TW201038586A - Sulfonamide derivatives - Google Patents

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Christopher John Markworth
Brian Edward Marron
David Simon Millan
David James Rawson
Steven Michael Reister
Kosuke Sasaki
Robert Ian Storer
Paul Anthony Stupple
Nigel Alan Swain
Christopher William West
Shulan Zhou
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201038586 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關磺醯胺衍生物。特別地 經雜芳基取代的磺醯胺衍生物’及該衍生 中所用的中間物、含該衍生物的組成物、 途。 【先前技術】 本發明之磺醯胺衍生物是鈉通道調控 療應用，特別是用於治療疼痛。 電位閘控型鈉通道可見於所有的可興 肉的肌細胞及中樞和末稍神經系統的神經 胞中，鈉通道主要是負責動作電位之快速 此方式中，鈉通道對神經系統中的電子訊 是必要的。鈉通道的正確和適當作用因而 作用是必須的。所以’一般認爲異常鈉通 種醫學疾病（遺傳性離子通道疾病之一
Hubner CA, Jentsch TJ, Hum. Mol. Genet 45 (2002))，包含癲癇（Yogeeswari ei , 5(7): 5 89-6 02 (2 0 04))、心律：
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(9): 5755- 直病（0&1111〇11，3(：，尺1_心”/仏 57(3):772-痛（Wood，JN ei α/·，《/. 61(1): 參見下表A。 ，本發明係有關 物之製法、製法 及該衍生物的用 劑，具有多種治 奮細胞，包含肌 元。於神經元細 上衝的產生。於 號之誘發和發展 對神經元的正常 道作用會突顯多 般回顧請參見 ·， 1 1(20): 243 5-J/ ., Curr. Drug 不整（Noble D·， 6 (2002))、肌強 9 (2000))、和疼 55-71(2004))。 -5- 201038586
表A 類型 基因符號 主要組織 TTX IC-50 nM 相關疾病 觀犬 Navl.l SCN1A CNS/PNS 10 癲癇 疼痛，癲癇發作’ 神經變性 Nav1.2 SCN2A CNS 10 癲癇 癲癇，神經變性 Nav1.3 SCN3A CNS 15 -一 疼痛 Nav1.4 SCN4A 骨骼肌 25 肌強直病 肌強直病 Navl_5 SCN5A 心臟 2000 心律不整 心律不整 Navl_6 SCN8A CNS/PNS 6 疼痛， 運動障礙疾病 Nav1.7 SCN9A PNS 25 紅斑性肢痛 疼痛 Nav1.8 SCN10A PNS 50000 疼痛 Nav1.9 SCN11A PNS 1000 — 疼痛 目前電位閘控型鈉通道（VGSC) α亞單元家族已知有至 少9個成員。此家族成員的名稱包含SCNx、SCNAx、和 Navx.x。VGSC家族在動植種類分類上分成二個亞族 Navl.x (除了 SCN6A 以外）和 Nav2.x (SCN6A)°Navl.x 亞 族在功能上可再分成二個群組，對河鈍毒素的阻斷敏感的 群組（TTX敏感性或TTX-s)及對河飩毒素的阻斷具有抗性 的群組（TTX抗性或TTX-r)。 TTX抗性鈉通道亞型有3個成員。SCN5A基因產物 (N a v 1 . 5，Η 1 )幾乎完全表現於心臟組織，被認爲在產生心 -6- 201038586 臟作用電位和電脈衝於心臟中的發展上扮演重要的角色， 且亦已經顯示會引發多種心律不整和傳導疾病（Liu Η，ei al ·, Am. J. Pharmacogenomics, 3(3): 1 7 3-9 (2003))。因 lit ，Navi ·5的阻斷劑已經發現具有治療這些疾病的臨床用途 (Srivatsa U, et al., Curr. Cardiol. Rep. , 4(5): 401-10
(2002))，但是藥物與Navi.5結合亦可能導致異常的心律 不整。其他的TTX抗性鈉通道，Navl.8 (SCN10A, PN3, SNS)和 Navl.9 (SCN1 1 A，NaN, SNS2)，表現於末稍神經系 統且顯示優先表現於主要痛覺神經元。這些通道之人類基 因變異體仍未涉及任何遺傳的臨床疾病。然而，Navl.8的 異常表現已見於人類Navl.8的異常表現已見於人類多發 性硬化（MS)患者的CNS，以及MS齧齒目動物模式（Black， J A, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(2 1): 1 1 5 98-602 (2000))。涉及傷害感受的證據是相關的證據（優先表現於 痛覺神經元）和直接的證據（基因剔除）。Navl.8-裸鼠對急 Q 性有害剌激反應而表現出典型的傷害感受行爲，但是對相 關的疼痛和痛覺過敏則是顯著的不足（Laird JM，M d., >/. Neurosci., 2 2 (1 9):8 3 52-6 (2002)) 〇 電位閘控型鈉通道的TTX敏感性亞群比TTX抗性通 道表現於更廣泛範圍的組織中，且已被認爲涉及多種人類 疾病。Nav 1.1通道充份例示此種一般形態，因爲其同時表 現於中樞和末稍神經系統，且與已經被認爲涉及數種癲癇 發作疾病，包含全身性癲癇合倂熱性痙攣症候群，第1和 2型（GEFS + 1，GEFS + 2)、嬰兒期重症肌躍型癲癇（SMEI)、 201038586 和其他（Claes, L，e，α/·，Jm. ·/. Z/w/n_ 68: 1327- 1 3 32 (2001 ) ; Escayg, A., Am. J. Hum. Genet., 68: 866-873 (2001) ； Lossin，C, Neuron, 34: 877-884 (2002)) ° Navi.2 通道大量（如果不是唯一的）表現於中樞神經系統，且定量 硏究顯示其是CNS之最大量的VGSC。Navl.2的突變體亦 與癲癇發作疾病有關（Berkovic，S. F·，a/·, A^eMro/., 55: 5 5 0-5 5 7 (2004))，且Navl.2-裸鼠（基因剔除老鼠）展現 出生前後的致命性（Planells-Cases R ei α/.，«/.， 78(6):2 8 7 8 -9 1 (2000))。Navi.4基因的表現大幅局限於骨 骼肌肉，且因而此基因的突變體涉及多種動作障礙 (Ptacek, L. J., Am. J. Hum. Genet., 49: 8 5 1 - 8 54 ( 1 99 1 )； Hudson AJ, 1 1 8 (2): 547-63 ( 1 995 ))。大部份此類疾 病與過動症或“功能增加（gain-of-function)”有關，且已經 發現對鈉通道阻斷劑的治療產生反應（Desaphy JF, ei α/., J. 554(2): 3 2 1 -34 (2004))。 SCN3A和SCN8A的VGSC基因均未完全被認爲涉及 人類遺傳疾病。SCN8A基因的功能喪失突變已見於老鼠， 且根據其基因產物的剩餘功能而導致大幅削弱顯型基因 (Meisler MH，Ge«ehca，122 (1): 3 7-45 (2004))。同型裸鼠 突變造成進行性運動神經元功能喪失導致癱瘓和死亡，然 而異型裸鼠則是無症狀的。同型med·1鼠之Navl.6功能性 電流減少幾乎9 0 % ’表現出肌張力不全和肌肉無力但仍然 存活。顯示Navl_6對傷害感受極重要的證據有極大的關 聯性’因爲N a v 1.6高度表現於背根神經節且可見於脊髓 201038586 感覺路徑（Tzoumaka E, J. iVewrojcr 60(1): 37-44 (2 0 00))。然而，需注意的是，Nav 1.6的表現並不限於末 稍的感覺神經元。如同Navi. 6通道，Nav 1.3 VGSC的表 現於中樞和末稍神經系統中亦均被檢測出，雖然成人CNS 中的含量比PNS中的含量通常高出許多。在發育和出生後 早期，Nav 1.3表現於末稍神經元中，但是此種表現隨著動 物漸漸成熟而衰退（Shah BS，/· 534(3): 763-76
(2001) ; Schaller KL，2(1).: 2-9 (2003))。在神 經元損傷後，Navl.3表現是向上調節的，更接近摹擬發育 表現型態（Hains BC，iVewrosci.，23 (26): 8 8 8 1 -92 (2003)) 。與Navl.3表現的再現同時發生的是在受傷的神經細胞 軸索中產生鈉電流的快速再引發，且其生物物理變化類似 ΚΝ&ν1·3(Ι^£η6ΓΑ，"β/·，/.Λ/·βΜ’ο/?/ι>^ζ.ο/.，88(2):650- 8 (2 0 0 2 ))。於神經受損的老鼠模式中’以高劑量G D N F治 療受傷的神經細胞軸索已顯現出減少鈉電流的快速再引發 之作用，且逆轉與熱和機械疼痛相關的行爲’假設是由於 向下調節Navl.3的表 P/iarmacor, 1(1): 66-72 (2001 ))。以反義寡核苷酸治療
Nav 1.3的特定向下調節亦已顯示出逆轉脊髓損傷後之與疼 痛相關的行爲（Hains BC，Wewrosci.，23(26): 8 8 8 1 -92 (2003))。
Nav1.7 (PN1，SCN9A) VGSC對河飩毒素的阻斷敏感’ 主要表現於末稍交感神經元和感覺神經元。SCN9A基因已 由多種物種複製’包含人類、.鼠和兔’且顯示人類和鼠基 -9 - 201038586 因之間的胺基酸有~90%的一致性（Toledo-Aral ei α/·， Ρ r ο c · iV α " · Ζ c <3 d. 51 c ί. “，9 4 (4): 1 5 2 7 - 1 5 3 2 ( 1 9 9 7))。 越來越多的證據暗示Nav 1.7可能於多種疼痛狀態中 扮演重要的角色，包含急性、炎性和/或神經性疼痛。除 去老鼠的痛覺神經元中之SCN9A基因導致機械和熱疼痛 閾降低以及炎性疼痛反應降低或消失（Nassar ei a/·, Proc jVa" J cad Sc ί· t/a，101(34): 12706-11 (2004))。人類中， Nav 1.7蛋白質已經顯示累積於神經瘤，特別是引起疼痛的 神經瘤（Kretschmer et al., Acta. Neurochir. (Wien), 144(8): 803-1 0 (2002))。Nav1.7之功能增加的突變（不論 是遺傳性和偶發性）均已被認爲涉及原發性紅斑性肢痛（一 種特徵爲四肢的灼痛和發炎之疾病）（Yang ei a/·, Merf. 4 1 (3): 1 7 1 -4 (2004))，和突發性極度疼痛症 (Waxman, SG jVewro/og广 7; 69(6): 505-7 (2007))。與此觀 察一致的報導是非選擇性鈉通道阻斷劑lidocaine和 mexiletine可緩和遺傳性紅斑性肢痛的症狀（Legroux-Crepel et a l.，Ann. Dermatol Venereol,, 1 3 0: 429-433); 及carbamazepine可有效地減低PEPD之侵襲的次數和嚴 重度（F e r 11 e m a n e ί α /, TV e w r ο η .; 5 2 ( 5): 7 6 7 - 7 4 ( 2 0 0 6))。 Navi.7於疼痛中扮演的角色之其他證據可見於SCN9A基 因之功能喪失的突變之顯型。Cox 等人 444(7121): 894-8 (2006))首先報導SNC9A之功能喪失的突 變與先天性痛不敏感症（CIP)之間的關聯性，先天性痛不 敏感症爲一種特徵爲對疼痛的刺激完全漠視或不敏感之罕 -10- 201038586 見的體染色體隱性遺傳疾病。後續的硏究已顯示會導致 SCN9A基因的功能喪失與CIP顯型之許多不同的突變 ’ (Goldberg et al, Clin Genet.·, 71(4): 3 1 1 -9 (2007), Ahmad et alt Hum Mol Genet. 1; 16(17): 2 1 14-2 1 (2007))0
鈉通道阻斷劑已經被報導可有效治療多種疾病狀態， 且已經發現於作爲局部麻醉劑和用於治療心律不整方面有 特別用途。亦已經報導鈉通道阻斷劑可用於治療疼痛，包 含急性、慢性、炎性和/或神經性疼痛；參見，例如， Wood, JN et al., J. Neurobiol., 61(1): 55-71 (2004)。臨床 前證據已證明鈉通道阻斷劑可抑制末稍和中樞感覺神經元 之神經元活化（firing)，且經由此機制，其可用於減輕疼痛 。在某些例子中，異常或異位的活化可源自於受損的神經 元或其他被敏化的神經元。例如，已經顯示鈉通道可累積 於末稍神經之軸索受損的位置，且可用作爲異位活化 (firing)的產生劑（Devor ei α/•人 iVeMroscz··, 132: 1976 ( 1 993))。鈉通道表現和應激性之改變亦已經於炎性疼痛的 動物模式中得到證明，其中促炎性物質（CFA， Carrageenan)的治療提升與疼痛相關的行爲且與鈉通道亞 單元的表現增加有關（Gould ei a/.，824(2): 296-9 (1 999) ； Black et al., Pains, 108(3): 23 7-47 (2004)) 。因而，鈉通道的含量、表現、或分佈之變化均可能對神 經元應激性和疼痛相關的行爲產生重要的影響。因此，希 望可尋得新的鈉通道調控劑。 WO-A-2005/0541 76 討論有關經過氧化酶體 -11 - 6- 201038586 (peroxisome)增生劑活化的受體調控劑。 EP-A- 1 08 8 8 1 9討論有關作爲甲狀腺受體配體用之 氮尿嘧啶衍生物。 國際專利申請案WO-A-2005/0 1 39 1 4 (公開日2005 2月1 7日）討論可用作爲電位控制型鈉通道的抑制劑之 合物，特別是雜芳基胺基磺醯基苯基衍生物，其具有多 治療用途，包含治療疼痛。 國際專利申請案WO-A-2008/ 1 1 8 75 8 (公開日2008 1 〇月2日）討論作爲鈉通道調控劑之化合物，特別是芳 磺醯胺，其具有多種治療用途，包含治療疼痛。 國際專利申請案WO-A-2009/012242 (公開日2009 1月22日）討論作爲鈉通道調控劑之化合物，特別是N-唑基苯磺醯胺，其具有多種治療用途，包含治療疼痛。 然而，仍然需要有新的鈉通道調控劑，包含可能可 阻斷特定鈉通道的活性之調控劑。本文所揭示之本發明 合物是選擇性Nav 1.7通道調控劑。特別地，其顯示 Navi.7通道具有親和力，大於對Navi.5通道的親和力 本發明之較佳化合物顯示對N a v 1 . 7通道的選擇性優於 Navl.5通道的選擇性。有利的是，本發明化合物顯示出 N a v 1 . 5通道具有很小或沒有親和力。 本發明化合物，爲Nav 1.7調控劑，因而可能可用 治療廣泛範圍的疾病，特別是疼痛。疼痛的治療是較佳 用途。所有形式的疼痛均可能可以本發明化合物治療， 含急性疼痛；慢性疼痛；神經性疼痛；炎性疼痛；內臟 年 化 種 年 基 年 噻 以 化 對 〇 對 對 於 的 包 疼 -12- 201038586 痛；傷害感受的疼痛’包含手術後疼痛；及涉及內臟、消 化道、頭蓋骨結構、肌肉骨骼系統、脊髓、泌尿生殖器系 統、心血管系統和CNS之混合型疼痛，包含癌症疼痛、 背疼痛、和口面的疼痛。 其他可以本發明化合物治療的病狀包含肛裂、神經元 損傷、脊髓損傷和癲癇。
本發明的目的之一是提供新的Nav 1.7通道調控劑， 且較佳的是’此新的調控劑適合於進一步發展成爲藥物候 選者。較佳化合物應可有效地結合Nav 1.7通道，顯示出 作爲N av 1 · 7通道調控劑之功能活性，且較佳地對其他鈉 通道’特別是Nav 1.5，幾乎不顯示親和力。此外，所述之 較佳化合物應具有一或多種下列改良的性質：可由消化道 良好吸收；具代謝安定性；具有改良的代謝形態，特別是 對於任何所形成的代謝物之毒性或致過敏性；或具有有利 的藥動性質但仍保留其作爲N a v 1 · 7通道調控劑之活性形 態。又更佳的是，其應亦是無毒性的且證明爲很少的副作 用。此外’此較佳藥物候選者應較佳地以安定、不吸濕及 容易調配的物理形態存在。本發明之較佳化合物對Nav 1.7 通道的選擇性優於對Navi .5通道的選擇性，可能可以得 到一或多種副作用形態的改良。不希望受限於理論，此種 選擇性被認爲可有利地減低一些可能與Navi .5通道的親 和力有關之心血管副作用。本發明之較佳地化合物對 Nav 1.7通道的選擇性經證明爲1〇倍，更佳是30倍，最佳 是1〇〇倍於對Nav 1.5通道的選擇性，且對Nav 1.7通道仍 -13- 201038586 保有良好效力。此外，本發明最佳化合物亦可任意地顯示 對Nav 1 · 7通道的選擇性優於對N av 1 . 3的選擇性’且對 N a v 1.7通道仍保有良好效力。 【發明內容】 發明總論 本發明因而提供作爲體系1之式（I)所示化合物： 0. 〇
其中 Z是Het2，而其任意地經一或多個選自下列的取代基 取代在環碳原子上：鹵基' 氰基、（G-C4)烷基、鹵（Ci _ C4)烷基、（Ci-Cd烷氧基、鹵烷氧基、（c3-c8)環院 基、（C3-C8)環烷基（Ci-Cd烷基、（Ci-CO烷基-S-、胺基' (C丨-C4)烷基胺基、二（C丨-C4)烷基胺基、胺基（Ci-C4)丨完基 、（Ci-CO烷基胺基（ϋ4)烷基、和二[(C^-CO烷基]胺基 (Ci-Cd烷基；和/或Het2任意地經（Ci-C4)烷基、画（Cl-C4) 烷基和（C3-C8)環烷基取代在環氮原子上：；其先決:條件爲 Z不是四唑基； Y1、Y2、Y3和Y4各自獨立地爲CH、CR1或N ’其先 -14- 201038586 決條件爲γ1、γ2、Υ3和Υ4中不超過二個是Ν ; 各個R1獨立地選自鹵基、氰基、胺基、羥基、（C!-C4)烷基、鹵（C〗-C4)烷基、羥基（C丨-C4)烷基、（q-Cd烷氧 基、鹵（C^-Cd烷氧基、（G-C4)烷氧基（G-C4)烷基、-C(0)H、-0(0)((^-(:4)烷基、和-C(0)N(R2)2; Ο
各個R2獨立地爲氫、（CrCd烷基、鹵（c,-c4)烷基、 羥基（Κ4)烷基 '或（C3-C6)環烷基；或，當一個氮經二 個各自獨立地選自（Q-C4)烷基、鹵（Ci-Cd烷基、或羥基 (Ci-Cd烷基之R2基團所取代時，此二個R2基團可與所相 連結的氮原子一起形成4_至6-員環，當形成環時，該環因 而可任意地經氫、烷基、歯基、羥基、羥烷基或鹵烷基所 取代； B是苯基或Het2，其中，當B是Het2時，其係以環 碳原子連結至氧連結基，及其中B任意地進一步經一或多 個選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基、氰基、羥 基、（CrCd烷基、鹵（Ci-Cd烷基、烷氧基、鹵（C】-c4)烷氧基、氰基（Ci-CJ烷基、胺基、（Ci-Cd烷基胺基、 二（Ci-C4)烷基胺基、胺基（CrCd烷基、（C丨-c4)烷基胺基 (C^-Cd烷基、二[(Ci-CJ烷基]胺基（C丨-c4)烷基、三氟甲硫 基、羥基（CrCd烷基、（Q-C4)烷氧基（CrCd烷基、-C(0)R2、-C(0)0R2、-0C(0)R2、-C(0)-N(R2h、-CH2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-ch2-oc(o)r2、-ch2-c(o)-N(R2h、S(0)2R2、S(0)2N(R2)2、（C3-C8)環烷基、和（C3-c8)環烷基（Ch-CU)烷基；和/或Het2是任意地經一選自下列 -15- 201038586 的取代基取代在環氮原子上：（(：，-(：4)烷基、鹵（C!-C4)烷 基、羥基（C丨-C4)烷基、（C丨-C4)烷氧基（C丨-c4)烷基、胺基 (Ci-C4)烷基、（CrCO 烷基胺基（C!-C4)烷基、二[(Ci-CO 烷 基]胺基（CrCd 烷基、-ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-CH2-C(0)-N(R2)2、s(o)2r2、和 S(0)2N(R2h ; χ是不存在、-Ο-、伸甲基、伸乙基、伸甲基-ο-、或-0、伸甲基； c是（C3-C8)環烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分別 任意地經一或多個選自下列的取代基取代在環碳原子上： 鹵基 '氰基、羥基、（G-C4)烷基、鹵（C^-Cd烷基、（c「 C4)烷氧基、鹵（Ci-Cd烷氧基、N(R2h、烷 基、三氟甲硫基、羥基（Ci-CM烷基、（CrCd烷氧基（C,-CO烷基、-C(0)R2、-C(0)0R2、-0C(0)R2、-C(0)-N(R2h 、-ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-ch2-oc(o)r2、-ch2-c(o)-n(r2)2、s(o)2r2、s(o)2n(r2)2、（C3-C8)環烷基（Cr C4)烷基、（c3-c8)環烷氧基、（c3-c8)環烷基胺基、（c3-c8) 環烷基胺基（Ci-Cd烷基、（C3-C8)環烷基（CrCU)烷基胺基 、（c3-c8)環烷基（Ci-Cd烷基胺基（Ci-CO烷基、（c3-c8)環 烷基（Ci-Cd烷氧基和D ;和/或Het2是任意地經一選自下 列的取代基取代在環氮原子上：羥基、（G-C4)烷基、鹵 (C丨-c4)烷基、胺基（C丨-C4)烷基、（CkD烷基胺基（Κ4) 烷基、二[(Ci-Cd烷基]胺基（Ci-CO烷基、羥基（Ci-Cd烷基 、（CrCO 烷氧基（Ci-Cd 烷基、-<：(0)112、-<：(0)0112、-(^2-C(0)R2、-ch2-c(o)or2、-CH2-C(0)-N(R2)2、S(0)2R2、和 -16- 201038586 S(〇hN(R2)2，及 D ; 其先決條件爲C不是3,5-二酮基-4,5-二氫-311-[1，2,4] 三嗪-2-基；
〇 D是苯基、苄基、（C3-C8)環烷_基、或Het1，而其分別 任意地經一或多個獨自選自下列的取代基取代在碳原子上 :鹵基、氨基、經基、（C1-C4)院基、鹵（C1-C4)院基、（Ci-C4)院氧基、鹵（C1-C4)院氧基、胺基、（C1-C4)院基胺基、 二（Ci-Cd烷基胺基、胺基（Ci-CO烷基、（CVC4)烷基胺基 (Ci-C4)烷基、二[(Q-C4)烷基]胺基（C^-Cd烷基、三氟甲硫 基、羥基（C^-CU)烷基、（Ci-CO烷氧基（CrCd烷基'-C(0)R2、-C(0)0R2、-0C(0)R2、-C(0)-N(r2)2、-CH2- c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-ch2-oc(o)r2、-ch2-c(o)-n(r2)2、s(o)2r2、和 s(0)2n(r2)2 ;
Het1是3-至8-員、飽和或部份未飽和的單環雜環基 ，其包含一或二或三個選自-NR3-、-0-、-C(O) -和- S(0)p-的環組員： R3是連結至X或C的點而形成： [Het1] N— 或R3是選自氫、（CVC4)烷基、鹵烷基、羥基 (Ci-Cd 烷基、（Ci-Cd 烷氧基（Cl_c4)烷基、_c(〇)(Ci_c4)烷 基、-(:(0)0((^-(:4)烷基、-(^2-0:(0)0((:,-0:4)烷基、-ch2- -17- 201038586 qohNucvcd 烷基）2、S(0)2R2、S(0)2N(R2)2 和（C3-C8)環 烷基； P是ο、1或2 ;及 H et2是5_或6-員芳族雜環基，其包含（a) 1至4個氮 原子、（b) 1個氧原子或1個硫原子、或（c) 1個氧原子或 1個硫原子和1或2個氮原子； 或其互變異構物、或該式（I)所示化合物之藥學上可接 受的鹽或溶劑化物、或其互變異構物； 其先決條件爲式（I)所示化合物不是下列特定化合物：
文中，院基意指式CnH2n+l所不之含有指定的碳原子 數之脂環族飽和烴鏈，其可爲直鏈或支鏈的。此類基團的 範例包含甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基 、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基和己基。除非特別 指明，烷基含有1至6個碳原子。 文中，伸院基意指式CnH2n所不之含有指定的碳原子 數之二價非環狀的飽和烴基團，其可爲直鏈或支鏈的。伸 烷基的範例包含伸甲基、1，·伸乙基、1，2 -伸乙基、1，1 -伸 丙基、1,2-伸丙基、1，3-伸丙基和2,2-伸丙基。除非特別 指明，伸烷基含有1至6個碳原子。 文中，芳基意指苯環或5-或6-員芳族雜環基團，二者 -18· 201038586 均可任意地經一或多個選自鹵基、CN、鹵（G-CO烷基、 鹵（C1-C4)院氧基、和N〇2的取代基所取代。 文中，_基意指氧、氯、溴或砩。 文中’丨兀氧基思ί日式〇CnH2n+i所示之含有指定的碳 原子數之脂環族飽和烴鏈’其可爲直鏈或支鏈的。烷氧基 的範例包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁 氧基、異丁氧基、第二丁氧基和第三丁氧基。 鹵烷基和鹵基烷氧基意指經一或多個如上所定義的鹵 原子所取代之含有指定的碳原子數之烷基或烷氧基。 文中，“羥基”意指OH基團。 環烷基的明確範例包含環丙基、環丁基、環戊基、環 己基和環庚基’較佳是環丙基、環丁基、環戊基或環己基 ，而其分別可任意地如文中所述經取代。
Het1的明確範例包含環氧乙烷基、氮雜環丙烷基、氧 雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四 氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吖庚 因、氧雜環庚三烯基（oxapinyl)、氧氮雜環庚三烯基 (oxazepinyl)和二氮雜環庚三烯基（diazepinyl)(分別任意地 如上所述經取代）。
Het2的明確範例包含吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑 基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、異噻唑基、噻唑基、三 唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗟嗪基、 嘧啶基、和吡嗪基（任意地如上所述經取代）。所述基團的 結構如下所示： -19" 201038586
Ν-Ν 1，3,4-三唑 (1，3,4-三唑基)
1-嚼-3,4-二唑 (1-噁·3,4-二唑基) {y 1-嚼-2,3-二唑 (1-噁-2,3-二唑基)
1-噻-2,3-二唑 (1-噻-2,3-二唑基) 1-噁-2,4-二唑 (1-噁-2,4-二唑基)ύΝ 1-噻-2,4-二唑 (1-噻-2,4_ 二唑基） /〇、
1-噁-2,5-二唑 (1-噁-2,5-二唑基)
1-噻-2,5-二唑 (1-噻-2,5-二唑基)
Ν-Ν
1-噻-3,4-二唑 (1-噻-3,4-二唑基) 四哩 (四唑基) 吡啶 (吡啶基) 噠嗪 (噠嗪基) 嘧啶 (嘧啶基)
吡咯 (Β比咯基） 呋喃 (呋喃基） 噻吩 (噻吩基） 吡唑 唑基） 咪唑 (咪哇基） Ο 0 /S、 A N 異噁唑 (異噁唑基） 噁唑 (噁唑基） 異噻哇 (異噻唑基） (噻唑基） 1,2,3-三唑 (1，2,3-三唑基) 吡嗪 (吡嗪基) 於本發明的下列體系中，任何未特別定義的基團具有 與上述式（I)中所述相同的定義。各情況中，均排除含有下 列化合物的體系： • ζ是四唑基； • C 是 3,5 -二酮基- 4,5-二氫- 3Η-[1,2,4]三嗪-2-基； -20- 201038586 或 下式所示的化合物
於體系（2) ’本發明提供式⑴所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，琅據們系丨，其 中Z是Het2 ’如體系丨所定義任意地經取代，其先決條件 爲Z不是四唑基。 於體系（2a)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其 中Z是Het ’如體系1所定義任意地經取代，其先決條件 爲Z不是四唑基或異噁唑基。
於體系（2.1) ’本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其 中Z是5-員芳族雜環基，包含噻吩基，或包含（a) 1至3 個氮原子或（c) 1個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原 子，及Z係如體系1所定義任意地經取代。 於體系（2· 2)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其 中Z是噻吩基、咪唑基、異噻唑基、2-噻唑基、4-噻唑基 、5-噻唑基、1-噻-3,4-二唑基、1-噻-2,5 -二唑基、1-噻-2,4-二唑基、1-噻-2,3-二唑基、1,3,4-三唑基 '噁唑基、吡 201038586 唑基、1-噁-2,5-二唑基、或異噁唑基，及Z係如體系丨所 定義任意地經取代。 於體系（2.2 a)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物’根據體系i , 其中Z是咪唑基、異噻唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5_嚷 唑基、1-噻-3,4-二唑基、1_噻-2,5-二唑基、1-嚷_2,4_二哇 基、1-噻-2,3-二唑基、1,3,4-三唑基、噁唑基，及z係如 體系1所定義任意地經取代。 於體系（2.2b)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系i， 其中Z是2-噻唑基、4-噻唑基、1-噻-3,4-二唑基或^嚷 2，4-二唑基，及Z係如體系1所定義任意地經取代。 於體系（2.2c) ’本發明提供式（I)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系i， 其中Z是噻吩基、咪唑基、異噻唑基、2-噻唑基、4_嚷口坐 基、5 -噻唑基、1-噻-3,4_二唑基、1-噻- 2,5-二唑基、丨·嚷· 2,4 -二哩基、1-噻-2,3-二哩基、1，3,4 -三哩基、卩惡D坐基 '卩比 唑基' 1-噁_2,5_二唑基、或異噁唑基，及Z是未經取代或 任意地經選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基，例 如溴、氯、氟或碘；（Ci-C4)烷基，例如甲基、乙基或異朽 基；（q-C4)烷氧基，例如甲氧基或乙氧基；（Cl-C4)燒基 S-，例如CH〗S-;或氰基；或是任意地經選自下列的取代 基取代在環氮原子上：（Ci-C*)烷基，例如甲基。 於體系（2.3) ’本發明提供式（I)所示化合物、或其藥擧 -22- 201038586 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，g 中Z是2-噻唑基或4-噻唑基，而其分別是未經取代或輕 鹵基（例如氯）單取代在環碳原子上；或Z是未經取代的κ 噻-3,4-二唑基；或Ζ是未經取代的1-噻-2,4-二唑基。 Ο ο 於替代的體系（2.4)，本發明提供式（I)所示化合物、或 其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系 1，其中Ζ是含有1至4個氮原子之6_員芳族雜環基，及 Ζ係如體系1所定義任意地經取代。 於體系（2.5)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1，其 中ζ是吡啶基、吡嗪基、躂嗪基、或嘧啶基，更佳是吡啶 基、噠嗪基 '或嘧啶基，及Ζ係如體系1所定義任意地經 取代。 於體系（2.5a)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1 ’ 其中Z是吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、或嘧啶基’及Z是任 意地經選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基’例如 氯、或氟；（Ci-CO烷基，例如甲基；鹵（C「C4)烷基’例 如三氟甲基；（G-C4)烷氧基，例如甲氧基；或氰基。 於體系（2.6)，本發明提供式⑴所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系1 ’其 中ζ是未經取代的嘧啶基；或ζ是吡啶基’而其經_基（ 例如氟）取代在環碳原子上；或ζ是未經取代的_曉基。 於另一個體系（2.7)，本發明提供式（I)所禾化合物、或 -23- 201038586 其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據體系 1，其中z是Het2，而其如體系1所定義經取代在環氮原 子上。較佳地Z是咪唑基，而其經取代在環氮原子上，更 佳是經（C^-Cd烷基（例如甲基）取代在環氮原子上。 於體系（3)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中Y2和Y3不可均爲N ;更佳地，Y1、Y2、Y3和 Y4是中不超過一個是N。 於體系（3.1)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中 Y1是N，Y2是CR1，及Y3和Y4分別是CH ;或 Y1是N，Y4是CR1，及Y2和Y3分SIJ是CH ;或 Y1、Y2、Y3和Y4分別各自獨立地爲CH或CR1，其 中較佳地，Y1、Y2、Y3和Y4中不超過二個是CR1。 於體系（3.2)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中 Y1、Y2、Y3和Y4分別是CH ;或 Y1是CR1，及Y2、Y3和γ4分別是CH ;或 Y2是CR1，及Y1、Y3和γ4分別是CH ;或 Y1和Y4是CR1，及Y2和Y3是CH ;或 Υΐ和Y3是CRi，及Y2和γ4是CH ;或 Υ1和Υ2是CR1，及Υ3和γ4是CH。 -24 · 201038586 於體系（3.3)，本發明提供式（1)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中 Y1是CR1，及Y2、Y3和γ4分別是CH ;或 Υ1和Υ3是CR1，及Υ2和γ4是Ch。
於體系（4)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中各個R1獨立地選自鹵基、氰基、（Ci-C4)烷基、 鹵（Ci-CU)烷基、（Ci-Cd 烷氧基、-C(0)H、NH2 和-c(o)nh2 ;更佳地，各個R1獨立地選自氟、氯、溴、碘、 氰基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基' -C(0)H、NH2 和-C ( Ο ) Ν Η 2。 於體系（4· 1)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中Y1是Ν，Y4是CR1，及和Y2和Y3分別是CH， 且R1獨立地選自鹵基，例如氯；或氰基。 於體系（4.2)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中Υ1、Υ2、Υ3或Υ4中之一者是CR1，且其餘者分 別是CH，及R1獨立地選自鹵基，例如氟、氯或碘；氰基 ;(CVCO烷基，例如甲基或乙基；鹵（CrCd烷基，例如 二氣甲基；（C1-C4)院氧基，例如甲氧基；及- C(0)NH2。 於又另一替代的較佳體系（4.3)，本發明提供式（1)所示 化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物 -25- 201038586 ，根據任何上述體系’其中Y1是CR1，及Υ2、Y3和γ4 分別是CH，及R1是氰基。 於又另一替代的較佳體系（4.4)，本發明提供式（I)所示 化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物 ，根據任何上述體系，其中Y1、Y2、Y3和Y4中之二者是 CR1，而另二者是CH’及各個R1獨立地選自鹵基，例如 氟、氯或溴；氰基；及（q-co烷基，例如甲基。 於體系（4.5) ’本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中Y1和Y3是CR1，γ2和γ4是CH，及各個R1獨 立地選自鹵基，例如氟或氯；或（Cj -C4)烷基，例如甲基。 例如，二個R1基均是氟。或者，一者是氟而另一者是氯 。又或者，一個R1基是氟而另一個R1基是甲基。 於體系（5) ’本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽 '溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中B是選自下列基團： (i)苯基； (Π) 5-員芳族雜環基，其包含（a) 1至3個氮原子、或 (c) 1個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子； (iii) 6 -員芳族雜環基，其包含1或2個氮原子； 及其中B是如體系1所定義任意地經取代。 於體系（5a)，本發明提供式⑴所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系’其中B是苯基，而其任意地如體系〗所定義經取代。 -26- 201038586 於體系（5b)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥擧 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中B是5_員芳族雜環基，其包含（a) 1至3個氮原 子、或（c) 1個氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子， 更佳的是，其中B是5-員芳族雜環基，其包含（a) 1至3 個氮原子、或（c) 1個氧原子或1個硫原子和1或2個氣 原子，但不是吡唑基，而其任意地如體系1所定義經取代 〇 於體系（5 c)，本發明提供式（1)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中B是含有1或2個氮原子之6_員芳族雜環基，而 其任意地如體系1所定義經取代。 於體系（5.1)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系’其中B是苯基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、三唑基 、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基、和其中B是如體系 1所定義任意地經取代。 於體系（5.1a) ’本發明提供式（1)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 體系，其中B是苯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡η定 基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基、和其中B是如體系1所定 義任意地經取代。 於最較佳體系（5.2)，本發明提供式（I)所示化合物、或 其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何 -27- 201038586 上述體系’其中B是苯基’而其任意地如體系1所定義經 取代。 於體系（5.3) ’本發明提供式（1)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中B是未經取代；或 B是經一或二個各自獨立地選自下列的取代基取代在 環碳原子上：鹵基、氰基、（Cl_c4)烷基、鹵（Cl_c4)烷基 、（Ci-Cd烷氧基、鹵（Cl_c4)烷氧基、氰基（Cl_C4)烷基、 胺基、（CVC4)烷基胺基、二（Cl_c4)烷基胺基、羥基（Cl_ C4)烷基、（Ci-C*)烷氧基（Ci-Cd 烷基、-(：(0)0112、-(：(0)-N(R2h、-CH2-C(〇)-N(R2)d(c3-C8)環烷基；和/或 B是經一或二個各自獨立地選自下列的取代基取代在 環氮原子上：（Ci-Cd烷基、鹵（Cl_c4)烷基、羥基 烷基、-ch2-c(o)r2、或-ch2c(o)or2。 於體系（5.4) ’本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中B是未經取.代；或 B是經一或二個選自下列的取代基取代在環碳原子上 :氰基 '甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、三氟 甲基、2,2,2-三氟乙基、C(CH3)2CN、甲氧基、二氟甲氧基 、三氟甲氧基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁 基、甲氧基甲基、溴 '氯、氟、碘、-1^2、^1^(：1"13)、-N(CH3)2、-CH2-C(0)-NH2、-C(0)-N(CH3)2、-C(0)0CH3 和 環丙基；和/或 -28- 201038586 B是經一或二個選自下列的取代基取代在環氮原子上 ••甲基、第三丁基、羥基乙基、-ch2c(o)h、-ch2-c(o)o-CH2CH3或2,2,2-三氟乙基。 於體系（5.5)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中B是苯基，而其是未經取代；或 B是經一個選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵 基，例如氟、氯、溴、或碘；氰基；（Cl_c4)烷基，例如甲 ❹ 基、乙基、異丙基、或異丁基；鹵（Cl_C4)烷基，例如三氟 甲基；（Ci-C4)烷氧基，例如甲氧基；氰基（Cl_c4)烷基， 例如C(CH3)2CN ;鹵（q-CU)烷氧基，例如二氟甲氧基、或 三氟甲氧基；羥基（C1-C4)烷基’例如羥基甲基、羥基乙基 、羥基丙基、或羥基丁基；（Cl_C4)烷氧基（Ci_C4)烷基， 例如甲氧基甲基；-C(0)0R2，例如當R2是（Cl_c4)烷基（例 如甲基）時’形成-C(0)0CH3; -C(0)-N(R2)2，例如當R2是 (Cl_C4)烷基（例如甲基）時，形成-C(0)-N(CH3)2 ;及（c3- c8)環院基’例如環丙基；或 B是經二個各自獨立地選自下列的取代基取代在環碳 原子上.鹵基，例如氟、氯或漠；及（Ci_C4)院基，例如甲 基’以形成，例如二氟：二氯；二溴；氟、氯；或氯、甲 基。 於體系（5.6) ’本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系’其中B是苯基’而其經一個選自下列的取代基取代在 -29- 201038586 環碳原子上：鹵基，例如氟、或氯；鹵（Ci-CU)烷基，例如 三氟甲基；或鹵（Ci-Cd烷氧基、三氟甲氧基；或 B是經二個選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵 基，例如氟、或氯；鹵（CrCd烷基，例如三氟甲基；或鹵 (CpCU)烷氧基、三氟甲氧基。例如，一取代基是氟而另一 者是氯。或者，一取代基是氟而另一者是三氟甲基。 於較佳體系（6)，本發明提供式（I)所示化合物、或其 藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上 述體系，其中C是（C3-C8)環烷基，例如環丙基或環己基， 而其任意地如體系1所定義經取代。 於體系（6a)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中該C環之與X連結（或當X不存在時與B環直接 連結）的原子不進一步經取代，除非此原子在化學上可經 氫取代。 於體系（6b) ’本發明提供式⑴所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中C是苯基，而其任意地如體系1所定義經取代。 於體系（6c)’本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系’其中C是Het1 ’而其任意地如體系1所定義經取代。 於體系（6d) ’本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系’其中C是Het2 ’而其任意地如體系丨所定義經取代。 -30- 201038586 於體系（6·1)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系’其中C是Het2，而其以碳原子連結至X，或當X不存 在時直接連結至B環，且任意地如體系1所定義經取代。
於體系（6.1a)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 體系，其中C是Het1，而其以碳原子連結至X，或當X不 存在時直接連結至B環，且任意地如體系1所定義經取代 於體系（6.2)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中C是5-員芳族雜環基，其包含（a) 1至4個氮原 子，（b) 1個氧原子或1個硫原子，或（c) 1個氧原子或1 個硫原子和1或2個氮原子，例如呋喃基、吡唑基；咪唑 基；1，2,3-三唑基；1，3,4-三唑基；四唑基；噻唑基；異噻 唑基；噁唑基；異噁唑基；或1-噁-2,4-二唑基，而其分別 任意地如體系1所定義經取代。 於另一更佳體系（6.2a)，本發明提供式（I)所示化合物 、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據 任何上述體系’其中C是6 -貝方族雜環基’其包含（a) 1 至4個氮原子，（b) 1個氧原子或1個硫原子，或（c) 1個 氧原子或1個硫原子和1或2個氮原子’例如吡啶基、吡 嗪基、噠嗪基、或嘧啶基，而其分別任意地如體系1所定 義經取代。 -31 - 201038586 於又另一更佳體系（6.2b)，本發明提供式（I)所示化合 物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根 據任何上述體系，其中C是3-至8-員、飽和或部份未飽 和單環雜環基，其包含一或二個選自-NR3-、-0-、-C(O)-之環組員，例如氮雜環丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；氧雜 環丁烷基：四氫哌喃基：吡咯烷酮基；咪唑烷酮基；或嗎 啉基’而其分別任意地如體系1所定義經取代。 於又一較佳體系（6.3)，本發明提供式（I)所示化合物、 或其藥學上可接受的鹽 '溶劑化物或互變異構物，根據任 何上述體系’其中C是苯基；環丙基；環己基；吡唑基； 呋喃基、咪唑基；1，2,3 -三唑基；1，2,4 -三唑基；1,3,4 -三 唑基；四唑基；噻唑基；異噻唑基；噁唑基；異噁唑基； 卜噁-2,4-二哩基；吡啶基；吡嗪基；噠嗪基；嘧啶基；氮 雜環丁烷基；吡咯烷基；哌啶基；氧雜環丁烷基；四氫哌 喃基；卩比咯烷酮基；咪唑烷酮基；或嗎啉基，而其分別任 意地如體系1所定義經取代。 於體系（6.3a) ’本發明提供式⑴所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 體系’其中C是吡唑基；吡啶基；噠曉基；嘧啶基；氮雜 環丁院基：嚒旋基；或四氫哌喃基；而其分別任意地如體 系1所定義經取代。 方令體系（6，4) ’本發明提供式（1)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系’其中C是未經取代；或 -32- 201038586
C是經一或二個選自下列的取代基取代在環碳原子上 :鹵基、氰基、羥基、（C/C4)烷基、鹵（Ci-Cd烷基、（C,-C4)烷氧基、鹵（q-cu)烷氧基、（r2)2胺基、（r2)2胺基（CV C4)烷基、羥基（CrCd烷基、（Ci-CO烷氧基（Ci-CU)烷基、-C(0)R2、-CH2-0-C(0)R2、-C(0)-NH2、-C(0)-N(R2)2、 (C3-C8)環烷氧基、和D ;和/或 當C是Het2時，其經一個選自下列的取代基取代在 環氮原子上：（Ci-Cd烷基、鹵（CVC4)烷基、二烷 基]胺基（CrCd烷基、羥基（Ci-CU)烷基、（Q-C4)烷氧基 (Ci-c4)烷基、-c(o)r2、-ch2-c(o)o-r2、-ch2-c(o)-nr2 ;及D ;和/或 當C是Het1時，R3是任意選自氫、（CrCd烷基、或-C^OHCpCd烷基之取代基。 於體系（6.5) ’本發明提供式⑴所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中C是未經取代；或 C是經一或二個選自下列的取代基取代在環碳原子上 :氯、氟、氰基、羥基、甲基、乙基、異丙基、第三丁基 、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三 氟甲氧基、NH2、-N(CH3)2、-CH2NH2、-NH(環丁基）、-CHzN-氮雜環丁烷基' _CH2n_3,3_二氟氮雜環丁烷基、_ CH2N-3,3·二羥基甲基氮雜環丁烷基、_CH2n_3_羥基吡咯 烷基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基甲基、-甲氧基乙基 、-C(0)CH3、-C(〇)〇H、-CH2C(0)0CH3、-ch2oc(o)cf3 -33- 201038586 、-C(0)-NH2、-C(0)-N(CH3)2、-C(0)-NH(第三丁基）、 C(0)-NH(環丙基）、-C(0)N-氮雜環 丁烷基、-C(0)N_3-甲 基氮雜環丁烷基、環丁氧基、和D，其中0是環丙基、環 己基、氮雜環丁烷基、嗎啉基和哌嗪基；和/或 當C是Het2時，其經一個選自下列的取代基取代在 環氮原子上：羥基、甲基、乙基 '第三丁基、二氟甲基、 三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3-氟丙基、（CH2)2N(CH3)2、 羥基乙基、甲氧基乙基、-C(0)CH3、-CH2-C(〇)〇-CH2CH3 、-CH2-C(0)0H、-CH2-C(0)-N(CH3)2 和 D，其中 D 是苯 基、苄基、環丙基、環丁基、二氧化四氫-3-噻吩基 '氮雜 環丁烷基、N-甲基氮雜環丁烷基、N-乙基氮雜環丁烷基、 N-異丙基氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、哌啶基、N-甲基哌 啶基；和/或 當C是Het1時，R3是連結至X的點；氫、甲基或 c(o)ch3、c(o)och3、c(o)oc(ch3)3。 於另一更佳體系（6.6) ’本發明提供式（I)所示化合物、 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任 何上述體系，其中C是吡唑基，而其較佳地經由碳原子連 結至X，或當X不存在時直接連結至B環，更佳是經由第 3位置的碳原子或第4位置的碳原子，最佳地經由第3位 置的碳原子。 於體系（6.6a)’本發明提供式（I)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 體系’其中C是卩比哗基，而其是未經取代，或是經一或二 -34- 201038586
個各自獨立地選自下列的取代基取代在環碳原子上··鹵基 ’例如氟、氯；氰基；羥基；（C i - c 4 )烷基，例如甲基；鹵 (Ci-Cd烷基，例如二氟甲基或三氟甲基；（Cl_c4)烷氧基 ，例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、或甲氧 基乙基；胺基；二（C^-Cd烷基胺基，例如n(ch3)2 ;羥基 ((^-(:^烷基-例如羥基甲基：^⑴川尺^其中…是^!-C4)院基’例如乙基；-CH2-〇-C(〇)R2，其中R2獨立地選 自鹵（Ci-C*)烷基，例如三氟甲基；-C(〇)-N(R2)2，其中R2 獨立地選自氫、或（C^-C 4)烷基，例如甲基或第三丁基；及 D，其中D是（C3-C8)環烷基’例如環丙基，而其是未經取 代；和/或 其是經一個選自下列的取代基取代在環氮原子上： (CrCd烷基，例如甲基、乙基或第三丁基；鹵（C^-CJ烷 基，例如二氟甲基、三氟甲基、2，2,2 -三氟乙基、或 3,3,3-三氟丙基；（Ci-CU)烷氧基烷基，例如甲氧基 乙基；二[(q-CO烷基]胺基（(^-(：4)烷基，例如 (CH2)2N(CH3)2 ; -C(0)R2 ’ 其中 R2 是（CrCO烷基，例如 第三丁基；-CH2-C(〇)〇R2 ’其中 R2獨立地選自氫、或 (Ci-Cd 烷基，例如乙基；-CH2-C(〇)-N(R2)2，其中二個 R2 均是選自氫、或（C ,-(^4)烷基，例如甲基；及D，例如未經 取代的苯基；未經取代的苄基；（C3-C8)環烷基，例如環丙 基或環丁基；Het1，例如氮雜環丁烷基，而其是經由碳原 子而連結至C環，更佳是經由第3位置的碳原子，及其是 未經取代的，或是經下列取代在N原子上：（q-Cd烷基 -35- 201038586 ’例如甲基、乙基或異丙基、或C(0)(Ci_C4)烷基，例如 C(0)CH3，或哌啶基，而其是未經取代，或是經下列取代 在N原子上··（q-C4)烷基，例如甲基；或未經取代的二 氧化四氫-3-噻吩基；或未經取代的四氫呋喃基。 於體系（6·7)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系’其中C是吡唑基，而其是未經取代，或是經一個選自 下列的取代基取代在環碳原子上：烷基，例如甲基 ;或胺基；或其是經一個選自下列的取代基取代在環氮原 子上：（CpC4)烷基’例如甲基；或D，例如氮雜環丁烷基 ’其中r3是氫或（CpC4)烷基，例如甲基或乙基。較佳地 ’該耻哩基是經由碳原子而連結至X，或當X不存在時直 接連結至B環，更佳的是經由第3位置的碳原子。 於體系（6.8)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系’其中C是吡啶基’而其是未經取代，或是經一個選自 下列的取代基取代在環碳原子上：羥基；鹵基，例如氟或 氯；氰基；（q-cu)烷基，例如甲基；鹵（Cl-C4)烷基，例 如三氟甲基；（C^-Cd烷氧基，例如甲氧基；N(R2)2，其中 R2是選自氫、或（Ci-Cd烷基，例如甲基、或（c3-c6)環烷 基’例如環丁基，以形例如胺基、N(CH3)2、NH(環丁基） ;烷基，例如N-氮雜環丁烷基甲基、3,3-二 氟-N-氮雜環丁烷基甲基；羥基（Cl-C4)烷基，例如羥基甲 基；C(0)N(R2)2，例如 C(0)N-氮雜環丁 烷基；（(：3-(：8)環 -36- 201038586 院氧基，例如環丁氧基；及D，其中D是Het1，例如氮雜 環丁烷基、嗎啉基、或哌嗪基，而其均是未經取代；或D 是吡啶基，而其經羥基取代在環氮原子上。 於體系（6.9) ’本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中C是吡啶基，而其是經一個選自下列的取代基取 代在環碳原子上：N(R2)2，其中R2是選自氫、或（Cl_C4) 烷基，例如甲基，而形成例如胺基、或N(CH3)2 ; %n(r2)2(Ci-C4)烷基’其中R2是選自氫，以形成例如胺基 甲基，或二個R2基均是選自（Ci-Cd烷基且與所相連結的 N —起形成4員環而得’例如，N -氮雜環丁烷基甲基； (Cs-C8)環烷氧基，例如環丁氧基；或d，其中D是Het1 ，例如哌嗪基。 於體系（6.10) ’本發明提供式（I)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 Q 體系’其中C是噠嗪基’而其是未經取代；或經鹵基（例 如氯）取代在環碳原子上。 於體系（6.11) ’本發明提供式（I)所示化合物' 或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 體系’其中C是氮雜環丁烷基，而其較佳是經由碳原子而 連結至X’更佳的是經由第3位置的碳原子，及R3是選 自 Η 或 C(〇)(Ci-C4)院基，例如-C(〇)-CH3、¢:(0)0((^-(:4) 烷基，例如-c(o)o-ch3。 於體系（6.12) ’本發明提供式（I)所示化合物、或其藥 -37- 201038586 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 體系’其中C是氮雜環丁烷基，而其是經由碳原子而連結 至X’或當X不存在時直接連結至B環，更佳的是經由第 3位置的碳原子，及其中R3是選自Η。 於體系（6.13)，本發明提供式（1)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 體系’其中C是哌啶基，而其是經由碳原子而連結至X’ 或當X不存在時直接連結至Β環，更佳的是經由第4位眞 的碳原子’及該哌啶基是未經取代，或經二個選自下列的 取代基取代在環碳原子上：鹵基，例如氟；或其中R3晏 選自H、（Ci-CU)烷基，例如甲基、或（:（0)0((^-(:4)烷基， 例如-C (Ο) Ο - C (C Η 3) 2。 於體系（6.1 4)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 體系，其中C是哌啶基，而其是經由第4位置的碳原子而 連結至X ’或當X不存在時直接連結至Β環，及其是未經 取代。 於體系（6.15)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 體系’其中C是四氣峨喃基，而其是經由碳原子而連結至 X，或當X不存在時直接連結至Β環，更佳的是經由第4 位置的碳原子，及其中四氫哌喃基是未經取代。 於體系（6.16)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 -38-
201038586 體系’其中C是嘧啶基’而其是經一個選自下歹 取代在環碳原子上：N(R2)2，例如胺基；或D , Het1’例如N-氮雜環丁烷基、N_嗎啉基或N__ 佳的是哌嗪基，其中R3是氫。 於體系（7 )，本發明提供式（I)所示化合物、 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任 系’其中X不存在、-〇-、伸甲基、或-〇_伸甲基 於體系（7.1)’本發明提供式（I)所示化合物、 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任 系，其中X是不存在。 於體系（7.2)，本發明提供式（I)所示化合物、 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任 系’其中當 B是苯基時，X不存在，且（：是聋 C8)環烷基，例如環丙基；Het1，例如，氮雜環丁 啶基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、吡咯烷酮基 酮基；苯基：或Het2，例如呋喃基、吡唑基、 1,2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四 唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、1-噁-2,4-吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、或嘧啶基。 於體系（7.3)，本發明提供式（I)所示化合物、 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任 系，其中當B是苯基時，X不存在，及C是氮雜 、哌啶基、四氫哌喃基、吡唑基、吡啶基、噠嗪 J的取代基 其中D是 丨嗪基，最 或其藥學 何上述體 〇 或其藥學 何上述體 或其藥學 何上述體 :基，（C 3 -烷基 '哌 、咪唑烷 咪唑基、 唑基、噻 •二唑基、 或其藥學 何上述體 環丁烷基 基或嘧症
-39- 201038586 於體系（7.4) ’本發明提供式⑴所示化合物、或其藥學 上可接爻的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中當B是苯基時，X是〇,且c是苯基；或Het2, 例如，吡啶基。 於體系（7.5)’本發明提供式⑴所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系，其中當B是苯基時，X是CH2，及c是（C3_c8)環烷基 ，例如環丙基；Het1 ’例如，氮雜環丁烷基、嗎啉基、吡 略院酮基、哌U定基；或H e t2，例如，卩比哩基、1，3，4 -三哩 基、咪唑基、異噁唑基、或吡啶基。 於體系（7.6) ’本發明提供式（1)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系’其中當B是苯基時，X是〇ch2，且c是苯基。 於體系（7.7)，本發明提供式（1)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系’其中當B是吡唑基時，X不存在，且c是苯基；（C3-C8)環烷基’例如環己基；或Het2，例如，吡啶基。 於體系（7.8)，本發明提供式⑴所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系’其中當B是吡唑基時，X是cH2，且C是苯基。 於體系（7.9)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥學 上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述體 系’其中當B是噻唑基時，X是CH2，且C是苯基。 於體系（7.1〇)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥 -40- 201038586 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 體系’其中當B是吡啶基時，X不存在，且C是苯基或 Het2，例如，吡唑基。 於體系（7.1 1)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 體系，其中當B是吡啶基時，X是〇，且C是苯基。
於體系（7.12)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 體系，其中當B是嘧啶基時，X不存在，且C是苯基。 於體系（7.13)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 體系，其中當B是噠嗪基時，X不存在，且C是苯基。 於體系（7.14)，本發明提供式（I)所示化合物、或其藥 學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，根據任何上述 體系，其中當B是吡嗪基時，X不存在，且C是苯基。 於體系（8)，本發明提供如式（la)所示化合物： cy
• X
Yr
¥ .z n(Ra) (la) 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物， 其中Z、Y1、Y2、Y3、Y4 ' X和C係如上述任一體系 -41 - 201038586 所定義： 各個1?/獨立地選自鹵基、氰基、羥基、（Ci-CU)烷基 、鹵（CrC4)烷基、（CrCd烷氧基、鹵（Ci-CO烷氧基、氰 Ύ- 基（G-C4)烷基、胺基、（G-C4)烷基胺基、二（CVC4)烷基 胺基、胺基（Ci-C4)烷基、（C^-Cd烷基胺基（Ci-CO烷基、 二[(CrCO烷基]胺基（CrCd烷基、三氟甲硫基、羥基（Cm C4)烷基 ' (CrCO 烷氧基（CrCd 烷基、-C(0)R2、-C(0)0R2 、-0C(0)R2、-c(o)-n(r2)2、-ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2 、-CH2-0C(0)R2 、 -ch2-c(o)-n(r2)2 、 s(o)2r2 、 S(0)2N(R2h、（C3-C8)環烷基、和（C3-C8)環烷基（CrCd 烷 基； 及 η是0、1或2。 需明白的是，式（la)所示化合物亦涵蓋在式（I)的範圍 內，且式（la)係爲式（I)之一較佳的次群組。 於體系（8.1)，本發明提供根據體系8之式（la)所示化 合物，且C是5-員芳族雜環基，其包含（a) 1至4個氮原 子，（b) 1個氧原子或1個硫原子，或（c) 1個氧原子或1 個硫原子和1或2個氮原子；任意地如所體系1所定義經 取代。 於體系（8.2)，本發明提供根據體系8之式（la)所示化 合物，且各個Ra獨立地選自鹵基、氰基、（q-Cd烷基、 鹵（G-C4)烷基、（d-CJ烷氧基、鹵（G-C4)烷氧基、胺基 、（G-C4)烷基胺基、二（Ci-Cd烷基胺基、羥基（¢:,-(34)烷 -42- 201038586 基、（G-C4)烷氧基（Ci-CO 烷基、-C(0)0R2、-c(o)-n(r2)2 、-ch2-c(o)-n(r2)2 和（c3-c8)環烷基。 於體系（9)，本發明提供如式（lb)所示化合物：
Z C 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物， 其中Z、Y1、Y2、Y3、Y4、X和C係如上述任一體系 所定義；
各個113獨立地選自鹵基、氰基、羥基、（Ci-Cd烷基 、鹵（Ci-CO烷基、（C!-C4)烷氧基、鹵（C丨-c4)烷氧基、氰 基（C^-CO烷基、胺基、（Ci-CO烷基胺基、二（C^-Cd烷基 胺基、胺基烷基、（Ci-CO烷基胺基（CrCd烷基、 二[(C/C4)烷基]胺基（(^-(：4)烷基、三氟甲硫基、羥基（C,-c4)烷基、（Ci-CO 烷氧基（CrCd 烷基、-C(0)R2、-C(0)0R2 、-0C(0)R2、-C(0)-N(R2)2、-ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2 、-CH2-〇C(0)R2 、 -ch2-c(o)-n(r2)2 、 S(0)2R2 、 S(0)2N(R2)2、（c3-c8)環烷基、和（c3-c8)環烷基（(^-(:^烷 基； 及 -43- 201038586 η是0、1或2。 需明白的是，式（Ib)所示化合物亦涵蓋在式（I)的範圍 內，且式（lb)係爲式（I)之一較佳的次群組。 於體系（9.1)，本發明提供根據體系9之式（Ib)所示化 合物，且C是5-員芳族雜環基，其包含（a) 1至4個氮原 子，（b) 1個氧原子或1個硫原子，或（c) 1個氧原子或1 個硫原子和1或2個氮原子；如所體系1所定義任意地經 取代。 於體系（9.2)，本發明提供根據體系9之式（Ib)所示化 合物，且各個Ra獨立地選自鹵基、氰基、（C^-Cd烷基、 鹵（(^-(：4)烷基、（Ct-Cd烷氧基、鹵（G-C4)烷氧基 '胺基 、（G-C4)烷基胺基、二（C^-CO烷基胺基、羥基（CrCd烷 基、（Ci-C4)烷氧基（Ci-CO 烷基、-C(0)0R2、-C(〇)-N(R2)2 、-CH2-C(〇)-N(R2)dD(C3-C8)環烷基。 本發明之特別的較佳化合物係下文實施例所列示的化 合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。 發明之詳細說明 文中，本發明化合物乙辭，除非特別指明，意指式（I) 、式（la)、式（Ib)所示化合物、及下列所述之化合物：體系 1、體系2、體系2a、體系2.1、體系2.2、體系2.2a、體 系2.2b、體系2_2c、體系2.3、體系2.4、體系2.5、體系 2.5a、體系2.6、體系2.7、體系3、體系3_1、體系3.2、 體系3.3、體系4、體系4.1、體系4.2、體系4.3、體系 -44- 201038586 4.4、 體系4.5、體系5、體系5a、體系5b、體系5c、體 系5.1、體系5.la、體系5.2、體系5.3、體系5.4、體系 5.5、 體系5.6、體系6、體系6a、體系6b、體系6c、體 系6d、體系6.1、體系6.1a、體系6.2、體系&2a、體系 6.2b、體系6.3、體系6.3a、體系6.4、體系6.5、體系6.6 、體系6.6a、體系6.7、體系6.8、體系6.9、體系6.10、 體系6.11、體系6.12、體系6.13、體系6.14、體系6.15 、體系6.16、體系7、體系7.1、體系7_2、體系7.3、體 系7.4、體系7.5、體系7.6、體系7.7、體系7.8、體系 7.9、體系7.10、體系7.11、體系7.12、體系7.13、體系 7.14、體系8、體系8.1、體系8.2、體系9'體系n、和 體系9.2。在各個情況中’均排除涵盡下式所示化合物的 體系：
❹ 根據任一上述體系之部份式（I)、（la)或（ib)所示化合 物可以數種不同的互變異構型存在。互_異_ (tautomerism 或 tautomeric isomerism)係發生在結構異構 物可經由低能量屏障而相互轉換之情況。在含有芳;^ s團! 的化合物中可以發生質子互變異構的形式，亦稱爲{賈鍵互 變異構。在某些化合物中，可存在有相對於特定保護基或 前驅藥物基團的位置之不同的互變異構物。此類互變異構 型的詳細範例詳述於下文，但熟悉此項技術人士需明白， -45- 201038586 此類化合物可能有許多不同的互變異構型，而下文所提供 的詳細範例並不涵蓋全部。因而，根據任一上述體系之所 有式（I)、（la)或（lb)的化合物應均包含其互變異構物，不 論是否有特別提及。此外，下文所提供的詳細範例顯示一 些原子被氫取代的情況。然而，熟悉此項技術人士應亦明 白當此原子被某些保護基或前驅藥物取代基取代時，所述 之互變異構型亦可能存在。因而本文所揭示者亦涵蓋此類 替代的互變異構型。此外，熟悉此項技術人士將明白在製 備可以互變異構化的化合物時，所用的一些中間物本身亦 (； 可以存在有不同的互變異構型。 根據任一上述體系之式（I)、（la)或（^)所示化合物的 一詳細範例是如式（Ic)所示化合物：
-46- 201038586 或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其中： Y1、Y2、Y3、Y4、B、X和c係如上述任一體系所定 義； Y5是NR4、氧或硫原子； Y6和Y7各自獨立地選自CR4或氮原子； 先決條件爲Y5、Y6和Y7不可均爲氮；及 各個R4.獨立地選自氫、幽基、氰基、（山-(：4)烷基、 _(Ci-C4)院基、（C1-C4)院氧基、鹵（C1-C4)院氧基、（C3-c8)環烷基、胺基、烷基胺基和二（CrCd烷基胺基 而可能發生互變異構作用而得到，例如，式（Id)所示 化合物。 詳言之，當式（Ic)所示化合物之Y6爲氮原子時，亦可 存在有第三種互變異構物，如下式（Ie)所示：
〇
(le) 此外’當根據任一上述體系之式（I)、（la)或（Ib)所示 -47- 201038586 & i %胃$D下式（If)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽 或溶劑化物，# φ : γ1、Υ2、Υ3、Υ4、Β、X和C係如上述任一體系所定 義； Y8、Y9'Y1Q和Y11是選自CR4、或氮原子，根據上 述體系1中Z的定義；及各個R4獨立地選自氫、鹵基、 氰基、（山-(：4)烷基、鹵（CrCd烷基、（CrCd烷氧基、鹵 (CVC4)烷氧基、（c3-c8)環烷基、胺基、（c1:c4)烷基胺基 和二（Ci-Cd烷基胺基；其可能發生互變異構作用而得到， 例如，式（Ig)所示化合物。此外，如式（Ih)和（Ii)所示之另 外二種互變異構物亦是可能的。如果γ1()是氮原子，則式 (Ih)所示化合物是可能的’如果Υ8是氮原子’則式（Ii)所 示化合物是可能的。 -48 - 201038586
(l〇 因而，所有有關本發明化合物或有關式（I)、（la)、和 -49- 201038586 (lb)所示化合物，適合的話，均應視爲包含該化合物的5 變異構物’如上文式（Ic)、 （Id)、 （Ie)' (If)、 （Ig)、 （Ih)、 和（Π)所例示。 式（I)所示化合物之藥學上可接受的鹽包含其酸加成鹽 和鹼鹽。 適合的酸加成鹽係由可形成無毒性鹽之酸所形成。其 範例包含乙酸鹽、門冬胺酸鹽 '苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳 酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽 、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽（eSylate)、甲酸鹽、 反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽（gluceptate)、葡萄糖酸鹽、葡 萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽（hibenzate)、氫氯酸 鹽/氯化物 '氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺 酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲 磺酸鹽、硫酸甲酯鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽（2-napsylate) 、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙 羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、葡萄糖二酸鹽 、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙 酸鹽。 適合的鹼鹽係由可形成無毒性鹽之鹼所形成。其範例 包含鋁鹽、精胺酸鹽、Ν,Ν’-二苄基乙二胺鹽（benzathine) 、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、酪胺 酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、醇胺鹽 '鉀鹽、鈉鹽、三羥甲基 甲胺鹽和鋅鹽。 適合的鹽之評論請參見 Stahl and Wermuth， -50- 201038586 “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”（Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)。 式（I)所示化合物之藥學上可接受的鹽可經由混合式 (I)所示化合物的溶液與適當之所欲的酸或鹼而輕易製得。 鹽可由溶液沉澱出及利用過濾而收集，或可藉由蒸發溶劑 而收集。鹽之離子化的程度可由完全離子化至幾乎不離子 化。
本發明化合物可以未溶劑化的形式和溶劑化的形式二 者存在。本文中，‘溶劑化物’係用以說明包括本發明化合 物與一或多個藥學上可接受的溶劑分子（例如乙醇）之分子 複合物。“水合物”係用於溶劑爲水的情況。 本發明的範圍涵蓋錯合物，例如晶籠化合物 (clathrate)，爲一種藥物·宿主內涵（inclusion)錯合物，其 中不同於上述的溶劑化物，藥物和宿主係以化學計量或非 化學計量之量存在。此外亦涵蓋含有二或多個化學計量或 非化學計量之有機和/或無機組份之藥物的錯合物。所形 成的錯合物可爲離子化、部份離子化、或非離子化。此類 錯合物的評論請參見 Haleblian，J. Pharm. Sci.，64 (8)， 1269-1288 (August 1975) ° 以下，式（I)所示化合物均包含其鹽類、溶劑化物和錯 合物，以及其鹽的溶劑化物和錯合物。 本發明化合物包含如上所述之式（I)所示化合物、如下 文所述之其多晶型、前驅藥物（包含此前驅藥物的互變異 構型）、和異構物（包含光學異構物、幾何異構物和互變異 -51 - 201038586 構物）、及同位素標記的式（I)所示化合物。 如上所述，本發明包含如上所述之式（I)所示化合物的 所有多晶型。 本發明的範圍亦涵蓋式（I)所示化合物之所稱的“前驅 藥物”。因此式（I)所示化合物的一些具有很少或無藥理活 性的衍生物本身當投服至體內時會例如經由水解性裂解而 轉換成具有所欲活性之式（I)所示化合物。此類衍生物稱之 爲“前驅藥物”。有關前驅藥物的用途之其他資訊可見於 Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Hi gu chi and W Stella)和 4 Bioreversible Carriers in Drug Design”，Pergamon Press, 1 987 (e d. E B Roche, American Pharmaceutical
Association) ° 本發明之前驅藥物可，例如，經由將式（I)所示化合物 中適合的官能基換成一些熟悉此項技術人士習知之稱爲“ 目丨J藥基團”的基團而製得，例如，H Bundgaard，“Design of Prodrugs”（Elsevier, 1 9 85)所揭示。 熟悉此項技術人士將明白本發明化合物可有許多不同 的前驅藥物形式。然而，本發明之前驅藥物的一些說明範 例包含： (0 當式（I)所示化合物含有羧酸官能基（-COOH)時， 可爲其酯’例如，將氫換成（CpCs)烷基； (ii)當式（I)所示化合物含有醇官能基（-OH)時，可爲 其醚，例如’將氫換成（Ci-Ce)烷醯氧基甲基；及 -52- 201038586 (iii)當式（I)所示化合物含有一級或二級胺基官能基（-NH2或-NHR，其中R參H)時，可爲其醯胺，例如，將一或 二個氫換成（Ci-Cu)烷醯基。 Ο 式（I)所示化合物之一特別有用的前驅藥物，如通式 (Ic)所示，係經由將所述化合物之磺醯胺基團的-NH-基團 的氫或其1，3-噻唑基環的-NH-基團的氫置換成前驅藥物基 團（前驅藥物）而製得，而該前驅藥物基團可爲-(^2〇?( = 0)(011’）2或-<：1120(：( = 0)11，，其中 R，是選自氫或 (CrCd烷基，例如-C(CH3)3。此類化合物係經由將式（Ic) 所示化合物之磺醯胺基團的-NH -基團或其1，3 -噻唑基環 的-NH-基團與烷基連結的磷酸系基團（例如烷基連結的磷 酸或烷基連結的磷酸酯）反應，或與烷基連結的羧酸系基 團（例如烷基連結的羧酸或烷基連結的羧酸酯）反應而製得 。此種前驅藥物化合物大體上可以下式（Ic，）或其互變異構 型（Id’）表示：
(Ic，)
C一X—B
(M.) -53- 201038586 其中 C、 X、 Β、 γΐ、 Υ2、 Υ3、 Υ4、 γ5、 γ6、 γ7 係如 上述式（Ic)所示化合物所定義，prodrug (前驅藥物）是如上 所定義之前驅藥物基團。磷酸系前驅藥物已槪略地揭示於 ，例如，Rautio，J.; Kumpulainen，H·; Heimbach, T.; Oliyai，R.; Oh, D.; Jarvinen, T.; Savolainen, J. Nat. Rev. Drug Dkcovery 2 008，7，2 5 5。羧酸和相關酯的前驅藥物已 槪略地揭不於 Calheiros，T.; Iley，J·; Lopes，F.; Moreira, R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 9 9 5, 5, 93 7 及 Lopes, F.; Moreira, R·; Iley, J. Mec/. CAem. 2000, 707。 當形成前驅藥物，較佳的是，所述化合物之磺醯胺基 團的-NH-基團的氫或其1,3-噻唑基環的-NH-基團的氫置換 成-CH2〇P( = 0)(0R’）2，特別地，其中當 R’是氫時，得· ch2op( = o)(oh)2，或當 R’是-C(CH3)3 時，得-ch2op( = o) (oc(ch3)3)2。 因此，於又另一體系，即體系10，本發明提供式（Ic，） 所示之化合物的前驅藥物，其中所述化合物之磺醯胺基團 的-NH-基團的氫或其1，3-噻唑基環的-NH-基團的氫置換 成- CH20P( = 0)(0R，）2 *-CH20C( = 0)R’，其中 R，是選自氫 或（C^Cd烷基，例如-C(CH3)3，或其藥學上可接受的鹽、 溶劑化物或互變異構物。 上述的範例中之置換基團的其他例子和其他前驅藥物 類型的例子可見於上述之參考文獻。 本文中，除非特別指明，式（I)亦涵蓋其前驅藥物、和 -54- 201038586 鹽類、溶劑化物或互變異構物，例如體系（1 〇)中所提及者 〇 最後，部份式（I)所示化合物本身可用作爲其他式（I) 所示化合物之前驅藥物。 含有一或多個不對稱碳原子之式（I)所示化合物可以存 在有二或多種立體異構物。當式（I)所示化合物含有烯基或 伸烯基時，腐式/反式（或Z/E)幾何異構物是可能的。當該 化合物含有，例如，酮基或肟基或芳族基團時，可能發生 互變異構作用（tautomerism)。接著，單一化合物可存在有 多於一種的異構類型。 本發明的範圍涵蓋式（I)所示化合物之所有立體異構物 、幾何異構物和互變異構型，包含展現多於一種異構型之 化合物，及其一或多者的混合物。此外亦涵蓋抗衡離子具 光學活性之酸加成鹽或鹼鹽，例如，D-乳酸鹽或L-離胺酸 鹽’或外消旋物，例如，DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸鹽。 廢式/反式異構物可利用熟悉此項技術人士習知的傳 統技術，例如，層析和分步結晶，而加以分離。 製備/單離個別鏡像異構物之傳統技術包含由適合的 光學純質前驅物進行掌性合成，或使用，例如，掌性高壓 液相層析（HPLC)解析外消旋物（或鹽或衍生物的外消旋物） 或者，外消旋物（或外消旋前驅物）可與適合的光學活 性化合物反應，該光學活性化合物是例如醇，或在式（I)所 示化合物含有酸性或鹼性基團的情況，該光學活性化合物 -55- 201038586 爲酸或鹼例如酒石酸或1 -苯基乙胺。所得的非鏡像異構混 合物可利用層析和/或分步結晶而分離’及利用熟悉此項 技術人士習知的方法將該非鏡像異構物之一或二者轉換成 對應的純鏡像異構物。 本發明之掌性化合物（及其掌性前驅物）可得到富含鏡 像異構物的形式，其方法是於不對稱性樹脂上進行層析法 ，通常是HPLC，利用由下列組成的移動相：烴，通常庚 烷或己烷，且含有〇至50%異丙醇，通常2至20%，及〇 至5%烷胺，通常是0· 1 %二乙胺。將洗提液濃縮後可得到 提濃的混合物。 立體_異構的晶團（c ο n g 1 〇 m e r a t e)可利用熟悉此項技術 人士習知的技術而分離，參見，例如，E L Eliel, “Stereochemistry of Organic Compounds” (Wiley, New York, 1994)。 本發明包含其中之一或多個原子被具有相同原子數但 原子質量或質量數不同於天然發現的原子質量或質量數之 原子所取代的所有藥學上可接受之經同位素標記的式（丨）化 合物。 適合於包含於本發明化 合物中 之同 位素 的範例 包含下 列原 子的同位素：氫，例如 2H和 3h ； 碳， 例如11 C、 1 3C 和1 4c ; 氯，例如36C1 ;氟 ，例如 18 p :碘 ，例如 1231 和 1 2 5 J :氮 ，例如13n和15n ; 氧，例 如1 5〇、1 7〇和1 8〇 ; 磷 ，例 如3 2P ;及硫，例如35S 0 一些經同位素標記之式（I)所示化合物，例如，帶有放 -56- 201038586 射性同位素者’可用於藥物和/或受質的組織分佈硏究。 由導入的容易性和偵測裝置的取得便利性之觀點言之，放 射性同位素氚（即3H)、和碳-14 (即14C)、和1251是特別有 利於此目的。 以較重同位素例如氘（即2H)的取代可以得到一些治療 的利益’因爲其具有較高的代謝安定性，例如，較長的活 體內半生期或較低的劑量需求，因而可能在某些情況是較 有利的。
D I 以發射正子的同位素（例如Uc、18F、150和13n)的取 代可利用於正子發射斷層掃瞄術（PET)硏究以供檢驗受質 的受體佔有率。 經同位素標記之式（I)所示化合物通常可藉由熟悉此項 技術人士習知的傳統技術或以與下文實施例和製備例中所 述類似的方法使用適合之經同位素標記的試劑取代原先使 用之未標記的試劑而製得。 q 本發明之藥學上可接受的溶劑化物包含其中結晶溶劑 可能是經同位素取代的溶劑（例如 D2o、d6-丙酮、d6-DMSO)之溶劑化物。 式（I)所示化合物，爲Navl.7通道調控劑’可能可用 於治療許多種疾病。較佳係用於治療疼痛，特別是神經性 疼痛、傷害感受疼痛和炎性疼痛。 生理性疼痛是一種重要的保護機制’設計用來警告來 自外在環境之可能的傷害性刺激所導致的傷害。此系統係 經由一組特定的初級感覺神經元而操作，且係由有害刺激 -57- 201038586 經由末梢神經傳遞機制而活化（評論請參見Millan，1 999, Prog. Neurobiol·，57，1-164)。這些感覺纖維稱爲傷害感受 器（nociceptor)，特徵在於小的直徑軸索及緩慢的傳導速度 。傷害感受器編譯有害的刺激之強度、持續時間和性質， 且利用地形構造組織投射的方法將刺激位置傳遞至脊髓。 傷害感受器可見於傷害感受神經纖維，分成二大類：Α-δ 纖維（有髓鞘的）和C纖維（無髓鞘的）。由傷害感受器輸入 所產生的活性，在背角（dorsal horn)的複雜作用後，直接 或經由腦幹接轉神經元而轉移至視丘腹基底，而後至皮層 ，並在此產生疼痛的感覺。 疼痛通常可分類成急性或慢性。急性疼痛突然開始且 持續時間短（經常是1 2週或更短）。經常涉及特定的因素， 例如特定的傷害，且常常是激烈和嚴重的。是一種在手術 、牙齒醫療行爲、扭傷（strain)或拉傷（sprain)所導致的特 定的傷害之後可能產生的疼痛種類。急性疼痛通常不會導 致任何持久性的心理反應。反之，慢性疼痛是長期性的疼 痛，通常持續三個月以上，且導致顯著的心理和情緒問題 。慢性疼痛之常見範例是神經性疼痛（例如疼痛的糖尿病 神經病變、帶狀皰疹後神經痛）、腕隧道症候群、背痛、 頭痛、癌性疼痛、關節炎疼痛和手術後慢性疼痛。 當由於疾病或外傷而使身體組織發生實質的傷害時， 使傷害感受器活化的性質受到改變，在末稍神經、傷害的 局部周圍、和傷害感受器末端的中樞神經產生敏化作用。 這些作用導致敏銳的疼痛感覺。急性疼痛時，這些機制可 -58- 201038586 能有用於提升保護行爲，可能較有利於產生修護作用。一 般的預期是一旦傷害痊癒時，敏感性將回復到正常。然而 ，於許多慢性疼痛狀態中，過度敏感在治療過程後仍持續 很久，且通常是由於神經系統傷害所導致。此種傷害經常 導致與適應不良和異常活性相關之感覺神經纖維的異常 (Woolf & Salter，2000，Science, 28 8，1 765- 1 768)。 Ο
臨床疼痛是發生於患者的症狀產生不適和異常敏感特 徵之情況。患者表現的差異性相當大且可能存在有不同的 疼痛症狀。所述之症狀包含：1)無意識疼痛，可能是悶 痛、燒痛或刺痛；2)對有害刺激產生誇大性疼痛反應（痛 覺過敏）；及3)由一般的無害刺激產生的疼痛（觸摸痛-Meyer et al.，1994，Textbook of Pains, 13-44)。雖然罹患 不同型式的急性和慢性疼痛之患者可能有類似的症狀’但 是構成的機制可能不相同，且因而可能需要不同的治療策 略。因而疼痛亦可根據不同的病理生理學而分成數種不同 的亞型，包含傷害感受性疼痛、炎性疼痛和神經性疼痛。 傷害感受的疼痛係由組織受損或可能造成損傷的強烈 刺激所誘發。疼痛的傳入係由在傷害位置的傷害感受器傳 遞刺激所活化，且活化在傷害感受器末端的脊髓中之神經 元。而後將此沿著脊髓向上接轉至大腦，在此感覺到疼痛 (Meyer et al., 1994，Textbook of Pains, 13-44)。傷害感受 器的活化可活化二種傳入的神經纖維。有髓鞘的Α-δ神經 纖維傳導快速且負責急劇和尖銳疼痛的感覺，而無髓鞘的 C神經纖維傳導較慢且傳導悶痛或酸痛。中等至嚴重之急 -59- 201038586 性傷害感受的疼痛是來自中樞神經系統之包括創傷、扭傷 /拉傷、燒傷、心肌梗塞和急性胰臟炎、手術後疼痛（任何 類型的手術後之疼痛）、創傷後疼痛、腎絞痛、癌性疼痛 和背痛的疼痛之重要特徵。癌性疼痛可能是慢性疼痛，例 如與腫瘤相關的疼痛（例如骨痛、頭痛、臉痛或臟器痛）或 癌症治療引起的疼痛（例如化療後症候群、術後慢性疼痛 症候群或放射治療後症候群）。癌性疼痛亦可能是因應化 學治療、免疫治療、荷爾蒙治療或放射治療而發生。背痛 可能是由於椎間盤突出或破裂或由於腰椎椎面關節、髂關 節、側脊肌或後縱韌帶的異常所引起。背痛可能自然地消 除，但是對於某些患者而言’背痛持續1 2週以上，變成 慢性病狀，而此特別會使人衰弱。 神經性疼痛目前是定義爲由神經系統的原發性損害或 功能障礙所引發或造成之疼痛。神經損傷可能由創傷和疾 病所造成’因而“神經性疼痛”涵蓋許多不同病因學的疾病 。這些包含’但不限於’末稍神經病變、糖尿病末稍神經 病變、帶狀皰疹後神經痛、三叉神經痛、背痛、癌症神經 病變、HIV神經病變、幻肢痛、腕隧道症候群、中風後中 樞神經痛、及與慢性酗酒、甲狀腺機能減退、尿毒症、多 發性硬化、脊髓受傷、巴金森氏症、癲癇和維他命缺乏相 關的疼痛。當不扮演保護的角色時，神經性疼痛是爲一種 病態。經常在原始病因已經消失之後神經性疼痛仍存在， 通常持續數年’顯著地降低患者的生活品質（Woolf and Mannion, 1999，Lancet，353，1959-1964)。神經性疼痛的 -60- 201038586 症狀難以治療，因爲即使是相同疾病的病患之間的症狀通 常仍然差異彼大（Woolf & Decosterd, 1999，Pains Supp·, 6, S141-S147 ; Woolf and Mannion, 1 999，Lancet, 3 53，1 959-1 964)。神經性疼痛包含無意識疼痛（可爲持續性的）、和陣 發性或異常誘發的疼痛（例如痛覺過敏（對有害刺激的敏感 度增加）和觸摸痛（對一般無害刺激敏感）。 發炎作用是複雜的生物化學和細胞作用結果，係針對 ^ 組織受損或外來物質的存在產生反應而被活化，導致腫脹 和疼痛（Levine and Taiwo, 1 994, Textbook of Pains, 45-56)。關節炎疼痛是最常見的炎性疼痛。類風濕性疾病是 已開發國家中最常見的慢性炎性病狀之一，而類風濕性關 節炎是殘障的常見病因。類風濕性關節炎的實際病因仍然 未明’但是目前的推測暗示基因和微生物因素二者可能均 是重要的（Grennan & Jayson, 1994， Textbook of Pains, 397-4〇7)。估計已有幾乎1600萬美國人患有症狀性骨關節 Ο 炎（OA)或變性關節疾病，大部份人的年齡超過60歲，且 隨著年齡增長’預期增加至40 0 0萬人，使得其成爲龐大 的公共衛生問題（Houge & Mersfelder， 2002， Ann Pharmacother., 36, 679-686 ； McCarthy et al., 1 994,
Textbook of Pains，3 8 7-3 95)。大部份患有骨關節炎的患者 因爲衍生的疼痛而尋求醫學治療。關節炎對社會生理和身 體功能造成重大的衝擊，且已知成爲後半生障礙的主要病 因。僵直性脊椎炎亦是一種類風濕性疾病，造成脊椎和薦 黯關節之關節炎。其變化從遍及一生的間歇性背痛至攻擊 -61 - 201038586 腸 性 炎 與 。 含 病包 性其 慢， 重痛 嚴疼 的器 官臟 器是 體痛 身疼 他性 其炎 和的 節型 關類 稍種 末一 ' 另 L111 椎 脊 症（IB D)相關的疼痛。臟器疼痛是與內臟相關的疼痛，涵 蓋腹腔內的器官。這些器官包含性器官、脾臟和部份消化 系統。與內臟相關的疼痛可分成消化臟器疼痛和非消化臟 器疼痛。經常遭遇的是胃腸（GI)失調症，造成包含功能性 腸道失調（FBD)和炎性腸症（IBD)之疼痛。這些GI失調症 包含寬廣範圍的疾病狀態，且目前僅是中等程度地被控制 ，在FBD方面包含胃食道逆流、消化不良、腸躁症（IBS) 和腹部功能性疼痛症候群（FAPS)，而在IBD方面包含 Crohn氏腸炎、迴腸炎和潰瘍性大腸炎，所有這些經常產 生臟器疼痛。其他類型的臟器疼痛包含與月經困難、膀胱 炎和胰臟炎相關的疼痛以及骨盆腔疼痛。 需指明的是，某些類型的疼痛具有多重病因，因此可 能被分類成一個以上的領域，例如背痛和癌性疼痛均具有 傷害感受和神經性疼痛成份。 其他類型的疼痛包含： • 由肌肉骨骼疾病產生的疼痛，包含肌痛、纖維肌痛、 脊椎炎、血清陰性（非類風濕性）關節病變、非關節性 風濕症、抗肌萎縮蛋白病（dystrophinopathy)、糖原分 解、多發性肌炎和膿性肌炎： • 心和血管痛，包含由心絞痛、心肌梗塞 '二尖瓣狹窄 '心包炎、雷諾氏徵候群（Raynaud’s phenomenon)、 硬化症和骨骼肌缺血引起的疼痛； -62- 201038586 • 頭痛，例如偏頭痛（包含有前兆的偏頭痛和無前兆的 偏頭痛）、叢發性頭痛、緊張型頭痛、混合型頭痛及 與血管疾病有關的頭痛； • 紅斑性肢痛；及 • 口腔顏面疼痛’包含牙痛、耳痛、灼口症和顳顎肌筋 膜疼痛。 供藥學用途之本發明化合物可以結晶狀或不定形產物 的形態提供。其可利用例如沉澱、結晶、冷凍乾燥、噴灑 〇 乾燥、或蒸發乾燥而得其例如固態柱狀物、粉末、或薄膜 等形式。微波或射頻乾燥可應用於此目的。 其可單單獨投服或與一或多種本發明之其他化合物一 起投服或與一或多種其他藥物（或以其任何組合的形式）一 起投服。通常，其係以與一或多種藥學上可接受的賦形劑 形成的調合物形式投服。本文中，“賦形劑”係指本發明化 合物以外之任何成份。賦形劑的選擇將大幅決定於多種因 Ο 素’例如特定的投服模式、賦形劑對溶解度和安定性的影 響、和劑型的性質。 適合於輸送本發明化合物之藥學組成物及其製備方法 將可爲熟悉此項技術人士立即明白。所述之組成物及其製 備方法可參見’例如，“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，19th Edition (Mack Publishing Company，1995) 經口投服 -63- 201038586 本發明化合物可經口投服。口服可包括吞服，使得該 化合物進入消化道，或者可利用經頰或舌下投服，使得該 化合物由口腔直接進入血液系統。 適合口服的調合物包含固態調合物（例如錠劑、含有 顆粒、液體或粉末的膠囊、片劑（包含塡充液體者）、咀嚼 錠、多種和奈米顆粒）、凝膠、固體溶液、脂質體、薄膜（ 包含黏膜吸附性者）、卵形劑、噴劑和液態調合物。 液態調合物包含懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。此種調 合物可以塡充劑之形式應用於軟質或硬質膠囊內，且通常 含有載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維 素、或適合的油，及一或多種乳化劑和/或懸浮劑。液態 調合物亦可經由由固體（例如藥包）再構成的方式製備。 本發明化合物亦可以快速溶解、快速崩散的劑型應用 ’例如 Liang and Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents，11 (6)，98 卜 986 (200 1 )中所揭示者。 對於錠劑劑型，決定於劑量，藥物可爲劑型的1 wt% 至80 wt%，更通常爲劑型的5 wt%至60 wt%。除了藥物 以外，錠劑通常含有崩散劑。崩散劑的範例包含澱粉羥基 乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯纖維素 鈉（croscamellose sodium)、交聯聚乙稀基耻略院酮 (crospovidone)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶 纖維素、經低級烷基取代的羥基丙基纖維素、澱粉、預凝 膠化澱粉和藻酸鈉。通常，崩散劑爲該劑型的1 wt%至2 5 w t %，較佳 5 w t % 至 2 0 w t %。 -64- 201038586 黏合劑通常用於使錠劑調合物具有凝聚的性質。適合 的黏合劑包含微晶纖維素、凝膠、糖類、聚乙二醇、天然 和合成膠、聚乙烯基吡咯烷酮、預凝膠化澱粉、羥丙基纖 維素和羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可包含稀釋劑，例如乳 糖（單水合物 '噴乾的單水合物、無水物等）、甘露糖醇、 木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉和 二水合磷酸氫鈣。
錠劑亦可任意地包括表面活性劑（例如硫酸月桂酯鈉 和聚山梨醇酯80)、和助滑劑（例如二氧化矽和滑石）。當 存在時，表面活性劑可爲錠劑的0.2 wt%至5 wt%，助滑 劑可爲錠劑的0 · 2 w t %至1 w t %。 錠劑亦通常包含潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 硬脂酸鋅、反丁烯二酸硬脂酯鈉、及硬脂酸鎂與硫酸月桂 酯鈉的混合物。潤滑劑通常爲錠劑的0.25 wt%至10 wt% ，較佳地爲淀劑的〇 · 5 w t %至3 w t %。 其他可能的成份包含抗氧化劑、色料、調味劑、防腐 劑和掩味劑。 錠劑的範例包含至多約80%藥物，約1 〇 wt%至約90 w t %黏合劑，約〇 w t %至約8 5 w t %稀釋劑，約2 w t %至約 10 wt%崩散劑，及約0.25 wt%至約10 wt%潤滑劑。 錠劑摻合物可直接壓錠而成錠劑或利用輥軋而形成錠 劑。或者，錠劑摻合物或其一部份在製錠之前可經濕式-、乾式-、或熔融粒化、熔融凝結或擠壓。最終調合物可 包括一或多層’且可經塗覆或未經塗覆；甚至其可塡入膠 -65- 201038586 囊內。 錠劑調配之討論可參見H. Lieberman and L. Lachman, “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, V ο 1. 1”，Marcel
Dekker, N.Y., N.Y., 1 980 (ISBN 0 - 8 2 4 7 - 6 9 1 8 - X) ° 口服用固態調合物可調配成立即釋出和/或改良釋出 型。改良釋出型調合物包含緩釋-、持釋-、脈衝-、控釋-、標耙·和編排（programmed)型釋出。 適合於本發明目的之改良釋出型調合物揭示於美國專 利6,1 06,8 64。其他適合的釋藥技術的細節，例如高能分 散液和滲透性和經塗覆的粒子可見於 Verma Μ α/， Pharmaceutical Technology On-line, 2 5(2), 1 - 1 4 (200 1 ) ° 應用咀嚼膠以達到控釋的目的揭示於WO 00/35298。 胃腸外投服 本發明化合物亦可直接投服至血液、肌肉、或體內器 官內。適合胃腸外投服的方法包含靜脈內、動脈內、腹膜 內、脊髓腔內、腦室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內和 皮下投服。適合胃腸外投服的裝置包含針（包含微針）注射 器、無針注射器和灌流技術。 胃腸外調合物通常是水溶液，可包含賦形劑，例如鹽 、碳水化合物和緩衝劑（較佳是pH 3至9)，但是對於某些 應用’其可能更適合調配成無菌非水性溶液的形態或乾燥 的形式以使與適合的載劑（例如無菌無致熱原水）一起使用 -66- 201038586 在無菌狀態下製備胃腸外調合物，例如利用冷凍乾燥 的方式，可使用熟悉此項技術人士習知的標準製藥技術而 達成。 製備胃腸外溶液時所用之式（I)所示化合物的溶解度可 藉由使用適合的調配技術而增加，例如添加增溶劑。 胃腸外投服用調合物可調配成立即釋出和/或改良釋 出型。改良釋出型調合物包含緩釋-、持釋-、脈衝-、控 釋-、標靶-和編排型釋出。因此，本發明化合物可調配成 Ο 固體、半固體、或搖溶性液體，以植入型緩釋劑型（depot) 的形式投服，以改良活性化合物釋出。此種調合物的範例 包含塗藥的支架和PGLA微球。 局部投服 本發明化合物亦可局部投服至皮膚或黏膜，換言之， 經皮或穿皮投服。適合此目的之典型的調合物包含凝膠、 Q 水凝膠、洗劑、溶液、霜、軟膏、撒粉、藥膏、泡沫、薄 膜、皮虜貼布、米紙、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳 液。亦可使用脂質體。典型的載體包含醇類、水、礦油、 液體石蠟、白色凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可倂 入穿透增強劑-參見，例如，Finnin and M〇i"gan，J Pharm Sci, 88 (10). 955-95 8 (October 1 999)。 局部投服的其他方法包含利用電穿孔法、離子滲透導 入法、超聲滲透導入法、超音波滲透導入法和微針或無針 (例如Powderject™、Bioject™等）注射之輸送。 -67- 201038586 局部投服用的調合物可調配成立即釋出和/或改良釋 出型。改良釋出型調合物包含緩釋-、持釋_、脈衝_、控 釋-、標靶-和編排型釋出。 吸入/鼻內投服 本發明化合物可亦經鼻內或利用吸入的方式投服，通 常爲乾粉形態（單獨，或爲混合物形式，例如與乳糖形成 的乾燥摻合物，或爲混合的組份粒子，例如與磷脂（例如 磷脂醯膽鹼）混合）由乾粉吸入器投服，或爲氣溶膠噴霧形 態由加壓的容器、唧筒、噴灑器、霧化器（較佳爲使用電 流體力學以產生微細的霧之霧化器）、或噴霧器，在有或 無使用適合的推進劑（例如 1,1,1,2-四氟乙烷或 1，1，1，2,3，3，3 -七氟丙烷）情況投服。對於鼻內應用，粉末可 包含生物黏附劑，例如，甲殼素或環糊精。 加壓的容器、啷筒、噴灑器、霧化器或噴霧器包含本 發明化合物之溶液或懸浮液，包括，例如，乙醇、含水乙 醇、或適合於分散、溶解、或延遲釋出活性劑的替代劑、 作爲溶劑的推進劑和任意的表面活性劑（例如山梨糖醇酐 三油酸酯 '油酸、或低聚乳酸。 在應用於乾粉或懸浮液調合物之前，將藥物產物微粒 化至適合於以吸入方式輸送的尺寸（通常是低於5微米）。 此可利用任何適合的粉碎方法達成，例如螺旋噴射硏磨、 流動床噴射硏磨、超臨界流體加工，以形成奈米粒子、高 壓均質、或噴灑乾燥。 -68- 201038586 供吸入器或吹藥器用之膠囊（例如，由凝膠或HPMC 製成）、泡殼和筒匣可調配成包含本發明化合物、適合的 粉基（例如乳糖或澱粉）和效能改良劑（例如/-白胺酸、甘露 糖醇 '或硬脂酸鎂）之粉末混合物。乳糖可爲無水物或爲 單水合物的形式，較佳爲後者。其他適合的賦形劑包含葡 聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖 和海藻糖。
