WO2017078123A1 - ジメトキシベンジル基の脱離方法 - Google Patents

ジメトキシベンジル基の脱離方法 Download PDF

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WO2017078123A1
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pyrazol
benzenesulfonamide
methyl
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光平 門田
上田　剛
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第一三共株式会社
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    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/50—Nitrogen atoms bound to hetero atoms
    • C07D277/52—Nitrogen atoms bound to hetero atoms to sulfur atoms, e.g. sulfonamides

Definitions

  • the present invention relates to a method for removing a dimethoxybenzyl group, which is widely used as a protecting group, by acid treatment without producing a hardly soluble product.
  • a benzyl group is widely used for protecting —OH and> NH in a carboxy group, a hydroxyl group, an amino group, an amide group, a sulfonamide group, and the like.
  • Protecting groups have the property that in most cases they are eliminated at any stage and can therefore be easily cleaved if necessary.
  • a benzyl group usually has a characteristic of being easily cleaved by a hydrogenolysis reaction, an oxidation reaction, a treatment with a Lewis acid or the like, and is frequently used.
  • Non-Patent Document 1 A compound having a benzenesulfonamide structure is known as an analgesic active compound.
  • an intermediate in which a 2,4-dimethoxybenzyl group is bonded to the nitrogen atom of the sulfonamide group is employed, and this 2,4-dimethoxybenzyl group is cleaved by acid treatment to be converted into the target compound.
  • an analgesic active compound having a benzenesulfonamide structure in the process of removing the 2,4-dimethoxybenzyl group, a complicated operation is performed for the isolation of the compound from which the group has been removed. It is understood that there is difficulty in isolating / obtaining the target compound (Patent Documents 1 to 3).
  • the present inventors also adopted a production intermediate in which a 2,4-dimethoxybenzyl group is bonded to the nitrogen atom of the sulfonamide group in the production of the target benzenesulfonamide compound, and the elimination thereof is carried out by acid treatment. It was.
  • the dimethoxybenzyl group in the elimination of the dimethoxybenzyl group under acidic conditions from the benzenesulfonamide compound in which the dimethoxybenzyl group is bonded to the nitrogen atom of the sulfonamide group, the dimethoxybenzyl group is formed without forming a hardly soluble product. A method for desorption was sought.
  • the present invention [1] A method for producing a dedimethoxybenzyl compound in which a compound having a dimethoxybenzyl group bonded to a nitrogen atom is treated with an acid to eliminate the dimethoxybenzyl group, in the presence of either triphenylphosphine or diethylthiourea It relates to a method characterized in that it is implemented.
  • the present invention relates to each of the following. That is, [2] The production method according to [1], wherein the elimination of the dimethoxybenzyl group is carried out in the presence of triphenylphosphine. [3] The dimethoxybenzyl group is 2,3-dimethoxybenzyl group, 2,4-dimethoxybenzyl group, 2,5-dimethoxybenzyl group, 2,6-dimethoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, or 3 The production method according to [1] or [2], which is a 1,5-dimethoxybenzyl group.
  • a benzenesulfonamide compound having a sulfonamide group in which a dimethoxybenzyl group is bonded to a nitrogen atom 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -N -(Pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide, 5-Chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R, 4R) -4-hydroxy-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) Cyclohexyl] oxy ⁇ -N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide, 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4-
  • a benzenesulfonamide compound having a sulfonamide group in which a dimethoxybenzyl group is bonded to a nitrogen atom 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -N -(Pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide, 5-Chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R, 4R) -4-hydroxy-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) Cyclohexyl] oxy ⁇ -N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide, 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4-
  • a compound in which a dimethoxybenzyl group is bonded to a nitrogen atom 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -N -(Pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide, 5-Chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R, 4R) -4-hydroxy-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) Cyclohexyl] oxy ⁇ -N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide, 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R, 4S) -4-hydroxy-2- (1-methyl-1
  • R a represents an aromatic group which may have a substituent
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or a carbon number of 1
  • R 6 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or the following formula:
  • n represents an integer 0, 1, or 2
  • R 6 represents an aromatic group which may have a substituent
  • R 7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or 1 or 2
  • a compound represented by the formula is treated in the presence of an acid in the presence of either triphenylphosphine or diethylthiourea: (In the formula, R a , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same as defined above.) The manufacturing method of the compound shown by these. [14] The production method according to [13], wherein the treatment is treatment in the presence of triphenylphosphine.
  • the dimethoxybenzyl group is 2,3-dimethoxybenzyl group, 2,4-dimethoxybenzyl group, 2,5-dimethoxybenzyl group, 2,6-dimethoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, or 3
  • R a is an optionally substituted thiazolyl group, thiadiazolyl group, or pyrimidyl group.
  • R a is a pyrimidyl group which may have a substituent.
  • R a is an optionally substituted 2-pyrimidyl group or 4-pyrimidyl group.
  • R a is an optionally substituted 4-pyrimidyl group.
  • R 3 is (The bonding position of the group to the benzene ring, the definitions of R 6 , R 7 and n are the same as the previous definitions.)
  • Formula The group represented by (The bonding position of this group to the benzene ring, and the definitions of R 6 , R 7 and n are the same as the previous definitions).
  • the production method according to [25], [27] The production method according to [25] or [26], wherein n is 1.
  • R 6 is an optionally substituted phenyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidyl group, or pyrazyl group [25] ] To [27]. The production method according to any one of [27]. [29] The production method according to any one of [25] to [27], wherein R 6 is an optionally substituted phenyl group, pyrazolyl group, imidazolyl group, pyridyl group, or pyridazinyl group. .
  • the substituent of the aromatic group which may have a substituent in R 6 is a group of 1 to 3 selected from the group consisting of an amino group, a methyl group, an ethyl group, a fluorine atom and a chlorine atom
  • R 7 is a hydrogen atom.
  • R 7 is a hydroxyl group.
  • R a represents an aromatic group which may have a substituent
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom or a carbon number of 1
  • R 6 represents an aromatic group which may have a substituent
  • R 7 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or 1 or 2 halogen atoms
  • n is an integer. Represents 0, 1, or 2
  • the compound represented by formula (I) is treated in the presence of either triphenylphosphine or diethylthiourea in the presence of an acid.
  • the dimethoxybenzyl group is 2,3-dimethoxybenzyl group, 2,4-dimethoxybenzyl group, 2,5-dimethoxybenzyl group, 2,6-dimethoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, or 3
  • the substituent of the aromatic group which may have a substituent in R 6 is a group of 1 to 3 selected from the group consisting of an amino group, a methyl group, an ethyl group, a fluorine atom and a chlorine atom
  • R 7 is a hydrogen atom.
