〇R5、〇c(=〇)r7、c(=〇)〇r5、c(=〇)R5、 c(=o)nr5r6、鹵素、5或6員環内酯、C|_C8烷基、C2_C8. 基、Cj-C：8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環内酯、 C,-C8烷基、CVC8烯基、CVC：8炔基、芳基、及葡萄糖基係 選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、〇Rs、〇c( = 〇)R7、 c(=c〇or5、c(=o)r5、c(=0)NR5R6、C|_C8烷基、C2_C8烯基、 CrC8炔基、Ca-C8環烷基 '及C|_C8鹵烷基之取代基所取代； 每一 R5、及係各自獨立為氫、或CrG烷基； R7係C|-Cg院基、〇R5、或|^尺5尺6 ; m為1 -12 ;以及 η為卜12 » 於部分實施例中’本發明所提供之方法可減少癌症腫 瘤尺寸或腫瘤體積。於部分實施例中，本發明之方法可減 緩肺癌腫瘤生長速率。於特定實施例中，肺癌係為肺腺癌、 小細胞肺癌、或非小細胞肺癌。於部分實施例中環己烯 酮化。物會導致肺癌細胞死t。於肖定實施例中，此細胞 死亡係為細胞;周亡。於部分實施例中，主體係為人類。此 部分詳見實施例2至7。 201212906 於部分實施例中，具有

結構之環己稀 酮化合物可由任何適當的起始材料經合成或半合成方式製 備。於其他實施例中，環己烯酮化合物可透過發酵作用、 或其他相似方法製備。例如，在某些情況下，化合物ι(即 熟知之安卓奎諾爾（AntroquinonolTM或Antroq))、或化合物3 可從4-羥基-2,3-二甲氧基-6-曱基環己-2,5-二烯酮 (4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methylcyclohexa-2,5-dienone) 所製備而得。其中，化合物之非限定例子如下所示。 ch3 ch3 ch3

ch3 xh3 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3

ch3 ch3 ch3 ch3

、ch3 ch3 ch3 ch3 ch3

H3C.〇/^Y^oh OH 9 201212906 H3c

OH h3c

10 201212906

CHU CH^ O

H3C

II 201212906

.., 結構之環己烯 酮化合物係為牛樟芝之有機溶劑萃取物。於部分實施例 中’有機溶劑係選自由醇類（如，甲醇'乙醇、丙醇、或其 相似物)、醋類(如，乙酸甲醋、乙酸乙醋、或其相似物)： 烷類（如，戊烷、己烷、庚烷、或其相似物）、鹵烷類（如， 氣曱烷、氣乙烷、氣仿、二氣甲烷、或其相似物)' 及其相 :物。例如，示範化合物Ν7可從有機溶劑萃取物中分離而 知·於特疋實施例中，有機溶劑係為醇類；且於特定實施 例_，此醇類係為乙醇。於部分實施例令，環己烯酮化合 物係由牛樟芝之水萃取物分離而得。 於部分實施例中，R係為氫、C(=〇)C3H8、C(=c〇(：2H5、 或C(=〇)CH3 »於部分實施例中，R|係為氫、或甲基。於特 定實施例中，&係為氫、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、 或己基。於部分實施例中，h係為氫、曱基、乙基、丙基、 丁基、戊基 '或己基。於部分實施例中’ R4係為鹵素、NH2、 nhch3、n(ch3)2、och3、〇C2H5 ' c(=0)ch3、C(=0)C2H5、 12 201212906 C(=0)0CH3、C(=〇)〇c2H5、c(=o)nhch3、c(=o)nhc2h5、 C(=0)NH2 ' OC(=〇)CH3 ' 0C(=0)C2H5 ' OC(=0)〇CH3 ' 0C(=0)0C2H5 ' OC(=0)NHCH3、0C(=0)NHC2H5、或 oc(=o)nh2 〇於部分實施例中，r4係為c2H5C(CH3)2OH、 C2H5C(CH3)2〇CH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、 C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、CH2CH=C(CH3)(CHO)、 CH2CH=C(CH3)(C(=〇)CH3)、5或6 員環内酯、c2-c8烯基、

Cj-C：8炔基'芳基'或葡萄糖基’其中，5或6員環内酯、c2_c8 烯基、CyC：8炔基、芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或 以上選自由 NR5R6、〇r5、〇c(=〇)R7、c(=〇)〇r5、C(=0)R5 ' C(=0)NR5R6、CrCs烧基、C2-C8烯基、c2-C8炔基、C3-C8 環烷基、及Ci-C：8鹵烷基之取代基所取代。於特定實施例 中，R·4係為CH2CH=C(CH3)2。於特定實施例中，此化合物

於部分實施例中，係提供一種治 正常增生之方法，包括：投予一治療 酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類 化物、或其前趨藥物至一所需主體， 係具有下列結構： 化物、 種治療或預防肺部細胞不 治療上有效劑量之環己烯 鹽類、其代謝物、其溶劑 且此環己烯酮化合物

201212906 其中’每一 X及Y係各自獨立為氧、nr5、或琉； R係為氩 '或C(=0)CrC8烷基； 每一 R,、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或（CH2)m_CH3 ; R4 係為 NR5R6、OR5、oc(=o)r7、c(=o)or5、c(=0)R5、 C(=〇)NR5R6、鹵素、5或6員環内酯、crC8烷基、c2-c8烯 基、Cj-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環内酯、 CVCg烷基、CVC8烯基、CrC8炔基、芳基、及葡萄糖基係 選擇性的經一種或以上選自由NR5r6、〇r5、、 c(=o)〇R5、c(=o)R5、C(=〇)NR5R6、crc8烷基、c2-c8烯基、

CrC8炔基、Cs-Cs環烷基、及c「c8鹵烷基之取代基所取代； 每一 Rs、及R6係各自獨立為氫、或烷基； 係C|-C8烷基、〇r5、或nr5r6 ; m為1-12 ;以及 η為 1 · 12。 於部分實施例中’肺部細胞不正常增生係指肺癌。於特定 實施例中’肺部細胞不正常增生係指肺癌前狀態。於特定 實施例中’肺部細胞不正常增生係指肺細朗生或肺細 胞化生⑼狀l於部分實施例中，主趙係指人類。 於部分實施例中，本發明所提供之環己烯剩化合物係 具有抑制肺癌細胞增生之治療功效；詳見實施例2及3。 本發月之ap为實施例係提供一種抑制肺癌細胞之方 2包括.將肺癌細胞與—治療上有效劑量之環己稀綱化 :::或6其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、 或其_物接觸，且此環己烯鋼化合物係具有下列結構： 201212906

其中’每一 X及Y係各自獨立為氧' nr5、或硫； R係為氫、或CpOKi-Cs烷基； 每一 Ri、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或（CH2)m_CH3 ; R4 係為 NR5R6、〇R5、〇c(=〇)r7 ' c(=〇)〇r5、C(=0)R5 ' C(=0)NR5R6、自素、5或6員環内酯、CfCs烷基、C2-C8烯 基、C2-C8快基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環内酯、 C^C：8烷基、CrC8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係 選擇性的經一種或以上選自由Nr5r6、〇r5、〇c(=〇)r7、 C(=0)〇R5、C(=0)R5、C(=〇)NR5R6、Ci-Ce烧基、c2-c8烯基、