適合於使用電流體力學以產生微細的霧之霧化器的溶 液調合物之每次啓動可包含1 Hg至20 mg本發明化合物 ，啓動體積可爲ΐμΐ至1〇〇 μΐ。典型的調合物可包括式 (I)所示化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉。丙二醇 的替代溶劑可包含甘油和聚乙二醇。 適合的調味劑（例如薄荷腦和左旋薄荷腦 (levomethanol))或甜味劑（例如糖精或糖精鈉）可加至本發 明之供吸入/鼻內投服用的調合物。 吸入/鼻內投服用的調合物可使用例如聚（DL-乳酸-共 聚-羥基乙酸）（PGLA)而調配成立即釋出和/或改良釋出型 。改良釋出型調合物包含緩釋-、持釋-、脈衝-、控釋-、 標靶-和編排型釋出。 在乾粉吸入劑和氣溶膠的情況，劑量單位係利用輸送 計量的閥來決定。本發明之單位通常設計成投服一計量或 “噴量”之式（I)所示化合物。每日的總劑量可以單一劑型投 服或更通常爲以分割劑量於整日內投服。 -69- 201038586 直腸/陰道內投服 本發明化合物可以例如栓劑、子宮托、或灌腸劑的形 式由直腸或陰道投服。可可油是慣用的栓劑基底，但適合 的話仍可使用不同的替代品。 直腸/陰道投服用的調合物可調配成立即釋出和/或改 良釋出型。改良釋出型調合物包含緩釋_、持釋·、脈衝_、 控釋-、標靶-和編排型釋出。 眼睛/耳朵投服 本發明化合物亦可直接投藥於眼睛或耳朵，通常爲於 等滲且ρ Η -調整過之無菌食鹽水中的微粒化懸浮液或溶液 之滴劑的形式。其他適合於眼睛和耳朵投服的調合物包含 軟膏、生物可分解的植入物'（例如吸收性凝膠海綿、膠原） 和生物無法分解的植入物（例如聚矽氧烷）、米紙、鏡片和 微粒或囊泡系統（例如泡囊或脂質體）。聚合物（例如交聯的 聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物（例如羥基 丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、或甲基纖維素）、或 雜多糖聚合物（例如結蘭膠））可與防腐劑（例如氯化苄銨 (benzalkonium chloride))倂用。所述調合物亦可利用離子 滲透導入法輸送。 眼睛/耳朵投服用的調合物可調配成立即釋出和/或改 良釋出型。改良釋出型調合物包含緩釋-、持釋-、脈衝-、 控釋- ' 標靶-和編排型釋出。 -70- 201038586 其他技術 爲了應用於所有上述的投服模式，本發明化合物可與 可溶性大型分子（例如環糊精和其適合的衍生物或含聚乙 二醇的聚合物）混合以改良溶解度、溶解速率、掩味作用 、生物吸收率和/或安定性。
例如，藥物-環糊精複合物，通常可用於大部份的劑 型和投服途徑。內含型（inclusion)和非內含型（noninclusion) 複合 物均可 使用。 若不與 藥物直 接複合 ，亦可 使用環糊精作爲輔助添加劑，即作爲載劑、稀釋劑、或助 溶劑。最常用於此目的者爲a-、β-、和γ-環糊精，其範例 可見於國際專利申請案 WO 91/11172、WO 94/02518和 WO 98/5 5 1 48。 組件之套組（KIT-OF-PARTS) 當希望投服活性化合物的組合時，例如，爲了治療特 定疾病或病狀的目的，本發明的範圍涵蓋二或多種藥學組 成物（其中至少一者包含本發明之化合物）可便利地組合成 適合於共投服該組成物的套組之形式。 因此，本發明的套組包括二或多種個別的藥學組成物 (其中至少一者包含本發明之式（I)所示化合物），及用於分 別盛裝該組成物的裝置，例如容器、分隔的瓶、或分隔的 箔包裝。所述之套組的範例是用於包裝錠劑、膠囊等之常 見的泡殼包裝。 本發明的套組特別適合於投服不同的劑型，例如口服 -71 - 201038586 和胃腸外投服用的劑型，以在不同劑量間隔之投 組成物’或用於定量彼此相互對抗之不同的組成 利於服藥’套組通常包括投藥的指示說明，且可 所謂的記憶輔助器。 劑量 當投服於人患者時，本發明化合物之每日總 決定於投服模式，例如口服可能比靜脈內投服需 每曰總劑量。每日總劑量可以單一劑量或分割劑: 爲了免除疑慮，本文中提及之“治療”包含治 及預防性治療。 組合物 N av 1 · 7通道調節劑通常可與另一種藥理活性 用’或與二或多種藥理活性化合物倂用，特別是 疼痛。例如’ Nav 1 · 7通道調節劑，特別是如上所 (I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化 異構物’可與選自下列之一或多種藥劑同時、先 投服： • 其他的Nav 1 .7通道調節劑，例如一或多種 發明化合物、或者是WO 2009/0 1 2242所揭 物； • 其他的鈉通道調節劑，例如N a v 1 . 3調節劑， 2008/ 1 1 875 8所揭示者；或Navi.8調節劑， 服個別的 物。爲了 能提供有 劑量當然 要較高的 i投服。 病、緩和 化合物倂 用於治療 定義之式 物或互變 後或分別 其他的本 示的化合 例如W 0 例如W 0 -72- 201038586 2008/135826所揭示者，更特別是N-[6 -胺基- 5- (2 -氯-5-甲氧基苯基）吡啶-2-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 提高內源性大麻鹼濃度的化合物，例如具有脂肪酸醯 胺水解酶（FAAH)抑制活性的化合物，特別是WO 2008/047229所揭示者，更特別是N-噠嗪-3-基-4-(3-{[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]氧基}亞苄基）哌啶-1-甲醯 胺；
mPGEs-1抑制劑化合物； 類騰片止痛劑，例如嗎啡、海洛因、氫嗎啡酮 (hydromorphone) ' 氧嗎啡酮（oxymorphone)、左啡諾 (levorphanol)、烯丙左嗎喃（levaii〇rphan)、美沙冬 (methadone)、峨替陡（meperidine)、吩坦尼（fentanyl) 、古柯驗、可待因、二氮可待因（dihydrocodeine)、經 基二氫可待因酮（oxycodone)、二氫可待因酮 (hydrocodone)、丙氧酌（propoxyphene)、納美芬 (nalmefene)、納洛芬（nalorphine)、納洛酮（naloxone) 、納曲嗣（naltrexone)、丁基原啡因（buprenorphine)、 布托啡諾（butorphanol)、納布啡（nalbuphine)或潘他哩 新（pentazocine)； 非類固醇消炎藥（NSAID)，例如阿斯匹靈 '待可芬 (diclofenac)、二氟辛納（diflusinal)、依托度酸 (etodolac)、苯酮酸（fenbufen)、非諾洛芬（fenoprofen) 、氟苯沙酸（flufenisal)、氟吡洛芬（flurbiprofen)、布 -73- 201038586 洛芬（ibuprofen)、引朵美西辛（indcvmethacin)、酮洛芬 (ketoprofen) ' 克妥洛（ketorolac)、甲氯芬那酸 (meclofenamic acid)、甲芬那酸（mefenamic acid)、美 洛昔康（meloxicam)、納布美通（nabumetone)、那普寧 (naproxen)、尼美舒利（nimesulide)、硝基氟D比洛芬 (nitro flurbiprofen)、奧沙拉秦（olsalazine)、奧沙普秦 (oxaprozin)、苯基丁氮酮（phenylbutazone)、啦羅昔康 (piroxicam)、柳氮磺耻陡（sulfasalazine)、舒林酸 (sulindac)、托美丁（tolmetin)或佐美酸（zomepirac); • 巴比妥酸鹽鎭靜劑，例如異戊巴比妥（amobarbital)、 阿普比妥（aprobarbital)、布塔巴比妥（butabarbital)、 布他比妥（butabital)、甲基苯巴比妥（mephobarbital) 、甲基巴比妥（xnetharbital)、美索比妥（methohexital) 、戊巴比妥（pentobarbital)、苯巴比妥（phenobartital) 、司可巴比妥（secobarbital)、他布比妥（talbutal)、西 美樂（theamylal)或硫戊比妥（thiopental); • 具有鎭靜作用的苯二氮平（benzodiazepine)，例如氯二 氮平（chlordiazepoxide)、氯硝氮平（clorazepate)、二 氣平（diazepam)、氟氮平（flurazepam)、樂耐平 (lorazepam)、安樂平（oxazepam)、甲經氮平 (temazepam)或三唑安定（triaz〇lam); • 具有鎭靜作用的 Η,拮抗劑，例如苯海拉明 (diphenhydramine)、吡拉明（pyrilamine)、普米噻辛 (promethazine)、氯苯那敏（chlorpheniramine)或氯晒 -74- 201038586 克利淨（chlorcyclizine); 鎭靜劑，例如格鲁米特（glutethimide)、甲丙氨酯 (meprobamate)、甲唾酮（methaqualone)或氯醛比林 (dichloralphenazone)； 骨骼肌鬆驰劑，例如巴氯芬（baclofen)、卡立普多 (carisoprodol)、氯哩沙宗（chlorzoxazone)、環苯扎林 (cyclobenzaprine)、美索巴莫（methocarbamol)或歐芬 納定（orphrenadine);
NMDA 受體捨抗劑，例如 dextromethorphan (( + )- 3-經 基-N-甲基嗎啡喃）或其代謝物dextrorphan (( + )- 3-經 基-N-甲基嗎啡喃）、氯胺酮（ketamine)、憶必佳 (memantine)、吡咯並喹啉奎寧、順-4-(膦醯基甲基）-2-哌啶羧酸、布地品 （budipine) 、 EN-323 1 (MorphiDex®，一種嗎啡和 dextromethorphan 的調合 物）、妥泰（topiramate)、諾拉美（neramexane)或派辛 福特（perzinfotel)，包含NR2B拮抗劑，例如艾芬地 爾（ifenprodil)、特沙地爾（traxoprodil)或（-^(ίΟ-ό-ί 2 - [ 4 - (3 - 氟苯基 ） - 4 - 羥基 -1 - 哌 啶基] -1 - 羥 基乙基 - 3 ,4-二氫-2(1Η)-喹啉酮； α-腎上腺素劑，例如多沙蘇辛（doxazosin)、坦索羅辛 (tamsulosin)、可樂定（clonidine)、胍法辛 (guanfacine)、地米他定（dexmetatomidine)、普衛醒 (modafinil)、或4-胺基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺醯 胺基-1，2,3,4-四氫異嗤啉-2-基）-5-(2-吡啶基）喹唑啉 -75- 201038586 • 三環抗抑鬱劑，例如地昔帕明（desipramine)、米帕明 (imipramine)、阿米替林（amitriptyline)或去甲替林 (nortriptyline)； . 抗痙攣藥，例如卡巴氮平（carbamazepine)、拉莫三嗪 (lamotrigine) '托卩比醋（topiratmate)或丙戊酸鹽 (valproate)； • 速激肽（tachykinin) (NK)拮抗劑，特別是NK-3、NK-2 或NK-1拮抗劑，例如（aR,9R)-7-[3,5-二（三氟甲基）苄 基]-8,9，10，11-四氫-9-甲基-5-(4-甲基苯基）-711-[1，4] 二氮雜環辛四嫌並（(1丨&2〇(^11〇)[2，1-§][1,7]-萘陡-6-13-二酮（TAK-637)、5-[[(2R，3S)-2-[(lR)-l-[3,5-二（三氟 甲基）苯基]乙氧基- 3-(4-氟苯基）-4-嗎啉基]-甲基]-1，2-二氣-3H-1，2,4-三 D坐-3-酮（MK-869)、止敏吐 (aprepitant)、拉奈匹坦（lanepitant)、達匹坦 ((1&?“&1^)或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基）苯基]-甲基 胺基]-2 -苯基哌啶（2 S , 3 S ); • 毒蕈鹼拮抗劑，例如奧昔布寧（oxybutynin)、托特羅 定（tolterodine)、丙維林（propiverine)、曲司氯錢鹽酸 鹽（tropsium chloride)' 達非那新（darifenacin)、索非 那新（solifenacin)、替米維林（temiverine)和異丙托錢 (ipratropium)； • COX-2選擇性抑制劑，例如希樂昔布（celecoxib)、羅 非昔布（rofecoxib)、帕瑞昔布（parecoxib)、伐地考昔 -76- 201038586 布（valdecoxib)、地拉考昔布（deracoxib)、依他昔布 (etoricoxib)、或氯美昔布（lumiracoxib);
煤焦油止痛劑，特別是普熱息痛（paracetamol); 精神抑制劑，例如氟哌利多（d roper idol)、氯丙嗪 (chlorpromazine)、易寧優（haloperidol)、經胍氯丙嗪 (perphenazine)、甲硫噠曉（thioridazine)、美索噠嗓 (mesoridazine)、三氟拉曉（trifluoperazine)、氟非那 曉（fluphenazine)、氯氮平（clozapine)、奥氮平 (olanzapine)、利螺環酮（risperidone)、齊拉西酮 (ziprasidone)、喹硫平（quetiapine)、舍 D引噪 (sertindole)、阿立哌哩（aripiprazole) ' 索奈哌哩 (sonepiprazole)、布南色林（blonanseri.n)、伊潘立.酮 (iloperidone)、派羅匹隆（perospirone)、雷氯必利 (raclopride)、佐替平（zotepine)、比芬諾司 (bifeprunox)、阿莫沙平（asenapine)、羅拉西冬 (lurasidone)、氨磺必利（amisulpride)、巴拉利冬 (balaperidone)、帕林多爾（palindore)、依利色林 (eplivanserin)、奧沙奈坦（osanetant)、利莫那班 (rimonabant)、美克林坦(meclinertant)、米拉西 (Miraxion®)或沙利索坦（sarizotan); 辣椒素（vanilloid)受體激動劑（例如樹脂毒 (resinferatoxin))或掊抗劑（例如辣椒氮平 (capsazepine))； β-腎上腺素劑，例如普萘洛爾（propranolol); -77- 201038586 局部麻醉劑’例如美西律（mexiletine); 皮質類固醇’例如地塞米松（dexamethasone); 5-HT受體激動劑或拮抗劑，特別是5_HTlB/1D激動劑 ’例如依來曲普坦（eletriptan)、舒馬曲坦 (sumatriptan)、納拉曲坦（naratriptan)、佐米曲坦 (zolmitriptan)或利扎曲坦（rizatriptan); 5-HT2A受體拮抗劑，例如R( + )_a-(2,3-二甲氧基-苯基 )-1-[2-(4 -氟苯基乙基）]_4_ 哌啶甲醇（MDL-100907); 膽鹼能（菸鹼類）止痛劑，例如伊普尼可林 (ispronicline) (TC- 1 734)、（E)-N-甲基-4-(3 -吡啶基）-3-丁烯-1-胺（RJR-2403)、（R)-5-(2-氮雜環丁烷基甲氧 基）-2-氯吡啶（ABT-594)或菸鹼；
Tramadol® (特拉嗎竇）； P D E V抑制劑，例如 5 - [ 2 -乙氧基-5 - (4 -甲基-1 -哌嗪 基-磺醯基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫- 7H-吡唑 並[4,3-d]嘧啶-7-酮（sildenaHl) 、 (6R, 12aR)- 2,3,6,7,12,12 a-六氫-2-甲基- 6-(3,4-伸甲二氧基苯基）-吡嗪並[2’，1’：6，1]-吡啶並[3,4-b]吲哚-1,4-二酮（IC-351 或 tadalafil)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基· 1-磺醯基）-苯基]-5 -甲基-7-丙基-3H-咪唑並[5,卜 f] [ 1，2,4]三曉-4-酮（vardenafi 1)、5 - (5 -乙醯基-2 - 丁氧 基-3-吡啶基）-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環丁烷基）-2,6-二氫-7//-吡唑並[4,3-ti]嘧啶-7_酮、5-(5-乙醯基-2-丙 氧基-3-吡啶基）-3-乙基-2-(1-異丙基-3-氮雜環丁烷基 -78- 201038586 )-2,6-二氫-7/f-吡唑並[4,3-rf]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基 5-(4-乙基脈嗪-1-基磺酸基）啦陡-3-基]-3 -乙基_2_[2 甲氧基乙基]-2,6_二氫-71^吡唑並[4,3-(1]嘧啶-7_銅、 4- [(3 -氯-4-甲氧基苄基）胺基]-2_[(2S)_2-(羥基甲基）啦 咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基）嘧啶-5-甲醯胺、3_(1_ 甲基-7-酮基-3-丙基-6,7-二氫-1H-吡唑並[4,3-d]喷陡-
5- 基）-N-[2-(l -甲基卩比塔院-2-基）乙基]-4-丙氧基苯擴 醯胺； • α-2-δ配體’例如加巴潘汀（gabapentin)、普瑞巴林 (pregabalin)、3-甲基加巴潘汀、（1α，3α，5α)(3-胺基_ 甲基-雙環[3.2.0]庚-3-基）-乙酸、（33,5尺）-3-胺基甲基-5-甲基-庚酸、（3S，5R)-3-胺基-5-甲基-庚酸、（3S，5R)-3-胺基-5-甲基-辛酸、（2S，4S)-4-(3-氯苯氧基）脯胺酸 、（2S,4S)-4-(3-氟苄基）-脯胺酸、[(lR，5R，6S)-6-(胺基 甲基）雙環[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(1-胺基甲基-環己 基甲基）-4Η-[1,2,4]噁二唑-5-酮、四唑-5-基 甲基）-環庚基]-甲胺、（3S，4S)-(1-胺基甲基-3,4-二甲 基-環戊基）-乙酸、（3S，5R)-3-胺基甲基-5-甲基-辛酸 、（3S，5R)-3-胺基-5-甲基-壬酸、（3S，5R)-3-胺基-5-甲 基-辛酸、（3R,4R，5R)-3 -胺基-4,5-二甲基-庚酸和 (3R,4R，5R)-3-胺基-4,5-二甲基-辛酸； • 大麻； • 代謝型穀胺酸亞群1受體（mGURl)拮抗劑； . 血清素再攝取抑制劑，例如舍曲林（sertraline)、去甲 -79- 201038586 基舍曲林（demethylsertraline) (sertraline 的代謝物）' 氧西汀（fluoxetine)、去甲氟西汀（norfluoxetine) (fluoxetine 的去甲基代謝物）、氟伏沙明 (fluvoxamine)、帕羅西汀（paroxetine)、景普朗 (citalopram)、去甲基景普朗（desmethylcitalopram) (citalopram 的代謝物）、依他普侖（escitalopram)、芬 氟拉明（d，l-fenfluramine)、非莫西汀（femoxetine)、伊 福西汀（ifoxetine)、氰基二苯噻庚因（cyanodothiepin) 、利托西汀（litoxetine)、達泊西汀（dapoxetine)、奈 法哩酮（nefazodone)、西文氯胺（cericlamine)和查諾頓 (trazodone)； • 去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如馬普替林 (maprotiline)、洛非帕明（lofepramine)、米氮平 (m i r t a z e p i n e)、經丙替林（ο X a p r 〇 t i 1 i n e)、酣妥拉明 (fezolamine)、托莫西汀（tomoxetine)、米安色林 (mianserin)、安非他酮（buproprion)、經安非他酮 (hydroxylbuproprion) (buproprion 代謝物）、諾米芬新 (nomifensine)和維洛沙秦（viloxazine) (Vivalan®)，尤 其是選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如瑞波西 汀（reboxetine)，特別是（S，S)-reboxetine : • 雙重血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如文拉 法辛（venlafaxine)、 去甲基文拉法辛（〇· desmethylvenlafaxine) (venlafaxine 代謝物）、氯米帕 明 （clomipramine)、 去 甲 基氯米 帕 明 -80- 201038586 (desmethylclomipramine) (clomipramine 代謝物）、度 洛西汀（duloxetine)、米納西普（milnacipran)和丙咪嗪 (imipramine)；
G 可誘發的一氧化氮合成酶（iNOS)抑制劑，例如S_[2_ [(1-亞胺基乙基）胺基]乙基]-L-高半胱胺酸、S-[2-[(l-亞胺基乙基）-胺基]乙基]-4,4-二酮基-L-半胱胺酸、S_ [2-[(l-亞胺基乙基）胺基]乙基]-2·甲基-L-半胱胺酸、 (2S，5Z)-2-胺基-2-甲基- 7-[(l-亞胺基乙基）胺基]_5-庚 烯酸、2-[[(lR，3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基）_ 丁基] 硫基]-5-氯-3-吡啶甲腈、2-[[(lR，3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基）丁基]硫基]-4-氯苯甲腈、（2S，4R)-2-胺 基-4-[[2-氯_5_(三氟甲基）苯基]硫基]-5-噻唑丁醇、2_ [[(lR，3S)-3-胺基-4-羥基-1-(5-噻唑基）丁基]硫基]_6_( 三氟甲基）-3-吡啶甲腈、2-[[(lR，3S)-3·胺基-4-羥基- 1- (5-唾唑基）丁基]硫基]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯 苄基胺基）乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、或胍基乙基二硫 化物； 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈派齊（donepeziy ; 前列腺素E2亞群4 (EP4)拮抗劑，例如[(丨2-f4J2_ 乙基-4,6-二甲基-111-咪唑並[4,5-(；]吡啶-1-基）苯基]乙 基}胺基）-鑛基]_4_甲基苯擴酸胺或-氯· 2- (3-氟苯氧基）吡啶-3-基]羰基}胺基）乙基]苯甲酸； 白三烯B4拮抗劑，例如1-(3-聯苯-4-基甲基-4-經基_ 色滿-7-基）-環戊院甲酸（CP-105696)、5-[2-(2-竣乙基 -81 201038586 )_3_[6-(4-甲氧基苯基）-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸 (ONO-405 7)或 DPC- 1 1 8 70; . 5-脂肪氧合酶抑制劑，例如齊留通（zileuton)、6-[(3- 氣-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氯-211-喊喃-4-基])苯氧基-甲基]-1-甲基-2-喹啉酮（20-2138)、或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基）-1,4-苯醌（CV-6504); • 鈉通道阻斷劑，例如利多卡因（lidocaine); • 5-HT3括抗劑，例如奧丹亞龍（ondansetron); 及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。 上述的組合物在治療上提供顯著的利益，包含協同活 性。 鑑於可能希望投服活性化合物的組合物，例如，爲了 治療特殊疾病或病症的目的，本發明的範圍涵蓋二或多種 藥學組成物（其中至少一者包含本發明之化合物）可便利地 組合成適合於共投服該組成物的套組之形式。 因此，本發明的套組包括二或多種個別的藥學組成物 (其中至少一者包含本發明之式（I)所示化合物），及用於分 別盛裝該組成物的裝置，例如容器、分隔的瓶、或分隔的 箔包裝。所述之套組的範例是用於包裝錠劑、膠囊等之常 見的泡殼包裝。 本發明的套組特別適合於投服不同的劑型，例如口服 和胃腸外投服的劑型，以在不同劑量間隔投服個別的組成 物’或用於定量彼此相互對抗之不同的組成物。爲了利於 服藥，套組通常包括投藥的指示說明，且可能提供有所謂 -82- 201038586 的記憶輔助器。 需明白的是’本發明涵蓋有許多不同的體系，包含： (i)式（I)所示化合物’或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物 或互變異構物； (Π)製造式（I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化 物或互變異構物之方法； (iii)藥學組成物’其包含式（I)所示化合物或其藥學上可接 受的鹽、溶劑化物或互變異構物，以及一或多種藥學 上可接受的賦形劑； (iv) 藥學組成物，其包含式（1)所示化合物或其藥學上可接 受的鹽、溶劑化物或互變異構物，以及一或多種藥學 上可接受的賦形劑，其係用於.治療N a v 1.7通道調節 劑爲必要的疾病或病症，特別是用於治療疼痛； (v) 用作爲藥物之式（I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽 、溶劑化物或組成物； (vi) 式（I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或 組成物之用於製造供治療Nav 1.7通道調節劑爲必要 的疾病或病症之藥劑的用途，特別是用於治療疼痛； (vii) 式（I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或 組成物，其是用於治療N a v 1 · 7通道調節劑爲必要的 疾病或病症，特別是用於治療疼痛； (viii) 治療哺乳動物之Navl 7通道調節劑爲必要的疾病或 病症之方法’其包含予該晡乳動物投服以治療有效量 之式（I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物 -83- 201038586 或組成物。 所有式（I)所示的化合物可利用下文所述之一般方法製 造’或利用實例和製備部份中所述的特定方法製造，或可 利用由熟悉此項技術人士習知的知識所得的慣用改良方法 製造（參見’例如，Comprehensive Organic Chemistry, Ed Barton and Ollis, Elsevier; Comprehensive Organic Transformations: A guide to Functional Group preparations，Larock, John Wiley & Sons)。本發明亦涵蓋 所述之製備式（I)所示化合物的方法中之任一或多者，此外 亦涵蓋文中所用之任何的新穎中間物。 下列一般方法中，Z、γΐ、Y2、Y3、Y4、B、X、C和 D係如上文式（I)所示化合物中所定義，除非另外特別指明 〇 本發明化合物可利用立即可獲致的起始物或已知中間 物來製備。下文所述之合成反應圖提供製備本發明化合物 之合成途徑的範例。 當製備本發明之式（1)所示的衍生物時’熟悉此項技術 人士可以依慣例選擇最佳的合成步驟順序來合成中間物’ 及選擇中間化合物的形態，以得到此合成目的之特性的最 佳組合。所述之特性包含中間物形態之熔點、溶解度 '可 加工性和產率’及產物於單離時可被純化之容易度。 熟悉此項技術人士可以任何適合的順序進行下文所述 之合成步驟以得到式（1)所示化合物。 根據第一種方法’式⑴所示化合物可由式（VI)所示化 -84 - 201038586 備 合物利用反應圖1所示的方法而_ h2nz (IX) zco7h (VIII) HNR*2 (VII)
反應圖1 其中 113是適合的保護基，較佳爲二甲氧基苄基、第三丁氧 羰基、第三丁基、甲氧甲基或乙氧乙基。 式（VI)所示化合物可由市面購得或可根據反應圖8而 製備。 式（III)所示化合物可由市面購得或可根據反應圖11 而製備。 式（VIII)和（IX)所示化合物可由市面購得。 式（IV)所示化合物可由式（VI)和（VII)所示化合物根據 反應步驟（Hi)經由磺醯氯與HNRaZ在驗性反應條件進行置 -85- 201038586 換反應而製備。典型的條件包括六甲基二矽烷基胺化鋰於 THF中自-78 °C至環境溫度。 或者，式（IV)所示化合物可由式（V)所示化合物根據反 應步驟（Π)經由在鹼性反應條件或Mitsunobu條件導入適 合的保護基（例如第三丁基或甲氧甲基或乙氧乙基、二甲 氧基苄基）而製備。典型的條件包括二碳酸二第三丁酯和 三乙胺於THF，或氯甲基甲基醚和二異丙基乙胺於二氯甲 烷，或氯甲基乙基醚和二異丙基乙胺於二氯甲烷，或二甲 氧基苯甲醇、偶氮二甲酸二異丙酯和三苯膦於THF。 式（V)所示化合物可由式（VI)所示化合物根據反應步驟 (i)經由磺醯氯與在鹼性反應條件（例如六甲基二矽烷基胺 化鋰、二氮雜雙環（2.2.2)辛烷、三乙胺、NaOH或吡啶）進 行置換反應而製備。較佳條件包括在室溫下，NaOH於 1，4 -二噁烷或吡啶於二氯甲烷。 式（II)所示化合物可由式（IV)所示化合物根據反應步 驟（i v)經由與苯酣（111)在鹼性反應條件（例如碳酸鉀於d M F 或DMSO ’氫化鈉於ΝΜΡ或DMF，氫氧化鈉或氫氧化鉀 於I,4·二噁院和水或DMSO’或第三丁醇鉀於THF)在室溫 至1 5 0 〇C進行親核性芳族取代反應而製備。較佳條件包 括2當量碳酸鉀於DMF中在90。(：。 式（I)所示化合物可由式（II)所示化合物根據反應步驟 (v)經由適合的去保護法在酸性條件（例如HC1、甲酸或三 氟乙酸）而製備。較佳方法包括三氟乙酸於二氯甲烷，或 純質三氟乙酸’在室溫至55 °C的溫度。或者，如果保護 -86- 201038586 基是二甲氧基苄基，則式（I)所示化合物可由式（II)所示化 合物在鹼性條件（例如碳酸氫鈉於乙醇/水在8 0 °c或於適 合的溶劑（例如乙醇或甲苯）在高於7〇 °C的溫度加熱）而製 備。
式（VII)所示化合物可由式（VIII)所示化合物根據反應 步驟（vi)經由使用二苯基磷醯疊氮進行Curtius重排反應產 生醯基疊氮而製備。較佳條件包括二苯基磷醯疊氮和三乙 胺與第三丁醇於甲苯中在90 °C。 或者，式（VII)所示化合物可由式（IX)所示化合物根據 反應步驟（vii)經由反應步驟（ii)所列示的方法或利用與醛 的還原性胺化反應而製備。典型的反應條件包括二甲氧基 苯甲醛於甲苯中在110 °C，繼之以氫硼化鈉還原。 根據第二種方法，式（I)所示化合物亦可由式（V)所示 化合物利用反應圖2所詳述的方法而製備。
(III)
(V)
反應圖2 式⑴所示化合物可由式（V)所示化合物如上文反應圖 1所述’根據方法步驟（iv)進行親核性芳族取代反應而製 備。 根據第三種方法，式（I)所示化合物亦可由式（5(111)所 -87 - 201038586 示化合物利用反應圖3所詳述的方法而製備。
(XIII) (XII)
(XI)
(II) 反應圖3 式（XIII)所示化合物可由市面購得。 式（XII)所示化合物可由式（XIII)所示化合物如上文反 應圖1所述’根據方法步驟（iv)進行親核性芳族取代反應 而製備。較佳條件包括NaH於NMP中在〇°C。 式（XI)所示化合物可由式（XII)所示化合物根據方法步 驟（vii)經由還原反應（例如氫化反應、適合的金屬還原反 應或使用二硫亞磺酸鈉）而製備。較佳條件包括氯化鈣或 氯化銨在鐵的存在下於乙醇/水中。 式（X)所示化合物可由式（XI)所示化合物根據方法步驟 -88- 201038586 (viii)經由Sandmeyer反應而製備。典型的條件包括亞硝 酸鈉於HC1、乙酸和水中，繼之二氧化硫於乙酸中與氯化 銅在0 °C。 式⑴所示化合物可由式（X)所示化合物如上文反應圖 1所述，根據方法步驟⑴經由磺醯氯與式（IX)所示化合物 在鹼性反應條件進行置換反應而製備。 或者，式（I)所示化合物可由式（X)所示化合物如上文 反應圖1所述，根據方法步驟（iii)和（v)經由磺醯氯與式 (VII)所示化合物在鹼性反應條件進行置換反應及繼之進行 適合的去保護步驟而製備。 根據第四種方法’式（I)所示化合物亦可由式（X)所示 化合物利用反應圖4所詳述的方法而製備。
其中LG是適合的離去基，例如cm、Br、I、ρ。 式（XV)所示化合物可由市面購得。 式（XIV)所示化合物可由式（X)所示化合物根據方法步 -89- 201038586 驟（ix)經由磺醯氯與氨或經保護的銨物質（例如二甲氧基苄 胺）（其可在後續階段在熟悉此項技術人士習知的適合條件 下去保護）進行置換反應而製備。典型的條件包括7N NH3 於甲醇和THF中在室溫。 式（I)所示化合物可由式（XIV)所示化合物根據反應步 驟（X)經由在鹼性反應條件使雜環（以z表示）進行置換反應 得到適合的離去基而製備。典型的條件包括碳酸鉀於DMF 中。 根據第五種方法，式（I)所示化合物亦可由式（X)所示 化合物利用反應圖5所詳述的方法而製備。
反應圖5 式（XVI)所示化合物可由式（X)所示化合物根據方法步 驟UO經由磺醯氯與五氟.苯酚進行置換反應而製備。典型 -90- 201038586 的條件包括五氟苯酚、或任意地三氯苯酚中間物、及三乙 胺於二氯甲烷中，在室溫下。 式（I)所示化合物可由式（XVI)所示化合物如上文反應 圖1所述，根據方法步驟⑴經由五氟苯酯與式（IX)所示化 合物在鹼性反應條件進行置換反應而製備。
或者，式（I)所示化合物可由式（XVI)所示化合物如上 文反應圖1所述，根據方法步驟（iii)和（V)經由五氟苯酯與 式（VII)所示化合物在鹼性反應條件進行置換反應繼之進行 適合的去保護步驟而製備。 根據第六種方法，式（I)所示化合物亦可由式（IV)所示 化合物利用反應圖6所詳述的方法而製備。
(XIX) (I) Ν 反應圖6 其中 LG是適合的離去基，如反應圖4所述。 W可爲適合於交互偶合反應之任意經取代/結合 -91 - 201038586 屬或硼基（例如二烷基錫烷、二羥基硼烷 '二烷氧基硼院 或鹵基鋅）’或適合於交互偶合反應的基團（通常是Br或 I)。 式（XVIII) ' (XXI)和（XX)所示化合物可由市面購得或 可根據反應圖11而製備。 式（XVII)所示化合物可由式（IV)所示化合物如反應圖 1所述，根據方法步驟（iv)經由與式（XVIII)所示化合物進 行親核性芳族取代反應而製備。 或者’式（XVII)所不化合物可由式（IV)所示化合物如 反應圖1所述，根據方法步驟（xiii)和（iv)經由與TMS -乙 醇進行親核性芳族取代反應（典型的條件包括氫化鈉於 DMF中在〇 °c)，繼之與式（XX)所示化合物進行親核性芳 族取代反應而製備。 式（I)所示化合物可由式（XVII)所示化合物根據方法步 騾Uii)和（V)經由與式（XXI)所示化合物，在適合的觸媒系 統（例如鈀或鎳）和鹼的存在下，進行交互偶合反應而製備 。通常使用“Suzuki”條件’包括1.2-3當量硼酸、鹼和 α·〇1-〇_25當量具有以膦爲底的配位基之鈀觸媒於有機溶 劑中在50 °C至1 00。(：的溫度。較佳條件包括硼酸、 Na2C03 和 pd(PPh3)4 於 DMF /水或 DME/水中在 80 °C，繼 之根據反應圖1所述進行適合的去保護步驟。 根據第七種方法，式（I)所示化合物亦可由式（V)所示 化合物利用反應圖7所詳述的方法而製備。 -92- 201038586
反應圖7 其中 w可爲任意經取代/結合的金屬或硼基或適合於交互 偶合反應的基團’通常是Br或I，如反應圖6所述。 式（XXII)所示化合物可由式（V)所示化合物如反應圖1 所述’根據方法步驟（iv)經由親核性芳族置換反應而製備 式（I)所示化合物可由式（XXII)所示化合物如反應圖6 所述，根據方法步驟（xii)經由與式（XXI)所示化合物在適 合的觸媒系統的存在下進行交互偶合反應而製備。 根據第八種方法，式（VI)所示化合物亦可由式（XXIII) 所示化合物利用反應圖8所詳述的方法而製備。
(VI)
(XXIII) (XXIV) (XV) 反應圖8 式（XXIII)所示化合物可由市面購得。 式（XXIV)所示化合物可由式（XXI11)所不化合物根據 - 93- 201038586 方法步驟（xiv)經由與苄基硫醇進行親核性芳族取代反應而 製備.。典型的條件包括节基硫醇和碳酸絶於DMSO中在室 溫。 式（VI)所示化合物可由式（χχΙν)所示化合物根據反應 步驟（XV)在漂白水的存在下進行氧化反應而製備。較佳條 件包括漂白水和4Μ HC1 (水溶液）於二氯甲院中在〇。^；。 根據第九種方法，式（X)所示化合物亦可由式（XXVII) 所示化合物利用反應圖9所詳述的方法而製備。 (III)
(χχνι,) (XXVI) (XXV)
其中 W可爲任意經取代/結合的金屬或硼基或適合於交互 偶合反應的基團’通常是Br或I，如反應圖6所述。 式（XXVII)所示化合物可由市面購得。 式（XXVI)所示化合物可由式（XXVII)所示化合物根據 反應圖1所述之方法步驟（iv)進行親核性芳族取代反應而 製備。 -94 201038586 式（XXV)所示化合物可由式（XXV I)所示化合物根據方 法步驟（X Vi)利用與苄基硫醇之鈀催化的交互偶合反應而製 備。典型的條件包括苄基硫醇、二亞苄基丙酮鈀和 xantphos於1,4-二噁烷和二異丙基醚中在回流的情況下。 式（X)所示化合物可由式（XXV)所示化合物根據反應圖 8所述之方法步驟（XV)進行氧化反應而製備。
根據第十種方法，式（I)所示化合物亦可由式（X)所示 化合物利用反應圖1 0所詳述的方法而製備。
反應圖1 0 其中 U和V是任何適合的環前驅物，例如N、NH、S、0 等。 式（XXIX)所示化合物可由市面購得。 式（XXVIII)所示化合物可根據反應步驟⑴經由磺醯氯 與式（XXIX)所示化合物根據反應圖1所述在鹼性反應條件 進行置換反應而製備。典型的條件包括氫氧化鈉於丙酮和 水中在室溫。 式（I)所示化合物可由式（XXVIII)所示化合物根據方法 步驟（xvii)進行環化反應而製備。典型的條件包括在適合 的親電子劑（例如DMFDMA、原甲酸三甲酯或乙醇醛）的存 -95- 201038586 在下在120 °C加熱。 根據第Η--種方法，式（in)所示化合物亦可由式 (XXX)所示化合物利用反應圖11所詳述的方法而製備。 r1〜oh -- c^b-oh (XXX) (III) 反應圖11 式（XXX)所示化合物可由市面購得或可由熟悉此項技 術人士習知的方法製備。 式（III)所示化合物可由式（XXX)所示化合物利用反應 圖11所詳述的方法而製備。當c是芳族雜環基時，式 (III)所示化合物可由式（XXX)所示化合物（其中R1是例如 下列的基團：羧酸、酯、醛、一級甲醯胺、胺、聯胺、肟 、腈、羥基胺、乙醯基、呋喃、二烷基胺基丙-2-烯-1-酮 、半卡腙、二亞胺、炔或醯氯）之基團）使用文獻揭示方法 而形成。所述之文獻已被揭示和引用於教科書：例如， Heterocyclic Chemistry， J. A. Joule and K. Mills (Blackwell Science) ； Handbook of Heterocyclic
Chemistry，A . R . Katritzky and A . F . Pozharskii (P ergamon) ；The Chemistry of He ter o cycles: Structure, Reactions， Syntheses and Applications，T. Eicher and S. Hauptmann (Wiley-VCH) ί Heterocyclic Chemistry ^ T.L. Gilchrist (Addison Wesley Longman) ° 或者，R1可爲適合於交互偶合反應的基團之任意經取 -96 - 201038586 代的金屬或硼基（例如三烷基錫烷、二羥基硼烷、二烷氧 基硼烷或鹵鋅），或適合於交互偶合反應的基團，通常是 Br、I或C1。典型的“Suzuki”條件包括1.2-3當量硼酸、 鹼和0.01-0.25當量具有以膦爲底的配位基之鈀觸媒於有 機溶劑中在50 °C至1〇〇。(：的溫度下。典型的“Stille”條 件是1-1.5當量錫烷' 2-3當量氟化鉋、0.01-0.25當量鈀 觸媒和0.1-0.25當量碘化銅⑴。
根據第十二種方法，式（II)所示化合物亦可由式（IV) 所示化合物利用反應圖1 2所詳述的方法而製備。
(XIX) 反應圖1 2 其中 LG是如反應圖4所述之適合的離去基。 R1係如反應圖1 1所述。 式（XXXI)所示化合物可由式（IV)所示化合物如反應圖 1所述，根據根據方法步驟（iv)經由與式（XXX)所示化合物 進行親核性芳族取代反應而製備。 -97- 201038586 或者，式（XXXI)所示化合物可由式（IV)所示化合物如 反應圖1所述’根據方法步驟（xiii)和（iv)經由與TMS-乙 酉3=進行親核性芳族取代反應（典型的條件包括氫化鈉於 DMF中在0 °c)，繼之與式（XXXII)所示化合物進行親核性 芳族取代反應而製備。 式（Π)所示化合物可由式（XXXI)所示化合物根據反應 圖11所述之標準方法而製備。 根據第十三種方法，式（1)所示化合物亦可由式（V)所 示化合物利用反應圖丨3所詳述的方法而製備。
反應圖 式（XXXI)所示化合物可由式（ν)所示化合物據反應圖1 所述’根據方法步驟（iv)經由根親核性芳族置換反應而製 備。 式⑴所示化合物可由式（XXXI)m示化合物根據反應圖 11所述之方法而製備。 反應圖1 2和1 3所述之使用R 1 - X - B - Ο Η於親核性芳族 取代反應的方法亦可以取代反應圖3、4和5中所述之使 用C-X-B-OH的方法以合成⑴。 根據第十四種方法，當C是Het1、Het2或Ar時，式 -98- 201038586 (I)和（II)所示化合物可經由C的進一步反應以改變C上的 取代基而作變化。例如，當C包含一級或二級胺基官能基 時，經由簡單的烷基化或還原性烷基化步驟而進行進一步 的取代。還原性烷基化反應的較佳條件包含烷基醛、三乙 醯氧基氫硼化鈉和乙酸於四氫呋喃中在室溫。另一範例是 ，當C是氯吡啶基時，可以經由胺基或烷氧基官能基的親 核性置換反應而作進一步的取代反應。 根據第十五種方法，當c是Het2時，式（III)所示化 合物可作進一步的改變以將C轉換成不同的Het2。例如， 當C是呋喃時，與偶氮二甲酸第三丁酯在路易士酸觸媒（ 例如三氟甲磺酸鋅）的存在下進行Diels Alder反應以得到 雙環加合物。例如，利用酸（例如乙酸）或鹼（例如氫氧化鈉 )之酯水解以進行脫羧基反應和脫水反應而得到噠嗪。 根據第十六種方法：
(XXXII) (VI) 反應圖1 6 式（XXXII)所示化合物’可由市面購得或已見於文獻 ，通常經氯磺酸於氯仿中在0 °C升溫至環境溫度的情況 下處理以得到式（VI)所示化合物。 關於上文所述之一般方法’熟悉此項技術人士將可立 -99- 201038586 即明白當存在有保護基時，通常可與具有類似性質的其他 保護基交互使用，例如當磺醯胺經第三丁基或二甲氧基节 基所保護時，其可與任何適合的磺醯胺保護基輕易互換。 適合的保護基揭示於“Protective Groups in Organic Synthesis’’，T. Greene and P. Wuts (3rd edition, 1999，John W i 1 e y a n d S ο n s ) 〇 本發明亦有關如上所述之新穎的中間化合物、其所有 的鹽類、溶劑化物和複合物，及其鹽類之所有溶劑化物和 複合物，如上文所述之式（I)所示化合物的定義。本發明包 含上述物質的所有多晶型和其晶體性質。 【實施方式】 實例和製備例 下列實驗細節詳細說明如何製造一些式（I)所示化合物 。所有實例，除非指明作爲參考例以外，均爲式（I)所示化 合物。製備例是可用於合成式（I)所示化合物之中間物。 1 Η核磁共振（NMR)光譜均與預期的構造相符。特徵化 學位移（δ)係以相對於四甲基甲矽烷之低磁場方向的百萬分 份數（PPm)表示，並使用慣用的縮寫表示主要的譜峰：例 如，s，單一峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m ，多重峰：br，寬峰。 質譜（m/z)係使用電灑游離質譜（ESI)或大氣壓化學游 離質譜（APCI)記錄。當相關時，除非另外指明，所提供的 m/z數據是同位素19F、35C1和79Br。 -100- 201038586 下列縮寫係用於一般溶劑：CDCl3，氘化氯仿；d6-DMSO，氟化二甲亞颯；CD3OD，氘化甲醇；THF，四氫 呋喃。“氨”意指比重0.88之濃的氨水溶液。 當使用薄層層析法（TLC)時，表示使用60 F 2 5 4矽膠板 之矽膠TLC，Rf是指TLC板上化合物展開的距離除以溶 劑前端展開的距離之比値。
當以HPLC純化化合物時，使用下列方法： 製備型逆相HPLC法：
a) Phenomenex 2 5 0 x 30 mm 15 μιη C18 管柱。40 m L/分鐘。梯度8 5 % Α至1 0 0 % Β，歷時2 5分鐘。溶劑A :7800水/200乙腈/8三氟乙酸。溶劑B: 7200乙腈/800 水/8三氟乙酸，在254 run UV偵測。 b) Phenomenex 100 χ 2 1.2 mm 10 μ in C18 管柱。 2 0 mL/分鐘。梯度85% A至100% Β，歷時25分鐘。溶劑 A : 78 00水/200乙腈/8三氟乙酸。溶劑Β : 7200乙腈/800 水/8三氟乙酸，在254 nm UV偵測。 部份實例和製備例的化合物係使用自動化的製備型高 效能液相層析法（Η P L C)純化。在F r a c t i ο n L y η χ系統上使用 逆相HPLC條件。試樣係以溶於1 mL DM SO的形式送入 。決定於化合物的性質和前置分析的結果，純化係在酸性 條件或鹼性條件於環境溫度下進行。酸性條件係於 Sunfire Prep C18 OBD 管柱（19 X 50 mm，5 μιη)上操作， 驗性條件係於 Xterra Prep MS C18 (19 χ 50 mm，5 μιη) -101 - 201038586 操作，二者均購自Waters。流速爲18 mL/分鐘，移動相A :水+ 0.1%改性劑（v/v)，和B:乙腈+ 〇.1%改性劑^/乂）。 對於酸性條件的操作，改性劑是甲酸，對於鹼性條件的操 作，改性劑是二乙胺。Waters 25 25二元LC幫浦供應具有 下列組成的移動相：5% B歷時1分鐘，接著自5%升至 98% B歷時6分鐘，繼之保持在98 % B歷時2分鐘。 使用下列進行偵測：Waters 2487雙波長吸收偵測器（ 設定在22 5 nm) ’接著串聯以併聯之Polymer Labs PL-ELS 2100 偵測器及 Waters ZQ 2000 4 way MUX 質譜儀。PL 2100 ELSD設定在30。(：，且以1.6 L/分鐘供應氮氣。調 整Waters ZQ MS至以下列參數： ES+ 錐口電壓：30v 毛細管電壓：3.20kv ES-錐口電壓：-30v 毛細管電壓：-3.00kv 去溶劑氣體：600 L/小時 離子源溫度：120 °C 掃瞄範圍：150-900 Da 離子餾份的收集係由MS和ELSD二者觸發。 定性分析係使用LCMS法直交製備法而進行。酸性條 件係於 Sunfire Cl 8 (4.6 X 50 mm，5 μηι)上操作’鹼性 條件係於 Xterra Cl 8 (4.6 X 50mm，5 μηι)上操作’二者 均購自 Waters。流速爲1.5 mL/分鐘，移動相 A :水+ 〇· 1 %改性劑（v/v)，和B :乙腈+ 0,1 %改性劑（v/v)。對於酸 性條件的操作，改性劑是甲酸，對於鹼性條件的操作’改 -102- 201038586 性劑是二乙胺。Waters 1 5 25二元LC幫浦操作梯度洗提自 5 %至9 5 % B歷時3分鐘，繼之保持在9 5 % B歷時1分鐘 。使用下列進行偵測：Waters MUX UV 248 8偵測器（設定 在 225 nm)，接著串聯以倂聯之 Polymer Labs PL-ELS 2100 偵測器及 Waters ZQ 2000 4 way MUX 質譜儀。PL 2 100 ELSD設定在30 °C，且以1.6 L/分鐘供應氮氣。調 整Waters ZQ MS至以下列參數： ES+錐口電壓：25v 毛細管電壓：3.30kv
ES-錐口電壓：-30v 毛細管電壓：-2.50kv 去溶劑氣體：8 00 L/小時 離子源溫度：150 °C 掃瞄範圍：160-900 Da 除非另外指明，LCMS條件係根據下列條件而操作： 6分鐘LC-MS梯度和儀器條件： 酸性條件操作： A : 0.1 %甲酸/水 B : 0 · 1 %甲酸/乙腈 管柱：C18 phase Phenomenex Gemini 50 x 4.6 mm > 具5 μιη粒徑
梯度：95-5% Α歷時3分鐘，保持1分鐘，1 ml/分鐘 UV : 210 nm - 450 nm DAD
溫度：50 °C 2分鐘LC-MS梯度和儀器條件： -103- 201038586 酸性條件操作： A : 0_1%甲酸/水 8:〇.1%甲酸/乙腈 管柱：C18 phase Fortis Pace 20 X 2.1 mm，具 3 μιη 粒徑 梯度：70-2% Α歷時1 .8分鐘，保持0.2分鐘，1 .8 ml/分鐘
UV : 210 nm - 45 0 nm DAD
溫度：7 5 ° C
C18管柱30分鐘方法之LC-MS梯度和儀器條件·· 八：0.1%甲酸/112〇 B : 0· 1 %甲酸 /MeCN 管柱：Phenomenex C18 phase Gemini 15 0 x 4.6 mm ，具5 μιη粒徑 梯度：98-2% Α歷時18分鐘，保持2分鐘，1 ml/分 鐘
UV · 210 nm - 450 nm DAD
溫度：5 0 ° C
Phenyl Hexyl管柱30分鐘方法之LC-MS梯度和儀器 條件ία : 1 0 mM 乙酸銨 /H20 B: lOmM乙酸銨/甲醇 管柱：Phenomenex Phenyl Hexyl 150 X 4.6 mm ’ 具 5 μιη粒徑 -104- 201038586 梯度：98-2% A歷時18分鐘’保持2分鐘，1 ml/分 鐘
UV ·· 210 nm - 450 nm DAD 溫度：5 0 ° C 除非特別指明，定義如下：
AcOH意指乙酸；
Boc意指第三丁氧羰基；
WSCDI意指1-(3-二甲胺基丙基）-3 -乙基碳二亞胺鹽 酸鹽； CBz意指苄氧基羰基； CDI意指N，N’-羰基二咪唑； DABCO意指1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛院； DCC意指Ν,Ν’-二環己基碳二亞胺； DCM意指二氯甲烷； DMAP意指4-二甲胺基吡啶； DMB意指二甲氧基苄基； DME意指二甲氧基乙烷； DMF意指Ν，Ν-二甲基甲醯胺； DMFDMA意指Ν，Ν-二甲基甲醯胺二甲縮醛； DM SO意指二甲亞颯；
Et3N意指三乙胺；
EtOH意指乙醇； HBTU意指六氟磷酸〇-苯並三唑-卜基 甲基脲鑰； -105- 201038586 HC1意指鹽酸； HOAT意指1-羥基-7-氮雜苯並三唑； Η OBT意指一水合1-羥基苯並三唑；
Hiinig氏驗意指Ν -乙基二異丙胺； K2CO3意指碳酸狎； KOH意指氫氧化鉀；
LiHMDS意指二（三甲基甲矽烷基）胺化鋰；
Me意指甲基；
NaH意指氫化鈉；
Na2C03意指碳酸鈉；
NaOH意指氫氧化鈉； NH3意指氨； NMP意指N-甲基吡咯烷酮；
Pd(PPh3)4意指四（三苯膦）鈀；
Pd2(dba)3意指三（二亞苄基丙酮）二鈀； TBTU意指四氟硼酸0-(苯並三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν’，Ν’-四 甲基脲鏺； TFA意指三氟乙酸； THF意指四氫呋喃；及 TMS意指三甲基甲矽烷基。 實例1 3 -氰基-4-(4-氟-2-(卜甲基-1Η -吡唑-5 -基）苯氧基）-Ν-(1,2,4-噻二唑-5-基）苯磺醯胺 -106- 201038586
方法A 在氫化鈉（60%油分散液，0.062 g)於#,iV-二甲基甲醢 胺（5 mL)所形成的懸浮液中加入4-氟-2-(1-甲基-ΙΗ-吡唑-〇 5-基）苯酚（製備例 88A，0.072 g，0.0003 7 mol)。此混合 物在室溫下攪拌10分鐘。於此混合物中加入3 -氰基-4-氟-N-(l，2,4-噻二唑-5-基）苯磺醯胺（製備例65，〇·1〇3 g， 0.0003 62 mol)，攪拌所得的混合物3小時。加入in HC1 (aq)以使反應驟停，以乙酸乙酯萃取二次。合倂的有機層 經硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮。所得的殘餘物經 快速管柱層析純化，使用梯度0-10%甲醇/CH2C12，得標題 化合物，爲白色固體。LCMS Rt = 1.50分鐘。MS m/z Ο 457.0 [ΜΗ]+。 實例2 2-氟- 4-(2-(2-甲基噻唑-4-基）苯氧基）-Ν-(噻唑-2-基）苯磺醯 胺）
-107- 201038586
方法B 在氫化鈉（60%油分散液，0.0260 g)於N，N-二甲基甲 醯胺（5 mL)所形成的懸浮液中加入2-(2-甲基噻唑_4_基）苯 酚（0.0830 g，〇.〇〇〇434mol)。此混合物在 20 °C 下攪拌 1〇 分鐘，接著於冰水浴中冷卻至5 °C。於此混合物中加入 N-第三丁基-2,4-二氟-N-(噻唑-2-基）苯磺醯胺（製備例62, 0.151 g，0.000454 mol)，使反應物緩緩升溫至室溫。攪拌 1 6小時之後，加入水以使反應驟停，及以乙酸乙酯萃取二 次。合倂的有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮 。所得的殘餘物經快速管柱層析純化。純化的產物溶於二 氯甲烷（15 mL)，並以三氟乙酸（5 mL，0.06 mol)處理。攪 拌3 0分鐘之後，反應物在真空下濃縮，殘餘物經快速管 柱層析純化，使用梯度0-5%甲醇/CH2C12洗提，得標題化 合物，爲白色固體。LCMS Rt = 1.54分鐘。MS m/z 447.8 [MH]+。 實例3 3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯氧基）-N-(唾唑-2-基）苯 磺醯胺
201038586 方法c 在氫化鈉（60%油分散液’ 52 mg，0.0013 mol)於DMF (1 mL)所形成的懸浮液中加入2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯 酚（製備例 92A’ 176 mg’ 0.00101 mol)的 DMF (1 niL)溶
液，攪拌混合物15分鐘。於混合物中加入N-第三丁基-3,4-二氟-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺（製備例60，350 mg， 0.001 05 mol)的DMF (1 mL)溶液。所得的橙色溶液在80 °C下加熱3天。冷卻後’反應物經乙酸乙酯稀釋，以飽和 NaHC03水溶液、水、和食鹽水沖洗。有機層經MgS04乾 燥、過濾、及在真空下濃縮。粗產物經快速管柱層析純化 ，使用0-1 〇〇%乙酸乙酯/己烷梯度洗提，得透明油狀物。 將此溶於三氟乙酸（3 mL，0.04 mol)，並在50 °C下加熱 24小時。冷卻後，反應物在真空下濃縮，經快速管柱層析 純化’使用0-10%甲醇/CHaCU梯度洗提，得標題化合物 ，爲白色固體。LCMS Rt = 1.49 分鐘。MS m/z 43 0.9 [MH]+。 實例4 3-氰基-4-[(4’-異丙氧基-2’-甲基聯苯-2_基）氧基]4_1,2,4_ 噻二唑-5-基苯磺醯胺
201038586
方法D 在4’-異丙氧基-2’-甲基·聯苯-2-醇（製備例37’ 51 mg ，0.212 mmol)和 KOH (17.8 mg，0.318 mmol)於 DMSO (1 mL)所形成的溶液中加入3-氰基-4-氟-N-(l,2,4-噻二唑- 5-基）苯礎酿胺（製備例65，30 mg，0.11 mmol)。混合物在 室溫下攪拌一夜，繼之在60。(：下攪拌24小時。2N HC1 (aq) (5 ml)加至反應混合物中，繼之卒取至第二丁基甲基 醚（10 ml)。收集有機層，乾燥（MgS〇4)和在真空下濃縮， 得粗質化合物，經矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇95 :5) ’ 得標題化合物。LCMS Rt = 3.38 分鐘。MS m/z 507 [MH]+。 實例5 3-氨基- 4- [(5 -氧- 3’-異丙氧基聯苯-2-基）氧基]·Ν-1，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺
方法Ε 在4-(2-溴-4 -氟-苯氧基）-3 -氰基-N-[l，2,4]噻二哩_5 -110- 201038586 基苯磺醯胺（製備例44，72.6 mg，0.15 mmol)於DMF (0.8 mL)所形成的溶液中加入3-異丙氧基苯基硼酸（40 mg， 0.225 mmol)、四（三苯膦）鈀（8.10 mg，0.007 mmol)和 2M 碳酸鈉水溶液（0.225 mL，0.45 mmol)。反應物在 1〇〇 °C 下加熱一夜。冷卻至室溫後，加入飽和氯化銨水溶液（3 mL)和二氯甲烷（3 mL)，將有機層萃取至二氯甲烷（3 X 3 mL)。有機層在真空下濃縮，以製備型HP LC純化標題化
合物。LCMS Rt = 2.46 分鐘。MS m/z 511 [MH]+。 實例6 3-氰基- 4-(2 -環丙基-4-氟苯氧基）-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯 擴醯胺
Η
方法F 在 2-環丙基-4-氟苯酚（US20052455 1 9，60 mg，0.4 mmol)和碳酸鋪（82·9 mg，0.6 mmol)於 DMF (1 ml)所形成 的溶液中加入3-氰基-4-氟-N-(l，2,4-噻二唑-5-基）苯磺醯 胺（製備例65，57 mg，0.2 mmol)。反應物在80-100 °C下 加熱一夜。於冷卻的反應物中加入飽和氯化銨水溶液和二 氯甲烷’將有機層萃取至二氯甲烷（3 X 3 ml)。有機層經 -111 - 201038586 乾燥（MgS04)和在真空下濃縮，得粗質殘餘物，使用製備 型 HPLC 純化。LCMS Rt = 2.29 分鐘。MS m/z 417 [MH] + 實例95 4_(聯苯-2-基氧基）-3-氰基-N-l，3-噁唑_2_基苯磺醯胺
方法G 三乙胺（38 μί，0.27 mmol)加至噁唑-2-胺（14 mg， 0.169 mmol)於THF (0.5 ml)所形成的溶液中，擾拌5分鐘 。接著緩緩加入4-(聯苯-2-基氧基）-3-氰基-苯磺醯氯（製備 例 55，50 mg，0.14 mmol)於 THF (0.5 ml)所形成的溶液 ，反應物在室溫下攪拌一夜。加入2N HC1水溶液，反應 物經乙酸乙酯萃取三次，收集有機層，乾燥（MgS04)，及 在真空下濃縮，得粗質殘餘物，使用製備型HPLC純化。 LCMS Rt = 3.17 分鐘。MS m/z 418 [MH]+。 實例9 6 4-(聯苯-2-基氧基）-3-氰基-N-(3-甲氧基-1,2,4-噻二唑-5-基 )苯磺醯胺 -112- 201038586
方法Η
NaOH (8 mg，0.203 mmol)的水溶液（0.25 ml)加至 3-0 甲氧基-[1,2,4]-噻二唑-5-胺（27 mg，0.203 mmol)於 1，4-二 噁烷（1.0 ml)所形成的溶液中，並在環境溫度下攪拌5分 鐘。緩緩加入4-(聯苯_2·基氧基）-3·氰基-苯磺醯氯（製備例 55’ 50 mg’ 0.14 mmol)於 1,4-二噁烷（0.5 ml)所形成的溶 液’在環境溫度下繼續攪拌一夜。加入HC1水溶液（2M， 0·2 ml) ’接著加入飽和食鹽水（2 mi)，混合物經乙酸乙醋 (3 X 2 ml)萃取。收集合倂的有機層，乾燥（MgS〇4)，在真 空下濃縮’得粗質殘餘物，使用製備型HPLC純化。 I) LCMS Rt = 2.49 分鐘。MS m/z 464.9 [MH]+。 實例9 7 4-(聯苯-2-基氧基）-3-氰基-N-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺
-113- 201038586
方法I 4-(聯苯-2-基氧基）-3-氰基-苯磺醯氯（製備例55，50 mg’ 0·14 mm〇i)於 MeCN (0.5ml)中逐滴加至由噻唑-4-胺 (20 mg’ 0.15 mmol)和 DABCO (34 mg，0.297 mmol)於 MeCN (0.5 ml)所形成的溶液中，不均相混合物一起在70 °C下攪拌24小時。反應物在真空下濃縮，殘餘物置於甲 醇（5 ml)中，通過活性炭和CeliteTM墊，以甲醇沖洗。濾 液在真空下濃縮至得粗質殘餘物，使用製備型HP LC純化 。LCMS Rt = 3.72 分鐘。MS m/z 43 3.9 [MH]+。 實例9 8 4-(聯苯·2_基氧基）-3-氰基-N-(3-異丙基-1，2,4-噻二唑-5-基 )苯磺醯胺
方法J
LiHMDS (1M THF 溶液，194 μΐ，0.194 mmol)加至攪 拌中之由 3-異丙基-[1，2,4]噻二唑-5 -胺（28 mg，0.194 mmol)於THF (0.5 ml)所形成的溶液中。加入4-(聯苯-2-基 氧基）-3 -氰基-苯磺酸五氟苯酯（製備例58，50 mg，0.097 mmol)，反應物在50。(：下加熱一夜。反應物經冷卻及在 -114- 201038586 真空下濃縮，接著以製備型HPLC純化。LCMS Rt = 3.88 分鐘。MS m/z 477 [MH]+。 實例99 4-(聯苯-2-基氧基）-3-氨基-N-異嚷哩-4-基苯礦藤胺
方法K 在異噻哩-4-胺（40 mg，0.293 mmol)於吡陡（〇·5 mi)和 二氯甲烷（0.5 ml)所形成的溶液中加入4-(聯苯-2-基氧基 3 -氰基-苯磺醯氯（製備例55，60 mg，0.16 mmol)，反應物 在室溫下攪拌一夜。加入2N HC1，將反應物萃取至二氯 甲烷。收集有機層’乾燥（MgS〇4)和在真空下濃縮，得粗 質殘餘物，使用製備型HPLC純化。LCMS Rt = 。MS m/z 434 [MH]+。 實例134 Ν·(5-氯-1，3-噻唑_2-基）-3-氰基_4-(2-苯氧基苯氧基）苯擴酶 胺 -115- 201038586
α
方法L 在N-(5-氯-唾嗤-2_基）-3-氰基-4-氟苯擴醯fee (製備例 52，0,2 mmol，63.5 mg)和 2 -苯氧基苯酣（7 4 m g ’ 0 · 4
mmol)於THF (1 mL)所形成的溶液中加入t-BuOK的THF 溶液（1 Μ，0.6 mL)。反應物在50 °C下加熱一夜。反應物 冷卻至室溫’倒入飽和NH4C1水溶液中-混合物經 CH2C12萃取三次’合倂的有機層經MgS〇4乾燥，繼之在 真空下蒸發’得粗質殘餘物’以製備型HPLC純化之’得 標題化合物。 LCMS Rt = 3.66 分鐘。MS m/z 484 [M35C1H]+ ’ 486 [M37C1H] +
實例170 4·[4·氯_2-(卜甲基-1//-吡唑-5-基）苯氧基]-3-氰基-N-l，3-噻 D坐-2-基苯擴醯胺
-116- 201038586
3_氰基-4-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺（製備例46， 50 0 mg，0.0 0176 mol)、4-氯-2-(卜甲基-l/ί-吡唑-5-基）苯 酴（製備例 89’ 370 mg’ 0.00177 mol)和碳酸鉀（700 mg’ 0.00287 mol)於二甲基甲醯胺（5 mL)中在80 °C下攪拌24 小時。冷卻反應混合物，於乙酸乙酯（150 mL)和鹽酸水溶 液（8 0 mL，2M)間分配，有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾 及在真空下除去溶劑，得橙色固體。此經固體經乙醚（20 mL)碾製’得標題化合物，爲橙色粉末（680 mg)。 LCMS = 1.40 分鐘，MS m/z = 472 [M35C1H]+。 NMR (de-DMSO) ： δ 3.73 (s ' 3H) - 6.20 (d > 1H)' 6.88 (d > 1H) > 6.93 (d，1 H)，7 · 2 9 (d，1 H)，7 · 3 3 (d， 1H)，7.49 (d，1H)，7_66-7·71 (m，2H)，7.87-7.91 (m， 1H)，8 · 1 〇 (d，1H)。 實例279 4-[4-(2-第三丁基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-苯氧基]-3-気基-N-嚷哩-2-基-苯擴酿胺
方法Μ -117- 201038586 3 -氰基-4 -氟-N-(噻唑-2-基）苯磺醯胺（製備例46，89 mg，0.31 mmol)加至4-(2 -第二丁基-5-三氟甲基-211-耻哩-3-基）-苯酚（製備例190，89 mg’ 0.31 mmol)和碳酸鉀（130 mg，0.94 mmol)於 N，N-二甲基甲醯胺（2 mL，30 mmol)的 混合物中。反應混合物於微波爐中在1 5 〇 ° C下加熱2小 時。反應混合物經乙酸乙酯稀釋’經水和食鹽水沖洗，以 無水硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮’得粗產物，利用自動式快 速層析純化（矽膠’ 〇%至80%乙酸乙酯/己烷）。得114 mg (66%)產物，爲白色固體。LCMS Rt = 1.80分鐘；MS m/z 548 [MH]+。 !H NMR (3 00 MHz > d6-DMSO) ： δ 1.46 (s > 9H) > 6.73 (s，1H)，6.92 (d，J = 4.6 Hz，1H)，7.14 (d，J = 8.9 Hz， 1H)，7.34 (d，J = 4.6 Hz，1H) ’ 7.38 (m，2H)，7.61 (m ，2H)，8.10 (dd，J = 8.9 & 2.2 Hz，1H)，8.28 (d，J = 2.2 Hz，1H)，12.95 (s，br，1H)。 資料庫1
-118- 201038586
在苯酚（100 μηιοί)於二甲亞颯（1 ml)所形成的溶液中 加入^11(60%油分散液，8 111£，20〇4111〇1)，反應物在30 °C下振還1小時。反應混合物冷卻至5 °C ’加入由N-第 三丁基_3,4_二氟-N-(噻唑-2-基）苯磺醯胺（製備例60，100 μηιοί)於二甲亞楓（1〇〇 μΐ)所形成的溶液，繼之繼續在70 。〇下振盪16小時。粗產物經製備型HPLC純化以產生純 質中間物。於此中間物中加入1 ml三氟乙酸/二氯甲烷溶 液（1 : 7)，反應物在3 0 〇C下振盪1小時。反應物在真空 下濃縮，得所欲產物。 下列更多的實例係根據與上文所述之一般方法、實例 1-6、95-99、134、和279中所述的方法 A-Μ、以及資料 庫1相類似的方法，必要時改用適合的起始物且對由一般 常識得知的實驗條件進行適合的改變而製造。純化係利用 矽膠管柱層析、碾製或製備型HP LC來進行。 實例 編號 名稱 MS m/z 滁非另外指明） 7 3-氰基-4-{[2-(4-乙基苯基)吡啶-3-基]氧基}-Ν-1,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 464 [MH]+ 8 3-氰基-4-{[2-(二甲胺基)-4-(4-氟苯基赠啶-5-基]氧基}-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 498 [MH]+ 9 3-氰基-4-{[2-(二甲胺基)-4-(4-甲基苯基)嚼啶-5-基]氧基}-N-l，2,4-噻二唑-5_基苯磺驢胺 494 [MH]+ 10 3-氰基-4-[(4’-甲氧基-2’-甲基聯苯-2-基)氧基]-N-l,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 479 [MH]+ 11 3_氰基-4·[(4’-氰基聯苯-2-基)氧基]-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯 磺醯胺 460 [MH]+ 12 3_氰基斗[(6-甲基-2-苯基吡啶_3_基)氧基]-N-l,2,4-噻二口坐-5-基苯磺醯胺 450 [MH]+ -119- 201038586 13 3-氰基-4·[(4’-氰基-3’-甲氧基聯苯-2-基)氧基]-N-l，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 490 [ΜΗ]+ 14 3-氰基二甲胺基)-4_(2_氟苯基)嘧啶-5-基]氧基}-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 498 [ΜΗ]+ 15 3_氰基-4_[(4’-異丙氧基-3-甲基聯苯-2-基)氧基]-N-1,2,4-噻 二哇-5-基苯磺醯胺 505 [ΜΗ]- 16 3-氰基-4-{[4-(4-氟苯基)-2-(甲基胺基)嘧啶-5-基]氧基}·Ν-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 482 [ΜΗ]- 17 3-氰基-4-{[2-(4-甲基苯基)0比啶-3-基]氧基}-Ν-1,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 450 [ΜΗ]+ 18 4-{[2-胺基-4-(4-氯苯基)嘧D定-5-基]氧基}-3-氰基-N-l,2,4-唾 二哇-5·基苯磺醯胺 484 [ΜΗ]- 19 3-氰基-4-[(6-乙基-2-苯基吡啶-3-基)氧基]-N-l，2,4-噻二哩-5-基苯磺醯胺 464 [ΜΗ]+ 20 3-氰基-4-[(3-苯基吡嗪-2-基)氧基]-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯 磺醯胺 437 [ΜΗ]+ 21 3-氰基·4-[(4-苯基噠嗪-3-基)氧基]-Ν-1又4-噻二唑-5-基苯 磺醯胺 437 [ΜΗ]+ 22 3-氰基-4-[(2-苯基吡啶-3-基)氧基]-Ν-1，2,4-唾二唑-5-基苯 磺醯胺 436 [ΜΗ]+ 23 4- [(2-胺基-4-苯基嘧啶-5-基)氧基]-3-氰基-Ν-1,2,4-噻二唑- 5- 基苯磺醯胺 452 [ΜΗ]+ 24 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-(l,2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺 435 [ΜΗ]+ 25 4-(4-氯-2-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基)苯氧基)-3-氰基-N-(l，2,4- 噻二唑-5-基)苯磺醯胺 473 [M35C1H]+ 26 3-氰基-4-(4-氟-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-吡唑-5-基)苯氧基 )-Ν-(1，2,4-噻二哩-5-基)苯擴醯胺 525 [ΜΗ]+ 27 3-氰基-4-(2-(1,4-二甲基-1Η-吡唑-5-基)-4-甲基苯氧基)-Ν-(1，2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺 467 [ΜΗ]+ 28 3-氰基-4-(2-(1,4-二甲基-1Η-吡唑-3-基)-4-甲基苯氧基Ηνία ,2,4-噻二唑-5-基) 苯磺醯胺 467 [ΜΗ]+ 29 2-(5-(2-(4-(Ν-1，2,4-噻二唑-5-基胺磺醯基)-2-氰基苯氧基)-5-氯苯基)-1Η.哩-1-基)乙酸乙酯 545 [M35C1H]+ 30 4-(4-(Ν-1，2,4-噻二卩坐-5-基胺磺醯基)-2-氰基苯氧基)-3-(1-甲 基-1Η-吡唑-5-基)苯甲酸甲酯 497.2 [ΜΗ]+ -120- 201038586
31 3-氰基-4-[(2’,5’-二氟-3-甲基聯苯_2_基)氧基]-N-1,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 485 [MH]+ 32 3-氰基-4·[(3’-異丙氧基-3-甲基聯苯-2-基)氧基]-N-l,2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 507 [MH]+ 33 3-氰基-N-l，2,4-噻二唑-5-基斗[(2’，5,5’-三氟聯苯-2-基)氧基 ]苯磺醯胺 489 [MH]+ 34 3-氰基-4-[(3’-異丙氧基聯苯-2-基)氧基]-N-l，2,4-噻二唑-5- 基苯磺醯胺 493 [MH]+ 35 3-氰基-4-[(2’，4’-二氟-3-甲基聯苯-2_碁)氧基]11,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 485 [MH]+ 36 3-氰基-4-[(2’，5’-二氟聯苯-2-基)氧基]-N-l，2,4-噻二唑-5-基 苯磺醯胺 471 [MH]+ 37 3-氰基-4-{[3-甲基-3’-(三氟甲氧基)聯苯-2-基]氧基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 533 [MH]+ 38 3-氰基-4-[(3’-氟-3_甲基聯苯-2-基)氧基]-N-l，2,4-噻二哩-5-基苯磺醯胺 467 [MH]+ 39 3-氰基-4-[(4’-氟_3-甲基聯苯_2_基)氧基]-N-l，2,4-唾二哩-5-基苯磺醯胺 467 [MH]+ 40 3-氰基·4-{[3-甲基-4’-(三氟甲氧基)聯苯-2-基]氧基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 533 [MH]+ 41 3-氰基-4-[(3’-氟-4’-甲氧基-3-甲基聯苯-2-基)氧基]-N-l,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 497 [MH]+ 42 3-氰基-4·[(4’-甲氧基_3_甲基聯苯_2_基)氧基]-N-1，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 479 [MH]+ 43 3-氰基冬[(2’-氧-3-甲基聯苯_2_基)氧基]-N-l，2,4-噻二哩-5- 基苯磺醯胺 467 [MH]+ 44 3-氰基-4-[(3’，4’-二氟-3-甲基聯苯-2-基)氧基]具1，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 485 [MH]+ 45 3_氰基-4_[(3’,5’-二氟-3-甲基聯苯-2-基)氧基]-N-l,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 485 [MH]+ 46 3-氰基-N-l，2,4-噻二唑-5-基-4-[(2’，4’，5-三氟聯苯-2-基)氧基 ]苯磺醯胺 489 [MH]+ 47 3-氨基-4-[(3’-氣聯本-2-基)氧基]-N-l，2,4-嚷—哩-5-基苯擴 醯胺 451 [MH]- 121 - 201038586 48 3_氰基_4-[(3，-氟_4，-甲氧基聯苯_2·基)氧基]-Ν-1,2,4·噻二 唑-5-基苯磺醯胺 483 [MH]+ 49 3-氰基-4-[(4，-氟聯苯-2-基)氧ffi-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺 醯胺 453 [MH]+ 50 3_氰基_4·[(2，-氟聯苯-2-基)氧基]-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺 醯胺 453 [MH]+ 51 3-氰基-4-[(4，-甲氧基聯苯-2-基)氧基]-Ν-1,2,4-噻二唑-5-基 苯磺醯胺 465 [MH]+ 52 3-氰基-4-[(3’,4，-二氟聯苯_2-基)氧基]-Ν-1,2,4-噻二唑_5_基 苯磺醯胺 471 [MH]+ 53 3-氰基-4-[(3’,5’-二氟聯苯-2-基)氧勘-N-l，2,4-噻二唑-5-基 苯磺醯胺 471 [MH]+ 54 3-氰基-4-[(4’-異丙氧基聯苯-2-基)氧基]-N-1，2,4-噻二唑-5- 基苯磺醯胺 493 [MH]+ 55 3-氰基-N-l，2,4-噻二唑-5-基-4-{[3’-(三氟甲氧基爾苯-2-基] 氧基}苯磺醯胺 519 [MH]+ 56 3-氰基-4-[(2’，4’-二氟聯苯_2_基)氧基]-N-1，2,4-噻二唑_5_基 苯磺醯胺 471 [MH]+ 57 3-氰基-N-l,2,4-噻二唑-5-基-4-{[4’-(三氟甲氧基)聯苯-2-基] 氧基}苯磺醯胺 519 [MH]+ 58 3-氰基-4-{[l-(2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基] 氧基}-Ν-1,2,4-唾二.5-基苯磺醯胺 529 [MH]+ 59 3-氰基-4-{[l-(3,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基] 氧基}-Ν-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 529 [MH]+ 60 3-氰基-4-[4-(環丙基甲基)苯氧_-Ν-1，2,4-噻二唑-5·基苯磺 醯胺 413 [MH]+ 61 4-[4-(氮雜環丁院-1-基甲基)-2-氟苯氧基]-3-氰基-N-1,2,4- 噻二唑-5-基苯磺醯胺 446 [MH]+ -122- 201038586
62 3-氰基-4-[2-(3,5-二甲基-1 Η-吡唑-4-基)苯氧基]-N-l，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 W NMR數據 (d6-DMSO): δ 2.05 (s, 6H), 6.59 (d, 1 Η), 7.33-7.55 (m, 4H), 7.84-7.94 (m, 1H), 8.06-8.15 (m, 1H), 8.47 (s, 1H). 63 3-氰基-4-[2-(吡啶-4-基氧基)苯氧基]-Ν-1，2,4-噻二唑-5-基 苯磺醯胺 452 [MH]+ 64 4-{[4-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基]氧基}-3-氰基-N-1，2,4-唾二唑-5-基苯磺醯胺 473 [M35C1H]+ 475 [M37C1H1+ 65 3-氰基_4-{[3_異丙基小(4-甲氧基苯基)-1Η-吡唑斗基]氧基 }-Ν-1，2,4_噻二唑-5-基苯磺醯胺 497 [MH]+ 66 4-[(1-苄基-4-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]-3-氰基-N-l,2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 453 [MH]+ 67 4-{[1-(2-氯苯基)-3-異丙基-1H-耻唑-4-基]氧基}-3-氰基-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 501 [M35C1H]+ 503『M37C1H]+ 68 3-氰基-4-(2-苯氧基苯氧基)-Ν-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 451 [MH1+ 69 3-氰基-4-[2_(l-甲基_5_酮基吡略垸-2-基)苯氧基]-N-l，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 456 [MH]+ 70 3-氰基-4-[2-(l-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-l，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 439 [MH]+ 71 3-氰基-4-[2,4-二氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺_ 507 [M35C1H]+ 72 3_氰基-4-[2·(1-乙基·3,5·二甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 481 [MH]+ 73 3-氰基-4-[2,4-二氟-6-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-Ν-1，2,4-噻二哩-5-基苯磺醯胺 475 [MH]+ 74 3-氰基-4-(5-氟-2-苯氧基苯氧基)-Ν-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺 醯胺 469 [MH]+ 75 3-氰基-4-[2-氟-6-(2-甲氧基-4-甲基苯氧基)苯氧基]-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 513 [MH]+ -123- 201038586 76 2-(2-{2_氰基-4-[(l，2,4-噻二哩-5-基胺基)擴醯基]苯氧基}苯 氧基)苯甲醯胺 494 [ΜΗ]+ 77 3-氰基-4-[2-(4-氟苯氧基)苯氧基]-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺 醯胺 469 [ΜΗ]+ 78 3-氰基-4-[2-(4-氰基苯氧基)-5-甲基苯氧基]-N-l，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 490 [ΜΗ]+ 79 4-(4-氯-2-苯氧基苯氧基>3-氰基-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺 醯胺 485 [M35C1H]+ 487 [M37C1H1+ 80 4-{[1-节基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]氧基}-3-氰基-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 507 [MH]+ 81 3-氰基-4-{[l-苯基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]氧基}-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 493 [MH]+ 82 3-氰基-4-[(l-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)氧基]-N-l，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 439 [MH]+ 83 4-[2-(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)-3-氟苯氧基]-3-氰基-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺酿胺 499 [MH]+ 84 4-[2-(1-第三丁基-1H-吡唑-3-基)-3-氟-苯氧基]-3-氰基-N-[1，2,4]噻二唑-5-基-苯-磺醯胺 499 [MH]+ 85 3_ 氰基 _4_[3-氟-2_(1-甲基-1H-吡唑 _3·基)-苯氧基]-N-[l,2,4] 噻二唑-5-基-苯-磺醯胺 457 [MH]+ 86 3_氰基斗[3-氟甲基-1Η-Π比唑_5_基)苯氧基]-N-1,2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 457 [MH]+ 87 3-氰基-4-{[3-環丙基小(2,5-二氟苯基)-1Η-吡哩-5-基]氧基 }-Ν-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 501 [MH]+ 88 3-氰基-4-{[l-(2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]氧基 卜N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 511 [MH]+ 89 3-氰基-4-[3·氟-2-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-N-[l，2,4]噻二唑- 5-基-苯磺醯胺 443 [MH]+ 90 4_(4_氯-2-(1-(2-羥基乙基)-1Η-吡唑-5-基)苯氧基)-3-氰基-Ν-(1，2,4·噻二唑·5-基)苯磺醯胺 503 [M35C1H]+ 91 3-氰基-4·(4-(經基甲基)·2·(1·甲基-1Η-吡唑-5-基)苯氧基)-N-(l，2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺 469 [MH]+ 92 3-(4-氯-节基)-5-{2-氰基-4-(1,2,4-噻二哩-5-基胺擴醯基)-苯 氧基}-啦哩-1-基-乙酸乙酯 559 [M35C1H]+ -124- 201038586
93 2-[3-(4-氯苄基)-5-{2-氰基-4-[(l，2,4-噻二唑-5-基胺基)磺醯 基]苯氧基HH-吡唑-1-基]乙醯胺 530 [M35C1H]+ 94 4-{[3-(4-氯苄基)-1-(2-羥基乙基)-1Η-吡唑-5-基]氧基}-3-氰 基-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 517 [M35C1H]+ 100 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯 胺 448 [MH]+ 101 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯 胺 448 [MH]+ 102 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-(3-乙基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯 磺醯胺 463 [MH]+ 103 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯 磺醯胺 449 [MH]+ 104 4-(聯苯-2-基氧基)_3_氰基-N-U，4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 435 [MH]+ 105 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-l，3-噻唑-5-基苯磺醯胺 434 ΓΜΗ1+ 106 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺 429 丨MH1+ 107 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)苯磺醯 胺 457 [ΜΗ]- 108 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-異噁唑-4-基苯磺醯胺 435 ΓΜΝΗ4Ι+ 109 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-l，2,5-噻二唑-3-基苯磺醯胺 433 [MH1- 110 4-(聯苯_2_基氧基)-3-氧基-N-異嚼哩-3-基苯擴酸胺 418 [MH1+ 111 參考例 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-[2-(三氟甲基)苯基]苯磺醯胺 512 [MNH4]+ 112 4_(聯苯-2-基氧基)-3-氛基-N-(5·甲基-1，2,3-嚷一哩·*4·基)苯 磺醯胺 449 [MH]+ 113 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-(l-甲基-1H-咪哩-2-基)苯擴醯 胺 431 [MH]+ 114 參考例 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-苯基苯磺醯胺 444 [MNH4]+ 115 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺 醯胺 497 [MH]+ 116 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]苯磺 醯胺 497 [MH]+ 117 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-1H·咪唑-2-基苯磺醯胺 417ΓΜΗ1+ 118 3-氟-N-1,3-噻唑-2-基-4-{4_[(l,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)甲 基]苯氧基}苯磺醯胺 473 [MH]+ -125- 201038586 119 4-[3-(节氧基)苯氧基]_3_氟-N-U-喔唑-2-基苯磺醢胺 457 [ΜΗ1+ 120 4-[4-(苄氧基)-3-氟苯氧基]-3-氟-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 475 [ΜΗ]+ 121 3-氟-4-[4-(l,3-噁唑-4-基)苯氧基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 418 ΓΜΗ]+ 122 4-{4-[(3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲基]苯氧基}_3·贏-N-l，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 460 [ΜΗ]+ 123 4-[2,6-二甲基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯氧基]-3-氟-N-1,3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 462 [ΜΗ]+ 124 3-氟-4-[4-(4-氟苯氧基)苯氧基]-Ν·1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 461 [ΜΗ1+ 125 4-[4-(氮雜環丁院-1-基甲基)-3·氟苯氧基]_3·氟-Ν-1,3-噻哩- 2-基苯磺醯胺 438 [ΜΗ]+ 126 3-氟-4-(3-苯氧基苯氧基)-Ν-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 443 丨ΜΗ]+ 127 3-氟-4-(4-苯氧基苯氧基)-Ν-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 443 [ΜΗ1+ 128 3-氟-4-[2-(3-甲基異噻唑-5-基)苯氧基]-N-1,3-噻唑-2-基苯 磺醯胺 448 [ΜΗ]+ 129 3-氟-4-[2-(4-甲基異噻唑-5-基)苯氧基]-N-1,3-噻唑-2-基苯 磺醯胺 448 [ΜΗ]+ 130 3-氟-4-[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]-N-1,3-噻唑-2-基 苯磺醯胺 448 [ΜΗ]+ 131 3-氟-4-(2-吡啶-2-基苯氧基)-Ν·1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 428 [ΜΗ1+ 132 4-[4-(3-乙基-5-甲基-4Η-1，2,4-三唑-4-基)苯氧基]-3-氟-Ν-U-噻唑-2-基苯磺醯胺 460 [ΜΗ]+ 133 3-氟斗[2-(四氫-2Η-哌喃_2_基)苯氧基]-Ν-1，3-噻唑-2-基苯 磺醯胺 435 [ΜΗ]+ 135 Ν-(5·氯-U-噻哩-2-基)-3-氰基-4-[2-([!比陡-4-基氧基)苯氧基 ]苯磺醯胺 485 [M35C1H]+ 487 [M37C)H]+ 136 4_[2-(卞氧基)本氧基]-Ν-(5_氣-1，3-嘻嗤-2-基)-3-氨基苯礦 醯胺 498 [M35C1H]+ 500 rM37ClHl+ 137 4-{[4-(4-氯苯基)-1-甲基-1Η-卩比唑-3-基]氧基}-Ν-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺醯胺 506 [M35C1H]+ 508 [M37C1H1+ 138 Ν-(5-氯-1，3-噻哩-2-基)-3-氰基-4-[( 1 -甲基-4-苯基-1Η-耻哩-5-基)氧基]苯磺醯胺 472 [M35C1H]+ 474「M37C1H1+ 139 4-[(1-节基-4·甲基-1Η-吡哩-3—基)氧基]-Ν-(5·氯-I,3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺醯胺 486 [M35C1H]+ 488 [M37C1H1+ -126- 201038586
140 4-{[l-(2-氯苯基)-3-異丙基-1H-耻哩-4-基]氧基}-N-(5-氯-1，3·噻唑-2-基)-3-氰基苯磺醯胺 NMR數據 (d6-DMSO): δ 1.20 (d, 6H), 2.83-2.96 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.64-7.71 (m, 2H), 8.09 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.39 (s, 1H). 141 N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-{[l-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}苯磺醯胺 526 [M35C1H]+ 528『M37C1H1+ 142 4-{[1-节基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]氧基}-N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺醯胺 540 [M35C1H]+ 542 [M37C1H]+ 143 N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-[(l-環己基-3-甲基-1H-吡 .5-基)氧基]苯磺醯胺 478 [M35C1H]+ 480『M37C1H1+ 144 N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-(2-環丙基苯氧基)苯磺醯 胺 432 [M35C1H]+ 434 [M37C1H1+ 145 N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-{[3-異丙基-M4-甲氧基苯 基)-1Η-吡唑-4-基]氧基}苯磺醯胺 b NMR數據 (d6-DMSO): δ 1.2 (d, 6H), 2.85 (m, 1H), 3.8 (s, 3H), 7.0 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.6 (s, 1H). 146 4-(聯苯-2-基氧基)-N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺醯胺 468 [MH1+ 147 4-(聯苯-2-基氧基)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-氟-苯磺酿胺 461 [M35C1H1+ -127- 201038586 148 3-氯-4-[4-(環丙基甲基)苯氧基]-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯 胺 422 [M35C1H]+ 149 4-(聯苯-4-基氧基>3-氯-N-l，2,4-噻二哩_5_基苯磺醯胺 444 [M35C1H]+ 446 [M37C1H1+ 150 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氯-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 444 [M35C1H]+ 446 [M37C1H1+ 151 3-氰基-4-[4-氟-2-(6-甲氧基耻啶-3-基)苯氧基]-N-l,3_噻哩-2-基苯磺醯胺 483 [MH]+ 152 3-氰基-4-[(4’，5-二氟聯苯-2-基)氧基]-N-l，3-噻唑-2·基苯磺 醯胺 470 [MH]+ 153 3-氰基-4-{[5-氟-3，-(2-經基乙基)聯苯-2-基]氧基}-Ν-1,3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 496 [MH]+ 154 3·氰基-4·[(5-氟-3’-甲氧基聯苯-2-基)氧基]噻唑-2-基 苯擴醯胺 482 [MH]+ 155 4-[(5-氯-4’-異丙氧基聯苯-2-基)氧基]-3-氰基-N-l，3-噻唑-2-基苯擴醯胺 526 [M35C1H]+ 156 4-[(5-氣聯苯-2-基)氧基]-3-氯基-N-l，3-嚷挫-2-基本擴酿胺 468 丨M35C1H1+ 157 3-氰基_4-[(5-氧-4’-異丙氧基聯苯-2-基)氧基]-N-l，3-噻唾-2-基苯磺醯胺 510[MH]+ 158 3_氰基-Ν·1,3-噻唑-2_基-4-[(3’,4’,5-三氟聯苯-2-基)氧基]苯 磺醯胺 488 [MH]+ 159 4-[4-氯-2-(2-甲基-1Η-咪唑-1-基)苯氧基]-3-氰基-N-1,3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 472 [M35C1H]+ 474 丨M37C1H1+ 160 3-氰基-4-{[5-氟-3，-(甲氧基甲基)聯苯-2-基]氧基}-Ν-1，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 496 [MH]+ 161 3_氰基·4_{[5-氣-3’-(羥基甲基)聯苯-2-基]氧基}-Ν-1，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 482 [MH]+ 162 3-氰基-4-{[5-氟-4’-(羥基甲基)聯苯-2-基]氧基}-Ν-1,3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 482 [MH]+ 163 3-氰基-4-{[5-氧-4’-(甲氧基甲基)聯苯-2-基]氧基}-Ν-1,3-噻 唑-2_基苯擴醯胺 496 [MH]+ 164 4-(4-氯-2-吡啶-2-基苯氧基)-3-氰基-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯 胺 470 [M35C1H]+ 165 4-(聯苯-2-基氧㈣-3-氣基-N-(噻唑-2-基)苯磺酿胺 434 fMH]+ -128- 201038586