  • R 7 is a hydroxyl group.
  • [58] Expression The compound represented by the formula is 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) [37]
  • the product was 5-chloro-2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -N- (pyrimidine-4- Yl) benzenesulfonamide.
  • the product was 5-chloro-2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R, 4R) -4-hydroxy-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -N -(Pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide.
  • the product was 5-chloro-2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R, 4S) -4-hydroxy-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -N -(Pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide.
  • the product was 5-chloro-2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R, 5S) -5-hydroxy-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -N -(Pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide.
  • R 3 is the following formula (In the formula, X represents one or two groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, and a methyl group, and the oxygen atom of methyleneloxy is a binding site. In the bonded benzene ring, the carbon atom bonded to the piperidine ring is position number 1.) [13] The production method according to [13]. [63] As described in [62], X is a hydrogen atom, a 4-position fluorine atom, a 4-position chlorine atom, a 3,4-difluorine atom, a 3-position fluorine atom, a 4-position chlorine atom, or a 4-position methyl group. Production method.
  • R a may have a substituent, 1,3-thiazol-2-yl group, 1,2-oxazol-3-yl group, 1,2,4-thiazol-5-yl group , 1,3,4-thiazol-2-yl group, pyridin-2-yl group, pyridazin-3-yl group, pyrimidin-2-yl group, or pyrimidin-4-yl group [62] to [65 ]
  • R a is a 5-methyl-1,3-thiazol-2-yl group, a 5-chloro-1,3-thiazol-2-yl group, a 1,3,4-thiazol-2-yl group, [62] to [5-]-pyridin-2-yl, pyridazin-3-yl, pyrimidin-2-yl, 5-fluoro-pyrimidin-2-yl, or pyrimidin-4-yl 65].
  • [69] A method for removing a dimethoxybenzyl group bonded to a nitrogen atom, which is carried out in the presence of an acid in the presence of either triphenylphosphine or diethylthiourea. [70] The method according to [69], which is carried out in the presence of triphenylphosphine. [71] The dimethoxybenzyl group is 2,3-dimethoxybenzyl group, 2,4-dimethoxybenzyl group, 2,5-dimethoxybenzyl group, 2,6-dimethoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, or 3 The method according to [69] or [70], which is a 5,5-dimethoxybenzyl group.
  • the benzenesulfonamide compound is 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -N -(Pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide, 5-Chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R, 4R) -4-hydroxy-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) Cyclohexyl] oxy ⁇ -N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide, 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R, 4S) -4-hydroxy-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)
  • a benzenesulfonamide compound in which a dimethoxybenzyl group is bonded to a nitrogen atom 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -N -(Pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide, 5-Chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R, 4R) -4-hydroxy-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) Cyclohexyl] oxy ⁇ -N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide, 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R, 4
  • the dimethoxybenzyl group is 2,3-dimethoxybenzyl group, 2,4-dimethoxybenzyl group, 2,5-dimethoxybenzyl group, 2,6-dimethoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, or 3
  • the benzenesulfonamide compound has a substituent on the benzene ring, and an aromatic group which may have a substituent is further bonded to the nitrogen atom of the sulfonamide group to which the dimethoxybenzyl group is bonded.
  • the benzenesulfonamide compound is 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -N -(Pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide, 5-Chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R, 4R) -4-hydroxy-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) Cyclohexyl] oxy ⁇ -N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide, 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R, 4S) -4-hydroxy-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)
  • a benzenesulfonamide compound is 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -N -(Pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide, 5-Chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R, 4R) -4-hydroxy-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) Cyclohexyl] oxy ⁇ -N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide, 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R, 4S) -4-hydroxy-2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)
  • the organic solvent In the elimination reaction of a dimethoxybenzyl group by acid treatment in a compound having a dimethoxybenzyl group bonded to a nitrogen atom, particularly a compound having a dimethoxybenzyl group bonded to a nitrogen atom constituting a sulfonamide group, the organic solvent.
  • 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -N 3 is an HPLC chart of a reaction solution when-(pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide is treated with hydrochloric acid in the absence of triphenylphosphine. The horizontal axis indicates time (minutes).
  • 5-chloro-N- (2,4-dimethoxybenzyl) -2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ -N 3 is an HPLC chart of a reaction solution when-(pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide is treated with hydrochloric acid in the presence of triphenylphosphine. Multiple peaks after 21 minutes observed in the reaction without the presence of triphenylphosphine (see Fig. 1; here the peak at 23 minutes is excluded due to triphenylphosphine), and the formation of poorly soluble products is suppressed. it is obvious. The horizontal axis indicates time (minutes).
  • the present invention is described in detail below.
  • the present invention is characterized in that a reaction in which a compound having a dimethoxybenzyl group bonded to a nitrogen atom is treated under acidic conditions to remove the dimethoxybenzyl group is carried out in the presence of triphenylphosphine or diethylthiourea. is there.
  • this method it is possible to suppress the formation of a hardly soluble product or a hardly soluble byproduct, which is considered to be produced by polymerization of the cleaved dimethoxybenzyl group fragment.
  • removing the dimethoxybenzyl group by this method a product with excellent quality can be obtained with high yield without complicated operations, and this is an excellent method for industrial production.
  • Triphenylphosphine or diethylthiourea coexisting with an acid in the method of the present invention has an effect of suppressing the formation of a hardly soluble product, but the cleavage of the dimethoxybenzyl group itself proceeds in a high yield even when these do not exist. It is thought that there is no direct involvement in the cleavage of the dimethoxybenzyl group. That is, since it is considered that a hardly soluble product is generated from a fragment obtained by decomposing a dimethoxybenzyl group, the effect of the method of the present invention can be expected regardless of the compound as long as the dimethoxybenzyl group is eliminated under acidic conditions. Can do.
  • the dimethoxybenzyl group may be a benzyl group in which two methoxy groups are bonded to the phenyl group of the benzyl group, and the bonding position of the methoxy group is not particularly limited.
  • 2,3-dimethoxybenzyl group, 2,4-dimethoxybenzyl group, 2,5-dimethoxybenzyl group, 2,6-dimethoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, 3,5-dimethoxybenzyl group Although it can be mentioned, an excellent effect is expected in the 2,4-dimethoxybenzyl group.
  • the nitrogen atom to which the dimethoxybenzyl group is bonded is not particularly limited, but particularly the effect of the method of the present invention is expected in the case of a nitrogen atom constituting a sulfonamide group.
  • a sulfonamide group may be a sulfonamide group in which an aromatic group is bonded to a sulfur atom, and such an aromatic group may be either a hydrocarbon type or a heterocyclic type. Of these, hydrocarbon aromatic groups are more preferred.