CyC8炔基、CrC8環烷基、及鹵烷基之取代基所取代； 每一R·5、及R0係各自獨立為氫、或Ci_C8烷基； 係Ci-Cg炫基、OR5、或nr5r6 ; m為1 -12 ;以及 η 為 1-12。 於部分實施例中，肺癌細胞係包括非小細胞肺癌細胞、小 細胞肺癌細胞、或肺腺癌肺癌細胞。於部分實施例中，肺 癌細胞係為人類肺癌細胞。於部分實施例中，肺癌細胞係 包括肺癌細胞株Α549、NCI_m6〇、CU_0、CL1.5、DMS 114、或其相似肺癌細胞株，於特定實施例中，肺癌細胞係 包括肺癌細胞株八549、>^1汨46〇、131^§114、或其相似肺 癌細胞株。 201212906 於部分實施例中，本發明所提供之環己烯酮化合物係 具有抑制肺癌細胞轉移或侵入之治療功效；詳見實施例4。 特定專門用語 除非特別註明，本發明所使用之詞彙，包括說明書及 申請專利範財所使用之詞彙，均如下所定義^需了解的 疋，除非内容清楚明確指出外，於本發明之說明書及申請 專利範圍中，單數表示之「―」&「該」係同時包含複數 的意思。除了特殊指出外，任何習知方法，包括 NMR、HPLC'蛋自質化學技術、生物化學技術、重組dna 技術、及藥理技術均可用於本發明中。再者，除非特別說 明，本發明所使用之「或」或「以及」係意指「及/或」。 再者 匕括」、包含」及「含有」係意指非限定。此 外，本發明之各段落標題僅用以編排上之目的並非用以 限制本發明之標的。 「烷基」一詞係指脂肪族碳氫基團。烷基可為飽和烷 基基團（意指*含有任H雙鍵或碳_碳三鍵），或烧基可 為不飽和&基基團（意指含有至少一碳_碳雙鍵或碳碳三 鍵）。無論是飽和或不飽和之烷基基團，均可為支鏈或直鏈 之烷基基團。 院基」基團可具有1至12個碳原子；即便本發明亦包 含未=義數字_之「絲」，但無論如何，如「m2」 之數字範圍係表示此範圍中之每一整數；例如，。至⑵固 碳原子」係指烷基可由丨個碳原子、2個碳原子、3個碳原子 等’且最多由12個碳原子所組成。本發明之化合物之烷基 201212906 可以「Q-c：8烷基」或其他相似定義方式定義。例如（僅用以 說明）’「C丨-Cs烷基」係指烷基鏈上係有一、二、三、四、 五/、、七、或八個碳原子。此外，烷基之一實施態樣係 選自由甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基'異丁基、仲 丁基（sec-butyl)、及丁基…butyl)所組成之群組。一般的烷 基基團包括，但不限於：甲基、乙基、丙基、異丙基丁 基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、烯 丙基、2-丁烯基、3_丁烯基、環丙基甲基、環丁基曱基、環 戊基曱基、環己基甲基、及其相似基團。於一實施態樣中， 元基係為C 1 - C §院基。 「亞烧基」一詞係指二價烷基自由基（divalem a丨kyl radical) 〇上述之任一單價烷基基團均可藉由從烷基移除一 第二氫原子而形成一烯基基團。於一實施態樣中，亞烷基 係為c〗-c〗2亞烷基。於另一實施態樣中，亞烧基係為 亞烧基。一般的亞烷基基團包括，但不限於：_Ch2_、 -CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、_CH2CH(CH3)-、 -CH2C(CH3)2-、·〇：Η2(：Η2(：Η2-、-CH2CH2CH2CH2-、及其相 似基團。 於本發明中’ 「芳基」一詞係指一芳香環，其中形成 务香環之各原子係為碳原子。芳香環可由五、六、七、八、 九、或超過九個碳原子所形成。此外，芳香環可選擇性的 被取代。於一實施態樣中，芳基係為笨基或萘基。於一實 施態樣中，芳基係為苯基。於一實施態樣中，芳基係為C6_C1Q 芳基。依據結構上不同，芳基基團可為一單自由基或一雙 201212906 自由基（即，亞芳基）。此外，於一實施態樣中，亞芳基係為 CVCio亞芳基。亞芳基之例子包括，但不限於：12·亞笨基 (pheny 丨-l’2-ene)、U3·亞笨基（phenyM3ene)、及 14•亞苯 基（phenyl- l，4-ene) 〇 芳香環」一詞係指一具有非定域冗電子系統之平面 中非定域7Γ電子系統係包括如+以固兀電子，且n係為一 芳香環可由五、六、七、八、九、十、或超過十個 環，其 整數。 原子所組成。此外，芳香環可選擇性的被取代。「芳香環」 ^祠包括.碳環芳基（「芳基」，如：笨基）、及雜環芳基（或 「雜芳基」或「雜芳族基團」）基團（如：砒啶基”此外， 「芳香環」一詞亦包括單環或稠多環（fused ring polycyclic)(即，共用相鄰碳原子對之環）基團。 鹵J 、卤素」、或「鹵化物」一詞係指氟、氣、 漠、或破。 環内酯」一詞係指環酯類，其為同一分子中醇基_〇h 與幾基-COOH之縮合產物。環㈣之特徵在於其為一由兩 個或以上碳原子與一個氧原子所組成之閉環且在相鄰於 氧之碳原子上具有一酮基團 雜環」一詞係指環中具有一至四個雜原子之雜芳香 環（即’雜芳基）及雜環絲00，其中環中之每—雜原子係選 自由〇、S及N，且環系中之每一雜環基團係具有4至1〇個原 子，但任-環並不含有兩相鄰之〇或8原子。非芳香族雜環 基團(即’雜環烷基團)之環系中包括僅具有3個原子之基 團，但芳香族雜環基團之環系中需具有至少5個原子。雜環 18 201212906 基團包括笨并稠和環系（benzo fused ring system)。3員雜環 基團之例子為氮丙啶基（aziridinyl)。4員雜環基團之例子為 氮雜環丁烧基（azetidinyl)。5員雜環基團之例子為嘆嗤基 (thiazolyl)。6員雜環基團之例子為pyridyl基（pyridyl)，而1 0 員雜環基團之例子為喹*#·基（quinolinyl)。非芳香族雜環基 團例子包括：0比洛烧基（pyrrolidinyl)、四氫0夫味基 (tetrahydrofuranyl)、二氫0夫喊基（dihydrofuranyl)、四氫嘆 吩乙基（tetrahydrothienyl)、"惡 β坐院鲷基（oxazolidinonyl)、四 氫 °比嗔基（tetrahydropyranyl)、 二氫 β比喊基 (dihydropyranyl)、四氫嗟鳴基（tetrahydrothiopyranyl)、口底咬 基（piperidinyl)、嗎琳基（morpholinyl)、硫代嗎咐基 (thiomorpholinyl)、嗟 °惡烧基（thioxanyl)、派嘻基 (piperazinyl)、氮丙咬基（aziridinyl)、氮雜環 丁院基 (azetidinyl)、乙氧甲基酸基（oxetanyl)、硫化三亞甲基 (thietanyl)、高0底咬基（homopiperidinyl)、β惡庚因基 (oxepanyl)、硫雜丁環基（thiepanyl)、氧雜吖庚因基 (oxazepinyl)、二吖庚因基（diazepinyl)、硫雜吖庚因基 (thiazepinyl) ' 1,2,3,6- 四 氫 °比 咬基 (l，2,3,6-tetrahydropyridinyl)、2-0比洛琳基（pyrrolin-2-yl)、 3-0比洛基（pyrrolin-3-yl)、二氫 β弓丨°朵基（indolinyl)、2H-0比 味基（2H-pyranyl)、4H- °比味基（4H-pyranyl)、二 °惡院基 (dioxanyl)、1,3-二氧戊環基（l，3_dioxolanyl)、°比嗤琳基 (pyrazolinyl)、二0g 炫基（dithianyl)、二硫戊環基 (dithiolanyl)、二氫 D比喃基（dihydropyranyl) ' 二氫 °塞吩基 201212906 (dihydrothienyl)、二氫呋喃基（dihydrofuranyl)、〇比唑烧基 (pyrazolidinyl)、咪唾你基（imidazolinyl)、咪 〇坐院基 (imidazolidinyl) 、 3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基 (3-azabicyclo[3.1.0]hexanyl)、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基 (3-azabicyclo[4.1_0]heptanyl)、3H-吲哚基（3H-indolyl)、以 及喹嗪基（quinolizinyl)。芳香族雜環基團例子包括：〇比啶基 (pyridinyl)、咪唑基（imidazolyl)、嘧啶基（pyr丨midiny丨）、吡 唑基（pyrazolyl)、噻唑基（triazolyl)、°比嗪基（pyrazinyl)、四 唑基（tetrazolyl)、呋喃基（furyl)、噻吩基（thienyl)、異噁唑 基（isoxazolyl)、噻唑基（thiazoly】）、唑基（oxazolyl)、異噻唑 基（isothiazolyl)、°比咯基（pyrr〇iyi)、喹啉基（quinolinyi)、異 喹啉基（isoquinolinyl)、吲哚基（indolyl)、笨并咪唑基 (benzimidazolyl)、未并咬味基（benzofuranyl)、增 °秦基 (cinnolinyl)、。引嗤基（indazolyl)、°弓丨 d朵唤（indolizinyl)' 駄"秦 基（phthalazinyl)、哒嗪基（pyridazinyl)、三嗪基（triazinyl)、 異氣知基（isoindolyl)、蝶咬基（pteri(Jinyl)、嗓吟基 (purinyl)、噁二唑基（oxadiazolyl)、嗟二峻基（thiadiazolyl)、 。夫0丫基（furazany 1)、本并》夫 β丫基（benzofurazanyi)、笨并售吩 基（benzothiophenyl)、笨并嘆《»坐基（benzothiazolyl)、苯并口惡 唾基（benzoxazolyl)、啥〇坐琳基（qUjnaz〇丨inyi)、啥喔琳基 (quinoxalinyl)、萘咬基（naphthyridinyl)、及咬喃并°比咬基 (furopyridinyl)。如有可能，前述基團可能以c_連接或以N_ 連接。例如，衍生於吡咯之基團可為吡咯丨基（N_連接）、 或。比咯-3-基（C-連接）。再者，衍生於咪唑之基團可為咪唑 20 201212906 基或咪唾-3-基（皆為N_連接），或味唾_2基、味唾_4基或味 :坐-5-基（皆為C_連接）。雜環基團係包括笨并稠和環系。非 芳香族雜環則可經-個或兩個氡基團（=〇)所取代，如料 淋_2_酮（Pyrrolidin-2-one)。 〃於本發明中’稀基」—詞係指直鏈、支鏈、或環狀 碳氫基團（亦稱之為「環稀基」），其中，環狀碳氫基團係含 有2 10個碳且含有至少—經由移除兩個氫所形成之碳碳雙 鍵。於部分實施例中’依據結構不同，烯基基團可為單自 由基或雙自由基（即’亞縣)基卜於部分實施例中稀基 基團係經選擇性的取代。烯基之例子可包括但不限於： 乙稀基、2-丙縣、2-甲基冬丙婦基、3-丁稀基、4_戊烯基、 5-己烯基、2·庚烯基、2_曱基_卜庚烯基、及3癸烯基 (3-cecenyi)【註：原文”丨”似無此烯基是否 為”deceny丨”請再次確認]。 於本發明中，「炔基」一詞係指直鏈、支鏈、或環狀 碳氫基團（亦稱之為「環炔基」），其巾’環狀碳氫基團係含 有2 10個碳且含有至少'經由移除四個氫所形成之碳碳雙 鍵於部刀實施例中，依據結構不同块基基图可為單自 由基或雙自由基（即，亞炔基）。於部分實施例中，块基基團 係經選擇性的取代。炔基之例子可包括，但不限於：乙块、 丙炔、丁炔、戊快、己炔、庚块、及其他相似基團。 於本發明中’ 「燒氧基」_詞係為本發明令所定義之 烧基基團經加上—氧原子所形成之分子基團。燒氧基之例 201212906 子包括，但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、2丙氧基、 丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、及己氧基。 於本發明中，「環烷基」一詞係指單環或多環自由基， 其僅含有碳及氫原子，且可包含飽和、部分未飽和、或完 全未飽和之環烷基》環烷基包括具有3至1〇個環狀原子之基 團。環烷基之代表例子包括，但不限於下列基團： 、□>、厶 、00、0〇、[>、口、 0、0、0、〇、CO、0、4、〇、 o、o、A、o、CX>、〇〇、co。 於部分實施例中’依據結構不同，環烷基基團係為單自由 基或雙自由基（即’亞環烷基）基團。 於本發明中，「函院基」、「齒稀基」、「函快基J、 及「南炫氧基」係包括其中至少一個氫被齒素原子所取代 之烷基、烯基、缺基、及烷氧基。於特定實施例中，當兩 個或以上氫原子被齒素原子所取代時，此齒素原子可為彼 此相同。於其他實施例中，當兩個或以上氫原子被鹵素原 子所取代時’此鹵素原子並非完全相互相同。此外，「氟 院基」及「氟烷氧基J 一詞係分別包括自素原子為氟之鹵 烷基及齒烷氧基基團。於特定實施例中，齒氧基係經選擇 性的被取代。 22 201212906 於本發明中，「葡萄糖基」—詞係包括〇或L•型葡萄 糖基團，其中葡萄糖基基團係透過葡萄糖環上之任一羥基 基團連接。 特定醫藥及醫學上專門用語 「可接受」一詞係指本發明之藥劑、組成物、或活性 成分不會對治療主體之曰常生活健康造成持續有害反應。 牛樟芝係屬薄孔菌科（Meripilaceae)之真菌類。牛樟芝 子實體一般係呈扁平狀或由生長表面向外生長，且子實層 係朝向外；此外’其邊緣可能會略㈣起，而呈現小括弧 狀。大多數的牛樟芝物種均生長在北部溫帶林中且造成 樹木之褐腐病（b_niOt)e此和此種真菌中之部分特殊物 種更具有療效，而在台灣常作為中藥藥材之一。 於本發明中，「載體」一詞係指相對無毒之化合物或 匕學°式劑，其可幫助將一化合物送至細胞或組織中。 #於本發明中，「共投予」一詞係包括投予所選擇之治 藥劑至一患者，且更包括將藥劑以相同或不同投藥方 式、或於相同或不同投藥時間之治療方法。 稀釋劑」一詞係指在投藥之前用以將所使用之化合 物稀釋之化合物。稀釋劑因可提供—更加穩定的環境，故 ^可用以穩定化合物。本技術領域常用之鹽類緩衝溶液（其 可用以控制或維持pH值）亦可作為稀釋劑，其包括但不限於 碟酸鹽緩衝溶液。 、於本發明中，「有效劑量」或「治療上有效劑量」一 司意札一投予試劑或化合物之適當劑量，其可於某種程度 23 201212906 減輕所治療疾病或症狀之-種或以 ㈣或緩和疾病之症候、病癥、或病因，或可== ::統:成任何其他的改變。例如,治療上使用之:: 物劑量㈣賴可提供臨床上顯著改細需之組成 其令組成物係包含本發明所揭示之化合物。此 於不同個別情況下，適當的「有效」劑量係依照 增試驗之方法來決定。 削重遨 ，本發明中，「增進」或「增強」—詞係指增加或延 長預疋功效之效力或持續時間。因此，對治療藥劑之增強 效果而η ,增進」或「增強」一詞係指無論對效力或持 續時間可達到增加或延長之特性，或者是對—系統中之其 他治療藥劑可達到增加或延長之效果。 於本發明中，「代謝物」一詞係指化合物經代謝後所 形成之化合物衍生物。「活性代謝物」一詞係指化合物經 代謝後所形成之生理上具有活性之化合物衍生物e此外， 於本發明中，「代謝」一詞係指一特定成分經一有機體改 變之所有過程（其包括，但不限於：水解反應及酵素催化反 應）。因此，酵素可對一化合物做特殊的結構改變。例如， 細胞色素P450可催化多種氧化及還原反應，而尿苷二磷酸 葡萄糖醒酸基轉移酶（uridine diphosphate glucuronyltransferase)則可催化將活性葡萄醛酸（giucuronic acid)分子轉移至芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺及酼基 (sulphydryl)自由基團上。於本發明中，化合物之代謝物亦 選擇性的可透過：將化合物投予一宿主並分析該宿主之組 24 201212906 織樣品、或將化合物與肝臟細胞體外培養並分析所得之化 合物等方式來定義。 於本發明中，「醫藥組合物（pharmaceutical combination)」一詞意指將一種以上活性成分混合或組合所 形成之產物，且包含活性成分之固定及非固定組合物（固定 及非固定配方）。其中’ 「固定組合物（固定配方）」一詞意 指將活性成分（一化合物’如本發明所述之環己烯酮化合物） 及一助劑以單一物體或劑型同時投予至一患者。「非固定 組合物（非固定配方）」一詞意指將活性成分（一化合物，如 本發明所述之環己烯酮化合物）及一助劑以分開劑型同 時、一起、或無特定時間間隔限制依序投予至一患者，其 中，這樣的投藥方式可提供兩化合物之有效劑量至患者體 内。此外’非固定組合物亦可用於雞尾酒療法上，如：投 予三種或以上活性成分。 「醫藥組成物（pharmaceutical composition)」一詞係指 一化合物（即本發明所述之環己稀酮化合物）與其他化學成 分之混合物’其他化學成分係如載體、穩定劑、稀釋劑、 分散劑、懸浮劑、增稠劑、及/或賦形劑。醫藥組成物可幫 助化合物投予至一物種。本發明所屬技術領域已知之多種 投予化合物之技術包括’但不限於：靜脈注射、口服、喷 霧投藥、腸道外投藥（非消化道投藥）、經眼部投藥、肺部投 藥（吸入投藥）、及外用投藥等。 此外，「主體」或「患者」一詞係包括哺乳動物；而 哺乳動物之例子包括，但不限於哺乳綱之任何物種：人類、 25 201212906 如獲獲及其他猿及猴物種等非人靈長類；農場動物，如牛、 馬、羊、山羊、豬；家畜，如兔子、狗、及貓；包括齧齒 目動物之實驗用動物，如大鼠、小鼠、天竺鼠、及其他相 似動物。於一實施例中，哺乳動物係為人類。 於本發明中，「治療」一詞係包括：透過預防及/或治 療以緩和、減輕或改善疾病或症狀之至少一病癥，預防其 他病薇’抑制疾病或症狀（如’防止疾病或症狀產生），緩和 疾病或症狀，使疾病或症狀復原，緩和疾病或症狀所導致 之症狀’或抑止疾病或症狀之病療。 投藥途徑 本發明所適用之投藥途徑包括，但不限於：經口服、 靜脈注射、腸道、噴霧式、腸道外、眼部、肺部、黏膜、 皮膚表面、陰道、耳部、鼻腔、及外用投藥等方式。此外， 腸道外投藥之例子包括：肌肉内、皮下、靜脈内、脊髓内 注射’且亦包括腦脊髓膜内、直接腹腔内、腹膜内、淋巴 内、鼻腔内注射^ 於特定實施例中’本發明所述之化合物通常可製備成 儲存劑型或持續釋放劑型，且透過局部方式而非系統性方 式投藥’例如’將化合物直接注射至臟器。於特定實施例 中，可透過殖入方式（如皮下或肌肉内）或肌肉内注射等方 式，以投予長效劑型之藥物。再者，於其他實施例中，藥 物可藉由標靶藥物傳遞系統（例如，包覆有器官專一性抗體 之微脂體）進行投藥。於此實施例中，微脂體可針對一器官 且被此器官選擇性的吸收。於其他實施例中，本發明所述 26 201212906 之化合物可製備成快速釋放劑 釋放劑型。於其他實施例中， 用方式投藥。 型、緩慢釋放劑型、或立即 本發明所述之化合物可以外 一實施例中，環己烯酮化合物、或其醫藥上可接 受之鹽類、其代謝板 、 物、其劑化物、或其前趨藥物係以腸 i 脈内方式投藥。於其他實施例中，環己烯酮化合 物或其^藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶㈣物、 或其前趨藥物係以注射方式投藥。於部分實施例中，環己 烯酮化合物、或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶 劑化物、或其前趨藥物係以口服方式投藥。 醫藥组成物/费丨型 本發明之部分實施例係提供一種化合物、或其醫藥上 可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物， 且此化合物係具有下列結構：