166 3-氰基-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺 醯胺 455 [ΜΗ]+ 167 4-(1-(4-氯苄基)-1Η-吡唑-4-基氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基） 苯磺醯胺 472 [M35C1H]+ 168 3-氰基-4-(1-苯基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基氧基)-N-(噻 唑-2-基)苯磺醯胺 492 [MH]+ 169 3-氰基-4-(4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 456 [MH]+ 170 4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 472 [M35C1H]+ 171 4-(4-氯-2-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 534 [M35C1H]+ 172 3-氰基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基） 苯磺醯胺 438 [MH]+ 173 4-(2·(1，3,4-噁二唑-2-基)苯氧基)-3-氰基-N-(噻唑-2-基)苯磺 醯胺 426 [MH]+ 174 3-氰基-4-(2-(異噁唑-5-基)苯氧基)-Ν-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 425 ΓΜΗ]+ 175 3-氰基-4-(4-氟-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-吡吨-5_基)苯氧基 )-Ν-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 524 [MH]+ 176 3-氰基-4-(4-氟-2-(5-甲基-1Η-吡唑小基)苯氧基)-Ν-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 456 [MH]+ 177 4-(4-氯-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-吡唑-5-基)苯氧基)-3-氰 基-Ν-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 540 [M35C1H]+ 178 4-(2-氯-4-(1-甲基-1Η-吡唑-3-基)苯氧基)-3-氰基-Ν-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 472 [M35C1H]+ 179 4-(2-氯-4-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基)苯氧基)-3-氰基-Ν-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 472 [M35C1H]+ 180 3-氰基-4-(2-(1-乙基-1Η-吡唑-5-基)-4-氟苯氧基)-Ν-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 471 [MH]+ 181 3-氰基-4-(2-(4-苯基-4Η-1，2,4-三唑-3-基)苯氧基)-Ν-(噻唑-2-基)苯磺醐安 501 [MH]+ 182 4-(4-氯-2-(4-甲基-4Η-1,2,4-三唑-3-基)苯氧基)-3-氰基-Ν-( 噻唑-2-基)苯磺醐安 473 [M35C1H]+ 183 3-氰基-Ν-噻唑-2-基-4-[4-(3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯氧基]- 苯磺醯胺 492 [MH]+ -129- 201038586 184 4-[4-(l-第三丁基-1H-耻唑-3-基)-2-氟-苯氧基]-3-氰基-N-噻 吨-2-基-苯擴醯胺 498 [MH]+ 185 3-氰基-4-[2-氟-4-(1Η-吡唑-3-基)-苯氧基]-N-噻唑-2-基-苯 磺醯胺 442 [MH]+ 186 3-氰基-4-[4-(3,5-二甲基-1]比唑-1-基)-苯氧基]-N-噻唑-2-基- 苯磺醯胺 452 [MH]+ 187 4-(聯苯-4_基氧基)-3-氰基-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺 434 [MH]+ 188 3-氰基-4-[5-(2-氟-苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-211-吡唑-3-基 氧基]-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺 524 [MH]+ 189 4-[5-(4-氯-苯基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡唑-3-基氧基]-3 氰基-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺 540 [M35C1H]+ 190 3-氰基-4-[5-苯基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡唑-3-基氧基]-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺 506 [MH]+ 191 3-氰基-4-(5-環丙基-2-吡啶-2-基-2H-吡唑-3-基氧基)-N-噻 唑-2-基-苯磺醯胺 465 [MH]+ 192 3-氰基-4-(2-環己基-5-環丙基-2H-吡唑-3-基氧基)-N-噻唑· 2-基-苯磺醯胺 470 [MH]+ 193 3-氰基-4-[5-環丙基-2-(2-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基氧基]-N-噻 唑-2-基-苯磺醯胺 482 [MH]+ 194 3-氰基-4-[5-環丙基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2H-吡唑-3-基氧基]-N-噻唑-2备苯磺醯胺 470 [MH]+ 195 3-氰基-4-[5-環丙基-2-(2,5-二氟-苯基)-2H-吡唑-3-基氧基]-N-噻唑-2-基-苯擴醯胺 500 [MH]+ 196 4-[4-氯-2-(4-氟-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-3-氰基-N- 噻唑-2-基-苯磺醯胺 490 [M35C1H]+ 197 4-(4-氯-3-甲基-2-[1，3,4]噁二唑-2-基-苯氧基)-3-氰基-N-噻 唑-2-基-苯磺醯胺 474 [M35C1H]+ 198 4-[2-(2-第三丁基-2H-吡唑-3-基)-3-氯-苯氧基]-3-氰基-N-噻 唑-2-基-苯磺醯胺 514 [M35C1H]+ 199 4-[3-氯-2-(2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-3-氰基-N-噻唑-2-基-苯 磺醯胺 458 [M35C1H]+ 200 3-氰基-4_(2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)-N-(噻唑_2_基） 苯磺醯胺 438 [MH]+ 201 3-氰基-4-{[5-氟-4’-(2-經基乙基)聯苯-2-基]氧基}-Ν-1,3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 496 [MH]+ -130- 201038586
202 3-氰基-N-噻唑-2-基-4-[4-(5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯氧 基]-苯磺醯胺 492 [MH]+ 203 5-(N-唾唑-2-基胺磺醯基)-2-(4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基 )苯氧基)苯甲醯胺 510 [MH]+ 204 4-{[1-(4-氯苄基)-1Η-吡唑-3-基]氧基}-Ν-1,2,4-噻二唑-5-基-3-(三氟甲基)苯磺醯胺 4 NMR數據 (de-DMSO): δ 5.2 (s, 2H), 6.1 (m, 1H), 7.25 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (m, 1H), 8.0 (m, 2H), 8.45 (s, 1H). 205 4-(聯苯-2-基氧基)-Ν-1,2,4-噻二唑_5_基-3-(三氟甲基)苯磺 醯胺 W NMR數據 (d6-DMSO): δ 6.86 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.23-7.49 (m, 8H), 7.58 (d, 1H, J = 7.6Hz), 7.89-7.92 (m, 2H), 8.39 (s, 1H). 206 4-(1-(4-氯苄基)-1Η-吡唑-4-基氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯 磺賺 465 [M35C1H]+ 207 2-氟-4-(2’-甲氧基聯苯-2-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 457 ΓΜΗ1+ 208 2-氟-4-(2’-甲氧基聯苯-2-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 427 ΓΜΗ1+ 209 4-(聯苯-4-基氧基)-2-氟-N-(噻哩基)苯擴醯胺 427『MH1+ 210 4-(聯苯-3-基氧基)-2-氟-N-(噻哗-2-基)苯磺醯胺 427 [MH1+ 211 4-(4-氯-2-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-2-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 527 [M35C1H]+ 212 4-(2-(1-第三丁基-1H-吡唑-3-基)-4-氟苯氧基)-2-氟-N-(噻 唑-2-基)苯磺醯胺 491 [MH]+ 213 2-氟-4-(4-氟-2-(1Η-吡唑-5-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺 醯胺 435 [MH]+ -131 - 201038586 214 4-[4-(4-氯-苄基)-噻唑-2-基氧基]-2-氟-N-噻哗-2-基-苯磺醯 胺 482 [M35C1H]+ 215 3-氟·4-(4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-N-(噻唑· 2-基)苯磺醯胺 431 [MH]+ 216 4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯氧基)-3-氟-N-(噻唑-2- 基)苯磺醯胺 465 [M35C1H]+ 217 4-(2-(1-第三丁基-1Η-Π比唑-5-_-4-氟苯氧基)-3-氟(噻 唑-2-基)苯磺醯胺 491 [MH]+ 218 3-氟-4-(4-氟-2-(1Η-吡唑-5-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺 醯胺 435 [MH]+ 219 4-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 465 [M35C1H]+ 220 4-(2-(1-苄基-1H-吡唑-5-基)-4-氯苯氧基)-3-氟-N-(噻唑-2· 基)苯磺醯胺 541 [M35C1H]+ 221 2-(5-(5-氟-2-(2-氟-4-(N-噻唑-2-基胺磺醯基)苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯 521 [MH]+ 222 3-氟-4-(4-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-N-(噻唑_ 2-基)苯磺醯胺 445 [MH]+ 223 4-(2-(1 -第三丁基-4-甲基-1H·吡唑-5-基)-4-甲基苯氧基)-3-氟-N-(嚷哩-2-基)苯磺酿胺 501 [MH]+ 224 3-氟-4-(4-甲基-2-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 445 [MH]+ 225 3-氟-4_(4-氟-2-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-N·(噻唑-2-基)苯磺醯胺 517 [MH]+ 226 4-(4-溴-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-3-氟·Ν-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 511 [M81BrH]+ 227 4-(4-氯-2-(1-苯基-1Η-吡唑-5-基)苯氧基)-3-氟-Ν-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 527 [M35C1H]+ 228 4-[2-(2,5-二氟-苯基)_5_三氟甲基-2Η-吡哩_3_基氧基]-3-氟-Ν-噻唑-2-基-苯磺醯胺 521 [MH]+ 229 3-氟-4-(2-苯基-5-三氟甲基-2Η-吡唑-3-基氧基)-Ν-噻唑-2-基-苯磺醯胺 485 [MH]+ 230 3-氟-4-[2-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-2Η-吡哩-3-基氧基]-Ν-噻 唑-2-基-苯磺醯胺 503 [MH]+ -132- 201038586
231 3-氟-4-(5-甲基-2-苯基-2H-吡唑-3-基氧基)-N-噻哩-2-基-苯 磺醯胺 431 [ΜΗ]+ 232 4-[1-(4-氯-苄基)-1Η-吡唑-3-基氧基]-3-氟-N-噻唑-2-基-苯 磺醯胺 465 [M35C1H]+ 233 3-氟-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-3-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯 磺醯胺 431 [MH]+ 234 3-氟-4-(4-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-1H-D比唑-5-基)苯氧基)-N·(噻唑-2-基)苯磺醯胺 475 [MH]+ 235 4-(1-(4-氯苄基)-1H-吡唑-4_基氧基)-3-氟_]^-(噻唑-2-基)苯 磺醯胺 465 [M35C1H]+ 236 3-氟-4-(5-苯基嘧啶-4-基氧基)-N-(噻唑-2-基)苯磺醯胺 429 ΓΜΗ1+ 237 3-氟-4-{4-氟-2-[l-(2-經基乙基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 479 [MH]+ 238 2-(5-(5-氟-2-(2-氟-4-(N-噻唑-2-基胺磺醯基)苯氧基)苯基)-1H-吡哩-1屢)乙酸 493 [MH]+ 239 2-(5-(5-氟-2-(2-氟-4-(N-噻唑-2-基胺磺醯基)苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-Ν,Ν-二甲基乙薩胺 520 [MH]+ 240 4-[2-第三丁基-5-(4-氯-节基)-2Η-耻吨-3-基氧基]-3-氟-Ν-噻 唑，2-基-苯磺醯胺 521 [M35C1H]+ 241 4-[5-(4-氯-苄基)-2-甲基-2Η-吡唑-3-基氧基]-3-氟-Ν-噻唑-2-基-苯磺醯胺 479 [M35C1H]+ 242 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氟-Ν-噻哩-2-基-苯磺醯胺 427 [MH]+ 243 4-(3-(4-氯苄基)-1Η-吡唑-5-基氧基)-3-氟-Ν-(噻唑-2-基)苯 磺醯胺 465 [MH]+ 244 4_(4·氯-3-甲基-2-[1，3,4]噁二唑-2-基-苯氧基)-3-氟-Ν-噻哩-2-基-苯磺醯胺 467 [M35C1H]+ 245 4-[4-(2-第三丁基-5-三氟甲基-2Η-吡哩-3-基)-苯氧基]_3_氟-Ν-噻唑-2-基-苯磺醯胺 541 [MH]+ 246 3-氟-Ν-(噻唑-2-基)-4-(4-(3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)苯氧 基)苯磺醯胺 485 [MH]+ 247 4-(聯苯-4-基氧基)-3-氟-Ν-噻唑-2-基-苯磺醯胺 427 ΓΜΗ]+ 248 4-[4-(3,5-二甲基-吡唑-1-基)-苯氧基]-3-氟-Ν-噻唑-2-基-苯 磺醯胺 445 [MH]+ 249 2-(1-(4-氯苄基)-1Η-卩比唑-4-基氧基)-5-(Ν-噻唑-2-基胺擴醯 基)苯甲醯胺 490 [M35C1H]+ -133- 201038586 250 2-(聯苯基氧_-5-(N-噻哩-2-基胺擴醯基)苯甲醯胺 452 ΓΜΗ1+ 251 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氟-N-(l,3,4-噻二哇-2-基)苯擴醯胺 428 [ΜΗ]+ 252 4_(2·(1-节基-3-甲基-1H-D比卩坐-4·基)苯氧基)-3-氟rN-(l，2,4-噻二唑-5-基)苯磺酿胺 522 [ΜΗ]+ 253 4-[2-(2,5-二氟-苯基)-5-三氟甲基-2Η-吡哇-3-基氧基]_3·氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基-苯磺醯胺 522 [ΜΗ]+ 254 3-氟-4-(2-苯基-5-三氟甲基-2Η-吡唑-3-基氧基)-Ν-1,2,4-噻 二唑-5-基-苯磺醯胺 486 [ΜΗ]+ 255 3-氟-4-[2-(2-氟-苯基)-5-三氟甲基-2Η-吡唑-3-基氧基]-Ν-1，2,4-噻二唑-5-基-苯磺醯胺 504 [ΜΗ]+ 256 4-(聯苯-2-基氧基)-3-甲基-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 咕NMR數據 (de-DMSO): δ 2.24 (s, 3H), 6.65 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.25-7.53 (m, 9H), 7.62 (m, 1H), 8.44 (s, 1H). 257 4-{[1-(4-氯节基)-1Η-吡唑-3-基]氧基}-3-甲基-N-l,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 ^ NMR數據 (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.3 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 5.9 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.8 (m, 1H), 8.45 (s, 1H). 258 4-(聯苯-2-基氧基)-3-甲基-Ν-1，3-噻唑_2·基苯磺醯胺 423 [MH1+ -134- 201038586
259 4-{[ΐ·(4-氯苄基)-1Η-吡唑Ο-基]氧基Η-甲氧基-N-l，2,4·噻 二唑-5-基苯磺醯胺 4 NMR數據 (d6-DMSO): δ 3.8 (s, 3H), 5.2 (s, 2H), 5.9 (m, 1H), 7.1 (m，1H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.8 (m, 1H), 8.45 (s, 1H) 260 4-(聯苯-2-基氧基)-Ν-1,2,4-噻二唑-5-基-2-(三氟甲基)苯磺 醯胺 4 NMR數據 (d6-DMSO): 5 7.15 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 5H), 7.42-7.44 (m, 3H), 7.49 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.05 (m，1H)，8.46 (s, 1H) 261 4-(聯苯-2-基氧基)-2-甲基-Ν·1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 屮NMR數據 (d6-DMSO): δ 2.4 (s, 3H), 6.7 (m，1H)， 6.9 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 7.2-7.5 (m, 8H), 7.8 (m, 1H), 8.4 (s, 1H) -135- 201038586 262 4-(聯苯-2-基氧基)-3-甲氧基-N-l,2,4-嚷二唑-5-基苯磺醯胺 4 NMR數據 (d6-DMSO): δ 3.8 (s, 3H), 6.9 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.45-7.5 (m, 3H), 8.44 (s, 1H) 263 4-(聯苯-2-基氧基)-2-氯-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 4 NMR數據 (d6-DMSO): δ 6.89 (dd, 1H, J = 2.4 & 8.8Hz), 7.07 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.24-7.50 (m, 8H), 7.55 (dd, 1H, J = 2.0 & 7.6Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.8Hz), 8.48 (s, 1H) 264 4-(聯苯-2-基氧基)-3,5-二氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 4 NMR數據 (d6-DMSO): δ 6.90 (m, 1H), 7.16-7.70 (m, 10H), 8.48 (s, 1H) -136- 201038586
265 4-{[l-(4-氯苄基)-1Η-吡唑-3-基]氧基}-3,5-二氟-N-l，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 NMR數據 (de-DMSO): δ 5.15 (s, 2H), 5.97 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.15 (d, 2H, J - 8.0Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.67 (d, 2H, J = 6.8Hz), 7.76 (d, 1H, J = 2.0Hz), 8.46 (s, 1H) 266 4-(聯苯-2-基氧基)-2,5-二氟-N-l，2,4-噻二哩-5_基苯擴醯胺 屮NMR數據 (de-DMSO): δ 6.89-6.90 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.29-7.53 (m, 8H), 7.68-7.70 (m, 1H), 8.47 (s, 1H) 267 4-(聯苯-2-基氧基)-2-氯-5-氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 咕NMR數據 (de-DMSO): δ 7.01 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.28-7.48 (m, 7H), 7.53 (m, 1H), 7.88 (d, 1H)8.49 (s, 1H) 268 4-(聯苯基氧基)-2-氰基-N-l,2,4-噻二嗖-5-基苯磺醯胺 435 ΓΜΗ]+ 269 4-(聯苯-2-基氧基)-2,3-二氟-N-l,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 屮NMR數據 (d6-DMSO): δ 6.70-6.74 (m, 1H), 7.26-7.55 (m, 10H), 8.43 (s, 1H) 137- 201038586 270 4-(聯苯-2-基氧基)-5-氯-2-氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 咕NMR數據 (d6-DMSO): δ 6.72 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.39-7.48 (m, 4H), 7.54 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 8.41 (s, 1H) 271 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氟-N-噻唑-4-基-苯磺醯胺 427 ΓΜΗ]+ 272 4-[4-氯-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-3-氟-N-噻唑-4- 基-苯磺醯胺 465 [M35C1H]+ 273 4-(聯苯-4-基氧基)-3-氟-N-噻唑-4-基-苯磺醯胺 427 [MH1+ 274 3-氟-4-(2-苯基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3_基氧基)-N-噻唑-4-基-苯磺醯胺 485 [MH]+ 275 4-[4-氯-2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-3-氟-N-(5-氟-噻 唑-2-基)-苯磺醯胺 483 [M35C1H]+ 276 4-(聯苯-2-基氧基)-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺 409 丨MH]+ 277 4-(5-甲基-2-苯基-2H-P比唑-3-基氧基)-N-噻唑-2-基-苯磺醯 胺 413 [MH]+ 278 6-(聯苯-2-基氧基)-吡啶-3-磺酸噻唑-2-基醯胺 410『MH]+ 280 3-氰基_4-[4-(2-乙基_5_三氟甲基-2H-啦唑-3-基)-苯氧基]-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺 520 [MH]+ 281 4-(4-(1-第三丁基-M三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基)苯氧基)-3-氰 基-N-(5-氟噻唑-2-基)苯磺酿胺 566 [MH]+ 282 3_氰基斗[4-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-苯氧基]-N-噻唑-2-基-苯磺醯胺 506 [MH]+ 下列更多的實例係根據與上文所述之一般反應圖、資 料庫1和2 (如上文和下文所述）及實例1 - 6、9 5 - 9 9、1 3 4 、170和2 79中所述的方法A_M相類似之方法，或任何其 -138- 201038586 他所提供之充份描述的實驗條件，必要時改用適合的起始 物且對由反應圖和所提供的條件及一般常識得知的實驗條 件進行適合的改變而製造。純化係利用矽膠管柱層析、碾 製或製備型HPLC來進行。 資料庫2
在苯酚（60 μιηοΐ)中加入600 μί準備的3-氰基-4-氟-#-(5-氟吡啶-2-基）苯磺醯胺（製備例301，40 μιηοΙ/600 μΙ〇 之二甲亞楓溶液。加入碳酸鉀（16.6 mg，120 μιηοΐ)，混合 物在90 °C下攪拌60小時。反應混合物冷卻至室溫，及 過濾。濾液經製備型HP LC純化，得標題化合物。 實例 編號· 名稱 MS m/z (除非另外指明） 283 4-[4-氯-2-(1-異丙基-1H-啦唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-l,2,4- 噻二唑-5-基苯磺醯胺· 501 [M35C1H]+ 284 3-氰基-4-[2-(5-氰基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 529 [MH]+ 285 4-[2-(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)-4-氟苯氧基]-3-氰基-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 499 [MH]+ 286 4-[4-氯-2·(1-甲基-1H-吡哇_3_基)苯氧基]_3_氰基-N-1，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 473 [M35C1H]+ 287 三氟乙酸[1-(4-{2-氰基-4-[(1，2,4-噻二唑-5-基胺基)磺醯基] 苯氧基}苯基)-1Η-吡唑斗基]甲酯 551 [MH]+ 288 3-氰基-4-{4-[4-(經基甲基)-1Η-吡哩-1-基]苯氧基}-Ν-1，2,4- 噻二唑-5-基苯磺醯胺 455 [MH]+ 289 3-氰基-4-[4-碘-2-(1Η-吡唑-4-基)苯氧基]-N-l,2,4-噻二唑-5- 基苯磺醯胺 551 [MH]+ 290 3-氰基-4·{3-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-Ν-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺 535 [MH]+ -139- 201038586 291 3-氰基-4-{4-[l-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-N-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺 535 [MH]+ 292 3-氰基-4-{2-氰基甲基-3-(三氟甲基)-17/-吡唑-5-基]苯 氧基}-Ν-1,3-噻哩-2-基苯磺醯胺 531 [MH]+ 293 3_氰基-4]2-氰基-4_[1-甲基-M三氟甲基吡唑-5-基]苯 氧基}-Ν-1,2,4-噻二哩-5-基苯擴醯胺 532 [MH]+ 294 5-氯-4-[4-氯-2-(1-甲基-1乐吡哩-5-基)苯氧基]-2-氟-N-(3-甲 基-1,2,4-噻二哩-5-基)苯磺醯胺 514 [M35C1H]+ 516 [M37C1H]+ 295 5-氯-2-氟-4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-嘧 啶-4-基苯擴醯胺 478 [M35C1H]+ 480 fM37ClH]+ 296 5-氯-4_{2_氰基-4·[1-甲基-M三氟甲基)-1乐吡哩-5_基]苯氧 基}-2-氟，N-U-噻唑-2-基苯磺醯胺 558 [M35C1H]+ 560『M37C1H]+ 297 5-氯-4-{2-氰基-4-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧 基}-2-氟-N-l，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 559 [M35C1H]+ 298 5-氯-2-氟-4-[4-氟-2-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-Ν-U，4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 484 [M35C1H]+ 299 5-氯-4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]_2_氟-N-1，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 500 [M35C1H]+ 300 5-氯-4-[4-氯-2-(1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-2-氟-N-1,3,4-噻二 唑-2-基苯磺醯胺 486 [M35C1H]+ 301 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-卩比唑-5-基)苯氧基]-2,5-二氟-N-l，3,4- 噻二唑-2·基苯磺醯胺 484 [M35C1H]+ 302 4-[4-氯-2-(1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-2,5-二氟-N-l,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 470 [M35C1H]+ 303 4-{4-[1-第三丁基-3-(三氟甲基)-1//-吡唑-5-基]苯氧基}-2-氟善1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 541 [MH]+ 304 5-氯-4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-2-氟-N-l，3-唾唑-2-基苯磺醯胺 499 [M35C1H]+ 305 5-氯-4-{4-[l-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-2-氟-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 547 [M35C1H]+ 306 4-[4-氯-2-(4-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基)苯氧基]-3-氟-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 466 [M35C1H]+ 307 4-[4-氯-2-(4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氟-N-l，3- 噻唑-2-基苯磺醯胺 483 [M35C1H]+ -140- 201038586
308 4-[4-氯-2-(1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氟-N-l，3-噻唑-2-基苯 磺醯胺 451 [M35C1H]+ 309 4-[4-環丙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氟-N-l，3- 噻唑-2-基苯磺醯胺 471 [MH]+ 310 3-氰基斗[4-氟-2-(3-異丙氧基-1 -甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基 ]-N-U-噻唑-2-基苯磺醯胺 514[MH]+ 311 3-氰基#(3,5-二氟吡啶-2-基)-4-{4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-li/-吡唑-5-¾苯氧基}苯磺醯胺 550 [MH]+ 312 3-氰基-4-[4-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-l，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 564 [MH]+ 313 4-[4-氯-2-(1-甲基-I//-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-iV-l，3-噻 唑-4-基苯磺醯胺 472 [M35C1H]+ 314 4-[4-氯吡唑_4_基)苯氧基]-3-氰基-ΛΚ5-氟吡啶-2-基） 苯磺酿胺 470 [M35C1H]+ 315 3-氰基#(5-氟吡陡-2-基)-4-[2-(li/-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基 )苯氧基]苯磺醯胺 504 [MH]+ 316 3-氰基-4-{4-[l-乙基-4-(三氟甲基)-1Η·咪唑-2-基]苯氧基}-ΛΜ,3-噻哇-2-基苯磺醯胺 520 [MH]+ 317 3-氰基-4-[4-(4-甲基-1,3-噁唑_2_基)苯氧基]-ΛΜ，3-噻唑-2- 基苯磺醯胺 439 [MH]+ 318 4-[4-氯-2-(4-甲基-1，3-噁唑-2-基)苯氧基]-3-氰基-ΛΜ，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 473 [M35C1H]+ 319 3-氰基-4-[3-(1//-吡唑-1-基)苯氧基]-ΛΜ,3-噻哩-2-基苯磺醯 胺 424 [MH]+ 320 3-氰基-4-{4-[1-甲基~4-(三氟甲基)-1Η-咪唑-2-基]苯氧基}-ΛΓ-ΐ，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 506 [MH]+ 321 4-[4-氯-2-(2Η-1，2,3-三唑-2-基)苯氧基]-3-氰基-N-l，3-噻唑- 2-基苯擴醯胺 459 [M35C1H]+ 322 4-[4-氯-2-(1Η-1，2,3-三唑-1-基)苯氧基]_3_ 氰基-N-l，3-噻哩-2-基苯磺醯胺 459 [M35C1H]+ 323 4-{4-氯-2-[1-(乙氧基甲基)-l/^l，2,3-三唑-5-基]苯氧基}_3-氰基-^-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 515 [M35C1H]- 324 3-氰基-4-{4-[l-乙基-5-(三氟甲基)-1乐吡哩各基]-2-氟苯氧 基} ,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 538 [MH]+ -141 - 201038586 325 4-[4-氯-2-(1-甲基-l//-l，2,4-三唑-3-基)苯氧基]-3-氰基-#-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 473 [M35C1H]+ 326 4-[4-氯-2-(1-甲基-l丑-l，2,4-三唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-7V-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 473 [M35C1H]+ 327 3-氰基-4-{4-[l-乙基-3-(三氟甲基)-1//-吡唑-5-基]-3-氟苯氧 基}-#-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 538 [MH]+ 328 3-氰基-4-{4·[1-乙基-3-(三氟甲基)-1//-吡唑-5-基]-2-氟苯氧 基}-#-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 538 [MH]+ 329 3-氰基-4-{3-氧-4-[1-甲基-3-(三氟甲基)-1丑-吡唑-5-基]苯氧 基}善1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 524 [MH]+ 330 3-氰基-4-{2-氟-4-[l-甲基-H三氟甲基)-1//-吡唑-5-基]苯氧 基}-#-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 524 [MH]+ 331 4-{[1-(4-氯苄基)-1Η-吡唑-4-基]氧基}-3-氰基-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 472 [M35C1H]+ 332 4-{[1-(4-氯苯基)-1Η-吡唑-4-基]氧基}-3-氰基-N-1,3-噻唑- 2-基苯磺醯胺 458 [M35C1H]+ 333 3_氰基-4-{[l-(2,4-二氯苯基)-1Η-吡唑-4-基]氧基}-Ν-1,3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 492 [M35C1H]+ 334 3-氰基-N-l，3-噻唑-2-基斗({1-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡 唑-4-基}氧基)苯磺醯胺 492 [MH]+ 335 4-{2-氯-4-[l-甲基-3-(三氟甲基)-1从吡唑-5-基]苯氧基}-3-氰基-iV-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 540 [M35C1H]+ 336 4-[4-氯-3-(1Η-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯氧基]_3_氰基-N-l，3- 噻唑-2-基苯磺醯胺 473 [M35C1H]+ 337 3_氰基·4-{4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-N-異噁唑-3-基苯磺醯胺 504 [MH]+ 338 3_氰基-4-{4-[l-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-¾苯氧基}-N-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺醯胺 533 [MH]+ 339 N-(3-氯吡啶-2-基)-3-氰基-4-{4-[l-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}苯磺醯胺 548 [M35C1H]+ 340 3-氰基-4-{4-[l-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-N-[5-(三氟甲基)卩比陡·2·基]苯磺酿胺 582 [MH]+ 341 3-氰基-4-{4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-Ρ比唑-5-基]苯氧基}-Ν-1,2,5-噻二唑-3-基苯磺醯胺 521 [MH]+ -142- 201038586
342 3-氰基-Ν-(4·氰基吡啶-2-基)-4-{4-[l-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-Π比哩-5-基]苯氧基}苯磺醯胺 539 [ΜΗ]+ 343 3-氰基-N-(5-氰基卩比陡_2·基)-4-{4·[1-乙基-3-(二氟曱基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}苯磺醯胺 539 [ΜΗ]+ 344 3_氰基-4-{4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑_5_基]苯氧基}-Ν-嘧啶-2-基苯磺醯胺 513 [ΜΗ]- 345 3·氰基·4-{4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-Ν-(3-氟吡啶-2-基)苯磺賺 530 [ΜΗ]- 346 3-氰基-4-{4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-Ν-1，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 519 [ΜΗ]- 347 3-氟-4-[4-氟-2-(1-甲基-1丑-吡唑·5·基)苯氧基]#(5-氟-1，3- 噻唑-2-基)苯磺醯胺 467 [ΜΗ]+ 348 4-{4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1//-吡唑-5-基]苯氧基}-3-氟善 (5-氟-1，3-噻唑-2雀)苯磺醯胺 529 [ΜΗ]- 349 4-[4-氯-2-(1-甲基-lif-l，2,4-三唑-5-基)苯氧基]-3-氟-#-(5-氟-1,3·噻唑-2·基)苯磺醯胺 484 [M35C1H]+ 350 3-氰基-4-[4-乙基-2-(1-甲基-1H-吡唑_5_基)苯氧基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 466 [ΜΗ]+ 351 3-氰基-4·[4-異丙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 480 [ΜΗ]+ 352 3-氰基-4-{2-異丙基冬[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]苯氧基 }-Ν-1，3-噻哩-2-基苯擴酿胺 534 [ΜΗ]+ 353 4-[4-(4-氯-1Η-吡唑-1-基)-2-異丙基苯氧基]-3-氰基-Ν-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 500 [M35C1H]+ 354 3_氰基-Μ2-異丙基-4_[1-甲基_3_(三氟甲基)-1Η-吡唑_5_基] 苯氧基}善1，3-噻唑-2-基苯磺翻安 548 [ΜΗ]+ 355 4-[4-溴-2-(卩比咯烷-1-基甲基)苯氧基]-3-氰基-Ν-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 519 [Μ79ΒγΗ]+ 356 3-氰基_4_{2-異丙基-4-[5_甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基] 苯氧基}-Ν-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 548 [ΜΗ]+ 357 4_{4_氯_2_[(3-經基卩比略院-1-基)甲基]苯氧基}·3-氰基-Ν· 1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 491 [M35C1H]+ 358 4-{4·氯-2-[(4,4-二氟哌Β定-1-基)甲_苯氧基}-3-氰基-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 525 [M35C1H]+ -143- 201038586 359 3-氰基-4-[5-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-l，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 564 [ΜΗ]+ 360 4-{4-氯-2-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]苯氧基}-3-氰基-N-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 511 [M35C1H]+ 361 4-[4-氯-2-(1-甲基-1//-吡唑_5_基)苯氧基]-3-氰基#嘧啶-4- 基苯磺醯胺 467 [M35C1H]+ 362 4-[4-氯-2-(1-甲基-1//·吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-7V-異噁哇-3-基苯磺醯胺 454 [M35C1H]- 363 4-[4-氣-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-AM,3,4-噻 二唑-2-基苯磺醯胺 473 [M35C1H]+ 364 5-氯-2-氟-4-(4-氟-2-(1-甲基-1//-吡唑-5-基)苯氧基)-W-(1，2,3-噻二唑-4-基)苯磺醯胺 484 [M35C1H]+ 365 3-氟-4-[2-(l-甲基-1H-卩比唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 515 [MH]+ 366 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基善(5_氟吡啶_2_基)苯磺醯胺 446 ΓΜΗ1+ 367 3-氰基-4-{4-[l-乙基-3-(三氟甲基)-1//-吡唑-5-基]苯氧基}-ΛΚ5-氟吡啶-2-基)苯磺醯胺 532 [MH]+ 368 3-氰基-4-{3-[l-乙基-3-(三氟甲基)-1//-吡唑-5-基]苯氧基}-ΛΗ5-氟吡啶-2-基)苯磺醯胺 532 [MH]+ 369 3-氰基-4-[4-(3-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 492 [MH]+ 370 3-氰基-4-[4-(3-環丙基-1H-吡唑小基)苯氧基]-Ν-1，3-噻唑· 2-基苯磺醯胺 464 [MH]+ 371 3-氰基-4-{4-[1·甲基-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基]苯氧基}-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 506 [MH]+ 372 3-氰基-4-[4-(5-環丙基-1-乙基-1H-吡唑-3-基)苯氧基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 492 [MH]+ 373 4-[3-氯-4-(3-環丙基-1H-吡唑_5_基)苯氧基]_3_氰基-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 498 [M35C1H]+ 374 3-氰基-4-{4-[l-(2-經基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基]苯氧基 }-Ν-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 482 [MH]+ 375 1-(4-{2-氰基-4-[(l,3-噻唑-2-基胺基)磺醯基]苯氧基}苯基)-Ν,Ν-二甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺 495 [MH]+ 376 3-氰基-4-{4-[4-(甲氧基甲基)-1Η-吡唑-1-基]苯氧基}-Ν-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 468 [MH]+ -144- 201038586
377 3-氰基-4-(4-{4-[(二甲胺基)甲基]-1Η-吡唑-l-基}苯氧基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 481 [MH]+ 378 N-第三丁基-l-(4-{2-氰基-4-[(l，3-噻唑_2_基胺基)磺醯基]苯 氧基}苯基)-1Η-吡唑-4-甲醯胺 523 [MH]+ 379 1-(4-{2-氰基-4-[(l，3-唾唑-2-基胺基)磺醯基]苯氧基}苯基)-1H-吡唑-4-甲醯胺 467 [MH]+ 380 4-{3-氯-4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]苯氧基}-3-氰基-N-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 526 [M35C1H]+ 381 3-氰基-4-{3-氟-4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]苯氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 510 [MH]+ 382 3-氰基-4-{4-[l-(2-羥基乙基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基] 苯氧基}-N-U-噻唑-2-基苯磺醯胺 536 [MH]+ 383 3-氰基-4-{4-[3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]苯氧基}-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 488 [MH]+ 284 4-[3-氯-4-(4-氯-1H-吡唑-1-基)苯氧基]-3-氰基-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 492 [M35C1H]+ 385 4-(2-(1Η-吡唑-4-基)苯氧基)-3-氰基-N-(l，2,4-噻二唑_5_基） 苯擴酿胺 425 [MH]+ 386 3-氰基-4-[4-氟-2-(1-甲基-lii-吡唑-5-基)苯氧基]-#-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺 474 [MH]+ 387 3-氰基-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-{4-[1-甲基-3-(三氟甲基)- 1H-吡唑-5-基]苯氧基}苯磺醯胺 524 [MH]+ 388 3-氰基-4-[4-(l-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-l，3- 噻唑-2-基苯磺醯胺 466 [MH]+ 389 3-氰基-4-[4-(l,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]-N-l，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 452 [MH]+ 390 3-氰基-4-{3-[3-(二氟甲基)-5-(經基甲基)-1//-吡唑-1-基]苯 氧基}-iV-l,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 504 [MH]+ 391 3-氰基-4-[4-碘-2-(1//-吡唑：基)苯氧基]噻唑-2-基 苯磺醯胺 550 [MH]+ 392 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基-7V-1,3-噻哗-4- 基苯磺醯胺 484 [M35C1H]+ 393 4-[2-(5-胺基-1H-妣唑-4-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基-N-l，3-噻 唑-4-基苯磺醯胺 473 [M35C1H]+ -145- 201038586 394 4-(4_氯-2-[1-(二氟甲基)-1Η-吡唑-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-1，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 508 [M35C1H]+ 395 4-H-氯-2-[l-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-3-氰基-N-U-噻唑-4-基苯磺醯胺 540 [M35C1H]+ 396 3-氰基-4-[4·氟-2-(3-異西氧基-1-甲基-1H-D比嗤-5-基)苯氧基 ]善1，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 514[MH]+ 397 4-{4-氯-2-[4-(三氟甲基)-1Η-咪唑-1·基]苯氧基}-3-氰基-N-U-噻唑-4-基苯磺醯胺 526 [M35C1H]+ 398 4_ {4-氯-2-[ 1 -(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯氧基}-3-氰基-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺 526 [M35C1H]+ 399 4-{4-氯-2-[1-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-3-氰基-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺 526 [M35C1H]+ 400 3-氰基-4-[2-(l-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-1,3-噻唑-4- 基苯磺醯胺 438 [MH]+ 401 3-氰基-4-{4-[l-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-N-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 520 [MH]+ 402 4-{4-氯-2-[1-(二氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-3-氰基-N-1，3_噻唑斗基苯磺醯胺 508 [M35C1H]+ 403 4-[2-(6-胺基吡啶-2-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-ΛΜ，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 512 [M35C1H]+ 404 5-氯-4-{4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1从吡唑-5-基]苯氧基}-2-氟-7V-(5-氟吡啶-2-基)苯磺醯胺 559 [M35C1H]+ 405 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-ΛΜ，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 496 [M35C1H]+ 406 4-[4-氯-2-(1-甲基-111-1,2,4-三唑-5-基)苯氧基]-3-氟-]^-1，3- 噻唑-2-基苯磺醯胺 466 [M35C1H]+ 407 4-[2-(6-胺基吡啶-2-基)-4-氟苯氧基]-2,5-二氟-ΛΜ,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 480 [MH]+ 408 4-{4-[1-乙基-3·(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-3-氟-Ν-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 513 [MH]+ 409 4-[2-(6-胺基吡啶-2-基)-4-氯苯氧基]-2,5-二氟#1,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 496 [M35C1H]+ 410 4-[2-(6-胺基吡啶-3-基)-4-氯苯氧基]-2,5-二氟#1,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 496 [M35C1H]+ -146- 201038586
411 4-[2-(5-胺基吡啶-2-基)-4-氯苯氧基]-2,5-二氟-尽1,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 496 [M35C1H]+ 412 5-氯-4-[4-(二氟甲氧基)-2-哌啶-4-基苯氧基]-2-氟-ΛΓ-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 535.0[M35C1H]+ 413 4-[4-氯-2-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-Ν-(5-氯-1,3-噻唑-4-基)-3-氰基苯磺醯胺 506 [M35C1H]+ 414 4-[4·氯-2-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-l，3-噻 唑-4-基苯磺醯胺 472 [M35C1H]+ 415 4-{4-氟-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-吡唑-4-基]苯氧基}-3-氰 基-N-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 524 [MH]+ 416 4-(4-氯-2-(1Η-四唑-1-基)苯氧基)-3-氰基-Ν-(噻唑-2-基)苯 磺醯胺 460 [M35C1H]+ 417 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基-N-l，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 485 [M35C1H]+ 487 rM37ClHl+ 418 4-[4-氯-3·(1Η-咪唑-1-基甲基)苯氧基]-3-氰基-N-l，3-噻唑-4-基苯磺赚 472 [M35C1H]+ 419 4-{3-[(1-第三丁基-1Η-吡唑-4-基)甲基]苯氧基}-3-氰基-Ν-1，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 494 [MH]+ 420 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-Ν-(3-氟吡啶-2-基)苯磺醯胺 446 [MH]+ 421 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-Ν-(6-氰基吡啶-2-基)苯磺醯胺 453 ΓΜΗ1+ 422 4-(聯苯-2·基氧基)·3·氰基·Ν-(4-氰基吡啶-2-基)苯磺醯胺 453 [MH1+ 423 4-(聯苯-2-基氧基)-3_氰基-Ν-(5-氰基吡啶_2_基)苯磺醯胺 451 [MH1- 424 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-Ν-(5-甲基吡啶-2-基)苯磺醯胺 442 [MH]+ 425 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-Ν-(4-甲基喃啶_2-基)苯磺醯胺 443 [MH1+ 426 4-(聯苯-2-基氧基)-Ν-(2-氯嘧啶_5_基)-3_氰基苯磺醯胺 463 [M35C1H1+ 427 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-Ν-(5-氟嘧啶-2-基)苯磺醯胺 447 ΓΜΗ1+ 428 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-Ν-(5-甲基喃啶-4-基)苯擴醯胺 443 [MH1+ 429 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-Ν-(5-甲基嘧啶-2-基)苯磺醯胺 443 [MH1+ 430 4-(聯苯-2-基氧基)-Ν·(5-氯嘧啶-2_基)-3_氰基苯磺醯胺 463 [M35C1H1+ 431 4-(聯苯-2-基氧基)-3_氰基-Ν-1Η-1，2,4-三唑_5·基苯磺醯胺 418 [MH1+ 432 4-(聯苯-2-基氧基)-3_氰基-Ν-(5-氰基喃啶_2_基)苯磺醯胺 452 [MH]- 433 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-Ν-(4_氰基嘧啶_2_基)苯磺醯胺 454 [MH1+ 434 4-(聯苯-2-基氧基>3-氰基-Ν-[4-(三氟甲基)嘧D定-2-基]苯磺 醯胺 497 [MH]+ -147- 201038586 435 4·[2-氟-4-(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 486 [ΜΗ]+ 436 3-氰基-444-(1-甲基-1H-吡哇-5-基)苯氧基]-Ν-1，3·噻唑-2- 基苯磺醯胺 438 [ΜΗ]+ 437 3-氰基-4-[2-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 507 [ΜΗ]+ 438 3-氰基-4-[2-(1Η-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-l,2,4- 噻二唑-5-基苯磺醯胺 493 [ΜΗ]+ 439 4-[4-氯-2-(3-甲氧基-1-甲基-1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 502 [M35C1H]+ 440 3-氰基-4_[2-(1-甲基·1Η-吡唑-5_基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 506 [ΜΗ]+ 441 ΛΚ5-氯-1，3-噻唑-2-基)-4-[4-氰基-2-(1-甲基-1杯吡唑-5-基） 苯氧基]-2,5-二氟苯擴醯胺 508 [M35C1H]十 442 4-[4-氯-2-(1-甲基-1//-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-7V-吡啶-2- 基苯磺醯胺 466 [M35C1H]+ 443 4_[3_氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-1,3-噻 唑-2-基苯磺酿胺 472 [M35C1H]+ 444 3-氰基-4-[3-(1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯 胺 424 [MH]+ 445 3_氰基-4_[3-(l-甲基-1H·吡唑-5-基)苯氧基]-#-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 438 [MH]+ 446 4-[4-氯-3-(1//-吡唑_5_基)苯氧基]-3-氰基鼻1，3-噻唑-2-基 苯磺醯胺 458 [M35C1H]+ 447 3-氰基姜I，3·噻唑-2_基-4·{3·[4·(三氟甲基)吡啶·2_基]苯氧 基}苯磺醯胺 503 [MH]+ 448 3_氰基善I,3-噻唑_2_基-4-{Η6-(三氟甲基)吡啶·2·基]苯氧 基}苯磺醯胺 503 [MH]+ 449 3-氰基-4-(3-吡啶-2-基苯氧基)-ΛΜ, 3-噻唑-2-基苯磺醯胺 435 ΓΜΗ1+ 450 3-氰基-4-[4-(4-甲基吡啶-2-基)苯氧基]-ΑΜ，3-噻唑-2-基苯 磺醯胺 449 [MH]+ 451 3-氰基-4-[4-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯氧基]-Ν-1，3-噻唑-2_基 苯磺醯胺 465 [MH]+ 452 3-氰基#1，3-噻唑-2_基-4-{4-[5-(三氟甲基)卩比啶-2-基]苯氧 基}苯磺醯胺 501 [MH]- -148- 201038586
453 3-氰基-iV-U-噻唑-2-基-4-H-[6-(三氟甲基)吡陡-2-基]苯氧 基}苯磺醯胺 503 [ΜΗ]+ 454 3-氰基-N-1,3-噻唑-2-基-4-{4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]苯氧 基}苯磺醐安 504 [ΜΗ]+ 455 3-氰基-4-[4-(3-甲基吡啶-2-基)苯氧基]噻唑-2-基苯 磺醯胺 449 [ΜΗ]+ 456 4-[4-(3-氯吡啶-2-基)苯氧基]-3-氰基-ΛΜ，3-噻唑-2-基苯磺 醯胺 469 [M35C1H]+ 457 3-氰基-iV-l，3-噻唑-2-基-4-{4-[3-(三氟甲基)批啶-2-基]苯氧 基}苯磺醯胺 503 [MH]+ 458 3-氰基-5-氟-4-[4-氟-2-(1Η-吡唑-4-基)苯氧基]-N-l，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 459 [ΜΗ]- 459 3-氰基-5-氟-4-[4-氟-2-(1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-Ν-1，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 461 [MH]+ 460 4-(2-(lH-D|±唑-4-基H-(三氟甲基)苯氧基)-3-氰基-N-(噻卩坐-2-基)苯磺醯胺 492 [MH]+ 461 4-[4-溴-2-(1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-l，3-噻唑-2-基 苯磺醯胺 502 [M79BrH]+ 462 4-[4-氯-2-(1-甲基-1丑-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-#-[5-(三氟 甲基)嘧啶-2-基]苯磺醯胺 535 [M35C1H]+ 463 4-[4-氯-2-(1-甲基-1//-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基善(5-氰基 嘧啶-2-基)苯磺醯胺 492 [M35C1H]+ 464 4_[4_氯-2_(1-甲基-1//-吡唑-5-基)苯氧基]-ΛΚ5-氯嘧啶-2-基 )-3-氰基苯磺醯胺 503 [M35C1H]+ 465 4-[4-氯-2-(1-甲基-li/-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-#-(5-氟嘧 啶-2-基)苯磺醯胺 485 [M35C1H]+ 466 4-[4-氯-2-(1-甲基-Ι/f-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-ΛΚ5-氰基 吡啶-2-基)苯磺醯胺 491 [M35C1H]+ 467 4-[2-(5-胺基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-ΛΚ5-氯-1，3-噻唑· 2_基)-2,5-二氟苯磺醯胺 518 [M35C1H]+ 468 2,5-二氟-4-[2-(1-甲基-111-吡卩坐-5-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-l,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 518 [MH]+ 469 3-氰基-4-[4-(1Η-吡唑-1-基)苯氧基]-N-l，3-噻唑-2·基苯磺醯 胺 424 [MH]+ -149- 201038586 470 3·氰基-4-[4-(l，4-二甲基-ΙΗ-啦唑-3-基)苯氧基]-N-1,3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 452 [MH]+ 471 3-氰基-4-{4-[1-(二氟甲基)·4-甲基-1H-吡唑-3-基]苯氧基}-Ν-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 488 [MH]+ 472 3-氰基-4-{2,3-二氛-5-[1-甲基-3-(三氟甲基)-lH-H比唑-5-基] 苯氧基}-Ν-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 542 [MH]+ 473 3-氯-4-{4-[l-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺_ 530 [M35C1H]+ 474 4-[2-(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-3-氯·Ν-1,2,4- 噻二唑-5-基苯磺醯胺 524 [M35C1H]+ 475 3-氯-4-[4-氯-2-(1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-Ν-1，2,4-唾二唑-5-基 苯磺醯胺 468 [M35C1H]+ 476 4-[2-(1-第三丁基-1Η-耻唑-5-基)-4·氟苯氧基]-3-氯-N-l，2,4- 噻二唑-5-基苯磺醯胺 508 [M35C1H]+ 477 3-氯-4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基)-iV-l，2,4-唾二唑-5-基苯磺 醯胺 485 [M35C1H]+ 478 3-氯-4-[4-氟-2-(1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-N-l，2,4-噻二唑-5-基 苯磺醯胺 452 [M35C1H]+ 479 3-氰基-4-{3-[l-乙基-H三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺 538 [MH]+ 480 3-氰基-4-{2-氟-4-[l-(3-氟丙基)-5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-3-基 ]苯氧基}-Ν-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 570 [MH]+ 481 3-氰基-4-(3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑-5-基} 苯氧基)-Ν-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 509 [MH]+ 482 4-{4-[3-胺基-l-(2,2,2-三氟乙基)-lH-吡唑-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-l,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 521 [MH]+ 483 4-[4-(3-胺基-1-甲基-1H-哄唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 453 [MH]+ 484 3-氰基-4-[4-(4·甲基-2-酮基咪唑烷-1-基)苯氧基]-N-l，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 456 [MH]+ 485 3-氰基-4-[4-(4-異丙基-2-酮基咪唑烷-1-基)苯氧基]-N-1,3- 噻唑-2-基苯磺醯胺 484 [MH]+ 486 3-氰基-4-[4-(2-酮基咪唑烷-1-基)苯氧基]-N-l，3-噻唑-2-基 苯磺酸胺 442 [MH]+ -150- 201038586
487 3-氰基-4-[4-(3-甲基-2-酮基咪唑烷-1-基)苯氧基]-N-l，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 456 [ΜΗ]+ 488 3-氰基-4-[4-(2-酮基吡咯烷-1-基)苯氧基]·Ν-1，3-噻唑-2-基 苯磺醯胺 441 [ΜΗ]+ 489 3-氰基-4-[2-乙基-4-(1Η-吡唑-1-基)苯氧基]-N-l，3-噻唑-2- 基苯磺醯胺 452 [ΜΗ]+ 490 3-氰基-4_{2-乙基-4-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]苯氧基}-Ν·1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 520 [ΜΗ]+ 491 3-氰基-4-[4-(1Η-吡唑-1-基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-Ν-1,3-嚷 唑-2-基苯磺醯胺 492 [ΜΗ]+ 492 3-氰基-N-l，3-噻唑-2-基·4-{2·(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1Η-批唑-1-基]苯氧基}苯磺醯胺 560 [ΜΗ]+ 493 4-[4-氯-2-(嗎啉-4-基甲基)苯氧基]-3-氰基-Ν-1,3-唾唑-2-基 苯磺醯胺 491 [M35C1H]+ 494 3-氰基-4-[5-氟-2-(1-甲基-1Η-吡唑-3-基)苯氧基]-N-l，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 456 [ΜΗ]+ 495 2-(4-氯-1Η-吡唑-1-基)-5-{2-氰基-4-[(1，3-噻唑-2-基胺基)磺 醯基]苯氧基}苯甲酸甲酯 516 [M35C1H]+ 496 4-[4-(4·氯-1Η-吡唑-1-基)-3-(甲氧基甲基)苯氧基]-3-氰基-Ν-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 502 [M35C1H]+ 497 2-(4-氯-1Η-吡唑-1-基)-5-{2-氰基-4-[(1,3-噻唑-2-基胺基)磺 醯基]苯氧基}苯甲酸 502 [M35C1H]+ 498 4-[4-氯-2-(1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基#1，2,4-噻二唑-5_ 基苯磺醯胺 459 [M35C1H]+ 499 3-氰基-4-[4-氟-2-(1//-吡唑-5-基)苯氧基]-ΛΜ，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 443 [MH]+ 500 3-氰基-4-{4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1丑-吡唑-5-基]苯氧基}-AM ,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 521 [MH]+ 501 4-[4-溴-2-(1 -甲基-1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-Ν-1，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 517 [M79BrH]+ 502 3-氰基-4-[2-(1Η-吡唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-Ν-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 509 [MH]+ 503 4-[溴-2-ΟΗ-吡唑斗基)苯氧基]_3_氰基-Ν-1，2,4-噻二唑·5· 基苯磺醯胺 503 [M79BrH]+ 505 [M81BrHl+ -151 - 201038586 504 4- [(3，-乙醯基-5-氯聯苯-2-基)氧基]_3·氰基-N-1又4-噻二唑- 5- 基苯磺醯胺 511 [M35C1H]+ 505 4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基)-3-氰基-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯 磺醯胺 476 [M35C1H]+ 506 3-氰基-4-[4-碘-2-(1Η-耻唑-5-基)苯氧基]-N-l，2,4-唾二唑-:5- 基苯磺雛 551 [ΜΗ]十 507 3-氰基-4-[5-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-l，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 565 [ΜΗ]+ 508 3-氰基-4-[2-(2-甲基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-#-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 518 [ΜΗ]+ 509 3-氰基_4-{[3’-氰基-5-(三氟甲基)聯苯-2-基]氧基}-ΛΜ,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 528 [ΜΗ]+ 510 4-{4-氯-2-[1-(二氟甲基)·1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-3-氰基-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 509 [M35C1H]+ 511 4-{ [3 (胺基甲基)-5-氯聯苯-2-基]氧基}-3-氰基-Ν-1，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 498 [M35C1H]+ 512 Ν-(5-溴·1,3-噻唑_2_基)-3-氰基-4_[(3,5-二溴聯苯-2-基)氧基] 苯磺醯胺 668 [M79BrH]+ 513 4·[4-氯卜甲基-1Η-Π比嗤·5>基)苯氧基]-3-氟-N-l，2,4-嚷二 唑-5_基苯磺醯胺 466 [M35C1H]+ 514 4_[4_氯_2-(1•甲基-lH-d比唑_5雀)苯氧基]-3-氟-Ν-(5-氟毗 啶-2-基)苯磺醯胺 477 [M35C1H]+ 515 4-[4-氯_2-(1-甲基-1Η-吡唑-5_基)苯氧基]-3-氟-Ν-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基)苯磺醯胺 480 [M35C1H]+ 516 [(5-氯-2,4-二氟苯基)擴醯_(5-氰基·ΐ，3-噻唑-4-基)胺基甲 酸第三丁酯 508 [M35C1H]+ 517 5-氯-2-氟-4-{4-氟-2·[1-(2-經基乙基)-lH-吡唑-5-基]苯氧基 }·Ν-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺 513[M35C1H]+ 518 5-氯-2_氟_4_[2-嚼Π定_5·基-:5-(三氟甲基)苯氧基]-Ν-1，3 -噻哩- 4-基苯磺醯胺 531 [M35C1H]+ 519 4-[2-(1 -第二丁基-1H-U比哩-5-基)-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-Ν-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺 525 [M35C1H]+ 520 4-[2-(1-第三丁基-1H-啦哩-3-基)-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺 525 [M35C1H]+ -152- 201038586
521 5-氯-2-氟-4-[4-氟-2-(1Η-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基]-N-1，3-噻 唑-4-基苯磺醯胺 470 [M35C1H]+ 522 5-氯-2-氟-4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯氧基]-N-l，3- 噻唑-4-基苯磺醯胺 483 [M35C1H]+ 523 5-氯-2-氟-4·[4-氟-2-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯氧基]-N-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 484 [M35C1H]+ 524 5_氯-4-{2-氰基-4-[l-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧 基}-2-氟-N-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 558 [M35C1H]+ 525 3·氰基善1，3-噻唑-2-基-4-{4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]苯氧 基}苯磺醯胺 501 [ΜΗ]- 526 3·氰基-4-[4,5-二氟-2-(1-甲基-1丑-吡唑-5-基)苯氧基]#1,3- 噻唑-2-基苯磺醯胺 474 [MH]+ 527 3-氰基-4-{2-氟-3-[l-甲基-3-(三氟甲基)-1好-吡唑-5-基]苯氧 基}#1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 524 [MH]+ 528 3-氟-4_[4-氟-2_(1-甲基-1H-吡唑_5_基)苯氧基]-N-嘧啶-4-基 苯磺醯胺 444 [MH]+ 529 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-iV-(5-氟-1,3-噻哩-2-基)苯磺酿胺 450 [MH]- 530 4-[4-氯-3-(1Η-咪唑-1-基甲基)苯氧基]-3-氰基·Ν-(5-氟-1，3-噻唑-2-基)苯磺醯胺 490 [M35C1H]+ 531 4-[(6-氯-3’-甲氧基聯苯-3-基)氧基]-3-氰基-N-(5-氟-1，3-噻 唑-2-基)苯磺離 516 [M35C1H]+ 532 4-{[6-氯-3’-(甲氧基甲基)聯苯-3-®氧基}-3-氰基-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺 530 [M35C1H]+ 533 4-[4-氯-3-(1Η-1，2,3-三唑-1-基甲基)苯氧基]-3-氰基-N-(5-氟-U-噻唑-2-基)苯擴醯胺 491 [M35C1H]+ 534 4-[4-氯-3-(1Η-吡唑-1-基甲基)苯氧基]各氰基-N-(5-氟-1，3-噻唑-2-基)苯磺醯胺 490 [M35C1H]+ 535 3_氰基-M2·氟-4-[i-甲基-M三氟甲基)-1丑-吡哩-5-基]苯氧 基}-邱-氟-U-噻唑-2-基)苯磺醯胺 542 [MH]+ 536 3_氰基-4-{4_[l-乙基-H三氟甲基)-1乐吡唑_5_基]-3-氟苯氧 基}那-氟-1，3-噻唑-2-基)苯磺醯胺 556 [MH]+ 537 3-氰基-4-{4-[l-乙基-3-(三氟甲基)-1//-吡唑-5-基]-2-氟苯氧 基}善(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺 556 [MH]+ 538 3_氰基-4-[2·氰基甲基-1从吡哩基)苯氧基]#(5-氟-U-噻唑-2雀)苯磺醯胺 481 [MH]+ -153- 201038586 539 3-氰基-ΛΓ-(5-氟-1，3-噻唑-2-基)-4-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡 唑-5-基)苯氧基]苯磺醯胺 468 [ΜΗ]- 540 3-氰基-4-{4-[l-乙基-5-(三氟甲基)-1//-吡唑-3-基]_2·氟苯氧 基}#(5-氟-1，3-噻哩-2-基)苯磺酿胺 556 [ΜΗ]+ 541 3-氰基-4-[5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-1，3·噻唑-2-基苯磺醯胺 468 [ΜΗ]+ 542 3-氰基-4-[5-氟-2-(1-甲基-1H-耻唑-5_基)苯氧基]-N-1，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 456 [ΜΗ]+ 543 3-氰基-4-[5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 452 [ΜΗ]+ 544 4-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-l，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 472[M35C1H]+ 545 3-氰基-4-[4-環丙基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 478 [ΜΗ]+ 546 4-[4-氯-2-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-l，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 472 [M35C1H]+ 547 3-氰基-4-{3-[l-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 520 [ΜΗ]+ 548 3_氰基-4_{4-[3-(l-氰基-1-甲基乙基)-1-乙基-1H-吡哩_5·基] 苯氧基噻唑-2-基苯磺醯胺 519 [ΜΗ]+ 549 3-氰基-4-{3-[l-(2-羥基乙基)-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基] 苯氧基}-Ν-1,3-噻哩-2-基苯磺醯胺 536 [ΜΗ]+ 550 3-氰基-4·(3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-3-(三氟甲基)-1Η-吡哩-5-基}苯氧基)-Ν-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 563 [ΜΗ]+ 551 3-氰基-4-{2-氟-4-[l-(3-氟丙基)-3-(三氟甲基比唑-5-基 ]苯氧基}-Ν-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 570 [ΜΗ]+ 552 4-[2_(2_胺基吡啶-4-基)-冬(三氟甲氧基)苯氧基]-2,5-二氣-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 547 [ΜΗ]+ 553 4·[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-5-氯-2-魏-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 562 [M35C1H]+ 554 4-[2-(4-胺基吡啶-2-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-Ν-1,2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 512 [M35C1H]+ 555 4-[2-(6-胺基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-2,5-二氟-Ν-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 530 [ΜΗ]+ -154- 201038586
556 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基H-(三氟甲基)苯氧基]_2,5_二氟-N-1,2,4-噻二哩-5-基苯磺醯胺 530 [MH]+ 557 4-[2-(2-胺基吡B定·4·基H-(三氟甲基)苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺賺 546 [M35C1H]+ 558 氮雜環丁院-3-基-3-(三氟甲基)-1护吡唑-5-基]苯氧 基}-3-氰基-N-l，3-噻哩-2-基苯磺醯胺 547 [MH]+ 559 4-[2-(1-氮雜環丁院·3·基-1乐吡唑_5·基M-氯苯氧基]-N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺醯胺 547 [M35C1H]+ 560 氯-4-(4-氣-2-峨D定-4-基苯氧基)-2-氯-N-嚼Π定-4-基苯礦酿 胺 497 [M35C1H]+ 561 4-(4_氯-2-脈D定冬基苯氧基)-2,5·—^'氧-N-(5-氣卩比U定·2_基)苯 磺醯胺 498 [M35C1H]+ 562 4-{4-氯-2-[1-(2-甲氧基乙基)-17/-吡唑-5·基]苯氧基}-3-氰 基-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 517 [M35C1H]+ 519『M37C1H1+ 563 5-氯-4-{4_氯-2-[1-(2-甲氧基乙基)-1//-吡唑-5-基]苯氧基}-2-氟-N-l，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 544 [M35C1H]+ 546 ΓΜ3701Η1+ 564 5-氯-4-[4-氯-2-(1//-吡唑-4-基)苯氧基]-2-氟-Ν-1,3,4-噻二 唑-2-基苯磺醯胺 486 [M35C1H]+ 488 [M37C1H1+ 565 3-氰基-#-(5-氟吡啶 _2_ 基)-4_{4_[(1，3,5-三甲基-17/-吡唑-4- 基)甲基]苯氧基}苯磺醯胺 492 [MH]+ 566 4_[4_(氮雜環丁院-1-基甲基)-3-氣苯氧基]-3-氰基#(5-氟吡 啶-2-基)苯磺醯胺 457 [MH]+ 567 3-氰基-ΛΚ5-氟吡啶-2-基)-4-[4-(|]比啶-3-基甲基)苯氧基]苯 磺醯胺 461 [MH]+ 568 3-氰基-4-[4-(3-乙基-5-甲基-4i/-l,2,4-三哩-4-基)苯氧基]-iV-(5-氟吡啶-2-基)苯磺醯胺 479 [MH]+ 569 3-氰基善(5-氟吡啶-2-基)-4-[4-(1开-咪唑-1-基)苯氧基]苯磺 醯胺 436 [MH]+ 570 3’-(2-氰基-4-{[(5-氟吡啶_2·基)胺基]擴醯基}苯氧基)-#-乙 基聯苯-4-甲醯胺 517 [MH]+ 571 3-氰基-ΛΚ5-氟吡啶_2_基H-[2-(3-甲基異噻唑-:5-基)苯氧基 ]苯磺醯胺 467 [MH]+ 572 3-氰基-7V-(5-氟吡啶-2-基)-4-[2-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯氧 基]苯磺醯胺 467 [MH]+ -155- 201038586 573 3-氰基#(5-氟吡啶-2-基)-4-[3-(l -甲基哌啶-4-基)苯氧_ 苯磺醯胺 467 [MH]+ 574 3-氰基-AH5-氟吡啶-2-基M-[3-(5-甲基-1，2,4-噁二唑-3-基） 苯氧基]苯磺醯胺 452 [MH]+ 575 3-氰基-ΛΚ5-氟吡啶-2-基)-4-[3-甲氧基-4-(4-甲基-1//-咪唑-1-基)苯氧基]苯磺醯胺 480 [MH]+ 576 3-氰基-ΛΚ5-氟吡啶_2_基)-4-[4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基） 苯氧基]苯磺醯胺 452 [MH]+ 577 3-氰基-ΛΚ5-氟吡啶-2雀H-[2-(4-甲基異噻唑-5-基)苯氧基 ]苯磺醯胺 467 [MH]+ 578 3-氰基-ΛΚ5-氟吡啶-2-基)-4-[3-甲氧基-4-(2-甲基-1乐咪唑-1-基)苯氧基]苯磺醯胺 480 [MH]+ 579 3-氰基-AK5-氟吡啶-2-基)-4-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-1-基)苯 氧基]苯磺醯胺 466 [MH]+ 580 3-氰基-AK5-氟吡啶-2-基)-4-[2-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯氧基] 苯擴醯胺 438 [MH]+ 581 3-氰基-ΛΗ5-氟吡啶-2-基)-4-[4-(1，3-噁唑_4逢)苯氧基]苯擴 醯胺 437 [MH]+ 582 4-[4-氯-2-(1Η-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-(5-碘-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺 584 [M35C1H]+ 583 4-[2-(5-胺基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺醯胺 507 [M35C1H]+ 584 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氟苯氧基]-N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基 >3-氰基苯磺醯胺 502 [M35C1H]+ 585 4-[2-(2-胺基吡啶冬基)-4_氯苯氧基]-N-(5-氯-I，3-噻唑-2-基 )-3-氰基苯磺醯胺 516[M35C1H]- 586 4-{4-氯-2-[2-(經基甲基账啶-4-基]苯氧基}-N-(5-氯-U-噻 唑-2-基)-3-氰基苯磺醯胺 533.0[M35C1H]+ 587 4-[2-(6-胺基吡啶-3-基)-4-氟苯氧基]-N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基 )-3-氰基苯磺醯胺 502 [M35C1H]+ 588 4-(4·氯-2-氧雜環丁烷-3-基苯氧基)#(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺醯胺 482 [M35C1H]+ 589 Ν-(5·氣-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-[4-氟-2-(1Η-吡唑各基)苯 氧基]苯磺醯胺 476 [M35C1H]+ -156- 201038586