  • a preferred compound to which the method of the present invention can be applied is an aromatic hydrocarbon sulfonamide compound.
  • the aromatic hydrocarbon group include a phenyl group and a naphthyl group. Of these, a phenyl group is preferable, and therefore the method of the present invention can be suitably applied to a benzenesulfonamide compound.
  • This aromatic hydrocarbon group may further have a substituent, such as a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyloxy group, a substituted cycloalkyloxy group, a cycloalkyloxymethyl group, or a substituted cycloalkyloxymethyl group.
  • a substituent such as a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyloxy group, a substituted cycloalkyloxy group, a cycloalkyloxymethyl group, or a substituted cycloalkyloxymethyl group.
  • Phenyl group, phenoxy group, phenoxymethyl group and the like may be substituted.
  • benzenesulfonamide compound examples include 2-fluorobenzenesulfonamide, 2-chlorobenzenesulfonamide, 3-fluorobenzenesulfonamide, 3-chlorobenzenesulfonamide, 2,3-difluorobenzenesulfonamide, and 2,3-dichlorobenzene.
  • benzenesulfonamide compounds may further have a substituent on the benzene ring, and for example, those having a substituent at the 4-position (para-position of the sulfonamide group) are preferable.
  • the group of the structure shown by can be mentioned. That is, a group having an aromatic group represented by R 6 on the carbon atom adjacent to the carbon atom on the cycloalkane to which the oxygen atom is bonded, bonded to the benzene ring through the oxygen atom.
  • the portion where R 6 and the oxygen atom are bonded is 1,2-disubstituted, and stereoisomerism occurs due to this portion.
  • the stereoisomer is preferably a trans isomer and is expressed as (1S * , 2R * ), but more preferably (1S, 2R) (see the following structural formula, where a bond with an oxygen atom is used here)
  • the site is in position 1 and the binding site for R 6 is in position 2.
  • n is an integer 0, 1, or 2
  • the cyclo ring may be a 5-membered ring, 6-membered ring, or 7-membered ring. Of these, a cyclohexyl group which is a 6-membered ring is preferred.
  • R 6 may be an aromatic group that may have a substituent.
  • a hydrocarbon aromatic group or an aromatic heterocyclic group can be mentioned.
  • the hydrocarbon aromatic group may be a phenyl group or a naphthyl group, and is preferably a phenyl group.
  • the aromatic heterocyclic group may be a 5-membered or 6-membered ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom as a heteroatom.
  • aromatic heterocyclic groups include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, and pyrazyl groups.
  • those having a nitrogen atom as a hetero atom are preferable, and a pyrazolyl group, an imidazolyl group, a pyridyl group, and a pyridazinyl group are preferable.
  • 1H-pyrazol-4-yl group and 1H-pyrazol-5-yl group are preferable.
  • the substituent on the substituent R 6 include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, and an amino group.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms include a methyl group and an ethyl group.
  • the halogen atom may be a fluorine atom or a chlorine atom. In these, 1 to 3 may be substituted, and when there are a plurality of them, they may be the same or different.
  • a substituent may be present on the cyclo ring.
  • a hydroxyl group, a halogen atom, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may be substituted.
  • a halogen atom is preferably a fluorine atom
  • an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferably a methyl group
  • two fluorine atoms are preferably substituted on the same carbon atom.
  • the substituent R 7 which is a substituent other than R 6 is more preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, or 1 or 2 halogen atoms. When two halogen atoms are substituted, the substitution position may be the same carbon atom or different carbon atoms.
  • examples of the structure substituted with a hydroxyl group include the following: .
  • Preferred examples of the substituent at the 4-position of the benzene ring of the benzenesulfonamide compound include the following. 2- (1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyloxy group, 2- (1H-pyrazol-4-yl) cyclohexyloxy group, 2- (1H-pyrazol-4-yl) cycloheptyloxy group, 2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyloxy group, 2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyloxy group, 2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cycloheptyloxy group, 2- (1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclopentyloxy group, 2- (1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyloxy group, 2- (1-ethyl-1H-pyrazol-5-yl) cycloheptyl
  • (1S * , 2R * ) are preferred, more preferably (1S, 2R) (where the binding site with the oxygen atom is at position 1 and the binding site with R 7 is at position 2). .) Among these, the following are preferable.
  • X represents 1 or 2 groups selected from the group consisting of a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom and a methyl group.
  • X in the group shown here is a hydrogen atom, 4-position fluorine atom substitution, 4-position chlorine atom substitution, 3,4-position difluorine atom substitution, 3-position fluorine atom-4 position chlorine atom substitution, 4-position methyl group Substitution patterns such as substitution can be mentioned. Of these, 4-position fluorine atom substitution and 4-position chlorine atom substitution are preferred, and 4-position chlorine atom substitution is more preferred.
  • the carbon atom of the benzene ring bonded to the piperidine ring is 1.
  • substituents methyleneoxy and phenyl groups are 1,2-disubstituted, resulting in stereoisomerism, but those having the above-mentioned stereostructure are preferred.
  • the benzene ring of the benzenesulfonamide compound may further have a substituent.
  • substituents may be those listed above, and may be 1 or 2 selected from the group consisting of a methyl group, an ethyl group, a fluorine atom, and a chlorine atom. When the substituent is 2, it may be the same or different. This substituent is preferably a fluorine atom, more preferably 2,5-difluoro.
  • any aromatic group may be used, and it may have a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, an oxazolyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, or a pyrimidyl group.
  • An yl group, a pyridin-2-yl group, a pyridazin-3-yl group, a pyrimidin-2-yl group, and a pyrimidin-4-yl group can be exemplified. These may have a substituent, and may have one or two groups selected from the group of a methyl group, an ethyl group, a fluorine atom, and a chlorine atom. In the case of 2, it may be the same or different.
  • R a is a 5-methyl-1,3-thiazol-2-yl group, a 5-chloro-1,3-thiazol-2-yl group, or a 1,3,4-thiadiazole 2-yl group, 5-fluoro-pyridin-2-yl group, pyridazin-3-yl group, pyrimidin-2-yl group, 5-fluoro-pyrimidin-2-yl group, pyrimidin-4-yl group, etc.
  • a preferred aromatic group is preferred. Of these, the 5-fluoro-pyrimidin-2-yl group is preferred.
  • An aromatic group (corresponding to Ra in the structural formula shown below) may further be bonded to the nitrogen atom of the sulfonamide group to which the dimethoxybenzyl group is bonded.
  • Examples of such an aromatic group include a hydrocarbon group. Any of aromatic heterocyclic groups may be used. Examples of the aromatic hydrocarbon group include a phenyl group and a naphthyl group, and a phenyl group is more preferable.