其中，每一X及γ係各自獨立為氧、NR5、或硫； R係為氫、或C(=0)CrC8烷基； 每一 Ri、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或； R4 係為 NR5R6、OR5、OC(=〇)r7、c(=〇)〇r5、c(=0)R5 ' C(=0)NR5R6、i素、5或6員環内酯、c〗_c8烷基、c2_cw 基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環内酯' Ci-Cs烷基、CrC8烯基、CVC8炔基、芳基、及葡萄糖基係 27 201212906 選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、〇R5、〇C(=〇)R7、 C(=0)0R5、C(=0)R5、C(=〇)NR5R6、Ci-Cs院基、c2-c8稀基、 C2-C8炔基' CyCs環烷基、及c,-c8鹵烷基之取代基所取代； 每一R5、及R6係各自獨立為氫、或C「C8烷基；

RjC^-Cg 烧基、〇R5 '或 nr5r6 ; m為1 -12 ;以及 η為1-12 。 於部分實施例中，R係為氫、c(=〇)C3H8、c(=〇)C2H5、 或c(=o)ch3。於部分實施例中，每一R|、R2、及R3係各自 獨立為氫、曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、 或辛基。於特定實施例中，I係為氫、或曱基。R|係為氫、 或甲基。於特定實施例中，&係為氫、甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基、或己基。於特定實施例中，R3係為氫、曱基、 乙基、丙基、丁基、戊基、或己基。於部分實施例中，& 係為 i 素、NH2、NHCH3、N(CH3)2、OCH3、OC2H5、 c(=o)ch3、c(=o)c2h5、C(=〇)〇CH3、c(=o)oc2h5、 c(=o)nhch3、c(=o)nhc2h5、c(=o)nh2、oc(=o)ch3、 0C(=0)C2H5 、OC(=〇)〇CH3 〇C(=〇)〇C2H5 、 0C(=0)NHCH3、0C(=0)NHC2H5、或 〇C(=〇)NH2。於特定 實施例中 ’ R_4係為C2H5C(CH3)2〇H、C2H5C(CH3)2OCH3、 CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5〇H、CH2Ph、C2H5Ph、 CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=〇)CH3)、5 或 6 員環内酯、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環内酯、芳 基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由、 28 201212906 OR5 > OC(=0)R7' C(=0)〇r5 . C(=0)Rs' C(=〇)NR5R6' c,-c8 烷基、C2-C8烯基、c2-c8炔基、c3-c8環烷基、及(：,-(：8鹵烷 基之取代基所取代。於特定實施例中，R4係為CH2COOH、 C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、 ch2ch=c(ch3)(cho)、ch2ch=c(ch3)(c(=o)ch3)、5 或 6 員環内酯、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環内酯、芳 基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、 OR5、〇C(=〇)R7、C(=0)0R5、C(=〇)R5、c(=〇)NR5R6、C|-C8 炫•基、C2-Cs稀基、C2-C8炔基、C3-C8環烷基、及Crc8齒炫 基之取代基所取代。 於特定實施例中，此化合物係選自由：

29 201212906

H3C

OH

30 201212906

於特定實施例中，此化合物係選自由：

3 1 201212906

OH

201212906

於本發明之部分實施例中，係提供一種醫藥組成物， 其包括.一治療上有效劑置之環己烯酮化合物、或其醫藥 上可接受之鹽類'其代謝物、其溶劑化物、或其前趙藥物； 以及一醫藥上可接受之賦形劑’其中此環己烯鲷化合物係 具有下列結構：