590 ΛΚ5-氯-1，3-噻哗-2-基)-3-氰基吡唑斗基)-4_(三氟 甲基)苯氧基]苯磺醯胺 526 [M35C1H]+ 591 #-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-442-(1//-吡唑斗基)斗(三氟 甲氧基)苯氧基]苯磺醯胺 542 [M35C1H]+ 592 N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-{[4-(l-甲基-1H-吡唑 _5·基 )-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}苯磺醯胺 540 [M35C1H]+ 593 4-(4-氯-2-哌淀-4-基苯氧基)-N-(5-氯-1,3-噻哩-2-基)-3-氰基 苯磺醯胺 509 [M35C1H]+ 594 4-(2-氮雜環丁烷-3-基-4-氯苯氧基)-N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺醯胺 481 [M35C1H]+ 595 4-{4-氯-2-[1-(二氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺醯胺 542.0[M35C1H]+ 596 N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基-4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑- 5-基)苯氧基]苯磺醯胺 490 [M35C1H]+ 597 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺醯胺 506 [M35C1H]+ 598 3-氰基-4-[2-(1丑-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-TV-1,3-噻 唑-4-基苯磺醯胺 492 [MH]+ 599 3-氰基·4-[2-(17/-吡唑_4_基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-iV-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺 508 [MH]+ 600 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-(5-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯磺醯 胺 448 [MH]+ 601 3-氰基-4- {[4-(1 -甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}-Ν-1,3-噻哩-4-基苯磺醯胺 507.0 [MH]+ 602 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-(5-氟-1，3-噻唑-4-基)苯磺醯胺 490 [M35C1H]+ 603 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-ΛΜ，2,4-噻二唑-3-基苯磺醯胺 433 [MHl- 604 4-(2-氮雜環丁烷-3-基-4-氯苯氧基)-2,5-二氟-N-l，3-噻唑-4- 基苯磺醯胺 458 [M35C1H]+ 605 4-[4-氯-2-(1Η-吡唑-4-基)苯氧基]-2,5-二氟-N-l，3-噻唑-4-基 苯磺醯胺 469 [M35C1H]+ 606 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-2,5-二氟-N-1,3-噻 唑-4-基苯磺醯胺 483 [M35C1H]+ 607 2,5-二氟-4-[2-(l-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧 基]-N-1，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 533 [MH]+ -157- 201038586 608 4-[4·氯-2-(l-甲基-1H-吡哩-:5-基)苯氧基]-3_氰基·Ν-(5-氟吡 啶-2-基)苯磺醯胺 484 [M35C1H]+ 609 3-氟-ΛΚ5-氟-1，3-噻唑-2-基)-4-{4-[1-甲基-3-(三氟甲基)- 1从吡唑-5-基]苯氧基}苯磺醯胺 517 [MH]+ 610 4-[4-(3,5-二甲基-1//-吡唑-1-基)苯氧基]-2-氟-#-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 445 [MH]+ 611 4-[4-氯-2-(17/-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氟-7ΝΜ, 3-噻唑-4-基苯 磺酿胺 451 [M35C1H]+ 612 3-氟-4-[2-(1//-吡唑-4-基)-冬(三氟甲氧基)苯氧基]-ΛΜ，3-噻 唑-4-基苯磺醯胺 501 [MH]+ 613 ΑΚ5-氯-U-噻唑-2-基)-2,5-二氟-4-[4-氟-2-(1-甲基-1//-吡 唑-5-基)苯氧基]苯磺醯胺 501 [M35C1H]+ 614 ΛΚ5-氯-1,3-噻唑-2-基)-2,5-二氟-4-[4-氟-2-(lF-吡唑-4-基） 苯氧基]苯磺醯胺 487 [M35C1H]+ 615 iV-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-4-[5-氰基-2-(1-甲基-IF-吡唑-5-基） 苯氧基]-2,5-二氟苯磺醯胺 508 [M35C1H]+ 616 5-氯-4-[2-(5-氰基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-2-氟-iV-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 556 [M35C1H]+ 617 4-[2-(6-胺基吡啶-2-基)-4-氟苯氧基]-5-氯_2-氟-N-1,2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 496 [M35C1H]+ 618 4-[2-(2·胺基吡啶-3-基)-4-氯苯氧_-5-氯-2-氟-iV-l，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 512 [M35C1H]+ 619 4-(2-氮雜環丁烷-3-基-4-氯苯氧基)-5-氯-2-氟-ΛΜ,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 475 [M35C1H]+ 620 5-氯-2-氟-4-[4-氟-2-(1//-吡唑-5-基)苯氧基]-ΛΜ,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 470 [M35C1H]+ 621 5-氯-2-氟-4-(4-氟-2-(1-甲基-1//-吡唑_5_基)苯氧基)善 (1，2,4-噻二哩-5-基)苯磺醯胺 484 [M35C1H]+ 622 4-[2-(2-胺基嘧啶-4-基)-4-氟苯氧基]-ΑΚ5-氯-1,3-噻唑_2·基 )-2,5-二氟苯磺醯胺 514 [M35C1H]+ 623 5-氯-4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基)-2-氟-Ν-(5-氟吡啶-2-基)苯 磺醯胺 514 [M35C1H]+ 624 5-氯-4·[4-氯-2-( 1 -甲基-1PI-吡唑-5-基)苯氧基]-2-氟#(5-氟 吡啶-2-基)苯磺醯胺 509 [M35C1H]- -158- 201038586
625 5_ 溴-2-氟-4-[4_ 氟-2_(1-甲基-1//·吡唑-5-基)苯氧基]-7V-1，3- 噻唑-4-基苯磺醯胺 527 [M79BrH]+ 626 2_氟-4-[4-氟-2-(1-甲基-l/ί-吡唑-5-基)苯氧基]-5-甲基-7V-1，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 463 [ΜΗ]+ 627 5-乙基-2-氟-4-[4-氟-2·(1-甲基-1丑-吡唑-5-基)苯氧基]善 1，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 477 [ΜΗ]+ 628 3·甲基·4-[2-(1-甲基-1开-吡唑-5-基)苯氧基]-iV-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 427 [ΜΗ]+ 629 3-碘-4-[2-(l-甲基-li/-吡唑_5·基)苯氧基]-iV-1,3-噻唑-4-基 苯磺醯胺 539 [ΜΗ]+ 630 5_氯_2·赢_4_(4-氟-2-(1-甲基-1H-吡哩_5_基)苯氧基)-N-(5-甲 基噻唑-4-基)苯磺醯胺 497 [M35C1H]+ 631 5-氯-6-(4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基)-N-(噻唑-4- 基)吡啶-3-磺醯胺 482 [M35C1H]+ 632 2,5-二氟_4-[2_吡曝-2-基-4-(三氟甲基)苯氧基]#1，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 516[ΜΗ]+ 633 2,5-二氟-4-[2-(四氫-2//-哌喃-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-iV-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 522 [ΜΗ]+ 634 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氟苯氧基]-2,5-二氟-#-1,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 480 [ΜΗ]+ 635 4-[4-氯-2-(5-甲基·1//-吡哩 _4_ 基)苯氧基]-2,5-二氟 噻二唑-5-基苯磺醯胺 484 [M35C1H]+ 636 4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基)-2,5-二氟-ΛΓ-1,2,4-噻二唑-5-基 苯磺醯胺 470 [M35C1H]+ 637 4- [4-氯-2-(1丑-吡唑-5-基)苯氧基]-2,5-二氟-ΛΜ，2,4-噻二唑- 5- 基苯磺醯胺 470 [ΜΗ]+ 638 4-(4-氯-2-(1-甲基-1//-吡唑-5-基)苯氧基)-2,5-二氟-ΑΚ1，2,4-噻二唑-5-基)苯擴醯胺 484.0 [M35C1H]+ 639 4-[3-(6-胺基吡啶-2-基)苯氧基]-3-氰基-Ν-1,3-噻唑-2-基苯 磺醯胺 450 [ΜΗ]. 640 4-[2-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基>4-氯苯氧基]-3-氰基-Ν-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 489 [M35C1H]+ 641 3-氰基-4-{4-氟-2-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1Η-吡唑-4-基]苯氧基 }-N-U-噻唑-2-基苯磺醯胺 524 [ΜΗ]+ -159- 201038586 642 3_氰基4-[2·氟比唑-1-基甲基)苯氧基]-N-1，3-噻哩-2-基苯磺醯胺 456 [MH]+ 643 3-氰基-N-1,3-噻唑-2-基-4-({6-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基] 吡啶-3-基}氧基)苯磺醯胺 493 [MH]+ 644 3-氰基-4-[(6-苯氧基吡啶-3-基)氧基]-N-1,3-噻唑-2-基苯磺 醯胺 451 [MH]+ 645 3-氰基-4-{[6-(1·甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-3-基]氧基}-N-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 439 [MH]+ 646 3-氰基-4-[(6-苯基吡啶-3-基)氧基]-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯 胺 435 [MH]+ 647 3-氰基-4-({6-[l-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]吡啶-3-基}氧基)-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 507 [MH]+ 648 4-[4-氯-3-(1-甲基-1F-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-iV-l，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 472 [M35C1H]+ 649 3-氰基-TV-1,3-噻唑-2-基-4- {3-[3-(三氟甲基)-1//-吡唑-1 -基] 苯氧基}苯磺醯胺 490 [MH]- 650 3-氰基-4-{3-[5-甲基-3-(三氟甲基)-1丑-吡唑-1-基]苯氧基}-ΛΓ-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 506 [MH]+ 651 4-[4-氯-2-(1-甲基-Ι/f-咪唑-2-基)苯氧基]-3-氰基-TV-1,3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 472 [M35C1H]+ 652 4-(4-氯-2-吡嗪-2-基苯氧基)_3-氰基-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯 胺 470 [M35C1H]+ 653 3-氰基-4-{3-氟-5-[l-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑_5_基]苯氧 基}-汴1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 524 [MH]+ 654 3-氰基-4-{3-[3-(二氟甲基)-5-(甲氧基甲基)-1Η-吡唑-1-基] 苯氧基}-Ν-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 518 [MH]+ 655 5-氯-4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基)-2-氟-N-l，3-噻唑-4-基苯 磺醯胺 502 [M35C1H]+ 656 5-氯-2-氟-4-{[2-(l-甲基-1H-吡唑-5-基)-6-(三氟甲基)吡B定-3-基]氧基}-Ν-1，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 534 [M35C1H]+ 657 5·氯-2-氟-4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-Ν-1，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 483 [M35C1H]+ 658 5-氯-2-氟-4-[4-氟-2-(1Η-吡唑_5-基)苯氧基]-N-1,3-噻唑-4· 基苯磺醯胺 469 [M35C1H]+ -160- 201038586
659 5-氯-2-氟-4-[2-(1Η-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 519 [M35C1H]+ 660 5-氯-4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-2-氟-N-l，3-噻哩-4-基苯磺醯胺 499 [M35C1H]+ 661 5-氯_4-[4-氯-2-(1Η-吡唑-4-基)苯氧基]_2_氟-N-l，3-噻唑-4- 基苯磺醯胺 485 [M35C1H]+ 662 5-氯-4-[4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑·4-基)苯氧基]-2-氟-N-l，3- 噻唑-4-基苯磺醯胺 499 [M35C1H]+ 663 5-氯-2-氟-4-{[3’-(羥基甲基)-4-(三氟甲基)聯苯-2-基]氧基}-N-l，3-噻唑斗基苯磺醯胺 559 [[M35C1H]+ 664 5-氯-2-氟-4-[2-(1Η-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-l，3- 噻唑-4-基苯磺酿胺 518 [M35C1H]+ 520 [M37C1H1+ 665 3-氰基-4-{4-[4-(羥基甲基)-1，3_噁唑-2-基]苯氧基}-Ν-1，2,4- 噻二唑-5-基苯磺醯胺 456 [MH]+ 666 2,5-二氟-#-(5-氟吡啶-2-基)-4-[2-哌啶-4-基-4-(三氟甲基)苯 氧基]苯磺醯胺 532 [MH]+ 667 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氟苯磺醯胺 495 [M35C1H]+ 668 3-氯-4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-U比唑_5_基)苯氧基]-N-嘧陡_4_基 苯磺醯胺 476 [M35C1H]+ 669 3-氯-4-[4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-N-嘧啶_4·基 苯磺醯胺 460 [M35C1H]+ 670 4-[4-氯-2-(1-甲基-ΙΗ-卩比唑-5-基)苯氧基]-3-氟-N-嘧啶_4_基 苯磺醯胺 460 [M35C1H]+ 671 3-氰基-4-[2-吡嗪-2-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-ΛΜ，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 505 [MH]+ 672 4-[4-氯-2-(1乐吡唑-4-基)苯氧基]-ΛΜ,3-噻唑-4-基苯磺醯胺 433 [M35C1H1+ 673 3-氯-4-[4-氯-2-(1从吡唑-4-基)苯氧基]-ΛΜ，3-噻唑-4-基苯 磺醯胺 467 [M35C1H]+ 674 4-[4-氯-2-(1Η_耻唑-4-基)苯氧基]-3-戴-Ν-(5-氟-1,3-噻哩-2- 基)苯磺醯胺 469 [M35C1H]+ 675 3-氰基-5-氟-4-[4-氟-2-(1-甲基-1//-吡唑-5-基)苯氧基]-7V-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 475 [MH]+ 676 4-[4-氯-2-(1//-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-5-氟-ΛΜ ,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 477 [M35C1H]+ -161 - 201038586 677 2,5-二氟-4-[2-(出-吡唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]其 1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 519[MH]+ 678 2,5-二氟-4-{4-[l-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-¾苯氧基 }-Ν-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 517[MH]+ 679 4-[4-氯-2-(1Η-吡唑-4-基)苯氧基]-2,5-二氟-N-1,3-噻唑-2-基 苯磺醯胺 469 [M35C1H]+ 680 4-[4-氯-2-(1Η-吡唑-4-基)苯氧基]-2-氟-N-l，3-噻唑·4-基苯 磺醯胺 451 [M35C1H]+ 681 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-2-氟-N-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 465 [M35C1H]+ 682 2,5-二氟-N-(5-氟-1,3-噻唑_2·基甲基-3-(三氟甲基 )-1Η-卩比唑-5-基]苯氧基}苯磺酿胺 535 [MH]+ 683 4-[4-氯-2-(1Η-[Ι比唑-4-基)苯氧基]_2,5-二氟-N-(5-氟-U-噻 唑-2-基)苯磺醯胺 487 [M35C1H]+ 684 3-氟-4-{4-[l-甲基-3-(三氟甲基)-1丑-吡唑-5-基]苯氧基}-#-1，3·噻唑-2-基苯磺醯胺 499 [MH]+ 685 4-[4-氯-2-(1Η-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氟-N-1,3-噻唑-2-基苯 磺醯胺 451 [M35C1H]+ 686 3-氟-4-[4-氟-2-(1Η-吡唑-4-基)苯氧基]-N-1,3-噻唑_2_基苯 磺醯胺 435 [MH]+ 687 3-氟-4-[2-(1Η-吡唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-Ν-1，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 501 [MH]+ 688 5-氯-2-氟-4-[4-氟-2-(3-甲氧基-1-甲基-1Η-吡唑-5-基)-苯氧 基]-N-l，3-噻唑-4-基-苯磺醯胺 513 [M35C1H]+ 689 5-氯-2-氟-4-{2-[5-(經基甲基)Ρ比啶-3-基Η-(三氟甲基)苯氧 基} -Ν-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺 560 [M35C1H]+ 690 4-(2-氮雜環丁院-3-基-4-氯苯氧基)-3-蒙基-N-U-噻唑-2-基 苯磺醯胺 447 [M35C1H]+ 691 4-{4-氯-2-[3-(三氟甲基)-1Η·吡唑冰基]苯氧基}-3-氰基-Ν-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 524 [M35C1H]- 692 4-[(5-氯_2，-甲基聯苯-2·基)氧基]_3·氰基善1，3-噻唑-2-基苯 磺醯胺 482 [M35C1H]+ 693 4-[4-氯-2-(1-甲基-1//-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-JV-1,3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 472 [M35C1H]+ -162- 201038586
694 4-[4-氯-2-(l//-l,2,3-三唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-l,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 459 [M35C1H]+ 695 4-{4-[4-氯-1-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-3-氰基-N-l，3-噻唑-2-基苯磺賺 554 [M35C1H]+ 696 3-氰基-4-[4-碘-2-(1Η-吡唑-4-基)苯氧基]-N-l，3-噻唑-2-基 苯磺雖 550 [MH]+ 697 4-[4-溴-2-(1Η-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-l，3-噻唑-2-基 苯磺醯胺 502 [Μ79ΒγΗ]+ 698 4-[4-氯-2-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-l，3-噻 唑-2·基苯磺醯胺 489 [M35C1H]+ 699 3-氰基-4-[2-(l-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 506 [ΜΗ]+ 700 4-(4-氯-2-吡啶-3-基苯氧基)-3-氰基-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯 胺 469 [M35C1H]+ 701 4-(4-氯-2-嘧啶-5-基苯氧基)-3-氰基-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯 胺 470 [M3SC1H]+ 702 3-氰基-4-[4-氟-2-(6-氟吡啶_3_基)苯氧基]-N-1,3-噻唑-2-基 苯磺醯胺 469 [ΜΗ]- 703 3_氰基-4-[(4’-氰基_3’-甲氧基聯苯_2_基)氧基]-N-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 489 [MH]+ 704 3-氰基-4-[2-(m-吡唑-4-基H-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-U- 噻唑-2-基苯磺醯胺 508 [MH]+ 705 4-[4-溴-2-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-l，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 516 [M79BrH]+ 706 4-[2-(3-胺基-1Η-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基-N-l，3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 473 [M35C1H]+ 707 4-[2-(5-胺基-1Η-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 439 [MH]+ 708 3-氰基-4_{4-[3_(二氟甲基)-5-(經基甲基)-1//-吡唑-1-基]苯 氧基}-ΛΜ,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 504 [MH]+ 709 4_[4_氯-2·(1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-1,3-噻唑-2-基 苯磺_ 458 [M35C1H]+ 710 4-[4-氯-2-(4-氟-1H-吡唑_5_基)苯氧基]-3-氰基-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 476 [M35C1H]+ -163- 201038586 711 4-[5·氯-2-(1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-l，3-噻唑-2-基 苯磺醯胺 458 [M35C1H]+ 712 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-N-(5-氟-4-甲基-1,3-噻唑-2-基)苯 磺醯胺 466 [MH]+ 713 3-氰基-#-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[4-碘-2-(17/-吡唑-5-基)苯 氧基]苯磺醯胺 568 [MH]+ 714 3-氰基-ΛΚ5-氟-1，3-噻唑-2-基)-4-[4-(3·經基丙基)-2-(1//-吡 唑-4-基)苯氧基]苯磺醯胺 500 [MH]+ 715 3-氰基-AK5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[4·(3-羥基丙基)-2-(1-甲 基-1//-吡唑-5-基)苯氧基]苯磺醯胺 514 [MH]+ 716 3-氰基#(5-氟-1，3-噻唑-2-基)-4-[4-(2-羥基乙基)-2-(1-甲 基-1乐吡唑-5-基)苯氧基]苯磺醯胺 500 [MH]+ 717 4-[4-氯-2-(1-甲基-lif-l，2,4-三唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-#-(5-氟-1，3-噻哗-2-基)苯擴醯胺 491 [M35C1H]+ 718 3-氰基-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)-4-[2-(1-甲基-1H-吡哇-5-基)- 4_(三氟甲基)苯氧基]苯磺醯胺 524 [MH]+ 719 3-氰基-4-{3-氟-4-[l-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-啦哩-5-基]苯氧 基}-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺酿胺 542 [MH]+ 720 4-{2-氯-4-[l-甲基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}_3_ 氰基-N-(5-氟-1,3-噻唑-2-基)苯磺醯胺 558[M35C1H]+ 721 4-[4-氰基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]_3_氟-N-1,3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 456 [MH]+ 722 4-[5-氯-2-(1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氟-N-1，3·噻唑-2-基苯 磺醯胺 451 [M35C1H]+ 723 3-氟-4-[4·異丁基-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-Ν·1,3- 噻唑-2-基苯磺醯胺 487 [MH]+ 724 3-氯4-[4-氯-2-(1//-吡唑-4-基)苯氧基]-Ν-1，2,4-噻二唑-5·基 苯磺醯胺 468 [M35C1H]+ 470 [M37C1H1+ 725 4-{4-氯-2-[1-(1-甲基哌啶-4-基吡唑-5-基]苯氧基}-3-氰基-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 556 [M35C1H]+ 726 4-[2-(1-氮雜環丁烷各基-1//-吡唑·5-基)斗氯苯氧基]-5_氯-2-氟-N-U-噻唑斗基苯磺醯胺 540 [M35C1H]+ 727 4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1Η-吡唑-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧 基]-3-氰基-N-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 547 [MH]+ -164- 201038586
728 4-[2-(l-氮雜環丁烷-3-基-1//-吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-3-氰 基-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 514 [M35C1H]+ 516 [M37C1H1+ 729 4-{4-氯-2-[l-(l-甲基氮雜環丁烷-3-基吡唑-5-基]苯氧 基}-3-氰基-N-1，3·噻唑-4-基苯磺醯胺 527 [M35C1H]+ 730 5-氯-4-{4-氯甲基氮雜環丁烷-3-基)-1//-吡唑-5-基] 苯氧基}-2-氟-N4,3-噻哇-4-基苯磺醯胺 554 [M35C1H]+ 556 [M37C1H]+ 731 4-{4-氯甲基氮雜環丁烷-3-基)-1//-吡唑_5·基]苯氧 基}-2,5-二氟-N-l，3-噻唑-4-基苯磺_ 538 [M35C1H]+ 732 4-[2-(2·胺基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-l，2,4-噻 二唑-5-基苯磺_ 512 [M35C11H]+ 733 2,5-二氟-4-[2-(l,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基 ]-Ν-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 519 [MH]+ 734 4_[4_氯-2-(1-甲基哌啶-4-基)苯氧基R5-二氟·Ν-1，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 501 [M35C1H]+ 735 2·[4-溴-2-(1-甲基-17/-吡唑-5-基)苯氧基]-5-[(1，2,4-噻二哩-5-基胺基)磺醯基]苯甲醯胺 535 [M79BrH]+ 537 丨M81BrHl+ 736 4-[4-氯-2-(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-l,2,4- 噻二唑-5-基苯磺醯胺 554 [MH]+ 737 4_[4_氯-2-(1//-吡唑斗基)苯氧基]氟-Ν-1，2,4-噻二唑-5-基 苯磺醯胺 452 [M35C1H]+ 454 [M37C1H]+ 450 [M35C1H]-452 [M37C1H1- 738 4- [4-氯-2-(1//-吡唑-4-基)苯氧基]-2,5-二氟-N-l，2,4-噻二哩- 5- 基苯磺醯胺 470 [M35C1H]+ 472 [M37C1H]+ 468 [M35C1H]-470『M37C1HV 739 6-[4-氯-2-(1-甲基-lif-吡唑-5-基)苯氧基]-5-氰基-Ν-1,3-噻 唑-2-基吡啶-3-磺醯胺 473 [MH]+ 471 ΓΜΗ]- 740 5-氰基-6-{4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1//-吡哩-5-基]苯氧基}-N-l，3-噻唑-2-基吡啶-3-磺醯胺 521 [MH]+ 519 ΓΜΗ1- 741 3-氰基-4-[2-(1丑-吡唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 493 [MH]+ 491 [MH1- 742 4-[2-(3-胺基-li/-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-2,5-二氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 485 [M35C1H]+ 487「M37C1H1+ -165- 201038586 743 4- [4-氯-2-(2-氯吡啶-4-基)苯氧基]-3·氰基-N-1,2,4-噻二哩- 5- 基苯磺醯胺 504 [M35C1H]+ 744 3-氯-4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基)-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺 479『M35C1H1+ 745 3-氯-4-[4-氯-2-(1-甲基-1//-吡唑-5-基)苯氧基]-N-(5-氟吡 啶-2-基)苯磺醯胺 493 [M35C1H]+ 746 3_氯·4-[4-氯-2-(17/-吡哩-5-基)苯氧基]-N-嘧陡-4-基苯磺醯 胺 462 [M35C1H]+ 747 3-氯-4-[4-氯-2-(17/-吡哩-5-基)苯氧基]善1,3,4-唾二唑-2-基 苯磺醯胺 468 [M35C1H]+ 748 5_氯_4-{4-氯-2-[1·(2-經基乙基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-2-氟-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 530 [M35C1H]+ 749 4-[4-氯-2-(3-甲基-1//-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氟-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 465 [M35C1H]+ 750 2,5-二氟-4-[2-(1//-吡唑-4-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1^-13-噻唑-4-基苯磺醯胺 519 [M35C1H]+ 751 ‘[5-氯-4-氟-2-(1丑-吡唑-5_基)苯氧基]-3-氰基-N-1，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 477 [M35C1H]+ 752 4-[5-氯-4-氟-2-(1//-吡唑斗基)苯氧基]-2,5·二氟-N-1,2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 488 [M35C1H]+ 753 4-[5-氣-4-氟-2-(1//-吡哗-5-基)苯氧基]·2,5-二氟-N-1,2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 488 [M35C1H]+ 754 4-[5-氯-4-氟-2-(1好-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-Ν-1，2,4·噻二 唑-5-基苯磺醯胺 477 [M35C1H]+ 755 5_ 氯 _2_ 氟-4-[4-氟-2-(17/-吡唑-4-基)苯氧基]-Ν-1，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 470 [M35C1H]+ 756 2,5-二氟斗[4·氟-2-(1//-吡哩-4-基)苯氧基]-Ν-1,2,4-噻二哩-5-基苯磺醯胺 454 [MH]+ 757 4-[4-氯-5-氟-2-(1//-吡唑-4-基)苯氧基]-2,5-二氟-N-l，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 488 [M35C1H]+ 758 5-氯_6·{4-[1-乙基-3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-Ν-1，3-噻哩-2-基吡陡-3-擴醯胺 530 [M35C1H]+ 759 5-氯-6-[4-氯-2-(1-甲基-lif-吡唑-5-基)苯氧基]噻唑- 2-基吡啶-3-擴醯胺 482 [M35C1H]+ 760 4-[4-氯-2-(1-哌啶-4-基-1//·吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-Ν-1，3-噻唑斗基苯磺醯胺 541 [M35C1H]+ -166- 201038586
761 4-[4-氯-2_(1-哌啶-4-基-1/f-吡唑-3-基)苯氧基]-3-氰基-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺 541 [M35C1H]+ 762 4-[4-氯-5-氟-2-(1//-吡唑-5-基)苯氧基]-2,5-二氟-N-l，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 488 [M35C1H]+ 763 4_[4_氯_5_氟_2_(1从吡唑_5_基)苯氧基]-3-氰基-N-l，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 477 [M35C1H]+ 764 5-氯-2-氟-4-[2-(1Η-吡唑-4-基>4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 520 [M35C1H]+ 765 5-氯-4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基)-2-氟-N-l，3,4-噻二唑-2-基 苯磺醯胺 503 [M35C1H]+ 766 4-[2-(6-胺基吡啶-2-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基-尽1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺 484 [M35C1H]+ 767 4-[4-氯-2-(1//-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-#-l，3-噻唑-4-基 苯磺醯胺 458 [M35C1H]+ 768 3-氰基-4-Ρ-(1Η-吡唑-3-基甲基)苯氧基]-N-l，3-噻唑-4-基苯 磺醯胺 438 [MH]+ 769 4-{3-[(1-第三丁基-1Η-吡唑-3-基)甲基]苯氧基}-3-氰基-Ν-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺 494 [MH]+ 770 4_(聯苯_2_基氧基)_3_氛基-Ν-[5_(三氟甲基)卩比啶-2-基]苯磺 醯胺 496 [MH]+ 771 #-(5-氯-1，3-噻唑-2-基)-4-[4-氰基-2-(1//-吡唑-4-基)苯氧基 ]-2,5-二氟苯磺醯胺 494 [M35C1H]+ 772 4-[4-氯-2-(1-甲基-1//-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基#[5-(三氟 甲基)_定-2-基]苯磺醯胺 534 [M35C1H]+ 773 5-氯-2-氟-4-[5-氟-2-(1//-吡唑-5-基)苯氧基]-iV-l，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 470 [M35C1H]+ 774 3·氰基-4-[4-(4-氟-1H-吡唑-1-基)苯氧基]-N-1,3-噻唑-2-基 苯磺醯胺 442 [MH]+ 775 4-[2-(1-第三丁基-1//-吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基-JV-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺赚 515 [M35C1H]+ 776 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氟-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺赚 480 [M35C1H]+ 777 5-氯-4-[4-氯-2-(1Η-1，2,3-三唑-5-基)苯氧基]-2-氟-N-噻唑-4-基苯磺醯胺 486 [M35C1H]+ 778 4-(聯苯-3-基氧基)-3-氰基#1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 434『MHf -167- 201038586 779 3-氰基-4-{2-氟-5-[l-甲基-3-(三氟甲基)-1//-吡唑-5-基]苯氧 基}#1,3_噻唑-2-基苯磺醯胺 524 [MH]+ 780 3-氰基-N-(5-氟-1,3 -噻唑-2-基)-4-[5-碘-2-( 1 -甲基-1H-吡哗- 5-基)苯氧基]苯磺醯胺 582 [MH]+ 781 2,5-二氟-4-[4-氟-2-(1//-吡唑-5-基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二哩- 5-基苯磺醯胺 454 [MH]+ 實例5 8 7 4-[2-(6-胺基吡啶-3-基）-4-氟苯氧基]-N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基）-3-氰基苯磺醯胺
上述實例5 87可由下列方法製備。 N-(5-氯-1,3-唾唑-2-基）-3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基 )-4-(4 -氟-2 -碑苯氧基）苯擴醯胺（製備例217，100 mg， 0.146 mmol)、2-胺基卩比陡-5-硼酸頻哪醇（pinacol)酯（35.4 mg，0.161 mmol)、四（三苯膦）鈀（0) (17.3 mg，0.015 mmol)和碳酸铯（143 mg，〇_43 8 mmol)置於25 ml圓底燒瓶 內，並以氮氣沖刷（X 3)。於其中加入新鮮脫氣的1,4-二噁 烷（4 ml)和新鮮脫氣的水（1 ml)，容器在60 °C下加熱並攪 拌1 6小時。在真空下除去溶劑，殘餘物溶於甲醇（2 ml)， -168- 201038586
接著置於ISOLUTEtm SCX-2匣（2 g)。此匣經甲醇（50 ml) 沖洗’繼之以氨（2 Μ的甲醇溶液，5〇 ml)沖洗。鹼性洗出 液在真空下濃縮，殘餘物溶於二氯甲烷（10 ml)。於此溶液 中加入三氟乙酸（1 ml)，和溶液在室溫下攪拌1 8小時，接 著在真空下濃縮。殘餘物溶於甲醇（2 ml)，負載於 ISOLUTE™ PE-ΑΧ E (5 g)。此匣經甲醇（3倍管柱體積）沖 洗，繼之以甲酸（2%甲醇溶液，3倍管柱體積）沖洗。酸性 洗出液在真空下濃縮，得黏稠黃色固體，以二氯甲烷碾製 ，得標題化合物，爲白色固體。產率28 mg，38%。 LCMS Rt = 2.04 分鐘。MS w/z 502 [M35C1H]+。 •H NMR (d6-DMSO) : δ 6.35 (b s，2H)，6.45 (m， 1H)，6.75 (m，1H)，7.32 (m，1H)，7.48 (m，3H)，7.55 (m，1H)，7.9 (m，1H)，8.0 (m，1H)，8.1 (m，1H)。 實例6 5 5 5-氯-4_(4-氯-2-哌啶-4_基苯氧基）-2-氟-N-l，3-噻唑-4-基苯 磺醯胺
CI
CI
-169- 201038586 上述實例655可由下列方法製備。在4-(5 -氯-2-羥基 苯基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（製備例231，38 mg，0.122 mmol)和碳酸鉀（50.6 mg，0.366 mmol)於二甲亞楓（1 mL) 所形成的溶液中加入[(5 -氯-2,4 -二氟苯基）磺醯基]1,3 -噻 唑·4_基胺基甲酸第三丁酯（製備例45 3，50 mg，0.122 mmol)。混合物在室溫下攪拌16小時，接著以乙酸乙酯 (10 mL)和水（1〇 mL)稀釋。水層經飽和檸檬酸水溶液酸化 至pH 4’及以乙酸乙酯（3 X 10 mL)萃取。合倂的有機層 經飽和氯化鈉水溶液（3 0 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾 及在真空下濃縮，得4-[2-(4_{[(第三丁氧羰基）（1，3-噻唑-基）胺基]磺醯基}-2 -氯_5 -氟苯氧基）-:5-氯苯基]哌啶-i_甲 酸第三丁酯，爲白色泡沬。將此溶於二氯甲烷（1 mL)，加 入三氟乙酸（200 μ!〇，反應物在室溫下攪拌16小時，接著 在真空下濃縮。以製備型HP LC純化，得標題化合物。 LCMS Rt = 1.05 分鐘。MS m/z 5 02 [M35C1H]+。 實例782 4-[4 -氯- 2- (1//-吡唑-4-基）苯氧基]-3 -氰基3 -噻唑-2-基 苯磺醯胺
-170- 201038586 4-(5-氯-2-羥基苯基）-1丑-吡唑-1-甲酸第三丁酯（製備 例 205，624 mg，2.12 mmol)、3-氰基-4-氟-#-1，3-噻唑- 2- 基苯磺醯胺（製備例46 ’ 500 mg’ I76 mmo1)和碳酸鉀 (732 mg，5.30 mmol)於二甲亞碾（1〇 ml)中在50 °C下攪拌 2小時。反應物冷卻至室溫，將混合物逐滴加至鹽酸（2M 水溶液，1〇〇 ml)中。混合物在室溫下攪拌18小時。沉澱 物經過濾及懸浮於甲醇（1 〇 ml)。混合物經鹽酸（4M二嘌烷 溶液，2 ml)處理。混合物接著在室溫下攪拌超過60小時 。混合物在真空下蒸發。殘餘物溶於甲醇（5 ml)。將黑色 溶液通過ISOLUTETM SCX匣。匣經甲醇（100 ml)洗提，繼 之以氨（2M甲醇溶液）洗提。深色氨溶液在真空下蒸發。 殘餘物溶於二氯甲烷/甲醇（9 5/5，5 ml)，使之通過矽膠墊 。溶液在真空下蒸發。殘餘物經矽膠管柱層析純化，以二 氯甲烷：乙酸乙酯（梯度1:0至1:9，體積比）洗提。在 Q 真空下濃縮，得標題化合物，爲白色固體。產率427 mg， 53% 〇 LCMS Rt = 2.26 分鐘，MS m/z 45 8 [M35C1H]+。 'H NMR (d6-DMSO) ： δ 6.87 (m > 2H) > 7.28 (d > 1H) ’ 7.3 2 - 7 · 4 1 (m，3 H)，7 · 8 7 (m，3 H)，8 · 1 2 (b r. s，1 H)， 8.23 (d ’ 1H)，12.83 (br.s，1H)，13.08 (br.s，1H)。 實例783 3-氰基-4-[2-(l-甲基-1H-吡唑-5-基）-4-(三氟甲氧基）苯氧 -171 - 201038586 基]-N -1，3 -噻哩-2 -基苯磺醯胺
使用上述方法 F，由 2-(1-甲基-1H -吡唑-5 -基）-4-(三 氟甲氧基）苯酚（製備例533，50.0 mg，0.20 mmol)和3 -氰 基-4-氟-N-(l，3-噻唑-2-基）苯磺醯胺（製備例46，57 mg， 0·20 mmol)製備標題化合物。產物經快速管柱層析純化 (Si02)，以二氯甲烷··乙酸乙酯（梯度8 : 2至2 : 8，體積 比）洗提，得標題化合物，9 8 m g，產率9 7 %。 LCMS Rt = 1.47 分鐘。MS m/z 522 [MH]+。
!H NMR (400 MHz，CDC13) : δ 3.86 (s，3H)，6.21 (d ，1H)，6.58 (d，1H)，6.66 (d，1H)，7.10 (d，1H)，7.24 (d，1H)，7.33 (d - 1H)，7.36-7.42 (m > 2H) > 7.91 (dd -1H)，8.09(d，1H)，11.64 (br.s，1H) ppm。 19F NMR (3 76 MHz，CDC13) : δ -5 8.52 (s) ppm。 實例7 8 4 4-(2-氮雜環丁烷-3-基-4-氯苯氧基）-5-氯-N-(5-氯-1，3-噻 唑-2-基）-2-氟苯磺醯胺 -172- 201038586 cl
HN I onsllo s cl cl
NH 使用上述方法F’惟以二甲亞颯取代％…二甲基甲醯 胺’由5 -氯-Ν-(5 -氯-1,3 -噻嗤-2-基）-Ν_(2,4 -二甲氧基节基 〇 )-2,4-二氟苯磺醯胺（製備例65 5)和3-(5·氯_2_羥基苯基）氮 雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（製備例237)於二氯甲烷（2 ml) 和三氟乙酸（1 ml)中攪拌以製備標題化合物。粗產物在真 空下濃縮，以製備型HP LC純化’得標題化合物。 LCMS Rt = 2.47 分鐘。MS m/z 509 [M35C1H]+ ° 實例7 8 5 1^-(5-氯_1，3-噻唑_2-基）-3-氰基-4-[4-氟-2-(111-吡唑-4-基） C) 苯氧基]苯磺醯胺
N_(5-氯_1，3-噻唑-2-基）-3-氰基-4-(4-氟-2-碘苯氧基） -173- 201038586 苯磺醯胺（製備例 240，50 mg’ 0.09 mmol)、4-(4，4,5,5-四 甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基）-lH-吡唑（27 mg，0.14 mmol)、四（三苯膦）鈀（0) (10 mg，0.009 mmol)和碳酸鈉 (3 0 mg，0.2 8 mmol)溶於二甲基甲醯胺··水（2 : 1 ’ 1 .5 ml) 和在90 °C下加熱18小時。反應物於乙酸乙酯與飽和氯 化鈉水溶液間分配。分離出有機層，以硫酸鈉乾燥’及在 真空下蒸發，得棕色油狀物。以製備型HP LC純化’得標 題化合物。產率1 2.5 mg，3 0%。 LCMS = Rt 2.50 分鐘。MS m/z 476 [M35C1H]+。 實例7 8 6 N-(5-氯-1,3-唾唑-2-基）-3-氰基-4-[4-氯-2-(1Η-吡哩- 4_基）苯氧基]苯磺醯胺
Η 標題化合物係根據與上述實例785相同的方法使用4_ (4_氯-2-碘苯氧基氯，3_噻唑-2-基）-3-氰基苯磺醯 胺（製備例219)和4-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2-二氧砸雜環戊 烷-2-基）-1Η-吡唑作爲起始物而製備。以製備型HPLC純 化，得標題化合物。產率7·8 mg，17%。 -174- 201038586 LCMS = Rt 2.45 分鐘。MS m/z 492 [M35C1H]+。 'H NMR (400 MHz，CDC13) : δ 6.63 (d，1H)，6.8 (s ，1H)，7.05 (d，1H)，7.22 (m，1H)，7.60 (s，1H)，7·80 (m，3H)，8·15 (s，1H)。 實例7 8 7 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基）-4-氯苯氧基]-2,5-二氟-N-l，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺
N-(2,4-二甲氧基苄基）-2,4,5-三氟-N-l，2,4-噻二唑·5-
基苯磺醯胺（製備例647，10 g ’ 22.45 mmol)、2-(2-胺基 吡啶-4-基）-4-氯苯酚（製備例25 8 ’ 5 g，22.67 mmol)和碳 酸鉀（3.72 g，26,94 mmol)於二甲亞颯（150 mL)所形成的懸 浮液在室溫下攪拌2小時。反應物於乙酸乙酯（150 mL)與 飽和氯化鈉水溶液（150 mL)間分配。收集有機層及在真空 下濃縮，得橙色殘餘物。將此殘餘物溶於二氯甲烷（145 mL)，及加入三氟乙酸（8.48 mL)。反應物在室溫下攪拌24 小時，接著在真空下濃縮，得粉紅色殘餘物。將此殘餘物 置於乙酸乙酯（200 mL)中以形成白色淤漿，經飽和碳酸氫 -175- 201038586 鈉水溶液（200 mL)沖洗。過濾所得的白色固體，在真空下 乾燥，於水和鹽酸（1 N水溶液，1 · 〇 5當量）中形成淤漿’及 以乙酸乙酯萃取。收集有機層及在真空下濃縮，得標題化 合物。 LCMS Rt = 1.92 分鐘。MS m/z 496 [M35C1H]+。 4 NMR (d6-DMS〇) : δ 6.95 (m，1H)，7.05 (s，1H) ，7.20-7.30 (m，2H)，7.55 (d，1H) ’ 7.65 (s，1H) ’ 7.75 (m，1H)，7.95-8.05 (m ’ 3H)，8.40 (s，1H)。 實例7 8 8 4-[2-(5-胺基-1H -卩比卩坐-4 -基）-4-氣苯氧基]-5 -氯-2-氣-N- 1，3 -噻唑-4 ·基苯磺醯胺
在氫化鈉（29 mg，1.2 mmol)於二甲基甲醯胺（1 mL)所 形成的懸浮液中加入N-(l-第三丁基-4-(5-氯-2-羥基苯基）-1H-吡唑-5-基）-2,2,2-三氟乙醯胺（製備例209’ 23 9 mg’ 0,661 mmol)，並攪拌30分鐘。於其中加入5 -氯-2,4 -二氣 苯基磺醯基（噻唑-4·基）胺基甲酸第三丁酯（製備例453， 206 mg，0.501 mmol)，並攪拌24小時。此時只觀察到少 量的產物，因此加入碳酸鉀（40 mg，0.3 mmol)，反應物在 -176- 201038586
55 °C下加熱3天。冷卻反應物’以乙酸乙酯稀釋’有機 萃取液經水與飽和氯化鈉水溶液沖洗’以硫酸鎂乾燥，過 濾及在真空下濃縮。以自動式快速管柱層析純化，以乙酸 乙酯：己烷（梯度0:1至1:0’體積比）洗提，得完全被 保護的產物。此殘餘物溶於甲醇（1 mL)，及加入碳酸鈉溶 液（2 Μ 水溶液，0.08 mL，0.2 mmol)和水（0.2 mL)。反應 物在室溫下攪拌6小時，接著在55 °C下加熱16小時， 接著在真空下濃縮，通過短矽膠柱，以甲醇：二氯甲烷（ 梯度0: 1至1:9,體積比）洗提。合倂所有含產物的餾份 ’在真空下濃縮，溶於甲醇（經氯化氫氣體飽和），及在50 °c下加熱16小時。以製備型HP LC純化，得標題化合物 ’爲白色固體，31 mg，產率12%。 L C M S R t = 1.7 2 分鐘。M S m / z 5 0 0 [ Μ3 5 C 1Η ] +。 NMR (300ΜΗζ > d6-DMSO)： δ. 6.85 (d> 1Η)> 7.11 (m ’ 1Η) ’ 7.24 (m，1Η)，7.41 (dd，1Η)，7.71 (m，2Η)， 7.93 (d，1H)，8.93 (m，1H)，11.45 (brs，1H)。 實例7 8 9 2,5-二氟_4_[2-(lH-吡唑-5-基）-4-(三氟甲基）苯氧基]-N-1，2,4-噻二唑_5_基苯磺醯胺
-177- 201038586 #-(2,4-二甲氧基苄基）-2，5-二氟-4-[2-碘- 4-(三氟甲基） 苯氧基]-N-l，2,4 -噻二唑-5-基苯磺醯胺（製備例363，100 mg，0.14 mmol)、碳酸鉀（48 mg，1.12 mmol)和 1-(乙氧基 甲基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧硼雜環戊烷-2-基）-1Η-吡唑（製備例 3 3 7，70 mg，0_2 8 mmol)於 1,4-二噁烷（5 mL) 和水（2 mL)所形成的懸浮液經脫氣及於其中加入四（三苯膦 )鈀（16 mg，0.014 mmol)，接著在80 °C下加熱16小時。 加入二氯甲烷（20 mL)和水（10 mL)，分離出有機層，及在 真空下蒸發，得粗產物。加入二氯甲烷（10 mL)和三氟乙 酸（5 mL)，反應混合物在室溫下攪拌16小時，接著在真 空下濃縮。加入鹽酸（4 Μ的1,4-二噁烷溶液，1〇 mL)，攪 拌反應混合物1 6小時，接著在真空下濃縮。殘餘物經逆 相層析純化，得所欲的產物，6 m g，產率9 %。 LCMS Rt = 4.23 分鐘。MS m/z 504 [MH]+。 'H NMR (CD3OD) : δ 8.05 (m ’ 1H)，8.30 (m，1H)， 8.70 (m，1H)，8.95-9.10 (m，3H)，9.70 (m，2H)。 實例790 2,5-二氟-4-[2-(lH-吡唑-4-基）-4-(三氟甲基）苯氧基]_Ν_ 1,2,心噻二唑-5-基苯磺醯胺 -178- 201038586
標題化合物係根據與上述實例7 8 9相同的方法使用#-(2,4-二甲氧基苄基）-2,5_二氟-4-[2-碘_4_(三氟甲基）苯氧基 ]-Ν-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺（製備例3 6 3 )和硼酸酯4-(4,4,5,5· 四甲基 ·1，3,2-二 氧硼雜 環戊烷 -2-基 ）-1Η-吡唑 -i_ 甲酸第三丁酯而製備。使用逆相層析純化，得標題化合物 LCMS Rt = 3.98 分鐘。MS m/z 504 [MH]+。 NMR (CD3OD) : δ 8.30 (m，1H)，8.60 (m，1H)， 8.85 (m，1H)，9_05 (m，1H)，9.3 5-9.45 (m，3H)，10.65 (s，1H)。 o 實例791 4-(4-氯-2-(lH-吡唑-4-基）苯氧基）-3-氰基-N-(l，2,4-噻二 唑-5-基）苯磺醯胺
-179- 201038586 標題化合物係由4-(4-氯-2-碘苯氧基）-3-氰基-N-(1，2,4-噻二唑-5-基）苯磺醯胺（製備例355)和（4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基）-lH-吡唑使用上述方法E 且在85 °C下微波輸射1小時而製備。 LCMS Rt = 3.24 分鐘，MS m/z 45 7 [M35C1H]-。 1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 6.8 5 (d，1H)， 7.30-7.40 (m，2H)，7.95 (m，2H)，8.00 (s，2H)，8.25 (s ，1H)，8.45 (s，1H)。 實例792 4-[2-(5-胺基-1H-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]-3-氰基-Ν·1，2,4- 噻二唑-5-基苯磺醯胺
在 N-U-第三丁基-4-[5-氯-2-(2-氰基-4-{[(2,4-二甲氧 基苄基）（1,2，4-噻二唑-5-基）胺基]磺醯基}苯氧基）苯基]-1Η-吡唑-5-基}-2,2,2-三氟乙醯胺（製備例419’157 1118, 0.2 0 mmol)於甲醇（15 ml)所形成的溶液中加入鹽酸（4 Μ之 1,4-二噁烷溶液，3 ml)。所得的黃色溶液在60 °C下攪拌 及加熱4 8小時。在真空下除去溶劑’得淡黃色殘餘物1 ° 此物質經管柱層析純化（8〇 g矽膠管柱），以甲醇：二氣$ -180- 201038586 烷（5: 95，體積比）洗提’得標題化合物，爲黃色油狀固體 ，56 mg，產率 59%。 LCMS Rt = 3.09 分鐘。MS m/z 474 [M35C1H]+。 JH NMR (CD3〇D) ： δ 6.64-6.70 (m > 1H)> 7.19-7.22 (m，lH)，7.31-7.38(m’lH)，7.50(br_s，lH)，7.64(br-s，1H)，7.86-7.90 (m，2H)，8.10 (s，1H)。
實例7 9 3 3-氰基-4-[2-(1 H-吡唑-5-基）-4-(三氟甲氧基）苯氧基]-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
〇 3-氰基-N-(l,2,4-噻二唑-5-基）-4-[2-碘- 4-(三氟甲氧基 )苯氧基]苯磺醯胺（製備例760，500 mg，0.88 mmol)、1-( 乙氧基甲基）-5-(4，4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼雜環戊烷- 2-基）-lF-吡唑（製備例3 37，600 mg，1 .4 mmol)、四（三苯膦 )鈀（0) (78 mg，0.067 mmol)和碳酸鈉（420 mg，3.963 mmol)溶於水（4 mL)和1,4-二噁烷（12 mL)之混合物中，並 在85 °C和N2下加熱7小時。另外加入1-(乙氧基甲基）-5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基）-1丑_吡唑 (100 mg，0.23 mmol)和四（三苯膦）鈉（0) (10 mg，0.008 -181 - 201038586 mmol) ’反應物在85 °C和N2下攪拌18小時。於反應物 中加入乙酸乙酯（20 mL)與飽和食鹽水溶液（20 mL)以使反 應驟停。收集有機層，以硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮，接 著使用矽膠管柱層析純化（二氯甲烷：甲醇：乙酸v/v/v 100 : 〇 : 0至95 : 5 : 〇·5)，得白色固體。將其溶於4M HCI/I，4-二噁烷（5 mL)，及在室溫下攪拌4小時，接著在 真空下濃縮，使用矽膠管柱層析純化（v/v/v二氯甲烷：甲 醇：乙酸100: 0: 0至90: 10: 1)，得殘餘物，以二氯甲 院（5 mL)碾製，得210 mg標題化合物，爲白色固體HC1 鹽。 LCMS Rt = ι·56 分鐘。MS m/z 509 [MH]+。 NMR (d6-DMSO) : δ 6.55 (s，1H)，6.85 (d，1H)， 7-45-7.50 (m，2H)，7.75 (s，1H)，7.90-8.00 (m，2H) ’ 8.25 (s ’ 1H)，8.45 (s，1H)。 實例794 4· [2-(5-胺基-17/-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟 1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
!ΤΝ -182- 201038586
將二甲亞颯（5.0 mL)加至含有#-[1-第三丁基-4-(5-氯-2-羥基苯基吡唑-5-基]-2,2,2-三氟乙醯胺（製備例209 ，0.100 g，0.000276 mol)、5-氯-ΛΤ-(2,4-二甲氧基苄基）-2,4-二氟-#-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺（製備例 3 3 3， 0.116 g，0.000251 mol)和碳酸鉀（0.104 g，0.000753 mol) 的燒瓶內，反應混合物在室溫和氮氣下攪拌16小時。將 反應混合物倒入水（5 0.0 mL)中，水層經乙酸乙酯（4 X 3 0.0 mL)萃取。合倂的有機層經飽和氯化鈉水溶液（30 mL)沖洗 ，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物溶於甲醇 (5.0 mL)和鹽酸（4 Μ 的 1，4-二噁烷溶液，5.0 mL，0.020 mol)，在100 °C和氮氣下攪拌16小時。混合物在真空下 濃縮，殘餘物經逆相層析純化’以水：乙腈：三氟乙酸（ 梯度95 ·· 5 : 0.1至30 ·· 70 ·· 0.1，體積比）洗提，得無色 膠狀物。將此物質以庚烷碾製’得標題化合物’爲白色粉 末，0.030 g，產率 22%。 LCMS Rt = 3.40 分鐘。MS m/z 501 [M35C135C1H]+。 1 Η N M R (4 0 〇 Μ Η z，d 6 - D M S Ο) : δ 6.7 5 (m ’ 1 Η) ’ 7.2 (m，1Η)，7.35 (m ’ 1Η)，7.55 (s，1Η)，7.65 (m ’ 1Η)， 7.85 (m，1H)，8.4 (s，1H)。 實例795 3_氰基-4_[2-(l -甲基-1H -吡唑-5-基）-4-(三氟甲氧基）苯氧 基]-N-1,2,4·噻二唑-5-基苯磺醯胺 -183- 201038586
標題化合物係由3-氰基-Ν-(2,4·二甲氧基苄基）-4-[2-碘- 4-(三氟甲氧基）苯氧基]-Ν-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺（ 製備例497)和1-甲基-1Η-吡唑-5-硼酸頻哪醇（pinacol)酯 使用上述方法E而製備。純化後得標題化合物。 LCMS Rt = 3.96 分鐘。MS m/z 523 [MH]+。 4 NMR (CDC13) : δ 3.9 (s，3H)，6.25 (m，1H)，6.7 (m，1H)，7.3-7.45 (m，3H)，7.9 (m，1H)，8.05 (m，3H) 實例796 5-氯-4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基）-2-氟-iV-1,2,4-噻二唑- 5- 基苯磺醯胺
CI
CI 在4-(5-氯-2-羥基苯基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（製備例 231，0.500 g，0.0014 mol)和碳酸鉀（0.579 g，0.00419 -184- 201038586 Ο
mol)於二甲亞颯（5.0 mL)所形成的溶液中加入5_氯-#_(2,4-二甲氧基节基）-2,4-二氟-#-ΐ，2,4·噻二唑-5-基苯磺醯胺（製 備例333’ 0.644 g’ 〇.〇〇14 m〇1)。混合物在室溫和氮氣下 攪拌1.5小時’接著以乙酸乙酯（1〇〇mL)和水（1〇〇niL)稀 釋。水層經乙酸乙酯（3 x 10.0 mL)萃取。合倂的有機萃取 液經飽和氯化鈉水溶液（3 0 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過 濾及在真空下濃縮。殘餘物經管柱層析純化（40 g矽膠管 柱）’以乙酸乙醋：庚院（梯度〇 : 1至35 : 65，體積比）洗 提’得1.03 g的4-[5-氯-2-(2-氯-4-{[(2,4-二甲氧基苄基 )(1,2,4-噻二唑-5-基）胺基]磺醯基卜5-氟苯氧基）苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯，爲白色固體。此物質溶於二氯甲烷（5.0 mL)，加入三氟乙酸（1.〇 mL)，反應混合物在室溫和氮氣 下攪拌1 6小時。加入甲醇（5.0 mL)，得白色沉澱物。此懸 浮混合物經Cel it eTM墊過濾，並以甲醇沖洗。濾液在真空 下濃縮，殘餘物經甲醇（2.0 mL)、二氯甲烷（2.0 mL)與飽 和碳酸氫鈉水溶液（4.0 mL)稀釋，及在室溫下攪拌1小時 ，得白色固體。過濾懸浮液，以水和乙醚沖洗固體。收集 的固體以熱乙腈和乙醇（1 : 1 Wv)再結晶，得標題化合物 ’爲白色固體，〇.1929mg，產率27%。 NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 1.83 (m，2H)， 1.95 (m，2H)，3.02 (m，3H)，3.33 (d，2H)，6.90 (d， 1H)，7.00 (dd，1H)，7.3 3 (m，2H)，7.85 (d ’ 1H)，7.90 (s，1H)，8.29 (br.s.，2H)。 元素分析 Cl9Hl7Cl2FN4〇3S2.〇.12C4H1():理論値 C， -185 - 201038586 45.41 ; Η，3.51 ’ Ν’ 11.01。實驗値：c，45.19; Η，3.49 ;N， 1 1 · 0 2。 實例7 9 7 3 -氰基- 4- [2-(5 -甲基- li/-卩比哩-4-基）-4-(三氟甲基）苯氧基]· iV-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
-186- 201038586 實例7 9 8 }-5-氯-2-氟 4-{2-[2-(胺基甲基）吡啶-4-基]-4-氯苯氧 1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
5 -氣- 4- [4 -氣- 2- (2 -氯基卩比U定-4-基）苯 甲氧基苄基）-2-氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基聋 340，0.04 g，0.00006 mol)部份溶於甲醇 二噁烷（5.0 mL)。此溶液在70 °C下通過 的 H-CubeTM (30 mm匣）三次並以甲醇洗 換。在真空下濃縮，得標題化合物，爲無 ，產率1 0 %。 LCMS Rt = 1.13 分鐘。MS m/z 527.0 NMR (400 MHz，CD3OD) : δ 4.1 (m 1H)，6.97 (m 1H)，7.24 (m，1H)， 7.85 (s 1H)，8.59 (m，1H)。 實例7 9 9 3-氰基- 4-[2-(四氫- 2H-哌喃-4-基）-4-(三氟 1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 氧基]-iV-(2,4-二 ί磺醯胺（製備例 (5.0 mL)和 1，4-含Raney鎳觸媒 提以得到完全轉 色固體，0.004 g [M35C1H]+。 1 (s，2H)，6.52 7.55 (m，4H)， 甲基）苯氧基]-N- -187- 201038586
氮氣下，在鋅粉（458 mg，7.00 mmol)和氯化鋰（212 mg，5.00 mmol)於四氫呋喃所形成的懸浮液中加入二溴乙 烷（0.043 mL，0.50 mmol)。混合物在70 °C下加熱10分 鐘，接著冷卻及加入氯三甲基甲矽烷（〇·〇13 mL ’0· 10 mmol)。攪拌反應混合物1小時，接著加入4-碘四氫-211-哌喃（1060 mg，5.00 mmol)，繼續攪拌18小時。將此混合 物加至預攪拌（10分鐘）之由3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基 )-4-[2-确- 4- (二氣甲基）苯氧基]-N-l,2,4 -唾_•哩-5-基苯擴 醯胺（製備例 429，11 mg，0.3 mmol)、乙酸 ΙΕ(Π) (6.7 mg ，0.03 mmol)和二環己基（2’，6’_二甲氧基聯苯-2-基）膦 (24.6 mg，0.06 mmol)於四氣咲喃（0.5 mL)所形成的懸浮液 中。反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著倒至飽和氯化 銨水溶液（10 mL)中。水層經乙酸乙酯（3 X 10 mL)萃取。 合併的有機層經硫酸鎂乾燥及在真空下濃縮，得殘餘物， 使用IS COTM系統純化，以庚烷：乙酸乙酯（1:〇至4:6 ’體積比）洗提。殘餘物溶於二氯甲烷（3 mL)，加入三氟乙 酸（3 mL)。在室溫下攪拌1小時之後，加入甲醇（20 mL)， 過濾所得的沉澱物，濾液在真空下濃縮。粗產物經製備型 -188- 201038586 HPLC純化，得標題化合物。 LCMS Rt = 2.51 分鐘。MS m/z 509 [MH]-。 實例8 0 0 5-氯-2-氟氟吡啶-2-基）-4-[2-哌啶-4-基-4-(三氟甲基 )苯氧基]苯磺醯胺
4-[2-羥基- 5-(三氟甲基）苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯（製 備例 317，51 mg，0.1 5 mmol)、5-氯-2,4-二氟-#-(5-氟吡 啶-2-基）(甲氧基甲基）苯磺醯胺（製備例3 49，50 mg， 0_1 mmol)和碳酸鉀（28 mg，0.20 mmol)於無水二甲亞颯（2 Γι U mL)之混合物在50 °C下加熱30分鐘。反應混合物冷卻至 室溫，以乙酸乙酯和水稀釋。分層，水層經乙酸乙酯萃取 。合倂的萃取液經飽和氯化鈉水溶液和水沖洗，以硫酸鎂 乾燥及在真空下濃縮，得標題化合物，爲淡黃色濃稠油狀 物’此直接用於下一步驟無須進一步純化。殘餘物經二氯 甲烷（2 mL)稀釋，加入三氟乙酸（210 μΐ^，2.7 mmol)，溶 液在室溫下攪拌1 8小時。反應溶液在真空下濃縮，及以 製備型HP LC純化，得標題化合物，爲白色粉末，55.3 mg (爲三氟乙酸鹽）。 -189- 201038586 LCMS Rt = 1.54 分鐘。MS m/z 548 [M35C1H]+。 1H NMR (CD3OD) ： δ 1.94-2.3 2 (m ’ 5H)，3.09-3.28 (m，2H)，3.47-3.63 (m，2H)，6.97-7.31(m，3H)，7.72- 7.55 (m，2H)，7.74 (s，1H)，8.12 (m，1H)，8.21(m， 1H)。 實例8 0 1 4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1 i/-吡唑-5-基）-4-氯苯氧基]-2,5-二氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
4-(4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基）氮雜環丁烷-3-基]-1//-吡唑-5-基}苯氧基）_ν-(2,4-二甲氧基苄基）-2,5-二氟-Ν-1，2,4 -噻二唑-5_基苯磺醯胺（製備例688，270 mg，0.321 mmol)溶於二氯甲烷（1 5 ml)，加入N,N,N，，N，-四甲基萘-1，8-二胺（85 mg，〇 4〇 mm〇1)，繼之加入氯甲酸丨_氯乙酯 ί〇·〇7 ml，0.65 mmol)，溶液在室溫下攪拌4小時。溶液 在真空下濃縮’殘餘物於乙酸乙酯（4〇 ml)和1M檸檬酸水 溶液（2 0 ml)間分配，乙酸乙酯層經水沖洗，以無水硫酸鈉 乾燥’蒸發及在真空下除去溶劑，得油狀物。此油狀物溶 -190- 201038586 於甲醇（15 ml) ’並回流5小時。在真空下除去部份的甲醇 ，留下約5 ml，過濾除去沉澱的固體，使濾液吸附於矽膠 (5 g)上並乾燥，接著於矽膠上經管柱層析純化’以10-25% v/v甲醇（含1〇% v/v 0.8 80氨水）/二氯甲烷洗提。如 此得標題化合物’爲淡粉紅色固體’ 8 0 mg ° LCMS Rt = 1.10 分鐘 ’ m/z = 525 [M35C1H]+ ; 527 [M37C1H]+。 !H NMR (d6-DMSO) ： δ 3.20 (brs ' 3H) > 4.22-4.28 (m ，4 H)，5 · 1 4 - 5.2 1 (m ’ 1 H) ’ 6 · 4 5 (d，1 H) ’ 7 · 0 3 - 7.0 9 (m ，1H)，7.23 (d，1H)，7.52-7.61 (m，3H) ’ 7.72 (d，1H) ，7.89 (s，1H)，8.75 (brs，1H)。
CHN分析：單水合物理論値：C 44.24 ’ H 3.16 ’ N 15.48。實驗値：C 44.33/44.1 9 ' H 3.22/3.22 ，N 15.66/15.68 。
實例801 -三氟乙酸鹽 4-[2-(l -氮雜環丁烷-3-基- Ιβ-吡唑-5-基）_4_氯苯氧基]-2,5-二氟-N-l,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
-191 - 201038586 實例801的三氟乙酸鹽之另—種製法如下：
3-{5-[5-氯- 2-(4-{[(2,4-二甲氧基苄基）（ι，2,4-噻二唑-5-基）胺基]磺醯基}-2,5-二氟苯氧基）苯基]-1开-吡唑_1_基} 氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（製備例85〇，1 45.47 g， 0.1 45 5 mol)溶於二氯甲烷（1 45 〇 mL)，接著緩緩加入三氟 乙酸（3 54.7 mL’ 4.69 mol)歷時30分鐘。粉紅色混合物在 室溫下攪拌2小時’接著加入甲醇（1 4 5 0 m L )，得白色沉 澱物。過濾出固體，濾液在真空下濃縮，得油狀物。此油 狀物溶於小量甲醇中’在攪拌的情況下非常緩慢地加入第 三丁基甲基醚’得不結晶的油狀分散液。在真空下除去溶 劑，殘餘物溶於甲醇及蒸發，再重覆此步驟二次，得泡沬 。此泡沬經第三丁基甲基醚碾製，過濾及乾燥，得標題化 合物的三氟乙酸鹽，爲淡黃色粉末（120 g)。 HPLC Rt = 2.22 分鐘。 NMR (CDjOD) δ 4.50-4.5 5 (m > 4H) > 5.19-5.28 (m ，1H) 5 6.39 (d，1H)，6.76-6.82 (m，1H)，7.27 (d，1H)
，7.54 (d ’ 1H)，7.60-7.64 (m ’ 1H)，7.68-7.74 (m，2H) ，8.24 (s，1H)。 實例802 3-氰基- 噠嗪-4-基- 4- (三氟甲基）苯氧基]-N-l，2,4 -噻二 唑-5 -基苯磺醯胺 -192- 201038586
在3 -氰基-N-(2,4 -二甲氧基苄基）-4-[2 -噠嗪-4-基-4-( 三氟甲基）苯氧基]-N-1，2，4-噻二唑-5-基苯磺醯胺（製備例 711，59.7 mg，0.091 mmol)於二氯甲烷（3 mL)所形成的溶 液中加入三氟乙酸（0.3 3 mL)。混合物在室溫和氮氣下攪拌 一夜。反應混合物在真空下濃縮。紫色殘餘物於二氯甲烷 (10 mL)和水（10 mL)間分配。水層經二氯甲烷（3 X 10 mL) 萃取，合併的有機層經飽和氯化鈉水溶液（10 mL)沖洗， 以無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得棕色固 體（3 0.7 mg，67%)。 LCMS Rt = 3.81 分鐘，MS m/z 505 [MH]+。 4 NMR (d6-DMSO) : δ 7.28 (m，1H)，7·56 (m，1H) ，7.91 (m ’ 1H) ’ 7·98 (m ’ 1H)，8.02 (m，1H)，8.18 (m ’ 1H)，8.27 (m > 1H) > 8.44 (s > 1H) > 9.31 (m，1H)， 9.45 (m，1H)。 方法2 實例8 0 2的鈉鹽可亦由下列方法製備。 在3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基）_4_[2_噠嗪-4_基_4_( 三氟甲基）苯氧基]-N-l，2,4-噻二唑_5_基苯磺醯胺（製備例 -193- 201038586 711，18.2 g，0.028 mol)於二氯甲烷（182 mL)所形成的溶 液中逐滴加入三氟乙酸（91 mL)歷時3分鐘。攪拌混合物 45分鐘，接著加入水（200 mL)和甲醇（200 mL)。所得的淤 漿在室溫下攪拌1 8小時，接著以短矽膠墊過濾（直徑9 era X深2 cm)。濾液在真空下濃縮以除去有機物，接著加入 飽和碳酸氫鈉水溶液（91 mL)和二氯甲烷（150 mL)且劇烈攪 拌30分鐘。水層經甲基乙基酮（3 X 100 mL)萃取，加入碳 酸氫鈉固體（20 g)以改良水層/有機層的分離。合倂的有機 萃取液經食鹽水（150 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，接著加入 甲苯（1 80 mL)，及在真空和50。(：下濃縮/乾燥。所得的淡 橙色固體（14.7 g)在室溫下於水（120 niL)中形成淤漿歷時 1〇〇分鐘，接著過濾及在真空下乾燥，得標題化合物的鈉 鹽，爲乳色固體（9.6 g)。 19FNMR (d6-DMSO) ： δ -60.5 ppm (s)= 'H NMR (d6-DMSO) ： 5 7.22 (d > 1H) > 7.43 (d > 1H) ，7.80-8.00 (m ’ 4H)，8.04 (s ’ 1H) ’ 8.13 (s，1H)，9.28 (s，1H)，9.45 (s，1H)。 實例8 0 3 4-[2-(5-胺基-1//-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]·5-氯-2_氟-n_ 1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺
Ν 一 ΝΗ Η -194- 201038586 標題化合物係由#-[1-第三丁基-4-(5 -氯-2-經基本基）_ 1丑-吡唑-3-基]-2,2,2-三氟乙醯胺（製備例209)和5_氯-N_ (2,4-二甲氧基苄基）-2,4-二氟-N-l，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯 胺（製備例247)使用上述方法B而製備’惟藉由在55 °C 下於經HC1 (氣體）飽和的甲醇中加熱16小時以除去保護 基。以製備型HPLC純化，得標題化合物。
LCMS Rt = 1.61 分鐘》 MS m/z 503 [M37C1H]+，501 [M35C1H]+。 'H NMR (d6-DMSO) ： δ 4.50 (b r s ’ 2 Η) ’ 6 · 8 9 (m ’ 1H)，7.21 (m，1H)，7.37 (m，1H) ’ 7.66 (m，1H) ’ 7.70 (m，1H)，7.89 (m，1H)，8.81 (d，1H)。 實例8 0 4 4-[4-氯-5-氟-2-(1//-吡唑-4-基）苯氧基]-3-氰基-N-l，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺
在 4-[5-氯-2-(2-氰基-4-{[(2,4-二甲氧基苄基）（1,2,4-噻二唑-5-基）胺基]磺醯基}苯氧基）-4-氟苯基]-1//-吡唑-1- -195- 201038586 甲酸第三丁酯（製備例728，190 mg，0.26 mmol)於二氯甲 烷（5 mL)所形成的溶液中加入三氟乙酸（0.3 mL，3.65 mmol)，反應混合物在室溫下攪拌16小時。於反應物中力口 入水（10 mL)以使反應驟停，攪拌所得的混合物20分鐘。 接著分層，有機層經飽和氯化鈉水溶液（5 mL)沖洗，以無 水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗質油狀物經 ISCO TM (5 g匣）純化，以1 - 20% v/v梯度之甲醇/二氯 甲烷爲洗提液洗提。得標題化合物，爲白色固體（61 mg。 5 0%) ° LCMS Rt = 4.51 分鐘，MS m/z 477 [M35C1H]+。 'H NMR (d6-DMS〇) : δ 6.95 (m，1H)，7.10 (m，1H) 1 7.55 (m，1H) > 7.80-8.01 (m，2H)，. 8.10 (m，2H)， 13.0 (brs，1H)。 實例805 2,5-二氟-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基）苯氧基]->|-1，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺
『（2,4-二甲氧基苄基）-2,4,5-三氟-11，2,4-噻二唑-5_ -196- 201038586
基苯磺醯胺（製備例647，44 mg’ 0.10 mmol)、2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基）苯酚（製備例712’ 34 mg，0.10 mmol)、 和碳酸鉀（55 mg，0.40 mmol)於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（1.0 ml)中的混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物倒至 2 Μ鹽酸水溶液（5.0 ml)中及過濾，得固體。此固體溶於 二氯甲烷（1.0 ml)，將三氟乙酸（1.0 ml)加至溶液中。攪拌 所得的溶液1 6小時。甲醇（5.0 ml)加至反應混合物中，過 濾出聚合的固體。濾液在真空下濃縮，得殘餘物。使殘餘 物通過5 g SCXTM管柱，以1 : 1二氯甲烷：甲醇溶液洗 提’接著以1 : 0.75 : 0.25之二氯甲烷：甲醇：7N氨的甲 醇洗提。濾液在真空下濃縮，以HP LC純化。產率7,3 m Ο ，14%。 LCMS Rt = 2.44 分鐘，MS m/z 516 [MH]+。 NMR (400 MHz，CD3OD) : δ 7.25 (m，1H)，7 以 (d-d ’ 1H)，7.80-7.85 (m，2H)，8.00 (d，1H)，8.05 (d_d ，1H)，8_25 (s ’ 1H) ’ 9.30 (d，1H)，9.50 (s，1H)。 實例8 0 6 5-氯-2-氟-4-{4-氟-2-[l-(l-甲基氮雜環丁烷-3-基）_17 唑-5-基]苯氧基}-Ν-1，2,4·噻二唑-5-基苯磺醯胺
-197- 201038586 標題化合物係以與下述實例807類似的方法使用 4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基- li/-吡唑-5-基）-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺（實例 810，45 mg， 0.08 mmol)而製備。產率 14.5 mg，34%。 LCMS Rt = 2.49 分鐘，m/z 5 3 9 [M35C1H]+。 TLCRf=0.5(甲基異丁基酮：乙酸：水2: 1: 1)。 4 NMR (d6-DMSO) : δ 2_94 (s，3H)，4.13-4.58 (m， 4H)，5.20 (m，1H)，6.43 (s，1H)，6.81 (d，1H)，7.26-7.34 (m，1H)，7 · 3 9 - 7 · 4 8 (m，2 H )，7.6 7 - 7 · 7 4 (m，2 H )， 7.91 (s，1H)。 實例807 5-氯-2-氟-4-{4-氟-2-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基）-1//-吡 唑-5-基]苯氧基}-N-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺
4-[2-(1•氮雜環丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基）-4-氟苯氧基 ]-5-氯-2-氟-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺（實例808，29 mg’ 0.052 mmol)於二氯甲烷（2 ml)中攪拌，加入甲醇（0.2 ml) -198- 201038586 、甲醛水溶液（0.015 ml，37% wt/vol)，反應物在室溫下繼 續攪拌30分鐘。加入三乙醯氧基氫硼化鈉（37 mg，Ο」72 mmol)，攪拌溶液3小時。在真空下除去溶劑，殘餘物溶 於乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 1 0 ml)和食鹽水 (2 X 10 ml)萃取。分離出有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾及 蒸發，得固體。化合物經製備型HP LC純化，得標題化合 物。產率 15.9 mg，57%。
LCMS Rt = 2.38 分鐘，m/z 53 8 [M35C1H]+。 *H NMR (CD3〇D) ： δ 4.25 (m > 4H) ' 5.25 (m > 1H) > 6.34 (s，1H)，6.92 (d，1H) 7.08 (s，1H)，7_45 (m，3H) ，7.66 (s，1H)，7_79 (d，1H)，8.92 (s，1H)，9.17 (brs ’ 1H) > 11.32 (brs，1H)。 實例808 4-[2_(l-氮雜環丁烷-3-基- li/-吡唑-5-基）-4-氟苯氧基]-5-
標題化合物係以與下述實例8 0 9類似的方法由{[ 5 -氯_ 4-(2-{1-Π-(二苯基甲基）氮雜環丁烷-3-基]-1//-吡唑-5-基 -199- 201038586 }-4-氟苯氧基）-2-氟苯基]磺醯基}1,3-噻唑-4_基胺基甲酸第 三丁酯（製備例683，140 mg，0.177 mmol)而製備。產率 42 mg，42%。 LCMS Rt = 1.04 分鐘，m/z 524 [M35C1H]+。 NMR (CD3OD) : δ 4.25 (m，4H)，5.25 (m，1H)， 6.34 (s，1H)，6.92 (d，1H) 7.08 (s，1H)，7.45 (m，3H) ，7.66 (s，1H)，7.79 (d，1H)，8.92 (s，1H)，9.17 (brs ，1H)，1 1.32 (brs，1H)。 實例809 4-[2-(l -氮雜環丁烷-3-基-1//-吡唑-5-基）-4·氯苯氧基]-3 -氰 基-N-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺
({4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1//-吡唑-5-基）-4 -氯苯氧 基]-3-氰基苯基}磺醯基）1，3-噻唑-4_基胺基甲酸第三丁酯（ 製備例 679，200 mg，0.326 mmol)於 4M 鹽酸溶液/1,4 -二 噁烷（1 0 ml)中在室溫下攪拌2小時。反應混合物在真空下 濃縮，殘餘物於甲基·第三丁基醚（80 ml)和水（40 ml)間分 配。在水層中加入碳酸氫鈉以使中和至PH = 7 ’接著在真 -200- 201038586 空下濃縮。粗產物於矽膠上經管柱層析純化，以二氯甲烷 :甲醇：0.880氨水，90: 10: 1至 70:30:3洗提。得 暗黃色粉末（65 mg)，以甲基第三丁基醚碾製，得標題化 合物，爲暗黃色粉末，55 mg。 LCMS Rt = 1.26 分鐘，m/z 513 [M35C1H]+ ; 515 [M37C1H]+。
*H NMR (dfi-DMSO) δ 3.31 (bs > 2H) 4.04-4.14 (m ' 4H)，5.05-5.14 (m，1H)，6.30 (s，1H)，6.38 (bs，1H)， 6.86 (d，1H)，7.43 (d，1H)，7.61 (m，2H)，7.68 (m， 1H)，7.84 (m，1H)，8.01 (s，1H)，8.67 (s，1H)。 實例8 1 0 4-[2-(l-氮雜環丁烷-3-基- IF-吡唑-5-基）-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
標題化合物係以與上述實例8 09類似的方法由5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基）-4-(2-{1-[1-(二苯基甲基）氮雜環丁 烷-3-基]-1丑-吡唑-5-基}-4-氟苯氧基）-2-氟-N-l，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺（製備例681，500 mg，0.594 mmol)而製 -201 - 201038586 備。最後的純化係經由將固體懸浮於甲醇中及使混合物經 C el iteTM過濾（丟棄不溶的紫色固體）而達成。蒸發無色的 濾液，殘餘物經乙醚製，過濾出灰白色固體，在60 °C真 空下乾燥，得標題化合物。產率Π3 mg，34%。 LCMS Rt = 1.10 分鐘，m/z 525 [M35C1H]+。 NMR (d6-DMSO) : δ 4.27 (m，4H)，5.23 (m，1H) ，6.40 (s，1H)，6_92 (d，1H) 7.34 (m，1H)，7.45 (m， 2H)，7.69 (s，1H)，7.79 (d，1H)，8.35 (s，1H)，8.72 (brs，1H)，9.10 (brs，1H)。 19FNMR (d6-DMSO) δ 74.3 9 (s，3F) 106.9 (s，IF) 116.7 (s ， 1F)。 TLCRf=0_5(甲基異丁基酮：乙酸：水2: 1: 1)。 實例8 1 1 4-{4-氯-2-[1-(卜甲基氮雜環丁烷-3-基）-17/-毗唑-5-基]苯 氧基}-2,5-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基- lif-吡唑-5-基）-4-氯苯氧基 ]-2,5-二氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺（實例801，54 -202 - 201038586
mg，0.1 mmol)與二氯甲烷（2 mL)、甲醇（〇_2 mL)和 37% w/v甲醛水溶液（0.025 mL，0.34 mmol)在室溫下攪拌 15 分鐘。加入三乙醯氧基氫硼化鈉（68 mg，0.32 mmol) ’反 應物在室溫下攪拌18小時。加入37% wt/vol甲醛水溶液 (0.025 mL，0.34 mmol)，搜拌反應物15分鐘，接著加入 三乙酿氧基氫硼化鈉（68 mg，0.32 mmol)，反應物在室溫 下攪拌3小時。蒸發混合物，殘餘物溶於乙酸乙酯（20 mL)，以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 10 ml)與飽和氯化鈉水 溶液（2 X 10 ml)沖洗。分離出有機層，以硫酸鈉乾燥，過 濾及蒸發，得固體。此固體懸浮於甲基異丁基酮：乙酸： 水2:1:1’及以甲基異丁基酮：乙酸：水2:1:1洗提 經過矽膠管柱（5 g)。合倂適合的餾份，及在真空下濃縮， 得薄膜。此薄膜先經乙酸乙酯接著以乙醚刮碾純化，在真 空下乾燥’得標題化合物，爲白色固體。產率30 mg， 54%。 LCMS Rt = 1·1ΐ 分鐘，m/z 539 [M35C1H]+。 NMR (d6-DMSO) ： δ 2.80 (s - 3H) > 4.10 (m » 2H) ，4.24 (m ’ 2H)，5.05 (m，1H)，6.43 (d，1H)，7_07 (m ，1H) ’ 7.22 (d ’ 1H)，7_57 (m，3H)，7.69(s，1H)，7.89 (s，1 H)。 . TLCRf=0.5(甲基異丁基酮：乙酸：水2: 1: 1)。 實例8 1 1的鈉鹽 4-{4-氯- 2-[l-(l-甲基氮雜環丁烷_3_基吡唑-5-基]苯 -203- 201038586 氧基}-2,5-二氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺鈉鹽 實例8 1 1的鈉鹽可由下列方法製備： 4-{4-氯-2-[1-(卜甲基氮雜環丁烷-3-基）-1Η-吡唑-5-基 ]苯氧基}-2,5-二氟-N-l，2,4-噻二唑·5_基苯磺醯胺（實例 811，35.0 g，0.06494 mol)懸浮於水（210 mL)，逐滴加入 氫氧化鈉（2.47 g，0.06 1 69 mol)於水（210 mL)所形成的溶 液歷時1 0分鐘。過濾所得的混濁溶液，及在真空下除去 水，得白色泡沬。此泡沬經第三丁基甲基醚碾製，過濾出 白色固體及乾燥，得標題化合物，爲白色粉末（28.85 g)。 NMR (d6-DMSO) δ 2.27 (s，3H)，3.29-3.3 5 (m， 2Η)，3.54-3.59 (m，2 Η )，4 · 7 0 · 4.7 9 (m，1H)，6.34 (d， 1H)，7.04-7.10 (m，1H)，7.18-7.21 (d，1H)，7.49 (d， 1H)，7.53-7.60 (m，3H)，7.90 (s，1H)。 實例8 1 1 4-{4-氯- 甲基氮雜環丁烷-3-基）-1开-吡唑-5-基]苯 氧基}-2,5-二氟- N-l,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
-204- 201038586 另一種製備實例8 1 1的方法如下所述：
4-[2-(1-氮雜環丁烷-3_基_17/_吡唑基）_4_氯苯氧基 ]-2,5-二氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺三氟乙酸鹽（實例 801’ 110·45 g’ 0.1558 m〇1)溶於二氯甲烷（1〇5〇 mL)和甲 醇（110.45 mL)。加入乙酸（17.86 mL，2·73 mol)，繼之加 入甲醛水溶液（5 8 _ 5 4 m L，3 7 w t %水溶液，0 · 7 7 9 m ο 1)，在 室溫下攪拌30分鐘。接著溶液於冰浴中冷卻，加入三乙 醯氧基氫硼化鈉（82.56 g，0.3895 mol)，攪拌且同時升溫 至室溫歷時1 .5小時。加入甲醛水溶液（29.27 mL，37wt% 水溶液，0.3 895 mol)，攪拌30分鐘，接著加入三乙醯氧 基氫硼化鈉（82.56 g，0.3 895 mol)，在室溫下攪拌1.5小 時。於反應物中加入水（552.25 mL)以使反應驟停，攪拌 30分鐘，接著分成二等份加入0.8 8 0氨水（100 mL)，繼 續攪拌3 0分鐘。所得的固體經過濾及乾燥，得粗質標題 化合物，爲白色固體（135 g)。粗產物懸浮於乙醇（405 mL) ，和回流加熱1小時，接著加入水（405 mL)，所得的淤漿 在90 °C下攪拌30分鐘，接著使之冷卻至35 °C。過濾出 固體及乾燥，得標題化合物，爲白色固體（67.5 g)。 HPLC Rt = 2.43 分鐘。 LCMS Rt = 2.11 分鐘，m/z = 53 9 [M35C1H]+。 NMR (d6-DMSO) δ 2.96 (s，3H)，4.28-4.3 5 (m， 2H)，4.42-4.51 (m，2H)，5.1 1-5.21 (m，1H)，6.47 (d， 1H)，7.04-7.10 (m ’ 1H)，7.24-7.26 (m，1H)，7.55-7.62 (m，3H)，7.73 (d，1H)，7.92 (s，1H)。 -205- 201038586 實例8 1 2 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-嘧陡-4-基苯磺醯胺
標題化合物係根據與下文實例8 1 3所用類似的方法使 用下列而製備：5-氯-N-(乙氧基甲基）-2,4-二氟-N-喃陡-4-基苯磺醯胺' 5-氯-N-[(4五）-3-(乙氧基甲基）嘧啶-4(3//)-亞 基]-2,4-二氟苯磺醯胺和5-氯-Ν-[(4£)·1-(乙氧基甲基）嘧 啶-4(17/)-亞基]-2,4-二氟苯磺醯胺（製備例719)(爲三種位 向異構物的混合物）與2-(2_胺基吡啶-4-基）-4-氯苯酚（製備 例 7 2 1 )。 LCMS Rt = 1.39 分鐘，MS m/z 506 [ΜΗ]+» NMR (d6-DMSO) : δ 6.90-7.02 (m ’ 2Η)，7·05 (s， 1H)，7.21-7.29 (m，2H)，7.66 (dd，1H)，7.7 7 (d，1H)， 7.90-8.3 0 (m，4H)，8.62 (s，1H)。 實例8 1 3 5-氯- 4-[4-氯- 2-(1-甲基-1β-吡唑-5-基）苯氧基]-2-氟-N-嘧 啶-4-基苯磺醯胺 -206- 201038586
5-氯-N-(乙氧基甲基）-2，4-二氟-N-嘧啶-4_基苯磺醯胺 和5-氯-N-[(4^)_3-(乙氧基甲基）嘧啶- 4(3H)-亞基]-2,4 -二 氟苯磺醯胺和5·氯-N-[(4£)-1-(乙氧基甲基）嘧啶-4(1丑）-亞 基]-2,4-二氟苯磺醯胺（製備例719)(爲三種位向異構物的 混合物）（64 mg’ 0·18 mmol)、4-氯-2-(1-甲基-l/ί-吡唑-5-基）苯酚（製備例89) (37 mg，0.18 mmol)和碳酸鉀（37 mg ，0.26 mmol)於二甲亞碾（1 mL)所形成的懸浮液在室溫下 攪拌19小時，接著以乙酸乙酯（30 mL)稀釋，以1M氫氧 化鈉水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液沖洗，以無水硫酸鈉 乾燥，及在真空下濃縮。殘餘物置於三氟乙酸（1 mL)並攪 拌3小時，接著在真空下濃縮。殘餘物經逆相HP LC純化 ，得29 mg (27%)所欲的產物，爲白色固體。 LCMS Rt = 1.67 分鐘。MS m/z 494 [MH]+。 !H NMR (d6-DMSO) ： δ. 3.77 (s ^ 3H)> 6.33 (d > 1H) > 6.96-7.02 (m，2H)，7.32 (d，1H)，7.41 (d，1H)， 7.55 -7.65 (m ’ 2H) ’ 7.96 (d，1H) ’ 8.25 (d，1H)，8.60 (s ，1H)。 實例8 1 4 -207- 201038586 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基）_4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-l，3,4-噻 二哩-2-基苯擴醯胺