  • the aromatic heterocyclic group may be any group containing a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom as a hetero atom, a 5-membered ring or a 6-membered ring, and a nitrogen atom, oxygen atom, or sulfur atom as a hetero atom.
  • Any one containing 1 or 3 selected heteroatoms may be used.
  • aromatic heterocyclic groups include pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, and pyrazyl groups.
  • a thiazolyl group, a thiadiazolyl group, or a pyrimidyl group may be used.
  • Specific examples include thiadiazolyl-5-yl group, thiazolyl-4-yl group, thiazolyl-2-yl group, and pyrimidyl-4-yl group.
  • the second aromatic hydrocarbon group or aromatic heterocyclic group (corresponding to Ra in the structural formula shown below) on the nitrogen atom of this sulfonamide group may have a substituent, a halogen atom, an alkyl group Etc. may be substituted. More specifically, 1 to 3 groups selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, and an ethyl group may be substituted. In addition, when there are a plurality of substituents, they may be the same or different.
  • dedimethoxy compounds include compounds selected from the following groups. These are compounds described as being produced in Patent Document 4. In the production, these compounds are obtained from a compound in which a 2,4-dimethoxybenzyl group is bonded to the nitrogen atom of the sulfonamide group of the benzenesulfonamide compound. , 4-Dimethoxybenzyl group is produced by elimination.
  • Benzenesulfonamide can be preferably produced.
  • 3-cyano-4- [2- (2-methylpyrazol-3-yl) phenoxy] -N-thiazol-2-yl-benzenesulfonamide is preferably prepared in the same manner. Can do.
  • Triphenylphosphine may be used in an equivalent amount in the case of a compound having one dimethoxybenzyl group, but a small excess amount may be used.
  • the reaction is not particularly limited, but it is usually possible to dissolve the compound having a dimethoxybenzyl group in a reaction solvent and then add an acid to react at room temperature or warm. It is not limited.
  • 1,3-diethyl-2-thiourea can be used in place of triphenylphosphine.
  • Other N, N′-dialkylthioureas can also be used. In addition, although these can suppress the production
  • the method of the present invention may be carried out using a solvent that does not inhibit the reaction.
  • a solvent is not limited as long as it can dissolve an acid for eliminating a dimethoxybenzyl group.
  • hydrochloric acid is used as the acid
  • a solvent miscible with water a mixed solvent with a solvent miscible with water may be used.
  • acetonitrile is preferable.
  • a mixed solvent of acetonitrile and toluene, a mixed solvent of methanol and toluene, and the like can be suitably used. Even when an organic acid is used as the acid, these solvents can be used.
  • the reaction is carried out in the presence of an acid, and this acid may be any one usually used for elimination of the dimethoxybenzyl group.
  • an acid may be either an organic acid or an inorganic acid, and an acid classified as a strong acid may be used.
  • an acid with reduced acidity for example, it can be expected that elimination of the dimethoxybenzyl group can be achieved by increasing the treatment temperature, but the treatment temperature is low in terms of formation of a hardly soluble product. It is considered that a lower temperature is preferable.
  • the inorganic acid for elimination of the dimethoxybenzyl group include hydrochloric acid and sulfuric acid, but concentrated hydrochloric acid can be preferably used.
  • organic acid sulfonic acids, acetic acids and the like can be used, and methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, and trifluoroacetic acid can be preferably used.
  • Concentrated hydrochloric acid is suitable for industrial use in terms of price and availability. These acids may be used alone, but may be used as a mixture.
  • the amount of the acid used may be about 5 to 10 equivalents relative to the compound having one dimethoxybenzyl group, but can be appropriately increased or decreased depending on the compound to achieve a dedimethoxybenzyl group.
  • the reaction proceeds even under mild conditions, and a dedimethoxybenzylation reaction can be carried out at a temperature in the range of about 20 to 50 ° C., generally about 40 ° C., without producing hardly soluble impurities.
  • the reaction may usually be about 1 to 6 hours.
  • the operation after the reaction may be carried out according to a method usually carried out in this field.
  • the method of the present invention can be suitably used as a method for producing a specific compound, but in the reaction step under acidic conditions, either triphenylphosphine or diethylthiourea is present.
  • Method for producing dedimethoxybenzyl compound in which dimethoxybenzyl group bonded to nitrogen atom is removed by acid treatment of compound having dimethoxybenzyl group 2.
  • Production suppression method Can be widely applied as etc.
  • the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. Moreover, these are not limitedly interpreted in any sense.
  • the temperature described in the case of reaction is what is called internal temperature, and is the temperature of a reaction liquid or a reaction mixture.
  • dissolved the reagent (especially solid) shows w / v.
  • the filtrate and washings were combined and concentrated under reduced pressure to a volume of about 200 mL, and then ethyl acetate (200 mL) was added and stirred for about 5 minutes. After the organic layer and the aqueous layer were separated, ethyl acetate (80 mL) was added to the aqueous layer and stirred for about 5 minutes. After the organic layer and the aqueous layer were separated, the organic layers were combined, 20% aqueous sodium chloride solution (40 mL) was added, and the mixture was stirred for about 5 minutes.
  • the organic layer was concentrated under reduced pressure to a liquid volume of about 120 mL, ethyl acetate (200 mL) was added, and the liquid volume was again concentrated under reduced pressure to a liquid volume of about 120 mL. Further, ethyl acetate (120 mL) was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to make the liquid volume about 120 mL, whereby an ethyl acetate solution of N- (2,4-dimethoxybenzyl) pyrimidin-4-amine was obtained.
  • the aqueous layer after the activated carbon treatment was concentrated under reduced pressure until the liquid volume became about 240 mL.
  • the concentrate was cooled to an internal temperature of about 25 ° C., ethanol (240 mL) was added, and the pH was adjusted to about 1.3 with 2N aqueous sodium hydroxide solution. Thereafter, the internal temperature was raised to about 40 ° C., and 5-chloro-2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ - N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide seed crystals (12 mg) were added and stirred for about 2 hours.
  • the reaction solution was cooled to about 25 ° C., water (20 mL) and toluene (60 mL) were added, and the mixture was stirred for about 10 minutes. After the organic layer and the aqueous layer were separated, acetonitrile (37.5 mL) and toluene (37.5 mL) were added to the aqueous layer to wash the aqueous layer. This operation was repeated three times. After washing, activated carbon (0.29 g) was added to the aqueous layer, and after stirring for about 30 minutes, the activated carbon was filtered off and washed. Further, the aqueous layer after the activated carbon treatment was concentrated under reduced pressure until the liquid volume became about 25 mL.