其中’每一X及γ係各自獨立為氧、NR5、或硫； R係為氫、或C(=〇)crC8烷基； 每一 Ri、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或（CH2)m_CH3 ; R4 係為 NR5R6、0R5、〇c(=〇)r7、c(=o)or5、c(=o)r5、 C(=0)NR5R6、南素、5或6員環内酯' c,-C8烷基' C2-C84 基、CrC8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環内酯、 crCs烷基、c2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係 選擇性的經一種或以上選自由Nr5r6、〇r5、〇c(=0)R7、 C(=0)0R5、c(=〇)R5、c(=〇)NR5R6、CVCs烧基、（：2-(：8烯基、 炔基、C3-C8環烷基、及C|_C8鹵烷基之取代基所取代； 每一 Rs '及Re係各自獨立為氫、或CrC8烷基； 尺7係 CrC8烷基 ' 〇r5、或Nr5r6 ; m為1-12 ;以及 201212906 η為 1-12 。 於部分實施例中，本發明所述之化合物可製備成一醫 藥組成物。於特定實施例中，醫藥組成物可使用一種或以 上生理上可接受之載體並以習知方式製備；且此生理上可 接受之載體包括賦形劑及輔劑，其可幫助活性化合物之加 工製備製程，以製作出醫藥上可用之藥劑。適當的劑型係 依照投藥路徑做選擇。任何醫藥上可接受之技術、載體、 及賦形劑均可適用於製備本發明所述之醫藥組成物： Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995) » Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975 ； Liberman, H.A. and Lachman, L.， Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980 ；以及 Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkinsl999) ° 本發明係提供一種醫藥組成物，其包括一化合物（即， 本發明所述之環己烯酮化合物）及一醫藥上可接受之稀釋 劑、賦形劑、或載鱧。於特定實施例中，所述之化合物可 以混合有一化合物（即，本發明所述之環己烯酮化合物）及其 他活性成分之醫藥組成物，以合併用藥治療方式投藥。本 發明包括所有本發明說明書中有關合併治療法段落中所述 之活性成分之組合物。於特定實施例中，醫藥組成物係包 括一種或以上化合物（即，本發明所述之環己烯酮化合物）。 34 201212906 本發明之醫藥組成物係指一化合物（即，本發明所述之 環己烯酮化合物）與其他化合物之混合物，其他化合物係如 載體、穩疋劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稍劑及/或 賦形劑。於特定實施例中，醫藥組成物可有助於將化合物 投予至一生物體。於部分實施例中，本發明之治療方法或 用途，係將醫藥上有效劑量之化合物（即，本發明所述之環 己烯酮化合物）以一醫藥組成物方式投藥至一具有疾病或 症狀之治療主體。於特定實施例中，哺乳動物係為人類。 於特定實施例中，治療上有效劑量係依照疾病嚴重程度、 主體年齡及健康程度、化合物效力及其他因素而改變。此 外，本發明所述之化合物可單獨使用，或是可與一種或以 上治療劑（作為混合物之成分）合併使用。 於一實施例中，化合物（即，本發明所述之環己烯酮化 合物）係製備成水溶液形式。於特定實施例中，水溶液之例 子可選自由水、生理上相容之緩衝液（如漢克氏溶液（Hank，s solution)、林格氏溶液（Ringer，s s〇hiti〇n)、或生理食鹽水。 於其他實關中，化合物（即，本發明所述之環己_化合 物）可製備成黏膜方式投藥之劑型。於特定實施例中，黏膜 投藥劑型包括可適當滲透黏膜屏障之渗透#卜於再其他實 施例中’本發明㈣之〖合物係製備成其他腸道外注射之 劑型’且適當的劑型包括水性或非水性溶液。於特定實施 例中，這類溶液包括生理上相容之緩衝液及/或賦形劑。 於另-實施例中，本發明所述之化合物可製備成口服 劑型。在此’包含本發明所述之環己烯酮化合物之化合物 35 201212906 之製備，係將活性化合物與如醫藥上可接受之載體或賦形 劑混合。於不同的實施例中，本發明所述之化合物可製備 成口服劑型，其例子包括錠劑、粉末、藥片、藥丸、膠囊、 藥水、凝膠、+藥糖漿、酏劑、藥漿、懸浮劑、及相似劑 型。 於特定實施例中’ 口服劑型製備可將一種或以上固態 軾形劑與一種或以上本發明所述之化合物混合並選擇性 的研磨所形成之混合物，若需要可再添加適當輔劑後再 加工粉末混合物以製得鍵劑或藥丸核心。特別是，適當的 賦形劑係為：填充劑，如包含乳糖、蔗糖、甘露糖醇或 山梨糖醇之糖類；織維素，如玉蜀黍澱粉、小麥澱粉'米 澱粉、馬鈐薯澱粉、明膠、橡膠樹膠、曱基纖維素、微晶 纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他如 聚乙烯吡咯烷酮（PVP或聚維酮）或磷酸鈣。於特定實施例 中’可選擇性的添加崩解劑。崩解劑的例子可包括：交聯 甲幾纖維素納（Croscarmellosesodium)、聚乙稀》比洛烧明、 瓊脂、或海藻酸或其鹽類（如海藻酸鈉）。 於一實施例中’如藥丸核心及錠劑之藥劑可做一層或 以上之適當包覆層。於特定實施例中，濃縮糖類溶液係用 以包覆藥劑。糖類溶液可選擇性的包含：其他添加成分， 例如阿拉伯耀·、滑石、聚乙烯。比咯烧酮、卡伯波凝膠 (carbopoi gei)、聚乙二醇 '及/或二氧化鈦；包覆溶液；以 及適當有機溶劑或溶劑混合物。染料及/或色素亦可選擇性 的添加至包覆層中’以用於辨識藥劑用。此外，染料及/或 36 201212906 色素亦可選擇性使用，以用於標示不同活性化合物藥劑之 組合物。 於特定實施例中，本發明所述之至少一化合物之治療 上有效劑量係可製備成口服劑型以外的形式。口服劑型包 3由明膠所製成之推入套合式膝囊（pushfit叫叫⑷以及 游明膠及塑化劑(如甘油或山梨糖醇)所製成之軟且密封之 膠囊。於特定實施例中’推入套合式膠囊包含與一種或以 上填充劑混合之活性成分。填充劑之例子可包括：乳糖、 如澱粉之黏著劑、及/或如滑石或硬脂酸鎂之满滑劑，並選 擇性的包括穩；t劑。於其他實施财，軟膠囊係包括_種 或以上溶解或懸浮在適#液體中之活性化合物。適當液體 之例子包括.一種或以上脂肪油、液態石臘、或液態聚乙 二醇。此外，可選擇性的添加穩定劑。 於其他實施例中，本發明所述之至少一化合物之治療 上有效劑量係可製備成口頰才曼藥劑型或舌下投藥劑型的形 式。口頰或舌下投藥之可適用劑型例子，包括錠劑藥片、 或凝膠。於再其他實施例中，本發明所述之化合物可製備 成腸道外注射劑型’其包括適用於大劑量注射㈣⑽ injection)或持續灌注之劑型，於特定實施例中注射劑型 係為單位劑量形式（如，安般形式）、或多劑量包裝。此外， 可選擇ϋ的於’主射劑型中添加防腐劑。於再其他實施例 中，化合物（即，本發明所述之環己烯酮化合物）之醫藥組成 物係溶於油性或水性媒介物中，而製備成無菌懸浮液、溶 液、或乳化劑等適合用於腸道外注射之劑型3腸道外注射 37 201212906 劑型可選擇性的包括如懸浮劑、穩定劑、及/或分散劑等配 方劑。於特定實施例中，腸道外投藥之醫藥劑型包括水溶 性形式之活性化合物水溶液。於其他實施例中，活性化合 物之懸浮液係製備成適當的油性注射懸浮液。用於本發明 之醫藥組成物中之適當油溶溶劑或媒介之例子，可包括如 芝麻油之脂肪油、或如油酸乙_(ethWeleate)或三酸甘油酯 (triglyceride)之合成脂肪酸酯、或微脂體。於特定實施例 中，水性注射懸浮液包含可增加懸浮液黏度之物質，如羧 甲基纖維素鈉、山梨糖醇、或葡聚糖。此外，懸浮液可選 擇性的包括適當的穩定劑或試劑，以提升化合物之溶解 度，而用以製備高濃縮溶液。另一方面，於其他實施例中， 活性成分可製成粉末形式，而可在使用前與適當媒介（如無 菌無熱原水（sterile pyrogen-free water))混合 〇 於實施態樣中，化合物（即，本發明所述之環己稀酮 化合物）係以本發明所述之方法或本技術領域已知之方法 製備成腸道外注射之溶液，且使用一自動注射器投藥。自 動注射劑係如美國專利第4,031，893號、第5,358 489號第 5’540’664 號、·第 5,665,071 號、第 5,695,472 號 '及 W0/2005/087297中所揭示，且上述每一篇專利所揭示之内 容均併入本發明以供參考。一般而言，所有的自動注射器 係包括一待注射體積之溶液，此溶液係包含一化合物（即， 本發明所述之環己烯酮化合物）。此外，自動注射器係包 括：一用以容置溶液之儲存空間，此儲存空間係流體連通 至一針頭以進行給藥；以及自動插入針頭機構，其係將針 38 201212906 頭插至一患者上以將藥劑傳送至患者體内。例如，注射器 可提供約0.3 mL、0.6 mL' 1.0 mL、或其他適合體積之溶液， 且每1 mL溶液中含有濃度約為〇5 11^至5〇 mg之化合物 (即，本發明所述之環己稀酮化合物）。此外，每一注射器可 僅傳送一劑量之化合物。 於再其他實施例中，化合物（即，本發明所述之環己烯 酮化合物）可外用投藥。在此，本發明所述之化合物可製備 成各種可外用投藥之組成物，如溶液、懸浮液、乳劑、凝 膠、藥漿、藥棒、藥膏、乳膏、軟膏等。此外，這類的醫 藥組成物可選擇性的含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑 (tonicity enhancing agent)、緩衝劑、或防腐劑。 於更一實施例中，化合物（即，本發明所述之環己烯酮 化合物）可以皮膚吸收方式投藥。於特定實施例中皮膚吸 收劑型可為皮膚投藥裝置或皮膚投藥貼片，且可為油溶性 乳化劑、或溶解及/或分散在聚合物或黏著劑中之緩衝水性 溶液。於各種實施例中，這類的貼片係用以持續性、間隔 性、或依需求進行投藥。於其他實施例中，化合物（即，本 發明所述之環己烯酮化合物）之皮膚吸收方式投藥，可採用 離子電滲透貼片（iontophoretic patch)及其相似貼片。於特定 實施例中’皮膚吸收貼片係可控制傳送一化合物（即，本發 明所述之環己烯酮化合物）。於特定實施例中，減緩吸收速 率可藉由使用速率控制薄膜、或將化合物偈限在一聚合物 基質或膠體中而達成。於另一實施例中，亦可使用吸收促 進劑以幫助吸收。吸收促進劑或载體可包括可吸收醫藥上 39 201212906 可接受之溶劑，其可幫助化合物穿過皮膚。例如，於一實 施例中’皮膚投藥裝置係為一繃帶形式，其包括：一背薄 膜；一用以容置化合物並選擇性容置載體之儲存空間；一 選擇性速率控制屏障’以依一控制且預定速率於長時間内 傳送藥物至主體的皮膚上；以及一安全元件，以確保裝置 對皮膚的安全性。 本發明所述之皮膚吸收劑型可使用本技術領域已知之 各種裝置進行投藥。裝置的例子可包括，但不限於美國專 利第 3,598，122 號、第 3,598，123 號、第 3,710,795 號、第 3,731，683號、第 3,742,951號、第 3,814,097號、第 3,921,636 號、第 3,972,995號、第 3,993,072號、第 3,993,073號、第 3,996,934號、第 4,031，894號、第 4,060,084號、第 4,069,307 號、第 4,077,407號 '第 4,201，211號、第 4,230，105號、第號、 第 4,292,299號、第 4,292,303號、第 5,334，168號、第 5,665,378 號、第 5,837,280號、第 5,869,090號、第 6,923,983號 '第 6,929,801號、及第6,946，144號中所述之裝置。 本發明所述之皮膚吸收藥劑形式可包含本技術領域已 知之特定醫藥上可接受之賦形劑。於一實施例中，本發明 所述之皮膚吸收劑型係包括至少三種成分：（1)化合物藥劑 (即，本發明所述之環己稀嗣化合物）；（2)吸收促進劑；以 及（3)水性佐劑。此外’皮膚吸收劑型可包括其他成分，例 如’但不限於：膠凝劑、乳霜或藥膏基質、及其相似成分。 於部分實施例中’皮膚吸收劑型更包括一織布或不織布底 墊材料，以幫助吸收並防止皮膚吸收劑型從皮膚上脫離。 201212906 於其他實施例中’本發明所述之皮膚吸收劑型係維持在飽 和或過度飽和狀態，以幫助藥劑其擴散至皮膚中。 於其他實施例中，化合物（即，本發明所述之環己烯綱 化合物）可製備成吸入式方式投藥。各種適合用於吸入式投 藥之劑型包括，但不限於喷霧、水氣或粉末形式。化合物 (即’本發明所述之環己烯酮化合物）之醫藥組成物一般係由 加壓裝置或噴霧器’並搭配使用一適當的推進劑（如，二氣 二氟甲院、三氣一氟曱烷、二氣四氟乙烷、二氧化碳、或 其他適合氣體），而形成霧狀喷霧形式以進行投藥。於特定 實施例中’加壓噴霧之單位劑量係透過閥決定，以傳送計 量供給之劑量。於特定實施例中，吸入器或吹藥器中使用 之明膠膠囊及儲存藥包（僅用以舉例用）可製備成含有一化 合物及適當粉末基質（如乳糖或殿粉）之粉末混合物。 鼻腔内投藥劑型為本技術領域已知劑型，且係如美國