標題化合物係根據與製備例669所用類似的方法由2_ (2-胺基吡啶-4-基）-4 -氯苯酚（製備例721)和5 -氯-N-(2,4-二甲氧基苄基）-2,4 -二氟-N-1,3，4 -唾二唑-2-基苯磺醯胺（製 備例2 4 7 )而製備。利用半製備型η P L C純化，以1 5 -1 〇 〇 % MeOH/H20洗提，得標題化合物。 LCMS Rt = 1.47 分鐘，MS m/z 512 [MH]+。 】H NMR (d6-DMSO) : δ 6.96 (m，1H)，7.04 (m，1H) ’ 7.23 (m ’ 2H)，7.60 (m，1H)，7.73 (d，1H)，7.91 (m ，2H)，8.83 (m，1H)。 下列又更多本發明的實例同樣地係根據與上文所述之 一般反應圖、上文所述的資料庫1和2、及實例1-6、95-99、134、17〇和2N中所述的方法A_M相類似之方法， 或任何其他所提供之充份描述的實驗條件，必要時改用適 合的起始物且對由反應圖和提供的條件及一般常識得知的 實驗條件進行適合的改變而製造。純化係利用矽膠管柱層 析、碾製或製備型HP LC來進行。 -208- 201038586 實例 編號 名稱 —----- MS m/z (除非另外指ii一 815 4-{[3’-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-5-碘聯苯-2-基]氧基}-3-氰基-N-l,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 630 [MH]+ 816 5·氯_4-[4·氯-2-(5-甲基-1H-吡唑斗基)苯氧基]_2_氟_N-1，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 500 [M35C1H]+ 817 5-氯-4·[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]_2-氟-N-(5-甲基-I，3,4-噻二唑冬基)苯磺醯胺 514 [M35C1H]+ 818 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基>4-氯苯氧基]-3-氰基-义1,3,4_噻 二唑-2-基苯磺醯胺 485 [MH]+ 819 5-氯-4-{4-氯·2-[1-(2-甲氧基乙基)-1Η-吡唑-3-基]苯氧基 卜2-氟-Ν-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 544 [M35C1H]+ 820 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)·4-氯苯氧基]-2,5-二氟-N-l，3,4-噻 二唑-2-基苯磺醯胺 496 [MH]+ 821 4-[4-氯-2_(1Η-吡唑-4-基)苯氧基]-2,5-二氟-N-l，3,4-噻二 唑-2-基苯磺醯胺 470 [M35C1H]+ 822 4-{[3’-(氮雜環丁烷-1-基甲基)-5-氯聯苯-2-基]氧基}-5-氯-2-氟-Ν-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 565 [M35C1H]+ 823 4-{[3’-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-5-氯聯苯-2-基]氧基}-5-氯-2-氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 579 [M35C1H]+ 824 5·氯-4-({5-氯-3’-[(3-經基氮雜環丁院-1-基)羯基]聯苯-2-基}氧基)-2-氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 595 [M35C1H]+ 825 4-[4-氯-2-(四氫-2Η-哌喃-4-基)苯氧基]-3-氟-N-l，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 470 [M35C1H]+ 826 4-[2·(3-胺基-1Η-吡唑-5-基)-4-氟苯氧基]-3-氰基-Ν-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 458 [MH]+ 827 4-[4_氯-2-(1-環丙基-1Η-吡唑_5_基)苯氧基]-3-氰基-Ν-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 498 [MH]- 828 4-[4-氯-2-(1-環丁基-1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-Ν-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 512 _]- 829 3-氟-4-[2-(1Η-吡唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-Ν-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 502 [MH]+ 830 4_[2-(6-胺基吡啶-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-2,5-二 氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 546 [MH]+ -209- 201038586 831 4- {2_[6-(氮雜環丁院-1-基甲基)卩比啶_2_基]-4-氯苯氧基}- 5- 氯-2-氟-Ν-1，3,4·噻二唑-2-基苯磺醯胺 566 [ΜΗ]+ 832 4-(4·氧-2-嗟曉-4-基本氧基)-3-氛基1，3，4-嚷二哗-2-某 苯磺醯胺 471 [ΜΗ]+ 833 4-[4-氯-2-(2-哌嗪-1-基吡啶-4_基)苯氧基]-2,5-二氟-Ν-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 565 [M35C1H]+ 834 4-[4-氯-2-(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-l，3-唾唑-4-基苯磺醯胺 553 [M35C1H]+ 835 4-[4_氯-2-(2-哌嗪-1-基吡啶-4-基)苯氧基]-3-氰基-Ν-1，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 554 [M35C1H]+ 836 4-[4-氯-2-(四氫-2Η-哌喃斗基)苯氧基]-3-氰基-Ν·1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 477 [M35C1H]+ 837 4-[4-(二氟甲氧基)-2-(1Η-吡唑-4-基)苯氧基]-2,5-二氟-Ν-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 502 [MH]+ 838 4-{2-[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基)吡啶-4-基]-4-氯苯氧基}-2,5-二氟-N-l,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 550 [M35C1H]+ 839 4-[4-氯-2-(1Η-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-l，3,4-噻二 唑-2-基苯磺醯胺 459 [M35C1H]+ 840 4-[2-(3-胺基-1Η-吡唑-5-基)-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-Ν-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 485 [M35C1H]+ 841 4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1Η-耻唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯 氧基]-2,5-二氟-N-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 558 [MH]+ 842 3-氰基-4-[4-氟-2-(四氫-2Η-哌喃-4-基)苯氧基]-Ν-1,2,4- 噻二唑-5-基苯磺醯胺 461 [MH]+ 843 5-氯-4-(4-氯-2-噠嗪-4-基苯氧基)-2-氟-Ν-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 498 [MH]+ 844 4-(4-氯甲基氮雜環丁烷·3·基)-1Η-啦哩-5-基]苯 氧基}-2,5-二氟·Ν-1，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 539 [MH]+ 845 5_氯-4-(4-氯-2-噠嗪-4-基苯氧基>2-氟-Ν-1,3-噻唑-4-基 苯擴醯胺 497 [MH]+ 846 4-(4-氯-2-嚷嗪-4-基苯氧基)-2,5-二氟-Ν-(5-氟卩比陡-2-基） 苯磺醯胺 493 [M35C1H]+ 847 3-氯-4-(4-氯-2-_嗪-4-基苯氧基).嘧啶-4-基苯磺醯胺 474 [M35C1H1+ 848 5_氯_4-{2-[1-(1_乙基氮雜環丁垸基)·1Η-吡嗤_5·基]斗 氟苯氧基}-2-氟-沐1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 553 [M35C1H]+ -210- 201038586
849 4-[2-(2-胺基嚼Π定-4-基)-4-氯苯氧基]_2,5-二氟善1，2,4_噻 二唑-5-基苯磺醯胺 497 [M35C1H]+ 850 5-氯·4-[4-氰基吡唑 _4_ 基)苯氧基]_2_ 氟-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 477 [M35C1H]+ 851 4_{4_氯-2-[l-(l-乙基氮雜環丁烷_3_基HH-吡唑_5·基]苯 氧基丨-2,5-二氟-N-1，3-噻哩-4-基苯擴醯胺 552 [MH]+ 852 4-{[3，-(氮雜環丁烷-1-基甲基)_5_氯聯苯_2·基]氧基}_3-氰基-N-1，2,4-噻二.5-基苯磺醯胺 538 [MH]+ 853 4-[4-氯-2-(5-氰基吡啶-2_基)苯氧基]_3_氰基-N-1，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 495 [M35C1H]+ 854 4-{[3’-(氮雜環丁烷-1-基羰基>5-氯聯苯-2-基]氧基}-3-氰基-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 552 [M35C1H]+ 855 4-{[3’-(氮雜環丁烷-1-基類基)-5_氯聯苯_2_基]氧基}_2,5_ 二氟-N-l,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 563 [M35C1H]+ 856 4-{[3’-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-5-氯聯苯_2·基]氧基}-5-氯-2-氟-N-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 578 [M35C1H]+ 857 4-{[3’-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-5-氯聯苯-2-基]氧基}-5-氯-2-氟-Ν-1,3,4·噻二唑-2-基苯磺醯胺 579 [M35C1H]+ 858 4-{[3’-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-5-氯聯苯-2-基]氧基}-3-氯-Ν-嘧啶-4-基苯磺醯胺 555 [M35C1H]+ 859 4- {2-[6-(氮雜環丁烷-1-基羰基)吡啶-2-基]-4-氯苯氧基}- 5- 氯-2-氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 580 [M35C1H]+ 860 5-氯-4-{4-氯-2-[3-(二甲胺基)-1Η-吡唑-4-基]苯氧基}-2-氟-Ν-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺 528 [M35C1H]+ 861 4-{4-氯-2-[1-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)-1Η.唑-5-基] 苯氧基}-3-氰基-N-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺 555 [MH]+ 862 3-氯-4-[4-氯-2-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-Ν-噠嗪-3- 基苯磺_安 476 [M35C1H]+ 863 4-[4-氯_5_氟-2·(5-甲基-1Η-吡唑_4·基)苯氧基]-3-氰基-Ν-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 491 [M35C1H]+ 864 5’-氯氰基-4-[(1,2,4-噻二唑-5-基胺基)磺醯基]苯 氧基}-Ν-環丙基聯苯-3-甲賺 552 [MH]+ 865 4-[4-氯-2-(5·甲基-1Η-吡唑-4-基)苯氧基]-3-氰基-Ν-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 473 [M35C1H]+ -211 - 201038586 866 4-{4-氯-2-[1-(1，1-一氧化四氨-3-嚷吩基)-1 Η-耻哩-5-基] 苯氧基}·2,5-二氟_Ν-1，2,4-噻二唑-5-基苯擴醯胺 588 [M35C1H]+ 867 4-[(3’-{[3,3_二(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-基]甲基}-5-氯聯 苯-2-基)氧基]-3-氰基-Ν-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 598 [MH]+ 868 4-(4-氯-2-噠嗪-4-基苯氧基)-3_氰基-Ν-1,2,4-噻二唑-5-基 苯磺醯胺 471 [M35C1H]+ 869 3-氯-4-(4-氯_2_噠嗪斗基苯氧基)·Ν-噠嗪-3-基苯磺醯胺 474 fM35ClH]+ 870 5-氯-Μ4-氯-2-[3-(二甲胺基)-1Η-吡唑_4_基]苯氧基}-2-氟-N-l,3,4-_二唑-2-基苯擴醯胺 529 [M35C1H]+ 871 5-氯-2_ 氟-Ν-(3-甲基-1，2,4-噻二唑-5-基)-4-[2-噠嗪-4-基- 4-(三氟甲基)苯氧基]苯擴醯胺 546 [M35C1H]+ 872 4-[2-(3-胺基-1Η-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]·5-氯-2-氟-Ν-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)苯擴醯胺 515 [M35C1H]+ 873 4_[4-氯-2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)苯氧基]_2,5_二氟-Ν-1，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 567 [M35C1H]+ 874 4-(4-氯-2-{6-[(3,3-二氟氮雜環丁院-1-基)甲基]d比啶-2-基 }苯氧基)-3-氰基-N-1，2,4-噻二唑_5-基苯磺醯胺 575 [MH]+ 875 4-[4-氯-2-(6-哌嗪-1-基嘧啶-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 555 [M35C1H]+ 876 4-[4-氯-2-(6-嗎啉基嘧啶-4-基)苯氧基]-3·氰基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 556 [M35C1H]+ 877 4-[2-(6-氮雜環丁烷-卜基嘧啶-4-基)-4-氯苯氧基]-3-氰基-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 526 [M35C1H]+ 878 3-氰基·4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯氧_-Ν-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 521 [MH]+ 879 4-(4-氯-2-噠嗪-4-基苯氧基>2,5-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 482 [M35C1H]+ 880 4-(4-氯-2-異噁唑-3-基萃氧基)-3-氰基-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 460 [M35C1H]+ 881 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]_3_氰基-N-嘧 啶-2-基苯磺醯胺 467 [M35C1H]+ 882 4-{4-氯-2-[1-(四氫呋喃-3-基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-3-氰基-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯擴醯胺 529 [M35C1H]+ 883 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]各氰基-N-(5-甲 基異噁唑-3-基)苯磺醯胺 470 [M35C1H]+ -212- 201038586
884 5-氯-4-{4-氯-2·[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1Η-吡哩-5-基]苯氧基}-2-氟-N-l，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 555 [M35C1H]+ 885 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-吡 嗪-2_基苯磺醯胺 467 [M35C1H]+ 886 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-啦唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-(5-乙 氧基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺 517 [M35C1H]+ 887 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H.唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-(l-甲 基-1H-吡唑-3-基)苯磺醯胺 469 [M35C1H]+ 888 4-[4-氯-2-(1 -甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-(5-甲 基-1，3,4-噻二唑-2-基)苯磺醯胺 487 [M35C1H]+ 889 3-氰基-4-[4-氟-2-(1,3-噁唑-4-基)苯氧基]-化1，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 444 [MH]+ 890 5-氯-4-[4-氰基-2-(1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-2-氟-N-l，2,4- 噻二唑-5-基苯磺醯胺 475 [M35C1H]- 891 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-[5-( 甲硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯磺醯胺 519 [M35C1H]+ 892 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-(5-甲 基吡嗪-2-基)苯磺醯胺 481 [M35C1H]+ 893 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-[5-( 甲硫基)-1,2,4-噻二唑-3-基]苯磺醯胺 519 [M35C1H]+ 894 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-(l-甲 基-1H-吡唑冬基)苯磺醯胺 469 [M35C1H]+ 895 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-嘧 啶-5-基苯磺醯胺 467 [M35C1H]+ 896 4_[4_氯-2-(6-嗎啉-4-基嘧啶-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 556 [M35C1H]+ 897 2,5-二氟-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 532 [MH]+ 898 3-氯4-(4-氯-2-噠嗪-4-基苯氧基)-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯 磺醯胺 480 [M35C1H]+ 899 4-[4-氯-2-(2-嗎啉-4-基吡啶-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺蒯安 555 [M35C1H]+ 900 3-氯-4-[2-噠嗪>4-基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-l，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 530 [M35C1H]+ -213- 201038586 901 3-氰基·4-[2-噠嗪-3-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-l,2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 505 [ΜΗ]+ 902 4-{4_氣-2-[2-(環丁基胺基)卩比11定-4-基]苯氧基}-3-氰基-]^-】，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 539,541 [ΜΗ]+ 903 3-氰基-4-[2-嘧啶-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-l，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 505 [ΜΗ]+ 904 4-[2_(6_氯噠嗪-3-基M-(三氟甲基)苯氧基]-2,5-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 550 [M35C1H]+ 905 4-(4-氯-2-異噻唑-3-基苯氧基)-3·氰基-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 476 [M35C1H]+ 906 4-(2-氮雜環丁院-3-基-4-氯苯氧基)-3-氰基-N-l，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 448 [M35C1H]+ 907 4-[4-氯-2-(l-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-(4-甲 基4,2,5-噁二唑-3-基)苯磺醯胺 471 [M35C1H]+ 908 4-[4-氯-2-(1-甲基-6-嗣基-1，6-一氣卩比陡-3-基)本氧基]·3_ 氰基-Ν·1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 500 [MH]+ 909 5-氯-2-氟-4-[2-噠嗪·4-基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-Ν- 1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 548 [M35C1H]+ 910 5-氯-4-(4-氯-2-噠嗪-4-基苯氧基)-2-氟-N-l，2,4-噻二唑-5- 基苯磺醯胺 498 [M35C1H]+ 911 3-氯-4-[4-氯-2-(1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-N-l，3-噻唑-4-基 苯磺醯胺 467 [M35C1H]+ 912 4-[2-(5-胺基-1Η-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-3-氯-Ν-1,3-噻 唑-4-基苯磺醯胺 482 [M35C1H]+ 913 4-[2-(5-胺基-1Η-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-3-氯-Ν-1,2,4- 噻二唑-5-基苯磺醯胺 483 [M35C1H]+ 914 4·[4-氯-2-(5-甲基噠嗪-4-基)苯氧基]-3-氰基-N-l,2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 485 [M35C1H]+ 915 4-[4-氯-2-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-Ν-噠 嗪-3-基苯磺醯胺 467 [M35C1H]+ 916 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-D比唑-5-基)苯氧基]-3_氰基善(3_甲 氧基吡嗪-2-基)苯磺醯胺 497 [M35C1H]+ 917 2,5-二氟·4-[2-噠嗪-4-基·4、(三氟甲基)苯氧基]-Ν-1,3,4- 噻二唑-2-基苯磺醯胺 516[MH]+ -214- 201038586
918 4-[2-(2_胺基吡啶_4_基)-4_氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-吡嗪- 2-基苯磺醯胺 506 [M35C1H]+ 919 4-[2-(2-氮雜環丁烷-1-基吡啶-4-基>4-氯苯氧基]-3-氰基-N-l，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 525 [M35C1H]+ 920 2,5-二氟-4-[2-噠嗪_3·基_4_(三氟甲基)苯氧基]-Ν-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 516 [MH]+ 921 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-1,2,5-噻二唑-3-基苯磺醯胺 473 [M35C1H]+ 922 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-1H-吡嗖-3-基苯擴醯胺 455 [M35C1H]+ 923 4-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-N-吡 啶-3-基苯磺醯胺 466 [M35C1H]+ 924 4-(4-氯-5-氟-2-噠嗪-4-基苯氧基)-3-氰基-N-1,2,4-噻二 唑-5-基苯磺雛 489 [M35C1H]+ 925 5-氯-4-(4-氰基-2-噠嗪-4-基苯氧基)-2-氟-N-l，3,4-噻二 唑-2-基苯磺醯胺 489 [M35C1H]+ 926 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-嘧陡-2-基苯磺醯胺 506 [M35C1H]+ 927 5-氯-6-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]·Ν-1,2,4-噻二唑·5-基吡啶-3-磺醯胺 483 [M35C1H]+ 928 3-氯-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-Ν-1，2,4·噻二 唑-5-基苯磺醯胺 514 [MH]+ 929 3-氟-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-Ν-1，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 498 [MH]+ 930 4-(4-氯-5-氟-2-噠嗪-4-基苯氧基)-3-氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 iNMR數據 (CD3OD): δ 6.95 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.73 (2H, m), 7.85 (1H, m), 7.96 (2H, m), 9.20 (1H, m), 9.42 (1H, m). 931 2,5-二氟-4-(4-氟-2-噠嗪-4-基苯氧基)-Ν-1，2,4-噻二唑-5- 基苯磺醯胺 466 [MH]+ -215- 201038586 932 5-氯-2-氟-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 548 [M35C1H]+ 933 3-氛基-4-[2-喔曉基-4_(二氣甲氧基)苯氧基]·Ν·1，3,4_ 噻二唑-2-基苯磺醯胺 521 [MH]+ 934 4-(5-氯-4-氟-2-噠嗪-4-基苯氧基)-3-氟-N-l，2,4-噻二唑-5- 基苯磺醯胺 482 [M35C1H]+ 935 4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1Η-啦唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯 氧基]_3_氰基-Ν-1，2,4-噻二唑_5_基苯磺醯胺 548 [MH]+ 936 4-(4-氯-5-氟-2-噠嚷-4-基苯氧基)-2,5-二氟-Ν-1,2,4-唾二 唑-5-基苯磺醯胺 500 [M35C1H]+ 937 4-(5-氯-4-氟-2-噠嗪-4-基苯氧基)-2,5-二氟-N-l，2,4-噻二 唑-5_基苯磺醯胺 500 [M35C1H]+ 938 4-(5-氯-4-氟-2-噠嗪-4-基苯氧基)-3-氰基-Ν-1,2,4-噻二 哇-5-基苯磺醯胺 489 [M35C1H]+ 939 5-氯-2-氟-4-[2-噠嗪-4-基-5-(三氟甲基)苯氧基]-N-l，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 532 [M35C1H]+ 940 3-氰基-4-[2-噠嗪-4-基-5-(三氟甲基)苯氧基]-Ν-1,2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 505 [MH]+ 941 5-氯-4-(4-氯-2-噠嗪-4-基苯氧基)-2-氟-Ν-嘧啶-2-基苯磺 醯胺 492 [M35C1H]+ 942 3-氯-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-Ν-1,3,4-噻 二唑-2-基苯磺醯胺 530 [M35C1H]+ 943 4-(4-氯-2-噠嗪-4-基苯氧基)-2-氟-5-甲基-N-l，3,4-噻二 唑-2-基苯磺醯胺 478 [M35C1H]+ 944 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-3-氯-Ν-喷啶-4-基苯 磺醯胺 488 [M35C1H]+ 945 5_氣_2_鎮_4_[2-幢曝_4·基-4*(二氣甲氧基)苯氧基]-Ν-嚼 陡-2-基苯礦醯胺 542 [M35C1H]+ 946 3-氰基-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-l，3,4-噻 二唑-2-基苯磺醯胺 505 [MH]+ 947 5-氯-2-氣_4_[4-氟-2·噠嗪-4-基_5-(三氟甲基)苯氧基]-Ν-1，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 550 [M35C1H]+ 948 3_氰基-4-[4-氟噠嗪_4_基_5_(三氟甲基)苯氧基]-Ν-1,2,4-噻二唑-5-基苯擴醯胺 523 [MH]+ -216- 201038586
949 4·[2-(2-胺基卩比H定-4-基)-4-氨苯氧基]-5·氯-2-氣-N-嘻陡-2-基苯磺醯胺 490 [M35C1H]+ 950 6-[4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯氧基]-Ν·1，2,4-噻二 唑-5-基吡陡-3-擴酸胺 449 [M35C1H]+ 951 5-氯-4-(5-氰基-2-噠嗪-4-基苯氧基)-2-氟-N-l，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 489 [M35C1H]+ 952 5-氯-2_氟-4-[2-噠嗪-4·基斗(三氟甲基)苯氧基]-N-l，3-噻 唑-4-基苯磺醯胺 531 [MH]+ 953 3- 氰基-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-l，3-噻唑· 4- 基苯磺醯胺 504 [MH]+ 954 2,5_二氟-4-[2-噠嗪斗基-4_(三氟甲基)苯氧基]-N-l，3-噻 唑-4-基苯磺醯胺 515 [MH]+ 955 3-氯-4-[4-氯-2-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基)苯氧基]-Ν-嘧啶-2- 基苯磺醯胺 476 [M35C1H]+ 956 5-氯-4-(4-氯-3-氟-2-噠嗪-4-基苯氧基)-2-氟-N-l，3,4-噻二 唑-2-基苯磺醯胺 516 [MH]+ 957 3-氰基-4-[2-噠嗪-4_基-5-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-l，2,4- 噻二唑-5-基苯磺醯胺 521 [MH]+ 958 3-氰基-4-[5-氟-2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-Ν-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 539 [MH]+ 959 3- 氰基-4-{2-[1-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)-1Η-吡唑-5-基]· 4- (三氟甲基)苯氧基}-Ν-1，3-噻唑斗基苯磺醯胺 573 [MH]- 960 3-氰基-4-[2-吡啶-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-l,2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 504 [MH]+ 961 4-[4-氯-2-(3-甲基異噁唑斗基)苯氧基]-3-氰基-N-l，2,4- 噻二唑-5-基苯磺賺 474 [M35C1H]+ 962 4-[2_(1-氮雜環丁烷·3_基-1Η-吡唑_5_基)斗(三氟甲氧基） 苯氧基]-3-氰基-Ν-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺 563 [MH]+ 963 5-氯-2-氟·4-[5-氟-2-噠嗪斗基冬(三氟甲氧基)苯氧基]-N-l，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 566 [M35C1H]+ 964 3-氰基-4-[4-氟-2-噠嗪_4_基-5-(三氟甲氧基)苯氧基]-Ν-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 539 [MH]+ 965 5-氯-2-氟-4-[4-氟_2_噠嗪-4·基-5-(三氟甲氧基)苯氧基]-Ν-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 566 [M35C1H]+ -217- 201038586 966 5-氯-2-氟-4·[2-噠嗪-4-基-5-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 548 [M35C1H]+ 967 4-[4-氯-2-(1,3-噁唑-5-基)苯氧基]-3-氰基-1^-1,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 460 [M35C1H]+ 968 5-氯-6- {4-氯-2-[ 1 -(1 ·甲基氮雜環丁烷-3-基)-1 H·吡唑-5-基]苯氧基}-Ν-1,2,4-噻二哩-5-基吡D定-3-磺醯胺 538 [M35C1H]+ 969 4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H-卩比唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯 氧基]-3-氰基-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺 547 [MH]+ 970 4-[4-氯-2-(1，3-噁唑-5-基)苯氧基]-2,5-二氟以-1,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺 471 [M35C1H]+ 971 3-氰基-4-(4,5-二氯-2-噠嗪-4-基苯氧基)-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 505 [M35C1H]+ 972 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氟苯氧基]-5-氯-2-氟-N-嚼啶-4-基苯磺醯胺 490 [M35C1H]+ 973 4-[2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]-3-氯-N-嘧啶_4_ 基苯磺醯胺 477 [M35C1H]+ 974 5-氯-6-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-Ν-1，2,4-噻二 唑-5-基吡啶-3-磺醯胺 515 [M35C1H]+ 975 4-{4-氯-2-[l-(l-乙基氮雜環丁院-3-基)-1Η-吡唑-5-基]苯 氧基}-2,5-二氟-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 553 [MH]+ 976 4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基-3-(三氟甲基)苯磺醯胺 548 [MH]+ 977 3-氰基-4-[2-吡啶-3-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-l,2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 502 [MH]- 978 2-氟-5-甲基-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 512 [MH]+ 979 3-氰基·4-[2-(1-氧化吡陡-3-基)斗(三氟甲基)苯氧基]-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 520 [MH]+ 980 4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1Η-吡唑-5-基)-4-氯苯氧基]-2,5-二氟-Ν-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺 524,526[MH]+ 981 3-氰基-4-[2-(3-呋喃基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-Ν-1，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 493 [MH]+ 982 4-[2-(1-第三丁基-3-甲基-1Η-吡唑冬基Μ-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-l,3,4-噻二哩-2-基苯磺醯胺 556 [MC135H]+ -218- 201038586
983 2-[2-(3-甲基-1 Η-吡唑-4-基)苯氧基]-5-[( 1，3-噻唑-2-基胺 基)磺醯基]苯甲醯胺 456 [MH]+ 984 4-[4-氯-2-(3-乙氧基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]-2,5-二氟-N-1,3-噻哩-4·基苯磺醯|安 513 [M35C1H]+ 985 3-氰基-4-(2-嘧啶-5-基苯氧基)-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 436 [MH]+ 986 4-{4-[5_胺基-1-(2,2,2-三氟乙基)-111-吡唑-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-1,3-噻唑-2-基苯磺醯胺 521 [MH]+ 987 3-氰基-4-{[3’-{[(3R)-3-經基吡咯烷-1-基]甲基}-5-(三氟 甲基)聯苯-2-基]氧基卜N-l，2,4-噻二哩-5-基苯磺醯胺 602 [MH]+ 988 4_{[3’_(氮雜環丁烷-1-基甲基)-5-(三氟甲基)聯苯-2-基] 氧基}-3-氰基-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺 572 [MH]+ 989 4-{2-[1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-1Η-吡唑-5-基]-4-氟 苯氧基}-5-氯-2-氟-N-l，3-噻哩-4-基苯磺醯胺 566 [M35C1H]+ 990 4-(4-氯-2-異噁唑-3-基苯氧基)-Ν-(5·氯-1，3-噻唑-2-基)-3- 氰基苯磺醯胺 493 [M35C1H]+ 991 4-[2-(6-胺基吡啶-2-基H-氟苯氧基]-N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氰基苯磺醯胺 502 [M35C1H]+ 992 N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-3-氣基-4-[5-氟-2-(1Η-吡唑-5-基） 苯氧基]苯磺醯胺 476 [M35C1H]+ 993 4-(5-氯-2-{2-氰基-4-[(l,2,4-噻二唑-5-基胺基)擴醯基]苯 氧基}苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 476 [M-Boc+H]+ 574 [MH]- 994 3-氰基-4-[4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)苯氧基]-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺 449 [MH]+ 995 H5-氯-2-{2-氰基-4-[(l，3-噻唑-2-基胺基)磺醯基]苯氧基 }苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯 505 [M35C1H]+ 996 1-(4-{2-氰基-4-[(l,3-噻唑-2-基胺基)磺醯基]苯氧基}苯 基)-1Η-吡唑-4-甲酸乙酯 496 [MH]+ 997 4-[5-氯-2-(2,5-二氟-4-{[(5-氟-I，3-噻唑 _2·基)胺基]磺醯 基}苯氧基)苯基]-1H-吡唑-1-甲酸第二丁酯 487 [M-Boc35C1H]+ 998 4-(5-氯-2-{2,5-二氟-4-[(l，3-噻唑-2-基胺基)擴醯基]苯氧 基}苯基)-1Η-ϋ比唑-1·甲酸第三丁酯 469[M-Boc35C1H]+ 999 5’-氯-2’-{2-氰基-4-[(1，2,4-噻二唑-5-基胺基)磺醯基]苯 氧基}聯苯-4-甲酸 513 [M35C1H]+ 1000 (5’-氯-2’-{2-氰基-4-[(1，2,4-噻二唑-5-基胺基)磺醯基]苯 氧基}聯苯-3-基)乙酸 527 [M35C1H]+ -219- 201038586 1001 (5’-氯-2’-{2-氰基-4·[(1，2,4-噻二唑-5-基胺基)磺醯基]苯 氧基}聯苯-4-基)乙酸 527 [M35C1H]+ 1002 5’-氯·2’-{2-氰基-4-[(1,2,4-噻二唑-5-基胺基)磺醯基]苯 氧基薄苯-3-甲酸 513 [M35C1H]+ 1003 5’-氯-2’-{2-氰基-4-[(1,2,4-噻二唑-5-基胺基)擴醯基]苯 氧基}聯苯-3-甲酸甲酯 527 [M35C1H]+ 1004 3-氰基-4-(2-環丙基-4-氟苯氧基)-Ν-(5-氟吡啶_2_基)苯磺 醯胺 428 [MH]+ 1005 3-氰基-Ν·(5-氟吡啶-2-基)-4-[2-(四氫-2Η-哌喃-2-基)苯 氧基]苯磺醯胺 454 [MH]+ 1006 3_氰基-4·{[6_(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]氧基}-Ν-1,3-噻 唑-2-基苯磺醯胺 465 [MH]+ 1007 4-(聯苯-2-基氧基)-3-氰基-Ν-2-噻吩基苯磺醯胺 433 ΓΜΗ1+ 1008 2-{2_氰基-4-[(1，2,4-噻二唑-5-基胺基)擴醯基]苯氧基}-Ν，Ν-二甲基聯苯-3-甲醯胺 506 [MH]+ 1009 4-[4-氯-2-(2部基吡啶-3-基)苯氧基]-3-氰基-N-l，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 484 [M35C1H]+ 1010 4-[4-氯-2-(3-甲基吡嗪-2-基)苯氧基]-3-氰基-Ν-1,2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 485 [M35C1H]+ 1011 4-[4-氯-2-(3-甲基吡啶_4_基)苯氧基]-3-氰基-N-l，2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺 484 [M35C1H]+ 1012 5-氯-4·{4-氯甲基氮雜環丁烷-3-基)-1Η-吡唑-5-基]苯氧基}-2-氟-Ν-嘧啶-2-基苯磺醯胺 549 [M35C1H]+ 1013 4-[2_(2-胺基吡啶-4-基)-4-(三氟甲基)苯氧基]-3-氯-Ν-嘧 啶斗基苯磺醯胺 522 [M35C1H]+ 1014 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基)-4-氯苯氧基]-3-氯-Ν-噠嗪-3-基苯 磺醯胺 488 [M35C1H]+ 1015 {5-[2-(2·氰基-4-[(1,2,4-噻二唑-5_基胺基)磺醯基]苯氧基 }-5-(三氟甲基)苯基]-1Η-吡唑-1-基}乙酸乙酯 579 [MH]+ 1016 {5-[2-{2-氰基-4-[(1，2,4-噻二唑-5-基胺基)磺醯基]苯氧基 }-5-(三氟甲基)苯基]-1Η-吡唑-l-基}乙酸 551 [MH]+ 1017 5-氯-2-氟-4-{2-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1Η-吡哩-5-基]冬(三氟甲氧基)苯氧基}-Ν-1，3,4-噻二哩-2-基苯磺醯 胺 605 [M35C1H]+ -220- 201038586 1018 4-(4-氯-2-噠嗪-4-基苯氧基)-N-1,3,4-噻二唑-2-基-3-(三 氟甲基)苯磺醯胺 514 [M35C1H]+ 1019 4-[2-(3-胺基-1H-耻哩-4-基)-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-嘧 啶-2-基苯磺醯胺 495 [MH]+ 1020 4_[2_(2·胺基吡啶_4·基)_4_氯苯氧基]-2,5-二氟-N-l，3-噻 唑-4-基苯磺醯胺 495 [M35C1H]+ 1021 5-氯·4-[4_(1-氨基-1-甲基乙基)-2-喔曝-4-基苯氧基]-2_ 氟_乂1，3,4_噻二唑-2-基苯磺醯胺 531 [M35C1H]+ 實例8 7 8
3-氰基- 4-[2-噠嗪-4-基- 4-(三氟甲氧基）苯氧基]-N-l,2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺
上述實例878可由下列方法製備。 2 -噠嗪-4-基- 4- (三氟甲氧基）苯酚（製備例888，1.03 g ，4.02 mmol)置於_•甲亞楓（50 mL，600 mmol)中，加入碳 酸鉀（1.03 g，7.45 mmol)’ 繼之加入 3-氰基-N-(2,4-二甲 氧基苄基）-4-氟-N-(1,2,4-噻二唑_5_基）苯磺醯胺（製備例 68’ 1_74 g，4.00 mmol)。反應混合物在23 °C下攪拌18 小時。反應混合物經水稀釋，以乙醚萃取二次。合倂的有 機層依序以水和食鹽水沖洗。有機層經硫酸鎂乾燥，接著 -221 - 201038586 以活性碳處理及以矽藻土墊過濾。在真空下除去溶劑。殘 餘物溶於二氯甲烷（100 mL ’ 2000 mmo1) ’加入三氟乙酸 (2.0 mL，26 mmol)。攪拌溶液2小時’接著在真空下濃縮 。殘餘物經管柱層析純化（4 0 g矽膠管柱’ 0至1 0 %甲醇/ 二氯甲烷梯度洗提）。合倂產物餾份’在真空下濃縮得殘 餘物。殘餘物經乙醚碾製，過濾收集固體。真空乾燥後得 1.35 g產物，爲白色固體。 LCMS Rt = 1.67 分鐘，MS m/z 521 [MH]+。 *H NMR (300 MHz ' d6-DMSO) ： δ 7.14 (d * 1H)-7.57 (d > 1H)，7.68 (m，1H)，7.85 (dd ’ 1H)，7.89 (d， 1H)，7.98 (dd ’ 1H) ’ 8.25 (d，1H) ’ 8.49 (s，1H)，9.29 (dd，1H)，9.40 (dd，1H)。 實例1022 4-{4-氯-2-[2-(二甲胺基）吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-#-1,2,4 -噻二哩-5-基苯礦醯胺
將六甲基二矽烷基胺化鋰溶液（1 · 0M四氫呋喃溶液， 272 μι，0.272 mmol)加至由4-(4-(5-氯-2-羥基苯基）卩比啶_ -222- 201038586
2-基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯（製備例853，100.0 mg’ 0.2180 mmol)於 iV，#-二甲基甲醯胺（3 mL，40 mmol)所形 成的溶液中。攪拌5分鐘之後，加入[(2,4,5-三氟苯基）磺 醯基]1，3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯（製備例854，72 mg ’ 0.18 mmol)固體。反應混合物在環境溫度下攪拌。2小 時後’反應混合物經水稀釋，以飽和氯化銨水溶液中和， 及以乙酸乙酯萃取（3 X)。合倂的有機層經食鹽水沖洗，以 硫酸鈉乾燥’過濾，與矽藻土一起濃縮。殘餘物經自動式 快速層析純化（24 g Si02，己烷/乙酸乙酯），得中間物。 LC/MS Rt = 1.96 分鐘，MS m/z 764 [M35C1H]+。 *H NMR (de-DMSO) ： δ 9.11 (d * 1H)> 8.10 (d > 1H) ’ 7.98 (m ’ 1H) ’ 7.91 (d，1H)，7.72 (d，1H)，7.62 (m， 1H) ’ 7.40 (d，1H)，7.12 (m，1H)，6_93 (br s，1H)， 6.76 (m，1H)，3.48 (m，4H)，3.40 (m，4H)，1.41 (s， 9H)，1.22 (s，9H)。 將三氟乙酸（5 00 pL，7 mmol)加至由4-{4-[2-(4-{[(第 三丁氧羰基）（1,3-噻唑-4-基）胺基]磺醯基}-2,5-二氟苯氧基 )-5-氯苯基]吡啶_2_基}哌嗪-1-甲酸第三丁酯於5 mL二氯 甲烷所形成的溶液中。在環境溫度下攪拌3小時之後，反 應混合物在真空下濃縮。殘餘物置於2 mL二甲亞颯，以 棉花墊過濾，及以逆相HP.LC純化。含產物的餾份在真空 下濃縮，殘餘物的溶液經水稀釋及冷凍乾燥，得灰白色粉 末（85.0 mg，83%)。 LC/MS Rt = 1.43 分鐘，MS m/z 564 [M35C1H]+。 -223- 201038586 NMR (d6-DMSO) _· δ 11.42 (s，1H)，8.91 (d，1H) ，8.13 (d，1H)，7.75 (m，1H)，7.68 (d，1H)，7_57 (m， 1H)，7.31 (d，1H) , 7.13 (m，1H)，7.06 (d，1H)，7.01 (br s，1H)，6.82 (m，1H)，3.72 (m，4H)，3.18 (m，4H) 實例1023 2,5-二氟-4-{2-[1-(1_甲基氮雜環丁烷-3-基）-1//-吡唑-5-基 ]-4-(三氟甲基）苯氧基}-Ν-1，3·噻唑-4-基苯磺醯胺
2-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基）-1尺-吡唑-5-基]-4-(三 氟甲基）苯酚（製備例855，137 mg，0.00046 mol)溶於乙腈 (10 mL)’以第三丁醇鉀（57 mg，0.0005 mol)處理，及在 氮氣下攪拌30分鐘。加入1,3-噻唑-4-基[(2,4,5-三氟苯基 )磺醯基]胺基甲酸第三丁酯（製備例297，182 mg，0.00046 mol)，及攪拌溶液2小時。加入水（〇·2 mL)，蒸發溶液。 殘餘物懸浮於水中，以乙酸乙酯萃取（1 X 20 mL)。分離出 有機層’以食鹽水沖洗（2 X 20 mL)。分離出有機層，以無 水硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發’得泡沫。此泡沫經ISCOTM -224- 201038586
Companion (4 g矽膠，以二氯甲烷：乙酸99.5 : 0.5至二 氯甲烷：甲醇：乙酸95 : 5 : 0.5洗提）純化。蒸發所欲的 餾份而得薄膜。此薄膜經乙醚碾製，得標題化合物，爲白 色固體（1 1 mg)。 LCMS Rt = 1.19 分鐘，MS m/z = 572 [MH]+。
TLC 二氯甲烷：甲醇：乙酸 95: 5: 0.5，Rf=0.5。 NMR (CDC13) δ 3.15 (s，3H)，4.24-4.34 (m，2H) ，4.83-4.87 (m，2Η)，5.41-5.49 (m，1Η)，6.42 (s，1Η) ，6.47 (s，1H)，6.82 (d，1H)，7.27 (s，1H)，7.61 (d， 1H)，7.67 (s，1H)，7.77 (s，1H)，7.9 卜7.95 (m，1H)， 8_21 (s，1H)。 實例1 〇 2 4 4-{4-氯-2-[1-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基）-1//-吡唑-5-基]苯 氧基}-3-氰基-N-l，3-唾唑-4-基苯磺醯胺 〇
Ο
在4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1//-吡唑-5-基）-4-氯苯氧 基]-3-氰基- N-1，3-噻唑-4-基苯磺醯胺（實例809，500 mg， 0.000797 mol)於甲醇（4 mL)和二氯甲烷（4 mL)所形成的懸 -225- 201038586 浮液中加入三乙胺（1 6 1 m g，ο. ο 〇 1 5 9 m ο 1)，反應物於冰/ 水浴中冷卻至0 °C。於懸浮液中加入三乙醯氧基氫硼化鈉 (422 mg’ 0·〇〇199 mol)’接著反應物在〇 下攪拌1〇分
鐘。逐滴加入乙醛（105 mg，0.00239 mol)，反應物在〇 °C 下攪拌1.5小時。在真空下除去溶劑，得橙色油狀物，於 一氣甲院（25 mL)和水（25 mL)間分配。分離出有機層，水 層經二氯甲院（2 X 20 mL)萃取。合倂的有機層經飽和氯化 鈉水溶液（20 mL)沖洗’及以相分離器過濾。在真空下除 去溶劑’得粉紅色固體，以熱乙酸乙酯（1〇 () mL)碾製，使 之冷卻至室溫接著過濾，得標題化合物，爲白色固體（431 mg)。 LCMS Rt = 1.95 分鐘，MS m/z = 541 [MH]+。 'H NMR (d6-DMSO) δ 1.11 (t ’ 3H)，3.26 (q，2H)， 4.16 (brs，2H) ’ 4.42 (brs.，2H)，5.14 (brs.，1H)，6_30 (d ’ 1H) ’ 6.99 (d ’ 1H)，7.11 (d ’ 1H) ’ 7.53 (d，1H)， 7.63 (d ’ 1H)，7_72 - 7.77 (m，2H)，7.89 (dd，1H)，8.14 (d ’ 1H)，8.92 (d，1H)。 實例1 0 2 5 4-{4-氯-2-[2-(環丁氧基）吡啶-4_基]苯氧基卜3_氰基-N_ 1，2,4-噻二唑-5_基苯磺醯胺 -226- 201038586
4-{4-氯- 2-[2-(環丁氧基）吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基）-Ν-1,2,4-噻二唑_5_基苯磺醯胺（製備 例861，40 mg’ 0.000058 mol)溶於二氯甲烷（1 mL)並冷卻 至0 0C。加入二氧乙酸（0.2 mL，0.00261 mol)，攪拌反應 物1小時’緩緩升溫至室溫。在真空下除去溶劑，殘餘物 再溶解於二氯甲烷（1 mL)。再次在真空下除去溶劑，得紫 色殘餘物（154 mg)。此物質懸浮於甲醇（3 mL)，及以 CeliteTM過濾。在真空下除去溶劑，得標題化合物，爲灰 白色固體（15.5 mg)。 LCMS Rt = 1.83 分鐘，MS m/z = 540 [M35C1H]+。 *H NMR (CD3〇D) δ 1.62- 1.74 (m > 1H) > 1.79- 1.8 8 (m ，1H)，2.04-2.14 (m，2H)，2.38-2.45 (m，2H)，5·〇3_ 5.11 (m ’ 1H)，6.87-6.90 (m，2H)，7.08-7.09 (m，， 7.33 (d，1H) ’ 7.57-7.60 (dd，1H)，7.63 (d，ih)，7.93 (dd ’ 1H)，8.07-8.09 (m，1H)，8.12 (d，1H)，8.20 (s， 1H)。 實例1026 4-{4-氯-2-[2-(二甲胺基）吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-1^ -227- 201038586 1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
3_氰基_4_氟-ΛΓ-(1，2,4-噻二唑-5-基）苯磺醯胺（製備例 65，40 mg，〇·14 mmol)、4-氯-2- [2-(二甲胺基定·4-基] 苯酚（製備例86 5 ’ 35.0 mg’ 0‘141 mmol)和碳酸鉀（58 mg ，0.42 mmol)於二甲亞碾（1 mL，20 mmol)在 150 °C 下攪 拌1 6小時。反應混合物冷卻至環境溫度，倒入飽和氯化 銨水溶液中。水層經乙酸乙酯（3x)萃取。合倂的有機層經 食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮。殘 餘物置於二氯甲烷，與矽藻土一起濃縮，以自動式快速層 析純化（12 g Si 02，己烷至20%甲醇/乙酸乙酯）。含產物的 餾份在真空下濃縮，接著加入水和最小量的乙腈及冷凍乾 燥得產物，爲淡黃色粉末（40 mg，60%)。 LC/MS Rt = 1.40 分鐘，MS m/z 513 [M35C1H]+。 4 NMR (d6-DMSO) : δ 8.03 (m，2H) ’ 7.94 (s，1H) ，7.86 (m，1H)，7.68 (d，1H) ’ 7.60 (m ’ 1H)，7·4ΐ (d， 1H) ’ 6.89 (d，1H)，6.60 (m ’ 2H) ’ 2.95 (s - 6H)。 實例1027 -228- 201038586 5 -氯-2 -氣-4-[2-喔曉-4 -基- 4- (二氣甲基）苯氧基]-N-l，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺
在攪拌和室溫下，在5-氯_N-(2,4-二甲氧基苄基）-2-氟_4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基）苯氧基]-N-l，3,4-唾二唑· 2-基苯磺醯胺（製備例900’ 30.3 g’ 44.4 mmol)於1，4-二 噁烷（250 mL)所形成的溶液中逐滴加入4M的HC1/1，4-二 噁烷溶液（3 〇〇 mL)歷時3 0分鐘。所得的懸浮液在室溫下 攪拌3小時，接著在真空下濃縮。殘餘物與乙醚（3 X 3 00 mL)共沸蒸餾，繼之以乙醚（200 mL)碾製，得粗質物質， 爲淡黃褐色固體。將此物質懸浮於甲醇（200 mL)，及以 Celite過濾，以甲醇（400 mL)沖洗，所得的濾液在真空下 濃縮，得淺棕色固體。將此物質懸浮於水（1 〇〇 mL)，分批 以8 80氨水（60 mL)處理直到達pH 9-10。所得的溶液乙醚 (3 X 75 mL)沖洗，以檸檬酸酸化水層至PH = 5。混合物接 著經乙酸乙酯（3 X 200 mL)萃取，加入食鹽水（100 mL)以 幫助分層。合倂的有機層經水（200 mL)沖洗，以MgS〇4乾 燥，及在真空下濃縮至約1 00 mL，此時可觀察到沉澱物 。使此混合物冷卻1 8小時，過濾所得的固體並以冷的乙 -229- 201038586 酸乙酯（10mL)沖洗，及在真空和60 °C下乾燥，得標題化 合物，爲淺棕色結晶狀固體（17.5 g)，含8.2重量％乙酸乙 酯溶劑化物。 LCMS Rt = 1.58 分鐘。MS m/z 532 [M35C1H]+。 !H NMR (d6-DMSO) ： δ 7.30 (d> 1H)> 7.50 (d- 1H) ，7.83 -7.85 (m，1H)，7.92-7.98 (m，2H)，8.08-8 _ 13 (m ，1H)，8.81 (s，1H)，9.32 (d，1H)，9.51 (s，1H)。 微量分析：C19H1GClF4N5O3S2.0.55EtOAc’ 理論値 C ，43.91，H，2.48，N，12.08，Cl，6.13% ;實驗値 C， 43.90，H，2.42，N > 12.04，Cl，6.14%。 實例1 〇 2 8 4-[2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基）-4-(三氟甲基）苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺
在5-氯-N-(2,4-二甲氧基节基）-2-氟-4-{2-[3-硝基-1·( 四氫-2Η-哌喃_2-基吡唑-4-基]-4-(三氟甲基）苯氧基}-N-l，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺（製備例86 7 ’ 3.20 g，4.00 mmol)於乙醇（200 niL)所形成的溶液中力卩入飽和氯化錢水 溶液（50 mL)和鐵（5.66 g，101 mmol)。反應溶液在80 °C -230- 201038586 下加熱1 5分鐘。冷卻溶液，過濾，及以飽和碳酸氫鈉水 溶液調整至pH = 9。過濾混合物，接著濃縮以除去大部份 的乙醇。所得的淤漿經二氯甲烷（3 X)萃取。合倂有機萃取 液，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮。如此得到胺基耻 唑的黃色泡沫◊於其中加入經HCl(g)飽和的甲醇溶液（2〇〇 niL)，混合物在60 °C下加熱2小時。冷卻反應溶液，濃 縮，及以自動式管柱層析純化，使用〇_ 1 〇%甲醇/二氯甲院 梯度洗提。再以製備型HPLC純化得TFA鹽。所得的白色 ν' 固體再溶於經HCl(g)飽和的甲醇溶液，濃縮（3Χ)，以單離 出標題化合物的HC1鹽（1.20 g，53%)，爲白色固體。 LC/MS Rt = 1 .67 分鐘。 MS m/z 53 5 [M35C1H]+。 4 NMR (d6-DMSO) : δ 7.25 (d，1H)，7.32 (d，1H) ，7.73 (m，1H)，7.96 (d，1H)，7.99 (m，1H)，8.09 (s， 1H)，8.86 (s，1H)。 o 實例1 0 2 9 4-[2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基）-4-(三氟甲基）苯氧基]_5•氯_2_ 氟-N-1,3 ·噻唑-4-基苯磺醯胺
-231 - 201038586 在[(5-氯-2-氟-4-{2-[3-硝基-1-(四氫- 2H-哌喃-2-基）-1H-吡唑-4-基]_4_(三氟甲基）苯氧基}苯基）磺醯基]153_噻 唑-4-基胺基甲酸第三丁酯（製備例8 72，55 g，74 mmol)於 乙醇（8 0 0 m L)所形成的溶液中加入飽和氯化錢水溶液（2 0 0 mL，3 000 mmol)和鐵（65 g，1 200 mmol)。反應溶液在 80 °C下加熱2小時，此時再加入鐵（1〇 g，185 mmol)，繼續 加熱混合物1小時。冷卻溶液，過濾，及以飽和碳酸氫鈉 水溶液調整至pH = 9。過濾混合物，接著濃縮以除去大部 份的乙醇。所得的淤漿經二氯甲烷（4X)萃取。合倂有機萃 取液，以無水硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮，得自由胺的橙 色油狀物。以手動式快速管柱層析純化，使用5x31cm 管柱及使用40%接著75%乙酸乙酯/己烷洗提，得到經Boc 保護的磺醯胺和無Boc保護的磺醯胺自由胺之混合物，爲 橙色油狀物。於此混合物中加入經HC1 (g)飽和的甲醇溶 液（400 mL)，混合物在60 °C下加熱7小時。反應溶液經 冷卻及濃縮，得白色固體。固體再溶於甲醇中，經回流加 熱，加入乙酸乙酯直到恰好有沉澱物形成。接著冷卻，以 乙酸乙酯和二氯甲烷沖洗，得標題化合物，爲白色固體。 重覆此步驟直到不再有透明產物形成。不純的濾液經製備 型HPLC純化，濃縮含產物的餾份，TFA鹽被交換成HC1 鹽。合倂所有的產物，溶於甲醇，過濾，濃縮，及以二氯 甲烷碾製而單離出含有1.5當量HC1的白色固體（30.3 g， 7 0%)。 LC/MS Rt = 1·73 分鐘，MS m/z 53 4 [M35C1H]+。 -232- 201038586 *H NMR (de-DMSO) ： δ 7.00 (d > 1H) > 7.10 (d > 1H) ，7.30 (m，1H)，7.53 (m，1H)，7.61 (m，1H)，7.93 (d ，1H)，7.97 (s，1H)，8.91 (d，1H)。 實例1030 4-[4-氯-2-(2-哌嗪-1-基嘧啶-4-基）苯氧基]-3-氰基-N-l，2,4-噻二哩-5-基苯磺藤胺
L丨
3-氰基-4-氟-ΛΓ-(1,2,4-噻二唑-5-基）苯磺醯胺（製備例 65，43.6 mg，0.154 mmol)、4-[4-(5 -氯-2-羥基苯基）嘧啶-2-基]哌嗪-卜甲酸第三丁酯（製備例873，50.0 mg，0.128 mmol)和碳酸鉀（5 3 mg，0.38 mmol)於二甲亞颯（1 mL，10 mmol)中在1〇〇 °C下攪拌16小時。反應混合物冷卻至環 境溫度，將之倒入飽和氯化銨水溶液中。水層經乙酸乙酯 (3x)萃取。合倂的有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥、 過濾、及在真空下濃縮，得粗質中間物，4-[4-(5-氯-2-{2-氰基-4-[(1，2，4-噻二唑-5-基胺基）磺醯基]苯氧基}苯基）嘧 啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯，爲黃色固體。三氟乙酸 (300 pL’ 4 mmol)加至由 4-[4-(5-氯- 2- {2-氛基- 4- [(l，2,4- -233- 201038586 噻二唑-5-基胺基）磺醯基]苯氧基}苯基）嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸桌二丁醋（83 mg，0.154 mmol)於一氣甲院（2.9 mL， 46 mmol)所形成的溶液中。丨小時後，反應混合物在真空 下濃縮。殘餘物經逆相HPLC純化，得產物，爲白色固體（ 三氟乙酸鹽，36 mg，51%)。 LC/MS Rt = 1.52 分鐘，MS m/z 5 5 5 [M35C1H]+。 'H NMR (d6-DMSO) ： δ 8.49 (d - 1H) > 8.38 (s > 1H) > 8.23 (d ’ 1H)，7.9 7 (m，2H)，7.72 (m，1H)，7.49 (d， 1H)，7.04 (d，1H)，6.99 (d，1H)，3.73 (m，4H)，3.08 (m，4H)。 實例103 1 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-噠嗪-3- 基苯磺醯胺
4-[2-(2-胺基吡啶-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(甲 氧基甲基）-N-噠嗪-3-基苯磺醯胺和4-[2-(2-胺基吡啶-4-基 )-4-氯本氧基]-5-氯-2 -氣-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基）嗦卩秦_ 3(2H)-亞基]苯磺醯胺（製備例875，93 mg，0.17 mmol)於 三氟乙酸（1 mL，10 mmol)中攪拌24小時。濃縮反應混合 -234- 201038586 物，殘餘物置於甲醇（1 mL，20 mmol)和2 Μ鹽酸水溶液 (1 mL，2 mmol)。攪拌2天之後，濃縮反應混合物，殘餘 物於乙腈-水中經冷凍乾燥，得76 mg產物，爲鹽酸鹽。 LCMS Rt = 1.36 分鐘，MS m/z 506 [MH]+。
*H NMR (300MHz，d6-DMSO) ： δ . 6.99 (dd，1H)， 7.12 (d，1H)，7.21 (d，1H)，7.24 (s，1H)，7.62 (dd， 1H)，7.73 (d，1H)，7.78 (dd，1H)，7.96-8.02 (m > 3H) > 8.17 (bs，2H)，8.40 (dd，1H)，13.8 (bs，1H)。 實例1 0 3 2 4-{2-[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）吡啶-4-基]-4-氯苯氧基}· 2,5-二氟-11，3-噻唑-4-基苯磺醯胺
[(4-{2-[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）吡啶-4-基]-4-氯苯氧 基}-2,5-二氟苯基）磺醯基]1，3-噻唑_4·基胺基甲酸第三丁 酯（製備例 878，0.325 g，0.0005 mol)溶於二氯甲烷（3 mL) ’接著加入4 Μ鹽酸Π，4-二噁烷（3 mL)。反應物在室溫下 攪拌1 8小時。反應物在真空下濃縮，粗產物經製備型 HPLC純化，得標題化合物。 -235- 201038586 LCMS Rt = 1·〇7 分鐘 ’ MS m/z = 549 [M35C1H]+。 實例1033 3_氰基-4-{2-[l-(l-乙基氮雜環丁烷-3_基）-1丹-吡唑-5-基]· 4-(三氟甲基）苯氧基卜N-1，2,4·噻二哩基苯擴醯胺
4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1H-吡唑-5-基）-4-(三氟甲基 )苯氧基]-3-氰基-N-1，2,4-噻二唑_5_基苯磺醯胺（製備例 881，2.90 g，0.00529 mol)溶於乙酸（6 mL)且同時升溫， 接著加入二氯甲烷（5 0 m 1) °溶液在氮氣下攪拌且於冰/丙 酮浴中冷卻。加入三乙醯氧基氫硼化鈉（5·0 g，0·0236 mol)，在冷卻的情況下攪拌15分鐘，接著逐滴加入乙醛 (1.2 mL，0.02 1 mol)於二氯甲烷（l〇m L)所形成的溶液歷時 45分鐘。反應混合物在冷卻的情況下攪拌1小時，接著升 溫至室溫，並繼續攪拌45分鐘。LCMS顯示仍殘留有少量 起始物，因此混合物再次於冰中冷卻，加入另一份三乙醯 氧基氫硼化鈉（0.50 g，0.00236 mol)，繼之加入乙醛（〇.1〇 mL，0.00 1 78 mol)。反應混合物在升溫至室溫的情況下攪 拌1小時。加入水（5.0 mL)以使反應驟停，混合物在室溫 下攪拌15分鐘，接著在真空下除去溶劑。殘餘物於乙酸 -236- 201038586 乙酯（150 mL)與水（50 mL)以及0.8 80氨水（20 mL)間分配 。有機層經水（2 X 50 mL)沖洗’以無水硫酸鈉乾燥，過濾 及在真空下除去溶劑，得粗產物，爲淡黃色泡沬（2.3 0 g) 。以乙酸乙酯（80 mL)反萃取合倂的水層得到另一批產物 ’爲淡黃色泡沬（7〇0 mg)。二批次產物合倂及以乙酸乙酯 (25 mL)再結晶’得標題化合物，爲白色粉末（1.84 g)。 3 〇〇 mg的此物質以水/乙醇再結晶，得純質標題化合物 (2 1 5 m g)。 LCMS Rt = 11.40 分鐘，MS m/z = 576 [MH]+。 NMR (d6-DMSO) δ 1.09 (t，3H)，3_32 (brm，2H) '4.23 -4.49 (brm > 4H) > 5.13 (m，1H) - 6.47 (s，1H)， 7 〇5 (d，1H)，7.53 (d，1H)，7.73 (s，1H)，7.8 8-8.00 (m ，4H)，8.04 (d，1H)。 將剩餘的物質（1.53 g，0.00266 mol)加至氫氧化鈉（97 mg’ 0.00243 mol)水溶液（15 mL)並升溫，得略混濁的溶液 〇 ’進行熱過濾，接著在真空下除去水，得膠狀物。此膠狀 物經第三丁基甲基醚（50 mL)處理3天，接著在真空下除 去溶劑，得標題化合物的鈉鹽，爲泡沫（1.20 g)。 LCMS Rt = 1.28 分鐘，MS m/z = 576 [MH]+。 !H NMR (d6-DMSO) 5 0.85 (t，3H)，2.41 (q，2H)， 3.24 (m，2H)，3.52 (m，2H)，4.74 (m，1H)，6.33 (s， 叫，7.07 (d，1H)，7.48 -7.5 6 (m，2H)，7.81-8.03 (m， 5 H)。 -237- 201038586 實例1 〇 3 4 5-氯-2-氟-4-[5-氟-2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基）苯氧基] 1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺
5-氯-iV-(2,4-二甲氧基苄基）-2,4-二氟-#-l，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺（製備例247，63 mg，0.14 mmol)加至5-氟-2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基）苯酚（製備例884，35 mg’ 0.14 mmol)和碳酸鉀（22 mg，0.16 mmol)於二甲亞砸（2 mL，30 mmol)的混合物中。反應混合物在環境溫度下攪拌。3小 時後，反應混合物經水與飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙 酸乙酯（3x)萃取。合併的有機層經水沖洗接著以食鹽水沖 洗，以硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮。殘餘物置於 二氯甲烷’與矽藻土 一起濃縮’經自動式快速層析純化 (12 g Si02’己烷至乙酸乙酯），得中間物5_氯_# (2,4_二 甲氧基卞基）-2 -氟-·4-[5 -氟-2 -噠嗪·4 -基_4_(三氟甲基）苯氧 基]-iV-l，3,4 -噻二哩-2 -基苯擴醯胺’爲玻璃狀（22 mg, 23%) ° LC/MS Rt = 1.88 分鐘，MS m/z 7〇〇 [m35C1H]+。 三氟乙酸（500 μί，6 mmol)加至由5-氯-_/V-(2,4-二甲 氧基节基）-2-氟-4·[5-氟-2-噠嗪-4_基- 4- (三氟甲基）苯氧基 -238- 201038586 ]-iV-l，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺（22 mg)於二氯甲烷（5 mL ，70 mmol)所形成的溶液中。攪拌20分鐘之後，反應混 合物與矽藻土 一起濃縮，以自動式快速層析純化（4 g Si02 ’二氯甲烷至9: 1二氯甲烷-甲醇），得產物，爲褐色固體 (6 mg，9%)。 LC/MS Rt = 1.72 分鐘，MS m/z 5 5 0 [M35C1H]+。
NMR (d6-DMS〇) : δ 9.50 (m，1H)，9·33 (m，1H) ，8.83 (s，1H)，8.16 (d，1H)，7.95 (m，2H)，7.62 (d， 1H)，7.52 (d，1H)。 實例1 〇 3 5 3-氰基-4-[5-氟-2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基）苯氧基]-iV-1，2,4-噻二唑·5-基苯磺醯胺
3-氰基-iV-(2,4-二甲氧基苄基）-4-氟-#-(1,2,4-唾二唑-5·基）苯磺醯胺（製備例68，59 mg，0.14 mmol)加至5-氟-2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基）苯酚（製備例884，35 mg，0.14 mmol)和碳酸鉀（22 mg，0.16 mmol)於二甲亞楓（2 mL，30 mmol)的混合物中。反應混合物在環境溫度下攪拌。3小 時後，反應混合物經水與飽和氯化銨水溶液稀釋，及以乙 -239- 201038586 酸乙酯（3 χ)萃取。合倂的有機層經水沖洗接著以食鹽水沖 洗，以硫酸鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮。殘餘物置於 二氯甲烷，與矽藻土一起濃縮，經自動式快速層析純化 (12 g Si02，己烷至乙酸乙酯），得中間物，爲玻璃狀（63 mg，6 9 %) 〇 LC/MS Rt = 1.88 分鐘，MS m/z 673 [MH]+。 三氟乙酸（500 μί，6 mmol)加至由3-氰基-iV-(2,4-二 甲氧基苄基）-4-[5-氟-2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基）苯氧基]· 11，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺（63 11^)於二氯甲烷（5 1^， 70 mmol)所形成的溶液中。攪拌20分鐘之後，反應混合 物與矽藻土一起濃縮，經自動式快速層析純化（12 g Si02 ，二氯甲烷至9: 1二氯甲烷-甲醇），得產物，爲淡黃色固 體（38 mg，54%)。 LC/MS Rt = 1.66 分鐘，MS m/z 523 [MH]+。 NMR (d6-DMSO) : δ 9.45 (m，1H)，9.31 (m，1H) ，8.48 (s，1H)，8.30 (d，1H)，8.23 (d，1H)，8.04 (m， 1H)，7.90 (m，1H)，7.75 (d，1H)，7.44 (d，1H)。 實例1036 4-[2-(3-胺基-11吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-\-嘧 啶-4-基苯磺醯胺
-240- 201038586 4-{2-[3-胺基-1-(四氫- 2Η-哌喃-2-基）-1Η-吡唑-4-基]-4_氯苯氧基}-5-氯-2-氟-Ν_(甲氧基甲基）_Ν_嘧啶-4-基苯磺 醯胺（製備例 887，58 mg ’ 0_093 mmol)於甲醇（1 mL，20 mmol)和2 Μ鹽酸水溶液（1 mL，2 mmol)中在60 °C下加 熱2小時，接著濃縮。殘餘物於乙腈-水中經冷凍乾燥， 得50 mg白色固體。 Ο LCMS Rt = 1.64 分鐘，MS m/z 495 [MH]+。 】H NMR (d6-DMSO) : δ 6.93 (πα，2H)，7.18 (d，1H) * 7.46 (dd ’ 1H)，7.72 (d，1H) » 7.97 (m，2H)，8.2 1 (d ，1H)，8.58 (s，1H)。 實例1 0 3 7 2-氟-5 -甲基-4-[2 -噠嗪_4_基_4_(三氟甲氧基）苯氧基卜N_ 1，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺
2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲氧基）苯酚（製備例888，30 mg ’ 0.12 mmol)置於二甲亞颯（1 mL，20 mmol)中，加入碳酸 鉀（30 mg，0.22 mmol)，繼之加入N-(2,4 -二甲氧基节基）_ 2,4-二氟-5-甲基-N-1，3,4-噻二哩-2-基苯擴酿胺（製備例 -241 - 201038586 8 89，51.7 mg’ 0.117 mmol)。反應物在 60 °C 下加熱 72 小時。反應物經冷卻及以1N HC1稀釋。過濾收集所得的 沉殿物。固體溶於二氯甲院（1 · 0 m L，1 6 m m ο 1)，和以硫酸 鎂乾燥。溶液接著經三氟乙酸（45 μί，0.58 mmol)處理且 攪拌2小時。反應混合物在真空下濃縮。殘餘物經逆相 Η P L C純化。合倂產物餾份，及在真空下除去溶劑，得殘 餘物。產物進一步經管柱層析純化（4 g矽膠管柱，0至 10%甲醇/二氯甲烷梯度洗提）。合倂產物餾份及在真空下 濃縮，得1 1.2 m g無色玻璃狀。 LCMS Rt = 1.67 分鐘，MS m/z 52 8 [MH]+。 'H NMR (300 MHz，（U-DMSO) : δ 2.20 (s ’ 3H)，6.94 (d，1H)，7_23 (d，1 H)，7 · 5 4 (m ’ 1H) ’ 7 · 7 5 (d，1H)， 7.8 1 (d，1H)，7.90 (dd，1H) ’ 8.78 (s，1H)，9.29 (dd， 1H)，9.45 (dd > 1H)。 實例1038 4-[2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-噠 嗪-3-基苯磺醯胺
標題化合物係根據實例1 036的步驟使用4-{2-[3-胺 -242- 201038586 基-1-(四氫- 2H-哌喃-2-基）-1Η-吡唑-4-基]-4-氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N-(甲氧基甲基）_N-噠嗪-3-基苯磺醯胺和4-{2-[3-胺基-1-(四氫- 2H -哌喃-2-基）-1Η -吡唑-4-基]-4 -氯苯氧基}-5-氯-2-氟-N-[(3 E)-2-(甲氧基甲基）噠嗪- 3(2 H)-亞基]苯磺 醯胺（製備例891)而製備。 LCMS Rt = 1.62 分鐘，MS m/z 495 [MH]+。
NMR (d6-DMSO) : δ 6.94 (d，1H)，7.17 (d，1H) ’ 7.44 (dd ’ 1H)，7.71 (d，1H)，7.76 (dd，1H)，7.97 (m ，3H)，8.38 (dd，1H)。 實例1039 磷酸二氫[(2Z)-2-[({4-[4-氯- 2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯氧 基]-3-氰基苯基}磺醯基）亞胺基]_ι，3·噻唑- 3(2/ί)-基]甲酯
磷酸二第三丁酯[(2Ζ)-2-[({4-[4-氯-2-(1-甲基-1//-吡 唑-5-基）苯氧基]-3 -氰基苯基}磺醯基）亞胺基]_丨，3_噻唑_ 3(2基]甲醋（實例 1040，250 mg，0.00036 mol)溶於乙 酸乙酯（10 mL)’接著加入三氟乙酸（1 mL)。溶液在室溫下 擾拌3小時’接著再加入一份三氟乙酸（2 mL)，在室溫下 攪拌18小時。在真空下除去溶劑，殘餘物於第三丁基甲 -243- 201038586 基醚（3 0 m L)和水（4 0 m L)及數滴氫氧化鈉水溶液（2 Μ)間分 配。水層接著以鹽酸水溶液（2Μ)酸化至pH 1-2，得黏稠乳 狀沉澱物，使之溶於二氯甲烷、乙醇和甲醇的混合物中。 此有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下除去溶劑， 得粗產物，以乙酸乙酯碾製，得標題化合物，爲暗黃色粉 末（8 5 mg)。 MS m/z = 5 82 [M35C1H]+。 4 NMR (d6-DMSO) δ 3.73 (s，3H)，5.60 (d，2H)， 6.22 (d，1H)，6.90-6.96 (m，2H)，7.34 (s，1H)，7.41 (d ，lH)，7.47-7.51(m，lH)，7.66,7.71(m，2H)，7.92- 7_97 (m，1H)，8_ 1 8 (d，1H)。 實例104 0 磷酸二第三丁酯[(2Z)-2-[({4-[4-氯-2-(1-甲基-1丑_吡唑- 5-基）苯氧基]-3 -氰基苯基}磺醯基）亞胺基]-1,3 -噻唑- 3(2//)-基]甲酯
4-[4-氯-2-(1-甲基-1//-吡唑-5-基）苯氧基]-3 -氰基-N-1，3-噻唑-2-基苯磺醯胺（實例 170，200 mg，0.000424 mol) -244- 201038586 、磷酸二第三丁酯氯甲酯（J. Med. Chem. 5 1 (2008) pill!· 1114’ 補充資料）（160 mg，0.000619 mol)和碳酸鉋（420 mg，0.00129 mol)於二甲基甲醯胺（2 mL)中在60 °C下攪 拌18小時。冷卻混合物，接著於第三丁基甲基醚（80 mL) 和水（4〇 mL)間分配，有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及 在真空下除去溶劑，得標題化合物，爲淡黃色膠狀物（250 mg)。
LCMS = 1.63 分鐘，MS m/z = 694 [M35C1H]+。 4 NMR (CDC13) δ 1.42 (s，9H)，1.51 (s，9H)，3.87 (s，3H)，5.68 (d，2H)，6.21 (s，1H)，6.50 (d，1H)， 6‘66 (d，1H)，7.13 (d，1H)，7.23 (d，1H)，7.39 (s，1H) '7.46 (s - 1H) > 7.48 -7.53 (m，1 H)，7 · 9 4 - 7.9 9 (m，1H) ’ 8· 1 5 (s，1 H)。 製備例 下列製備例說明一些用於製造上述實例化合物之中間 物的製法。 製備例1 4 (2,4-二甲氧基-苄基噻二唑-5-基-胺/N-(2，4-二甲 氧基苄基）-1,2,4 -噻二唑-5-胺
Me -245- 201038586 5 -胺基-1,2,4-噻二唑（1 g; 9.89 mmol)和 2，4 -二甲氧基 苯甲醛（1.81 g; 10.9 mm〇l)於甲苯（30 ml)中之混合物在 Dean-St ark條件下加熱回流2小時。蒸發反應混合物，殘 餘物置於甲醇（25 ml)中，小心地小量分批加入 NaBH4 (6 00 mg ; 15.9 mmol)(每次加入後會產生劇烈沸騰），使反 應物在環境溫度下攪拌一夜。加入HC1水溶液（2M，1 ml) ，繼之加入NaOH水溶液（2M，10 ml)。蒸發大部份的甲 醇，力□入水（20 ml)，及以乙酸乙酯（2 X 30 ml)萃取。合倂 的有機層經食鹽水（20 ml)沖洗，乾燥，及蒸發。殘餘物經 矽膠管柱層析純化（IS COTM管柱120 g ;乙酸乙酯：庚烷 25 : 75至60 : 40) ’得半固體殘餘物，加入庚烷並再次蒸 發。加入2-3 ml iBuOMe’接著加入2-3 ml庚烷，過濾出 固體，以庚烷沖洗及乾燥，得1.2 2 g標題化合物。 NMR (d6-DMSO) : δ 3.73 (s，3H)，3.78 (s，3H)， 4.36 (d，J = 5.46 Hz，2H)，6.47 (dd，J = 8 · 5 8，2.3 4 Hz , 1H)，6.56 (d，J = 2.34 Hz，1H)，7.15 (d，J = 8.19 Hz，1H) ，7.88 (s，1H) > 8.65 (br.s·，ih)。 製備例3 7 4’-異丙氧基-2’-甲基聯苯-2-醇
-246- 201038586 2 -确:苯酣（1.54 g，7.00 mmol)與2-(4 -異丙氧基-2-甲 基-苯基）·4,4,5,5 -四甲基- [1，3,2]二氧硼雜環戊烷（製備例 3 8 ’ 2.00 g，7.24 mmol)、碳酸鉋（4.5 6 g ’ 1 3 · 9 9 mm ο 1) 和四（三苯膦）鈀（0.24 g，0.21 mmol)於1，2 - 一甲氧基乙院
(40 mL)中混合。反應混合物經回流加熱1 8小時。反應混 合物冷卻至室溫，接著以1 N HC1水溶液酸化。有機層經 乙醚萃取三次。合倂有機層，以食鹽水沖洗，以硫酸鎂乾 燥及在真空下濃縮。殘餘物經管柱層析純化，以庚烷/乙 酸乙酯混合物爲洗提液，得543 mg (產率31%) 4’-異丙氧 基-2’-甲基聯苯-2-醇，爲淡黃色油狀物。MS m/z 243 [MH]+。 !H NMR (CDC13) ： δ 1.37 (d - 6H) > 2.12 (s > 3H)-4.56-4.62(m，lH)，6.80(dd，lH)，6.85(d，lH)，6.93-7.01 (m，2H)，7.10-7.14 (m，2H)，7.23 -7.28 (m，1H)。 o 製備例38 2-(4-異丙氧基-2-甲基-苯基）-4,4,5,5-四甲基- [1，3,2]二氧硼 雜環戊烷
Me Me
Me 丄0'
Me Ά Me Me )—Me 於經火焰乾燥的燒瓶內，在氮氣下，3 -甲基-4- -247- 201038586 (4,4,5,5-四甲基-1,3，2-二氧硼雜環戊烷-2-基）苯酚（參見 W0200709275 1A，2.30 g，9.82 mmol)溶於二甲基甲醯胺 (4 0 m L)。於混合物中加入6 0 %之氫化鈉於礦油中的分散 液（0.48 g ’ 12 mmol)。反應混合物在室溫和氮氣下攪拌30 分鐘。加入2-碘丙烷（2.55 g，15.00 mmol)，反應混合物 在70 °C下攪拌1 8小時。於反應混合物加入水以使反應 驟停。有機層經乙醚萃取三次。合倂有機層，以硫酸鎂乾 燥’及在真空下濃縮。殘餘物經管柱層析純化，以庚烷/ 乙酸乙酯的混合物洗提，得2.02 g (產率73%) 2-(4 -異丙 氧基-2-甲基-苯基）-4,4,5,5-四甲基- [1，3，2]二氧硼雜環戊烷 ，爲黃色油狀物。MS m/z 277 [MH]+。 4 NMR (CDC13) : δ 1-1.32 (m，18H)，2.50 (s，3H) ’ 4.50-4.60 (m，1H)，6.67-6.69 (m，2H)，7.69 (d，1H) 製備例42 4-(4-氟苯基）-2-(甲基胺基）嘧啶-5-醇 Η
(2 -胺基-1，3 -噁唑-5-基）（4 -氟苯基）甲酮（US2005032859 -248- 201038586 ’ 1 g’ 4·85 mmol)和過量的40%甲胺水溶液（50 mL)於第 二丁醇（50 mL)中混合。混合物在5〇 和氮氣下攪拌2小 時。混合物在真空下濃縮。以矽膠墊使用純乙酸乙酯爲洗 提液過濾殘餘物。溶液在真空下濃縮，得〇 . 7 3 g (6 6 %) 4 - (4-氟苯基）-2-(甲基胺基）嘧啶_5_醇，爲結晶狀棕色固體。 MS m/z 220 [M] +。 1H NMR CDCl3/CD3OD : δ 2.94 (s，3H)，6.90-7.20
(m ’ 2Η) ’ 7.95 (s，1Η)，8.00-8.3 0 (m，2Η)。 製備例44 4-(2-溴-4-氟-苯氧基）-3-氰基-N-[l，2,4]噻二唑-5-基苯磺醯 胺
根據製備例51的方法使用2-溴-4-氟苯酚和3-氰基-4-氟-N-(l，2,4-噻二唑-5-基）苯磺醯胺（製備例65)而製備。 1^1^13 1^ = 3.01.分鐘。1^8 111/2 284 [1^11]+。 'H NMR (d6-DMSO) : δ 6.8 (m，1H) ’ 7.4 (m ’ 1H) ’ 7.6 (m，1H)，7.8 (m ’ 1H) ’ 8.0 (m ’ 1H) ’ 8.3 (m ’ 1H) ’ 8.5 (s，1H)。 -249- 201038586 製備例46 3-氰基-4-氟-N-(噻唑-2-基）苯磺醯胺
N 在2 -胺基噻哩（12.55 g，125.3 mmol)中加入啦淀（46 ml)和二氯甲烷（7 5 mL) ’攪拌混合物，得一溶液。在室溫 下加入由3 -氰基-4-氟苯磺醯氯（25 g，114 mm〇1)於二氯甲 烷（5〇 ml)所形成的溶液歷時約2〇分鐘。反應物在此溫度 下攪拌2天，接者傾析出上層清液並在真空下濃縮，得深 色油狀物。加入2M HC1 (2〇〇 ml)，碾製混合物直到固化 爲止。過濾出磚紅色固體’以水冲洗及乾燥，得η·，§標 題產物 U，1H)，7.3 (m，1H)， 3 (d，1H)，12.9 (br s， m/z 284 [MH]+。 'Η NMR (de-DMSO) ： δ 6.9 7.6 (m，1 Η)，8. 1 5 (m，1 Η)，8 1Η)。LCMS Rt = 2.34 分鐘。Ms 製備例5 0 4]噻二唑_5_基-苯磺醯胺 3 -氨基- 4- (2-确·苯氧基）-N-[l，2
201038586
在 2-碘苯酌（6_0 mmol，1320 mg)和 K2C03 (10.5 mmol，1 450 mg)於DMF (15.0 mL)所形成的溶液中加入3-氰基-4-氟-N-(l，2,4-噻二唑-5-基）苯磺醯胺（製備例65 , 4.5 mmol ’ 1 28 0 mg)。反應混合物在80 °C下加熱24小時。 反應物冷卻至室溫，在混合物中倒入1 N H C1水溶液（1 〇 〇 mL)，得白色固體。所得固體經庚院沖洗，固體在真空下 乾燥，得1.932 g標題化合物。LCMS Rt = 1.67分鐘。MS m/z 485 [MH] +。 'H NMR (de-DMSO) ： δ 6.78 (d > 1H) > 7.14-7.22 (m - 1H)，7.39-7.44 (m，1H)，7.52-7.58 (m，1H)，7.99-8.05 (m，2H) ’ 8.33 (d，1H)，8.52 (s，1H)。 製備例5 1 3-氰基-4-(2-溴-6 -甲基-苯氧基）_n_[1，2,4]噻二唑-5-基-苯 磺醯胺
在 2-溴-6-甲基苯酚（6 〇 mmol，1120 mg)和 K2C03 (10.5 mmol’ 1450 mg)於 DMF (15.0 mL)所形成的溶液中 加入3-氰基-4-氟-N-(l，2,4-噻二唑-5-基）苯磺醯胺（製備例 -251 - 201038586 65，4,5 mmol，1280 mg)。反應混合物在80 QC下加熱。 在80 °C下攪拌一夜之後，反應物冷卻至室溫，倒至1 n HC1水溶液（100 mL)中以使沉澱，過濾後得固體。固體經 水（100 mL)和庚烷（1〇〇 mL)沖洗，在真空下乾燥固體，得 標題化合物。LCMS Rt = 3.05 分鐘。MS m/z 451 [Μ(79Βγ)Η]+，453 [M(81Br)H]+。 *H NMR (d6-DMSO) : δ 2.17 (s，3H)，6.70 (d，1H)， 7.25-7.31 (m，1H)，7.44-7.48 (m，1H)，7.64-7.69 (m， 1H)，8.01 (dd，1H)，8.34 (d，1H)，8.52 (s，1H)。 製備例52 N-(5-氯-噻唑-2-基）-3-氰基-4-氟苯磺醯胺
在攪拌情況下，在2-胺基-5-氯噻唑-鹽酸鹽（3.76 g， 22·0 mmol)於二氯甲院（20 ml)之混合物中加入耻陡（8.09 ml，100 mmol)。3 -氰基-4-氟苯磺酿氯（4.39 g，20 mmol) 溶於二氯甲烷（5 mL)，在室溫下逐滴添加至該反應混合物 中。在室溫下攪拌48小時之後，將1 N HC1 (100 mL)倒 入反應物中，以二氯甲烷/甲醇（v/v = 95/5，100 ml)萃取 混合物三次。收集的有機層在真空下蒸發，以MgS04乾燥 -252- 201038586 ，得粗質殘餘物。此粗質殘餘物經二氯甲烷（i 〇 mL)沖洗 和過濾，得淡黃色固體的標題化合物。L C M s Rt = 1 . 3 9分 鐘。MS m/z 318 [M35C1H]+，320 [M37C1H]+。 NMR (d6-DMSO) : δ 7_59 (s，1H)，7.66-7.73 (m， 1H)，8.15-8.21 (m，1H)，8.33-8.37 (m，1H)。 製備例55
4-(聯苯-2-基氧基）-3-氰基苯磺醯氯
Cl
5-苄基硫基-2-(聯苯-2-基氧基）-苯甲腈（製備例56, 6.06 g，15.4 mmol)、二氯甲烷和HC1水溶液之混合物在 冷卻（冰浴）的情況下劇烈攪拌。逐滴添加次氯酸鈉歷時3 0 分鐘，在冷卻的情況下繼續攪拌1小時。分層，以二氯甲 烷（2 X 100ml)萃取水層，收集有機層，乾燥（MgS04)和在 真空下濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：庚 烷10/90至20/80)，得4.58 g標題化合物。 4 NMR (CDC13) : δ 6.7 (m ’ 1H) ’ 7.2-7.6 (m，9H)， 7·85 (m，1 Η)，8.1 5 (m ’ 1 Η)。 製備例56 -253- 201038586 5-苄基硫基- 2-(聯苯-2-基氧基）-苯甲腈
在攪拌的情況下，在2-(聯苯-2-基氧基）-5-溴-苯甲腈（ 製備例 57，10.1 g，28.8 mmol)、P d 2 d b a 3 (1.32 g，1.44 mmol)、和 xantphos (1.67 g，2.88 mmol)於二異丙醚（10 ml)和1,4-二噁烷（100 ml)之混合物中力□入苄基硫醇（3.58 g ，2 8.8 m m 01 )，反應物經溫和回流加熱4至5小時，接著 在環境溫度下攪拌3 0小時。蒸發反應混合物，殘餘物經 矽膠管柱層析純化，以二氯甲烷/庚烷洗提（30/70，接著 50/50，接著60/40)，得6.08 g淡黃色固體的標題化合物 。LCMS Rt = 1.88 分鐘。MS m/z 394 [MH]+。 ^ NMR (CDCh) ： δ 3.93 (s > 2Η) - 6.46 (d > J = 8.58 Hz，1 H) > 7.06-7.1 8 (m，4 H )，7.2 1 - 7 _ 3 0 (m，4H)，7.31-7.43 (m，5H)，7 · 4 5 - 7 · 5 5 (m，3 H)。 製備例57 2-(聯苯-2-基氧基）-5-溴-苯甲腈
-254- 201038586