  • the concentrate was cooled to an internal temperature of about 25 ° C., ethanol (37.5 mL) was added, and the pH was adjusted to about 1.3 with 2N aqueous sodium hydroxide solution. Thereafter, the internal temperature was raised to about 40 ° C., and 5-chloro-2-fluoro-4- ⁇ [(1S, 2R) -2- (1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) cyclohexyl] oxy ⁇ - N- (pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide seed crystals (12 mg) were added and stirred for about 2 hours.
  • reaction solution was extracted by adding 5% aqueous sodium bicarbonate (16 mL) and ethyl acetate (12 ml), and the organic layer was washed with 20% brine (12 ml). After concentration under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate; 1/2) to obtain the title compound (Compound A; 6.35 g, 98%) as a white solid.
  • Quality comparison compound B [Example 3-2) product] A sample (10.92 mg) was collected in a volumetric flask, hydrated acetonitrile (25 ml) was added and sonicated for about 2 minutes to obtain a test solution, and HPLC analysis was performed. Compound B [Example 3-3) product] A sample (5.12 mg) was collected in a volumetric flask, hydrated acetonitrile (25 ml) was added and sonicated for about 2 minutes, and insoluble matter was filtered to obtain a test solution, which was subjected to HPLC analysis.
  • Quality comparison compound F [Example 5-1) product] A sample (9.10 mg) was collected in a volumetric flask, hydrated acetonitrile (25 ml) was added and sonicated for about 2 minutes to obtain a test solution, and HPLC analysis was performed. Compound F [Example 5-2) product] A sample (9.21 mg) was collected in a volumetric flask, hydrated acetonitrile (25 ml) was added and sonicated for about 2 minutes to obtain a test solution, and HPLC analysis was performed.
  • N- (2,4-Dimethoxybenzyl) pyridin-2-amine (Compound I) Acetic acid (6.1 mL, 106.2 mmol) is added to a solution of 2-aminopyridine (5.0 g, 53.1 mmol) and 2,4-dimethoxybenzaldehyde (10.59 g, 63.73 mmol) in toluene (50 mL), and the mixture is stirred at about 105 ° C. for 1.5 hours. did. The reaction mixture was cooled to about 35 ° C., sodium triacetoxyborohydride (15.8 g, 74.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at about 30 ° C. for 30 min.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and an aqueous sodium thiosulfate solution were added to the reaction solution, and the mixture was extracted twice with dichloromethane.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / acetone; 50:50) to obtain the title compound (7.01 g, 99%) as a colorless amorphous.

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Abstract

酸存在下でジメトキシベンジル基が窒素原子に結合した化合物からジメトキシベンジル基を脱離させる脱ジメトキシベンジル化合物の製造方法において、脱離したジメトキシベンジル基から生ずる難溶性生成物を生成させることなくジメトキシベンジル基を脱離させて脱ジメトキシベンジル化合物を取得する。　脱ジメトキシベンジル化反応を、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの存在下で実施する。

Description

ジメトキシベンジル基の脱離方法
　本発明は、保護基として汎用されるジメトキシベンジル基を、難溶性生成物を生成させることなく酸処理によって脱離させる方法に関するものである。
　有機合成化学の分野では、意図しない化学反応を防止するために官能基を保護基によって保護する手法が多く採用される。この様な保護基としては種々のものが知られ、例えばベンジル基は、カルボキシ基、水酸基、アミノ基、アミド基、スルホンアミド基等において-OH、>NHの保護に汎用される。保護基は殆どの場合、いずれかの段階において脱離され、したがって必要に応じて容易に切断できる特性を有する。ベンジル基は、通常、加水素分解反応や酸化反応、ルイス酸等による処理によって容易に切断される特性を有しており頻用される。また、ベンジル基のフェニル基に1～3個のメトキシ基を導入したメトキシ置換ベンジル基の場合、特に、酸処理によっても脱離させることができる特性があり、還元条件を採用せずに脱離させることができる利点がある（非特許文献１）。
　鎮痛活性化合物としてベンゼンスルホンアミド構造を有する化合物が知られている。この化合物の製造においてはスルホンアミド基の窒素原子に2,4-ジメトキシベンジル基が結合した中間体が採用され、この2,4-ジメトキシベンジル基は酸処理によって切断されて目的の化合物に変換されている（特許文献１～４）。
国際公開WO2010/079443パンフレット 国際公開WO2012/004743パンフレット 国際公開WO2013/064983パンフレット 国際公開WO2013/118854パンフレット
Theodora W. Green, Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition"; 1999, John Wiley & sons, Inc.
　ベンゼンスルホンアミド構造を有する鎮痛活性化合物の製造に際し、2,4-ジメトキシベンジル基を脱離させる工程において、同基を脱離させた化合物の単離に際して複雑な操作が行われており、この工程においては目的とする化合物の単離・取得について困難性があると理解される（特許文献１～３）。
　本発明者らも自身が目的とするベンゼンスルホンアミド化合物の製造に際して2,4-ジメトキシベンジル基がスルホンアミド基の窒素原子に結合した製造中間体を採用し、酸処理によってその脱離を行っていた。この2,4-ジメトキシベンジル基の脱離自体は酸処理によって問題なく進行するものの、脱離させた2,4-ジメトキシベンジル基が複雑に反応する等して生成すると考えられる難溶性の生成物が混入することが明らかとなった。このものは複雑な混合物であって、かつ有機溶媒及び水性溶媒のいずれにも難溶性であることからその除去は非常に煩雑であり、目的物の単離、精製に多くの労力を要し、収率や生成物の純度にも影響することが判明した。
　すなわち、スルホンアミド基の窒素原子にジメトキシベンジル基が結合したベンゼンスルホンアミド化合物からの酸性条件下でのジメトキシベンジル基の脱離に当って、難溶性の生成物を生成させることなくジメトキシベンジル基を脱離させる方法が求められた。
　本発明者らが鋭意検討した結果、スルホンアミド基の窒素原子にジメトキシベンジル基が結合したベンゼンスルホンアミド化合物の酸処理によるジメトキシベンジル基の脱離に際し、トリフェニルホスフィンを共存させて反応を実施することによって、難溶性生成物が生成することなく目的物の脱ジメトキシベンジル化合物が取得できることを確認した。
　さらに本発明者らは、トリフェニルホスフィンに代えてジエチルチオウレアの共存下での反応によっても同じく難溶性生成物が生成することなく脱ジメトキシベンジル化合物が取得できることを確認した。
　本発明は、これ等の優れた効果が確認されたことによって完成されたものである。
　すなわち本発明は、
［１］　ジメトキシベンジル基が窒素原子に結合した化合物を酸によって処理してジメトキシベンジル基を脱離させる脱ジメトキシベンジル化合物の製造方法であって、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの存在下で実施されることを特徴とする方法に関する。