專利公開第4,476，116號、第5，116,817號、及第6,391，452號 中所述，且每一專利係可併入本發明以供參考。根據上述 方法或其他本技術領域已知方法製備之藥劑，可製備成生 理食鹽水之溶液，其中，此藥劑係包括一化合物（即，本發 明所述之環己烯酮化合物），且此溶液可包含本技術領域已 知之苯甲醇或其他適合的防腐劑、氟碳化合物、及/或其他 增溶劑或分散劑。例如，可參考Ansel，H.C. w α/. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System, Sixth Ed. (1995)。較佳為，此些組成物及藥劑可與適當的 無毒醫藥上可接受之成分一同製備。此些成分可參考本技 術中常用之參考資料，如REMINGTON: THE SCIENCE AND 41 201212906 PRACTICEPHARMACY，21s,editi〇n 2〇〇5。此外載體可 根據所需求之鼻腔内藥劑劑型特性做適當的選擇，如：溶 液、懸洋液、藥膏、或凝膠等。鼻腔内投藥劑型_般係含 有大量的水以及活性成分。此外，亦可包含少量其他成分， 如pH調整劑、乳化劑或分散劑、防腐劑、介面活性劑、凝 膠劑、或緩衝劑及其他穩定劑與增溶劑。較佳為，鼻腔内 投藥劑型為與鼻内分泌物具有等滲透壓。 當以吸入式方式投藥時，本發明所述之化合物可製備 成喷霧、水氣或粉末。本發明所述之醫藥組成物一般係由 加壓裝置或喷霧器，並搭配使用一適當的推進劑（如，二氯 二氟甲烷 '三氣一氟甲烷、二氣四氟乙烷、二氧化碳或 其他適合氣體）’而形成霧狀喷霧形式以進行投藥。於加壓 喷霧之例子中，單位劑量係透過閥決定，以傳送計量供給 之劑量。此外，吸入器或吹藥器中使用之明膠膠囊及儲存 藥包（僅用以舉例用）可製備成含有本發明之化合物及適當 粉末基質（如乳糖或澱粉）之粉末混合物。 於再其他實施例中，化合物（即，本發明所述之環己烯 酮化合物）可製備成直腸用組成物，如灌腸劑、直腸凝膠、 直腸泡沫劑、直腸喷霧劑、栓劑、膠體栓劑、或留置灌腸 劑’其包含習知栓劑基質（如可可油或其他甘油酯）、以及合 成聚合物（如聚乙烯吡咯烷酮、PEG及其相似物）。此外，於 組成物之栓劑劑型中，可將可可油選擇性的與低熔點蠟（例 如’但不限於脂肪酸及甘油酯混合物）使用，且低熔點蠟會 先融化。 42 201212906 於特定實施例中’醫藥組成物係與一種或以上生理上 可接受之載體’透過任何習知方式製備，其中，生理上可 接受之载體包括賦形劑及輔劑，其可幫助活性化合物之製 備並適用於醫藥上。此外，可依照所選擇之投藥路徑來選 擇適當的劑形。若適用且符合本技術領域已知之知識，可 選擇性的使用任何醫藥上可接受之技術、載體、及賦形劑。 包含化合物（即，本發明所述之環己烯酮化合物）之醫藥組成 物可以習知之方法製備，例如（僅用以舉例用）習知之混合、 溶解、研磨、藥丸製作、粉末化、乳化、製成膠囊、包覆 或壓錠等製程。 醫藥組成物可包括：至少一醫藥上可接受之載體、稀 釋劑或喊形劑；以及至少一本發明所述之化合物（即，本發 明所述之環己稀酮化合物）’此化合物係作為一活性成分。 活性成分係為游離酸或游離鹼形式，或為醫藥上可接受之 鹽類形式。此外，本發明所述之方法及醫藥組成物係包括 aa體型態（即多晶型物），亦包括此些化合物之具有相同活性 之活性代謝物。本發明所述之化合物之互變異構禮亦併入 本發明所述化合物之範圍中。此外，本發明所述之化合物 亦可包含非溶劑形式、以及溶劑形式，其中溶劑形式係使 用醫藥上可接受之溶劑，如水、乙醇、及相似溶劑。於本 發明中，化合物之溶劑形式亦併入本發明所揭示之範圍 中。此外’醫藥組成物可選擇性的包括其他藥物或藥劑、 載體、佐劑（如保存劑、穩定劑、加濕劑、或乳化劑）、溶液 43 201212906 促進劑、用以調整滲透壓之鹽類、緩衝液、及/或其他治療 上有效之物質。 於本發明中，含有本發明化合物之組成物之製備方法 係包括：將化合物與一種或以上低活性且醫藥上可接受之 賦形劑或載體一同配製，而製備成固態、半固態或液態之 形式。固態組成物包括’但不限於：粉末、錠劑、分散顆 粒、膠囊、及栓劑》液態組成物包括：溶有化合物之溶液； 含有化合物之乳液；或含有微脂體、膠質粒子、或奈米粒 子之溶液，其中微脂體、膠質粒子、或奈米粒子内係容置 有本發明所述之化合物。半固態組成物包括，但不限於： 凝膠、懸浮液、或乳霜。本發明所述之醫藥組成物之型態 可包括.液體浴液或懸浮液、可於使用前於液體中形成溶 液或懸浮液之固態形式、或者是乳液。這些組成物亦可選 擇性的含有少量無毒之輔劑’如加濕劑或乳化劑、pH緩衝 劑等輔劑。 奶。丨n她例,，个货明甲所述之包含至少一化义 (即，本發明所述之環己稀酮化合物)之醫藥組成物盆; 一液態形式，其中藥劑係在溶液中、懸浮液中、或兩者 -般而言，當組成物係以溶液或懸浮液的方式投 劑之第-部分係為溶液形式，而_之第4 ^形式’如於液態基質中之懸浮液。於部分實施例中< 態組成物包括凝膠劑型。於其他實施 為水溶液形式。 液態組成; 44 201212906 於特定實施例中，醫藥水性懸浮液包括一種或以上之 聚合物，以作為懸浮劑。聚合物可包括如纖維素聚合物之 水溶性聚合物（如：羥丙基甲基纖維素）、以及如交聯含羧基 聚合物之非水溶性聚合物。本發明所述之特定醫藥組成物 包括黏膜钻附聚合物（mucoadhesive polymer)，其可選自由 如：叛甲基纖維素、卡波姆（carbomer)(丙稀酸聚合物）、聚（甲 基丙稀酸甲S旨）、聚丙稀胺 '聚卡波非（polycarbophil)、丙烤 酸/丙稀酸丁醋共聚物、海藻酸納（sodium alginate) '及葡萄 聚糖。 醫藥組成物亦選擇性的包含增溶劑，以幫助化合物 (即，本發明所述之環己烯酮化合物）之溶解度。「增溶劑」 一詞一般係包括：一可用以形成膠束溶液（micellar solution) 之試劑、或一可形成溶液之試劑。此外，如聚山梨醇酯80 (polysorbate 80)之特定非離子界面活性劑亦可用以作為增 溶劑，且增溶劑亦可為眼部可接受之二醇、聚二醇（如，聚 乙二醇400)、及二醇醚。 再者，醫藥組成物可選擇性的包括一種或以上pH調整 劑或緩衝劑。其中，pH調整劑或緩衝劑包括：如乙酸、硼 酸、檸檬酸、乳酸、磷酸、氫氣酸等酸類；如氫氧化鈉、 磷酸鈉、硼酸鈉、獰檬酸鈉、醋酸鈉、乳酸鈉、三-羥基甲 基氨基甲烧（tris-hydroxymethylaminomethane)等驗類；以及 如檸檬酸醋/葡萄糖（dextrose)、碳酸氫鈉、氯化敍等緩衝物 質。這類的酸、鹼、及緩衝物質之含量，係為一可維持組 成物pH值之可接受範圍。 45 201212906 此外，醫藥組成物可選擇性的包括一種或以上鹽類’ 此鹽類所需的量係用以將組成物之滲透壓維持在一可接受 的範圍。可使用之鹽類包括：鈉、鉀、或銨根之陽離子； 以及氯、擰檬酸根、抗壞血酸根（ascorbate)、硼酸根、碟酸 根、碳酸氫根（bicarbonate)、硫酸根、硫代硫酸根、及亞硫 酸根之陰離子。此外，適當的鹽類例子包括：氣化鈉、氣 化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸鈉、及硫酸敍。 其他醫藥組成物可選擇性的包括一種或以上防腐劑’ 以抑制細菌活性。適當的防腐劑包括：如硼酸苯汞（merfen) 及硫柳采（thiomersal)之含采物質；穩定之二氧化氣 (chlorine dioxide);及如笨紮氣敍（benzalkonium chloride)、 十六院基三曱基漠化錄（cetyltrimethylammonium bromide)、及氣化十六烧 〇比淀（cetylpyridinium chloride)。 於其他醫藥組成物中，可包括一種或以上界面活性 劑，以增強物理穩定性或其他特定。適合的非離子界面活 性劑包括：聚氧乙稀脂肪酸甘油醋（polyoxyethylene fatty acid glyceride)及植物油，如：聚氧乙烯（60)氫化蓖麻油； 以及聚氧乙稀烧基謎（polyoxyethylene alkylethers)及烧基 苯基謎，如辛基盼聚域10(〇ctoxynol 10)、辛基齡聚醚40。 於再其他組成物中，可包含一種或以上抗氧化劑，以 增加所需之化學穩定性》適合之抗氧化劑包括（僅用於示 例）：抗壞血酸及偏亞硫酸氫納（sodium metabisulfite)。 46 201212906 於特定實施例中’醫藥水性懸浮液組成物細胞裝成單 一劑量且不可重複開啟之容器中。此外’亦可使用多劑量 可重複開啟之容器’在此’組成物中一般藥包含防腐劑。 於另一實施例中，亦可使用用於疏水性醫藥化合物之 投藥系統。例如，本發明可使用微脂體及乳化劑作為投藥 之媒介或載體。於特定實施例中’可使用如N-甲基。比洛炫 酮之有機溶劑。於另外實施例中’本發明所述之化合物可 使用持續釋放系統進行投藥’如含有治療藥劑之固態疏水 聚合物之半渗透基質。此外’各種持續釋放材料亦可用於 本發明中。於部分實施例中’持續釋放膠囊可於數小時’ 甚至超過24小時釋放化合物°隨著治療藥劑之化學特性及 生物穩定性之不同，可額外添加蛋白質穩定劑。 於特定實施例中，本發明所述之藥劑可包括一種或以 上抗氧化劑、金屬螯合劑、含硫醇化合物、及/或其他一般 常用之穩定劑。這類穩定劑的例子包括’但不限於：（a)約 0.5%至約2% w/v之甘油、（b)約至約1% w/v之蛋胺酸 (methionine)、（c)約〇.1 %至約2% w/v之單硫代甘油 (nionothioglycerol)'(d)約 1 mM至約 10mM之EDTA、（e)約 0.01 %至約 2% w/v之抗壞血酸、（f) 0.003%至約 0.02% w/v 之聚山梨酸S旨 80(polysorbate 80) 、（g) 0.001%至約 0.05% w/v之聚山梨酸酯20、（h)精胺酸（arginine)、⑴肝素 (heparin)、⑴硫酸葡聚糖（dextran sulfate) 、（k)環糊精 (cyclodextin)、（1)戍聚糖聚硫酸醋（pent〇san polysulfate)及 47 201212906 其他類肝素（heparinoid)、（m)如鎂離子及鋅離子之二價陽 離子；或（η)其混合物。 合併療法（合併療法） 一般而言’當使用合併療法時，因化合物不同的物理 及化學特性，本發明之組成物及其他藥劑並不以同一醫藥 組成物進行投藥’且係以不同投藥路徑進行投藥。於部分 實施例中’最初藥劑劑型係依照預定方法給藥，而後依照 所觀察到的現象，醫護人員可改變劑量、投藥方法及投藥 時間。 於部分實施例中，當藥物進行合併治療時，可改變有 效治療劑量》此外，合併治療更包括起始與結束間多次給 藥之間隔治療，而有助於患者臨床治療管理。於本發明中 所述之合併療法，共投予化合物劑量可依照所使用之複合 藥物形式、所使用之特定藥物、疾病、不適情況、或所治 療之病癥而加以改變。 應了解的是，於部分實施例中，為了達到舒緩而用以 治療、預防或改善症狀之藥物治療，可依照各種不同因素 而改變。這些因素包括：患者主體所感染的疾病，以及患 者主體之年齡、體重、性別、飲食、及用藥情形。因此， 於其他實施例中，藥物治療實際變化很大，也因此本發明 所述之藥物治療方式也會有所改變。 混合有化合物（即，本發明所述之環己烯酮化合物）及 抗癌藥物之混合物亦包含在本發明中。於部分實施例中， 抗癌藥物包括，但不限於：順鉑（cisplatin，CDDp)、卡鉑 48 201212906 (carboplatin)、丙卡巴肼（procarbazine)、二氣甲基二乙胺 (mechlorethamine)、環鱗酿胺（cyclophosphamide)、喜樹驗 (camptothecin)、異環填酿胺（ifosfamide)、美法合 (melphalan)、苯丁 酸氮芬（chlorambucil)、白消安 (busulfan)、 亞確基脲（nitrosurea)、 更生霉素 (dactinomycin)、道諾黴素（daunorubicin)、艾徽素 (doxorubicin)、博來霉素（bleomycin)、普卡霉素 (plicomycin)、絲裂霉素（mitomycin)、依託泊皆（etoposide) (VP16)、他莫昔芬（tamoxifen)、雷諾昔芬（raloxifen)、雌激 素受體結合劑、泰克索（taxol)、吉西他濱（gemcitabine)、溫 諾平（navelbine)、法呢基蛋白轉移酶抑制劑（farnesyl-protein transferase inhibitor)' 反式-链（transplatinum)、5-氟尿嘴咬 (5-fluorouracil)、長春新驗（vincristin)、長春鹼（vinblastin)、 及曱氨嗓吟（methotrexate) '其他拓撲異構酶抑制劑 (topoisomerase inhibitor)(如：伊立替康（irinotecan)、托泊 替康（topotecan)、喜樹驗（camptothecin)等）、或任何上述藥 物之相關衍生藥劑》 本發明中環己烯酮化合物及其他抗癌藥物之混合物可 用以其他治療方法中，以及與其他藥劑進行治療。於部分 實施例中，其他治療方法及治療處方可包括其抗癌治療 法。此外，於其他實施例中，當使用合併治療時，其他治 療方法及治療處方亦包括其他藥劑，其可用以治療與癌症 有關之相關症狀、或藥物所導致之副作用。於再一實施例 49 201212906 中’輔劑或增效劑亦可與本發明所使用之合併療法一同使 用。 其他如化學療法、放射線療法、免疫治療、基因治療、 或其他治療方法之抗癌療法’可對患者癌症造成負效果， 其中此些抗癌療法係藉由殺死癌細胞、導致癌細胞凋亡、 減少癌細胞生長速率、減少癌症轉移發生率及數目、減少 腫瘤尺寸、抑制腫瘤生長、減少提供至腫瘤或癌細胞之血 液、提升對癌細胞或腫瘤細胞之免疫效果、預防或抑制癌 細胞増生、或延長罹癌主體之壽命而達到抗癌功效。 於部分實施例中，係提供一種用以治療肺癌之組成 物’包括：一治療上有效劑量之環己烯酮化合物、或其醫 藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥 物’以及一種或以上抗癌藥物’其中此環己烯酮化合物係 具有下列結構：

其中’每一 X及γ係各自獨立為氧、NR5、或硫； R係為氫、或C(=〇)CrC8燒基； 每一 R〗、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基 '或（CH2)m_cH3 ; R4 係為 NR5R6、OR5、〇c(=〇)r7、C(=〇)〇R5、c卜〇)R5、 C(=0)NR5R6、i 素、5或 6 員環内醋、C|_C8烷基、C2_c4 基、C2_CS快基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環内酯、 (VC8烷基、cvc：8烯基、（να炔基、芳基 '及葡萄糖基係 50 201212906 選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、〇r5、〇c(=〇)R7、 C(=0)0R5' c(=〇)R5、C(=0)NR5R6、C|_c8烷基 ' c2_c8烯基、 C^C：8快基、C：3_C8環烷基、及crc8鹵烷基之取代基所取代； 每一尺5、及R0係各自獨立為氫、或C|_c8烷基； Κ·7係 CVC8烷基、〇R5、或 nr5r6 ; m為1 -12 ;以及 π 為 1 -12。 【實施方式】 實施例1:示範環己烯酮化合物之製備 將100克左右之牛樟芝菌絲體、子實體或二者之混合 物’置入三角錐形瓶中，加入適當比例的水與醇類（70〇/〇〜 100%乙醇水溶液），於2〇〜25〇c下攪拌至少1小時以上。接 著’以濾紙及0.45 μπι濾膜過濾，收集萃取液。 將前述收集之牛樟芝萃取液，利用高效能液相層析儀 (High Performance Liquid chromatography, HPLC)，以 RP18 的層析管（column)進行分析’並以甲醇（A)及〇.3%醋酸水溶 液（B)做為移動相（m〇bilephase)(其溶液比例係：〇_ι〇分鐘， B 比例為 95%-20% ; 10-20分鐘，B 比例為 2〇%-1〇。/。； 20_35 分鐘，B比例為1〇%·ΐ〇%; 35-40分鐘，B比例為1〇%_95。/〇)， 在每分鐘1 ml之速度下沖提，同時以紫外_可見光全波長镇 測器分析。 將21.2分鐘至21.4分鐘之沖提液收集濃縮即可得一淡 汽色液體產物（化合物5)。經分析後，化合物5即為經基 201212906 -5-(11-羥基-3,7，Π-三曱基-2,6-十二碳二稀）_2,3_二曱氧基 -6-曱基-2-環己烯酮（4-hydr〇Xy-5_(11_hydr〇xy_3 7 ii_ trimethyldodeca-2,6-dieny 1)-2,3-dimeth〇xy_6.methylcycl〇h ex-2-enone))，其分子量為408’分子式為c24Hm〇5。 H-NMR (CDC13)(5 (ppm)·· 1.21，1.36, 1.67, 1.71，1 75, 1 94, 2.03, 2.07, 2.22, 2.25, 3.68, 4.05, 5.71， 5.56 ,3C-NMR(CDC13)(5 (pprn): 12.31, 16.1, i6.l2, 17.67, 25.67, 26.44, 26.74, 27.00, 30.10, 40.27, 43.34, 59.22, 60.59, 71.8, 120.97, 123.84, 124.30, 131.32, 134.61, 135.92, 138 05 160.45, 197.11