5-溴-2-氟苯甲腈（6.48 g ’ 32.4 mmol)、2-苯基苯酚 (5.79 g，34 mmol)和碳酸紳（4.92 g，35.6 mmol)於 DMF (5 0 ml)所形成的懸浮液在70 °C下加熱3小時。冷卻反應 物，添加水（200 ml)以使反應驟停，繼之以tBuOMe萃取 。有機層經乾燥（MgS04)和在真空下濃縮。殘餘物經矽膠 管柱層析純化（乙酸乙酯：庚烷5: 95至15: 85)，得10.1 g 所欲化合物。LCMS Rt = 1.78 分鐘。MS m/z 3 49 [M]+。 !H NMR (d6-DMSO) ： δ 6.6 (m > 1H) > 7.2-7.6 (m > 9H)，7·65 (m，1H)，8.0 (m，1H)。 製備例58 4-(聯苯-2-基氧基）-3-氰基-苯磺酸五氟苯醋
4-(聯苯-2-基氧基）-3·氰基-苯磺醯氯（製備例55，500 mg’ 1.35 mmol)於二氯甲烷（5 ml)所形成的溶液緩緩加至 由五氟苯酚（249 mg，1_35 mmol)和 Et3N (137 mg，1.35 mmol)於二氯甲烷（5 ml)所形成的溶液中，在環境溫度下繼 續攪拌一夜。反應物在真空下濃縮，經矽膠管柱層析純化 (二氯甲烷/庚烷40/60，接著60/4〇，接著80/20，接著二 -255- 201038586 氯甲烷），得標題化合物。LCMS Rt = 1 .92分鐘。 !H NMR (400 MHz ； CDC13) δ (ppm) ： 6.69 (d > J = 8.98 Hz，1H)，7.21-7.30 (m，2H)，7.3 卜 7.38 (m，2H)，7.43-7.53 (m，4H)，7 · 5 3 - 7 _ 5 8 (m，1 H)，7 · 7 9 (d d，J = 8.9 8 , 2.34 Hz，1H)，8.06(d，J = 2_34Hz，1H)。 19F NMR (376 MHz，CDC13) δ (ppm) : 1 60.82 (t， J=19.50 Hz)，- 1 54.87 (t，J = 21.80 Hz)，-151.09 (d， J=1 7.2 1 Hz)。 製備例60 N-第三丁基- 3,4-二氟-N-(噻唑-2-基）苯磺醯胺和N-[3-第三 丁基- 3H-噻唑- (2Z)-亞基]-3,4-二氟苯磺醯胺或（Z)_N-(3-第 三丁基噻唑-2(3 H)-亞基）-3,4-二氟苯磺醯胺
在3,4-二氟-N-(噻唑-2-基）苯磺醯胺（製備例61，50 g ’ 0.2 mol)於四氫呋喃（500 mL)所形成的溶液中加入4 -二 甲胺基吡啶（22 g，0.18 mol)和二碳酸二第三丁酯（2〇〇 g， 0.9 mol) ’混合物在50 °C下加熱4天。每隔數小時分批 加入二碳酸二第三丁酯，通常伴隨有沉澱物生成，接著在 添加後回到溶液狀態。冷卻至室溫後，濃縮反應物，並使 吸附於矽膠上，以快速管柱層析純化（乙酸乙酯：己烷〇 - -256- · 0 201038586 1 00%乙酸乙酯）。如此得到二種產物，A : B比率爲4 : 1 A = N-第三丁基- 3,4-二氟-N-噻二唑-2-基-苯磺醯胺： LCMS Rt = 1.66 分鐘。MS m/z 3 33 [MH]+。 4 NMR (CDC13) δ 8.02 (m，1H)，7.89 (m，1H)， 7.73 (d，1H)，7_45 (d，1H)，7·33 (m，1H)，1.43 (s， 9H)。
B = N-[3-第三丁基-3H-噻唑-(2Z)-亞基]-3,4-二氟苯磺 醯胺： LCMS Rt = 1.51 分鐘。MS m/z 3 3 3 [MH]+。 4 NMR (CDC13) δ 7.69 (m，2H)，7.20 (m，1H)， 7.07(d，1H)，6_42(d，1H)，1.57(s，9H)。 製備例61 3，4-二氟-N-(噻唑-2-基）苯磺醯胺
在2-胺基噻唑（23.88 g ’ 0.23 84 mol)於二氯甲烷（150 mL)和吡啶（38.0 mL，0.470 mol)所形成的淤漿中逐滴添加 由3,4-二氟苯磺醯氯（25.0 g，0.118 mol)於1〇 mL二氯甲 烷所形成的溶液。攪拌48小時之後，以更多二氯甲烷稀 釋反應物，及以IN HC1萃取。有機層經硫酸鈉乾燥’過 -257- 201038586 濾，及濃縮。殘餘物經快速管柱層析純化’得3,4-二氟-N-(噻唑-2-基）苯磺醯胺，爲白色固體。LC MS Rt = 1.24分 鐘。MS m/z 277 [MH]+。 製備例62 N-第三丁基- 2,4-二氟- (N-唾唑-2-基）苯磺醯胺和N-[3-第三 丁基- 3H -噻唑- (2Z) -亞基]-2,4_二氟苯磺醯胺
在2,4-二氟-N-(噻唑-2-基）苯磺醯胺（製備例63，11.3 g，0.0409 mol)於四氫呋喃（200 mL)所形成的溶液中加入 4-二甲胺基吡啶（5.0 g，0.041 mol)和二碳酸二第三丁酯 (26.8 g，0.123 mol)，及在40 °C下加熱3天。每隔數小 時分批加入二碳酸二第三丁酯，通常伴隨有沉澱物生成， 接著在添加後回到溶液狀態。冷卻至室溫後，濃縮反應物 ，並使吸附於矽膠上，以快速管柱層析純化。如此得到二 種產物，A: B比率爲5.5: 1。 A = N-第三丁基-2,4-二氟-N-噻二唑-2-基-苯磺醯胺： LCMS Rt = 1.92 分鐘。MS m/z 333 [MH]+。 NMR (CDC13) δ 8.03 (m，1H)，7.67 (d，1H)， 7.42 (d，1H)，6.96 (m，2H)，1.49 (s，9H)。 8=1[3-第三丁基-311-噻唑-(22)-亞基]-2,4-二氟苯磺 -258- 201038586 醯胺： LCMS Rt = 1.54 分鐘。MS m/z 33 3 [MH]+。 NMR (CDC13) δ 8.07 (m，1H)，7.12 (d，1H)， 6.95 (m，2H)，6.47 (d，1H)，1.70 (s，9H)。 製備例63 2，4-二氟-N-(噻唑-2-基）苯磺醯胺
在 2 -胺基噻唑（15.08 g，0.1506 mol)於二氯甲烷（100 mL)和吡啶（24 mL，0.30 mol)所形成的淤漿中逐滴添加由 2,4 -二氟苯磺酿氯（10 mL，0.07 mol)於10 mL二氯甲院所 形成的溶液歷時20分鐘。在室溫下攪拌48小時之後，濃 縮反應物，及以快速管柱層析純化，以己烷/乙酸乙酯洗 提。LCMS Rt = 1.21 分鐘。MS m/z 277 [MH]+。 製備例65 3-氰基-4-氟-N-(l,2,4-噻二唑-5-基）苯磺醯胺
N -259- 201038586 氫氧化鈉（5.08 g，0.127 mol)溶於水（60 mL)和 1,4-二 噁烷（300 mL)。加入 1,2,4-噻二唑-5-胺（10 g，0.1 mol)， 攪拌反應物5分鐘。加入3 -氰基-4 -氣苯-1-擴酿氯（8.25 g ，0.0376 mol)，反應物在20 °C下攪拌3小時。之後，將 反應物倒入15〇 mL的IN HC1中。此溶液經乙酸乙酯（3 X 5 0 mL)萃取。合併的有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮， 得標題化合物，爲棕色固體。LCMS Rt = 1.22分鐘。MS m/z 28 3 [MH]+。 NMR (d6-DMSO) δ 8.54 (s，1H)，8.3 9 (dd，1H)， 8.19 (m，1H)，7.71 (m，1H)。 製備例68 3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基）-4-氟-N-(1，2，4-噻二唑-5-基） 苯磺醯胺
(2,4-二甲氧基·苄基）-(1,2，4)噻二唑-5-基-胺（製備例 14，8.010 g，0.03200 mol)溶於四氫呋喃（100 mL，1.3 mol)’及冷卻至-78。(：。將1.0M六甲基二矽烷基胺化鋰的 四氫呋喃溶液（35.2 mL)逐滴添加至該反應混合物中。除去 -260- 201038586
冷卻浴，攪拌反應物3 0分鐘。反應物冷卻回到-7 8。C，將 3-氰基-4-氟苯磺醯氯（7.028 g，0.03200 mol)於四氫呋喃 (80 mL，0.99 mol)所形成的溶液逐滴添加至反應物中。反 應物在-78 °C下攪拌30分鐘。將反應物倒入飽和氯化銨 水溶液中。水層經乙酸乙酯萃取（三次）。合倂的有機層經 1 〇%檸檬酸溶液（二次）、水和食鹽水沖洗。有機層經硫酸 鎂乾燥及蒸發至得殘餘物。殘餘物經管柱層析純化（1 20 g 矽膠管柱，己烷至乙酸乙酯梯度洗提）。合倂產物餾份及 蒸發至得殘餘物。殘餘物經10%第三丁基甲基醚/己烷碾 製，過濾收集所得的灰白色固體並以己烷沖洗。真空乾燥 ，得3.58 g標題化合物。LCMS Rt = 1_66分鐘。MS m/z 457 [MNa] +。MS m/z 151 [MH]+2,4 -二甲氧基节基。 4 NMR (d6-DMSO) δ 8.44 (s，1H) 8.33 (dd，1H)， 8.25 (m，1H)，7.72 (t，1H)，7.03 (d，1H)，6.43 (m， 2H)，5.23 (s，2H)，3.73 (s，3H)，3.64 (s，3H)。 o 製備例72 噻唑-4-基-胺基甲酸第三丁酯
噻唑-4-甲酸（6.46 g，50_0 mmol)於第三丁醇（280 mL ，2900 mmol)中形成淤漿。加入三乙胺（7·68 mL ’ 55.1 mmol)和二苯基磷醯疊氮（11.9 mL，55.1 mmol)，反應物在 -261 - 201038586 回流情況下加熱1 8小時。蒸發反應物至得殘餘物。殘餘 物溶於乙酸乙酯，及以水、5%檸檬酸（水溶液）、水、飽和 碳酸氫鈉水溶液和食鹽水沖洗。有機層經硫酸鎂乾燥及蒸 發至得殘餘物。殘餘物經矽膠層析純化（80 g IS COTM管柱 ，.己烷至乙酸乙酯梯度洗提）。合倂產物餾份，蒸發至得 殘餘物。殘餘物經20%甲基第三丁基醚/己烷碾製。過濾 收集固體。真空乾燥，得6.48 g產物，爲白色固體。 LCMS Rt = 1.46 分鐘。MS m/z 201 [MH]+。 製備例88 4-氟-2-(1-甲基-111-吡唑-5-基）苯酚和4-氟-2-(1-甲基-111- 吡唑-3-基）苯酚
在6-氟色酮（2.01 g，0.0122 mol)於乙醇（40 mL)所形 成的懸浮液中加入甲基聯胺硫酸鹽（191 g，0.0132 mol)和 三乙胺（2.2 mL，0.016 mol)。反應物經回流加熱18小時 。冷卻後’反應物在真空下濃縮，殘餘物經快速管柱層析 純化’以己烷/乙酸乙酯洗提。得到二種位向異構的產物 ’ A : B比率爲1 : 2 ’主要產物的_極性較低，次要產物的 極性較高。 -262- 201038586 A = 4-氟-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯酚： LCMS Rt = 1.28 分鐘，MS m/z 193 [MH]+。 NMR (CDC13) δ 7.54 (d，1H)，7.07-6.91 (m，4H) ，6.33 (d，1H)，3 _78 (s，3H)。 B = 4 -氟- 2- (1-甲基-1H -吡唑-3-基）苯酚： LCMS Rt = 1.43 分鐘，MS m/z 193 [MH]+。
NMR (CDC13) δ 10.64 (s，1H)，7.44 (d，1H)， 7.27 (dd，1H)，6.97 (m，2H)，6.59 (d，1H)，3.99 (s ’ 3H)。 製備例89 4-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯酚和4-氯-2-(1-甲基-1H- 吡唑-3-基）苯酚
在6-氯色酮（2.00 g，0.0111 mol)於乙醇（35 mL)所形 成的懸浮液中加入甲基聯胺硫酸鹽（1. 8 5 g，0.0 1 2 8 mol)和 三乙胺（2.0 mL，0.014 mol)。反應物經回流加熱18小時 。冷卻後，反應物在真空下濃縮，殘餘物經快速管柱層析 純化，以0-1 00%己烷/乙酸乙酯梯度洗提。得到二種位向 異構的產物，A: B比率爲1: 4，主要產物的極性較低， -263- 201038586 次要產物的極性較高。 A = 4 -氯-2 - (1 -甲基-1 Η -吡唑-5 -基）苯酚： LCMS Rt = 1.43 分鐘，MS m/z 209 [ΜΗ]+。 !H NMR (CDC13) δ 7.65 (d，1Η)，7.34 (dd，1Η)， 7.22 (d，1H)，6.99 (d，1H)，6.40 (d，1H)，5.52 (m， 1H)，2.96 (s，3H)。 B = 4 -氯-2-(1-甲基-1H -吡唑-3-基）苯酚： LCMS Rt = 1.58 分鐘，MS m/z 209 [MH]+。 *H NMR (CDC13) 6 10.85 (s，1H)，7.54 (d，1H)， 7.44 (d > 1H)，7.17 (dd，1H)，7.00 (d，1H)，6.6 1 (d， 製備例92 2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基）苯酚和2-(1-甲基-1H -吡唑-3-基） 苯酚
根據 J. Catalan ei. a/_, 1992，77 4，5 03 9 所述的 步騾而製備。得到二種位向異構的產物’ A : B比率爲1 : 1 0 A = 2-(1-甲基-1H -吡唑-5-基）苯酚： -264- 201038586 LCMS Rt = 1.31 分鐘，MS m/z 175 [MH]+。 4 NMR (CDC13) δ 7.62 (d，1H)，7.39 (m，1H)， 7.26 (dd，1H)，7.06 (m，2H)，6.39 (d，1H)，6.34 (m， 1H)，3.83 (s，3H)。 B = 2-(1 -甲基-1H-吡唑-3-基）苯酚： LCMS Rt = 1.45 分鐘，MS m/z 175 [MH]+。
4 NMR (CDC13) δ 10.94 (s，1H)，7.62 (dd，1H)， 7.42 (d，1H)，7.25 (m，1H)，7.08 (dd，1H)，6.95 (m， 1H)，6.64 (d，1H)，3.98 (s，3H)。 製備例190 4-(2_第三丁基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基）-苯酚
4,4,4-三氟-1-(4-羥基苯基）丁烷-1,3-二酮（5〇〇11^’ 0.002 mol)和第三丁基聯胺鹽酸鹽（2 70 mg，0.0022 mol)於 乙醇（12 xnL，0.21 mol)之混合物於微波爐中在150 °C下 加熱1小時。除去溶劑，殘餘物經自動式快速層析純化（ 矽膠，〇%至30%乙酸乙酯/己烷），得產物，爲灰白色固體 (0.36 g，60%)。LCMS Rt = 1.75 分鐘。MS m/z 285 [MH] + -265- 201038586 製備例205 4-(5-氯-2-羥基苯基）-1Η-吡唑-1-甲酸第三丁酯
CI
OH
4-氯-2-碘苯酚（200 mg，0.78 mmol)和碳酸鉀（434 mg ，3.14 mmol)於1，4 -二噁烷（3 m L)和水（1 m L)所形成的懸 浮液經脫氣及在50 °C下加熱1小時。加入4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2 -二氧硼雜環戊烷-2-基）-1Η -吡唑-卜甲酸第三丁 酯（347 mg，1.18 mmol)和四（三苯膦）鈀（0) (91 mg，0.08 mmol)，混合物在50 °C下力□熱5小時。力卩入二氯甲烷（20 ml)和水（10 ml)，分離出有機層，及在真空下蒸發。殘餘 物經管柱層析純化（矽膠），以乙酸乙酯：庚烷（2 : 8至1 : 0，體積比）洗提，得標題產物，爲白色固體，155 mg，產 率 66%。 LCMS Rt = 3.03 分鐘。MS m/z 195 [M35Cl(-BOC)H] + ο 4 NMR (d6-DMSO) : δ 1.60 (s，9Η)，6.90 (m，1Η) ，7.15 (m，1H)，7.80 (m，1H)，8.40 (m，1H)，8.65 (in -266- 201038586 ，1 Η)，10.40 (s > 1 Η)。 製備例207 Ν-(5-氯-1,3-噻唑-2-基）-3-氰基-Ν-(2,4-二甲氧基苄基）_4-氟苯磺醯胺
e :|O — M 在氮氣氛圍下，5-氯-Ν-(2,4-二甲氧基苄基H3-噻唑_ 2-胺（製備例208，3·0 g 10.5 mmol)溶於四氫呋喃（20 ml) 且冷卻至-70 °C。逐滴添加六甲基二矽烷基胺化鋰（1M四 氫呋喃溶液，12_6 ml，12.6 mmol) ’保持溫度低於-60 0C 〇 。5分鐘後，除去冷卻浴，將反應物升溫至室溫，繼續攪 拌5分鐘，接著冷卻回到-70 °C。逐滴添加3-氰基-4-氟苯 磺醯氯（2.54 g，11.6 mmol)於四氫呋喃（10 ml)所形成的溶 液，且同時保持溫度低於-60 °C，將反應混合物升溫至室 溫。加入飽和氯化銨水溶液（50 ml)，繼之加入水以溶解沉 澱的固體。水層經乙酸乙酯（50 ml)萃取，有機萃取液經硫 酸鎂乾燥，加入脫色活性炭，以CeliteTM過濾，濾液在真 空下蒸發。所得的膠狀物經短柱層析純化（矽膠，1 50 g)， 以乙酸乙酯：庚烷（1 : 1，體積比）洗提，得膠狀物，以第 -267- 201038586 三丁基醚碾製，過濾’以庚烷沖洗’及在真空下乾燥，得 標題化合物，爲暗黃色固體’ 2 · 8 4 g ’產率5 7 %。 LCMS Rt = 4.65 分鐘。MS m/z 46 8。 4 NMR (CDC13) : δ 3_68 (s，3H)，3.80 (s，3H)， 4.99 (s，2Η)，6.34 (d ’ 1H) ’ 6.39 (dd，1H)，7.12 (d， 1H)，7.28 (s，1H)，7.31 (t，1H)，7.98 (dd，1H)，8.05 (m，1H)。19FNMR (CDC13) : δ -98.51 (m，IF)。 製備例208 5-氯-^(2,4-二甲氧基苄基）-1,3-噻唑-2-胺
NH
將氮氣通入2-胺基-5-氯噻唑鹽酸鹽（25.0 g，146 mmol)於二氯甲院（1000 ml)所形成的懸浮液中歷時1〇分鐘 ，接著利用針筒添加哌陡（13.0 g，15.0 ml，150 mmol)。 力口入2,4-二甲氧基苯甲醛（22.1 g ’ 133 mmol)，繼之加入 新鮮乾燥的3A分子篩（約40 g)。混合物在45。(：和氮氣 下攪拌下16小時。冷卻至室溫，混合物經CeliteTM墊過 濾，以二氯甲烷（2〇〇〇 ml)沖洗，接著在真空下濃縮，得黃 色固體’ 58.2 g。將此殘餘物溶於甲醇（i25〇 ml)，分批加 入氫硼化鈉（13.0 g，340 mmol)。加完後，混合物在50 0C -268- 201038586
下加熱30分鐘，接著冷卻至室溫，及在氮氣下攪拌16小 時。溶劑在真空下濃縮，殘餘物於乙酸乙酯（3〇〇 ml)和水 (500 ml)間分配。分層，水層經乙酸乙酯（3 X 3 00 ml)萃取 。合倂的有機層經水（300 ml)與飽和氯化鈉水溶液（300 ml) 沖洗’以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得紅棕色固 體，41.6 g。此殘餘物溶於乙酸乙酯，通過矽膠墊。在真 空下濃縮，得紅棕色固體，39.3 g，接著以乙醚（約500 ml)碾製並攪拌60小時。過濾出固體並風乾，得標題化合 物，爲白色固體，12.1 g，產率32%。母液在真空下濃縮 ，得棕色固體，25 g，於乙醚：庚烷（2: 3，500 ml)中攪 拌。過濾出固體並風乾，得標題化合物，爲灰白色固體， 1 3.2 g，產率 3 5 %。 4 NMR (d6-DMSO) : δ 3.65 (s，3H)，3.75 (s，3H)， 4.2 (m，2Η)，6.4 (m，1Η)，6_5 (s，1Η)，6.9 (s，1Η)， 7 · 1 (m，1 Η)，7.9 (m ’ 1 Η)。 製備例209 1^-[1-第三丁基-4-(5-氯-2-羥基苯基）-11^吡唑-5-基]-2,2,2-三氟乙醯胺
ΟΗ -269- 201038586 在（5-氯-2-甲氧基-苯基）乙腈（製備例210，2.154 g， 11.86 mmol)於甲酸乙酯（20 ml)所形成的溶液中加入鈉 (60 5 mg ’ 26.3 mmol)。反應物經溫和回流加熱1 6小時。 冷卻至室溫後，加入水和二氯甲烷，以鹽酸（6M水溶液） 將溶液調整至pH 3。分層，水層經二氯甲焼（2 X 50 ml)萃 取。合倂的有機層經飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鎂乾 燥，過濾及在真空下蒸發。快速管柱層析純化，以乙酸乙 酯：己烷（梯度0:1至1:1，體積比）洗提，得白色固體 ，將之溶於乙醇（50 ml)，加入第三丁基聯胺鹽酸鹽（1.77 g ，：14.2 mmol)，溶液經回流加熱24小時。冷卻反應物及在 真空下蒸發，得棕色油狀物。此油狀物溶於二氯甲烷（50 ml)，加入三乙胺（4.2 ml，30 mmol)和三氟乙酸酐（4.2 ml ，30 mmol)。攪拌16小時之後，反應物經硫酸氫鉀（IN水 溶液）、碳酸氫鈉（1 N水溶液）與飽和氯化鈉水溶液沖洗。 分離出有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得 棕色油狀物。此油狀物溶於二氯甲烷（20 ml)，且以冰水浴 冷卻，接著添加三溴化硼（1M二氯甲烷溶液，22 ml，22 mmol)。攪拌45分鐘之後，將反應物力卩至冰水中。分層， 水層經二氯甲烷（2 X 20 ml)沖洗。合倂的有機層以硫酸鎂 乾燥，過濾及在真空下濃縮，得棕色油狀物。快速管柱層 析純化，以乙酸乙酯：己烷（梯度〇 : 1至1 : 〇 ’體積比） 洗提，得標題化合物，爲棕色油狀物，靜置後固化成爲褐 色固體，2.82 g，產率66%。 -270- 201038586 LCMS Rt = 1.61 分鐘。MS m/z 3 62 [MH]+。 NMR (CDC13) : δ 1.69 (s，9H)，6.87 (m，1H)， 7.16 (m，2H)，7.64 (s，1H)，8.74 (s，1H)。 製備例210 (5-氯-2-甲氧基·苯基）乙腈
5-氯-2·甲氧基苯甲酸甲酯（25.4 g，127 mmol)於醚 (2 00 ml)所形成的溶液，於冰水浴中冷卻，於其中逐滴添 入氫鋁化鋰（1M乙醚溶液，1 10 ml，1 10 mmol)。2小時後 ’於反應中加入水以使反應驟停，接著以鹽酸（6M水溶液 )酸化至pH 3。分層，有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及在真 空下濃縮，得白色固體。固體溶於二氯甲烷（200 ml)，以 亞硫酿氯（25 ml，34〇 mmol)處理。回流加熱2小時後，反 應物冷卻至室溫，加入水。分層，水層經二氯甲烷（2 X 5 0 ml)萃取。合倂的有機層以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下 濃縮，得橙色固體。此固體溶於二甲亞颯（175 ml)，加入 氰化鈉（12.75 g，260.2 mmol)，溶液在80 °C下加熱3小 時。冷卻至室溫後，加入水以形成固體，過濾此固體及以 水沖洗，得標題化合物，爲灰白色固體，20.8 g，產率 -271 - 201038586 9 1%。 LCMS Rt = 1 .55 分鐘。 !H NMR (CDC13) : δ 3.70 (s，2H)，3.90 (s，3H)， 6.84(d，1H)，7.30 (m，1H)，7.39 (m，1H)0 製備例211 [4-(5-氟-2-羥基苯基）吡啶-2-基]胺基甲酸第三丁酯
4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-丨，3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基） 苯酚（製備例 212，0.082 g，0.000386 mol)、（4-氯吡啶- 2-基）胺基甲酸第三丁酯（0.0588 g，0.000257 mol)、無水碳 酸鈉（0.070 g’ 0.000660 mol)和四（三苯膦）鈀（0) (0.029 mg ，0.000025 mol)懸浮於 1，4-二噁烷（3.0 ml)和水（1.0 ml)中 。懸浮液在8 5 ° C下攪拌丨6小時，接著冷卻至室溫。反 應物經乙酸乙酯（10 ml)稀釋，有機層經飽和碳酸氫鈉水溶 液（2 X 10.0 ml)沖洗’以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃 縮。以ISCOTM (12 g Si02)純化，以乙酸乙酯：庚烷（梯度 〇:1至3:7，體積比）洗提，得標題化合物，爲固體，41 m g，5 4 %。 LCMS Rt = 1.40 分鐘，MS m/z 3 03 [MH]+。 -272- 201038586 H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 1.45 (s，9H)，6.95 (m，1H)，7.05 (m，1H)，7.15 (m，1H)，7_20 (d，1H)， 8.00 (s，1H)，8.25 (d，1H)，9.65 (s，1H)，9.75 (s，1H) 製備例2 1 2 4-氟-2-(4，4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼雜環戊烷-2-基）苯酚
Me〆!—卜Me Me Me 在（5-氟-2-羥基苯基）硼酸（1.000 g，0.00641 mol)於甲 苯（3.0 m 1)所形成的懸浮液中加入頻哪醇（〇. 8 7 5 g， 0.00 7404 mol)。使用Dean-Stark裝置回流加熱24小時， 〇 ^ 接著在真空下濃縮。殘餘物懸浮於第三丁基-甲基醚（10.0 ml) ’有機層經飽和氯化鈉水溶液（2 x 1 〇·〇 ml)沖洗，以硫 酸鈉乾燥’過濾及在真空下濃縮，得標題化合物，爲半透 明油狀物，1.4 g，產率9 2 %。 4 NMR (CDCl3): δ L35 (s，12H)，6 8〇 ⑽，1H)， 7.05 (dt，1H) ’ 7.35 (dd ’ 1H)，7.60 (s，iH)。 製備例217 N-(5-氯-U3-噻唑-2-基）-3_氰基_Ν·(2,4_二甲氧基苄基）_4_ -273- 201038586 (4 -氟-2-姚苯氧基）本擴酿胺
P F
I e c OIM N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基）-3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基 )-4-氟苯磺醯胺（製備例 207，410 mg，0.876 mmol)、2-換-4-氟苯酣（製備例218，229 mg，0·964 mmol)和碳酸鉀 (3 63 mg，2.63 mmol)於二甲亞楓（20 ml)中在室溫和氮氣 下攪拌1 8小時。將反應混合物倒入水（50 ml)中，以乙酸 乙酯（3 X 30 ml)萃取。合‘併的有機層經飽和氯化鈉水溶液 (3 0 ml)沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮，得標 題化合物，爲灰白色固體，670 mg，定量產率。 LCMS Rt = 3 _ 50 分鐘。 'H NMR (de-DMSO) ： 5 3.6 (s > 3H) > 3.7 (s > 3H) > 4·9 ( s，2Η)，6.4 (m，2Η)，6 _ 8 (m，1 Η)，7 _ 0 (m，1 Η)，-7.4 (m，2H)，7_55 (s，1H)，7.9 (m，1H)，8.0 (m，1H) ，8.35 (m，1H)。 製備例2 1 8 4-氟-2-碑苯酣 -274- 201038586
換號拍醯亞胺（10 g，45.0 mmol)和4-氟-苯酣（5.00 g，40.0 mmol)懸浮於乙酸（39 nU ’ 649.0 mmol)中並攪拌 5 分鐘’接著加入濃硫酸（0.79 ml’ 13.4 mmol)。反應混合 物在室溫下攪拌18小時，接著以水（1 00 ml)稀釋。水層經 二氯甲烷（2 X 3G ml)萃取。合倂的有機萃取液經硫代硫酸 鈉溶液（20%水溶液’ wt : v)和水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過 濾及在真空下濃縮。粗質殘餘物經管柱層析純化（矽膠）， 以甲苯洗提，得標題化合物，爲灰白色固體，4.5 g，產率 40%。 LCMS Rt = 1.33 分鐘。MS m/z 23 7 [MH]-。 〇 NMR (400 MHz，CDC13) δ : 5.22 (s，1H)，6.99 (m ’ 2H)，7.42 (dd，1H) ppm。 製備例2 1 9 4-(4-氯-2-碘苯氧基）-TV-(5-氯-1，3-噻唑-2-基）-3-氰基苯磺 醯胺
N -275- 201038586 在攪拌的情況下，在4_氯-2-碘苯酚（3〇5 mg，1·2〇 mmol)和碳酸鉀（207 mg’丨.5 mmo1)於二甲亞楓（5·〇 ml)所 形成的懸浮液中加入#- (5 -氯· 1，3 -噻唑-2 -基）-3 -氰基-7V-(2,4 -二甲氧基苄基）_4_氟苯磺醯胺（製備例207，468 mg， 1.00 mmol)。懸浮液在室溫下攪拌1 8小時。反應混合物倒 入乙酸乙酯（2〇 ml)與飽和氯化銨水溶液（20 ml)中，水層經 乙酸乙酯（3 X 20 ml)萃取。合倂的有機層經硫酸鎂乾燥及 在真空下濃縮。粗質殘餘物溶於二氯甲烷（5 ml)，加入三 氟乙酸（5 m 1 )，反應混合物在室溫下攪拌2小時。溶劑在 真空下濃縮’以ISCOTM製備型系統純化，以二氯甲烷·· 乙酸乙酯（梯度1:0至6:4，體積比）洗提，得標題化合 物’爲固體，396mg，產率72%。 LCMS Rt = 3.43 分鐘。MS w/z 5 52 [M35C1H]+。 NMR (d6-DMSO) : δ 6.86 (d，1H)，7.43 (d , 1H) ，7.55 (s，1H) ’ 7.62 (dd，1H)，7.99 (dd，1H)，8.09 (d ’ 1 H)，8.29 (d，1H)。 製備例2 2 1 (2E)-3-(二甲胺基氟-2_羥基苯基）丙-2_烯-丨_酮 -276- 201038586
F
O
OH
\ /Me N
I
Me 在4 -氣-2 -經基乙釀苯（13.0 g，84 (150 ml)所形成的溶液中加入二甲基甲醯 g，169 mmol)。所得的黃色溶液在不攪目 °C加熱18小時，接著冷卻至室溫。過滴 晶狀黃色固體，以最少量的冷異丙醇沖沒 濃縮至30 ml，所得的黃色溶液冷卻至5 批黃色固體。過濾單離出固體，以最少量 ，與早先一批的產物合倂，得標題化合衫 9 6%。 LCMS Rt = 2.02 分鐘。 O 】H NMR (CDC13) : δ 2·97 (s ’ 3H) ’ 5·64 (m，1Η)，6.86 (m，1Η)，7·〇7 (m， 1H)，7.91 (m，1H)。 製備例224 2-碘-4-(三氟甲基）苯酚 mmol)於異丙醇 胺縮二甲醇（2 0.1 戶的情況下在4 5 單離出所得的結 。濾液在真空下 °C，再沉澱出— 的冷異丙醇沖洗 1 ’ 17·〇 g ，產率 3.20 (s，3H)， 1H)，7.36 (m，
F
OH -277- 201038586 在N-碘琥珀醯亞胺（11.10 g ’ 49.5 mmol)於冰醋酸（40 ml)所形成的懸浮液中加入4·三氟甲基苯酚（8.02 g，49.5 mmol)，5分鐘後’力口入濃硫酸（0·87 ml’ 14.8 mmol)。淡 棕色/紅色懸浮液在室溫和氮氣下攪拌48小時，接著以水 稀釋，及以二氯甲烷萃取。有機萃取液經水、飽和硫代硫 酸鈉水溶液和水沖洗，以硫酸鎂乾燥，接著加入脫色活性 炭。使懸浮液靜置1 〇分鐘’接著以短矽膠柱過濾，以二 氯甲烷洗提。溶劑在真空下蒸發，得油狀物，於矽膠上快 速管柱層析純化，以二氯甲烷洗提，得標題化合物，爲淡 黃色油狀物，9.017 g，產率63%。 LCMS Rt = 1.53 分鐘。MS m/z 2 8 7 [MH]-。 4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 5.79 (br s，1H)，7.05 (d，1H)，7.5 1 (dd，1H)，7.93 (d，1H) ppm。 方法2 製備例224亦可由下列方法製備。 N-碘琥珀醯亞胺（69.5 g，0·3 09 moles)懸浮於乙酸 (257 mL)，並冷卻至0 °C。加入4-三氟甲基苯酚（50.0 g, 0.310 moles)，繼之逐滴添加硫酸（5.44 mL)歷時5分鐘。 攪拌橙色-棕色懸浮液，且同時緩緩升溫至室溫歷時1 8小 時。另外加入一份N -換琥拍酿亞胺（2.5 g，0.011 moles) ’混合物在室溫下攪拌24小時。於反應物中加入水（〗5 〇 m L)以使反應驟停，以二氯甲烷（2 X 1 0 0 m L)萃取。合倂的 -278- 201038586 有機層經飽和偏二亞硫酸鈉水溶液（2 χ 50 mL)沖洗，接著 以飽和氯化鈉水溶液（50 mL)沖洗。有機層經無水硫酸鎂 乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得粗質標題產物，爲淡 黃色油狀物。此批次產物與另二批次相同反應的產物混合 及在真空下蒸餾純化。收集在約45 °C和2 mBar沸騰的 產物，得標題化合物，爲粉紅色-橙色的半固體（216 g)。 LCMS Rt = 2.89 分鐘。MS m/z = 287 [M-H]-»
NMR (CDC13) : δ 5.62 (br s，1H)，7.03 (d，1H)， 7.51 (d，1H)，7.92 (s，1H)。 製備例2 2 6 2-碘-4-(三氟甲氧基）苯酚
在N-碘琥珀醯亞胺（6.95 g，31 mmol)於冰醋酸（2 ml) 所形成的懸浮液中加入 4-三氟甲氧基苯酚（4.0 ml，31 mmol)，5分鐘後，加入濃硫酸（0.5 ml，9 mmol)。淡棕色 懸浮液在室溫和氮氣下攪拌48小時，接著以水稀釋及以 二氯甲烷萃取。有機萃取液經水、飽和硫代硫酸鈉水溶液 和水沖洗，以硫酸鎂乾燥，及加入脫色活性炭。所得的懸 -279- 201038586 浮液靜置3 0分鐘，接著以短矽膠柱純化，以二氯甲烷洗 提。溶劑在真空下蒸發，得標題化合物，爲油狀物，8.78 g，產率9 4 %。 LCMS Rt = 1.51 分鐘。MS m/z 3 03 [MH]-。 'H NMR (400 MHz，CDC13) : δ 5·49 (br s，1H)，6_99 (d > 1H)，7.15 (dd，1H)，7.55 (d，1H) ppm。 製備例231 4-(5-氯-2-羥基苯基）哌啶-1-甲酸第三丁酯
在〇 °c下，在4 -氯_2·哌啶·4-基苯酚氫溴酸鹽（製備 例 232，100 mg，0.342 mmol)和 Ν -乙基-Ν -異丙基丙-2-胺 (65.5 μΐ，0.376 mmol)於二氯甲烷（5 ml)所形成的懸浮液 中逐滴添加由二碳酸二第三丁酯（82·9 mg，〇.3 76 mmo1)於 二氯甲烷（1 m 1)所形成的溶液。所得的混合物升溫至室溫 並攪拌1 6小時。加入水（1 m 1)及攪拌5分鐘，接著以相分 離厘過濾。有機層在真空下蒸發，得標題化合物’爲淡乳 -280 - 201038586 色固體，lio mg，產率100%。 LCMS Rt = 1.64 分鐘。MS w/z 310 [ΜΗ]-。 'H NMR (CDC13) : δ 1.51 (m，9H)，1.61 (m，2H)， 1.82 (d，2H)，2·83 (t，2H)，3.0 (m，1H)，4.25 (d，2H) ，6.69 (d，1H)，7.04 (dd，1H)，7.10 (d，1H)。 製備例232
在4-(5-氯-2-甲氧基苯基）哌啶（製備例233，40 g， 0.177 mol)加入氫溴酸（48 %水溶液，100 ml)，回流加熱24 小時，接著在真空下濃縮。加入1，4-二噁烷，溶液在真空 下濃縮。所得的晶體經乙醚沖洗及在真空下乾燥，得標題 化合物，爲白色晶體，53 g，產率9 7%。 LCMS (7.5 分鐘酸流程）ESI m/z 212 [M35C1H]+，Rt = 2.25分鐘。 !H NMR (d6-DMSO) ： δ 1.80 (m > 4H) > 3.10 (m > 3H) ，3.35 (m，2H)，6.84 (d，1H)，7.02 (m，1H)，7.11 (m ，1H)，8.30 (brs，1H)，8.62 (brs，1H)，9.80 (s，1H)。 -281 - 201038586 製備例23 3 4-(5 -氯·2_甲氧基苯基）峨Π疋
4-(5-氯-2-甲氧基苯基）哌啶-丨-甲酸苄酯（製備例234， 7 3 g ’ 0 ·2 m ο 1)於濃鹽酸（2 0 〇 m 1)所形成的溶液經回流加熱 及攪拌2小時，接著在真空下濃縮。於殘餘物中加入水 (100 ml)、氫氧化鈉（10M水溶液，2〇 ml)和氯仿（200 ml) 。水層經氯仿（2 X 200 ml)萃取。合倂的有機層經水（2〇〇 m 1)及飽和氯化鈉水溶液（2 0 0 m 1)沖洗，以硫酸鈉乾燥，以 矽膠（100 g’ 40/63 μιη)過濾及在真空下蒸發，得標題化合 物，爲白色晶體，40g，產率89%。 製備例234 4_(5·氯-2-甲氧基苯基）哌啶-1-甲酸苄醋
-282- 201038586
在氬氣下，在4-(5-氯-2-甲氧基苯基）_4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯（製備例235，90 g，0.263 mol)於1,4-二噁 烷（2 00 ml)所形成的溶液中加入鹽酸（4M二噁烷溶液，150 ml，0.6 mol)。攪拌混合物24小時及在真空下蒸發。加入 乙醚，接著在真空下濃縮。於此殘餘物中中加入水（300 ml)和乙醚（500 ml)，接著在劇烈攪拌的情況下添加碳酸鈉 (3 2 g，0.3 m ο 1)。混合物於冰浴中冷卻，接著逐滴添加氯 碳酸苄酯（43 ml，0.3 mol)。除去冷卻浴，及攪拌混合物1 小時。水層經醚（2 X 2 0 0 ml)萃取。合倂的有機層經水（2 〇 〇 ml)及飽和氯化鈉水溶液（200 ml)沖洗，以硫酸鈉乾燥，以 矽膠（100 g，40/6 3 μιη)過濾，及在真空下蒸發。加入i，4-二噁烷，及在真空下濃縮’接著以二氯甲烷（300 ml)稀釋 。在氬氣下加入三乙基甲矽烷（132 ml，0.828 mol)和三氟 乙酸（96 ml，1.24 mol) ’攪拌混合物20小時，接著在真 空下濃縮。於此殘餘物中加入飽和碳酸鉀水溶液以鹼化溶 液至pH 10。加入水（200 ml)，水層經乙醚萃取。合倂的 有機餾份經水（2 X 2 0 0 m 1)及飽和氯化鈉水溶液（2 0 〇 m 1)沖 洗，以硫酸鈉乾燥，以矽膠（1〇〇 g，40/63 μπι)過濾，及在 真空下蒸發。於殘餘物中中加入I，4-二噁烷，接著在真空 下濃縮。殘餘物的四氫呋喃（300 ml)溶液於冰浴中在氬氣 下冷卻，於其中加入溴烷（1M四氫呋喃溶液，260 ml)。混 合物在室溫下攪拌2小時，接著於冰浴中在氬氣下冷卻， 添加乙酸（260 ml) »攪拌混合物24小時，接著在真空下蒸 -283- 201038586 發。於此殘餘物中加入飽和碳酸鉀水溶液以鹼化溶液至 pH 10。加入水（200 ml)，水層經乙醚萃取。有機餾份經水 (2 X 200 ml)及飽和氯化鈉水溶液（200 ml)沖洗，以硫酸鈉 乾燥及在真空下蒸發。殘餘物於矽膠（500 g，60/ 100 μηι) 上純化，以四氯化碳：乙酸乙酯（梯度1 : 〇至1 〇 : 1，體 積比）洗提，得標題化合物，爲黃色油狀物，73 g，產率 77%。 製備例235 4-(5-氯-2-甲氧基苯基）-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯
-284- 201038586 層，以矽膠（3 00 g’ 63/ 1 00 μπι)過濾且以乙酸乙酯：己烷 (4: 6’體積比’ 2 X 400 ml)沖洗。濾液在真空下蒸發， 殘餘物以乙酸乙酯：己烷再結晶，得標題化合物，爲白色 晶體，1 〇 〇 g，產率3 9 %。 製備例237 3-(5-氯-2-羥基苯基）氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在3-(2-{[第三丁基（二甲基）矽基]氧基}-5-氯苯基）氮 雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（製備例 238，3.1 g，7_79 mmol)於四氫呋喃（80 ml)所形成的溶液中力卩入氟化四甲銨 (1 ·0 g，10.74 mmol)。混合物在室溫下攪拌18小時，接 著在真空下濃縮。殘餘物於第三丁基甲基醚（100 ml)和氫 氧化鈉水溶液間分配。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真 空下蒸發，得紅棕色油狀物’ 2 · 3 3 g。此油狀物經管柱層 析純化（100 g矽膠），以庚烷：乙酸乙酯（6 : 4，體積比）洗 提，得標題化合物’爲紅棕色膠狀物，850 mg，產率38% LCMS Rt = 1.52 分鐘。MS τη/ζ 282 [M35C1H]+。 -285- 201038586 NMR (CDC13) : δ 1.44 (s，9H)，3.93 (m，1H)， 4.04 (m，2H)，4.28 (m，2H)，6.72 (d，1H)，7.05 (m， 2H)。 製備例23 8 3-(2-{[第三丁基（二甲基）矽基]氧基}-5-氯苯基）氮雜環丁 烷-1-甲酸第三丁酯
綷粉（700 mg，10.7 mmol)在氮氣下懸浮於二甲 基甲醯胺（20 ml)。加入1，2-二溴乙烷（120 μΙ〇，懸浮液在 60 °C下加熱10分鐘，接著冷卻至室溫。加入氯三甲基甲 矽烷（180 μ!〇，混合物在60 °C下加熱10分鐘，接著冷卻 至室溫。加入3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（3.0 g， 10.6 mmol)同時觀察到些微放熱現象。混合物在室溫下攪 拌1小時，接著添加第三丁基（4-氯-2-碘苯氧基）二甲基甲 矽烷（製備例239，2.2 g，5.97 mmol)，繼之立即加入三 (2-呋喃基）膦（25 0 mg，1.08 mmol)和（1E，4E)-1，5-二苯基 戊-1,4-二烯-3-酮-鈀（2: 1) (300 mg，0.52 mmol)。混合物 在室溫下攪拌30分鐘，接著在70。(：下加熱5小時，之 -286- 201038586 後在真空下濃縮。殘餘物於乙酸乙酯（100 ml)和碳酸鈉水 溶液（50 ml)間分配。有機萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾及在 真空下蒸發，得標題化合物，爲棕色油狀物，3.2 g。 LCMS Rt = 1.68 分鐘。MS m/z 795 [M35C1H]+。 製備例239 第二丁基（4 -氯-2-換苯氧基）二甲基甲砂院
在4-氯-2-碘苯酚（ 1.5 87 g，6.23 8 mmol)於二氯甲烷 (10 ml)所形成的溶液中加入1H-咪唑（1.01 g，14.3 mmol) ’繼之逐滴添加由第三丁基（氯）二甲基甲矽烷（2.63 ml， 13.7 mmol)於二氯甲烷（10 ml)所形成的溶液。所得的白色 懸浮液在室溫下攪拌16小時，接著在真空下濃縮。殘餘 物經乙酸乙酯（20 ml)和水（20 ml)稀釋。水層經鹽酸（2M水 溶液）酸化及以乙酸乙酯萃取。合倂的有機層經鹽酸（2 Μ 水溶液）與飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾 及在真空下濃縮。殘餘物經管柱層析純化（4 0 g矽朦管柱） ’以乙酸乙酯：庚烷（梯度0:1至3: 7，體積比）洗提， 得標題化合物，爲淡黃色油狀物，2.2 g，產率95%。 咜 NMR (CDC13) : δ 0.28 (s，6H)，1.07 (s，9H)， 6.74 (d ’ 1H)，7.18 (dd，1H)，7.74 (dd)。 -287- 201038586 製備例240 N_(5_氯-13-噻唑-2-基）-3-氰基-4-(4-氟·2-碘苯氧基）苯磺 醯胺
Ν 在Ν-(5-氯-1,3-噻唑-2-基）-3-氰基-4-氟苯磺醯胺（製備 例 52，100 mg，0.32 mmol)和碳酸鉀（1〇9 ’ 〇·8 mmo1) 於二甲基甲醯胺（3 ml)所形成的溶液中加入4_氟·2·碘苯酚 (製備例218，0.32 mmol)，反應物在80 °C下加熱24小時 。將溶液逐滴添加至快速攪拌的鹽酸（2M水溶液）中。過 濾出微細深色沉澱物，在真空下乾燥，得標題產物，爲棕 色固體，1〇〇 mg，產率59%。 LCMS Rt = 1.59 分鐘。（ESI) w/z 53 6 [M”C1H]+。 4 NMR (d6-DMSO) : δ 6.81 (d，1H)，7.46 (m，2H) ，7.57 (s，1H) ’ 7.92 (m，1H)，8 〇〇 (m , 1H)，8 29 (s， 1 Η)，1 3.03 (brs，1H)。 製備例247 5-氯- N-(2,4-二甲氧基苄基）_2,4_二氟噻二唑_2_基 -288- 201038586 苯磺醯胺
>1-(2,4-二甲氧基苄基）-1，3,4-噻二唑-2-胺（製備例248 ，899 mg，3.58 mmol)於四氫呋喃（6.0 mL)所形成的溶液 ，冷卻至-78。(2，於其中逐滴添加六甲基二矽烷基胺化鋰 (1.0M四氫呋喃溶液，4.3 mL)。反應物在室溫下攪拌35 分鐘，冷卻至-78。(：，接著逐滴添加5-氯-2,4-二氟苯磺醯 氯（85 0 mg，0.0034 mol)。反應混合物在-78 °C下攪拌1 小時，接著在室溫下攪拌4小時。反應混合物倒入飽和氯 化銨水溶液中，及以二氯甲烷萃取。合倂的有機層經飽和 氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮 。殘餘物經自動式快速層析純化，以乙酸乙酯：己烷（梯 度〇: 1至1: 0，體積比）洗提，得標題化合物，爲白色固 體，1.16 g，產率 73%。 LCMS Rt = 1.76 分鐘。MS m/z 484 [M35ClNa]+。 'H NMR (CDCh) : δ 3.71 (s，3H)，3.78 (s，3H)， 5.3 5 (m，2 H)，6 · 2 6 (m，1 H)，6 · 3 8 (m，1 H)，6.9 9 (m， 1H)，7.27 (m，1H)，7.83 (m，1H)，8.87 (m，1H)。 方法2 製備例247亦可以下列方式製備。 • 289 - 201038586 N-(2,4-二甲氧基苄基）-1，3,4-噻二唑-2-胺（製備例248 ，203.4 g，0.809 moles)溶於 2 -甲基四氫肤喃（1.63 L)，黃 色懸浮液冷卻至-3 8 ° C至-4 5 ° C。緩緩加入二（三甲基甲矽 烷基）胺化鋰（890 mL，1M四氫呋喃溶液’ 0.890 moles)歷 時15分鐘，同時保持溫度在-38 °C至-45 °C之間’得橙 色懸浮液。此橙色懸浮液在-38 °C至-45 〇C下攪拌45分鐘 ，接著緩緩加入氯-2,4 -二氟苯磺醯氯（2〇〇 g’ 0.809 moles)於2 -甲基四氫呋喃（407 mL)所形成的溶液歷時20 分鐘，同時保持溫度在-3 8 °C至-45 °C之間，得橙色懸浮 液。攪拌混合物且同時升溫至1 5 °C歷時1小時。於反應 物中加入氯化銨（203.4 g，3.80 moles)水溶液（1.02 L)以使 反應驟停且劇烈攪拌5分鐘。停止攪拌’使相分離。移除 下層，有機層經水（813.6 mL)沖洗。有機層在真空下濃縮 ，得橙色固體’以乙酸異丙酯（1.22 L)碾製’得標題化合 物，爲黃色-橙色固體（218.6 g)。 LC Rt = 1.76 分鐘。MS m/z 484 [M35ClNa]+。 *H NMR (CDC13) : δ 3.71 (s，3H) ’ 3.78 (s ’ 3H)， 5.35 (m，2H)，6.26 (m，1H)，6.38 (m，1H) ’ 6.99 (m， 1H)，7_27(m，1H)，7.83 (m，1H)，8.87 (m’ 1H)。 製備例2 4 8 N-(2,4-二甲氧基苄基）-1,3,4-噻二唑-2-胺 Λ> Me、
-290 - 201038586 在 2-胺基-1，3,4-噻二唑（3.05 g，0.0302 mol)和 2,4-二 甲氧基-苯甲醛（4.55 g，0.0274 mol)於二氯甲烷（125 mL)
所形成的溶液中分批加入氯三異丙氧基鈦（16 mL，0.067 mol)歷時5分鐘。攪拌1小時之後，分批加入三乙醯氧基 氫硼化鈉（1 1 .72 g，0.05 5 3 0 mol)，並攪拌24小時。加入 飽和碳酸氫鈉水溶液以使反應驟停，以氫氧化鈉（6 N水 溶液）調整至pH 9，及以二氯甲烷萃取。合倂的有機萃取 液經硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物經快速管 柱層析純化，以甲醇：二氯甲烷（梯度0 : 1至1 : 9，體積 比）洗提，得標題化合物，爲白色固體，590 mg，產率 45%。 LCMS Rt = 1.36 分鐘。MS m/z 252 [MNa]+。 'H NMR (CDC13) : δ 3.86 (s，3H)，3.90 (s，3H)， 4.49 (m，2H)，6.08 (br s，1H)，6.47 (m，2H)，7.27 (m ，1H)，8.39 (s，1H)。 方法2 製備例248亦可以下列方式製備。 2,4-二甲氧基苯甲醛（77 1.37 g，4.64 moles)加入由2-胺基-1，3,4-噻二唑（391.2 g，3.87 moles)於二甲苯（5.87 L) 所形成的懸浮液中，加熱至回流。使用Dean-Stark裝置以 除去水，攪拌反應物一夜。冷卻至室溫後，反應物再冷卻 至5 °C，及以2-甲基四氫呋喃（2.93 L)稀釋。一次加入氫 -291 - 201038586 硼化鈉（73.17 g ’ 1.93 moles)。接著緩緩添加甲醇（782.8 mL)歷時30分鐘’維持溫度低於15。(：。繼續30分鐘後， 加入水（1 L) ’繼之加入飽和碳酸氫鈉水溶液（〗l)，混合 物在室溫下攪拌一夜。二相的混合物經2-甲基四氫呋喃稀 釋，及在43。C下加熱以助溶解。分層，有機層經水（3 L) 沖洗，接著在真空下濃縮。所得的固體於庚烷（2.5 L)中形 成淤漿’均質化’過濾，以第三丁基甲基醚沖洗及乾燥， 得7 1 5 g標題化合物。 LC Rt = 1.36 分鐘。MS m/z 252 [MNa]+。 NMR (d6-DMSO) : δ 3.75 (s，3H)，3.80 (s，3H)， 4.37 (d，2H)，6·49 (m，1H)，6.58 (s，1H)，7.19 (d， 1H)，7.97 (m，1H)，8.59 (s，1H)。 製備例2 5 0 [(3-氰基-4-氟苯基）磺醯基]1,3-噻唑·4-基胺基甲酸第三丁 酯
在0 °C和氮氣及攪拌的情況下，在1,3-噻唑-4-基胺 基甲酸第三丁酯（製備例72’ 0.500 g’ 0.002497 mol)於四 -292- 201038586
氫肤喃（10.0 mL)所形成的溶液中加入六甲基 二矽氮烷-2-鋰鹽（ι.ομ四氫呋喃溶液，2.50 m'L，0.0025 mol)。在0 °C下攪拌1小時後，反應混合物冷卻至_78。<： ’加入3 -氰基-4 -氟苯磺醯氯（0.453 g，0.002063 mol)於四 氫呋喃（5.0 mL)所形成的溶液。混合物升溫至室溫歷時16 小時。加入飽和氯化銨水溶液（20.0 m L)，水層經乙酸乙酯 (3 X 20.0 mL)萃取。合倂的有機層經硫酸鈉乾燥及在真空 下濃縮。此粗質殘餘物經ISCOTM (12 g Si02)純化，以乙 酸乙酯：二氯甲烷（梯度0:1至3:7，體積比）洗提，得 標題化合物，爲白色固體，426 mg，產率54%。 LCMS Rt = 1.53 分鐘。MS m/z 284 [MH(-Boc)]+。 *H NMR (400 MHz> d6-DMSO)： δ 1.25 (s* 9H)> 7.9〇 (t，1H)，8.15 (s ’ 1H)，8.40 (m，1H)，8.55 (d ’ 1H) ’ 9_ 1 5 (s，1 H)。 製備例2 5 5 {[4-(4-氯-2-碘苯氧基）-3·氰基苯基]磺醯基丨1，3·噻唑·4·基 胺基甲酸第三丁^
二甲基甲 -293- 201038586 醯胺（3.0 mL)所形成的懸浮液中加入[(3-氰基-4-氟苯基）磺 醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯（製備例25 0 ’ 0.1004 g，〇.〇〇〇167mol)，在室溫和氮氣下攪拌10分鐘。 加入4-氯-2-碘苯酚（0.067 g’ 0.000263 m〇l)，在室溫下攪 拌16小時。反應物經乙酸乙酯（1〇·〇 mL)稀釋。有機層經 飽和氯化鈉水溶液（2 X 1 〇 . 0 mL)沖洗’以硫酸鈉乾燥，過 濾及在真空下濃縮，得標題化合物’爲黃色油狀物，162 m g，產率 1 〇 〇 %。 LCMS Rt = 1.78 分鐘。MS m/z 618 [M35C1H]+。 NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 1.25 (s，9H)，7.00 (d，1H)，7.50 (d，1H) - 7.65 (d，1H)，7.90 (s，1H)， 8.10 (s，1H)，8.20 (d，1H)，8.55 (s，1H)，9.15 (s，1H) o 製備例2 5 8 2-(2-胺基吡啶-4-基）-4-氯苯酚
2 -胺基-4-氯吡啶（13 g，101.12 mmol)、（5 -氯-2-羥基） 苯硼酸（20.9 g，121 mmol)、四（三苯膦）鈀（11.7 g，10.1 -294- 201038586
mmol)和碳酸鈉（42.9 g，404 mmol)於水（120 mL)和 1,4 -二 噁烷（3 60 mL)所形成的懸浮液在90 °C和氮氣下加熱24小 時。冷卻反應物，在真空下濃縮，將殘餘物萃取至乙酸乙 酯（500 mL)中，接著過濾。濾液經2N HC1 (水溶液，500 m L)和水（700 mL)沖洗。合倂的水層經飽和碳酸氫鈉水溶 液（ 1 5 00 mL)鹼化，接著以乙酸乙酯萃取二次（2 X 800 mL) 。有機層經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。殘餘物經矽膠管 柱層析純化（2-1 2%甲醇/二氯甲烷）’得標題化合物’爲黃 色固體，1 1 . 1 3 g ’ 5 0 %。 LCMS Rt = 1.58 分鐘。MS m/z 221 [M35C1H]+。 1 H NMR (400 MHz，d6，D M S Ο) : δ 5 · 8 0 (br s，2 Η) ’ 6.60 (m，2H)，6.95 (m ’ 1H)，7.20 (m ’ 1H) ’ 7.90 (m ’ 1 H)，9.95 (m，1H)。 製備例297 U3-噻唑-4-基[(2,4,5-三氟苯基）磺醯基]胺基甲酸第三丁酯
1，3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯（製備例72，2 8.94 g ，1 44.55 mmol)於無水四氫呋喃（6〇〇 ml)所形成的溶液， 冷卻至-70 °C，在氮氣下於其中逐滴添加3,3,3-六甲 -295- 201038586 基二矽氮烷-2-鋰鹽（1M四氫呋喃溶液，1 44.5 5 ml ’ M4.55 mmol)。反應混合物升溫至室溫並擾梓1小時’接者冷卻_ 70 °C。逐滴添加2,4,5 -三氟苯擴醯氯（40 g，173.46 mmol) 於四氫呋喃（80 ml)所形成的溶液，接著反應混合物緩緩升 溫至室溫並攪拌2小時。於反應混合物中加入飽和氯化銨 水溶液以使反應驟停，及以乙酸乙酯萃取。有機層經水與 飽和氯化鈉水溶液沖洗，接著在真空下濃縮。粗質殘餘物 經管柱層析純化，以乙酸乙酯：己烷（梯度1 : 1 9至3 : 1 7 ，體積比）洗提，得標題化合物，爲白色固體，37 g，產率 64%。 LCMS Rt = 3.46 分鐘。MS m/z 395 [MH]+。 5H NMR (400 MHz，CDC13):S1.35(s，9H)，7.07-7.13 (m，1H)，7.52 (s，1H)，8.00-8.06 (m，1H)，8.78 (s ，1H)。 製備例3 0 1 3-氰基-4-氟-#-(5-氟吡啶-2-基）苯磺醯胺
N 3 -氰基-4-氟苯擴隨氯（5 g，20 mmol)、5 -氟耻D定-2-胺 (3.37 g，30 mmol)和卩比 U定（4.87 mL，60 mmol)於二氯甲院 -296- 201038586 (100 mL)中在室溫下攪拌2小時，接著在真空下濃縮。殘 餘物經鹽酸（2N水溶液，100 mL)碾製16小時。過濾出沉 澱物，得標題化合物，爲淡粉紅色固體，6.1 g。 L C M S R t = 2.6 1 分鐘，M S m / z 2 9 6 [ Μ Η ] +。 *Η NMR (400 MHz * d6-DMSO) ： δ ppm 7.12 (dd - 1H) ’ 7.62 - 7.79 (m ’ 2H)，8.19 (d，1H)，8.24 · 8.32 (m， 1H)，8.45 (dd，1H)，1 1.4 2 (br · s · , 1 H)。
製備例317 4-[2-羥基- 5-(三氟甲基）苯基]哌啶-l-甲酸第三丁醋
ϋ 將三溴化硼（1Μ二氯甲院溶液，2.8 mL)在〇 °C下加 至由4-[2 -甲氧基- 5- (三氟甲基）苯基]哌啶-i_甲酸第三丁酯 (製備例318，503 mg，1.40 mmol)於二氯甲烷（2 mL)所形 成的溶液中’並在0。(：下攪拌1小時，接著在室溫下攪 拌1小時。於反應混合物中加入冰水以使反應驟停，及以 飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH 9。水層經乙酸乙酯萃取， 有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，得中間物， 爲淡黃色固體。 -297- 201038586 LCMS Rt = 1.23 分鐘。MS m/z 246 [MH]+。 在上述粗質中間物（270 mg，1.1 mmol)於乙腈（2.8 mL)所形成的溶液中加入二碳酸二第三丁酯（240 mg，1·1 mmol)，並在室溫下攪拌〗8小時，接著在真空下濃縮。殘 餘物經自動式快速層析純化，以乙酸乙酯：己烷（梯度2 : 8至1 : 〇，體積比）洗提，得標題化合物，爲白色固體， 1 2 7 m g 〇 LCMS Rt = 1.90 分鐘。MS m/z 246 [MH]+。 製備例3 1 8 4·[2-甲氧基- 5-(三氟甲基）苯基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
4·[2-甲氧基- 5-(三氟甲基）苯基]-3,6-二氫吡啶-l(2汉）-甲酸第三丁酯（製備例319，512mg，l·43mmol)以鈀（l0 wt%於活性碳上，10 mg，0.009 mmol)在40 psi壓力進行 氫化16小時。反應混合物經CeliteTM過濾，及在真空下 濃縮’得標題化合物，爲白色固體，503 mg。 LCMS Rt = 2.03 分鐘。MS m/z 260 [MH]+。 -298- 201038586 製備例319 4-[2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基]-3,6-二氫吡啶-1(211)-甲酸 第三丁酯
2 -溴-1-甲氧基-4-(三氟甲基）苯（825 mg，3·23 mmol) 、4-(4,4，5，5-四甲基-1，3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基）-3，6-二 氫吡啶-l(2i/)-甲酸第三丁酯（1.00 g，3.23 mmol)、碳酸鉀 (1.34 g，9.697 mmol)、和[1,1，-二（二苯膦基）二茂鐵]二 氯-鈀（II)與二氯甲烷之錯合物（1: 1) (158 mg，0.193
mmol)於二甲基甲醯胺（19 mL)所形成的懸浮液經氬氣 沖刷。30分鐘後，反應混合物在90 〇C下加熱並攪拌22 小時，接著冷卻至室溫及以CeliteTM過濾，以乙酸乙酯沖 洗。濾液在真空下濃縮至約1/4量，於水（100 mL)和乙酸 乙酯（75 mL)間分配。水層經乙酸乙酯（2 X 75 mL)萃取。 合倂的有機層經水、氯化鋰水溶液與飽和氯化鈉水溶液沖 洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物經自動 式快速層析純化（24 g矽膠），以己烷：乙酸乙酯（梯度1 ·· 〇至3 : 1 ’體積比）洗提，得標題化合物，爲透明油狀物 1.1 g。 299 - 201038586 LCMS Rt = 1.71 分鐘。MS m/z 25 8 [MH]+。 製備例322 #-(5-氯-1，3-噻唑基）-4-(4-氰基-2-碘苯氧基）-2,5-二氟 苯磺醯胺
在碳酸鉀（0.068 g，0.000492 mol)和 7^-(5 -氯-1,3 -嚷 唑-2-基）-#-(2,4_二甲氧基苄基）-2,4,5-三氟苯磺醯胺（製備 例 3 3 4，0.200 g，〇_〇〇〇418 mol)於二甲亞颯（3.0 mL)所形 成的懸浮液中加入4-羥基·3-碘苯甲腈（製備例342’ 0.108 g，0.000441 mol)，並在65 °C和氮氣下攪泮16小時。反 應物經乙酸乙酯（1 〇 · 〇 mL)稀釋。有機層經飽和氯化鈉水溶 液（2 X 10.0 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃 縮。粗質物溶於二氯甲烷（1.5 mL)，以三氟乙酸（1.5 mL) 處理，及在室溫和氮氣下攪拌16小時。反應物在真空下 濃縮，殘餘物溶於乙酸乙酯（1〇.〇 mL)。有機萃取液經飽和 碳酸氫鈉水溶液（2 X 1〇.〇 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾 及在真空下濃縮。所得的殘餘物經ISCOTM (12 g Si02)純 化，以甲醇：二氯甲烷（梯度〇 : 1至1 : 39，體積比）洗提 ，得標題化合物，爲橙色固體，165 mg，產率35%。 LCMS Rt = 1.60 分鐘。MS m/z 552 [M35C1H]+。 -300- 201038586 製備例333 5-氯-#-(2,4-二甲氧基苄基）-2,4-二氟-#-1，2,4-噻二唑-5-基 苯磺醯胺 ΛΧ/>
〇
在（#-(2,4-二甲氧基苄基）-1,2,4-噻二唑-5-胺（製備例 14，40.6 g，0.1619 mol)於無水四氫呋喃（600 mL)所形成 的溶液，冷卻至-70 °C，在氮氣下，於其中逐滴加入 1，1，1，3,3,3-六甲基二矽氮烷-2-鋰鹽（11^四氫呋喃溶液， 161.9 mL，0.161.9 mol)。反應混合物升溫至室溫並攪拌1 小時，接著冷卻至-70。<：。逐滴添加5-氯-2,4-二氟苯磺醯 氯（40 g，0.1619 mol)於四氫呋喃（200.0 mL)所形成的溶液 。加完後，反應混合物緩緩升溫至室溫，並攪拌1小時。 於反應混合物中加入飽和氯化銨水溶液以使反應驟停，及 以乙酸乙酯萃取。有機層經水與飽和氯化鈉水溶液沖洗。 粗質殘餘物經管柱層析純化，以乙酸乙酯：己烷（梯度1: 19至3: 17，體積比）洗提，得標題化合物，爲白色固體 ，4 6 g 〇 LCMS Rt = 3.88 分鐘。MS m/z 462 [M35C1H]+。 *H NMR (400 MHz > CDC13) ： δ 3.66 (s > 3H) » 3.74 (s -301 - 201038586 ，3H)，5.34 (s，2H)，6.14-6.15 (m，2H)，6_34 (dd，1 Η) ，6.86 (t，1Η)，7.19 (d，1Η)，7.73 (t，1Η)，8.21 (s， 1H)。 製備例3 3 4 (5-氯-1,3-噻唑-2-基）-#-(2,4-二甲氧基苄基）-2，4,5-三氟 苯磺醯胺
根據製備例333的方法，使用5-氯-#-(2,4-二甲氧基 节基）-1，3 -唾嗖-2-胺（製備例208)和2,4,5 -三氟苯磺醯氯而 製造。以ISCOTM (12 g Si02)純化，以乙酸乙酯：庚烷（梯 度0 : 1至3 : 7 ’體積比）洗提’得標題化合物，爲橙色固 體。 LCMS Rt = 1.80 分鐘。MS m/z 479 [M35C1H]+。 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 3_70 (s，3H)，3.75 (s ，3H)，5.15 (s，2H)，6.18 (d，1H)，6.35 (m，1H)，6.87 (m ’ 1H) ’ 7.20 (d ’ 1H) ’ 7.77 (m，1H) * 8.22 (s，1H)。 製備例3 3 7 1-(乙氧基甲基）-5-(4,4,5，5-四甲基-1,3，2-二氧硼雜環戊烷- 302- 201038586 2 -基）-1 //-吡哇
Me
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e
Ο ο 利用針筒，在0 °C下’將丁基鋰（2.5Μ己烷溶液， 32.4 mL’ 0.0811 mol)緩緩加至由1-(乙氧基甲基）-1//-吡 唑（製備例338’ 9.3 g’ 0.074 mol)於無水四氫呋喃（100.0 mL)所形成的溶液中’並在氮氣下攪拌15分鐘，接著在室 溫下攪拌3 0分鐘。混合物冷卻至-7 8。C，利用針筒加入 2 -異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷（16·5 mL，0.08 1 1 xnol)。混合物升溫至室溫，並在氮氣下攪拌 60小時。加入飽和氯化銨水溶液（50.0 mL)，繼之加入水 (150.0 mL)。將混合物倒至第三丁基甲基醚（200.0 mL)中 ，劇烈攪拌二相混合物30分鐘。水層經鹽酸（6.0 Μ水溶 液）酸化至pH 6，及以第三丁基甲基醚（3 X 200.0 mL)萃取 。合倂的有機層經飽和氯化鈉水溶液（100.0 mL)沖洗’接 著與活性炭（1 g) —起攪拌 30分鐘。加入硫酸鎂’以 CeliteTM墊過濾混合物，以第三丁基甲基醚（1L)沖洗。在 真空下濃縮，得標題化合物，爲棕色油狀物，14.5 g ’產 率 78%。 4 NMR (400 MHz，CDC13) ·· δ 1.14 (t，3H)，1.34 (s -303- 201038586 ，12H)，3.52 (q，2H)，5.71 (s，2H)，6.78 (d，1H)， 7.58 (d，1H)。 製備例3 3 8 1-(乙氧基甲基吡唑
Me
吡唑（10 g，0.150 mol)和碳酸鉀（22.3 g，0.162 mol) 於丙酮（200.0 mL)之混合物，在氮氣下冷卻至0 °C，於其 中利用針筒加入氯甲基乙基醚（15.0 mL，0.162 mol)歷時 20分鐘。反應物在0 °C下攪拌30分鐘，接著在室溫下攪 拌2小時。過濾混合物，以丙酮（2〇〇.〇 mL)沖洗固體。濾 液小心地在真空下濃縮（在400 mbar)。粗質材料經快速管 柱層析純化，以戊烷：二乙醚（1 : 1，體積比）洗提，得標 題化合物，爲無色油狀物，9.3 g，產率5 0 %。 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 1.18 (t，3H)，3.54 (q ，2H)，5.47 (s，2H)，6.35 (t，1 H)，7.5 7 (d，1 H)，7.5 9 (d，1H)。 製備例33 9 4-(5-氯-2-羥基苯基）吡啶-2-甲腈 -304- 201038586
OH
(5-氯-2-羥基苯基）硼酸（2.0 g，0.012 mol)、4-氯吡 啶-2-甲腈（1.61 g，0.012 mol)、（1,1，-二（二苯基膦基）二茂 鐵）二氯鈀（II) (0.424 g，0.00058 mol)和碳酸鈉（3.7 g’ 0.03 5 mol)於 1,4-二噁烷（20.0 mL)和去離子水（1·〇 mL)中 利用氮氣使之脫氣（X 3)，接著在100 °C和氮氣下加熱18 小時。冷卻反應物，及加入鹽酸（2.0M水溶液，30.0 mL) 。過濾反應物’以乙酸乙酯（50.0 mL)沖洗。有機層在真空 下濃縮’於ISCOTM (40 g Si〇2)上快速管柱層析純化，以 乙酸乙酯：庚烷（梯度0:1至7:3，體積比）洗提，得標 題化合物，爲頁色固體’ 0.23 g，產率8.6%。 LCMS Rt = 1.42 分鐘。MS m/z 231.0 [M35C1H]+。 NMR (400 MHz，d6-DMS〇) : δ 7.01 (d，1H)， 7.33 (dd，1H)，7_54 (d，1H)，7.97 (dd，1H)，8.23 (m， 1H)，8.74 (m，1H)。 製備例340 5-氯-4-[4-氯-2-(2-氰基吡啶_4_基）苯氧基二甲氧 基苄基）-2-氟-i\M，2,4-噻二唑·5_基苯磺醯胺 -305- 201038586
根據製備例255的方法，使用4-(5-氯-2-羥基苯基）吡 啶-2-甲腈（製備例 339，0.23 g，O.OOl mol)和 5 -氯-Ν-ΐ；2,4-二甲氧 基苄基 ）-2,4-二氟 -N-1， 2 ，4-噻二唑 -5-基 苯磺醯 胺（製備例333，461 mg，0.998 mmol)而製造。於反應物 中加入飽和氯化鈉水溶液（20.0 mL)以形成白色沉澱物。過 濾出沉澱物，以水（20.0 mL)和庚烷（20.0 mL)沖洗，接著 在真空下乾燥2小時，得標題化合物’爲白色固體，0.67 g，產率 1 0 0 %。 LCMS Rt = 3.87 分鐘。MS m/z 694.0 [M35C1H]+。 NMR (400 MHz，d 6 - D M S O ) ·· δ 3.5 8 ( s，3 H)，3 · 6 6 (s，3H)，5.20 (s，2H)，6.20 (m，1H)，6 4 0 (m，1H)， 7.05(m，2H)，7_22 (m，IH)，7_65 (m，2H)，7.82 (d， 1H)，7.85 (dd，1H)，8.20 (dd，1H)，8.42 (d，1H)，8.77 (dd，1H)。 製備例3 4 1 4-( 一氟甲氧基）-2 -硕苯酣 -306- 201038586
F
O
F
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在氮氣下，在碘琥珀醯亞胺（1.12 g，0.005 mol)於 乙酸（15.0 mL)所形成的懸浮液中加入4_(二氟甲氧基）苯酚 (0.8 g，0.005 mol)。加入硫酸（0.147 g，0.0015 mol)，所 得的深棕色懸浮液在室溫下攪拌4小時，接著添加碘琥 珀醯亞胺（0.6 g ’ 0.0025 mol)。攪拌混合物1 6小時，接著 以檸檬酸（1·〇 Μ水溶液，20.0 mL)和水（20.0 mL)稀釋。水 層經二氯甲烷（2 X 3 0.0 m L)萃取。合倂的有機層經硫酸鈉 乾燥’過濾及在真空下濃縮，得深紫色油狀物。加入甲苯 並在真空下濃縮（3 X 20.0 mL)，得棕色油狀物。水層在真 空下濃縮。有機·層和水層粗質殘餘物均於I s C Ο τ M ( 4 0 g Si〇2)上快速管柱層析純化，以乙酸乙酯：庚烷（梯度0:ι 至1 : 1，體積比）洗提’得標題化合物，爲黃色油狀物， 0.604 g，產率 42%。 LCMS Rt = 1.44 分鐘。MS m/z 285.0 [MH]-。 *H NMR (400 MHz » CDC13) ： δ 6.40 (t > 1H) > 6.97 (d ，1H)，7.07 (dd，1H)，7.46 (d，lH)〇 製備例342 4-羥基-3-碘苯甲腈 -307 - 201038586
4_羥基-3-碘苯甲腈係由與上述製備例341類似的方法 使用碘琥珀醯亞胺、乙酸、硫酸和4-羥基苯甲腈而製 造。以ISC〇TM (80 g Si02)純化，以乙酸乙酯：庚烷（梯度 0 : 1至3 : 7，體積比）洗提，得標題化合物。 LCMS Rt = 1.28 分鐘。MS m/z 244 [MH]-。 !H NMR (400 MHz > d6-DMSO) : δ 6.95 (d，1H)， 7.65(d，1H)，8.15 (s，1H)，11.50 (s，1H)。 製備例349 5-氯-2,4 -二氟-N-(5-氟吡啶-2-基）-N-(甲氧基甲基）苯磺醯 胺
5 -氯-2,4 -—氟本擴醯氣（1 g，4 mmol)於二氯甲院（7.6 mL)中逐滴加至冷卻至0 °C之由2 -胺基-5-氟吡啶（498 mg ’ 4.44 mmol)於吡啶（7.6 mL，94 mmol)所形成的溶液中。 加完後’反應混合物升溫至室溫。1 6小時後，反應混合物 經二氯甲烷和鹽酸（1 N水溶液）稀釋。水層經二氯甲烷萃 取。合併的有機層經水沖洗，以乙酸乙酯稀釋，以硫酸鈉 -308- 201038586 乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物溶於二氯甲烷（8.0 mL)，加入 N，N-二異丙基乙胺（0.776 mL，445 mmol)。混 合物冷卻至〇 °c ’利用針筒逐滴添加氯甲基甲基醚（0.338 mL ’ 4·45 mmol)。反應混合物升溫至室溫並攪拌6小時之 後’反應混合物經二氯甲烷稀釋，並以飽和碳酸氫鈉水溶 液沖洗。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下與 CeliteTM —起濃縮。殘餘物經自動式快速層析純化（24 g矽 膠管柱）’以乙酸乙酯：己烷（梯度0: 1至1: 0，體積比） 洗提，得標題化合物，3 63 mg。 LCMS Rt = 1.78 分鐘。MS m/z 367 [MH]+。 製備例355 4-(4-氯-2-碘苯氧基）-3-氰基-N-(l，2,4-噻二唑-5-基）苯磺醯 胺
根據製備例50的方法，使用4-氯-2-碘苯酚而製造。 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) δ 6.86 (d，1H)，7.42 (d，1H)，7.61 (dd，1H)，7.99 (dd * 1H)，8.08 (d，1H)， 8.31 (d，1H)，8_48(s，lH)ppmo -309- 201038586 製備例363 N-(2,4-二甲氧基苄基）-2,5-二氟-4-[2-碘-4-(三氟甲基）苯氧 基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
e OIM 根據製備例2 5 5的方法，使用N-(2,4-二甲氧基苄基）-2,4,5-三氟-Ν·1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺（製備例647， 1 000 mg，2.26 mmol)和2-碘-4-(三氟甲基）苯酚（製備例 224，975 mg，3.38 mmol)而製造，得標題化合物，1080 m g，產率 6 7 %。 LCMS Rt = 4.1 4 分鐘。 NMR (d6-DMSO) : δ 3.60 (s，3H)，3.70 (s，3H)， 5.20 (s，2Η)，6.40 (m，2Η)，7·05 (m，1Η)，7·30 (m， 2H)，7·80 (m，2H)，8_30 (s，1H)，8.45 (s，1H)。 製備例369 3-甲基- 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2_基）-1· 三苯甲基- li/-吡唑 -310- 201038586
Me *ye Me 〇'B，〇
3-甲基- 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼雜環戊烷·2-基 )-1吡唑（7.4 g，0.0356 mol)、1，Γ,1，’_ 三苯基甲基氯（9.9 g，0.0356 mol)和三乙胺（7.2 g，0.0712 mol)懸浮於 U-二甲基甲醯胺（70.0 mL)，並在室溫下攪拌16小時。於反 應混合物中加入水（30.0 mL)以使反應驟停，及以乙酸乙酯 (3 X 30.0 mL)萃取。合倂的有機層經飽和氯化鈉水溶液 (40.0 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。此粗質殘 餘物先以管柱層析純化，以石油醚：乙酸乙酯（10: 1，體 積比）洗提，接著以製備型HP LC純化，得標題化合物，爲 白色固體。 *H NMR (400 MHz > CDC13) ： δ 1.25 (s > 12Η) > 2.32 (s，3Η) ’ 7.06 (m ’ 6Η) ’ 7.20 (m，9Η)，7.52 (s，1Η)。 製備例403 (甲基-1H-吡唑-5-基）硼酸
-311 - 201038586 在攪拌的情況下，在-78 °C，於卜甲基-1H-吡唑（2.49 mL，30 mmol)於四氣咲喃（1〇〇 mL)所形成的溶液中逐滴添 加丁基鋰（2.5M己烷溶液，15.6 mL，39 mmol)。攪拌1小 時之後，加入硼酸三異丙酯（27.6 mL，120 mmol)，反應混 合物緩緩升溫至室溫歷時16小時。將鹽酸（IN水溶液）加 至反應混合物中直到pH 7。混合物經二氯甲烷：甲醇（9 : 1，5 X 200 mL)萃取。合倂的有機萃取液經硫酸鎂乾燥， 在真空下濃縮，得粗質殘餘物。以快速管柱層析純化 (ISCOTM)，以二氯甲烷：甲醇（7 : 3，體積比）洗提’得標 題化合物，爲白色固體，1258mg，產率33%。 1 Η N M R (4 0 0 Μ H z ’ C D 3 O D ) : δ 3.9 9 (s，3 Η ) ’ 6 · 6 6 (d > 1Η) > 7.42-7.51 (m，1Η) ppm。 製備例408 3-氰基-4-[2-碘-4·(三氟甲基）苯氧基]-#-1，2,4-噻二唑-5-基 苯磺醯胺
在碳酸鉀（0.850 g，0.006150 mol)和 3-氰基-4-氟-jV-1,2,4-噻二嗤-5 -基苯擴醯胺（製備例 65’ 0.500 g’ 0.001 759 mol)於二甲亞颯（5.0 mL)所形成的懸浮液中加入 -312- 201038586 2-碘-4-(三氟甲基）苯酚（製備例224’ 0.595 g’ 0.002066 m ο 1 )，及在8 0 ° C和氮氣下攪拌1 6小時。反應混合物經乙 酸乙酯（1 〇 . 〇 mL)稀釋’有機層經飽和氯化鈉水溶液（2 X 10.0 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘 餘物經乙酸乙酯（5·〇 mL)碾製’得標題化合物’爲白色固 體，560 mg，產率 58%。 LCMS Rt = 1.75 分鐘。MS m/z 553 [MH]+。
1H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 6.90 (d，1H)， 7.45 (d，1H)，7.85 (m，2H)，7.95 (d，1H)，8.10 (s， 1H)，8.30 (s，1H)。 製備例4 1 9 N-{1-第三丁基- 4_[5_氯-2-(2-氰基_4-{[(2,4-二甲氧基苄基 )(1，2,4-噻二唑-5-基）胺基]磺醯基}苯氧基）苯基]-1H-吡唑-5-基}-2,2,2-二氧乙酿胺
Q
N-N Me7( Me Me 〇 在 3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基）-4-氟-N-l，2，4-噻二 哩-5-基苯磺醯胺（製備例68，150 mg，0.35 mmol)於一甲 亞颯（10 ml)所形成的溶液中加入#-[1-第三丁基-4-(5-氯- -313- 201038586 2-羥基苯基）-1片-吡唑-5-基]-2,2,2-三氟乙醯胺（製備例209 ，131 mg，0.36 mmol)和碳酸鉀（135 mg’ 0.86 mmol)’ 以 氮氣沖刷燒瓶（X 3 )。所得的懸浮液在室溫下攪拌1 8小時 ，接著倒入氫氧化鈉（1M水溶液）中’及以二氯甲烷萃取 。合倂的有機層經硫酸鎂乾燥’過濾及在真空下濃縮，得 淡黃色油狀物。此物質經管柱層析純化（8 0 g矽膠管柱）， 以乙酸乙酯：庚烷（1: 1’體積比）洗提’得標題化合物， 爲淡黃色油狀物，1 5 7 m g ’產率5 9 %。 LCMS Rt = 4.88 分鐘。 NMR (CDC13，400 MHz) : δ 1.63 (s，9H)，3.52 (s ，3H)，3.80(s，3H)，5.26(s，2H)，6.12(s，1H)，6.33· 6.38 (m，1H)，6.54-6.59 (m，1H)，7.04-7.10 (m，2H)， 7.3 7-7.42 (m，lH)，7.45(s，lH)，7.49(s，lH)，7.66- 7.72(m，2H)，8.18 (s，1H)，8.30 (s，1H)。
製備例424 3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基）-4-{2-[l-(乙氧基甲基）_1H_ 吡唑-5-基]-4-(三氟甲氧基）苯氧基}-Ν-1，2,4-噻二唑-5_基 苯磺醯胺
-314- 201038586 根據方法 U (見下文），使用1-(乙氧基甲基）_5_ (4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基）-111-吡唑（製 備例 3 3 7，197 mg，0.714 mmol)、和 3-氰基-N-(2,4-二甲 氧基苄基）-4-[2-碘-4-(三氟甲氧基）苯氧基]-N-l，2,4-噻二 哩-5-基苯擴醯胺（製備例497，210 mg，0.42 mmol)而製造 。產物經管柱層析純化，以乙酸乙酯：庚烷（1 : 1，體積 比）洗提，得標題化合物，爲白色固體，70 mg，產率29% LCMS Rt = 3.71 分鐘》 'H NMR (d6-DMSO) ： δ 1.00 (m > 3H) > 3.40 (m > 2H) ，3.80 (m，6H)，5·05 (s，2H)，5.40 (s，2H)，6.40 (m， 2H)，6.50 (m，1H)，6.80 (m，1H)，7.20 (m，1H)，7.40 (m，2H)，7_60 (m，1H)，7.70 (m，1H)，7.80 (m，1H)， 8.00 (m，1H)，8.35 (m，1H)。
〇 方法U 實例77 1係使用下列方法U而製造。 在 ΛΓ-(5-氯-1,3-噻唑-2-基）-4-(4-氰基-2-碘苯氧基）-2,5-二氟苯磺醯胺（製備例 322，0·160 g，0.000200 mol)於 I，4-二噁烷（3.0 mL)和水（1.0 mL)所形成的溶液中加入碳酸 鉋（0.165 g，0.000506 mol)、四（三苯膦）鈀（〇.0023 g， 0-000020 mol)和 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼雜環戊
烷-2-基）-1丑-吡唑（00784 g, 0.000404 mol)，及在 85 °C 和氮氣下攪拌16小時。反應物經乙酸乙酯（1〇_〇 mL)稀釋 -315- 201038586 硫酸 ，得 ，有機層經飽和氯化鈉水溶液（2 χ 10.0 mL)沖洗，以 鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。以製備型HP LC純化 標題化合物。 LCMS Rt = 3.18 分鐘，MS m/z 494 [M35C1H]+。 製備例426 3-氯-4-氟-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺
4-胺基嘧啶（1.0 g，10.5 mmol)和 DABCOTM (1.18 10.5 mmol)同時加至由3 -氯-4-氟苯擴醯氯（1.25 mL， mmol)於無水乙腈（49 mL)所形成的溶液中。反應混合 即變成黃色且形成沉澱物。攪拌1 6小時之後，混合 真空下濃縮。粗質產物懸浮於乙酸乙酯（75 1111〇和 mL)中，及攪拌15分鐘。過濾出所得的固體，及在真 乾燥，得標題化合物，0.83 g，產率27%。 LCMS Rt = 1.31 分鐘，MS m/z 28& [MH]+。 NMR (3 00 MHz，d6-DMSO) : δ 6.90-7.00 ( 1 Η ，7.63 (1 Η ， t) ， 7.91-7.96 (1 H m) ， 8.28 (1 Η ， s)， -88.10 (1 Η，m)，8.64 (1 Η，s)，13.05 (1 Η，br s) 製備例428 g ' 10.0 物立 物在 < (75 空下 8.07 -316- 201038586 3-氰基- 4-[2-(5-甲基-1-三苯甲基- li/-吡唑-4-基）-4-(三氟甲 基）苯氧基]-AA-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
根據製備例211的方法，使用3-氰基-4-[2-碘-4-(三 氟甲基）苯氧基]噻二唑-5-基苯磺醯胺（製備例 408)和3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷- 2-基）_1_三苯甲基-1//-吡唑（製備例3 69)而製造。矽膠層析純 化（ISCOTM，12 g Si02)，‘以二氯甲烷：（甲醇：乙酸10: 1 ，體積比）（梯度1 : 〇至95 : 5，體積比）洗提，得標題化 合物。 LCMS Rt = 4.91 分鐘。 'H NMR (400 MHz > d6-DMSO) ： δ 2.20 (s > 3H) > 6.75 (d，1H)，6.90 (m，6H)，7.20 (d，1H)，7.25 -7.3 0 (m > 9H)，7.55 (d，1H)，7.8 0 - 7.9 0 (m，3 H)，8.2 0 (d，1 H)， 8.45 (s，1H)。 製備例429 3 -氨基- A^-(2,4 - 一·甲氧基卞基）-4-[2 -換-4-(二氣甲基）苯氧 -317- 201038586 基]-H,2,4_噻二唑-5-基苯磺醯胺
根據方法〇 (見下文），在室溫下，使用3 -氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基）-4-氟-N-1，2,4-噻二唑_5_基苯擴醯胺（ 製備例68)和2 -碘- 4- (三氟甲基）苯酚（製備例224)而製造 。單離出標題化合物，爲白色固體。 NMR (400 MHz，d6_DMSO) : δ 3.60 (s，3H) ’ 3.75 (s，3Η)，5.20 (s，2Η)，6.45 (m，2Η) ’ 6.90 (d ’ 1Η) ’ 7.05 (d，1H)，7.55 (d，1H)，7.90 (d，1H)，8.05 (d， 1H)，8.25 (s，1H)，8.35 (s，1H)，8.40 (s，1H)。 方法〇 例7 6 5係依下列方法製造。 在4-(5-氯-2-羥基苯基）哌啶-1-甲酸第三丁酯（製備例 231 ’ 37·1 mg ’ 〇1 19 mmol)於二甲亞楓（2 mL)所形成的溶
液中加入碳酸鉀（22.4 mg，0.162 mmol)和 5-氯-N-(2,4-二 甲氧基节基）·2,4-二氟-N-(l，3,4-噻二唑_2-基）苯磺醯胺（製 備例247 ’ 50.0 mg，0.108 mmol)。所得的混合物在50 °C 下加熱3 0分鐘。冷卻後，反應物經乙酸乙酯和水稀釋。 分層’水層經乙酸乙酯萃取。合併的有機萃取液經飽和氯 -318- 201038586 化鈉水溶液和水沖洗，以硫酸鎂乾燥，及在真空下濃縮。 殘餘物使用IS C〇TM (12 g管柱）以自動式管柱層析純化， 以乙酸乙酯：己烷（梯度0 : 1至1 : 1，體積比）洗提。將 完全經保護的中間物置於二氯甲烷（2 mL)中，加入三氟乙 酸（83.4 μί，1.08 mmol)。所得的混合物在室溫下攪拌。
1 6小時後’反應物在真空下濃縮，以製備型η P L C純化， 以乙腈：水（梯度1 5 : 8 5至1 : 〇，體積比）洗提，得標題 化合物的三氟乙酸鹽，爲白色固體，26mg，產率39%。 LCMS Rt =1.47 分鐘。MS m/z 503 [M35C1H]+。 'H NMR (d6-DMSO) : δ 1.80 (m，4H)，2.94 (m，3H) ’ 3.31 (m，2H)，7.03 (m，2H)，7.35 (m，2H)，7.96 (d ，1H) 1 8.83 (s > 1H)。 方法2 製備例429亦可以下列方式製備。 在3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基）_4·氟-N-l，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺（製備例68，25 g，57.5 mmol)於DM SO (125 mL)所形成的溶液中加入碳酸鉀（2〇·4 g，148 mmol) ，繼之逐滴添加2-碘-4-(三氟甲基）苯酚（製備例224，17.4 g，60.6 mmol)。反應物在室溫下攪拌2小時。將反應物倒 入水（1 L)中’及以乙酸乙酯（3x3 00 mL)萃取。合倂有機層 ’以水（2x250 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。 殘餘物於甲醇（150 niL)中形成淤漿歷時1小時，接著過濾 及在真空下乾燥，得33.92 g標題化合物，爲白色固體 -319- 201038586 (8 3%) ° 4 NMR (400 MHz，d6-DMS〇) : δ 3_60 (s，3H)，3.75 (s，3H)，5.20 (s，2H)，6.45 (m，2H)，6.90 (d，1H)， 7.05 (d，1H)，7.55 (d，1H)，7.90 (d，1H)，8.05 (d， 1H)，8.25 (s，1H)，8.35 (s，1H)，8.40 (s，1H)。 製備例453 [(5-氯- 2,4-二氟苯基）磺醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三 丁酯
噻唑·4-基-胺基甲酸第三丁酯（製備例72，503 mg， 0·00251 mol)於四氫咲喃（5·〇 rnL)所形成的溶液，冷卻至-78°C，於其中加入六甲基二矽烷基胺化鋰（1.〇 Μ四氫呋喃 ’ 2.76 mL’ 0.00276 mol)。反應物在室溫下攪拌30分鐘 ，接著冷卻至-78。(：。利用針筒緩緩加入5-氯-2,4-二氟苯 磺醯氯（620.5 mg，0.0025 1 2 mol)於四氫呋喃（5.0 mL)所形 成的溶液。加完後，反應混合物仍然浸在冷卻浴中；不維 持乾冰浴的溫度，使反應混合物緩緩升溫至室溫。24小時 後’將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，及以乙酸乙 酯萃取。合倂的有機萃取液經硫酸鎂乾燥，過濾，及在真 -320- 201038586 空下與CeliteTM —起濃縮。殘餘物經自動式快速層析純化 (40 g Si02)，以乙酸乙酯：二氯甲烷（梯度0:1至5:95 ，體積比）洗提，得標題化合物，爲白色固體，73 3 mg， 產率7 1 %。 LCMS Rt = 1.70 分鐘。MS m/z 311 [M35C1(-Boc)H] +
'H NMR (300MHz > d6-DMSO) : δ 1.40 (s > 9H) > 7.10 (m，1H)，7.52 (m，1H) ’ 8.25 (t，1H)，8.80 (m，1H) ppm o 製備例497 3 -氰基-N-(2,4-二甲氧基节基）-4-[2-姚- 4-(三贏甲氧基）苯 氧基]-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
標題化合物係根據製備例255的方法，使用2-碘_4_( 二氟甲氧基）苯酚（製備例226)和3 -氰基-N-(2,4 -二甲氧基 苄基）_4-氟-N-l，2,4-噻二唑- :5-基苯磺醯胺（製備例68)而製 造。 *H NMR (CDC13) ： δ 3.65 (s * 1H) > 3.80 (s - 3H) J 5.38 (s ’ 2H) ’ 6.25 (m，1H)，6.37 (m，1H)，6.50 (m ’ -321 - 201038586 1H)，7.10 (m ’ 2H)，7.35 (m ’ 1H)，7.8 (m，3H) ’ 8.2 (s ，1H)。 製備例533 2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-4-(三氟甲氧基）苯酚
5-[2-(苄氧基）-5-(三氟甲氧基）苯基]_ι_甲基-1H-吡唑（ 製備例534，2.3 g，6.6 mmol)於甲醇（25 mL)所形成的溶 液經氬氣脫氣，接著於其中添加披祀碳（10 %，230 mg)。 反應混合物在室溫和氫氣（使用氣球）下攪拌1 6小時。以 Cel iteTM過濾後，濾液在真空下濃縮，得標題化合物，爲 白色固體，1.6 g，產率94%。 'H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 3.68 (s，3H)，6.28 (d，1Η)，7.04 (d ’ 1Η) ’ 7,18 (s，1Η)，7.2 8 -7.3 0 (m， 1H)，7.44 (d，1H)，10.36 (brs，1H) PPm。 製備例534 5-[2-(苄氧基）-5-(三氟甲氧基）苯基]-l·甲基-1H -吡唑 -322- 201038586
ο
Ο
1-(苄氧基）-2-溴-4-(三氟甲氧基）苯（製備例53 5 ’ 3.3 g ，9.5 mmol)和（1-甲基-1H-吡唑-5-基）硼酸（製備例403， 1.2 g，9.5 mmol)於1，4-二噁烷（25 mL)所形成的溶液在氬 氣下脫氣30分鐘。在氬氣下，加入（1E，4E)-1,5-二苯基戊-1，4-二烯-3-酮-鈀（3: 2) (3 48 mg，0.38 mmol)和三環己基 膦（213 mg，0.76 mmol)，繼之逐滴添加經脫氣之磷酸三鉀 (4 g，19 mmol)的水溶液（12,6 mL)。反應混合物回流加熱 16小時，接著冷卻至室溫，及以CeliteTM過濾。濾液在真 空下濃縮，殘餘物經乙酸乙酯（100 mL)稀釋。有機萃取液 經水與飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥及在真空下 濃縮。以矽膠管柱層析純化，以乙酸乙酯：己烷（1 : 9， 體積比）洗提，得標題化合物，2.3 g，產率7 0 %。 'H NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 3_64 (s，3H)，5.18 (s ’ 2Η) ’ 6.33 (s，1Η)，7.32-7.51 (m，9Η) ppm。 製備例5 3 5 1-(苄氧基）-2-溴- 4-(三氟甲氧基）苯 -323- 201038586
在2 -溴- 4- (三氟甲氧基）苯酣（3 g，11.7 mmol)和碳酸 鉀（3.23 g，23.4 mmol)於N，N-二甲基甲醯胺（35 mL)所形 成的懸浮液中逐滴加入苄基溴（2 · 1 m L ’ 1 7 · 5 m m ο 1)，在室 溫下攪拌1 6小時。反應混合物經乙酸乙酯稀釋’及以水 與飽和氯化鈉水溶液沖洗，以硫酸鈉乾燥’過濾及在真空 下濃縮。以矽膠管柱層析純化，以乙酸乙酯：己烷（2 : 98 ，體積比）洗提，得標題化合物，3.3 g，產率81%。 4 NMR (400 MHz，CDC13) : δ 5.14 (s，2H)，6.90 (d ，1H)，7.10 (d，1H)，7.31-7.46 (m，6H) ppm。 製備例6 4 7 N-(2,4-二甲氧基苄基）-2,4,5-三氟-N-l,2,4-噻二唑-5-基苯 磺醯胺
OMe 在-70 °C和氬氣下，在N-(2,4-二甲氧基苄基）-1,2,4- -324- 201038586 噻二Π坐-5-胺（製備例14，13 g’ 51.73 mmol)於乾四氫呋喃 (150 ml)所形成的溶液中逐滴加入1M之1,1，1，3,3,3-六甲 基_砂氮垸-2-錐鹽的四氨咲喃溶液（56.9 ml，56.9 mmol) 。使反應混合物升溫至室溫並攪拌1小時。再次冷卻至-70 °C，在此溫度逐滴添加2，4,5-三氟苯磺醯氯（11.9 g， 51.73 mmol)的四氫呋喃（5〇 ml)溶液。加完後，反應混合 物緩緩升溫至室溫，並攪拌1小時。於反應混合物中加入 Q 飽和氯化銨水溶液以使反應驟停，及以乙酸乙酯萃取。有 機層經水與飽和氯化鈉水溶液沖洗。粗質產物於1 0 0 - 2 0 0 矽膠上使用5-15% v/v乙酸乙酯/己烷洗提而純化，得17 g (75%)標題化合物，爲白色固體。 LCMS Rt = 3.85 分鐘。MS m/z 446 [MH]+。 NMR (CDC13) : δ 3.68 (s，3H)，3.74 (s，3H)， 5.32 (s，2H)，6.20 (m，1H)，6.34 (m 1H)，6.90 (m，1H) ，7.17 (d，1H)，7.56-7.62 (m，lH)，8.19 (s，1H)。 o 製備例6 5 3 3-氯-N-(2，4-二甲氧基苄基）-4-氟-N-l，2，4-噻二唑-5-基苯 擴酿胺
-325- 201038586 根據製備例207的方法，使用（2,4-二甲氧基苄基）-[1，2,4]噻二唑-5-基-胺（製備例14)和3-氯-4-氟苯磺醯氯而 製備。 4 NMR (d6-DMSO) : δ 3.63 (s，3H)，3.71 (s，3H)， 5.21 (s，2Η)，6.38 - 6_44 (m，2Η)，7.00 (m，1Η)，7.61 (m，1H) 7.8 5 - 7.93 (m，2H)，8.41 (s，1H)。 製備例655 5-氯-N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基）-N-(2,4-二甲氧基苄基）-2,4-
Me 根據製備例2 07的方法，使用5-氯-N-(2,4-二甲氧基 苄基）_1，3-噻唑-2-胺（製備例208)和5-氯-2,4-二氟苯磺醯 氯而製造。 LCMS Rt = 1.84 分鐘，MS m/z 49 5 [M35C1H]+。 製備例669 4-[5-氯-2-(2-氯-4-{[(2,4-二甲氧基苄基）（1,2,4-噻二唑- 5- 基）胺基]磺醯基}苯氧基）苯基]-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯 -326- 201038586
4-(5-氯-2-羥基苯基）-1//-吡唑-1-甲酸第三丁酯（製備 例 205，99.6 mg，0.338 mmol)、3-氯-N-(2,4-二甲氧基苄 基）-4-氟-N-l，2,4-唾二唑-5-基苯磺醯胺（製備例653，153 mg’ 〇·3 45 mmol)和碳酸鉀（59.8 mg，0.433 mmol)於二甲 亞楓（5 ml)中在室溫下攪拌16小時。混合物經飽和氯化鈉 水溶液（40 ml)稀釋，及以乙酸乙酯（3 X 40 ml)萃取。合倂 的有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下除去溶劑， 得粗產物’使用ISCO®以管柱層析純化（使用梯度〇-4〇% v/v乙酸乙酯/庚烷’ 12 g SiOO’得標題化合物，爲白色 固體（121 mg)。 LCMS Rt = 1.94 分鐘 ’ MS m/z 616 [35C1M-BocH]·和 61 8 [37C1MH-Boc].。 4 NMR (CDC13) : δ 1.65 (s，9H)，3.67 (s，3H)， 3.76 (s ’ 3H) ’ 5·27 (s ’ 2H) ’ 6.28 (s，1H)，6.35 (d，1H) ’ 6.60 (d ’ 1H) ’ 6.94 (d，1H)，7‘08 (d，1H)，7.31 (dd -327- 201038586 ,1H)，7.48 (dd ’ 1H) ’ 7.64 (s，1H)，7.75 (s，1H)， 8‘03 (s，lH)，8.18 (s ’ 1H) ’ 8.44 (s，1H)。 製備例679 卜氮雜環丁烷_3-基_17/-吡唑-5_基）-4_氯苯氧基]-3- 氰基苯基}磺醯基Η，3 —噻哗—4-基胺基甲酸第三丁酯
{[4-(4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基）氮雜環丁烷-3-基]_ 1开-耻唑-5-基}苯氧基）-3 -氰基苯基]磺醯基}1，3 -噻唑-4-基 胺基甲酸第三丁酯（製備例680，224 mg’ 〇·287 mmol)溶 於二氯甲烷（1〇 ml)’加入>1，1^，\’，>1’-四甲基萘-1，8-二胺 (150 mg，0.70 mmol)，繼之加入氯甲酸1-氯乙酯（〇.〇7 ml ，0.65 mmol)， 溶液在室溫下攪拌3.5小時。在真空下濃 縮，殘餘物溶於甲醇（10 ml)及回流加熱4小時。在真空下 濃縮，得粗質標題化合物，爲棕色膠狀物’ 200 mg。此物 質無須純化直接用於實例8 1 5。 製備例680 {[4-(4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基）氮雜環丁烷-3-基]-li/_吡 -328- 201038586 唑-5-基}苯氧基）-3-氰基苯基]磺醯基}1，3-噻唑-4-基胺基甲 酸第三丁酯