　さらに本発明は以下の各々に関するものでもある。すなわち、
［２］　ジメトキシベンジル基の脱離が、トリフェニルホスフィンの存在下で実施される方法である［１］に記載の製造方法。
［３］　ジメトキシベンジル基が、2,3-ジメトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、又は3,5-ジメトキシベンジル基である［１］又は［２］に記載の製造方法。
［４］　ジメトキシベンジル基が、2,4-ジメトキシベンジル基である［１］又は［２］に記載の製造方法。
［５］　酸が、強酸である［１］から［４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［６］　酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸である［１］から［４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［７］　酸が、塩酸である［１］から［４］のいずれか一項に記載の脱ジメトキシベンジル化合物の製造方法。
［８］　ジメトキシベンジル基の結合した窒素原子が、スルホンアミド基を構成する窒素原子である［１］から［７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［９］　窒素原子にジメトキシベンジル基の結合したスルホンアミド基が、ベンゼンスルホンアミド化合物のスルホンアミド基である［８］に記載の製造方法。
［１０］　ジメトキシベンジル基が窒素原子に結合したスルホンアミド基を有するベンゼンスルホンアミド化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(3R,4S)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
3-シアノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-[2-(2-メチルピラゾール-3-イル)フェノキシ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミドである［９］に記載の製造方法。
　なお、各々からの生成物は以下のとおりである：
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(3R,4S)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
3-シアノ-4-[2-(2-メチルピラゾール-3-イル)フェノキシ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミド。
［１１］　ジメトキシベンジル基が窒素原子に結合したスルホンアミド基を有するベンゼンスルホンアミド化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
である［９］に記載の製造方法。
［１２］　ジメトキシベンジル基が窒素原子に結合した化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
である［１］に記載の製造方法。
［１３］　スルホンアミド基の窒素原子にジメトキシベンジル基が結合した次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Raは、置換基を有していてもよい芳香族基を示し、R1、R2、R4及びR5は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数1から6のアルキル基を示し、R3は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数1から6のアルキル基、又は次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、nは、整数の0、1、又は2を示し、R6は、置換基を有していてもよい芳香族基を示し、R7は水素原子、水酸基、又は1もしくは2のハロゲン原子を示す。）で示される基を示し、該基は酸素原子においてベンゼン環に結合する。］
で示される化合物を酸の存在下、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの共存下に処理することを特徴とする式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ra、R1、R2、R3、R4及びR5は、先の定義に等しい。）
で示される化合物の製造方法。
［１４］　処理が、トリフェニルホスフィンの共存下の処理である［１３］に記載の製造方法。
［１５］　ジメトキシベンジル基が、2,3-ジメトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、又は3,5-ジメトキシベンジル基である［１３］又は［１４］に記載の製造方法。
［１６］　ジメトキシベンジル基が、2,4-ジメトキシベンジル基である［１３］又は［１４］に記載の製造方法。
［１７］　酸が、強酸である［１３］から［１６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１８］　酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸である［１３］から［１６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［１９］　酸が、塩酸である［１３］から［１６］のいずれか一項に記載の製造方法。
［２０］　Raが、置換基を有していてもよい芳香族複素環基である［１３］から［１９］のいずれか一項に記載の製造方法。
［２１］　Raが、置換基を有していてもよいチアゾリル基、チアジアゾリル基、又はピリミジル基である［２０］に記載の製造方法。
［２２］　Raが、置換基を有していてもよいピリミジル基である［２１］に記載の製造方法。
［２３］　Raが、置換基を有していてもよい2-ピリミジル基又は4-ピリミジル基である［２２］に記載の製造方法。
［２４］　Raが、置換基を有していてもよい4-ピリミジル基である［２２］に記載の製造方法。
［２５］　R3が、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（該基のベンゼン環への結合位置、R6、R7及びｎの定義は先の定義に等しい。）
で示される基である［１３］から［２４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［２６］　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で示される基が、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（この基のベンゼン環への結合位置、R6、R7及びｎの定義は先の定義に等しい。）で示される立体構造の基である［２５］に記載の製造方法。
［２７］　nが、1である［２５］又は［２６］に記載の製造方法。
［２８］　R6が、置換基を有していてもよいフェニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、又はピラジル基である［２５］から［２７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［２９］　R6が、置換基を有していてもよいフェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基である［２５］から［２７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［３０］　R6が、置換基を有していてもよいピラゾリル基である［１３］から［２７］のいずれか一項に記載の製造方法。
［３１］　ピラゾリル基が、1H-ピラゾール-4-イル基又は1H-ピラゾール-5-イル基である［３０］に記載の製造方法。
［３２］　ピラゾリル基が、1H-ピラゾール-5-イル基である［３１］に記載の製造方法。
［３３］　R6における置換基を有していてもよい芳香族基の置換基が、アミノ基、メチル基、エチル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される1から3の基である［３０］から［３２］のいずれか一項に記載の製造方法。
［３４］　R6が、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル基である［２５］から［３０］のいずれか一項に記載の製造方法。
［３５］　R7が、水素原子である［２５］から［３４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［３６］　R7が、水酸基である［２５］から［３４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［３７］　ジメトキシベンジル基で窒素原子が置換された次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Raは、置換基を有していてもよい芳香族基を示し、R1、R2、R4及びR5は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数１から６のアルキル基を示し、R6は、置換基を有していてもよい芳香族基を示し、R7は、水素原子、水酸基、又は1もしくは2のハロゲン原子を示し、nは、整数の0、1、又は2を示す。）
で示される化合物を、酸の存在下、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの存在下に処理することを特徴とする式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ra、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びｎは、先の定義に等しい。）
で示される化合物の製造方法。
［３８］　次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で示される化合物が、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