化合物5:4-羥基-5-(11-羥基-3,7，11-三曱基-2,6-十二碳二 烯）-2,3-二曱氧基-6-曱基-2-環己烯酮 將23.7分鐘至24.0分鐘之沖提液收集濃縮即可得一淡 黃色液體產物（化合物7)。經分析後’化合物7即為4-羥基 -2,3·二曱氧基-5-(11-甲氧基-3,7,11-三甲基-2,6-十二碳二 烯）-6-甲基-2-環己烯酮（4-1^(11*<^>^2,3-<1111166〇\乂-5-(11-methoxy-3,7,11 -trimethyldodeca-2,6-dienyl)-6-methylcycloh ex-2-enone)，其分子量為422，分子式為C25H42〇50 lH-NMR (CDC13)5 (ppm): 1.21，1.36, 1.71，1.75, 1.94, 2.03, 2.07, 2.22, 2.25, 3.24, 3.68, 4.05, 5.12, 5.50, 5.61 ,3C-NMR(CDC13)<5 (pprn): 12.31, 16.1, 16.12, 17.67,24,44, 26.44, 26.74, 27.00, 37.81, 39.81,40.27, 43.34, 49.00, 59.22, 52 201212906 60.59，120.97，123.84，124.30，135.92，138.05，160.45’ 197.12

化合物7: 4-羥基-2,3-二甲氧基-5-(11-甲氧基_3 711_三甲基 -2,6-十二碳二烯）-6-曱基-2-環己烯酮 將2 5分鐘至3 0分鐘之沖提液收集濃縮即可得一淡黃棕 色液體產物’此即4-經基-2,3-二甲氧基·6-甲基_5-(3,7，ll-三曱基-2,6，10-十二碳三稀）-2-環己烯酮（4-hydroxy-2,3- dimethoxy-6-methy-5-(3,7，ll-triπlethyldodeca-2,6，10-tΓiellyl )cyclohex-；2-enone)(化合物1)。經分析後，化合物1分子式為 C24H3804 ’分子量為390，熔點為48至52〇C。 lH-NMR (CDC13)<5 (ppm): 1.51, 1.67, 1.71, 1.75, 1.94, 2 〇3 2.07, 2.22, 2.25, 3.68, 4.05, 5.07, 5.14 ’ ,3C-NMR(CDC13) 5 (pprn): 12.31, 16.1, 16.12, 17.67, 25 26.44, 26.74, 27.00, 39.71，39.81，40.27, 43.34, 59.22, 6〇 59’ 120.97，123.84，124.30，131.32，135.35，135.92，138〇5’ 160.45, 197.12 !

化合物1 : 4-羥基-2,3-二甲氧基_6_甲基-5-(3,7，ll-三甲義 ·2,6，10·十二碳三烯）_2-環己烯_ 201212906 經動物實驗，將老鼠餵食化合物1所得之尿液樣品，即 為化合物1之代謝物（化合物6)。化合物6係為4-羥基-2,3-二 甲氧基-6-甲基-5-(3-曱基-2-己烯酸）-2-環己烯鲷 (4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methy 1-5-(3-methyl-2-hexenoic 3(^沁7(：1〇116乂-2-6110116)’其分子量為312，分子式為 Ci6H24 06。此外，將化合物1置於40oC下6小時，貝1J可得到 化合物4 ’即3,4-二羥基-2-甲氧基-6-甲基-5-(3,7,11-三甲基 -2,6，10-十二碳三稀）-2-環己稀嗣（3,4-(1丨11丫(11*〇\丫-2-methoxy-6-methy 1-5-(3,7,11 -trimethyldodeca-2,6,10-trieny 1 )cyclohex-2-enone)’ 其分子量為 376，分子式為 C23H3604。 CHa CH,

此外’示範化合物亦可由4-羥基-2,3-二甲氧基-6-甲基 -2,5-環己稀銅(4-hydroxy-2,3-dimethoxy-6-methyl-cycl〇hexa-2,5-dienone)所製備而得 〇 同時，其他具有