〇 4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基）氮雜環丁烷-3-基]_丨开_吡 哩-5-基}苯酣（製備例689，75 mg，0.18 mmol)、[(3-氰基-4_氟苯基）磺醯基]1，3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯（製備例 25 0，69 mg，0· 18 mmol)、碳酸鉀（62 mg，0.45 mmol)和 二甲亞颯（4 ml)在室溫和氮氣下混合及攪拌4小時。加 入飽和氯化銨水溶液（2 0 m 1 )，混合物經乙酸乙酯（1 X 2 0 ml)萃取。分離出有機層，以飽和氯化鈉水溶液（2 x 2〇ml) Q 反沖洗。分離出有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發，得 油狀物。油狀物經IS CO® Companion純化（4 g矽膠，梯度 自二氯甲烷至二氯甲烷：甲醇98: 2)。合倂適合的餾份及 在真空下除去溶劑，得標題化合物，爲玻璃狀。產率3 3 mg，2 4%。 LCMS Rt = 1.48 分鐘，m/z 779 [M35C1H]+。 'H NMR (CDC13) : δ 1.32 (s，9H)，3.59 (m，2H)， 3.67 (m，2H)，4.57 (s，1H) 4.90 (m，1H)，6.21 (s，1H) 6.87 (d，1H) 7.35 (m，15H)，8.10 (d，1H)，8.31 (s，1H) •329- 201038586 ，8.59(s，1H)。 TLC Rf = 0.5(二氯甲烷：甲醇 98: 2)。 製備例681 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基）-4-(2-{1-[1-(二苯基甲基）氮雜 環丁烷-3-基]-1//-吡唑-5-基卜4-氟苯氧基）-2-氟-N-1,2,4-噻 二唑-5-基苯磺醯胺
e OIM 根據與製備例680類似的方法，由2-{1-[1-(二苯基甲 基）氮雜環丁烷-3-基]-1//-吡唑-5-基}-4-氟苯酚（製備例682 ，249 mg，0.623 mmol)和 5-氯-N-(2,4-一甲氧基节基）-2,4-二氟-N-1,2,4-噻二唑·5-基苯磺醯胺（製備例33 3，288 mg，0.623 mmol)而製造，且直接使用無須純化。產率500 mg，95%。 LCMS Rt = 1.58 分鐘，m/z 841 [M35C1H]+。 TLC Rf = 0.6 (乙酸乙酯：庚烷1 ·· 1)。 製備例68f2 2-{1-[1-(二苯基甲基）氮雜環丁烷-3-基]-1H-吡唑- 5-基}-4- -330- 201038586 氟苯酚
1-(二苯基甲基）_3_肼基氮雜環丁烷二鹽酸鹽（製備例 690，1,25 g，4.30 mmol)於乙醇（20 ml)和乙酸（8 ml)中在 冰冷卻的情況下攪拌3 0分鐘，得懸浮液。於此冰冷的懸 浮液中加入（2五）-3-(二甲胺基）-1-(5-氟-2-羥基苯基）丙-2-烯-1-酮（製備例221，900 mg，4.3 mmol)，在0。(：下攪拌 1小時，接著使升溫至室溫歷時1 8小時。蒸發反應混合物 ’接著於乙酸乙酯（100 ml)、水（50 ml)與飽和碳酸氫鈉水 溶液（3 0 ml)間分配。分離出有機層，以飽和氯化鈉水溶液 (2 X 20 ml)反沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及蒸發。固體經 乙醚碾製，及過濾出灰白色固體。此固體以乙酸乙酯：己 烷（1 : 4)結晶，得標題化合物，爲無色晶體。產率490 mg ，2 9% 〇 L C M S R t = 1 . 3 6 分鐘。m / z 4 0 0 [ Μ Η ] +。 NMR (CDCI3) : δ 3.61 (m，4Η)，4.60 (s，1Η)， 4.88 (m，1H)，5.2 (brs ’ 1H)，6.80 (m，1H) 6.89 (m， 1H)，7.03 (m，1H)，7.16 (m，2H)，7.26 (m，4H)，7.42 (m，4H)，7.71 (s，1H)。 TLC Rf=0.6(乙酸乙酯：庚烷i: i)。 -331 - 201038586 製備例6 8 3 {[5-氯-4-(2-{l-[l-(二苯基甲基）氮雜環丁烷-3·基]-1好-吡 唑-5-基}-4 -氟苯氧基）-2 -氟苯基]磺醯基}1，3 -噻唑-4 -基胺 基甲酸第三丁酯
根據與製備例6 8 0類似的方法’由2 ·{ 1 - [ 1 -(二苯基甲 基）氮雜環丁烷基]-1好-吡唑_5 -基卜4·氟苯酚（製備例682 ，97.1 mg，0.243 mmol)和[(5-氯-2,4-二氟苯基）擴醯基 ]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯（製備例453，100 mg， 0.243 mmol)製造。產率 145 mg，76%。 LCMS Rt = 1.58 分鐘，m/z 790 [M35C1H]+。 NMR (CD3〇D) : δ 1.31 (s ’ 9H) ’ 3.55 (m，4H) ’ 4.60 (s，1H)，4.97 (m ’ 1H) ’ 6.31 (s ’ 1H) ’ 6.58 (d ’ 1H)，7.17 (m，2H)，7.26 (m，5H) ’ 7.39 (m ’ 6H) ’ 7.51 (d，1H)，7.55 (d，1H)’ 8.00 (d，1H)’ 8.87 (d，1H)。 TLCRf=0_7(乙酸乙酯：庚烷1: 製備例6 8 8 -332- 201038586 4-(4-氯-2-{1-[1-(二苯基甲基）氮雜環丁烷-3-基]-1//-吡唑-5-基}苯氧基）-：^-(2,4-二甲氧基苄基）-2,5-二氟-\-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
>^-(2,4-二甲氧基苄基）-2,4,5-三氟-：^-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺（製備例 647，157 mg，0.353 mmol)、4-氯- 2-{1-[1-(二苯基甲基）氮雜環丁烷-3-基]-li/-吡唑-5-基}苯酚（ 製備例 689 ’ 147 mg，0_353 mmol)和碳酸鉀（147 mg ’ 1.06
mmol)於二甲亞颯（1.0 ml)中攪拌18小時。混合物於甲基_ 第三丁基醚（40 ml)和水（20 ml)間分配，有機層經無水硫酸 鈉乾燥，過濾及蒸發，得標題化合物，爲玻璃狀，270 mg LCMS Rt = 1.60 分鐘，m/z = 841 [M35C1H]+。 NMR (CDC13) : δ 3.5 6-3.66 (m，7H)，3.70 (s， 3H)，4.61 (s，1H)，4.79-4.88 (m 1H)，5.27 (s，2H)， 6.14-6.19 (m，1H)，6.25 -6.3 5 (m，2H)，7.00 (d，1H) ’ 7.13-7.21 (m，3H)，7.24-7.3 5 (m，6H)，7.40-7.50 (m， 6H)，7.54 (s，1H)，8.1 8 (s，1H)。 -333- 201038586 製備例689 4-氯-2-{l-[l-(二苯基甲基）氮雜環丁烷-3-基]-1//-吡唑- 5- 基}苯酚
1-(二苯基甲基）-3-肼基氮雜環丁烷二鹽酸鹽（製備例 690，1.00 g，3.06 mmol)加至冰冷且攪拌中之由（2五）-1-(5-氯-2-羥基苯基）-3·(二甲胺基）丙-2-烯-1-酮（製備例759 ，700 mg，3.1 mmol)於乙醇（5 ml)和乙酸（5 ml)所形成的 懸浮液中，在〇 ° C下攪拌2小時，接著使升溫至室溫歷 時2小時。在真空下除去溶劑，殘餘物於乙酸乙酯（80 ml) 與飽和碳酸氫鈉水溶液（50 ml)間分配。分離出有機層，以 硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得黃色膠狀物。 將此物質溶於溫的甲基-第三丁基醚（20 ml)中並使之結晶 ，得標題化合物，爲淡黃色粉末，541 mg，產率42%。 LCMS Rt = 1.30 分鐘，m/z 416 [M35C1H]+。 4 NMR (CDC13) : δ 3.59-3.67 (m，4H)，4.61 (s，1H) ’ 4.8 卜4.91 (m，1H) ’ 6.33 (s，1H)，6.90 (d，1H) 7.08 (d ’ 1H) ’ 7.16-7.22 (m，2H)，7.23-7.31 (m，5H)，7.40-7.45 (m，4H)，7.70 (m，1H)。 -334- 201038586 標題化合物亦可使用下列方法製造： 甲磺酸1-( 一苯基甲基）氮雜環丁烷-3 -酯（0.1 g， 0.0003 1 5 mol)懸浮於水合聯胺（〇M mL，0.0126 mol)，反
應物在70 °C和氮氣下加熱6小時。冷卻反應物，在真空 下除去溶劑’接著於真空下乾燥1 8小時。所得的固體懸 浮於乙醇（10 mL)和乙酸（3 mL)中，加入（2五）-1-(5-氯-2-羥 基本基）-3-(—甲胺基）丙-2-嫌-1-嗣（製備例759，0.09 g， 0.0004 mol)，反應物在室溫下攪拌2小時。在真空下除去 溶劑’粗質產物經I s C Ο ®純化（使用0 - 3 0 %乙酸乙酯/庚烷 ，12 g Si02)，得標題化合物，爲淡黃色固體，43 mg，產 率 33%。 LCMS Rt = 1.29 分鐘，MS m/z 416 [M35C1H]+。 'H NMR (CDC13) : δ 3.64 (m，4H)，4.66 (s，1H)， 4.89(m，1H)，6.33 (s，1H)，6.90 (d，1H) 7.08 (d，1H) ，7.19 (m，2H)，7.28 (m，5H)，7.42 (m，4H)，7.70 (m ，1H)。 製備例690 1-(二苯基甲基）-3-肼基氮雜環丁烷二鹽酸鹽
-335 - 201038586 在〇 °C且攪拌之由2-[1-(二苯基甲基）氮雜環丁烷- 3-基]聯胺甲酸第三丁酯（製備例691，19.3 g’ 54.6 mmol)於 1，4 -二噁烷（6 4 m 1)所形成的懸浮液中加入4 Μ鹽酸的1，4 _ 二噁烷溶液（290 ml),在室溫下攪拌4小時。接著反應混 合物在真空下濃縮，殘餘物經乙醚碾製’得1 5 g (8 5 %)標 題化合物，爲白色固體。 TLC Rf = 〇.2 (二氯甲烷：甲醇 ’ 95 : 5)。 !H NMR (d6-DMSO) ： δ 3.90-4.20 (m > 5H)，5.90-6.06 (m，1H)，7.36-7.45 (m 6H)，7.60-7.76 (m 4H)，9.55 (br ’ 3H) ’ 12.70 (br，1H)。 製備例691 2-[l-(二苯基甲基）氮雜環丁烷-3-基]聯胺甲酸第三丁酯
在室溫且攪拌之由2-[1-(二苯基甲基）氮雜環丁烷- 3- 亞基]聯胺甲酸第三丁酯（製備例692，15.8 g，45 mmol)於 乙酸（126 ml)所形成的溶液中分批加入氰基氫硼化鈉（2.82 g，45 mm〇i)，並在室溫下攪拌4小時。接著反應混合物 在真空下濃縮。以1 Μ氫氧化鈉水溶液調整至p Η 8 -1 0， 以二氯甲烷X 200 ml)萃取。合倂的有機層經水（3 X 150 -336- 201038586 ml)與飽和氯化鈉水溶液（1 50 ml)沖洗，以無水硫酸鈉乾燥 及在真空下濃縮。粗產物經乙醚碾製，得15 g (94%)標題 化合物，爲白色固體。 TLC Rf = 0_3 (乙酸乙酯：己烷，1 : 1)。 NMR (CDC13) : δ 1.43 (s，9H)，3.27 (brs，2H)， 3.68 (brs，2H)，3.90 (brs，1H)，4.67 (brs，1H)，6.21
(brs，1H)，7.21-7.25 (m，2H)，7.28 -7.32 (m，4H)， 7.43 -745 (m，4H)。 製備例692 2-[l-(二苯基甲基）氮雜環丁烷-3-亞基]聯胺甲酸第三丁酯
在0 〇C且攪拌之由1_(二苯基甲基）氮雜環丁烷-3_酮（ 製備例693’ 11.4 g’ 48 mmol)和聯胺甲酸第三丁酯（6.3 g ’ 48 mmol)於甲醇（110 ml)所形成的溶液中逐滴加入乙酸 (5·56 ml ’ 96 mmol) ’及在室溫下攪拌1 8小時。接著反應 混合物在真空下濃縮，殘餘物溶於二氯甲院（5〇〇 ml)。有 機層經1M氫氧化鈉水溶液（2 X 150 ml)、水（3 X 150 ml) 與飽和氯化鈉水溶液（1 50 ml)沖洗，以無水硫酸鈉乾燥及 在真空下濃縮。粗產物經乙醚碾製，得15.8 g (94%)標題 -337 - 201038586 化合物，爲白色固體。 TLC Rf = 0.25 (乙酸乙酯：己烷’ 1 : 4)° NMR (CDC13) : δ 1.45 (s ’ 9H)，3.85 (s ’ 2H) 3.97 (s，2Η)，4.51 (s，1Η)，7，12-7_21 (m ’ 2Η) ’ 7.2 7.29 (m，4H)，7.40-7.42 (m，4H)。 製備例693 1-(二苯基甲基）氮雜環丁烷酮
在〇 〇c且攪拌之由ι-(二苯基甲基）氮雜環丁院醇 鹽酸鹽鹽（20 g，72.5 mmol)於四氫呋喃（69 "^和DMS0 (1 7 3 m 1)所形成的溶液中加入三乙胺（5 〇 · 5 m 1 ’ 3 6 2 ‘ 6 mmol)。接著將三氧化硫-吡啶複合物（69 g，433 ramol)分 批加入反應混合物中歷時10分鐘。所得的黃色溶液在室 溫下攪拌2小時。接著將反應混合物倒入冰水（173 ml)中 ，及以（1 : 1)乙酸乙酯：己烷（5 X 200 ml)萃取。合倂的有 機層經水（200 ml)與飽和氯化鈉水溶液（200 ml)沖洗，以無 水硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。粗質產物於1 00-200矽膠 上純化，使用5% v/v乙酸乙酯/己烷洗提，得11.4 g (67%)標題化合物，爲白色固體。 -338- 201038586 TLC Rf = 0.8 (乙酸乙酯：己烷，3: 7)。 4 NMR (CDC13) : δ 3.99 (s，4H)，4.58 (s，1H)， 7.19-7.22 (m，2H)，7.27-7.31 (m，4H)，7.46-7.48 (m， 4H)。 製備例696 3-肼基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
〇 3 -碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（2 g，0.007 mol)和 水合聯胺（3.44 mL，0.07 mol)混合，反應物在80 °C和氮 氣下加熱1 8小時。冷卻反應物，及反應物於乙酸乙酯（3 0 mL)和水（30 mL)間分配。水層再以二氯甲烷萃取三次（3 X 30 mL)。合倂有機萃取液，在真空下除去溶劑，得透明油 狀物（0.87 g)，爲標題產物與3,3’-聯胺-I,2-二基二氮雜環 丁烷-1-甲酸二第三丁酯之2: 1混合物。 LCMS Rt = 0.28分鐘。MS m/z未偵測到分子離子。 'H NMR (CDC13) δ 1.42 (s > 9H) - 2.36 (m > 3H) > 4.01 (m，2H)。 製備例711 3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基）-4-[2-噠嗪-4-基- 4-(三氟 -339- 201038586 甲基）苯氧基]-N-l ,2,4 -噻二唑-5-基苯磺醯胺
在2-噠嗪-4-基- 4-(三氟甲基）苯酚（製備例712’ 60.6 mg，0.2 5 mmol)於二甲亞諷（2.5 mL)所形成的溶液中加入 3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基）-4-氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基 苯磺醯胺（製備例68’ 109.2 mg’ 0.25 mmol)’繼之加入碳 酸鉀（101.7 mg，0.74 mmol)。所得的混合物在室溫和氮氣 下攪拌一夜。反應混合物倒入水（m mL)中’以乙酸乙酯 (3 X 25 mL)萃取。合倂的有機萃取液依序以氫氧化鈉水溶 液（1M，15 mL)與飽和氯化鈉水溶液（4 X 25 mL)沖洗，以 無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下除去溶劑。所得的殘餘 物經管柱層析純化，使用梯度25-40% v/v乙酸乙酯/庚烷 洗提，得標題化合物，爲白色泡沫（59.7 mg，36%)。 LCMS Rt = 3.47 分鐘，MS m/z 65 5 [MH]+。 1H NMR (CDC13) : δ 3.56 (s，3H)，3.80 (s，3H)， 5.33 (s，2H)，6.17 (m，1H)，6.34 - 6.37 (m，1H)，6.73 -6.76 (m，1H)，7·10 (m，1H)，7.20 (m，1H)，7.76 (m， 2H)，7.81 · 7.86 (m，3H)，8.22 (s，1H)，9.34 (m，1H) ，9.38 (m，1H)。 •340- 201038586 方法2 以下是另一種製造製備例711的方法。 3-氰基-ΛΓ-(2,4-二甲氧基节基）-4-[2_碘-4_(二氟甲基） 苯氧基]-iV-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺（製備例429’ 33.07 g，47.08 mmol)於二甲基甲醯胺（140 mL)的混合物經碘化 銅（I) (1830 mg，9.60 mmol)和氟化鉋（14.4 g ’ 94.2 mmol) 广、 處理。於混合物中通入氮氣歷時15分鐘。接著加入溶於 二甲基甲醯胺（10 mL)之4-(三丁基錫基）噠嗪（19.1 g’ 51.8 mmol)，反應物在30 °C下加熱。冷卻反應物’將之倒入 水（1 L)中，以乙醚（4 X 45〇 mL)萃取。合倂的萃取液經 水（6x5 00 mL)沖洗，以硫酸鎂乾燥及蒸發’得橙色泡沫。 此殘餘物經管柱層析純化（使用梯度1〇〇%庚烷（含2%三乙 胺）至40 : 60乙酸乙酯：庚烷（含2 %三乙胺）），得標題化 合物，爲灰白色固體。 〇 製備例712 2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基）苯酚
201038586 方法1 在2 -碘-4 -三氟甲基苯酚（3 6 〇 m g，1 · 2 5 m m ο 1)、4 -(三 丁基錫基）喔嗪（485.2 mg’ l.3i mmol)和議化鉋（376.5 mg ’ 2.47 mmol)於AT,#-二甲基甲醯胺（2 9〇 mL)所形成的溶液 中加入四（二苯膦）銷（0) (70.9 mg，0.061 mmol)和碘化銅 (I) (25·2 mg’ 0·13 mmol)。使所得的混合物抽真空再塡充 以氮氣’重覆五次’在45 °C和氮氣下攪拌21小時。反 應物在真空下濃縮，殘餘物於乙酸乙酯（20 mL)和水（20 mL)間分配。水層經乙酸乙酯（3 X 20 mL)萃取，合倂的有 機萃取液經水（3 X 20 mL)與飽和氯化鈉水溶液（20 mL)沖 洗。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。所 得的殘餘物經管柱層析純化，使用梯度25-60% v/v乙酸 乙酯/二氯甲烷洗提，得標題化合物，爲黃色-橙色固體 (150.3 mg，50%)。 LCMS Rt = 2.42 分鐘，MS m/z 241 [MH]+。 1 Η N M R (C D C13) : δ 7.3 3 (m，1 Η)，7 · 6 4 (m，1 Η )， 7.68 (m，1H) ’ 7.79 (m，1H)，9.31 (m，1H)，9.74 (m， 1H)。 方法2 以下是另一種製造製備例712的方法。 在0。(：和氮氣下’在4-(5-三氟·2_甲氧基苯基）噠嗪（ 製備例 896，0.045 g’ 0.001 77 mol)於二氯甲烷（5.0mL)所 形成的懸浮液中加入三溴硼烷的二氯甲烷溶液（1.0 Μ濟液 -342- 201038586 Ο ’ 0.53 mL ’ 0.0005 3 mol)。反應物在室溫和氮氣下攪拌18 小時。反應物於水（10_0 mL)中稀釋，在室溫下攪拌1〇分 鐘’接著加入飽和氯化錢水溶液（10.0 mL)和2M HC1水溶 液（10.0 mL)。加入二氯甲烷（1〇.〇 mL)，倒出有機層。於 水層中加入飽和碳酸氫鈉水溶液以使達到中性pH，繼之 以二氯甲烷（1 5 mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、 及在真空下濃縮。殘餘物經二氯甲烷（5.0 mL)碾製，單離 出標題化合物，爲淡黃色固體。 LCMS Rt = 1.44 分鐘，MS m/z 241 [MH]+。 NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 7.20 (d，1H)， 7.65 (d-d，1H)，7.80 (s ’ 1H)，7.90 (m，1H)，9.25 (d， 1 H)，9.50 (s，1 Η)，1 1 · 1 0 (s，1 H)。 方法3 以下是又另一種製造製備例7 12的方法。 Q 於5L加護套的容器中加入乙腈（9 L)，將氮氣通入此 溶劑歷時2小時。在20 °C下於此溶劑中加入氟化鉋 (3 3 5.8 g，2.21 moles)、4-(三丁基錫基）噠嗪（408 g，1_11 moles)、4-三氟甲基-6-碘苯酚（318.33 g，1.11 moles)、四 (三苯膦）鈀（61·31 g’ 53.05 mmole)和碘化銅（I) (40 g，210 mmol)。所得的橙色懸浮液在45-5 0。(：下力卩熱2小時。冷 卻反應物，於第三丁基甲基醚（2 X 5 L)和2N HC1水溶液 (2 X 5 L)間分配。所得的二相溶液經過濾及分層。合倂水 層並以4M氫氧化鈉水溶液（6 L)鹼化至pH = 4-5。將所得 -343- 201038586 的懸浮液萃取至乙酸乙酯（1 〇 l)，濃縮有機層至乾燥，得 橙色固體的標題化合物（60%)。 方法4 以下是再另一種製造製備例712的方法。 乙酸2-(3-呋喃基）-4_(三氟甲基）苯酯（製備例899， 0.44g，0.0018 mol)溶於二氯甲烷（10 mL)，接著加入三氟 甲磺酸鋅（〇·〇3 g，0.00008 mol)。反應物在40 °C下加熱 ，分批加入偶氮二甲酸二第三丁酯（〇_45 g，0.002 mol)歷 時2小時。反應物接著在45 °C下攪拌72小時。接著加 入乙酸（0.5 mL)，反應物在45 °C下攪拌48小時。反應物 冷卻至室溫，加入2 Μ氫氧化鈉水溶液（3 0 m L)。劇烈攪拌 所得的溶液3 0分鐘。接著分離出水層，以濃鹽酸水溶液 酸化至pH = 1 ’以二氯甲烷（1〇 mL)沖洗。以碳酸氫鈉使 反應物達pH = 6，以乙酸乙酯（2 X 50ml)萃取。合倂有機層 及在真空下濃縮，得標題化合物，爲棕色固體（0.29 g，產 率 64%)。LCMS Rt = 1.46 分鐘；MS m/z 241 [MH]+。 NMR (400 MHz，d 6 - D M S O) : δ 7.1 7 (d 1 H ) 7 · 6 6 ( d d 1H) 7.8 1 (d 1H)，7.92(dd 1H)，9.25(dd，1H)，9.49(m 1 Η) 1 1.09(s 1 H)。 製備例716 3-氯-4-氟-Ν·(甲氧基甲基）-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺和 3-氯-4-氟-N-[(4£：)-3-(甲氧基甲基）嘧啶-4(3//)-亞基]苯磺 -344- 201038586 醯胺和 3-氯-4-氟-N-[(U)-l-(甲氧基甲基）嘧啶_4(li/)_亞基]苯礦 醯胺
ο 3-氯-4·氟-Ν-Π&'啶-4-基苯磺醯胺（製備例426，73 mg ，0.25 mmol)於二氯甲烷（2 mL)中冷卻至0 °C，於其中加 入N，N-二異丙基乙胺（0.066 mL，0.38 mmol)和氯甲基甲 Q 基醚（0.025 mL，0.28 mmol)。在室溫下攪拌18小時之後 ，反應混合物經乙酸乙酯稀釋，依序以1 N氫氧化鈉水溶 液、水、飽和氯化鈉水溶液沖洗，以無水硫酸鈉乾燥及濃 縮，得76 mg (90%)標題化合物，爲橙色油狀物，爲無法 分離的三種位向異構物之混合物。 LCMS Rt = 1.64 (主要產物）、1.33 和 1.46 分鐘，MS m/z 3 3 2 [MH]+。 製備例7 1 9 -345- 201038586 5-氯-N-(乙氧基甲基）-2,4-二氟-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺和 5-氯-N-[(4£·)-3-(乙氧基甲基）嘧啶-4(3/〇-亞基]-2,4-二氟苯 磺醯胺和 5-氯-Ν-[(4五）-!-(乙氧基甲基）嘧啶-4(ι//)-亞基]-2,4-二氟苯 磺醯胺
S、N八 IT 根據製備例716的方法，使用5_氯-2,4_二氟_N_嘧啶-4 -基苯磺醯胺（製備例723)和氯甲基乙基醚而製造。產物 爲無法分離的三種位向異構物之混合物，以混合物形式用 於後續的反應。 LCMS Rt = 1.71 (主要產物）、ι·4ΐ和1.55 (次要產物） 分鐘，MS m/z 364 [MH]+。 製備例72 1 2-(2-胺基吡啶-4_基）-4-氯苯酣 -346- 201038586
5-氯-2-羥基苯基硼酸（200 mg，1 mm〇i)、2·胺基-4-溴 口比陡（220 mg，1.3 mmol)、碳酸鈉（490 mg，4.6 mmol)、 和四（三苯膦）鈀（0) (130 mg，0.12 mmol)置於圓底燒瓶內 ，加入1,4-二噁烷（3 mL)和水（1 mL)。混合物在85 °C下 加熱2小時。混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯和水稀釋。 分層，水層經乙酸乙酯（1 X)萃取。合倂的萃取液經無水硫 酸鎂乾燥及在真空下濃縮。殘餘物經管柱層析純化（1 2 g 矽膠管柱，0-100% v/v乙酸乙酯/己院梯度洗提），得標題 化合物（2 4 2 m g)。 LCMS Rt = 1.05 分鐘，MS m/z 221 [MH]+。 NMR (d6-DMSO) : δ 5_87 (m，2H)，6.63 (m，2H) ' 6.93 (m，1 H)，7 · 22 (m，2H)，7.90 (d，1H)，9 _ 9 8 (b s ，1H)。 製備例723 5-氯-2，4-二氟-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺
-347- 201038586 4 -胺基嘧啶（1.30 g，13.7 mmol)和1,4 -二氮雜雙環 [2.2.2]辛烷（1.54 g，13.7 mmol)的混合物同時加至由5 -氯· 2,4-二氟苯磺醯氯（3.4 g，14 mmol)於無水乙腈（63 mL)所 形成的溶液中。反應混合物立即變成黃色並形成沉澱物。 反應混合物在氬氣下攪拌。72小時後，過濾反應混合物， 濾液在真空下濃縮，得殘餘物。殘餘物於1M鹽酸和乙酸 乙酯間分配。分離出有機層，以無水硫酸鎂乾燥及在真空 下濃縮。殘餘物使用80 g矽膠IS COTM管柱之自動式管柱 層析進行部份純化，以己烷至1 % v/v乙酸/乙酸乙酯梯度 洗提。產物以逆相HPLC進行第二次純化，得標題化合物 (193 mg，5%)，爲白色固體。 LCMS Rt = 1.22 分鐘，MS m/z 3 07 [M37C1H]+，305 [M35C1H]+。 4 NMR (d6-DMSO) : δ 6.93 (m，1H)，7.72 (m，1H) ，8.04 (m，1H)，8.20 (m，1 H)，8 · 5 6 (s，1 H)，1 3.5 3 (br s，1H)。 製備例728 4- [5-氯- 2-(2-氰基- 4-{[(2,4-二甲氧基苄基）（1，2,4-噻二唑- 5- 基）胺基]磺醯基}苯氧基）-4-氟苯基]-1//-吡唑-1-甲酸第 三丁酯 -348- 201038586
Cl
e
標題化合物係根據與下文製備例733類似的方法，使 用 3-氰基-N-(2,4_二甲氧基苄基）-4-氟-N-l，2,4-噻二唑_5_ 基苯磺醯胺（製備例68)和4-(5-氯_4·氟_2·羥基苯基）-1//-吡 唑-卜甲酸第三丁酯（製備例74 3)而製造。管柱層析純化（矽 膠，庚烷-乙酸乙酯10-60 %v/v)。 LCMS Rt = 4.39 分鐘，MS m/z = 728 [M35C1H]+。 4 NMR (d6-DMSO) : δ 1.55 (s，9H)，3.6 (s，3H) ’ 3.75 (s，3H)，5.20 (s，2H)，6.4 (m，2H)，6.95-7.10 (m ’ 2H)，7.70 (m，2H)，7.95 (m，1H) ’ 8.2 (s，1H)，8.30 (d，1H)，8.40 (m，1H)，8.55 (s，1H)。 製備例733 4-(5-氯-4-氟-2-碘苯氧基）-3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基）- N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
F
OMe N -349- 201038586 在3-氰基-N-(2，4-二甲氧基苄基）-4-氟-N-1,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺（製備例68，3 3 5 mg，0.77 mmol)於二甲 亞楓（10 ml)所形成的溶液中加入5-氯-4-氟-2-碘苯酚（製備 例 734，200 mg，0.73 mmol)和碳酸鉀（229 mg’ 1.47 mmol)。以氮氣沖刷燒瓶（3 X)。所得的懸浮液在室溫下攪 拌1 8小時。將反應物倒入1 Μ氫氧化鈉水溶液中，以二氯 甲烷（3 X)萃取。接著合倂的有機層經無水硫酸鎂乾燥，過 濾及在真空下除去溶劑，得所欲的產物，爲灰白色固體 (504 mg，100%)° LCMSRt = 4.70分鐘，未觀察到分子離子。 NMR (CDC13) : δ 3.62 (s，3H)，3.80 (s，3H)， 5.35 (s > 2H) > 6.26 (s，1H) > 6.34-6.3 8 (m，1H) > 6.49-6.55 (m，1H)，7.0 4 - 7 · 0 9 (m，1 H )，7 . 1 8 - 7.2 2 (m，1 H )， 7.67-7.71 (m，1H)，7.77-7.83 (m，2H)，8.22 (s，1H)。 製備例734 5-氯-4-氟-2-碘苯酚
N -碘號拍醯亞胺（4.61 g，20.5 mmol)懸浮於冰醋酸（20 -350- 201038586 ml)。於此懸浮液中加入3-氯-4-氟苯酚（3.0 g，20.0 mmol) ，接著逐滴加入濃硫酸（0.36 ml，6.14mmol)歷時5分鐘。 所得的棕色/橙色懸浮液在室溫下攪拌1 8小時。混合物在 真空下濃縮’殘餘物於水和二氯甲烷間分配，二氯甲烷經 無水硫酸鎂乾燥’過濾及在真空下濃縮，得橙色/紅色油 狀物。粗產物於矽膠上經管柱層析純化，使用丨：j乙酸 乙酯：庚院洗提’得標題化合物’爲淡橙色/棕色固體 (3.50 g，產率 60%)。 27 1 [M35C1H]- ； 273 LCMS Rt = 2,83 分鐘，m/z H NMR (CDC13) ： δ 5.33 (s ’ 1Η)，7.02 (d，1Η)， 7.43 (d，1H)。 製備例743 4-(1·氯-4-氟-2-羥基苯基吡唑·卜甲酸第三丁酯
Q
N-N
根據實例 -351 - 1 87的方法，使用4-氯_1_氟-2_碘苯酚（製備 201038586 例 744，386 mg’ 1.42 mmol)和 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基吡唑-1-甲酸第三丁酯（5 00 mg， 1.70 mmol)而得標題化合物，爲白色固體（2〇〇 mg，38%) 〇 LCMS Rt = 3.43 分鐘 ’ MS m/z 312 [M35C1H]+。 NMR (d6-DMSO): δ 1.60 (s，9H)，6.90 (m，1H) ，7.90 (m，1H)，8.40 (s，1H)，8.60 (s，1H)。 製備例744 4-氯-5-氟-2-姚苯酣
在N-碘琥珀醯胺（6.1 g’ 27·3 mmol)於冰醋酸（23 mL) 所形成的懸浮液中加入4-氯-3-氟苯酚（4.0 g，27.3 mmol) ’ 5分鐘後加入硫酸（0.5 mL，8.2 mmol)，反應混合物在 室溫下攪拌16小時。於反應物中加入水（30 mL)以使反應 驟停，將化合物萃取至二氯甲烷（3 X 30 mL)。合倂的有機 層經1 〇 %偏二亞硫酸鈉水溶液（2 X 2 0 m L)沖洗，接著以飽 和氯化鈉水溶液沖洗’以無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空 下蒸發。粗物質經快速管柱層析純化（矽膠，甲苯），得所 欲的產物，爲油狀物（4.0 g，54%)。 -352- 201038586 LCMS = 3.10 分鐘，MS m/z = 270 [M35C1H]-。 丨H NMR (d6-DMSO) : δ 6.80 (ni，1H)，7.85 (d，1H) .1 (s，1 H)。 製備例7 5 9 (2jE)-1-(5-氯_2-羥基苯基）·3_(二甲胺基）丙_2_烯_卜酮
Me
在1-(5-氯-2-羥基苯基）乙酮（17.2 g，100.8 mmol)於 丙·2-醇（100 ml)所形成的溶液中逐滴加入1，〗_二甲氧基-二甲基甲胺（27 ml，200 mmol)，反應混合物升溫至 45 °C並攪拌24小時。所得的懸浮液於冰上冷卻，過濾及 以丙-2_醇沖洗，接著以第三丁基甲基醚沖洗。固體在真空 下乾燥，得標題化合物，爲亮黃色固體，16.39 g，產率 72%。 LCMS Rt = 1.48 分鐘，MS m/z 226 [M35C1H]+ ； 228 [M37C1H]+。 NMR (d6-DMSO) : δ 3.00 (s，3H)，3.19 (s，3H)， 6.00 (d，1H)，6.79 (d，1H)，7.35 (m，1H)，7.92 (d， 1H)，8.00 (s，1H) » -353- 201038586 製備例760 3-氰基-N-(l，2,4-噻二唑-5-基）-4_[2-碘- 4-(三氟甲氧基）苯 氧基]苯磺醯胺
在2 -碘- 4- (三氟甲氧基）苯酚（製備例226，600 mg， 1.97 mmol)和 fe?酸紳（1125 mg，8.14 mmol)於一甲亞楓（10 mL)所形成的懸浮液中加入3-氰基-4-氟-N-[l ,2,4]噻二唑-5-基-苯磺醯胺（製備例65)。反應物在80 °C和N2下加熱 7小時，接著添加乙酸乙酯（20 mL)和3M HC1水溶液（30 mL)。收集有機層，以食鹽水（20 mL)沖洗，以硫酸鈉乾燥 及在真空下濃縮。殘餘物經二氯甲烷碾製及過濾，得965 m g標題化合物。 LCMS Rt = 1.90 分鐘。MS m/z 569 [MH]+。 NMR (d6-DMSO) : δ 6.90 (d，1H)，7.5 5- 7.760 (m ，2 H) ’ 8 · 0 0 (m，2 H)，8 · 3 5 (s ’ 1 H) ’ 8.4 5 (s，1 H)。 製備例850 3-{5-[5-氯- 2-(4-{[(2,4-二甲氧基苄基）U，2,4-噻二唑-5-基） 胺基]磺醯基}-2,5-二氟苯氧基）苯基]吡唑- l-基}氮雜 環丁烷-1-甲酸第三丁酯 -354- 201038586
3-[5-(5-氯-2_羥基苯基）-1好-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（製備例851’ 80.0 g，0.2287 mol)和碳酸鉀 (94.82 g，0.686 mol)於二甲亞楓（600 mL)中混合。於此游 漿中加入N-(2,4-二甲氧基苄基）-2,4,5·三氟-N-1，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺（製備例647，101.87 g，0.2287 mol)，並 在室溫下攪拌4.5小時。加入乙酸乙酯（1 600 mL)和水 (1000 mL)及分層。乙酸乙酯層經水（2 X 800 mL)沖洗，接 著以飽和氯化鈉水溶液（200 mL)沖洗，接著以無水硫酸鎂 乾燥。於此懸浮液中加入第三丁基甲基醚（2 50 mL)，混合 物經稀氯化鈉水溶液（1000 mL)沖洗，有機層經硫酸鎂乾 燥，過濾，在真空下除去溶劑，得淡黃色固體。此固體溶 於二氯甲烷（500 mL)，緩緩加入第三丁基甲基醚，並在真 空下蒸發二氯甲烷，得白色沉澱物，過濾出沉澱物，以少 量第三丁基甲基醚沖洗，得標題化合物，爲白色固體 (145.47 g) ° HPLC Rt = 4.04 分鐘。 4 NMR (CDC13) δ 1.47 (s，9H)，3.65 (s，3H)，3.78 (s，3H)，4.30 (m，2H)，4.42 (m，2H)，4.84-4.91 (m > -355- 201038586 lH)，5_31(s，2H)，6.17(d，lH)，6.22(d’lH)，6.26-6.31 (m，1H)，6.3 5 -6.3 7 (m，1H)，7.02 (d ’ 1H) ’ 7.19 (d，1H)，7.41 (d，1H)，7.45-7.50 (m，1H) ’ 7.51-7.53 (m，1H)，7.62 (d，1H)，8.21 (s，1H)。 製備例85 1 3-[5_(5-氯-2-羥基苯基）-1//-吡唑-卜基]氮雜環丁烷-1·甲酸 第三丁酯
Me MeX
3 -肼基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁醋（製備例696 ’ 88.37 g，0.4247 mol)溶於乙醇（883·7 mL)’溶液於冰浴中 冷卻至〇°C。加入乙酸（97.36 mL，1.70 mol)’繼之加入
例852，95.86 g，0.4247 mol)，使所得的游紫升溫至室溫 ，接著在室溫下攪拌2天。所得的懸浮液冷卻至0。C ,過 濾出固體，以冰乙醇（2 X 40 mL)沖洗冰及乾燥’得標題化1 合物，爲白色粗粒狀固體（83.23 g) ° HPLC Rt = 3.12 分鐘。 NMR (d6-DMSO) : δ 1·39 (s ’ 9H) ’ 4.10-4.24 (m， 4H)，4.80-4.89 (m，1H)，6.29 (s ’ 1H)，6.97 (d ’ 1H)， -356- 201038586 7.20 (s ’ 1H) ’ 7.33 (dd，1H)，7 63 (s，1H)。 製備例852 (2五）-1-(5-氯_2-羥基苯基）_3-(二甲胺基）丙_2_烯_卜酮
Me Ο
Q 1-(5-氯-2-羥基苯基）乙酮（165 g，0.967 m〇1)於2-丙醇 (1 000 mL)中形成淤漿，接著加入1，1-二甲氧基-Ν,Ν-二甲 基甲胺（258.28 mL，1.93 mol)，所得的黃色溶液在45 °C 下攪拌1 8小時。所得的懸浮液冷卻至室溫並繼續攪拌4 8 小時。過濾出固體，經2-丙醇（2 X 200 mL)沖洗，接著以 第三丁基甲基醚（200 mL)沖洗，接著乾燥，得標題化合物 ，爲亮黃色固體（204.59 g)。 HPLC Rt = 5.25 分鐘。 *H NMR (CDC13) δ 2.99 (s > 3Η) > 3.21 (s - 3H) - 5.67 (d，1H)，6.88 (d，1H)，7.29 (dd，1H)，7.63 (d，1H)， 7.89 (d，1H)，1 3.97 (s，1H) 〇 製備例853 4-(4-(5-氯-2-羥?基苯基）吡啶-2-基）哌嗪-1-甲酸第三丁酯 -357- 201038586
4-氯-2-挑苯酣（367 mg’ 1.44 mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四 甲基-1，3,2 - —•氧砸雜環戊院-2-基）啦陡_2·基）峨嗦·ι_甲酸 第三丁醋（707.5 mg，1.817 mmol)、和碳酸鈉（615.0 mg， 5.802 mmol)於 1，4 -二 B惡院（6.0 mL，77 mmol)和水（2.0 mL ，：l 10 mmol)中之混合物經氬氣沖刷5分鐘。加入四（三苯 膦）鈀（〇) (100.0 mg，0.08654 mmol)，密封反應瓶，反應 混合物在90 °C下加熱。4小時後，反應混合物冷卻至環 境溫度，倒入水中。加入飽和氯化銨水溶液，混合物經乙 酸乙酯（3 X)萃取。合倂的有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉 乾燥，過濾，及與矽藻土一起濃縮。殘餘物經自動式快速 層析純化（24 g Si02，己烷至乙酸乙酯）’得產物’爲琥珀 色油狀物，靜置後固化（491 mg，74%) ° LC/MS Rt = 1.66 分鐘，MS m/z 3 90 [M35C1H]+。 'H NMR (d6-DMSO) : δ 10.01 (s ’ 1H) ’ 8.12 (d ’ 1H) ，7.35 (d，1H)，7.25 (m，1H)，6.94 (m，2H) ’ 6.88 (m ，1H) ’ 3.51 (m，4H)，3.43 (m，4H) ’ 1.42 (s ’ 9H)。 製備例854 -358- 201038586 [(2,4,5-三氟苯基）磺醯基]1，3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁 _
上述標題化合物係由 2,4,5-三氟苯磺醯氯（5.0 g， 0.022 mol)和噻唑-4_基-胺基甲酸第三丁酯（製備例72，4.3 g，0.022 mol)使用製備例453的方法而製造，得產物，爲 白色固體（6.84 g，80%)。 LC/MS Rt = 1.65 分鐘，MS m/z 3 95 [MH]+。 4 NMR (d6-DMSO) : δ 9.14 (d，1H)，8.19 (m，1H) ，8.03 (m，2H)，1.28 (s，9H)。 製備例85 5 2-[l-(l -甲基氮雜環丁烷-3-基）-1//-吡唑-5-基]-4-(三氟甲 基）苯酚
F
2-(1-氮雜環丁烷-3-基-1丑-吡唑-5-基）-4-(三氟甲基）苯 -359- 201038586 酚（製備例 856，190 mg’ 0.00067 mol)於二氯甲烷（5 mL) 、甲醇（0.5 mL)和乙酸（0.1 mL)中攪拌。加入甲醛水溶液 (0.25 mL，3 7% wt/vol，0.003 3 6 mol)，反應物在室溫下攪 拌15分鐘。加入三乙醯氧基氫硼化鈉（711 mg，0.00336 mol)，反應物在室溫下攪拌4小時。在真空下除去溶劑， 殘餘物溶於水中。加入氫氧化銨水溶液（7.5 molar)至PH 10，得白色沉澱物。混合物經乙酸乙酯（1 X 20 mL)萃取。 分離出有機層，以飽和氯化鈉水溶液（2 X 1 0 mL)沖洗。分· 離出有機層，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下除去溶 劑，得標題化合物，爲泡沬（1 40 mg)。 L C M S R t = 0.9 7 分鐘 ’ M S m / z = 2 9 8 [ Μ Η ] +。 TLC 二氣甲院：甲醇：乙酸 95: 5: 0.5，Rf=0.4。 4 NMR (CDC13) δ 2.64 (s ’ 3H) 3.92-4.04 (m，4H) 5.05-5.12 (m ’ 1H) 6.28 (s ’ 1H) 6.76 (d，1H) 7.49- 7.52 (m，2H) 7_68 (s，1H)。 製備例8 5 6 2-(1-氮雜環丁院-3-基-1//-卩比哩-5-基）-4-(三氟甲基）苯酣
-360- 201038586
在氮氣且攪拌的情況下，將三氟乙酸（4 mL)加至由3-{5-[2-羥基- 5-(三氟甲基）苯基]-1//-吡唑- l-基}氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（製備例857，375 mg，0·001 mol)於二氯 甲烷（10 mL)所形成的溶液中，攪拌溶液3小時。蒸發粉 紅色溶液，殘餘物溶於甲醇，接著在真空下除去溶劑。再 重覆此步驟二次。殘餘物接著懸浮於乙醚中，在真空下除 去溶劑，得灰白色泡沬。此泡沫溶於水中，並以氨水（7.5 molar)處理直到pH 1〇，得白色沉澱物。混合物經乙酸乙 酯（6 X 30 mL)萃取。合倂的有機層經飽和氯化鈉水溶液（2 X 2 0 mL)沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下除去 溶劑，得固體。此固體經乙醚碾製，得標題化合物，爲白 色固體（200 mg)。 LCMS Rt = 0.97 分鐘，MS m/z = 284 [MH]+。 TLC 二氯甲烷：甲醇：甲酸 100: 10: 0.1 ’ Rf = 〇·3 *H NMR (d6-DMSO) δ 3.62-3.66 (m - 2H) 4.01-4.05 (m ，2H) 4.87-4.94 (m，1H) 6.29 (s , 1H) 7.05 (d，1H) 7.40 (s，1H) 7.5 7-7.60 (m，2H)。 製備例8 5 7 3-{5-[2-羥基- 5-(三氟甲基）苯基]-1//-吡唑-1-基}氮雜環丁 烷-1-甲酸第三丁酯 -361 - 201038586
在0。C和攪拌的情況下’在由粗質3 -肼基氮雜環丁 烷-卜甲酸第三丁酯（製備例858，5.7 g，0.030 mol)於乙醇 (66 mL)所形成的溶液中逐滴加入乙酸（6.6 mL)。接著分批 加入（2五）-3-(二甲胺基）-1-[2-羥基- 5-(三氟甲基）苯基]丙-2· 稀-1-酮（製備例859’ 6.4 g，24.68 mmol)’使之在室溫下 攪拌2 0小時。反應混合物在真空下濃縮，以碳酸氫鈉水 溶液中和。混合物經乙酸乙酯（1 5 0 m L)萃取。合倂的有機 層經水（1 〇 〇 m L)與飽和氯化鈉水溶液（5 〇 m L )沖洗，及以無 水硫酸鈉乾燥。有機層在真空下濃縮後，粗產物經 2 0 % v / v乙酸乙酯/己烷沖洗’得標題化合物，爲白色固體 (7.4 g)。 LCMS Rt = 3.52 分鐘 ’ MS m/z = 3 8 4 [MH]+。 4 NMR (CDC13) δ 1.45 (s，9H)，4.27-4.3 7 (m , 3H) ，4_70 (brs，1H) ’ 4.79-4.8 3 (m，ih)，6.25 (s，iH)， 7.16 (d ’ 1H)，7.46 (s ’ 1H)，7.55 (d，1H)，7.66 (s，1H) ，9.64 (s，1H)。 HPLC 純度：99.84%。 製備例8 5 8 3 -肼基氮雜環丁烷-l-甲酸第三丁酯 -362- 201038586
3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯（142 g，0.5016 mol) 和水合聯胺（245.2 1 mL’ 5.02 mol)於乙醇（284 mL)中混合 ’反應物在85 °C和氮氣下加熱48小時。冷卻反應物， 及在真空下除去乙醇。殘餘物於水（200 mL)和二氯甲烷 (3 00 mL)間分配’水層經二氯甲烷（2 x 2〇〇 mL)反萃取， 合倂的有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮， 得標題化合物’爲無色油狀物（8 8.3 7 g)。此化合物立即用 於下一步驟。 4 NMR (CDC13) δ 1.44 (s，9H)，3.05 (br s，3H) 3.65 -3.76 (m ’ 3H)，4.00-4.07 (m，2H)。 製備例8 5 9 (2£)-3-(二甲胺基羥基-5-(三氟甲基）苯基]丙-2_烯_ 1-酮
Me -363- 201038586 l-[2-羥基-5-(三氟甲基）苯基]乙酮（製備例86〇，7.0 g ’ 0·03 43 mol)在室溫下置於二甲基甲醯胺縮二甲醇（18·2 mL’ 0.137 mol)中，接著在11〇。(：下加熱30分鐘。反應 混合物在真空下濃縮，粗產物以2-丙醇結晶，得標題化合 物，爲亮黃色固體（6.4 g)。 LCMS Rt = 1.61 分鐘，MS m/z = 260 [MH]+。 !H NMR (CDC13) δ 3.02 (s - 3H) 3.22 (s > 3H) > 5.72 (d，lH)，6.99 (d，1H)，7.55 (d 1H)，7.8 9-7.94 (m，2H)， 14.45 (s，1H)。 製備例860 l-[2-羥基- 5-(三氟甲基）苯基]乙酮
F
在〇 °c和攪拌的情況下，在由1-[2-甲氧基-5-(三氟 甲基）苯基]乙酮（35 g，0.160 mol)於乾二氯甲烷（400 mL) 所形成的溶液中加入碘化四丁銨固體（2.96 g，0.008 mol) ，繼之逐滴加入三溴化硼（33.96 mL，0.353 mol)。加完後 ，反應混合物在室溫下攪拌9 0分鐘。反應混合物冷卻至〇 °C，加入冰以使反應驟停。混合物經乙醚（ 1 000 mL)萃取 -364- 201038586 。有機層經水（2000 mL)沖洗，接著以飽和氯化鈉水溶液 (1000 mL)沖洗。有機層在室溫和真空下濃縮後，粗產物 經管柱層析純化（1 00-200矽膠，2% Wv乙醚/己烷），得 1 1.5 g (3 5%)標題化合物，爲無色油狀物。 GCMS Rt = 5.59 分鐘，MS m/z = 204 [MH]+。 !H NMR (CDC13) δ 2.68 (s > 3H) 7.07 (d > 1H) > 7.69 (d，1H)，7.98 (s，1H)，12.53 (s，1H)。 〇 製備例861 4-{4-氯-2-[2-(環丁氧基）吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基）-Ν-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺
4-氯-2-[2-(環丁氧基）吡啶-4-基]苯酚（製備例862， 20.5 mg’ 0.000074 mol)溶於二甲亞碾（1 mL)。加入碳酸 鉀（24.6 mg’ 0.00018 mol)，反應物在室溫下攪拌1〇分鐘 。加入3-氰基-N-(2,4-二甲氧基苄基）-4-氟-N-1,2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺（製備例68，32.2 mg，0.000074 mol)， 反應物在室溫和氮氣下攪拌1 5小時。反應物於飽和氯化 鈉水溶液（10 mL)和乙酸乙酯（1〇 mL)間分配，有機層經水 -365- 201038586 (3 0 mL)沖洗。有機萃取液經無水硫酸鎂乾燥，過濾及在 真空下除去溶劑，得無色泡沫（56 mg)。此物質經is COTM companion純化（4 g管柱，以100 %庚烷至7: 3庚烷/乙酸 乙酯洗提）。合倂含產物的餾份，及在真空下濃縮，得標 題化合物，爲無色油狀物（45 mg)。 LCMS Rt = 1.98 分鐘。MS m/z = 690 [M35C1H]+。 lH NMR (CDClj) δ 1.61-1.73 (m > 1H)> 1.79- 1.8 8 (m ’ 1H)，2,06-2.18 (m，2H)，2.40-2.49 (m，2H)，3.45 (s ’ 3H)，3·82 (s，3H)，5.14-5.21 (m，1H)，5.29 (s，2H) ，6.11 (d，1H)，6.35 (dd，1H)，6.49 (d，1H)，6.73 (m ，1H)，7.00-7.02 (m，1H)，7.07-7.10 (m，2H)，7.47 (dd ’ 1H)，7.52 (d，1H)，7.6 1 (d，1H)，7.68 (dd，1H)， 8.15 (d，1H)，8.20 (s，1H)。 製備例8 6 2 4-氯-2-[2-(環丁氧基）吡啶-4_基]苯酚
4-(5-氯-2-甲氧基苯基）-2-(環丁氧基）吡啶（製備例863 ’ 88 mg’ 0.00030 mol)溶於無水二氯甲烷（1 mL)並冷卻至 〇 °C。加入三溴化硼（152 mg，0.00061 mol)，攪拌溶液90 -366- 201038586 分鐘，緩緩升溫至室溫。反應物冷卻至〇 °C，加入水（2 mL)。反應物於乙酸乙酯（3 00 mL)和水（5〇 mL)間分配。有 機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得灰 白色殘餘物（54 mg)。此物質經ISCOTM companion純化（4 g管柱，以1〇〇 %二氯甲烷至95: 5: 0·5二氯甲烷/甲醇 /0.8 80氨水洗提）。合倂含產物的餾份，在真空下濃縮， 得標題化合物，爲黃色殘餘物（20 mg)。
LCMS Rt = 1.72 分鐘，MS m/z = 276 [M35C1H]+。 'H NMR (CDC13) δ 1.64- 1.76 (m > 1H)> 1.82-1.91 (m ，lH)，2.13-2_23(m，2H)，2.45-2.54 (m，2H)，5.18-5.25 (m，1H) ’ 5.64 (s，1H)，6.83 (m，1H)，6.90-6.94 (m，1H)，6.98 (dd，1H)，7.2 3 - 7.2 6 (m，2 H)，8 · 2 2 (dd， 1H)。 製備例863 Ο 4-(5 -氯-2-甲氧基苯基）-2-(環丁氧基）吡啶
2 -氯- 4- (5 -氯_2_甲氧基苯基）吡H定（製備例864，150 mg ’ 0.00059 raol)和環丁醇（76·6 mg，0.00106 mol)溶於 l，4- 二噁烷（2 mL)。加入第三 丁醇鉀（132 mg，0.00118 mol)， -367- 201038586 溶液在1 〇 1 °c下攪拌1 5小時。反應物於乙酸乙酯（丨5 mL) 和1 0%檸檬酸水溶液（1 〇 mL)間分配。有機層經水（1 〇 mL) 沖洗，繼之以飽和氯化鈉水溶液（1 0 m L)沖洗。有機層經 無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下除去溶劑，得黃色油狀 物（195 mg)。此物質經ISCOTM companion純化（12 g管柱 ’以100 %庚院至7: 3庚院/乙酸乙醋洗提）。合倂含產物 的餾份’及在真空下濃縮’得標題化合物，爲無色油狀物 (8 4 m g)。 LCMS Rt = 1.92 分鐘 ’ MS m/z = 290 [M35C1H] +。 'H NMR (CDC13) δ 1.64- 1.76 (m > 1Η) > 1.81-1.90 (m ( 1H) ’ 2.12-2.23 (m ’ 2H) ’ 2.45-2.53 (m，2H)，3.82 (s， 3H) ’ 5.19-5.26 (m ’ 1H) ’ 6.84-6.85 (m，1H)，6.90-6.94 (m ’ 1 H)，7 · 0 0 (d d ’ 1 H) ’ 7.3 0 - 7 · 3 3 (m，2 H)，8 · 1 5 (d d， 1H)。 製備例864 2·氯-4_(5-氯-2-甲氧基苯基）吡啶
g ， 0.00931 在經氮氣沖刷的碳酸鈉水溶液（2 Μ，1 4 m L)和乙二醇 二甲醚（25 mL)中加入4-氯-2-碘苯甲醚（2.50 -368- 201038586
mol)、2 -氯啦|]定-4 -硼酸（1.61 g，0.0102 mol)和二氯二（三 苯膦）鈀（II) (327 mg，0.00047 mol)。反應混合物升溫至 5 0 °C並攪拌5小時。進行LCMS分析，接著使反應物升 溫至75 °C並攪拌5小時，接著冷卻至室溫。反應物於乙 酸乙酯（100 mL)和10% w/v檸檬酸水溶液（50 mL)間分配 。有機層經水（50 mL)沖洗，以無水硫酸鎂乾燥，過濾及 在真空下除去溶劑，得粗產物，爲橙色油狀物（2.95 g)。 此物質經ISCOTM companion純化（120 g管柱，以100%庚 烷至7: 3庚烷/乙酸乙酯洗提）。合倂含產物的餾份，及在 真空下濃縮，得標題化合物，爲灰白色固體（1.1 〇 g)。 LCMS Rt = 1.74 分鐘，MS m/z = 254 [M35C1H] +。 NMR (CDC13) δ 3.84 (s，3H)，6.95 (d，1H)， 7.31(d，1H)，7.3 5-7.3 8 (m，2H)，7.49-7.50 (m，1H)， 8.41 (d，1H)。 製備例865 4-氯- 2-[2-(二甲胺基）吡啶-4-基]苯酚
2-氯-4-(5-氯-2-甲氧基苯基）吡啶（製備例866，157 mg ’ 0.618 mmol)、氮雜環丁院鹽酸鹽（ί20 mg’ 1_2 mmol)、 -369- 201038586 和#，iV-二異丙基乙胺（220 yL，1.2 mmol)於見二甲基乙 醋胺（4.1 mL，44 mmol)中之混合物在170 °C下微波輻射 加熱20分鐘。反應混合物倒入水與飽和氯化銨水溶液中 ，以乙酸乙酯（3 X)萃取。合倂的有機層先以水接著以食鹽 水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘餘物置 於二氯甲烷中，與矽藻土一起濃縮，經自動式快速層析純 化（12 g Si02，己烷至9: 1乙酸乙酯-甲醇）。含主要產物 的單一譜峰自管柱洗提出。適合的餾份在真空下濃縮。殘 餘物溶於1 mL二甲亞楓，以棉墊過濾，以逆相HP LC純 化，得4-氯-2-[2-(二甲胺基）吡啶-4-基]苯酚的褐色固體 (5 0 m g，3 3 % )，繼之得4 -氯-2 - (2 -氯吡啶-4 -基）苯酚的淡 粉紅色固體（24 mg，16%)。出乎意料之外地，4-氯-2-[2-( 二甲胺基）吡啶-4-基]苯酚以主要產物單離出，而無預期的 產物被單離出。此種結果假設是由於二甲基乙醯胺分解成 二甲基胺，而其優先反應而得4-氯-2-[2-(二甲胺基）吡啶-4·基]苯酚。 4-氯-2-[2-(二甲胺基）吡啶-4-基]苯酚： LC/MS Rt = 1.16 分鐘，MS m/z 249 [M35C1H]+。 'H NMR (d6-DMSO) ： δ 10.49 (s > 1H) > 7.98 (d > 1H) ，7.55 (d，1H)，7.3 8 (m，1H)，7.26 (br s，1H)，7.14 (d ，1H)，7.02 (d，1H)，3.23 (s，6H)。 4 -氯- 2- (2•氣耻B定-4-基）苯酌· LC/MS Rt = 1‘46 分鐘，MS m/z 240 [M35C1H]+。 NMR (d6-DMSO) : δ 10.36 (s，1H)，8.43 (m，1H) -370- 201038586 ，7.72 (m，1H)，7.64 (m，1H)，7.48 (d，1H)，7.33 (m ，1H)，7_01 (d，1H)。 製備例866 2-氯-4-(5-氯-2-甲氧基苯基）吡啶
4-氯-2-碘-1-甲氧基苯（542 mg，2.02 mmol)、（2-氯吡 啶-4-基）硼酸（400 mg，2 mmol)、和碳酸鈉（860.2 mg ’ 8.116 mmol)於 1，4-二噁烷（8.4 mL，11〇 mmol)和水（2·8
mL，160 mmol)之混合物經氬氣沖刷5分鐘。加入四（三苯 膦）鈀（0) (139.9 mg，0.1210 mmol)，密封反應瓶。反應混 合物在90 °C下加熱。3小時後，反應混合物冷卻至環境 溫度並倒入水中。混合物經乙酸乙酯（3 X)萃取。合倂的有 機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮 。殘餘物置於二氯甲烷中，與矽藻土一起濃縮，經自動式 快速層析純化（24 g Si 02，己烷至3: 1己烷-乙酸乙酯）， 得產物，爲淡黃色粉末。 LC/MS Rt = 1.78 分鐘，MS m/z 254 [M35C1H]+。 丨製備例8 ό 7 - .. -371 - 201038586 5 -氯-N-(2,4-二甲氧基苄基）-2 -氟-4-{2-[3 -硝基-1-(四 氫-2H-哌喃_2_基）·1Η_吡唑_4_基卜4•(三氟甲基）苯氧基卜N_ 1，3,4-噻二唑-2_基苯磺醯胺
在2-[3 -硝基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基比唾-4-基]-4-(二氟甲基）苯酣（製備例 868，2.069 g，5.791 mmol)於二 甲亞颯（34 mL)所形成的溶液中加入碳酸鉀（1.66 g，12.0 mmol)。攪拌1 0分鐘之後’加入5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄 基）-2,4-二氟-N-l，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺（製備例247, 2.67 g ’ 5.7 8 mmol)。在室溫下攪拌i 6小時之後，反應溶 液經乙酸乙酯稀釋’以水和食鹽水沖洗。有機層經無水硫 酸鎂乾燥，過濾’及濃縮。以自動式管柱層析純化，使用 0-100 %乙酸乙酯/己烷梯度和40 g管柱洗提，得標題化合 物（3 · 2 0 g，6 9 %)，爲透明油狀物。 LC/MS Rt = 1.98 分鐘。 MS m/z 647 [M35C1-DMB]_。 製備例8 6 8 2-[3·硝基-1-(四氫-2H -哌喃-2-基）-1Η -吡唑-4-基]-4-(三氟 -372- 201038586 甲基）苯酚
0 在4-溴-3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-吡唑（製備 例 8 69，18.95 g，0.06864 mol)於 1,2-二甲氧基乙烷（175 mL)所形成的溶液中加入碳酸鉀水溶液（2M水溶液，68.0 mL，0.123 mol)和四（三苯膦）鈀（〇) (6.34 g，0.00549 mol) 。反應物經氬氣沖刷3次’及加熱至7 5 °C。於其中分4 次加入[2-羥基-5-(三氟甲基）苯基]硼酸（製備例871，21.22 g，0.103 mol)歷時6小時。反應溶液再加熱12小時，接 著使之冷卻。混合物經乙酸乙酯稀釋’以水和食鹽水沖洗 〇 ，以無水硫酸鎂乾燥’過濾’及濃縮。以自動式管柱層析 純化，使用0-50 %乙酸乙酯/己烷梯度和80 g管柱洗提’ 得標題化合物（1 3 · 2 g，5 4 % )’爲黃色油狀物。 LC/MS Rt = 1.71 分鐘 ’ MS m/z 3 5 6 [M]-。 NMR (CDC13) : δ 1.70 (m ’ 3H)，2.03 (m ’ 2H)， 2.20 (m，1H)，3.70 (m，1H) ’ 4.11 (m，1H)，5.44 (m， 1H)，6.80 (br s，1H)，6.97 (m，1H)，7.49 (m，2H) ’ 7.79 (s，1H)。 -373- 201038586 製備例869 4 -溴-3 -硝基-1 -(四氫-2 Η -哌喃· 2 -基）_ 1 吡唑或4 -溴-5 -硝 基-1 -(四氫-2 Η -顿喃-2 -基）-1 //·卩比哩
在5L的3-頸燒瓶內置入4-溴-3-硝基-1//-吡唑（製備 例 870’ 136 g’ 708 mmol)、甲苯（11〇〇 mL)、和三氟乙酸 (2.63 mL，34.1 mm〇l)，於燒瓶上裝設機械攪拌器、溫度 探針、和加液漏斗。反應混合物加熱至8 0。C。利用加液 漏斗添加二氫哌喃（71.4 mL，783 mmol)歷時30分鐘。在 加入二氫哌喃期間，反應混合物變成更均句。加完後30 分鐘內’反應混合物是均勻的。將加液漏斗換成冷凝管， 提升溫度至110 °C。21小時後，冷卻反應混合物，及在 真空下濃縮至棕色固體。殘餘物置於1.5 L乙酸乙酯中， 依序以水（200 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（200 mL)、和食 鹽水（2 X 20 0mL)沖洗。有機層經硫酸鎂乾燥及在真空下濃 縮至原先體積的一半。溶液經活性炭處理，以矽藻土過濾 ，及於溫度設定約40。(：的浴中在真空下濃縮至約一半體 積。將溶液移至1 L錐形瓶內，植入來自前一批次的晶體 ，於冰箱中冷卻。4 5小時後，過濾收集晶體，以冰乙酸乙 酯略微沖洗，在真空下乾燥，得淡褐色粉末（73.03 g， 37%)。濾液濃縮至約1〇〇 mL，移至5 00 mL錐形瓶內，植 201038586 入來自前一批次的晶體，於冰箱中冷卻。3天後，過濾收 集晶體，先以乙酸乙酯接著以己烷略微沖洗，在真空下乾 燥，得第二批產物，爲淡褐色粉末（67.41 g，35%)。咜 NMR分析顯示只得到一種位向異構的產物，但未鑑別出是 何種位向異構物。 LC/MS Rt = 1.51分鐘，MS m/z未觀察到分子離子。
*H NMR (d6-DMSO) ： δ 8.55 (s - 1Η) > 5.56 (m - 1H) ，3_92 (m，1H)，3.67 (m，1H)，1.99 (m，3H)，1.68 (m ，1H)，1.56 (m，2H)。 製備例870 4 -溴-3 -硝基-1 i/-吡唑
N-NH 〇 在配備有攪拌子之1L的3-頸燒瓶內置入3-硝基-li7-啦哩（41.3 g，365 mmol)、乙酸鈉（36.0 g，438 mmol)、和 乙酸（2 6 0 mL)。在燒瓶上裝設塑膠塞、加液漏斗、和溫度 探針。利用加液漏斗將溴（23 mL，45 0 mmol)加至反應混 合物中歷時30分鐘；加溴期間溫度上升至40。(：。當反應 進行時，不均勻的反應混合物變成均勻，除了少數固體塊 以外。當反應混合物的溫度下降，形成沉澱物。將反應混 合物倒入1.2 L冰和水中並劇烈攪拌。1 5分鐘後，過濾收 集固體，以水沖洗數次（總共500 mL)。固體在真空下乾燥 -375- 201038586 ，得產物，爲褐色粉末（49.67 g，71%)。 LC/MS Rt = 1.10 分鐘，MS m/z 190 [M-Η]-。 NMR (d6-DMSO) : δ 8.35 (s，1H)。 3-硝基-1孖-吡唑的合成參考：Klebe, K.J·; Habraken， C.L. Synthesis, 1973， 294 。 製備例871 [2-羥基- 5-(三氟甲基）苯基]硼酸
2-甲氧基-5-(三氟甲基）苯基硼酸（24.93 g’ 0.1133 mol)於二氯甲垸（150 mL)所形成的懸浮液冷卻至〇 °C，於 其中逐滴添加三溴化硼（11.0 mL，0.116 mol)歷時30分鐘 。攪拌5小時之後，加入更多三溴化硼（2.0 mL，0.021 mol)。繼續攪拌2小時之後，將反應混合物加至冰水中並 攪拌20分鐘。過濾所得的白色沉澱物，以水沖洗，得含 有產物的白色固體。使濾液分層，以二氯甲烷（2X)萃取。 合倂的有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮，得亦含 有產物的白色固體。以NMR檢測殘留有一些甲醚，將所 有收集的物質懸浮於二氯甲烷（100 mL)並冷卻至〇 °C。於 其中逐滴添加三溴化硼（7.0 mL，0.074 mol)歷時1〇分鐘 ，接著逐滴添加三溴化硼（1 Μ二氯甲烷溶液，1 1 . 〇 mL， -376- 201038586 0.01 10 mol)歷時10分鐘。攪拌5小時之後，TLC顯示反 應完全。將反應混合物加至冰水中，過濾，及以水沖洗， 得產物（15.24 g，65%)，爲白色固體。使濾液分層，以二 氯甲烷（2 X)和4: 1二氯甲烷：異丙醇萃取。合倂的有機 層經無水硫酸鎂乾燥，過濾，及濃縮，再得產物（5.7 g， 24%)，爲白色固體。 LCMS Rt = 1.55 分鐘，MS m/z 205 [M]_。
4 NMR (d6-DMSO) : δ 6.61 (d，1H)，7.41 (m，1H) ，7.72 (m，1H)。 製備例872 [(5-氯-2-氟-4-{2-[3-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基）-lH-吡 唑-4-基]-4-(三氟甲基）苯氧基}苯基）磺醯基噻唑-4-基 胺基甲酸第三丁酯
在2-[3 -硝基(四氫_2Η-哌喃-2_基）_1Η•吡唑-4_基]-4-(三氟甲基）苯酚（製備例868，28.73 g，80.41 mmol)於二 甲亞颯（175 mL)所形成的溶液中加入碳酸鉀（22 3 g，161 mmol)。攪拌1〇分鐘之後’加入[(5_氯-2,4_二氟苯基）磺醯 -377- 201038586 基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯（製備例453，33.02 g ，8 0.3 7 mmol)。在室溫下攪拌14小時之後，加入額外的 碳酸鉀（4.7 g，34 mmol)和[(5-氯-2,4-二氟苯基）磺醯基 ]1，3 -噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯（1.25 g’ 3.0 mmol)’反 應混合物在45 °C下加熱7小時。使混合物冷卻，以乙酸 乙酯稀釋，以水和食鹽水沖洗。有機層經無水硫酸鎂乾燥 ，過濾，及濃縮。以手動式快速管柱層析純化’使用2 5 % 乙酸乙酯/己烷和8x46 cm管柱洗提以得產物，爲黃色油 狀物（40 g，70%)。 LC/MS Rt = 1.90 分鐘’ MS m/z 770 [M35Cl + Na]+。 製備例8 7 3 4-[4-(5-氯-2-羥基苯基）嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將峨嗪-1-甲酸第三丁醋（24.0 mg’ 0.125 mmol)加至 4-氯-2-(2-氯嘧啶-4-基）苯酚（製備例874，30.1 mg，0.125 mmol)和三乙胺（61.2 μι，0.437 mmol)於異丙醇（0.2 mL， 3 mmol)的混合物中。反應混合物在環境溫度下攪拌。18 小時後，LC/MS分析顯示反應未完全。反應混合物在70 -378- 201038586 °c下加熱30分鐘，接著冷卻至環境溫度。反應混合物經 乙酸乙酯稀釋，先以水接著以食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥 ，過濾，及濃縮，得產物，爲淡棕色糊狀物（50 mg， 100%) ° LC/MS Rt = 2.02 分鐘，MS m/z 391 [M35C1H]+。
NMR (d6-DMSO) : δ 8.52 (d，1H)，8.03 (d，1H) ，7_46 (d，1H)，7.40 (m，1H)，6.98 (d，1H)，3.73 (m， 4H)，3.47 (m，4H)，1.43 (s，9H)。 製備例874 4_氯- 2-(2-氯嘧啶-4-基）苯酚
❹ 2,4 -二氯喃淀（0.765 g，5.03 mmol)、（5 -氯-2-經基苯 基）硼酸（0.568 g’ 3.30 mmol)、2.0 Μ 碳酸鈉水溶液（2.82 mL ’ 5.64 mmol)、和 1，2-二甲氧基乙烷（8 mL，80 mmol) 的混合物經氬氣沖刷10分鐘。加入四（三苯膦）鈀（〇) (0.217 g，0.188 mmol)，所得混合物在85 °C下加熱4小 時。反應混合物冷卻至0 °C，加入飽和氯化銨水溶液以使 反應驟停，以二氯甲烷（3 X)萃取。合倂的有機層經食鹽水 沖洗，以硫酸鈉乾燥 '過濾、及在真空下濃縮。殘餘物經 -379- 201038586 自動式快速層析純化（1 2 g矽膠，己烷至乙酸乙酯），得產 物，爲黃色固體（6 1 _ 5 m g，7 %)。另外，以所欲的產物和 未反應的2,4-二氯嘧啶的混合物之形式單離出4-氯-2-(2-氯嘧啶-4-基）苯酚（62 mg，LC/MS測得純度爲50%)。 LC/MS Rt = 1.74 分鐘，MS m/z 241 [M35C1H]+。 'H NMR (de-DMSO) ： δ 11.21 (s > 1H) > 8.81 (d - 1H) ，8.28 (d，1H)，8.00 (d，1H)，7_45 (m，1H)，7.06 (d， 1 H)。 製備例875 4-[2-(2-胺基耻卩疋-4-基）-4-氯苯氧基]_5 -氯-2-氣-N-(甲氧基 甲基）-N_噠嗪-3-基苯磺醯胺和 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-\-[(3£)-2-(甲氧基甲基）噠嗪-3 (2H)-亞基]苯磺醯胺
標題化合物係根據與實例8 1 5類似的方法，使用5 _ 氯-2,4-二氟-N-(甲氧基甲基）-N-噠嗪-3-基苯磺醯胺和5_ 氯-2,4 -二氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基）噠嗪-3(2H)-亞基]苯 擴醢胺（製備例8 7 6 )(爲二種位向異構物的混合物）與2 - (2 - 胺基吡啶-4_基）-4 -氯苯酚（製備例721)而製造。產物於砂 -380- 201038586 膠上純化（氯仿至100%之10%甲醇/氯仿），得所欲的產物 ，爲無法分離之異構物的混合物（比率3 : 1)。 產物LCMS Rt = 1.39 (次要譜峰）和1.43分鐘，MS m/z 550 [MH] +。 製備例876
5-氯-2,4-二氟-N-(甲氧基甲基）-N-噠嗪-3-基苯磺醯胺和 5-氯-2,4-二氟-N-[(3E)-2-(甲氧基甲基）噠嗪- 3(2H)-亞基]苯 磺醯胺
根據製備例716的方法，使用5-氯-2,4-二氟-N-噠嗪-3 -基苯磺醯胺（製備例877)而製造。反應物於矽膠上純化（ 己烷至50%己烷-乙酸乙酯），得所欲的產物，爲異構物的 混合物（比率3 : 2) ’以混合物的形式應用於後續的反應。 LCMS Rt = 1.49 和 1.55 分鐘，MS m/z 350 [MH]+。 製備例877 5·氯- 2,4 -一氣-N-喔嗦_3·基苯擴釀胺
-381 - 201038586 將噠嗪-3-胺（1.00 g’ 10.5 mmol)和三乙二胺（1.18 g， 10.5 mmol)同時加至由5 -氣-2,4 -一氣苯磺酿氯（2.60 g， 10.5 mmol)於乙腈（50 mL，1 000 mmol)所形成的溶液中。 攪拌反應混合物1 8小時，接著濃縮。殘餘物溶於乙酸乙 酯（30 mL)，經水和食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。 殘餘物經自動式矽膠層析純化（氯仿至50%的10%甲醇/氯 仿），得800 mg所欲的產物，爲黃色固體。 LCMS Rt = 1.46 分鐘，MS m/z 3 06 [MH]+。 製備例8 7 8 [(4-{2-[2-(氮雜環丁烷-1-基甲基）吡啶_4_基]-4-氯苯氧基}-2,5-二氟苯基）磺醯基]1,3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯
({4-[4-氯- 2- (2-甲醯基吡啶-4-基）苯氧基]_2,5_二氟苯 基}磺醯基）1，3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯（製備例879, 0.36 g’ 0.00059 mol)溶於二氯甲烷（3 mL)，接著加入氮雜 環丁烷鹽酸鹽（0.083 g’ 0.00089 mol)，反應物在室溫下攪 拌30分鐘。加入三乙醯氧基氫硼化鈉（〇144 g，〇.〇〇〇68 -382- 201038586 mol) ’反應物在室溫下攪拌1 8小時。加入飽和碳酸氫鈉 水溶液（5 m L)，攪拌反應物3 0分鐘。接著使反應物通過 相分離匣，單離出的二氯甲烷層在真空下濃縮，得所欲的 產物，爲橙色泡沫（0.325 g)。 LCMS Rt.= 1.16 分鐘，MS m/z = 649 [M35C1H]+。 !H NMR (CDC13) δ 1.32 (s ’ 9H)，2.12 (m，2H)， 3.30 (m，4H) ’ 3.75 (s，2H)，6.51 (m > 1H) > 7.09 (d，
1H)，7.28 (dd ’ 1H)，7.46 (m，3H)，7.53 (d，1H)，7·88 (m，1H)，8.55 (d，1H)，8.76 (d，1H)。 製備例879 ({4-[4-氯-2-(2-甲醯基吡啶-4-基）苯氧基]-2,5-二氟苯基}磺 醯基）1，3-噻唑-4-基胺基甲酸第三丁酯
4-(5-氯-2-羥基苯基）吡啶-2-甲醛（製備例8 80，〇.3 g ，0.0013 mol)和1,3-噻唑-4-基[(2,4,5-三氟苯基）磺醢基] 胺基甲酸第三丁酯（製備例297，0.456 g，0.0012 mol)溶 於二甲亞礪（5 mL)，加入碳酸鉀（0.3 5 5 g，0.0026 mol)， 反應物在室溫下攪拌2小時。於反應物中加入水（1 〇 mL) -383- 201038586 ，過濾出所得的白色沉澱物，在真空下乾燥，得標題化合 物，爲白色固體（0.658 g)。 LCMS Rt = 1.73 分鐘，MS m/z = 608 [M35C1H]+。 •H NMR (CD3OD) δ 1.30 (s，9H)，6.70 (m，1H)， 7.22 (d，1H)，7.52 (m，2H) ’ 7.60 (d，1H)，7.61 (d， 1H)，7.76 (d ’ 1H)，7.85 (m ’ 1H)，8.51 (d，1H)，8.89 (d，1H)，10.02 (s > 1H)。 製備例8 8 0 4 - (5 -氯-2 -羥基苯基）吡啶-2 -甲醛
(5-氯-2-羥基苯基）硼酸（1.58 g，0.009 1 4 mol)與4-溴 吡啶-2-甲醛（1.70 g，0.009 1 mol)、氯化二（三苯膦）鈀（II) (0.321 g，0.00046 mol)和碳酸鉀（3.16 g，0.0228 mol)於 5 mL微波瓶內混合。加入1,4-二噁烷（3 mL)和水（0.2 mL)， 及於微波爐中在1 〇〇 °C下加熱50分鐘。反應物經乙酸乙 酯（30 mL)和水（20 mL)稀釋，過濾，分離出有機層，接著 以無水硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，以IS COTM進行快速 管柱層析純化（80 g管柱，以1 〇〇%庚烷至50% v/v乙酸 -384- 201038586 乙酯/庚烷洗提），得標題化合物，爲米黃色固體（0.47 g) » LCMS Rt = 1·39 分鐘，MS m/z = 234 [M35C1H]+。 'H NMR (CD3〇D) δ 6.92 (d > 1H) ' 7.23 (dd，1H)， 7.37 (d，1H) > 7.88 (dd，1H)，8.22 (d，1H)，8.75 (d， 1 Η)，1 0.05 (s 1 H)。 製備例8 8 1
4-[2-(l-氮雜環丁烷-3-基- l/f-吡唑-5-基）-4-(三氟甲基）苯 氧基]-3 -氰基- N- l，2,4 -噻二唑-5-基苯磺醯胺
3-{5-[2-(2-氰基-4-{ [(2，4-二甲氧基苄基）（1,2,4-噻二 唑_5_基）胺基]磺醯基}苯氧基）-5_(三氟甲基）苯基]丑-吡 哩-l-基}氮雜環丁烷甲酸第三丁酯（製備例8 82，4.76 g ，0.00597 mol)溶於二氯甲烷（8〇 mL)並於冰中冷卻。加入 三氟乙酸（10 mL)’攪拌溶液同時並升溫至室溫歷時18小 時。在真空下除去溶劑，殘餘物於甲醇（80 mL)中形成淤 漿’接著在真空下除去甲醇。再重覆此步驟二次。最後殘 餘物再次於甲醇（80 mL)中形成淤漿，過濾除去固體。濾 液在真空下蒸發’得淡黃色泡沬。加入水（5〇 mL)，接著 -385- 201038586 加入〇 · 8 8 0氨水（5 mL)，得白色固體，過濾出固體，以少 量第三丁基甲基醚沖洗，及在真空下乾燥，得標題化合物 ，爲白色固體（3.02 g)。 LCMS Rt = 1，28 分鐘，MS m/z = 548 [MH]+。 NMR (d6-DMSO) δ 4.17-4.31 (m，4H)，5.13 (m， 1H)，6.44 (s ’ 1H) ’ 7.05 (d，1H)，7.54 (d，1H)，7_72 (s ，1H)，7.86-8.05 (m，5H)。 製備例882 3-{5-[2-(2-氰基-4-{[(2,4-二甲氧基苄基）（l,2,4-噻二唑-5-基）胺基]磺醯基}苯氧基）-5-(三氟甲基）苯基]-l丑-吡唑-l-基 }氮雜環丁烷-1·甲酸第三丁酯
Me Ο
0〆 Me 3-丨5-[2-羥基-5-(三氟甲基）苯基]-1尺-吡唑-1_基}氮雜 環丁院-1-甲酸第三丁酯（製備例883’ 2.20 g’ 0·00574 m〇l)、碳酸鉀（1.60 g，〇·0116 mo1)和 3_ 氰基-N-(2,4_ 一甲 氧基苄基）-4-氟-N-l，2,4-嚷二哩-5-基苯擴酿胺（製備例68 ，2 5〇 g, 0.00575 mol)於5〇 mL圓底燒瓶內混合，燒瓶 於冰中冷卻。加入二甲亞颯（1 5 mL)，數分鐘後，移除冰 -386- 201038586 浴，反應物在室溫和氮氣下攪拌3小時。反應物經水（50 mL)稀釋，以第三丁基甲基醚（100 mL)萃取，有機層經水 (3 0 mL)沖洗。有機萃取液經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在 真空下除去溶劑，得標題化合物，爲白色泡沫（4· 76 g)。 LCMS Rt = 1.90 分鐘，MS m/z = 698 [M-BocH] +。
*H NMR (CDC13) δ 1.45 (s > 9H) > 3.52 (s > 3H) > 3.82 (s，3H)，4.2 8-4.48 (m，4H)，4.92 (m，1H)，5.32 (s， 2H)，6.13 (m，1H)，6.27 (m，1H)，6.35 (m，1H)，6.52 (d，1H)，7.08 (d，1H)，7.19 (d，1H)，7.63 (m，2H)， 7.69 (m，1H)，7.77 (d，1H)，7.83 (m，1H)，8.21 (s’ 1H)。 製備例8 8 3 3-{5-[2-羥基- 5-(三氟甲基）苯基]-IF-吡唑-1-基}氮雜環丁
在〇 °c且攪拌下，在由粗質3-肼基氮雜環丁烷-1-甲 酸第三丁酯（製備例696，5.7 g，0.030 mol)於乙醇（66 mL) 所形成的溶液中逐滴加入乙酸（6.6 mL)。接著分批加入 (2五）-3-(二甲胺基）-l-[2-羥基- 5-(三氟甲基）苯基]丙-2-烯· -387 - 201038586 1-酮（製備例859，6.4 g，24.68 mmol)，及在室溫下攪拌 20小時。反應混合物在真空下濃縮，以碳酸氫鈉水溶液使 之中和。混合物經乙酸乙酯（150 mL)萃取。合倂的有機層 經水（100 mL)與飽和氯化鈉水溶液（5〇 mL)沖洗，及以無水 硫酸鈉乾燥。有機層在真空下濃縮後，粗產物經20%v/v 乙酸乙酯/己烷沖洗，得標題化合物，爲白色固體（7.4 g)。 LCMS Rt = 3.52 分鐘，MS m/z = 384 [MH] +。 NMR (CDC13) δ 1.45 (s，9H)，4.27-4.37 (m，3H) ，4·70 (brs ’ 1H)，4.79-4.83 (m，1H)，6.25 (s，1H)， 7.16 (d ’ 1H)，7.46 (s，1H)，7.55 (d，1H)，7_66 (s，1H) ，9.64 (s，1H)。 Η P L C 純度：9 9 · 8 4 %。 製備例884 5-氟-2-噠嗪-4-基- 4-(三氟甲基）苯酚
氟化铯（570 mg’ 3,8 mmol)、四（三苯膦）鈀（0) (220 mg’ 0.19 mmol)、和碘化銅（I) (72 mg，0.38 mmol)加至由 5 -氟-2 -換- 4- (二氟甲基）苯酣（製備例885，579 mg，〗.89 mmol)和 4-(二丁基錫基）噠曉（770 mg，2.1 mmol)於 -388- 201038586
二甲基甲醯胺（4 mL，50 mmol)所形成的溶液中。以#，#-二甲基甲醯胺（3 mL，40 mmol)洗下燒瓶壁的物質。以橡 皮軟塞密封燒瓶，接著抽真空並反塡入氬氣（重覆5次）° 反應混合物在45 °C下加熱。90分鐘後’反應混合物冷卻 至環境溫度，以乙酸乙酯和水稀釋’及以矽藻土過濾。固 體經額外的乙酸乙酯沖洗。分層’有機層依序經水、氯化 鋰水溶液、和食鹽水沖洗。接著有機層經硫酸鈉乾燥、過 濾、及在真空下濃縮。殘餘物置於二氯甲烷中，與矽藻土 —起濃縮，以自動式快速層析純化（24 g Si02 ’二氯甲烷 至9: 1二氯甲烷-甲醇），得產物，爲褐色固體（305 mg， 62%)。 LC/MS Rt = 1.57 分鐘，MS m/z 259 [MH]+。 lH NMR (d6-DMSO) __ δ 11.74 (s，1H)，9.49 (m，1H) ，9.26 (m，1H)，7.93 (m ’ 1H)，7.87 (d，1H)，6.99 (d， 1H)。 o 製備例8 8 5 5-氟-2-碘-4-(三氟甲基）苯酚
將碘（0.8 74 g’ 3.44 mmol)於氯仿（17.1 mL，214 mmol)所形成的溶液經由加液漏斗逐滴添加至3-氟-4-(三 -389- 201038586 氟甲基）苯酚（製備例8 86，620 mg，3.4 mmol)和三氟乙酸 銀（0.760 g，3.44 mmol)於氯仿（3.4 mL，43 mmol)的混合 物中歷時1.5小時。加完後，反應混合物繼續攪拌1小時 。反應混合物經矽藻土過濾，濾液依序以1 〇%硫代硫酸鈉 水溶液（W/V)、半飽和碳酸氫鈉水溶液、水和食鹽水沖洗。 有機層經硫酸鈉乾燥，過濾，及與矽藻土一起濃縮。殘餘 物經自動式快速層析純化（24 g Si02，以己烷至1 : 1二氯 甲烷-己烷梯度洗提）。含產物的初始餾份主要含有二碘化 的物質（以質譜測得）再加上一些單碘化物質。其餘的餾份 在真空下濃縮，得產物’爲淡黃色油狀物（579 mg，54%) 。產物因具揮發性而不在真空下乾燥。 LC/MS Rt = 1.79 分鐘，MS m/z 305 [MH]-。 NMR (de-DMSO)： δ 11.81 (s> 1H)> 7.97 (d> 1H) ，6.85 (d，1H)。 製備例886 3-氟-4-(三氟甲基）苯酚
將 OXONE® (1 .50 g，2.45 430 mmol)逐滴添加至由 145 mmol)的水溶液（7 8 mL， 2-[3-氟-4-(三氟甲基）苯基卜 mg ' 2.4 mmol) 4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼雜環戊烷（71〇 -390 - 201038586 於丙酮（7.8 mL ’ 1 1 0 mmol)所形成的溶液中歷時約4分鐘 。添加OXONE®期間形成沉澱物。加完後，劇烈擾拌反應 混合物15分鐘’接著加入20 mL之10 %重亞硫酸鈉水溶 液（w/v)以使反應驟停。水層經二氯甲烷（3x)萃取，以硫酸 鈉乾燥、過濾、及在真空下濃縮，得淡黃色油狀物。產物 無須純化直接進行碘化反應；假設1 0 0 %轉換成苯酣。 LC/MS Rt = 1.65 分鐘，MS m/z'179 [MH]-。 〇 製備例8 8 7 4-{2-[3 -胺基-1-(四氣-2Η -峨喃-2 -基哩-4 -基]-4 -氯 苯氧基}-5-氯-2-氟_>1-(甲氧基甲基）-N-嘧啶-4-基苯磺醯胺
在 5 -氯- 4- (4 -氯-2-(3 -硝基-1-(四氫-2H -哌喃-2 -基）-1H-吡唑-4-基）苯氧基）-2-氟-N-(甲氧基甲基）-N-(嘧啶-4-基 )苯擴醯胺（80 mg，0.1 mmol)於乙醇（4 mL，70 mmol)所形 成的溶液中加入飽和氯化銨水溶液（0.4 mL，6 mmol)和鐵 (3 2 8 mg ’ 5.87 mmol)。反應溶液在80 °C下加熱20分鐘 ，接著過濾。加入飽和碳酸氫鈉水溶液直到pH 9。混合物 在真空下濃縮以除去乙醇。加入水，混合物經二氯甲烷萃 -391 - 201038586 取三次。合倂的有機層經無水硫酸鈉乾燥、過濾'及在真 空下濃縮。殘餘物於矽膠上純化（己烷至100 %乙酸乙酯梯 度）’得61 mg無色油狀物。 LCMS Rt = 1.97 分鐘，MS m/z 623 [MH]+。 製備例8 8 8 2 -噠嗪-4-基- 4- (三氟甲氧基）苯酚
標題化合物係根據製備例712的方法使用2-碘-4-(三 氟甲氧基）苯酚（製備例22 6)而製造。 LCMS Rt = 1.62 分鐘，MS m/z 25 7 [MH]+。 4 NMR (3 00MHz，d6-DMSO) : δ 7.09 (d ’ 1H) ’ 7.34 (m，1H)，7.56 (d，1H)，7.92 (dd，1H) ’ 9.26 (dd，1H) ，9.49 (dd，1H)，10.64 (s，1H)。 製備例8 8 9 ^(2,4-二甲氧基苄基）-2,4-二氟-5-甲基->^-1，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺
-392- 201038586 標題化合物係根據製備例247的方法，使用2,4·二 氟-5-甲基苯磺醯氯（製備例890)而製造。 LCMS Rt = 1.76 分鐘，MS m/z 464 [MNa]+。
*H NMR (3 00 MHz > CDC13) ： δ 2.23 (s > 3H) » 3.71 (s ，3H) ’ 3.75 (s ’ 3H) ’ 5·30 (s ’ 2H) ’ 6.28 (d，1H)，6.35 (dd，1H)，6.83 (t，1H)，7.23 (d，1H)，7.62 (t，1H)， 8.80 (s，1H)。 製備例890 2,4-二氟-5-甲基苯磺醯氯
將氯磺酸（5.2 mL，0.078 mol)逐滴添加至由2,4 -二氟 甲苯（4.00 g，0.0312 mol)於氯仿（75 mL，0.94 mol)所形成 的溶液中。攪拌反應物2小時。加入額外的氯磺酸（3 .1 mL，0.047 mol)，繼續攪拌18小時。蒸發反應物至得油 狀物，將之倒在冰上。混合物經乙醚萃取二次。合倂的有 機層經硫酸鎂乾燥，及以活性炭處理。混合物經矽藻土過 濾，蒸發濾液，得5.31 g淡棕色油狀物。 LCMS Rt = 1.67分鐘，MS m/z未觀察到。 'H NMR (300 MHz，CDC13) : δ 2.34 (s，3H)，7.02 (t -393- 201038586 (t ’ 1H) ，1H)，7.23 (m，2H)，7.84 製備例8 9 1 -2 _基）-1 Η -吡唑-4 -基]-4 -氯 3基）-Ν-噠嗪-3-基苯磺醯胺 4-{2-[3 -胺基-1-(四氫- 2H -哌喃_2•基 苯氧基}_5·氯_2_氟-N-(甲氧基甲基） 和 4-{2-[3 -胺基-1-(四氫-2H-BJg 喃 _2_ 甚 -基）-1Η -吡唑-4 -基]-4 -氯
基]苯磺醯胺
標題化合物係根據製備例8 8 7的方法，使用5_氧_4_ {4 -氯- 2- [3-硝基-1-(四氫- 2Η-脈喃·2_基）·1Η_啦哩_4.基]苯 氧基}-2-氟-Ν-(甲氧基甲基）-Ν-噠嗪-3_基苯磺醯胺和5、氯_ 4-{4 -氯- 2- [3 -硝基-1-(四氫-2Η -哌喃-2 -基）_ΐΗ -吡唑-4 -基] 苯氧基}·2 -氟-Ν-[(3Ε)-2_(甲氧基甲基）喔嗪_3(2η)_亞基]苯 磺醯胺（製備例8 92)而製造。產物爲異構物的混合物。 LCMS Rt = 1.84 分鐘，MS m/z 623 [ΜΗ]+。 製備例8 9 2 -394- 201038586 5-氯-4-{4 -氯- 2- [3-硝基-1-(四氫-2H -哌喃_2_基）_1H_吡唑. 4-基]苯氧基}-2-氟-N-(甲氧基甲基）-N-噠嗪_3_基苯磺醯胺 和 5 -氯-4-{4 -氯- 2- [3 -硝基-1-(四氫- 2H -脈喃_2-基）-ΐΗ-Π比哩-4-基]苯氧基}-2-氟-Ν-[(3Ε)-2-(甲氧基甲基）噠嗪_3(2Η)-亞 基]苯磺醯胺
標題化合物係根據製備例8 9 3的方法，使用5 -氯-2,4 -二氟-Ν-(甲氧基甲基）-Ν-噠嗪-3-基苯磺醯胺和5-氯-2,4-二 氟-Ν-[(3Ε)-2-(甲氧基甲基）噠嗪-3(2Η)-亞基]苯磺醯胺（製 備例876)和4 -氯_2-[3 -硝基-1-(四氫·2Η -哌喃-2-基）-1Η -吡 唑-4-基]苯酚（製備例894)而製造。得異構物的混合物。 LCMS Rt = 1.85 分鐘 ’ MS m/z 653 [ΜΗ]+。 製備例893 5 -氯- 4- {4-氯- 2- [3 -硝基-1-(四氫-2Η-哌喃-2 -基）-1Η-吡唑-4-基]苯氧基}-2_氟-Ν-(甲氧基甲基）-Ν-嘧啶-4-基苯磺醯胺 -395- 201038586
標題化合物係根據製備例872的方法，使用5-氯-2，4-二氟(甲氧基甲基）-N -嘧啶·4_基苯磺醯胺（製備例895) 和4-氯- 2-[3-硝基-1-(四氫- 2Η-哌喃-2-基）-1Η-吡哩-4-基] 苯酚（製備例894)而製造。產物於矽膠上純化（己烷至50 % 之6 0 %乙酸乙酯梯度），得8 2 m g無色油狀物。 LCMS Rt = 1.92 分鐘 ’ MS m/z 653 [MH]+。 'H NMR (d6-DMS〇) : δ 1.45- 1.73 (m ’ 3H) ’ 1.76-2.06 (m，3 Η)，3 . 3 5 (3 Η ’ s) ’ 3.6 3 (m，1 Η)，3.8 1 (m ’ 1 Η) ’ 5.42 (s，2H)，5.52 (dd - 1H) - 6.83 (d ’ 1H)，7 · 3 7 (m， 2H)，7.59 (dd > 1H) ’ 7.71 (d ’ 1H) ’ 8.07 (d，1H) ’ 8.28 (s，1 H)，8 · 6 9 (d ’ 1 H) ’ 8 · 8 0 ( s，i h )。 製備例894 4-氯-2-[3-硝基-1-(四氫_2H_哌喃-2-基）-1Η-吡唑-4-基]苯酹
-396 · 201038586
(5 -氣-2-經基苯基）硼酸（16.10 g，93.38 mmol)和 4 -溴-3 -硝基-1-(四氫- 2H -哌喃-2-基）-1Η -吡唑或4 -溴-5-硝基-1-( 四氫-2H-哌喃-2-基）-1Η-吡唑（製備例869，22.95 g，83.12 mmol)於 1,2-二甲氧基乙烷（300 mL，3000 mmol)和 2 Μ 碳 酸鉀水溶液（116 mL，2.10Ε2 mmol)中，於其中加入四（三 苯膦）銷（〇) (5.0 g，4.3 mmol)。以氣沖刷溶液3次，並 在80 °C下加熱4小時。於反應物中再加入（5-氯-2-羥基 苯基）硼酸（2.866 g，16·62 mmol)。反應物在80 °C下再加 熱18小時。將冷卻的反應物倒入分液漏斗中及分層。水 層經二氯甲烷（250 mL)沖洗二次。合倂的有機層經食鹽水 沖洗，接著以無水硫酸鎂乾燥，及以活性炭處理。以矽藻 土過濾混合物，蒸發濾液至得殘餘物。粗產物分成二部份 ，分別以管柱層析純化（80 g矽膠管柱，以己烷至20%乙 酸乙酯梯度洗提）。合倂產物餾份及蒸發，得濃稠油狀物 ，靜置後形成蠟狀固體。此固體經己烷碾製及過濾，真空 乾燥後，得17.71 g褐色粉末。 LCMS Rt = 1.46 分鐘，MS m/z 322 [MH]-。 4 NMR (d6-DMSO) : δ 1.5 8- 1.75 (m，3H)，1.9 卜 2.16 (m，3H)，3.69 (m，1H)，3.95 (m，1H)，5.55 (dd，2H)， 6.87 (d，1H)，7.24 (dd，1H)，7.34 (d，1H)，8.32 (s， 1H)，10.06 (s，1H) 〇 製備例895 -397- 201038586 5_氯-2,4-二氟4-(甲氧基甲基）_心嘧啶-4-基苯磺醯胺和 5-氯- 2,4-二氟-N-[(4E)-3-(甲氧基甲基）嘧啶- 4(3H)-亞基]苯 磺醯胺和 5-氯- 2,4-二氟-Ν-[(4Ε)-1-(甲氧基甲基）嘧啶- 4(1H)-亞基]苯 磺醯胺
5-氯-2,4-二氟_Ν·嘧啶_4·基苯磺醯胺（製備例723， 0.80 g，2·6 mmol)和 N, N -二異丙基乙胺（〇 · 6 8 m L , 3 · 9 mmol)於二氯甲院（20 mL，300 mmol)中，在-78 °C 下，於 其中加入氯甲基甲基醚（0.26 mL，2.9 mmol)。自-78。(：攪 拌至室溫歷時2 0小時後，反應混合物經乙酸乙酯稀釋， 以1 N NaOH、水和食鹽水沖洗，以無水硫酸鈉乾燥，過濾 及濃縮。殘餘物於矽膠上純化（己烷至10 0%乙酸乙酯），得 三種異構物。 異構物A : 467 mg LCMS Rt = 1.66 分鐘，MS m/z 3 50 [MH]+。 4 NMR (d6-DMSO) : δ 3.38 (s，3H)，5.47 (s，2H)， 7.41 (dd，1H)，7.88 (t，1H)，8.27 (t，1H” 8.71 (d， 1H)，8.81 (s，1H)。 異構物B : 1 8 7 m g LCMS Rt = 1·50 分鐘，MS m/z 3 50 [MH]+。 -398- 201038586 *H NMR (d6-DMSO) ： δ 3.33 (s > 3H) - 5.43 (s - 2H) > 7.47 (d，1H)，7.79 (t ’ 1H)，8.09 (t，1H)，8.30 (d，1H) ，8.89 (s，1H)。 異構物C : 132 mg LCMS Rt = 1.12 分鐘，MS m/z 3 5 0 [MH]+。 】H NMR (d6-DMSO) : δ 3.28 (s，3H)，5.26 (s，2H)， 6.77 (d，1H)，7.69 (t ’ 1H) ’ 8.01 (t，1 H)，8 · 1 5 (dd， 1H)，8.69 (d ’ 1H)。 製備例896 4-(5-三氟-2-甲氧基苯基）噠嗪
Ο 方法 4-(5-三氟-2-甲氧基苯基）噠嗪係根據與下文製備例 897類似的方法’使用溴噠嗪氫溴酸鹽（製備例8 98)和 適合的硼酸（即（5_三氟-2-甲氧基苯基）硼酸）而製造。使用 ISCOTM進行純化（使用梯度〇-80%乙酸乙酯/庚烷洗提，12 g S i Ο 2)，得標題化合物。 LCMS Rt = 1.46 分鐘。MS m/z 255 [MH]+。 4 NMR (400 MHz，d6-DMSO) : δ 3.90 (s ’ 3H)，7.70 -399- 201038586 (m，1H)，7.85 (m，3H)，9.30 (m，1H)，9.45 (s，1H)。 方法2 4-(5-三氟-2-甲氧基苯基）噠嗪亦可根據下列步驟製備
在乙酸酐（1 mL)和乙酸（2 mL)的溶液中加入乙酸鉀 (5 1 7 mg，5.2 8 mmol)並攪拌混合物直到溶解。接著使用冰 浴冷卻溶液至0 °C，加入溴（68 μί，1.32 mmol)，繼之加 入溴映喃（194 mg，1.32 mmol)。反應物轉變成淡黃色，使 之在〇 °C下攪拌30分鐘，接著升溫至室溫。反應物在真 空下濃縮，與甲苯共沸蒸餾（2 X 5mL)。所得的固體於1,4-二噁烷（5 mL)中形成淤漿，加入水合聯胺（320 μί，6.60 mmol)。反應物在室溫下攪拌1小時，接著添加碳酸鉋 (860 mg > 2.64 mm ο 1)、（ 5 -三氟-2 -甲氧基苯基）硼酸（2 9 0 mg，1.32 mmol)和四（三苯膦）鈀（152 mg，0.132 mmol)。 反應物在70 °C和氮氣下加熱3小時。冷卻反應物並在真 空下濃縮，得粗質標題化合物。 LCMS Rt = 1.46 分鐘，MS m/z 255 [MH]+。 製備例897 4-[2-(苄氧基）-5-(三氟甲基）苯基]噠嗪
-400- 201038586
[2-(苄氧基）-5-(三氟甲基）苯基]硼酸（3.72 g，0.0126 mol)和碳酸鉋（8_9 g，0.0273 mol)懸浮於 1，4 二噁烷（40.0 mL)和水（20.0 mL)。使反應物脫氣二次，接著在氮氣下使 升溫至80 °C。接著於反應物中加入4-溴噠嗪氫溴酸鹽（製 法見上文，2.52 g’ 0.0105 mol)和四（三苯膦）鈀（0.62 g， 0.0005 3 7 mol) ’及攪拌3小時。反應物在真空下濃縮至 20.0 mL，於乙酸乙酯（70.0 mL)與飽和食鹽水溶液（50.0 mL)間分配。以arbocelTM過濾二相以除去黑色微細固體。 接著有機層經更多飽和食鹽水溶液（2 X 50.0mL)沖洗，並 以硫酸鈉乾燥。在真空下濃縮溶劑，粗產物經ISCOTM純 化（使用梯度〇_5〇%乙酸乙酯/庚烷，80 g Si〇2)，得標題化 合物，爲淡橙色固體。 LCMS Rt = 1.67 分鐘。MS m/z 331 [MH]+。 NMR (400 MHz ’ d6-DMS〇) : δ 5.25 (s，2H)， ◎ 7·35·7·45 (m，5H)，7.50 (d，1H)，7.85 (m，1H)，7.90 (t ，1H)，9.25 (d，1H)，9.45 (s，1H)。 製備例898 4-溴噠嗪氫溴酸鹽
-401 - 201038586 3-溴呋喃（5.0 g，0.034 mol)和乙酸鉀（9.2 g，0.0937 m ο 1)懸浮於乙酸（3 0.0 m L)。接著逐滴加入溴（1 . 7 5 m L， 0.0 3 42 mol)的乙酸溶液（lo.o mL)，攪拌反應物1小時。過 濾反應物’濾液在真空下濃縮。殘餘物溶於乙醇（50.0 mL) ，於溶液中逐滴添加水合聯胺（5.0 mL，0.103 mol)，在室 溫下攪拌2小時。反應物經乙酸乙酯（1 〇〇· 〇 mL)稀釋，以 飽和食鹽水溶液（1 0 0.0 m L)沖洗。收集有機層，及再以飽 和食鹽水溶液（100.0 mL)沖洗一次。水層經乙酸乙酯（50.0 mL)萃取，合倂有機層，接著以硫酸鈉乾燥、過濾、及在 真空下濃縮。所得的殘餘物溶於1,4 -二頓烷（2 5 m L)，逐 滴加入氫溴酸的乙酸溶液（5 mL)。過濾所得的棕色固體’ 接著懸浮於丙酮（25 mL)中，使之於超音波浴中振盪’最 後再次過濾。單離出標題化合物，爲棕色固體（5.95 g ’產 率 73%)。 LCMS Rt = 0.75 分鐘，MS m/z 159 [M79BrH]+。 1 Η N M R (4 0 0 Μ Η z，d 6 - D M S Ο ) : δ 8 . 1 0 (m ’ 1 Η)， 7.80-8.80 (br s，1H)，9.10 (d，1H)，9.45 (s ’ 1H)。 製備例899 乙酸2-(3-呋喃基）-4-(三氟甲基）苯酯
-402- 201038586