で示される構造であり、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で示される化合物が、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で示される構造である、［３７］に記載の製造方法。
（上記の各式中、Ra、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びnは、先の定義に等しい。）
［３９］　処理が、トリフェニルホスフィンの共存下の処理である請求項［３７］又は［３８］に記載の製造方法。
［４０］　ジメトキシベンジル基が、2,3-ジメトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、又は3,5-ジメトキシベンジル基である［３７］から［３９］のいずれか一項に記載の製造方法。
［４１］　ジメトキシベンジル基が、2,4-ジメトキシベンジル基である［３７］から［３９］のいずれか一項に記載の製造方法。
［４２］　酸が、強酸である［３７］から［４１］のいずれか一項に記載の製造方法。
［４３］　酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸である［３７］から［４１］のいずれか一項に記載の製造方法。
［４４］　酸が、塩酸である［３７］から［４１］のいずれか一項に記載の製造方法。
［４５］　Raが、置換基を有していてもよい芳香族複素環基である［３７］から［４４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［４６］　Raが、置換基を有していてもよいチアゾリル基、チアジアゾリル基、又はピリミジル基である［４５］に記載の製造方法。
［４７］　Raが、置換基を有していてもよい2-ピリミジル基又は4-ピリミジル基である［４６］に記載の製造方法。
［４８］　Raが、置換基を有していてもよい4-ピリミジル基である［４６］に記載の製造方法。
［４９］　nが、1である［３７］から［４８］のいずれか一項に記載の製造方法。
［５０］　R6が、置換基を有していてもよいフェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基である［３７］から［４９］のいずれか一項に記載の製造方法。
［５１］　R6が、置換基を有していてもよいピラゾリル基である［３７］から［４９］のいずれか一項に記載の製造方法。
［５２］　R6が、置換基を有していてもよい1H-ピラゾール-5-イル基である［５１］に記載の製造方法。
［５３］　R6における置換基を有していてもよい芳香族基の置換基が、アミノ基、メチル基、エチル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される1から3の基である［５２］に記載の製造方法。
［５４］　R6が、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル基である［３７］から［５０］のいずれか一項に記載の製造方法。
［５５］　R7が、水素原子である［３７］から［５４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［５６］　R7が、水酸基である［３７］から［５４］のいずれか一項に記載の製造方法。
［５７］　式

で示される化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
である［３７］に記載の製造方法。
　なお、各々からの生成物は以下のとおりである：
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド。
［５８］　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
で示される化合物が、5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドである［３７］に記載の製造方法。
　なお、生成物は5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドである。
［５９］　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
で示される化合物が、5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドである［３７］に記載の製造方法。
　なお、生成物は5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドである。
［６０］　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で示される化合物が、5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドである［３７］に記載の製造方法。
　なお、生成物は5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドである。
［６１］　式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で示される化合物が、5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドである［３７］に記載の製造方法。
　なお、生成物は5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドである。
［６２］　R3が次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Xは、水素原子、フッ素原子、塩素原子及びメチル基からなる群の基から選ばれる1又は2の基を示し、メチレンルオキシの酸素原子が結合部位である。また、ピペリジンに結合したベンゼン環は、ピペリジン環に結合した炭素原子が位置番号の1である。）
で示される基である［１３］に記載の製造方法。
［６３］　Xが、水素原子、4位フッ素原子、4位塩素原子、3,4-ジフッ素原子、3位フッ素原子-4位塩素原子、又は4位メチル基である［６２］に記載の製造方法。
［６４］　Xが、モノ置換であって、4位フッ素原子又は4位塩素原子である［６２］に記載の製造方法。
［６５］　Xが、モノ置換であって、4位塩素原子である［６２］に記載の製造方法。
［６６］　Raが、置換基を有していてもよい1,3-チアゾール-2-イル基、1,2-オキサゾール-3-イル基、1,2,4-チアゾール-5-イル基、1,3,4-チアゾール-2-イル基、ピリジン-2-イル基、ピリダジン-3-イル基、ピリミジン-2-イル基、又はピリミジン-4-イル基である［６２］から［６５］のいずれか一項に記載の製造方法。
［６７］　Raが、5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル基、5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル基、1,3,4-チアゾール-2-イル基、5-フルオロ-ピリジン-2-イル基、ピリダジン-3-イル基、ピリミジン-2-イル基、5-フルオロ-ピリミジン-2-イル基、又はピリミジン-4-イル基である［６２］から［６５］のいずれか一項に記載の製造方法。
［６８］　Raが、5-フルオロ-ピリミジン-2-イル基であり、R1及びR4がフッ素原子であり、R2及びR5が水素原子である［６２］から［６５］のいずれか一項に記載の製造方法。
［６９］　窒素原子に結合したジメトキシベンジル基を脱離させる方法であって、酸の存在下、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの共存下に実施することを特徴とする方法。
［７０］　トリフェニルホスフィンの共存下に実施される［６９］に記載の方法。
［７１］　ジメトキシベンジル基が、2,3-ジメトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、又は3,5-ジメトキシベンジル基である［６９］又は［７０］に記載の方法。
［７２］　ジメトキシベンジル基が、2,4-ジメトキシベンジル基である［６９］又は［７０］に記載の方法。
［７３］　酸が、強酸である［６９］から［７２］のいずれか一項に記載の方法。
［７４］　酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸である［６９］から［７２］のいずれか一項に記載の方法。
［７５］　酸が、塩酸である［６９］から［７２］に記載の方法。
［７６］　ジメトキシベンジル基の結合した窒素原子が、ベンゼンスルホンアミド化合物のスルホンアミド基を構成する窒素原子である［６９］から［７２］のいずれか一項に記載の方法。
［７７］　ベンゼンスルホンアミド化合物が、そのベンゼン環上に置換基を有し、ジメトキシベンジル基の結合するスルホンアミド基の窒素原子に、置換基を有していてもよい芳香族基がさらに結合しているベンゼンスルホンアミド化合物である［７６］に記載の方法。
［７８］　ベンゼンスルホンアミド化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(3R,4S)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
3-シアノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-[2-(2-メチルピラゾール-3-イル)フェノキシ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミドである［７７］に記載の方法。
［７９］　窒素原子にジメトキシベンジル基が結合したベンゼンスルホンアミド化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
である［７７］に記載の方法。
［８０］　窒素原子に結合したジメトキシベンジル基の酸性条件下での脱離反応において、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの共存下で反応を実施することを特徴とする難溶性反応生成物の生成を抑制する方法。
［８１］　反応が、トリフェニルホスフィンの共存下の反応である［８０］に記載の方法。
［８２］　ジメトキシベンジル基が、2,3-ジメトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、又は3,5-ジメトキシベンジル基である［８０］又は［８１］に記載の方法。