結構之環己烯酮化合 物亦可從牛樟芝中分離而得，或使用適當起始材料以合成 或半合成方式製得。本技術領域者可選擇適當的條件以進 行化合物之合成。 實施例2:抗肺癌效果之體外細胞存活試驗 54 201212906 在此，係使用NCI抗癌藥物篩選模型測量實施例1之示 範化合物抗癌功效。將實施例1分離得到之化合物1添加至 人類肺癌細胞株 A549、NCI-H460、CL1-0、CL1-5、或 DMS 114之培養基中，並透過MTT分析試驗或群落形成分析試 驗，以測試腫瘤細胞存活率。其中，於MTT分析試驗中， 係檢測化合物4、化合物5、化合物6及化合物7對A549肺癌 細胞株之抑制效果。 A549、CL1-0、及CL1-5細胞株係為人類肺腺癌細胞 株。CL1-0細胞株為具低轉移能力之低侵入性亞系細胞株； 反之，CL1-5細胞株為具高轉移能力之高侵入性亞系細胞 株。NCI-H460細胞株係衍生自人類大細胞肺癌，其係為非 小細胞肺癌之主要類型肺癌之一。DMS 114則為小細胞肺 癌細胞株，且係由美國菌種中心（American Type Culture Collection) (Manassas, VA)所取得0 MTT分析試驗 MTT分析試驗係為一般用以偵測細胞增生、存活細胞 比例、及細胞毒性之試驗。MTT (3-[4,5-二甲基-2-噻唑 基]2,5-二苯基四唑氫溴酸鹽（3-[4,5-(^11^6>，11]1丨&2〇1-2-丫1]-2,5-diphenyltetrazolium bromide))係為一黃色染料，其可被 活細胞所吸收，且可被粒腺體内之琥珀酸四氮唑還原酶 (succinate tetrazolium reductase)還原成藍紫色結晶。藉由藍 紫色結晶，可判斷並得知細胞存活率。 將A549、NCI-H460、CL卜0、CL1-5、及DMS 114細胞 株懸浮並培養在含有10%胎牛血清（Life Technologies Inc.) 201212906 之RPMI-1640培養基中，此培養基亦包含1%盤尼西林 (penicillin)及1 %鏈徽素（streptomycin)。在此，控制組係使 用人類支氣管上皮細胞株（bronchial epithelium cell line) BEAS-2B，此細胞株係培養在LHC-9無血清培養基中。將上 述所有細胞株置於37°C、5%之C02下培養24小時。待細胞 增生後，以PBS緩衝溶液清洗細胞一次，並以胰蛋白酶 -EDTA處理細胞，隨後於l，200 rpm下離心5分鐘，將細胞從 上清液中分離。而後，以新鮮培養基（10 mL)再懸浮細胞， 並將細胞分置於96孔微量盤内。 於含有 A549、NCI-H460、CL1-0、CL卜5、DMS 114、 或BEAS-2B細胞株之每一 96孔微量盤内，加入0.03、0.1、 0.1、1、及3 pg/ml之化合物1，再將96孔微量盤置於3 7°C、 5%之C02下培養48小時。接著，於避光的環境下於每一孔 内加入2.5 mg/ml的MTT，反應4小時後於每一孔内加入100 μΐ的裂解液（lysis buffer)以終止反應。最後，以酵素免疫分 析儀在570 nm吸光波長下測定其吸光值，藉以計算細胞的 存活率；結果係如圖1A及圖1B所示。此外，化合物1對A549 及NCI-H460細胞株之生長半抑制所需濃度（IC5G)係列於表 1，其中A549 之 1C50 為 0.45 pg/ml，NCI-H460 之 IC50 為 0.82 pg/m卜再者，如圖1所示，當化合物1濃度越高，對人類小 細胞肺癌細胞株DMS 114之毒殺效果越佳，且化合物1對 DMS 114細胞株之IC5G為16.0 μΜ。這些結果顯示，示範環 己烯酮化合物1可抑制肺癌細胞株生長，且可用於肺癌治療 56 201212906 表1 :化合物1體外細胞存活率測試結果 細胞株 IC5〇 (,ug/ml) A549 0.45 NCI-H460 0.82 同樣的，亦使用 30、10、3、1、0.3、0.1 及 0.03 pg/ml 之化合物6對A549細胞株進行試驗。結果顯示，化合物6對 A549細胞株之IC5G為28.0 μΜ(表2)。此結果表示，化合物6 可抑制肺癌細胞株生長，且可用於肺癌治療上。 表2 :化合物6體外細胞存活率測試結果 細胞株 IC50 (pg/ml) A549 28 此外，亦分別使用30、10、3、卜0.3、0.1及0.03 gg/ml 之化合物5及化合物7對A549細胞株進行試驗，而化合物5 及化合物7對A549細胞株之IC5〇係列於表3中。其中，化合 物5對A549細胞株之IC5〇為13.52 pg/ml，而化合物7對A549 細胞株之IC5〇為10.52 pg/ml〇此結果表示，化合物5及化合 物7可抑制肺癌細胞株生長，且可用於肺癌治療上。 表3 :化合物5及化合物7體外細胞存活率測試結果 化合物 5 A549 13.52 57 201212906 7 10.52 同樣的，亦使用 30、10、3、1、0.3、0.1及 0.03 pg/ml 之化合物4對A549細胞株進行試驗。結果顯示，化合物4對 A549細胞株之IC5〇係列於表4中（3.244 pg/ml)。此結果表 示’化合物4可抑制肺癌細胞株生長，且可用於肺癌治療上。 表2 :化合物4體外細胞存活率測試結果 細胞株 IC5〇 (μ§/ηι1) A549 3.244 此外’圖1A顯示示範環己稀辆化合物可減少肺癌細胞 株之細胞存活率，但對人類支氣管上皮細胞株BEAS-2B並 無太大影響，顯示示範環己稀酮化合物對正常細胞毒性較 低0 群落形成分析試驗 群落形成分析試驗（CFA)係為一種用以測量細胞毒殺 藥物對癌細胞效果之體外試驗。CFA可用以判斷細胞存活 比率（SF)。此外’無論藥劑作用機制為何，只要此藥劑可 影響細胞形成後代細胞之再生能力，則可使用CFA測量藥 劑的細胞毒殺效果。 於含有A549、CL1-0、或CL1-5細胞株之每一六孔盤内 加入化合物1。而後，於每一六孔盤内加入填脂培養基並置 於370C、5%之C〇2下培養丨4-21天，其中上層係為含有〇 35% J复脂之RPMI-1640培養基’而下層係為含有ο.?%瓊脂之 58 201212906 RPMI-1640培養基。控制組則以上述相同方法進行，除了未 添加化合物1。在細胞群落形成後，於每一六孔盤内添加1 mg/ml 之蛾硝基四。坐紫（p-iodonitrotetrazolium violet) (Sigma)，再置於3 7。0 5%之C02下培養隔夜以將細胞染色。 實驗結果係以顯微鏡觀察並進行拍照，且計算每一六孔盤 内尺寸為1 mm之細胞群落數目，如圖2A、2B、3A、3B、 4A、4B所示。 如圖2A及2B所示，當示範化合物I處理肺癌細胞株 A549時，即使於0.3 pg/ml低濃度下，本發明之環己烯酮化 合物仍可顯著抑制A549細胞群落形成能力。於使用CL1-0、 及CL1-5細胞株進行細胞群落分析試驗時，亦觀察到相似的 結果（如圖3A、3B、4A及4B所示）。這些結果顯示，示範化 合物1可抑制肺癌細胞株生長，且可用於肺癌治療上。 實施例3:體外肺癌細胞細胞凋亡分析試驗 於不同的培養時間點（24、48及72小時），收集經化合 物1處理（0、0.1、0.3、0.6、或1 .ug/ml)之人類肺癌細胞株 A549及CL1-5。清洗收集到的細胞，並在4°C下以100%乙醇 固定1小時。移除乙醇後，將細胞與2 mg/ml之RNase A於 37°C下反應30分鐘。於4°C下，使用50 pg/ml之碘化丙啶 (propidium iodide)以將細胞染色，再使用流式分析儀 (Beckrnan Coulter PhoteomeLabTM PF 2D)進行分析。其中， 細胞中DN A含量係如圖5及圖6所示。 如圖5之結果所示，當以示範化合物1處理48小時後， A549人類肺癌細胞存活率係大幅下降。隨著化合物1濃度提 59 201212906 高，可觀察到越明顯的細胞存活率下降。此結果顯示，人 類肺癌細胞株A549之細胞凋亡情形增加。此外，如圖6之結 果所示，於細胞處理72小時後，人類肺癌細胞株CL1-5之細 胞存活率顯著降低，且隨著示範化合物1濃度增加，CL1-5 之細胞凋亡情形亦增加。上述結果顯示，示範化合物確實 可增加人類肺癌細胞株之細胞凋亡情形。 實施例4:體外肺癌細胞遷移及侵入試驗 體外癌細胞遷移試驗 於六孔盤中添加經化合物1處理之A549細胞（0.1、0.3、 或1 pg/ml)，且細胞密度為2 X 105。將經化合物1處理或未 處理之細胞置於37°C且含5°/。之C02之培養裝置中培養至最 多，再以PBS緩衝液清洗一次。以橡膠括刀括取單層細胞， 並再以PBS緩衝液清洗一次。而後，將細胞加至2 ml培養基 中，再放回含5%之C02之培養裝置；並於0、12、24、及48 小時時，以顯微鏡觀察細胞遷移情形。計算肺癌細胞之相 對遷移能力（以百分比表示），並比較經化合物1處理之細胞 與控制組細胞。如圖7之結果所示，以化合物1處理後，人 類肺癌細胞株A549之細胞遷移能力係大幅降低，且隨著示 範化合物1濃度越高，A549細胞遷移能力越低。此結果顯 示，示範環己烯酮化合物可有效抑制肺癌細胞遷移。 體外癌細胞侵入試驗 在此，癌細胞侵入能力分析係透過膜侵入培養系統 (membrane invasion culture system, MICS)方式進行。其中， 60 201212906 係使用高侵入性肺癌細胞株CL 1 -5以對侵入試驗條件進行 最佳化測試。 將含有8 μηι聚碳酸酯濾膜之24孔盤浸在PBS緩衝液 中’再置於含5%之C02之培養裝置中於37°C下隔夜。將基 質膠（Matrigel)以無血清培養基以1:2之比例進行稀釋，而 後’於24孔盤之上層腔室覆蓋6〇 μΐ經稀釋之基質膠，並使 稀釋之基質膠可均勻分散且最後凝固在上層腔室内層中。 於24孔盤之下層腔室則加入6〇〇 μΐ之無血清培養基，再於24 孔盤之上層腔室加入600 μΐ之無血清培養基。接著，將經化 合物1處理或未經處理之CL1-5細胞（化合物1處理濃度為 0、0.1、0_3、或1 pg/ml)加至24孑L盤之上層腔室，其中細胞 密度為2 X 105。而後，將24孔盤置於含5%之C02之培養裝 置中於37°C下培養18小時，此時，部分上層腔室中之細胞 會穿過基質膠而移至下層腔室。移除上層腔室中之培養基 及附著細胞，將上層腔室中聚碳酸酯濾膜上之細胞以冰甲 醇固定15分鐘，而後以Giemza染料染細胞至少1小時。以顯 微鏡觀察並計算細胞數目，而以此細胞數目代表相對肺癌 細胞侵入能力（以百分比表示）。如圖8之結果所適，經化合 物1處理後，人類肺癌細胞株CL1-5之細胞侵入能力係大幅 降低，且隨著示範化合物1濃度越高，CL1-5細胞侵入能力 越低。此結果顯示，示範環己稀酮化合物可有效抑制肺癌 細胞侵入° 實施例5:動物踵瘤形成試驗 201212906 在此，係使用6週大SCID小鼠進行試驗。本試驗中所 使用之螢光蛋白標錠（eGFP)肺癌細胞株A549係根據習知至 備方法製備。從每一小鼠之背部靜脈注射A549-eGFP細胞 (約5 X 106細胞），可得到A549-eGFP小鼠。將小鼠分成兩個 群組，其中實驗組係餵食化合物1 (30 mg/Kg及60 mg/Kg)7-14天，而控制組則僅餵食玉米油*使用非侵入性 3D IVIS影像系統（3D IVIS Imagng System)紀錄並測量每一 组之小鼠腫瘤尺寸（mm3)。如圆9之結果所示，控制組之腫 瘤尺寸快速的增加；但經化合物1處理之實驗組腫瘤尺寸卻 緩慢增加，且尺寸增加速度明顯較控制組慢。此結果顯示， 本發明之環己烯酮化合物可有效抑制體内肺癌腫瘤生長。 實施例6:器官中藥物分佈分析試驗 於本試驗中，係使用CD-1公鼠（平均重量24±2 g，由台 灣BioLasco提供）進行試驗。將化合物1溶液（溶於5%乙醇及 30%PEG4000)靜脈注射至小鼠（2 mg/Kg體重）。於注射 0.25、0.5、1、2、4小時後，以心臟穿刺方式收集0.5 ml血 液。將血液置於含有K-EDTA離心管中，並於4°C下以1500g 離心15分鐘，以得到上清液（血漿樣品）》於相同時間點，更 收集小鼠肺、腎、小腸及大腸，並保存於-70°C下以進行相 同試驗。 以 LC/MS/MS 光譜儀（Waters Alliance 2790 LC 及 Micromass Quattro Ultima)分析各器官樣品（即，血楽、大 腸、左腎、肺、右腎、及小腸）中化合物1濃度。例如，將 血漿樣品與乙腈混合，經離心後所得之上清液係進行 62 201212906 LC/MS/MS分析。以非腔室模式（non-compartment method)， 並使用WinNonlinTM軟體得到藥物動力學參數。結果係如圖 10所示，顯示於肺臟中所觀察到的示範化合物1濃度遠高於 其他器官。因此，器官藥物分佈分析試驗結果顯示，示範 環己烯酮化合物適用於肺癌治療上。 實施例7 :非小細胞肺癌臨床試驗 本實施例係用以評估化合物1對腫瘤（非小細胞肺癌腫 瘤）之治療效果、治療效果持續時間、及經化合物1治療之 病患壽命是否延長等目的。特別是，本實施例係用以評估 化合物1是否可有效提升非小細胞肺癌患者之生活質量；化 合物1是否可減緩非小細胞肺癌之惡化程度；化合物1是否 可預防或減少非小細胞肺癌腫瘤增生及/或腫瘤轉移。 研究型態（Study type):介入性試驗（intervention)。 研究設計（Study design): 藥物配置（allocation):非隨機（non-randomized) 控制組（control):非控制（non-controlled) 指標分類（endpoint classification) ··安全及藥效分析 介入模型（intervention model):單一群組分配（single group assignment) 設盲（masking):開放性（open label) 主要目的：治療。 主要結果： 透過固態瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)測量抗癌活性（如，確認 63 201212906 完全有效（complete response, CR)及部分有效（partial respons, PR)之病患百分比） 次要結果： 化合物1劑量增加之安全性測量（不良反應及嚴重不良 反應）。 具有第IV期非小細胞肺癌（NSCLS)病患標準 時間轴：第一患者進行第一治療，於用以評估藥效之 最終治療數據收集後停止治療，而試驗時間約52週。透過 RECIST，於基線期（baseline, BL)(即，臨床治療起點）、治 療期間每8週、治療結束時，檢查腫瘤。 完全有效（CR)-臨床/放射線腫瘤消失（目標/非目標器官） 部分有效（PR)+從基線期（BL)起，目標器官損害之最 大直徑（LD)總合減少2 30%。 病情穩定（stable disease，80)~>從起始日起目標器官損 害之最大直徑之最小總合增加220%、或無新病灶。 臨床判斷-透過研究者判斷臨床上有意義之癌症相關 惡化情形。 在此，臨床試驗係紀錄約50名患者，年齡大於或等於 20歲。 目標 化合物1 :實驗用。 介入性試驗： 藥物：化合物1。 介入性試驗 64 201212906 藥物：化合物1。 劑型：100 mg膠囊（粒）’服用28天（持續治療最多2年； 無償使用且於藥物治療中斷後長時間追縱患者情形） 結果顯示，服用化合物1之患者其肺癌症狀有改善，且 服用化合物1之患者其壽命較長且具有較佳的生活質量（生 活品質）。此外’化合物1亦減緩非小細胞肺癌之惡化。此 外’結果亦顯示，化合物1可預防或減少非小細胞肺癌腫瘤 增生及/或腫瘤轉移。這些試驗結果係具有臨床顯著性，據 此，初步臨床結果顯示化合物1可適用於肺癌治療上。因 此，本發明之環己烯酮化合物確實可作為提升肺癌化學治 療之藥物之一。 實施例8:腸道外投藥劑型 將100 mg之本發明所述之化合物或其鹽類溶於DMSO 中’而後與10 mL之0.9%無菌生理時鹽水混合，以製備適合 用於腸道外注射投藥之醫藥組成物。 實施例9: 口服劑型 將100 mg之示範化合物1與100 mg之玉米油昆合，以製 備用於口服投藥之醫藥組成物。此混合物係包裝在一口服 單元中，如膠囊中，以適用於口服投藥。 於部分實施例中，100 mg之本發明所述之化合物係與 750 mg之激粉混合，並將此混合物係包裝在一口服單元 中，如硬質的明膠膠囊中，以適用於口服投藥。 實施例10:舌下投藥（硬質錠劑）剤型 65 201212906 將100 mg之本發明所述之化合物與420 mg糖粉末混 合，再與1.6 mL之淡玉米糖漿、2.4 mL蒸餾水、及0.42 mL 薄荷萃取物混合，以製備用以口頰投藥之醫藥組成物。而 後，小心研磨混合物，並將研磨後之混合物倒入一模型中， 以形成適用於口頰投藥之錠劑。 實施例11 :吸入組成物 將20 mg之本發明所述之化合物與50 mg之無水檸様酸 及100 mL之0.9%氣化鈉溶液混合，以製備用以吸入式投藥 之醫藥組成物。此混合物係包裝在一吸入式投藥單元中， 如噴霧氣，以適用於吸入式投藥。 實施例12 :直腸凝膠劑型 將100 mg之本發明所述之化合物與2.5 g之曱基纖維素 (150 mPa)、100 mg之甲基對苯曱酸（methylparapen)、5 g之 甘油、及100 mL之純水混合，以製備用以直腸投藥之醫藥 組成物。將所得到之凝膠混合物包裝在一直腸投藥單元 中，如注射器，以適用於直腸投藥。 實施例13 :外用凝膠组成物 將100 mg之本發明所述之化合物與1.75 g之羥丙基織 維素、10mL之丙二醇、10mL之肉豆蔻酸異丙酯（is〇pr()pyl myristate)、及1 〇〇 mL之USP級乙醇，以製備外用凝膠醫藥 組成物。將所製得之凝膠混合物包裝在一容器中，如軟管， 以適用於以外用方式投藥。 實施例14 :眼藥水組成物 66 201212906 將100 mg之本發明所述之化合物與〇9 g之NaC1(溶於 100 mL純水中）混合，並使用〇2微米過濾膜進行過濾。將所 得之非離子性溶液包裝在一眼部投藥單元中，如眼藥水容 器，以適用於透過眼部進行投藥。 本發明雖揭示且描述較佳實施例，但本技術領域者均 知道這些實施例僅用以說明用。本技術領域者可在不偏離 本發明之範圍下，進行各種改變、修飾、及取代。此外， 對本發明實施例所做的各種改變，均應解釋為用以實施本 發明。同時，本發明所主張之權利範圍自應以申請專利範 圍所述為準，且本發明申請專利範圍所主張之方法及結構 及其均等物’均涵蓋於本發明之範圍中。。 【圖式簡單說明】 本發明之特徵係如申請專利範圍所述。本發明所提供 之貫施例係用以詳述本發明之發明特徵，且藉由參考本發 明實施例及圖式，可更佳了解本發明之特徵及優點。 圖1A及圖1B係顯示以示範環己烯酮化合物丨處理肺癌細胞 之細胞存活率結果圖；其中，圖丨八係為肺癌細胞株A549、 CL1-0、及CLI-5之細胞存活率結果圖，而圖1B係為肺癌細 胞株DMS 114之細胞存活率結果圖。 圖2A至圖2B係顯示以群落形成分析試驗測量示範化合物！ 對肺癌細胞株A549之細胞毒殺效果之分析結果；其中，圖 2A係為以0、〇.卜0.3、〇.6、丨及3 Mg/m丨之化合物1處理a549 67 201212906 群落之六孔盤照片，而圖2B係為以每個六孔盤中尺寸為1 mm之群落數目所計算而得之A549群落形成能力（％)。 圖3 A至圖3B係顯示以群落形成分析試驗測量示範化合物i 對肺癌細胞株CL 1 -〇之細胞毒殺效果之分析結果；其中， 圖3 A係為以〇、〇· 1、0.3 ' 〇.6、1及3 pg/ml之化合物1處理 CL 1 -〇群落之六孔盤照片，而圆3B係為以每個六孔盤中尺 寸為1 mm之群落數目所計算而得之CL1-0群落形成能力 (%) » 圖4A至圖4B係顯示以群落形成分析試驗測量示範化合物j 對肺癌細胞株CL1-5之細胞毒殺效果之分析結果；其中， 圖4八係為以〇、〇.1、〇.3、〇.6、1及30笆/1111之化合物1處理 CL1-5群落之六孔盤照片’而圖4B係為以每個六孔盤中尺 寸為1 mm之群落數目所計算而得之CL1-5群落形成能力 (%)。 圖5係顯示以流式細胞儀分析肺癌細胞株A549之細胞凋亡 之分析結果圖。 圖ό係顯示以流式細胞儀分析肺癌細胞株Cl 1 _5之細胞凋 亡之分析結果圖。 圖7係顯示以示範化合物1處理肺癌細胞Α549之相對遷移 能力（以百分比表示）結果圖，其中控制組（未處理細胞）係設 定為具有100%遷移能力。 圖8係顯示以示範化合物1處理肺癌細胞cL丨_5之相對侵入 能力（以百分比表示）結果圖，其中控制組（未處理細胞）係設 定為具有100%侵入能力。 68 201212906 圖9係為六週大SCID小鼠之動物腫瘤形成結果圖，其顯示 示範化合物1可有效抑制肺癌腫瘤生長。 圖10係為小鼠中藥物分佈結果圖，其顯示示範化合物1在肺 部之濃度顯著高於其他臟器。 【主要元件符號說明】 無。 69