2-碘-4-(三氟甲基）苯酚（9.9g，0.0344 mol)溶於2-甲 基四氫呋喃（100 mL)，接著加入乙酸鉀（11.8 g’ 0.12 mol) 和3-呋喃基硼酸（5.0 g，0.0447 mol) ’使反應物脫氣三次 ，接著加入二（三-第三丁基膦）鈀（〇) U.O g，0.00196 mol) ，再使反應物脫氣三次。接著反應物在90 °C和氮氣下攪 拌18小時。接著冷卻反應物，於EtOAc (50 mL)和水（50 mL)間分配，分離出有機層，及在真空下乾燥，得棕色油 狀物。將其溶於第三丁基甲基醚（50 mL)，加入三乙胺（7.2 mL，0.051 mol)，接著加入乙酸酐（4.7 mL，0.051 mol)， 在室溫下攪拌2小時。反應物接著於EtOAc (30 ml)和水 (30 ml)間分配’接著有機層在真空下乾燥，得棕色油狀物 ’靜置後結晶。以庚烷碾製，得標題產物，爲淡棕色固體 (8.04 g，86.6%)。 LCMS Rt = 1.70 分鐘。4 NMR (400 MHz，CDC13): δ 2.34 (s，3H)，6.67 (s ’ 1H) 7.26 (m，1H) 7.51 (s，1H) ，7·57 (d，1H)，7.76 (m 2H)。 製備例900 5-氯-N-(2,4-二甲氧基苄基）-2-氟-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟 甲基）苯氧基]-N-l，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺 -403- 201038586
e OIM 5-氯-N-(2，4-二甲氧基卞基）-2,4-二氟-N-l,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺（製備例247，3 78.0 g，0.761 moles)溶於二 甲亞碾（1.9 L)。加入碳酸鉀（117.8 g，0.8524 moles)並攪 拌，得懸浮液’於其中一次加入2 -噠嗪-4 -基-4-(三氟甲基 )苯酣（製備例712，182.8 g，0.761 moles)。反應混合物在 室溫下攪拌18小時。反應混合物於乙酸乙酯（2.7 L)和氫 氧化鈉水溶液（2_5 L ’ 1M)間分配。有機層經水（2 X 2 L)沖 洗，接著以飽和氯化鈉水溶液（250 mL)沖洗。溶液在真空 下濃縮’得粗質標題產物。粗產物於砂膠（2 Kg)上經管柱 層析純化’以乙酸乙酯/庚烷（3: 1)洗提。合倂最乾淨的餾 份並在真空下除去溶劑’得標題化合物，爲深紅色泡沫 (44〇 g)。此物質在真空和45 cC下乾燥48小時，得標題 化合物，爲紅色固體（400 g)。 LCMS Rt = 1.81 分鐘。MS m/z 682 [MH] +和 704 [M + N a] + 〇 H NMR (d^-DMSO) : δ 3.65 (s，3H)，3_7〇 (s，3H), 5.14 (s ’ 2H)，6.41-6.45 (m，2H)，7.10 (d，1H)，7.37 (d ’ 1H) ’ 7.54 (d ’ 1H)，7.8 8-7.99 (m，3H)，8.17 (s，1H) ’ 9.8 3 (s，1H)，9.86 (d，1H)，9.5 1 (m，1H)。 -404- 201038586 式（I)所示化合物阻斷Navl.7 (或SCN9A)通道的能力 係利用下文所述之分析方法加以測量。 細胞系的建構和維護
利用標準技術，使用 Hpofectamine試劑（Invitr〇gen) ，以hSCN9A建構體轉染至人類胚胎腎臟（HEK)細胞。利 用其對G-4 1 8 (400 pg/ml)的抗性來鑑定穩定表現hSCN9A 建構體的細胞。使用全細胞電壓箝制技術篩選出表現的無 性繁殖系。 細胞培養物 經hSCN9A穩定轉染的HEK細胞在補充有1〇%熱失 活的牛胎血清和400 pg/ml G-418的DMEM培養基內於培 育箱內保存在37 °C和10% C02的濕氣下。爲了 HTS ’利 Q 用胰蛋白酶處理而收集燒瓶內的細胞，並再接種於適合的 多井盤（通常是96或3 84井/盤），使得在24小時內達到接 種匯合率。爲了電生理硏究，利用簡單的胰蛋白酶處理移 出培養瓶內的細胞，且低密度地再接種於玻璃蓋玻片上。 細胞通常是在接種後24至72小時內用於進行電生理實驗 電生理記錄
在倒立型顯微鏡的臺上，將含有表現hSCN9A的HEK -405- 201038586 細胞之蓋玻片置於浴中，並再灌注（約1 ml/分鐘）以含有下 列組成的細胞外溶液：138 mM NaCl、2 mM CaCl2、5.4 mM KC1、1 mM MgCl2、10 niM 葡萄糖、和 10 mM HEPES (以NaOH調至pH 7.4)。微量移液管內塡滿含有下列組成 的細胞內溶液：135 mM CsF、5 mM CsCl、2 mM MgCl2、 10 mM EGTA、10 mM HEPES (以 NaOH 調至 pH 7.3)，且 電阻爲1至2 ΜΩ。細胞外溶液和細胞內溶液之容積滲透 濃度分別是300 mOsm/kg和295 mOsm/kg。所有的記錄是 在室溫（22-24 °C)使用 AXOPATCH 200B 放大器和 PCLAMP 軟體（Axon Instruments，Burlingame，CA)進行。 HEK細胞中之hSCN9A電流係使用全細胞構型的膜片 箝制技術加以測量（Hamill et al.，1981)。未補償串聯電阻 通常是2至5 ΜΩ，且一般達到>85 %的串聯電阻補償。因 而，電壓誤差可以忽略，且不必進行校正。收集2 0至5 0 KHz的電流紀錄且過濾5至1 0 KHz的電流紀錄。 利用Hoffman對比光學儀器觀察經hSCN9A穩定轉染 的ΗEK細胞，且置於可放出對照組或含化合物的細胞外 溶液的流體管路陣列之前。所有化合物溶於二甲亞碾以形 成1 0 mM母液，接著以細胞外溶液稀釋以得所欲的最終濃 度。發現二甲亞颯的最終濃度（< 〇·3%二甲亞楓）對 hSCN9A鈉電流沒有顯著影響。 失活的電壓依賴性係藉由自負保持電位施加一系列去 極化前置脈衝（8秒長，增額1〇 mV)而測量。接著該電壓 立即步進至〇 mV以評估鈉電流的大小。在0 mV引出的 -406- 201038586 電流以前置脈衝的函數作圖，以得以估計50%的通道失活 時之電壓（失活中點或V1/2)。化合物之抑制hSCN9A鈉通 道的能力係藉由下列方式試驗：利用20 msec電壓步進至
0 mV繼之8秒調節用前置脈衝來活化通道，以經驗方式 測量V1/2。化合物的功效（抑制％)係由施加受測化合物前 和後之電流大小的差異而測量。爲了容易作比較，“估計 的IC5〇”値係由單點電生理數據根據下列程式而計算：（受 測濃度，μΜ) X ((100-抑制％)/抑制％)。並不計算< 20%和> 8 0 %的抑制値。 在某些情況，電生理分析係利用PatchXpress 7000硬 體和相關的軟體進行（Molecular Devices Corp)。所有的分 析緩衝液和溶液與上文所述之傳統的全細胞電壓箝制實驗 中所用者相同。依上文所述，hSCN9A細胞生長至50% -8 0%匯合率並藉由胰蛋白酶處理收集細胞。經胰蛋白酶處 理的細胞經清洗及再懸浮於細胞外緩衝液，濃度爲lxl〇6 細胞/ml。使用PatchXpress附帶的液體處理設備分散細胞 及施加受測化合物。失活的電壓中點係根據上文傳統的全 細胞記錄中所述而測量。接著以電壓箝制細胞使得以經驗 方式測量VI/2，及利用20 msec電壓步進至〇 mV來活化 電流。 亦可使用 Ionworks Quattro 自動化電生理平台 (Molecular Devices Corp)進行電生理分析。細胞內和細胞 外溶液係如上所述，但有下列變化：100 ^g/ml兩性黴素 加至細胞內溶液以使細胞膜穿孔且使電到達細胞。如 -407- 201038586
PatchXpress所述生長及收集hSCN9A細胞’將細胞再懸 浮於細胞外溶液，濃度爲3-4xl06細胞/ml。使用Ionworks Quattro附帶的液體處理設備分散細胞及施加受測化合物 。接著施加電壓變化曲線，其包括電壓步進至使鈉通道完 全失活，繼之簡單的過極化回復期以使未被阻斷的鈉通道 自失活狀態部份回復，繼之使試驗的去極化電壓步進至達 到被受測化合物抑制的大小。化合物的功效係基於化合物 添加前和化合物添加後的掃瞄之間的電流大小差異而測量 〇 (I)所示化合物阻斷Navl.5 (或SCN5A)通道的能力可 亦利用與上文所述類似的分析法惟使用S CN 5 A基因取代 S CN9 A基因而測量。所有其他條件仍維持相同，包含相同 細胞系和細胞生長的條件。N a v 1 · 5之估計的〗c 5 Q値係在 半失活時測量。這些結果與Navi _7通道的eIC5q値作比較 ’以測里指定化合物之N a v 1 . 7相對於n a v 1 5的選擇性。 實例化合物係於上文所述之分析法中使用 PatchXpress平台進行測試，結果得到下表所示之EIC5〇値 -408- 201038586
實例 編號 SCN9A EIC50 _ 丨實例 編號 SCN9A EIC50 (μΜ) I實例 編號 SCN9A EIC50 (μΜ) 實例 編號 SCN9A EIC50 (μΜ) 1 0.09 76 >10 151 0.05 226 0.03 2 0.81 77 0.36 152 0.08 227 0.03 3 0.10 78 0.60 153 0.06 228 0.57 4 1.71 79 0.45 154 0.13 229 0.12 5 0.07 80 >0.3 155 0.85 230 0.71 6 81 0.51 156 0.03 231 0.47 7 35.92 82 37.19 157 0.45 232 1.87 8 0.45 83 2.45 158 0.31 233 3.49 9 3.50 84 >10 159 0.08 234 0.09 10 0.63 85 1.43 160 0.06 235 0.76 11 0.43 86 1.88 161 0.07 236 13.93 12 0.72 87 1.60 162 0.42 237 0.21 13 0.17 88 0.27 163 0.41 238 2.21 14 4.30 89 0.68 164 0.58 239 1.90 15 0.84 90 0.10 165 0.05 240 1.98 16 12.51 91 1.12 166 1.81 241 1.47 17 25.49 92 1.81 167 0.75 242 0.12 18 >10 93 1.57 168 0.07 243 3.86 19 0.72 94 2.18 169 0.05 244 1.79 20 >10 95 >10 170 0.01 245 1.04 21 >10 96 12.54 171 0.11 246 3.76 22 3.14 97 2.32 172 0.07 247 2.95 23 2.03 99 >10 173 2.09 248 2.78 24 0.11 99 24.94 174 >10 249 2.40 25 0.02 100 3.17 175 0.54 250 1.85 -409- 201038586
26 0.45 101 1.58 176 8.87 251 2.54 27 0.78 102 >10 177 0.10 252 24.47 28 2.98 103 1.30 178 3.08 253 0.63 29 0.23 104 2.25 179 2.19 254 0.34 30 0.30 105 2.67 180 0.09 255 0.49 31 16.21 106 4.16 181 >10 256 0.22 32 3.38 107 12.21 182 0.93 257 2.20 33 0.38 108 >10 183 0.99 258 1.02 34 0.09 109 5.68 184 9.17 259 16.53 35 12.71 110 4.27 185 32.99 260 15.88 36 1.29 111 >3 186 1.05 261 0.47 37 30.90 112 33.74 187 1.67 262 1.32 38 15.53 113 12.86 188 9.42 263 1.44 39 2.03 114 >10 189 2.80 264 2.38 40 5.74 115 >10 190 7.71 265 38.90 41 10.87 116 3.11 191 >10 266 0.10 42 1.73 117 19.23 192 2.05 267 0.19 43 21.70 118 18.45 193 1.23 268 3.06 44 5,93 119 17.67 194 36.85 269 0.48 45 30.44 120 37.35 195 1.08 270 0.03 46 0.21 121 32.32 196 0.03 271 1.15 47 0.67 122 4.54 197 1.13 272 0.81 48 0.90 123 9.20 198 2.47 273 2.17 49 0.16 124 15.06 199 0.11 274 >10 50 0.84 125 22.96 200 0.10 275 0.07 51 0.33 126 11.49 201 0.42 276 0.55 52 0.36 127 >10 202 0.60 277 1.11 53 3.54 128 3.11 203 7.48 278 2.66 54 0.26 129 0.70 204 3.14 279 0.07 55 0.92 130 9.19 205 0.33 0.09 56 0.38 131 12.12 206 1.19 281 0.12 -410- 201038586
57 0.66 132 17.28 1207 1.03 282 0.18 58 0.34 [133 11.59 208 0.13 - - 59 2.28 134 3.77 209 0.59 - 麵 60 2.79 135 0.73 210 1.37 - - 61 25.70 136 2.70 [211 0.11 - - 62 3.98 137 2.59 212 15.41 - - 63 2.35 138 38.71 213 1.60 [- — 64 0.78 139 5.00 214 2.41 - 65 12.21 140 3.41 215 6.44 - - 66 2.66 141 1.23 216 0.91 - - 67 4.22 I 142 2.62 217 0.51 - - 68 0.77 143 >10 218 0.23 | - _ 69 36.08 144 1.39 219 0.02 - - 70 0.11 145 2.00 220 0.15 - - 71 12.46 146 0.89 221 045 - - 72 >0.3 147 1.51 222 0.06 - - 73 23.43 148 2-53 223 1.51 - - 74 1.11 149 0.92 224 0.77 - - 75 3.34 150 0.19 225 0.43 - - 其他實例化合物亦如上文所述進行試驗，結果得到下 表所示之eic5Q値。 實例 編號 SCN9A EIC50 _ 實例 編號 SCN9A EIC50 (μΜ) 實例 編號 SCN9A EIC50 (μΜ) 實例 編號 SCN9A EIC50 (μΜ) 283 0.58 |421 12 I 559 0.0007 697 0.0014 284 1.6 422 >1 1560 0.078 I698 0.096 285 0.62 423 25 I 561 0.38 1699 0.14 286 0.53 424 >3 562 0.017 700 0.057 287 >1 425 11 563 0.13 701 0.30 -411 - 201038586 288 >1 j 426 36 564 0.0092 702 0.23 289 0.39 427 4.3 565 54 703 0.19 290 2.0 428 >10 566 >30 704 0.011 291 2.5 429 >10 567 無數據 705 0.015 292 0.044 430 12 568 >3 706 0.026 293 0.093 431 11 569 >3 707 0.12 294 0.034 432 >10 570 8.6 708 0.40 295 0.13 433 15 571 10 709 0.014 296 0.025 434 18 572 >30 710 0.088 297 1.0 435 2.7 573 7.3 711 0.040 298 0.14 436 1.3 574 >3 712 1.2 299 0.020 437 0.056 575 >30 713 0.0024 300 0.039 438 0.017 576 >3 714 0.19 301 0.28 439 0.49 577 11 715 0.21 302 0.16 440 0.017 578 5.5 716 0.43 303 0.43 441 0.96 579 >3 717 >0.30 304 0.025 442 1.3 580 6.9 718 0.033 305 0.097 443 1.8 581 >3 719 0.16 306 >1 444 9.9 582 0.034 720 0.056 307 0.81 445 >1 583 0.013 721 0.16 308 0.98 446 2.3 584 0.097 722 0.14 309 0.025 447 1.8 585 0.097 723 0.064 310 >1 448 2.0 586 0.14 724 0.0017 311 4.9 449 3.1 587 0.20 725 0.020 312 0.017 450 3.4 588 0.12 726 0.0058 313 0.47 451 >1 589 0.51 727 1.9 314 0.73 452 3.3 590 0.053 728 0.0048 315 1.2 453 1.7 591 0.073 729 0.022 316 0.74 454 >1 592 0.22 730 0.0099 317 2.2 455 2.3 593 0.035 731 0.0073 318 1.3 456 1.9 594 0.16 732 0.0035 -412- 201038586
319 2.5 | 457 2.0 I 595 0.080 733 0.010 320 3.3 458 0.74 596 0.079 734 0.053 321 0.77 459 0.84 597 0.020 735 1.00 322 0.55 460 0.015 598 0.23 736 0.0027 323 >0.30 461 0.020 599 0.30 737 0.017 324 >1 462 51 600 15 738 0.0014 325 >0.30 463 22 601 0.94 739 0.15 326 2.1 464 6.0 602 1.5 740 0.40 327 0.37 465 1.0 603 4.6 丨741 0.0078 328 0.081 466 36 604 0.82 742 0.0036 329 0.34 467 0.0096 605 0.10 743 0.012 330 0.25 468 0.029 606 0.13 744 0.17 331 2.0 469 3.3 607 2.8 745 0.12 332 >1 470 3.4 608 0.40 746 0.095 333 >1 471 2.7 609 1.7 747 0.050 334 3.4 472 0.97 610 >1 748 0.17 335 0.032 473 0.072 611 0.52 749 0.045 336 2.2 474 0.044 612 0.54 750 0.21 337 2.5 475 0.0075 613 0.11 I 751 0.013 338 1.8 476 0.17 614 0.18 752 0.0021 339 15 477 0.016 615 2.0 I 753 0.0052 340 34 478 0.044 616 0.28 | 754 0.0053 341 3.6 479 0.23 617 0.030 I 755 0.0024 342 18 480 >1 618 0.011 756 0.011 343 >10 481 1.7 619 0.045 I 757 0.0009 344 1.0 482 >1 620 0.0048 I 758 0.21 345 14 483 >1 621 0.075 I 759 0.25 346 0.77 484 >1 622 >1 760 0.088 347 °·3° 485 >1 623 0.046 | 761 5.4 348 0.82 I 486 >1 624 0.057 I 762 0.0042 349 >1 I 487 >1 625 0.018 | 763 0.034 -413- 201038586 350 0.015 488 >1 626 0.12 764 0.030 351 0.018 489 1.2 627 0.16 765 0.11 352 0.19 490 0.66 628 1.0 766 0.50 353 0.22 491 >1 629 0.24 767 0.24 354 0.18 492 1.5 630 >1 768 11 355 040 493 0.58 631 3.3 769 8.7 356 0.12 494 2.5 632 0.10 770 24 357 0.39 495 >1 633 0.027 771 0.24 358 0.36 496 3.8 634 0.011 772 31 359 0.011 497 >1 635 0.0063 773 0.0069 360 0.33 498 0.030 636 0.0084 774 >1 361 0.48 499 0.19 637 0.016 775 0.088 362 1.5 500 0.088 638 0.0048 776 2.5 363 0.24 501 0.040 639 6.9 777 1.3 364 0.48 502 0.022 640 1.00 778 0.47 365 0.069 503 0.007 641 1.3 779 0.21 366 4.8 504 0.0049 642 2.6 780 0.032 367 2.4 505 0.050 643 2.1 781 0.022 368 >1 506 0.011 644 2.6 782 0.009 369 0.49 507 0.011 645 >1 783 0.0078 370 1.6 508 0.020 646 2.8 784 0.010 371 1.8 509 0.031 647 2.9 785 0.040 372 2.6 510 0.077 648 1.6 786 0.0076 373 511 0.0084 649 0.93 787 0.0072 374 1.9 512 3.4 650 1.6 788 0.0086 375 >1 513 0.036 651 1 789 0.0021 376 >1 514 652 0.90 790 0.0012 377 >1 515 1.9 653 1.1 791 0.0037 378 >1 516 10 654 1.1 792 0.011 379 >1 517 2.2 655 0.049 793 0.0031 380 0.20 518 >1 656 0.27 794 0.0048 -414- 201038586
381 0.47 519 1.2 | 657 0.083 795 0.0046 382 0.050 520 >1 658 0.25 796 0.0021 383 0.31 521 2.9 659 0.091 797 0.0024 384 0.35 I 522 7.3 660 0.034 798 0.0049 385 0.067 523 2.6 661 0.077 799 0.0088 386 0.091 I 524 0.58 662 0.033 800 0.052 387 0.14 525 0.37 663 0.13 801 0.0013 388 0.74 526 0.16 664 0.26 802 0.0098 389 1.1 527 0.14 665 >1 803 0.0048 390 0.30 528 0.74 666 0.27 804 0.0012 391 0.0025 529 0.53 667 3.1 805 0.0062 392 0.14 530 0.23 668 0.053 806 0.0054 393 0.99 531 1.1 669 0.20 807 0.015 394 2.9 532 2.9 670 0.35 808 0.007 395 1.8 533 0.78 671 0.26 809 0.038 396 >3 534 0.50 672 2.5 810 0.0038 397 >1 535 0.17 673 0.69 811 0.0026 398 >1 536 0.22 674 0.088 812 0.0051 399 1.2 537 0.025 675 0.37 813 0.030 400 1.2 538 3.4 676 0.19 814 0.0062 401 2.7 539 1.1 677 0.012 - - 402 0.25 540 4.0 678 0.26 - - 403 0.0045 541 0.14 679 0.031 - - 404 1.2 542 0.066 680 1.0 - - 405 0.0027 543 0.066 681 1.2 - - 406 3.0 544 0.022 682 0.71 - - 407 0.19 545 0.023 683 0.022 - - 408 0.30 546 0.020 684 1.0 - - 409 0.019 547 0.12 685 0.13 - - 410 0.029 548 0.41 686 0.33 | - - 411 0.54 549 0.16 687 0.080 | - -415- 201038586 412 0.0025 550 0.20 | 688 5.1 - - 413 12 551 0.071 689 >0.30 - 414 1.0 552 0.0024 690 0.11 · - 415 >1 553 0.0017 691 0.43 | _ - 416 1.6 554 0.12 692 0.11 - 垂 417 0.0085 555 0.014 693 0.081 - - 418 2.3 556 0.0023 694 0.48 _ 争 419 2.1 557 0.0008 695 0.34 | _ - 420 24 558 0.039 696 0.078 I - - 另外其他實例化合物亦如上文所述進行試驗，結果得 到下表所示之EIC5Q値。 實例 編號 SCN9A EIC50 (μΜ) 實例 編號 SCN9A EIC50 (μΜ) I實例 編號 SCN9A EIC50 (μΜ) 實例 編號 SCN9A EIC50 (μΜ) 815 0.0006 876 >1 937 0.019 998 0.056 816 0.011 877 0.47 938 0.025 999 3.3 817 0.3 878 0.0058 939 0.048 1000 0.13 818 0.32 879 0.007 940 0.031 1001 0.82 819 2.4 880 0.11 941 0.072 1002 0.14 820 0.23 881 0.26 942 0.035 1003 0.02 821 °'1 882 0.04 943 0.077 1004 7.1 822 0.0078 883 14 944 0.031 1005 >3 823 0.0074 884 0.036 945 0.099 1006 無數據 824 0.0047 885 6.3 946 0.23 1007 3.3 825 0.19 886 6.2 947 0.023 1008 0.74 826 0.3 887 9 948 0.011 1009 0.021 827 0.017 888 0.92 949 0.087 1010 0.82 828 0.012 889 0.67 950 2.7 1011 0.028 829 0.034 890 0.0094 951 0.04 1012 0.27 -416- 201038586
830 0.023 891 0.78 952 0.032 1013 0.0048 831 0.063 892 >10 953 0.11 1014 0.01 832 0.42 893 3.8 954 0.24 1015 無數據 833 0.0059 894 >10 955 0.076 1016 無數據 834 0.0039 895 >30 l·56 0.13 1017 0.0021 835 0.0021 896 0.34 I 957 0.022 1018 0.23 836 0.04 897 0.0058 958 0.0059 1019 0.022 837 0.0058 898 0.0051 959 0.022 1020 0.019 838 0.0018 899 0.018 960 0.004 1021 1.3 839 0.13 κ__ 0.0028 961 0.0079 1022 0.0037 840 0.052 901 0.32 962 0.0099 1023 0.004 841 0.011 902 0.0023 963 0.015 1024 0.019 842 0.096 903 0.32 964 0.021 1025 0.0041 843 0.034 904 0.39 965 0.025 1026 0.0016 844 0.0073 905 0.19 966 0.04 1027 0.013 845 0.041 906 0.057 967 0.027 1028 0.0031 846 0.23 907 >10 968 2 1029 0.005 847 0.13 908 0.78 969 0.0041 1030 0.0007 848 0.0051 909 0.0021 970 0.017 1031 0.029 849 0.12 910 0.012 971 0.0085 1032 0.013 850 0.0032 911 0.17 972 0.025 1033 0.0035 851 0.0097 912 0.014 973 0.025 1034 0.011 852 0.0016 913 0.0009 974 0.074 1035 0.0038 853 0.74 914 0.18 975 0.0015 1036 0.021 854 0.0064 915 1.6 976 0.0025 1037 0.012 855 0.0042 916 >10 977 0.012 1038 0.034 856 0.022 917 0.24 978 0.0046 1039 0.31 857 0.014 918 0.14 979 0.11 1040 無數據 858 0.017 919 0.024 980 無數據 — — 859 0.0044 920 0.31 981 無數據 — — 860 0.17 921 3.9 982 >0.3 — — -417- 201038586 861 0.014 922 >10 983 2.7 [- — 862 0.24 923 >10 984 0.56 - — 863 0.0031 924 0.019 985 2.3 — 864 0.0044 925 0.66 986 >1° I- — 865 0.0044 926 0.067 987 0.0011 — — 866 0.014 927 0.12 988 0.0007 — — 867 0.0014 928 0.0036 989 0.95 — — 868 0.015 929 0.1 I 990 0.31 — — 869 0.54 930 0.23 991 >0.01 — — 870 0.14 931 0.14 992 0.54 — — 871 0.025 932 0.075 993 0.35 一 — 872 0.012 933 >0.1 994 9.5 — — 873 3.9 934 0.053 995 1.3 一 一 874 0.35 935 0.0038 996 0.76 — — 875 0.05 936 0.008 I 997 0.025 — — -418-

Claims (1)

  1. 201038586 七、申請專利範圍： k —種如下式（I)所示化合物：
    〇 其中
    Z是Het2，而其任意地經一或多個選自下列的取代基 取代在環碳原子上：鹵基、氰基、（Ci-CU)烷基、_(<：!-C4)烷基、（Ci-C4)烷氧基、鹵（(：丨-(：4)烷氧基、（C3-C8)環烷 基、（C3-C8)環烷基（CrCd烷基、（G-C4)烷基-S-、胺基、 (CrCd烷基胺基、二（CrCU)烷基胺基、胺基（CrCd烷基 、（G-C4)烷基胺基（Ci-Cd烷基、和二[(Ci-Cd烷基]胺基 (CrCd烷基；和/或Het2任意地經（CrCd烷基、鹵（(^-(：4) 烷基和（c3-c8)環烷基取代在環氮原子上；其先決條件爲z 不是四唑基： Y1、Y2、Y3和Y4各自獨立地爲CH、CR1或N，其先 決條件爲Y1、Y2、Y3和Y4中不超過二個是N ; 各個R1各自獨立地選自鹵基、氰基、胺基、羥基、 (c〗-c4)烷基、鹵（Ci-C4)烷基、羥基（Ci-Cd烷基、（G-C4) 烷氧基、鹵（G-C4)烷氧基、（(^-(：4)烷氧基（CrCU)烷基、- C(0)H、-(:(0)((^-(:4)院基、和-C(0)N(R2)2 ; -419- 201038586 各個R2各自獨立地爲氫、（(^_(：4)烷基、鹵（C^-Cd烷 基、羥基（Ci-Cd烷基、或（C3-C6)環烷基；或，當一個氮 經二個各自獨立地選自（Ci-C*)烷基、鹵（Cl_c4)烷基、或 羥基（CrCd烷基之R2基團所取代時，此二個R2基團可與 所相連結的氮原子一起形成4 -至6 -員環，當形成環時，該 環因而可任意地經氫、烷基、鹵基、羥基、羥烷基或鹵烷 基所取代； B是苯基或Het2，其中，當B是Het2時，其係以環 碳原子連結至氧連結基，及其中B任意地進一步經一或多 個選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基、氰基、羥 基、（Ci-C4)院基、鹵（C1-C4)院基、（C1-C4)院氧基、鹵（Ci-C4)烷氧基、氰基（CVC4)烷基、胺基、（Ci-C4)烷基胺基、 二（Ci-Cd烷基胺基、胺基（Κ4)烷基、（Ci-Cd烷基胺基 (Ci-Cd烷基、二[(G-C4)烷基]胺基（Cl-C4)烷基、三氟甲硫 基、羥基（Ci-Cd烷基、（C^Cd烷氧基（C1-C4)烷基、-C(0)R2、-C(0)0R2、-0C(0)R2、-C(0)-N(R2h、-CH2- c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-ch2-oc(o)r2、-ch2-c(o)-n(r2)2、s(o)2r2、s(o)2n(r2)2、（c3-c8)環烷基、和（c3-c8)環烷基（Ci-Cd烷基；和/或Het2是任意地經一選自下列 的取代基取代在環氮原子上：（Q-C4)烷基、鹵（CrCd烷 基、羥基（CM4)烷基、（Ci-Cd烷氧基（CkCO烷基、胺基 (C^-Cd 烷基、（C^-CO 烷基胺基（CKC4)烷基、二[(Ci-CO 烷 基]胺基（Κ4)烷基、-(：1^-(：(0)112、-(：112-(：(0)0112、-CH2-C(0)，N(R2)2、S(〇hR2、和 s(o)2n(r2)2 ; -420- 201038586 χ是不存在、-ο-、伸甲基、伸乙基' 伸甲基-〇-、或-0-伸甲基；
    C是（C3-C8)環烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分別 任意地經一或多個選自下列的取代基取代在環碳原子上： 鹵基、氰基、羥基、（Ci-Cd烷基、鹵（Ci-CJ烷基、（C!-c4)烷氧基、鹵（c^-co烷氧基 ' n(r2)2、烷 基、三氟甲硫基、羥基（Ci-C*)烷基、（0丨-(：4)烷氧基（C!-c4)烷基、-C(0)R2、-C(0)0R2、-〇C(0)R2、-C(0)-N(R2)2 、-ch2，c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-ch2-oc(o)r2、-ch2-c(o)-n(r2)2、s(o)2r2、s(o)2n(r2)2、（c3-c8)環烷基（c!-c4)烷基、（c3-c8)環烷氧基、（c3-c8)環烷基胺基、（c3-c8) 環烷基胺基（Ci-Cd烷基、（c3-c8)環烷基（Ci-Cd烷基胺基 、（c3-c8)環烷基（Ci-Cd烷基胺基（Cl-C4)烷基、（c3-c8)環 烷基（Ci-C4)烷氧基和D ;和/或Het2是任意地經一選自下 列的取代基取代在環氮原子上：羥基、（C^-Ce)院基、鹵 (c^-co院基、胺基（Ci-c4)烷基、院基胺基（Ci-cj 院基、二[(C1-C4)院基]胺基（κ4)院基、經基（c丨-c4)院基 、（C1-C4)院氧基（C1-C4)院基、-0(〇)112、-(2；(〇)〇1^2、-(1：112-C(0)R2、-ch2-c(o)or2、-ch2-c(o)-n(r2)2、s(〇hR2、和 S(0)2N(R2)2 和 D ; 其先決條件爲c不是3,5-二酮基-4,5_二氫_311_[1，2,4] 三嗪-2 -基； D是苯基、节基、（Cs-C8)環烷基、或Heti，而其分別 任意地經一或多個各自獨立地選自下列的取代基取代在碳 -421 - 201038586 原子上：鹵基 '氰基、羥基' (a-co烷基、鹵（Cl-C4)烷 基、（Ci-CO烷氧基、鹵（Ci-Cd烷氧基、胺基、（CkCU)烷 基胺基、二（CrCd烷基胺基、胺基（CVC4)烷基、（Q-C4) 烷基胺基（Ci-Cd烷基、二[(Q-C4)烷基]胺基（Cl-C4)烷基、 二氣甲硫基、經基（C1-C4)院基、（C1-C4)院氧基（C1-C4)院 基一。（0)112、-<：(0)0112、-0(：(0)112、-。（0)->1(112)2、-ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-ch2-oc(o)r2、-CH2-C(0)-n(r2)2、s(o)2r2、和 s(o)2n(r2)2 ; Het1是3-至8-員、飽和或部份未飽和的單環雜環基 ，其包含一或二或三個選自-NR3-、-〇-、-C(O)-和-S(0)p-的環組員； R3是連結至X或C的點而形成： ΓΛ [Het1] N—► W 或R3是選自氫、（CkCU)烷基、鹵（Ci-CJ烷基、羥基 (Ci-Cd 烷基、（Ci-Cd 烷氧基（Ci-Cd 烷基、-C^OKCi-Cd 烷 基、-(:(0)0((^-(:4)烷基、-(:112-(:(0)0((^-(:4)烷基、-ch2-¢:(0)4(((^-(:4)烷基）2、s(o)2r2、s(o)2n(r2)2 和（c3-c8)環 院基； P是0、1或2 ;及 Het2是5-或6-員芳族雜環基’其包含（a) 1至4個氮 原子、（b) 1個氧原子或1個硫原子 '或（c) 1個氧原子或 -422- 201038586 1個硫原子和1或2個氮原子； 或其互變異構物、或該式（I)所示化合物之藥學上可接 受的鹽或溶劑化物、或其互變異構物； 其先決條件爲式（I)所示化合物不是下列特定化合物：
    〇 2.如申請專利範圍第1項之式（I)所示化合物、或其 藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，其中Z不是 異噁唑基。 3. 如申請專利範圍第1或2項之式（I)所示化合物、 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，其中Z 是選自2_噻唑基、4_噻唑基、1-噻-3,4-二唑基或卜噻·2,4-二唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、或嘧啶基。
    4. 如前述申請專利範圍中任一項之式（I)所示化合物 '或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物’其中 Υ1是CR1，且Υ2、Υ3和Υ4分別是CH ;或Υ1和Υ3是 CR1 且 Υ2 和 Υ4 是 CH。 5 .如前述申請專利範圍中任一項之式（I)所示化合物 、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物’其中 各個R1各自獨立地選自鹵基；氰基；（C1-C4)院基；齒 (CrC^)烷基；（Ci-Cd烷氧基；及-C(0)NH2。 6.如前述申請專利範圍中任一項之式（I)所示化合物 -423- 201038586 '或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，其中 B是苯基。 7 ·如卽述申請專利範圍中任一項之式（I)所示化合物 、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，其中 B是未經取代’或是經一或二個各自獨立地選自鹵基；鹵 (Ci-C4)烷基；或鹵（Ci-Cd烷氧基的取代基取代在環碳原 子上。 8 ·如前述申請專利範圍中任一項之式（所示化合物 、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，其中 該C環之與X連結（或當X不存在時與b環直接連結）的 原子不進一步經取代’除非此原子在化學上可經氫取代。 9 .如則述申請專利範圍中任一項之式（I)所示化合物 、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，其中 C是選自耻哩基，呖陡基；噠嗪基；嚼症基；氮雜環丁院 基；哌啶基；或四氫哌喃基。 1 0 ·如前述申請專利範圍中任一項之式（I)所示化合物 、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，其中 X是不存在。 1 1 ·如前述申請專利範圍中任一項之式（I)所示化合物 、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，其係 如下式（lb)所示： -424- 201038586
    12.如前述申請專利範圍中任一項之式（I)所示化合物 、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，其係 選自下列： 4- [2-(6-胺基吡啶-3-基）-4-氟苯氧基]-N-(5-氯-1,3-噻 哩-2-基）-3-氰基苯磺醯胺； 5- 氯- 4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基）-2-氟-N-1,3-噻唑- 4- 基苯磺醯胺； 4-[4-氯-2-(1//-吡唑-4-基）苯氧基]-3-氰基-#-l，3-噻唑- 2-基苯磺醯胺； 3- 氰基-4-[2-(l -甲基-1H-吡唑-5-基）-4-(三氟甲氧基） 苯氧基]-N-l，3-噻唑-2-基苯磺醯胺； 4- (2-氣雜環丁院-3-基-4-氣苯氧基）-5-氯-N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基）-2-氟苯磺醯胺； N-(5 -氯-1,3-噻唑-2 -基）-3 -氰基-4-[4 -氟-2-(1Η-吡唑- 4_基）苯氧基]苯磺醯胺； N-(5-氯-1，3-噻唑-2-基）-3-氰基-4-[4-氯-2-(1Η-吡唑- 4_基）苯氧基]苯磺醯胺； 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基）-4-氯苯氧基]-2,5-二氟-N- -425- 201038586 1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4-[2-(5-胺基-1H-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-1 ,3-噻唑-4-基苯磺醯胺； 2.5- 二氟-4-[2-(1}1-吡唑-5-基）-4-(三氟甲基）苯氧基]-N-l,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 2.5- 二氟-4-[2-(111-吡唑-4-基）-4-(三氟甲基）苯氧基]-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4-(4-氯- 2-(1Η-吡唑-4-基）苯氧基）-3-氰基-N-(l，2,4-噻 二唑-5-基）苯磺醯胺； 4-[2-(5-胺基-1H-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]-3-氰基-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 3- 氰基-4-[2-(1Η-吡唑-5-基）-4-(三氟甲氧基）苯氧基]-N -1,2,4 -噻二唑-5 -基苯磺醯胺； 4- [2-(5 -胺基-17/-吡唑-4 -基）-4 -氯苯氧基]-5 -氯-2-氟-iV-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 3-氰基-4-[2-(l -甲基-1H-吡唑-5-基）-4-(三氟甲氧基） 苯氧基]-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5- 氯- 4-(4-氯-2-哌啶-4-基苯氧基）-2-氟-ΛΓ-1，2,4-噻二 唑-5-基苯磺醯胺； 3- 氰基-4-[2-(5 -甲基-1好-吡唑-4-基）-4-(三氟甲基）苯 氧基]-V-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4- {2-[2-(胺基甲基）卩比D疋-4 -基]-4-氣本氣基}-5 -氣-2_ 氟-H，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 3-氰基-4-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基）-4-(三氟甲基）苯氧 -426- 201038586 基]-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟-iV-(5-氟吡啶-2-基）-4-[2-哌啶-4-基-4-(三氟 甲基）苯氧基]苯磺醯胺； 4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基-17/-吡唑-5-基）-4-氯苯氧基 ]-2,5-二氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 3-氰基-4-[2-噠嗪-4-基- 4-(三氟甲基）苯氧基]-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺；
    4-[2-(5-胺基-1H-吡唑-4-基）-4·氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-l，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺： 4-[4-氯-5-氟-2-(1//-吡唑-4-基）苯氧基]-3-氰基-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 2,5-二氟-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基）苯氧基]-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟- 4-{4-氟-2-[l-(l-甲基氮雜環丁烷-3-基）-1丑-吡唑-5-基]苯氧基}-N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5-氯-2-氟- 4-{4-氟-2-[l-(l-甲基氮雜環丁烷-3-基）-1丑-吡唑-5-基]苯氧基}-Ν-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺； 4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基- li/-吡唑-5-基）-4-氟苯氧基 ]-5-氯-2-氟-N-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺； 4-[2-(1-氮雜環丁烷-3-基- li/-吡唑-5-基）-4-氯苯氧基 ]-3-氰基-N-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺； 4·[2-(1-氮雜環丁烷-3-基- Ι/f-吡唑-5-基）-4-氟苯氧基 ]-5-氯-2-氟-N-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4-{4-氯-2-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基）-1//-吡唑-5-基 -427- 201038586 ]苯氧基}-2,5-二氟- N-1,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4- [2-(2-胺基吡啶-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-嘧 陡-4 -基苯磺酸胺； 5- 氯-4-[4-氯- 2-(1-甲基-1//-吡唑-5-基）苯氧基]_2-氟-N -嘧啶· 4 -基苯磺醯胺； 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基）-4-氯苯氧基]_5_氯-2-氟-N· 1,3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺； 3- 氰基-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲氧基）苯氧基]-!^-1，2，4 -噻二唑-5 -基苯磺醯胺； 4- {4-氯-2-[2-(二甲胺基）吡啶-4_基]苯氧基}-3-氰基-iV-l，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 2,5-二氟-4-{2-[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基）-1//-吡唑-5-基]-4-(三氟甲基）苯氧基}-N-1,3-噻唑-4-基苯磺醯胺； 4-{4-氯-2-[ 1-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基吡唑-5-基 ]苯氧基}-3-氰基-N-l，3-噻唑-4-基苯磺醯胺； 4-{4-氯-2_[2-(環丁氧基）吡啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N - 1,2,4 _噻二唑-5 -基苯磺醯胺； 4- {4-氯-2_[2_(二甲胺基）毗啶-4-基]苯氧基}-3-氰基-N-1,2,4 -噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5- 氯-2-氟-4-[2-噠嗪-4-基-4-(三氟甲基）苯氧基]-N-1，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺； 4-[2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基）-4·(三氟甲基）苯氧基]-5-氯-2-氟-N-l，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺； 4-[2-(3-胺基-1H-吡唑-4-基）-4-(三氟甲基）苯氧基]-5- -428- 201038586 氣-2-氣-N-l，3 -噻嗤-4-基苯擴醯胺； 4-[4-氯-2-(2-哌嗪-1-基嘧啶-4-基）苯氧基]-3-氰基-N-1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4-[2-(2-胺基吡啶-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-噠 嗪-3 -基苯磺酿胺； 4- {2-[2-(氮雜環丁烷-卜基甲基）吡啶-4_基]_4_氯苯氧 基}-2,5 -二氟- N- l，3 -噻唑-4-基苯磺醯胺； 0 3-氰基-4-{2-[ 1-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基）-1丑-吡唑- 5- 基]-4-(三氟甲基）苯氧基卜Ν_ι,2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 5- 氯-2-氟-4-[5-氟-2-噠嗪-4-基- 4-(三氟甲基）苯氧基]-#-1,3,4 -唾一·嗤-2 -基苯擴酿胺； 3- 氰基_4-[5_氟噠嗪-4-基_4-(三氟甲基）苯氧基] 1，2,4-噻二唑-5-基苯磺醯胺； 4·[2-(3-胺基-1Η-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]_5-氯-2-氟-Ν-嘧啶-4-基苯磺醯胺； Ο 2-氟_5_甲基-4-[2-噠嗪_4-基-4-(三氟甲氧基）苯氧基]- 心1，3,4-噻二唑-2-基苯磺醯胺；及 4- [2_(3_胺基-1Η-吡唑基）·4_氯苯氧基]_5•氯_2_氟_ Ν-噠嗪-3-基苯磺醯胺。 1 3 . —種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第丨至 12項中任一項之式⑴所示化合物、或其藥學上可接受的 鹽、溶劑化物或互變異構物，以及〜或多種藥學上可接受 的賦形劑。 14.如申請專利範圍第13項之藥學組成物，其包括 -429- 201038586 一或多種其他的治療劑。 15· —種作爲藥物用之如下式（ι)所示化合物：
    Z 其中 z是Het2，而其任意地經一或多個選自下列的取代基 取代在環碳原子上：鹵基、氰基、（Cl_C4)嫁棊、齒（Ci_ C4)院基、（C!-C4)院氧基、鹵d-Ce)院氧基、（C3_C8)環院 基、（c3-c8)環烷基（CrCO烷基、（Cl-C4)烷基-S-、胺基' (Ci-CO烷基胺基、二烷基胺基、胺基（C「C4)烷基 、（C丨-C4)烷基胺基（CpCd烷基、和二[(c丨-C4)烷基]胺基 (Ci-CO烷基；和/或Het2任意地經（CrCd烷基、鹵（CrCd 烷基和（C3-C8)環烷基取代在環氮原子上；其先決條件爲Z 不是四唑基； Y1、Y2、Y3和Y4各自獨立地爲CH、CR1或N，其先 決條件爲Υ1、Y2、Y3和Y4中不超過二個是N ·， 各個R1各自獨立地選自鹵基、氰基、胺基、羥基、 (Cl-C4)烷基、鹵（Ci-CJ烷基、羥基（Ci-CO烷基、（CM4) 烷氧基、鹵（Ci-C4)院氧基、（Ci-C4)院氧基（Ci-C*)烷基、- C(0)H、-C(0)(Ci-C4)院基、和-C(〇)N(R2)2 ; -430- 201038586 各個R2各自獨立地爲氫、（Cl_C4)烷基、鹵（C^C4)烷 基、羥基（G-C^)烷基、或（c3-c6)環烷基；或，當—個氮 經二個各自獨立地選自（Cl-C4)烷基、鹵（Ci_c4)烷基、或 翔基（C^-C4)院基之R2基團所取代時，此二個R2基團可與 所相連結的氮原子一起形成4-至6_員環，當形成環時，該 環因而可任意地經氫 '烷基、鹵基、羥基、羥烷基或鹵烷 基所取代； 〇 B是苯基或Het2 ’其中，當B是Het2時，其係以環 碳原子連結至氧連結基’及其中B任意地進一步經一或多 個選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基、氰基、羥 基、（Ci-Cd烷基、鹵（Ci-C*)烷基、（〇^-(：4)烷氧基、鹵（Ci-C4)烷氧基、氰基（CrCd烷基、胺基、（q-CO烷基胺基、 二（Ci-C4)烷基胺基、胺基d-Cd烷基、（Ci-C4)烷基胺基 (CrCU)烷基、二[(CrCd烷基]胺基（(^-(：4)烷基、三氟甲硫 基、羥基（(：丨-<:4)烷基、（C丨-c4)烷氧基（C丨-c4)烷基、- 0 C(0)R2、-C(0)0R2、-0C(0)R2、-C(0)-N(R2)2、-CH2- C(0)R2、-CH2-C(0)0R2、-CH2-OC(0)R2、-CH2-C(0)-n(r2)2、s(o)2r2、s(o)2n(r2)2、（c3-c8)環烷基、和（c3-c8)環烷基（Ci-Cd烷基；和/或Het2是任意地經一選自下列 的取代基取代在環氮原子上：（G-C4)烷基、鹵（q-CU)烷 基、羥基（CrCd烷基、（山-(：4)烷氧基（Ci-CO烷基、胺基 (C^-Cd 烷基、（Ci-CO 烷基胺基（Ci-CM 烷基、二[(G-C4)烷 基]胺基（Q-C4)烷基、-ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-CH2-C(0)-N(R2)2、S(0)2R2、和 S(0)2N(R2h ; -431 - 201038586 χ是不存在、-Ο-、伸甲基、伸乙基、伸甲基-〇-、或-0-伸甲基； C是（C3-C8)環院基、Het1、苯基、或Het2，而其分別 任意地經一或多個選自下列的取代基取代在環碳原子上： 鹵基、氰基、羥基、（<^-(：4)烷基、鹵（Ci-Cd烷基、（Cr c4)烷氧基、鹵（c^-cd烷氧基、n(r2)2、（R2)2N(C丨-C4)烷 基、三氟甲硫基、羥基（CrCd烷基、（Ci-CO烷氧基（C!-c4)烷基、-C(0)R2、-C(0)0R2、-0C(0)R2、-C(0)-N(R2)2 、-CH2-C(0)R2、-CH2-C(0)0R2、-CH2-0C(0)R2、-CH2- c(o)-n(r2)2、s(o)2r2、s(o)2n(r2)2、（c3-c8)環烷基（c。 c4)烷基、（c3-c8)環烷氧基、（c3-c8)環烷基胺基、（c3-c8) 環烷基胺基（Κ4)烷基、（C3-C8)環烷基（CVC4)烷基胺基 ' (C3-C8)環烷基（Ci-Cd烷基胺基（C/C4)烷基、（c3-c8)環 烷基（Ci-Cd烷氧基和D ;和/或Het2是任意地經一選自下 列的取代基取代在環氮原子上：羥基、（G-CU)烷基、鹵 (CrCd烷基、胺基（κ4)烷基、（G-C4)烷基胺基（CrCd 烷基、二[(Ci-Cd烷基]胺基（C丨-C4)烷基、羥基（C丨-c4)烷基 、（Ci-CU)烷氧基（Ci-CU)烷基、-(：(0)112、-<：(0)0112、-(：112-C(0)R2、-CH2-C(〇)OR2、-CH2-C(0)-N(R2)2、S(0)2R2、和 S(0)2N(R2h 和 D ; 其先決條件爲c不是3,5-二酮基-4,5-二氫-315-[1,2,4] 三嗪-2-基； D是苯基、苄基、（C3-C8)環烷基、或Het1，而其分別 任意地經一或多個各自獨立地選自下列的取代基取代在碳 -432- 201038586
    原子上··鹵基 '氰基、羥基、（Ci-CO烷基、鹵（Ci-Cd烷 基、（C/C4)烷氧基、鹵（CrCd烷氧基、胺基、（C^-Cd烷 基胺基、二（Ci-C*)烷基胺基 '胺基（CrCO烷基、（c^c4) 烷基胺基（C^-Cd烷基、二[(Ci-CO烷基]胺基（CrCd烷基、 三氟甲硫基、羥基（G-C4)烷基、（Q-C4)烷氧基（Ci-CO烷 基、-0(0)112、-(：(0)0112、-0(：(0)112、-(：(0)-]^(尺2)2、-CH2-C(0)R2 ' -CH2-C(0)0R2 ' -CH2-〇C(0)R2 > -CH2-C(0)-n(r2)2、s(o)2r2、和 s(o)2n(r2)2 : Het1是3-至8-員、飽和或部份未飽和的單環雜環基 ，其包含一或二或三個選自-NR3-、-0-、-C(O)-和-S(0)p-的環組員； R3是連結至X或c的點而形成： ο [Het1] N— ❹ 或R3是選自氫、（C^-Cd烷基、鹵（Ci-CO烷基、羥基 (G-CO 烷基、（C^-Cd 烷氧基（Ci-CU)烷基、-(:(0)((^-(34)院 基、-(:(0)0((^-(34)烷基、-CHyCUC^CKC^-CO 烷基、-ch2_ C^Oi-NUCrCd烷基）2、s(o)2r2、s(o)2n(r2)2 和（c3-c8)環 焼基； P是〇、1或2 ;及 Het2是5-或6-員芳族雜環基，其包含（a) 1至4個氮 原子、（b) 1個氧原子或1個硫原子、或（c) 1個氧原子或 -433- 201038586 1個硫原子和1或2個氮原子； 或其互變異構物、或該式（Ο所示化合物之藥學上可接 受的鹽或溶劑化物、或其互變異構物； 或如申請專利範圍第1至1 0項中任一項所定義之化 合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物。 16. —種用於治療疼痛之如下式⑴所示化合物： C—X一B. '0
    Z (I) 其中 Z是Het2，而其任意地經一或多個選自下列的取代基 取代在環碳原子上：鹵基、氰基、（Ci _c4)烷基、鹵（C!-C4)烷基、（G-C4)烷氧基、鹵（CrCO烷氧基、（c3-c8)環烷 基、（C3-C8)環烷基（Ci-CU)烷基、（G-C4)烷基-S·、胺基、 (C^-CO烷基胺基、二（Κ4)烷基胺基、胺基（Cl-<：4)烷基 、（Ci-C·)烷基胺基（Ci-Cd烷基、和二[(G-C4)院基]胺基 (Ci-C4)烷基；和/或Het2任意地經（c丨-C4)烷基、_(c丨-c4) 烷基和（C 3 - C 8)環烷基取代在環氮原子上；其先決條件爲Z 不是四唑基： Y1、Y2、Y3和Y4各自獨立地爲CH、CRi或N，其先 決條件爲Y1、Y2、Y3和Y4中不超過二個是N; -434- 201038586 各個R1各自獨立地選自鹵基、氰基、胺基、羥基、 (CrCd烷基、鹵（Ci-CO烷基、羥基（CrCd烷基、（Ci_c4) 烷氧基、鹵（Ci-CJ烷氧基、（Ci-Cd烷氧基（Ci-C*)烷基、-C(0)H、-(HOKCrCO烷基、和-C(0)N(R2)2;
    各個R2各自獨立地爲氫、（C1-C4)院基、鹵（(：丨-匚彳）院 基、羥基（c「c4)烷基、或（c3-c6)環烷基；或，當—個氮 經二個各自獨立地選自（C1-C4)烷基、鹵（C丨-C4)烷基、或 羥基（Ci-C^)烷基之R2基團所取代時，此二個R2基團可與 所相連結的氮原子一起形成4-至6-員環，當形成環時，該 環因而可任意地經氫、烷基、鹵基 '羥基、羥烷基或鹵烷 基所取代； B是苯基或Het2，其中當B是Het2時，其係以環碳 原子連結至氧連結基，及B任意地進一步經一或多個選自 下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基、氰基、羥基、 (G-C4)烷基、鹵（Ci-CO烷基、（G-C4)烷氧基、鹵（Ci-Cd 0 烷氧基、氰基（C^-Cd烷基、胺基、（Q-C4)烷基胺基、二 (G-C4)烷基胺基、胺基（Ci-Cd烷基、（G-C4)烷基胺基（Cr c4)烷基、二[(G-C4)烷基]胺基（C^Cd烷基、三氟甲硫基 、羥基（C〗-C4)烷基、（q-Cd烷氧基（C!-C4)烷基、-C(0)R2 、-C(0)OR2、-〇C(0)R2、-C(0)-N(R2)2、-CH2-C(0)R2、-CH2-C(0)0R2 、 -CH2-OC(0)R2 、 -CH2-C(0)-N(R2)2 、 s(o)2R2、s(o)2n(r2)2、（c3-c8)環烷基、和（c3-c8)環烷基 (q-Cd烷基；和/或Het2是任意地經一選自下列的取代基 取代在環氮原子上：（Κ4)烷基、鹵（Κ4)烷基 '羥基 -435- 201038586 (C丨-C4)烷基、（c丨-C4)烷氧基（C丨-c4)烷基、胺基（c!-c4)烷 基、（q-CU)烷基胺基（C^-CO烷基、二[(Ci-Cd烷基]胺基 (CrCO烷基、-ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-ch2-c(o)-n(r2)2、s(o)2r2、和 s(o)2n(r2)2 ; x是不存在、-0-、伸甲基、伸乙基、伸甲基- 0-、或-〇-伸甲基； c是（C3-C8)環烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分別 任意地經一或多個選自下列的取代基取代在環碳原子上： 鹵基、氰基、羥基、（Κ4)烷基、鹵（CrCO烷基、（c「 C4)烷氧基、鹵（Ci-CO烷氧基、N(R2)2、（R^hNiCi-CO 烷 基、三氟甲硫基、羥基（Ci-C*)烷基、（Ci-CJ烷氧基（C!-C4)烷基、-C(〇)R2、-C(0)0R2、-0C(0)R2、-C(0)-N(R2)2 、-CH2-C(0)R2、-CH2-C(0)0R2、-CH2-0C(0)R2、-CH2-c(0)-n(r2)2、s(o)2r2、s(o)2n(r2)2、（C3-C8)環烷基（Cr C4)烷基、（c3-c8)環烷氧基、（c3-c8)環烷基胺基、（c3-c8) 環烷基胺基（Ci-Cd烷基、（c3-c8)環烷基（κ4)烷基胺基 、（c3-c8)環烷基（Ci-CO烷基胺基（Ci-Cd烷基、（c3-c8)環 院基（CrCd烷氧基和D ;和/或Het2是任意地經一選自下 列的取代基取代在環氮原子上：羥基、（C^-CO烷基、齒 (C】-C4)烷基、胺基（Cl_c4)烷基、（q-CU)烷基胺基（Ci-CU) 院基、二[(CVC4)烷基]胺基（Ci-Cd烷基、羥基（CrC^)烷基 、（Ci-C4)烷氧基（C!-C4)烷基、-(：(〇)112、-(：(〇)〇]12、-0：112-C(〇)R2、-CH2-C(0)0R2、-CH2-C(0)-N(R2)2、S(0)2R2、和 S(〇)2N(R2)2 和 D ; -436- 201038586 D是苯基、苄基、（c3_C8)環烷基、或Het1，而其分別 任意地經一或多個各自獨立地選自下列的取代基取代在碳 原子上：鹵基、氰基、羥基、（Q-C4)烷基、鹵（CrCO烷 基、（C!-C4)烷氧基、鹵（Ci_c4)烷氧基、胺基、（Ci-CJ烷 基胺基、二（CVC4)烷基胺基、胺基（C^-Cd烷基、（Ci-CJ 烷基胺基（C丨-c4)烷基、二[(Cl-c4)烷基]胺基（CrCO烷基、 三氟甲硫基、羥基（Cl-C4)烷基、（G-C4)烷氧基（c^-c4)烷 基、-c(o)r2、_c(0)0R2、-〇C(0)R2、-c(o)-n(r2)2、-CH2-C(0)R2、-CH2-C(0)0R2、-ch2-oc(o)r2、-ch2-c(o)-N(R2)2、S(0)2R2、和 s(0)2N(R2)2 ; Het1是3_至8-員、飽和或部份未飽和的單環雜環基 ’其包含一或二或三個選自-NR3-、-0-、-(：(0)-和-S(0)p-的環組員； R3是連結至X或C的點而形成：
    或R3是選自氫、（CrCU)烷基、鹵（CrCd烷基、羥基 (Ci-CJ 烷基、（q-CO 烷氧基（C^-Cd 烷基、-(:(0)((^-(:4)烷 基、-(:(0)0((^-(24)烷基、-CHz-C^COOd-C^)烷基、-CH2-(^(CO-NUC^-C^)烷基）2、s(o)2r2、s(o)2n(r2)2 和（C3-C8)環 烷基； P是0、1或2 ;及 -437 - 201038586 Het2是5-或6-員芳族雜環基，其包含U) 1至4個氮 原子、（b) 1個氧原子或1個硫原子 '或（〇 1個氧原子或 1個硫原子和1或2個氮原子； 或其互變異構物、或該式（I)所示化合物之藥學上可接 受的鹽或溶劑化物、或其互變異構物； 或申請專利範圍第1至1 0項中任一項所定義之化合 物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物。 1 7. —種使用如申請專利範圍第1至1 2或1 6項中任 一項之式（I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化 物或互變異構物於製備供治療疼痛的藥物之用途。 18. —種治療哺乳動物（包含人類）的疼痛之方法，其 包括予需要此治療的哺乳動物投服以有效量之如申請專利 範圍第1至12和16項中任一項之式（I)所示化合物、或其 藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物。 1 9 . 一種如下式所示化合物： Ο 0 C—X一B
    ,Ζ ⑴ 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，_ 中 Ζ是H et2 ’而其任意地經一或多個選自下列的取代基 201038586 取代在環碳原子上：鹵基、氰基、（Ci-C4)烷基 '幽（c〗-c4)烷基' (d-Cd烷氧基、鹵（CrCU)烷氧基、（c3-c8)環烷 基、（C3-C8)環烷基（Ci-Cd烷基、胺基、（Ci_c4)烷基胺基 和二（C〗-C4)烷基胺基；和/或Het2任意地經（Ci-C4)烷基、 鹵（Ci-C4)垸基和（c3-c8)環院基取代在環氮原子上；其先 決條件爲Z不是四唑基； Y1、Y2、Y3和Y4各自獨立地爲CH、CR1或N ’其先 決條件爲γΐ、Υ2、Y3和Y4中不超過二個是N及Y1、Y2 、Υ3和Υ4中不超過二個是CR1 ; 各個R1各自獨立地選自鹵基、氰基、胺基、羥基、 (Ci-CJ烷基、鹵（q-CU)烷基、羥基（CrCd烷基、（Ci-Cd 烷氧基、鹵（C^-Cd烷氧基、（CVC4)烷氧基（Ci-CU)烷基、 和-c(o)n(r2)2 ; 各個R2各自獨立地爲氫或烷基；或二個R2基 團可與所相連結的氮原子一起形成4-至6-員環；
    B是苯基或Het2，且B任意地經一或多個選自下列的 取代基取代在環碳原子上：鹵基、氰基、羥基、（Ci-C4)烷 基、鹵（CrCO烷基、（CrCd烷氧基、鹵烷氧基、 胺基、（Ci-CO烷基胺基、二（CrCd烷基胺基、三氟甲硫 基、羥基（Ci-Cd烷基、（Ci-Cd烷氧基（CrCd烷基、-C(0)0R2、-c(o)-n(r2)2、-ch2-c(o)-n(r2)2、（c3_c8)環烷 基、和（C3-C8)環烷基（Ci-Cd烷基；和/或Het2是任意地經 一個選自下列的取代基取代在環氮原子上：（Q-C4)烷基、 鹵（Κ4)烷基、羥基（G-CO烷基、（C丨-C4)烷氧基（Ci-C4) -439- 201038586 烷基、胺基（Ci-Cd烷基、（CpCO烷基胺基（CrCd烷基和 二[(C^-CO烷基]胺基（CrCd烷基； X是不存在、-0-、伸甲基、伸乙基、伸甲基-0-、或-〇-伸甲基； c是（C3-C8)環烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分別 任意地經一或多個選自下列的取代基取代在環碳原子上： 鹵素、氰基、羥基、（C丨-C4)烷基、鹵（Ci-C4)烷基、（Ci-C4)烷氧基、鹵（CrCO烷氧基、胺基、（C,-C4)烷基胺基、 二（CVCO烷基胺基、三氟甲硫基、羥基（C^-Cd烷基、（Cr c4)烷氧基（CrCO烷基、-c(o)-n(r2)2、-ch2-c(o)-n(r2)2 ' (C3-C8)環烷基' (C3-C8)環烷基（Ci-CO烷基、和D ;和/ $ Het2是任意地經一個選自下列的取代基取代在環氮原 子上：（CrCd烷基、鹵（CrCd烷基、羥基（CrCd烷基、 (Cl-C4)烷氧基（Ci-CU)烷基、-ch2-c(o)or2、-ch2-c(o)-N(R2)2和D ;其先決條件爲C不是3,5-二酮基-4,5-二氫-3H_[1，2,4]三嗪-2-基； D是苯基或苄基，而其各自任意地經一或多個選自下 %的取代基所取代：鹵基、氰基、羥基、（Cl_C4)烷基、鹵 (C：1'C4)烷基、（Cl-C4)烷氧基、鹵（Cl_C4)烷氧基、胺基、 烷基胺基、二（CrCd烷基胺基、三氟甲硫基、羥 基（Cl_c4)烷基、烷氧基（Ci-Cd 烷基和-CH2-C(0)-N(R2h ; Het1是3_至8-員、飽和或部份未飽和的單環雜環基 ’其包含一或二個選自-NR3-、-0-、-C(O)-和-S(0)p-的環 組員； -440- 201038586 R3是氫、（C1-C4)院基、鹵（C1-C4)垸基、經基（C1-C4) 烷基、（Ci-Cd 烷氧基（Ci-CJ 烷基、-ch2-c(o)or1、-ch2-C(0)-N(R1)2 或 D ; p是0、1或2 ;及 Het1是5-或6-員芳族雜環基，其包含（a) 1至4個氮 原子、（b) 1個氧原子或1個硫原子、或（c) 1個氧原子或 1個硫原子和1或2個氮原子；
    其先決條件爲式（I)所示化合物不是下列特定化合物：
    或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，其 中 Z是Het1，而其任意地經一或多個選自下列的取代基 取代在環碳原子上：鹵基、氰基、（Ci-C*)烷基、_((：!-C4)烷基、（Ci-Cd烷氧基、鹵（Ci-CJ烷氧基、（C3-C8)環烷
    -441 - 1 0. —種作爲藥物用之如下式所示化合物： 201038586 基、（C3-C8)環烷基（CrCO烷基、胺基、（Ci-CO烷棊胺基 和二（CrCM烷基胺基；和/或Het2任意地經（CrCj嫁基、 齒（C1-C4)院基和（C3-C8)環院基取代在環氣原子上’其' 決條件爲Z不是四唑基； Y1 ' Y2、Y3和Y4各自獨立地爲CH、CR1或N ’其先 j γ2 決條件爲γ1、γ2、γ3和γ4中不超過二個是N及Y 、 、Y3和Y4中不超過二個是CR1 ; 各個R1各自獨立地選自鹵基、氰基、胺基、羥基' (CrCO烷基、鹵（CVC4)烷基、羥基d-cd烷基、（Ci_e4) 烷氧基、鹵（Ci-CJ烷氧基、（Q-CO烷氧基（CrCO烷基' 和-C(0)N(R2)2 ; 各個R2各自獨立地爲氫或（Ci-Cd烷基；或二個r2 ^ 團可與所相連結的氮原子一起形成4-至6-員環； B是苯基或Het2，且B任意地經一或多個選自下列的 取代基取代在環碳原子上：鹵基、氰基、羥基、（Ci-Cd# 基、鹵（CfCd烷基、（CrCO烷氧基、鹵（Ci-C4)烷氧基、 胺基、（C,-C4)烷基胺基、二（Cl-C4)烷基胺基、三氟甲硫 基、羥基（Ci-CO烷基、（(^-(：4)烷氧基d-co烷基、· C(0)0R2、-C(〇)-N(R2)2、-CH2-C(0)-N(R2)2、（c3-c8)環烷 基、和（C3-C8)環院基（Ci-Ce)院基；和/或Het2是任意地經 一個選自下列的取代基取代在環氮原子上：（C ,-(34)烷基、 鹵（Ci-CJ烷基、羥基（Q-CO烷基、（Ci-Cd烷氧基（Ci-CU) 烷基、胺基（Κ4)烷基、（Cl-C4)烷基胺基（C!-C4)烷基和 二[(山-(：4)烷基]胺基（Cl_c4)烷基： -442- 201038586 X是不存在、-〇-、伸甲基、伸乙基、伸甲基-〇-、或― 0-伸甲基；
    C是（C3-C8)環烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分別 任意地經一或多個選自下列的取代基取代在環碳原子上： 鹵素、氰基、羥基、（C^-CO烷基、鹵d-Cd烷基、（C!-C4)院氧基、鹵（Ci_c4)烷氧基、胺基、烷基胺基、 二（c^cd烷基胺基、三氟甲硫基、羥基（C丨_c4)烷基、（Cl_ c4)烷氧基（CVC4)烷基、-C(0)-N(R2)2、-ch2-c(o)-n(r2)2 、（C3-C8)環烷基、（C3_C8)環烷基（C^-Cd烷基、和D;和/ $ Het2是任意地經一個選自下列的取代基取代在環氮原 子上：（C^-Cd烷基、鹵（CrCd烷基、羥基（Ci-CU)烷基、 (c】~c4)烷氧基（CVC4)烷基、-ch2-c(o)or2、-ch2-c(o)-N(R2h和D;其先決條件爲C不是3,5-二酮基-4,5-二氫-3H-[l，2,4]三嗪-2-基； D是苯基或苄基，而其各自任意地經一或多個選自下 列的取代基所取代：鹵基、氰基、羥基、（Κ4)烷基、鹵 (<：1'c〇烷基、（C丨-C4)烷氧基、鹵（CrCd烷氧基、胺基、 (Cl'C4)烷基胺基、二（CrCd烷基胺基、三氟甲硫基、羥 基（Cl-C4)烷基、烷氧基（CrC^)烷基和-ch2-c(o)-n(r2)2; Heti是3-至8-員、飽和或部份未飽和的單環雜環基 ’其包含一或二個選自-NR3-、-〇-、-C(0)-和-S(0)p-的環 組員； R3是氮、（Cl-C4)院基、鹵（C1-C4)燒基、經基（C1-C4) 燒基、（κ4)烷氧基（CrCO 烷基、-ch2-c(o)or2、-ch2- -443- 201038586 C(0)-N(R2)2 或 D ; p是0、1或2 ;及 Het2是5_或6 -員芳族雜環基’其包含（a) 1至4個氮 原子、（b) 1個氧原子或1個硫原子、或（c) 1個氧原子或 1個硫原子和1或2個氮原子； 或申請專利範圍第1至7項中任一項所定義之化合物 、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物。 21. —種用於治療疼痛之如下式所示化合物：
    或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物，其 中 Z是H et2，而其任意地經一或多個選自下列的取代基 取代在環碳原子上：鹵基、氰基、（G-C4)烷基、鹵（C,-c4)烷基、（G-C4)烷氧基、鹵（Ci-Cd烷氧基、（C3-C8)環烷 基、（C3-C8)環烷基（Ci-CO烷基、胺基、（q-cd烷基胺基 和二（Ci-Cd烷基胺基；和/或Het2任意地經（κ4)烷基、 鹵烷基和（C3-C8)環烷基取代在環氮原子上；其先 決條件爲Z不是四唑基； Y1、Y2、Y3和Y4各自獨立地爲CH、CR1或N，其先 -444 - 201038586 決條件爲γ丨、Υ2、Y3和Y4中不超過二個是N及γ1、γ2 、γ3和γ4中不超過一個是CR ， 各個Ri各自獨立地選自鹵基、氰基、胺基、羥基、 (Κ4)垸基、園（Cl_C4)院基、經基（Cl_C4)院基、（Cl-C4) 烷氧基、鹵（C1-C4)烷氧基、（C】-C4)院氧基（C1-C4)院基、 和-C(0)N(R2)2 ;
    各個R2各自獨立地爲氫或（Cl-C4)烷基；或二個&2基 團可與所相連結的氮原子一起形成4 -至6 -員環； B是苯基或Het2，且B任意地經一或多個選自下列的 取代基取代在環碳原子上：鹵基、氰基、羥基、（Cl-C4)院 基、_(Ci-C4)院基、（C1-C4)院氧基、鹵（C1-C4)院氧基、 胺基、（C/C4)烷基胺基、二（Ci-C4)烷基胺基、三氟甲硫 基、羥基（(^-cu)烷基、（q-CO烷氧基（Ci-C4)烷基、-c(o)or2、-c(o)-n(r2)2、-ch2-c(o)-n(r2)2、（c3-c8)環烷 基、和（C3-C8)環烷基（C^-Cd烷基；和/或Het2是任意地經 一個選自下列的取代基取代在環氮原子上：（Q-co烷基、 鹵（CrCd烷基、羥基（q-CO烷基、（q-CO烷氧基（Ci-Cd 烷基、胺基（CrCd烷基、（CVC4)烷基胺基（CrCO烷基和 二[(G-C4)烷基]胺基（CrCd烷基； X是不存在、-〇-、伸甲基、伸乙基、伸甲基'或· 0-伸甲基； c是（C3-C8)環烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分別 任意地經一或多個選自下列的取代基取代在環碳原子上： 鹵素、氰基 '羥基、（Ci-CO烷基、鹵（CVC4)烷基、（C!- -445 - 201038586 c4)烷氧基、鹵（CrCd烷氧基、胺基、（q-CO烷基胺基、 二（CrCd烷基胺基、三氟甲硫基、羥基（Ci-Cd烷基、（C!-C4)烷氧基（Ci-Cd 烷基、-C(0)-N(R2)2、-(：Η2-(：(0)-Ν(Ι12)2 、（c3-c8)環烷基、（C3-C8)環烷基（CrCd烷基、和D;和/ 或Het2是任意地經一個選自下列的取代基取代在環氮原 子上：（C丨-C4)烷基、鹵（C丨-C4)烷基、羥基（C丨-c4)烷基、 (Ci-Cd烷氧基（Ci-Cd烷基、-ch2-c(o)or2、-ch2-c(o)-N(R2)2 和 D ; D是苯基或苄基，而其各自任意地經一或多個選自下 列的取代基所取代：鹵基、氰基、羥基、（G-C4)烷基、鹵 (CVC4)烷基、（C!-C4)烷氧基、鹵（C^Cd烷氧基、胺基、 (CVC4)烷基胺基、二（Ci-Cd烷基胺基、三氟甲硫基、羥 基（〇丨-(：4)烷基、烷氧基（C丨-C4)烷基和-CH2-C(0)-N(R2h; Het1是3-至8-員、飽和或部份未飽和的單環雜環基 ，其包含一或二個選自-NR3-、·0-、-C(O)-和-S(0)p-的環 組員； R3是氫、（Ci-C4)烷基、鹵（CrCd烷基、羥基（C丨-c4) 烷基、（C/C4)烷氧基（CrCO 烷基、-ch2-c(o)or2、-ch2-C(0)-N(R2)2 或 D ; p是0、1或2 ;及 Het2是5-或6-員芳族雜環基，其包含（a) 1至4個氮 原子、（b) 1個氧原子或1個硫原子、或（c) 1個氧原子或 1個硫原子和1或2個氮原子； 或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或互變異構物。 -446- 201038586 22.—種如下式（I)所示化合物：
    Z是H et2，而其任意地經一或多個選自下列的取代基 取代在環碳原子上：鹵基、氰基、（Cl-C4)院基、鹵（Cl-C4)烷基、（Ci-Cd烷氧基、鹵（C^-Cd烷氧基、（C3_C8)環烷 基、（C3-C8)環烷基（C^-Cd烷基、（G-C4)烷基-S-、胺基、 (ΚΟ烷基胺基、二（C丨-C4)烷基胺基、胺基（Ci-C4)烷基 、（CkCO烷基胺基（Ci-CO烷基、和二[(Ci-C4)烷基]胺基 (CVC4)烷基；和/或Het2任意地經（C!-C4)烷基、鹵（Κ4) 烷基和（C3-C8)環烷基取代在環氮原子上；其先決條件爲Z 不是四唑基； Y1、Y2、Y3和Y4各自獨立地爲CH、CR1或N，其先 決條件爲Y1、Y2、Y3和Y4中不超過二個是N ; 各個R1各自獨立地選自鹵基、氰基、胺基、羥基、 (Ci-Cd烷基、鹵（Ci-CJ烷基、羥基（CVC4)烷基、（Ci-Cd 烷氧基、鹵（CrCd烷氧基、（Ci-CJ烷氧基（CrCd烷基、 和-c(o)n(r2)2 ; 各個R2各自獨立地爲氫、（h-Cd烷基、鹵（Ci-Cd烷 -447- 201038586 基、羥基（CVC4)烷基、或（c3-c6)環烷基；或，當—個氮 經二個各自獨立地選自（CVC4)烷基、鹵（CrC4)烷基、或 羥基（C「C4)烷基之R2基團所取代時，此二個R2基團可與 所相連結的氮原子一起形成4-至6-員環； B是苯基或Het2’其中當B是Het2時，其係以碳原 子連結至烷氧基連結基，及其中B任意地進一步經一或多 個選自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基、氰基、羥 基、（Ci-Cd烷基、鹵（Cl_c4)烷基、（CVC4)烷氧基、鹵（C,-C4)烷氧基、氰基（CVC4)烷基、胺基、（Ci-CO烷基胺基、 —(C1-C4)院基1女基、胺基（C1-C4)院基' (C1-C4)院基胺基 (CVC4)烷基、二[(Cl_c4)烷基]胺基（Cl_c4)烷基、三氟甲硫 基、羥基（CVC4)烷基、（CVC4)烷氧基（CVC4)烷基、-c(〇)R2、-C(〇)〇R2、-〇c(〇)R2、-C(0)-N(R2)2、-CH2-C(0)R2、_CH2-C(0)0R2、-CH2-0C(0)R2、-CH2-C(0)_ N(R2)2、S(〇)2R2、s(0)2N(R2)2、（c3-c8)環烷基、和（c3-CS)環烷基（C^Cd烷基；和/或Het2是任意地經一選自下列 的取代基取代在環氮原子上：（Cl-C4)烷基、鹵（Ci-Cd烷 基、羥基（CmD烷基、（Q-C4)烷氧基（Ci-Cd烷基、胺基 (C〗-C4)烷基、（C丨·〇：4)烷基胺基（c丨_c4)烷基、二[(C丨-c4)烷 基]胺基烷基、-ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2.、 S(〇hR2、和 S(0)2N(R2)2 ; X是不存在、-ο-、伸甲基、伸乙基、伸甲基-ο-、或-伸甲基； c是（c3-c8)環烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分別 -448- 201038586
    任意地經一或多個選自下列的取代基取代在環碳原子上： 鹵基、氰基、羥基、（C丨-c4)烷基、鹵（C丨-c4)烷基、（C〆 c4)烷氧基、鹵（Κ4)烷氧基、（r2)2胺基、（R2)2胺基（C!-c4)烷基、三氟甲硫基、羥基（G-C4)烷基、（CpC4)烷氧基 烷基、-(：(0)112、-(：(0)0112、-〇(：(0)112、-(：(0)-n(r2)2、-ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-ch2-oc(o)r2、-CH2-C(0)-N(R2)2、s(o)2r2、s(o)2n(r2)2、（c3-c8)環烷基 (CrCU)烷基、（c3-c8)環烷氧基、（c3-c8)環烷基胺基、（c3-c8)環烷基胺基（Κ4)烷基、（C3-C8)環烷基（CpCO烷基胺 基、（C3-C8)環烷基（C丨-C4)烷基胺基（C丨-c4)烷基、（c3-c8) 環烷基（Ci-Cd烷氧基和D;和/或Het2是任意地經一個選 自下列的取代基取代在環氮原子上：羥基、（C 烷基、 鹵（G-C4)烷基、胺基（Ci-CJ烷基、（CVC4)烷基胺基（C,-c4)烷基、二[(Ci-CU)烷基]胺基（¢:,-(:4)烷基、羥基（Cl-C4) 烷基、（Q-C4)烷氧基（CrQ)烷基、-^。…2、^……!^、- ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-ch2-c(0)-n(r2)2、s(o)2R2 、和 S(0)2N(R2)2 和 D ; 其先決條件爲c不是3,5-二酮基-4,5-二氫_311-[1,2,4] 三嗪-2 -基； D是苯基、苄基、（Cb-C8)環烷基、或Heti，而其分別 任意地經一或多個各自獨立地選自下列的取代基取代在碳 原子上：齒基、氰基、經基、（C^-Ce)院基、_ (Cn-C4)院 基、（Ci-Ce)院氧基、_(C!-C4)烷氧基、胺基、（Ci_c4)院 基胺基、二（G-C4)烷基胺基、胺基（Κ4)焼基、（Cl_c4) -449- 201038586 烷基胺基（CrCd烷基、二[((^_(：4)烷基]胺基（c^c4)烷基、 三氟甲硫基、羥基（Ci-CJ烷基、（Ci-CU)烷氧基（Ci-CO烷 基、-C(0)R2、-C(0)0R2 ' -OC(0)R2、- C ( Ο) - N (R2 ) 2、- ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-ch2-oc(o)r2、-ch2-c(o)-n(r2)2、s(o)2r2、和 s(0)2N(R2)2 ; Het1是3-至8-員、飽和或部份未飽和的單環雜環基 ，其包含一或二或三個選自-NR3-、-0-、-C(O)-和-S(0)p-的環組員； R3是連結至X或C的點；或是選自氫、（CVCU)烷基 '鹵（C1-C4)院基、經基（C1-C4)院基、（C1-C4)垸氧基（Ci- C4)烷基、-qoHCpCd烷基、-c(0)0(ci-c4)烷基、-ch2-(:(0)0((^-(:4)烷基、-CH2-C(〇)-N((Ci-C4)烷基）2、s(o)2r2 、s(o)2n(r2)2 和（c3-c8)環烷基； ρ是0、1或2 ;及 Het2是5-或6-員芳族雜環基’其包含（a) 1至4個氮 原子、（b) 1個氧原子或1個硫原子、或（c) 1個氧原子或 1個硫原子和1或2個氮原子； 或其互變異構物、或該式⑴所示化合物之藥學上可接 受的鹽或溶劑化物、或其互變異構物； 其先決條件爲式⑴所示化合物不是下列特定化合物：
    -450- 201038586 23 種作爲藥物用之式(1)所示化合物
    其中
    Z是Het ，而其任意地經一或多個選自下列的取代基 取代在環碳原子上：鹵基、氰基、（Cl_C4)烷基 '鹵（Ci_ c4)烷基、（Ci-C4)烷氧基、鹵（Ci-C4)烷氧基、（c3-c8)環烷 基、（c3-c8)環烷基（κ4)烷基、（Cl_c4)烷基_s_、胺基、 烷基胺基、二（Ci-co烷基胺基、胺基（Cl_c4)烷基 、（Ci-Cd烷基胺基（Ci-CJ烷基、和二[(q-cu)烷基]胺基 (Ci-CO烷基；和/或Het2任意地經（Ci-C*)烷基、鹵（Ci-CO 烷基和（C3-C8)環烷基取代在環氮原子上；其先決條件爲Z 不是四唑基； γ1、γ2、Y3和Y4各自獨立地爲CH、CR1或N，其先 決條件爲γ1' γ2' γ3和γ4中不超過二個是N: 各個R1各自獨立地選自鹵基、氰基、胺基、羥基、 (C1-C4)院基、®(Cl-C4)院基、經基（C!-C4)院基、（C1-C4) 院氧基、鹵（Ci_C4)院氧基、（Cl-C4)院氧基（C〗-C4)院基、 和，C(0)N(R2)2 ; 各個r2各自獨立地爲氫、（Cl_c4)烷基、鹵（CrCd烷 -451 - 201038586 基、羥基（Κ4)烷基、或（C3_c6)環烷基；或，當一個氮 經二個各自獨立地選自（CrCO烷基、鹵（Cl_c4)烷基、或 羥基（CrCd烷基之R2基團所取代時，此二個R2基團可與 所相連結的氮原子一起形成4-至6-員環； B是苯基或Het2 ’其中當B是Het2時，其係以碳原 子連結至烷氧基連結基’及B任意地進一步經一或多個選 自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基、氰基、羥基、 (C^-CO 烷基、鹵（Ci-C*)烷基、（Ci-Cd 烷氧基、鹵（Ci-CJ 烷氧基、氰基（CrC4)烷基、胺基、（G-C4)烷基胺基、二 (Ci-Cd烷基胺基、胺基（Ci-CJ烷基、（G-C4)烷基胺基（Cl_ C4)烷基、二[(cvco烷基]胺基（C^-CO烷基、三氟甲硫基 、羥基（Ct-CJ烷基、（CrCd烷氧基（Ci-CJ烷基、-C(〇)r2 、-C(0)0R2、-0C(0)R2、-C(0)-N(R2)2、-CH2-C(〇)r2、 ch2-c(o)or2 、 -ch2-oc(o)r2 、 -CH2-C(0)-N(R2)2 、 S(〇hR2、S(0)2N(R2h、（c3-c8)環烷基、和（c3-c8)環燒基 (Ci-C：4)焼基；和/或Het2是任意地經一選自下列的取代基 取代在環氮原子上：（Ci-C4)烷基、鹵（CkC4)烷基、羥基 (C丨-c4)烷基、（q-co烷氧基（C^-Cd烷基、胺基（(^-(^院 基、（C1-C4)院基胺基（C1-C4)院基、一 [(C1-C4)院基]胺基 (CrCO 烷基、-ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2、S(〇)2R2、和 S(0)2N(R2)2 ; X是不存在、-Ο-、伸甲基、伸乙基、伸甲基-ο-、或_ 0-伸甲基； C是（C3-C8)環烷基、Het1、苯基、或Het2’而其分別 -452- 201038586 任意地經一或多個選自下列的取代基取代在環碳原子上： 鹵基、氰基、羥基、（Ci-C4)烷基、鹵（Ci-Cd烷基、（C】-c4)烷氧基、鹵（CpCd烷氧基、（R2)2胺基、（R2)2胺基（Cr C4)烷基、三氟甲硫基、羥基（Κ4)烷基、（山-(：4)烷氧基 (Ci-Cd 烷基、-(：(0)112、-(：(0)0112、-0(：(0)112、-〇（0)-N(R2h、-CH2-C(0)R2、-CH2-C(0)0R2、-CH2-0C(0)R2、-
    ch2-c(o)-n(r2)2、s(o)2r2、s(o)2n(r2)2、（c3-c8)環烷基 (c^-cu)烷基、（c3-c8)環烷氧基、（c3-c8)環烷基胺基、（c3-C8)環烷基胺基（K4)烷基、（c3-c8)環烷基（Ci-Cd烷基胺 基、（C3-C8)環烷基（CrCO烷基胺基（Ci-CO烷基、（c3-c8) 環烷基（Ci-Cd烷氧基和D ;和/或Het2是任意地經一個選 自下列的取代基取代在環氮原子上：羥基、（Q-C4)烷基、 鹵（Q-C4)烷基、胺基（C^-Cd烷基、（Ci-Cd烷基胺基（Cr c4)烷基、二[(Ci-CO烷基]胺基（CrCd烷基 '羥基（CVC4) 烷基、（Q-C4)烷氧基（CrCd 烷基、-(：(0)112、-(：(0)0112、- ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-ch2-c(o)-n(r2)2、s(o)2r2 、和 S(0)2N(R2)2 和 D ; 其先決條件爲C不是3,5-二酮基-4,5-二氫-311-[1，2,4] 二曉-2 ·基， D是苯基、苄基' (Cs-Cs)環烷基、或Het1，而其分別 任意地經一或多個各自獨立地選自下列的取代基取代在碳 原子上：鹵基、氰基、羥基、（C^-CO烷基、鹵（Cl-c4)烷 基、（C1-C4)院氧基、鹵（Cj-CU)院氧基、胺基、（G-C4)院 基胺基、一（CrCd垸基胺基、胺基（CrCU)院基、（(^-04) -453- 201038586 烷基胺基（CrCd烷基、二[(G-CO烷基]胺基（Ci-Cd烷基、 三氟甲硫基、羥基（Ci-Cd烷基、（Ci-C*)烷氧基（Ci-Cd烷 基、-。（0)112、-(：(0)0112、-0(：(0)112、-(：(0)-：^(112)2、-ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-ch2-oc(o)r2、-ch2-c(o)-n(r2)2、s(o)2r2、和 s(o)2n(r2)2 ;
    Het1是3-至8-員、飽和或部份未飽和的單環雜環基 ，其包含一或二或三個選自-NR3-、-0-、-C(O)-和-S(0)p-的環組員； R3是連結至X或C的點；或是選自氫、（Κ4)烷基 、鹵（C^-CO烷基、羥基（C,-C4)烷基、（CrCO烷氧基（C「 C4)烷基、-CUOKCi-Cd 烷基、-(:(0)0((:,-(:4)烷基、-ch2-(:(0)0((^-(:4)烷基、-CHz-CiCO-NKCi-C^)烷基）2、S(0)2R2 、s(o)2n(r2)2 和（c3-cs)環烷基； p是〇、1或2 ;及
    H et2是5-或6-員芳族雜環基，其包含（a) 1至4個氮 原子、（b) 1個氧原子或1個硫原子、或（c) 1個氧原子或 1個硫原子和1或2個氮原子； 或其互變異構物、或該式（I)所示化合物之藥學上可接 受的鹽或溶劑化物、或其互變異構物。 24. —種用於治療疼痛之式（Π所示化合物： -454 201038586 ,Ζ 其中 Ζ是Het2 ’而其任意地經一或多個選自下列的取
    I、基 取代在環fe原子上：鹵基、氨基、（C1-C4)院基、 C4)院基、（C1-C4)院氧基、鹵（C1-C4)院氧基、（C3-C8)環焼 基、（C3-C8)環烷基（c^-Cd烷基、（Ci-Cd烷基-S-、胺基、 (Κ4)烷基胺基、二（C!-C4)烷基胺基、胺基（Ci-C^)院基 、（(：丨-(：4)烷基胺基（C丨-C4)烷基、和二[(C^-Cd烷基]胺基 (C丨-C4)烷基；和/或Het2任意地經（C丨-C4)烷基、鹵（Cl-c4) 烷基和（Cs-C8)環烷基取代在環氮原子上；其先決條件爲ζ 不是四唑基；
    ο ο C—X—Β
    (I) Y1、Y2、Y3和Y4各自獨立地爲CH、CR1或N，其先 決條件爲Y1、Y2、Y3和Y4中不超過二個是N ; 各個R1各自獨立地選自鹵基、氰基、胺基、羥基、 (C^-C*)烷基、鹵（CVC4)烷基、羥基烷基、（G-C4) 烷氧基、鹵（C^-Cd烷氧基、（G-C4)烷氧基（G-CO烷基、 和-c(o)n(r2)2 ; 各個R2各自獨立地爲氫、（G-C4)烷基、鹵（CrCO烷 基、羥基（G-C4)烷基、或（c3-c6)環烷基；或，當一個氮 經二個各自獨立地選自（CrCU)烷基、鹵（CVC4)烷基、或 -455 - 201038586 羥基（C^-CU)烷基之R2基團所取代時，此二個R2基團可與 所相連結的氮原子一起形成4-至6-員環； B是苯基或Het2 ’其中當B是Het2時，其係以碳原 子連結至烷氧基連結基，及B任意地進一步經一或多個選 自下列的取代基取代在環碳原子上：鹵基、氰基、羥基、 (Ci-Cd烷基、鹵（Ci-Cd烷基、（C,-C4)烷氧基、鹵（q-Cd 烷氧基、氰基（Ci-CU)烷基、胺基、（Ci-CO烷基胺基、二 (Ci-CU)烷基胺基、胺基（CrCd烷基' (CKCd烷基胺基（Cl_ C4)烷基、二[(Ci-Cd烷基]胺基（CrCd烷基、三氟甲硫基 、羥基（Ci-Cd烷基、（CrCO烷氧基（CrCO烷基、-c(o)R2 、-C(0)0R2、-〇C(0)R2、-C(0)-N(R2)2、-CH2-C(0)R2、-CH2-C(0)0R2 、 -ch2-〇c(o)r2 、 -ch2-c(o)-n(r2)2 、 s(o)2r2、s(o)2n(r2)2、（c3-c8)環烷基、和（c3-c8)環烷基 (Ci-D烷基；和/或Het2是任意地經一選自下列的取代基 取代在環氮原子上：（Ci-Cd烷基、画（κ4)烷基、羥基 (Ci-CO烷基、（Ci-CJ烷氧基（Ci-CU)烷基、胺基（CrCd烷 基、（G-C4)烷基胺基（C^-Cd烷基、二[(CM4)烷基]胺基 (Ci-Cd烷基、-ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2、s(o)2R2、和 S(0)2N(R2)2 ; X是不存在、-ο-、伸甲基、伸乙基、伸甲基-〇-、或-0-伸甲基； C是（C3-C8)環烷基、Het1、苯基、或Het2，而其分別 任意地經一或多個選自下列的取代基取代在環碳原子上： 鹵基、氰基、羥基、（G-C4)烷基、鹵（Ci-Cd烷基、（Cl- -456- 201038586 C4)烷氧基 '鹵（CVC4)烷氧基、（R2)2胺基、（R2)2胺基（Cl-c4)烷基、三氟甲硫基、羥基（CrC4)烷基、（CrCO烷氧基 (CJ-C4)院基、-(：(0)112、-(：(0)0112、-0(：(0)112、-(：(0)- n(r2)2、-ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-ch2-oc(o)r2、· ch2-c(o)-n(r2)2、s(o)2r2、s(o)2n(r2)2、（c3-c8)環烷基 (Ci-Cd烷基、（c3-c8)環烷氧基、（c3-c8)環烷基胺基、（c3_ c8)環烷基胺基（C丨-C4)烷基、（C3-C8)環烷基（C丨-c4)烷基胺 基、（C3-C8)環烷基（C^-CO烷基胺基（Ci-Cd烷基、（c3-c8) 環烷基（C^-Cd烷氧基和D ;和/或Het2是任意地經一個選 自下列的取代基取代在環氮原子上：羥基、（CmCO烷基、 鹵（G-C4)烷基、胺基（C^-Cd烷基、（Ci-C4)烷基胺基（Cj-c4)烷基、二[(q-CU)烷基]胺基（q-Cd烷基、羥基（Cl-C4) 烷基 ' (Ci-CU)烷氧基（CrCU)烷基、-(：(〇)112、_(：(〇)〇112、- ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-ch2-c(o)-n(r2)2、s(o)2r2 、和 S(0)2N(R2)2 和 D ; 其先決條件爲c不是3,5-二酮基-4,5-二氫-3H-[1,2,4] 三嗪-2 -基； D是苯基、苄基、（C3-C8)環烷基、或Het1，而其分別 任意地經一或多個各自獨立地選自下列的取代基取代在碳 原子上：鹵基、氰基、羥基、（Q-CU)烷基、鹵（Cl-C4)烷 基、（CVC4)烷氧基、鹵（Ci-Cd烷氧基、胺基、（Cl_C4)烷 基胺基、二（C^-Cd烷基胺基、胺基（Κ4)烷基、（q-cj 烷基胺基（CkCU)烷基、二[(Ci-CJ烷基]胺基（Cl_C4)烷基、 三氟甲硫基、羥基（G-C4)烷基、（G-C4)烷氧基（CVC4)烷 -457- 201038586 基、-。（0)尺2、-。（0)0112、-0(：(0)112、-。（0)-：^(112)2、· ch2-c(o)r2、-ch2-c(o)or2、-ch2-oc(o)r2、-ch2-c(o)-n(r2)2、s(o)2r2、和 s(o)2n(r2)2; Het1是3-至8-員、飽和或部份未飽和的單環雜環基 ’其包含一或二或三個選自-NR3-、-0-、-C(O)-和-S(0)p-的環組員； R3是連結至X或C的點；或是選自氫、（C,-C4)烷基 、幽（C,-C4)烷基、羥基（Cl-C4)烷基、（Ci-Cd烷氧基（C,-c4)烷基、烷基、-C^COCKCi-Cd 烷基、-CH2-¢:(0)0((^-(:4)烷基、.CHrC^OhNUCi-CO 烷基）2、S(0)2R2 、s(o)2n(r2)2 和（c3-C8)環烷基； P是〇、1或2 ;及 Het2是5-或6_員芳族雜環基，其包含（a) 1至4個氮 原子、（b) 1個氧原子或1個硫原子、或（c) 1個氧原子或 1個硫原子和1或2個氮原子； 或其互變異構物、或該式（I)所示化合物之藥學上可接 受的鹽或溶劑化物、或其互變異構物。 -458- 201038586 四 指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：無 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無 ❹ 201038586 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I) Y1* C—X
    (I)
    0. .0 s' ζ •ίί 3
    -4-
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