Claims (1)

1. 201212906 七、申請專利範園： 1 . 一種具有下列結構之化合物：

   其中，每一X及Y係各自獨立為氧（0)、NR5、或硫（S); R係為氫（H)、或CPOK^-Ce烷基； 每一 R,、R2、及R3係各自獨立為氫 '甲基、或 (CH2)m-CH3 ; R4係為 NR5R6、or5、〇c(=o)r7、c(=o)or5、c(=o)r5、 C(=0)NR5R6、函素、5或6員環内酯（lactone)、c丨-C8烷基、 C2-C8稀基' C2-C8快基、芳基、或葡萄糖基（giuc〇Sy丨），其 中，5或6員環内酯、CVC8院基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、 芳基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由NR5r6、 〇R5、0C(=0)R7、C(=〇)〇R5、c(=〇)R5、c(=0)NR5R6、CrCs 烷基、C2-C8烯基、c2-c8炔基' cvc8環烷基、及Crc8鹵烷 基之取代基所取代； 每一R5、及R6係各自獨立為氫、或C「C8烷基； 係 C|-C8烷基、〇r5、或 nr5r6 ; m為1-12 ;以及 η為1-12 ;或 其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物㈣心㈣、其溶 物、或其前趨藥物。 70 201212906 2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R係為 氫、C(=0)C3H8、C(=0)C2H5、或 c(=o)ch3。 3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中每一 R,、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、 戊基、己基、庚基、或辛基。 4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R4係為 鹵素、NH2、NHCH3、N(CH3)2、och3、oc2h5、c(=o)ch3、 c(=o)c2h5、c(=o)och3、c(=o)oc2h5、c(=o)nhch3、 c(=o)nhc2h5、c(=o)nh2、oc(=o)ch3、oc(=o)c2h5、 0C(=0)0CH3 、 0C(=0)0C2H5 、 OC(=0)NHCH3 、 oc(=o)nhc2h5、或 oc(=o)nh2。 5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中r4係為 C2H5C(CH3)2OH 、c2h5c(ch3)2och3 、ch2cooh 、 C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2Ph、C2H5Ph、 CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=〇)CH3)、5 或 6 員環内酯、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環内酯、芳 基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由nr5r6、 OR5'0C(=0)R7' C(=0)0R5 ' C(=0)R5' C(=〇)NR5R6' Ci-C8 炫基、C2-C8稀基、C2_C8炔基、C3-C8環燒基、及(^-(：8画炫 基之取代基所取代。 6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中係為 CH2COOH' C2H5COOH' CH2OH' C2H5OH' CH2Ph' C2HsPh ' CH2CH=C(CH3)(CHO)、CH2CH=C(CH3)(C(=0)CH3)、5 或 6 員環内酯、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環内醋、芳 71 201212906 基、及葡萄糖基係選擇性的經一種或以上選自由nr5r6、 or5、oc(=o)r7 ' c(=o)or5、C(=0)R5' C(=0)NR5R6、c,-c8 炫基、C2-C8稀基、C2-C8炔基、C3-C8環炫•基、及€!-〇8鹵燒 基之取代基所取代。 7. —種醫藥組成物，包括： 一如申請專利範圍第1項所述之化合物；以及 一醫藥上可接受之賦形劑。 8. —種肺癌之治療方法，包括： 投予一醫藥上有效劑量之一環己烯酮化合物、其醫藥 上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物 至一主體’其中，該環己烯酮化合物係具有下列結構：

   其中，每一X及Y係各自獨立為氧、nr5、或硫； R係為氫、或CpCOCVCs烷基； 每一 R〗、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或 (CH2)m-CH3 ： R4係為 NR5R6、OR5、〇c(=〇)R7、c(=o)or5、c(=o)r5、 C(=〇)NR5R6、鹵素、5或ό員環内酯、C|-C8烧基、C2-C8烯 基、C2-C8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環内S旨、 C|-C8烧基、C2-C8稀基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係 選擇性的經一種或以上選自由NR5R6、〇R5、OC(=〇)R7、 72 201212906 c(=o)or5 ' c(=o)R5、c(=0)nr5r6、Ci-C8燒基 ' c _Γ … CrC8炔基、q-c：8環烷基、及C|_C8齒烷基之取代基所取代； 每一 Rs、及R6係各自獨立為氫、或C|C8烷基 ， R7係 Ci-Cs烷基、〇R5、或 nr5r6 ; m為Μ 2 ;以及 η 為 1 -12 〇 9.如申請專利範圍第8項所述之治療方法其中該方 法係用以減少肺癌腫瘤尺寸及腫瘤體積。 其中該方 其中該肺 10·如申請專利範圍第8項所述之治療方法， 法係用以減少肺癌腫瘤生長速率。 11.如申請專利範圍第8項所述之治療方法， 癌係為肺腺癌。 12. 如申請專利範圍第8項所述之治療方法， 癌係為小細胞肺癌β 、 βχ 13. 如申請專㈣圍第8項所述之治療方法其 癌係為非小細胞肺癌。 、《/ 己稀14化"1^專㈣㈣8項所述之治射法，其中該環 己烯酮化合物係導致肺癌細胞死亡。 胞死請專利範圍第Μ項所述之治療方法，其中該細 胞死亡係為細胞;周亡。 、Α .如_凊專利範圍第8項所述之治療方法，其中係透 之靜脈投予該環己稀嗣化合物、其醫藥^可接受 瓜其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物。 73 201212906 1 7.如申請專利範圍第8項所述之治療方法其中係透 過注射方式投予該環己烯酮化合物、其醫藥上可接受之鹽 類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物。 1 8.如申請專利範圍第8項所述之治療方法，其中係透 過口服投予該環己烯酮化合物、其醫藥上可接受之趟類、 其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物。 19·如申請專利範圍第8項所述之治療方法， 再史該主 體係為人類。 2 0.如申請專利範圍第8項所述之治療方法其中r係為 氫、或 c(=o)ch3。 ” 21.如申請專利範圍第8項所述之治療方法，其中r係 為氫、或甲基。 、 | ” 22·如申晴專利範圍第8項所述之治療方法，其中&係 為氩、或甲基。 " 2 ” 23·如申請專利範圍第8項所述之治療方法甘上 席乃在，其中R4係 為 CH2CH=C(CH3)2。 24.如申請專利範圍第8項所述之治療方法其中該化

   25. —種用於治療或預防肺部細胞不正常增生之方 法，包括： 曰 74 201212906 投予一醫藥上有效劑量之一環己烯酮化合物、其醫藥 上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其前趨藥物 至一主體，其中，該環己烯酮化合物係具有下列結構：

   其中，每一X及γ係各自獨立為氧、nr5、或硫； R係為氫、或¢:(=0)(:,-(:8烷基； 每一 R!、R2、及R3係各自獨立為氫、甲基、或 (CH2)m-CH3 ； R4係為 NR5R6、〇R5、〇c(=〇)R7、C(=0)0R5、C(=〇)R5、 C(=〇)NR5R6、鹵素、5或6員環内酯、c「C8^:基、C2-C8烯 基、CrC8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環内酯、 烷基、CVC8烯基、C2-C8炔基、芳基、及葡萄糖基係 選擇性的經一種或以上選自由NR5r6、〇R5、〇c(=c〇R7、 C(=〇)〇R5、C(=〇)R5、C(=0)NR5R6、（：,-c8烧基、c2-c8稀基、 C2-C8炔基、Cs-C：8環烷基、及c,-C8鹵烷基之取代基所取代； 每一 、及R6係各自獨立為氫、或C「C8烷基； 烷基 ' 〇R5、或 NR5R6 ; m為1-12 ;以及 η為 1-12 ; 其中，係用以治療或預防該肺部細胞不正常增生。 26.如申请專利範圍第25項所述之方法，其中該肺部細 胞不正常增生係為肺癌、或肺癌前狀態。 75 201212906 27.如申請專利範圍第25項所述之方法，其中該肺部細 胞不正常增生係為肺細胞增生、或肺細胞麟狀化。 2 8. —種抑制肺癌細胞之方法，包括： 將肺癌細胞與一治療上有效劑量之環己烯酮化合物、 或其醫藥上可接受之鹽類、其代謝物、其溶劑化物、或其 前趨藥物接觸，且此環己烯酮化合物係具有下列結構：

   其中’每一 X及γ係各自獨立為氧、NR5、或硫； R係為氫 '或C(=〇)Ci-C8烧基； 每一 Ri、R2、及&係各自獨立為氫、甲基 '或 (CH2)m-CH3 ； R4係為 NR5R6、〇r5、〇c(=〇)r7、c(=〇)〇r5、c(=〇)r5、 C(-〇)NR5R6、鹵素、5或6員環内酯、Ci-C8烷基、c2-c8稀 基、CrC8炔基、芳基、或葡萄糖基，其中，5或6員環内酯、 Ci-Ce烷基、Cz-C：8烯基、CrC：8炔基、芳基、及葡萄糖基係 選擇性的經一種或以上選自由Nr5r6、〇r5、〇c(=〇)R7、 c(=o)〇r5、c(=o)r5、C(=0)NR5R6、C|_C8坑基、C2_C8稀基、 C2_C；8炔基、CrC8環烧基、及C|-C8.炫基之取代基所取代； 每一 R5、及Re係各自獨立為氫、或Cl-C8烷基； RACrCs烷基、〇r5、或nr5R6 ; m為1-12 ;以及 η為 1-12 。 76 201212906 :9.如申請專利範圍第28項所述之方法，其中該肺癌細 胞包括.非小細胞肺癌、小細胞肺癌、或肺腺癌。 30.如中請專利範圍第28項所述之方法，其中該肺癌細 胞係為人類肺癌細胞。 ' 31. 如申請專利範圍第28項所述之方法，其中該環 酮化合物係預防或抑制肺癌細胞遷移。 / 32. 如申請專韻圍第28項所述之方法，其_ 酮化合物係預防或抑制肺癌細胞侵入。 八、囷式（請見下頁）： 77