［８３］　ジメトキシベンジル基が、2,4-ジメトキシベンジル基である［８０］又は［８１］に記載の方法。
［８４］　酸が、強酸である［８０］から［８３］のいずれか一項に記載の方法。
［８５］　酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸である［８０］から［８３］のいずれか一項に記載の方法。
［８６］　酸が、塩酸である［８０］から［８３］のいずれか一項に記載の方法。
［８７］　ジメトキシベンジル基が結合した窒素原子が、ベンゼンスルホンアミド化合物のスルホンアミド基を構成する窒素原子である［８０］から［８６］のいずれか一項に記載の方法。
［８８］　ベンゼンスルホンアミド化合物が、そのベンゼン環上に置換基を有し、ジメトキシベンジル基の結合するスルホンアミド基の窒素原子に、置換基を有していてもよい芳香族基がさらに結合しているベンゼンスルホンアミド化合物である［８７］に記載の方法。
［８９］　ベンゼンスルホンアミド化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(3R,4S)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
3-シアノ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-[2-(2-メチルピラゾール-3-イル)フェノキシ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミドである［８８］に記載の方法。
［９０］　ベンゼンスルホンアミド化合物が、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
である［８８］に記載の方法。
　本発明の方法によって、窒素原子にジメトキシベンジル基が結合した化合物、とりわけスルホンアミド基を構成する窒素原子にジメトキシベンジル基が結合した化合物、における酸処理によるジメトキシベンジル基の脱離反応において、有機溶媒又は水性溶媒のいずれに対しても難溶性である夾雑物が生成することなく脱ジメトキシベンジル化合物の取得が可能となり、簡便に、優れた品質で、収率よく目的とする脱ジメトキシベンジル化合物を取得することができる。
5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドをトリフェニルホスフィンを存在させずに、塩酸で処理した際の反応液のHPLCチャートである。横軸は時間（分）を示す。 5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドをトリフェニルホスフィン存在下、塩酸で処理した際の反応液のHPLCチャートである。トリフェニルホスフィンを存在させない反応で認められる21分以降の複数のピーク（図１参照；ここで23分のピークはトリフェニルホスフィンの為、除外）が認められず、難溶性生成物の生成抑制が明らかである。横軸は時間（分）を示す。
　以下に本発明を詳細に説明する。
　本発明は、ジメトキシベンジル基が窒素原子に結合した化合物を、酸性条件で処理してジメトキシベンジル基を脱離させる反応において、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアの共存下に反応を実施することが特徴である。この方法であれば、切断されたジメトキシベンジル基の断片が重合する等して生ずると考えられる難溶性生成物、或は難溶性副生成物、の生成を抑制できる。この方法でジメトキシベンジル基を脱離させることで品質に優れた生産物を煩雑な操作なしに、収率よく取得することができるため工業的製法として優れた方法である。
　本発明の方法で酸と共存させるトリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアは、難溶性生成物の生成抑制効果があるが、ジメトキシベンジル基の切断自体はこれ等が存在しない場合でも収率よく進行することから、ジメトキシベンジル基の切断への直接の関与はないと考えられる。すなわち、難溶性生成物がジメトキシベンジル基が分解した断片から生ずると考えられることから、本発明の方法による効果はジメトキシベンジル基の酸性条件下での脱離であれば化合物を問わず期待することができる。
　ジメトキシベンジル基は、ベンジル基のフェニル基に2個のメトキシ基が結合したベンジル基であればよく、メトキシ基の結合位置にも特段の制限はない。例えば、2,3-ジメトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、3,5-ジメトキシベンジル基を挙げることができるが、2,4-ジメトキシベンジル基において優れた効果が期待される。
　ジメトキシベンジル基が結合した窒素原子は、特に限定されることはないが、とりわけスルホンアミド基を構成する窒素原子の場合に好適に本発明の方法の効果が期待される。
　このようなスルホンアミド基としては、芳香族基が硫黄原子に結合したスルホンアミド基でよく、このような芳香族基としては炭化水素系、複素環系のいずれでもよい。これらのうちで、より好ましくは炭化水素系芳香族基である。本発明の方法が適用できる好適な化合物として芳香族炭化水素スルホンアミド化合物を挙げることができる。
　芳香族炭化水素基としてはフェニル基、ナフチル基を挙げることができる。このうち好ましくはフェニル基であり、したがってベンゼンスルホンアミド化合物について本発明の方法を好適に適用することができる。
　この芳香族炭化水素基はさらに置換基を有していてもよく、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、置換シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルオキシメチル基、置換シクロアルキルオキシメチル基、フェニル基、フェノキシ基、フェノキシメチル基などが置換していてもよい。
　ベンゼンスルホンアミド化合物としては、例えば、2-フルオロベンゼンスルホンアミド、2-クロロベンゼンスルホンアミド、3-フルオロベンゼンスルホンアミド、3-クロロベンゼンスルホンアミド、2,3-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、2,3-ジクロロベンゼンスルホンアミド、2,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、2,5-ジクロロベンゼンスルホンアミド、2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、2,6-ジクロロベンゼンスルホンアミド、2-クロロ-5-フルオロベンゼンスルホンアミド、5-クロロ-2-フルオロベンゼンスルホンアミド、2-フルオロ-3-メチルベンゼンスルホンアミド、2-クロロ-3-メチルベンゼンスルホンアミド、2-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド及び2-クロロ-5-メチルベンゼンスルホンアミドからなる群から選ばれるものであればよい。
　これらのベンゼンスルホンアミド化合物は、ベンゼン環にさらに置換基を有していてもよく、例えば4位（スルホンアミド基のパラ位）に置換基を有するものが好ましい。4位にハロゲン原子、特にフッ素原子を有するものとして2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、2-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド、3,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、3-クロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド、2,3,4-トリフルオロベンゼンスルホンアミド、2,3-ジクロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド、2,4,5-トリフルオロベンゼンスルホンアミド、2,5-ジクロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド、2,4,6-トリフルオロベンゼンスルホンアミド、2,6-ジクロロ-4-フルオロベンゼンスルホンアミド、2-クロロ-4,5-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、2,4-ジフルオロ-3-メチルベンゼンスルホンアミド、2-クロロ-4-フルオロ-3-メチルベンゼンスルホンアミド、2,4-ジフルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミド、又は2-クロロ-4-フルオロ-5-メチルベンゼンスルホンアミドを挙げることができる。
　ハロゲン原子以外のベンゼン環の4位の置換基（後に示す構造式におけるR3に相当）としては、次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で示される構造の基を挙げることができる。すなわち、酸素原子を介してベンゼン環に結合し、その酸素原子が結合するシクロアルカン上の炭素原子に隣接した炭素原子にR6で示される芳香族基を有する基である。このR6と酸素原子の結合した部分は1,2-ジ置換であり、この部分に起因して立体異性が生ずる。立体異性として、好ましくはトランス体であり、(1S*,2R*)として表記されるが、より好ましくは(1S,2R)である（次の構造式参照。なお、ここでは酸素原子との結合部位が1位であり、R6との結合部位が2位である。）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　上記の構造式で示される基において、nは、整数の0、1、又は2であり、シクロ環としては5員環、6員環、7員環であればよい。これ等のうちでは6員環であるシクロヘキシル基が好ましい。
　R6は置換基を有していてもよい芳香族基であればよい。このような芳香族基としては、炭化水素系芳香族基又は芳香族複素環基を挙げることができる。炭化水素系芳香族基としては、フェニル基又はナフチル基でよく、フェニル基が好ましい。芳香族複素環基としては、5員環又は6員環で、複素原子として窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択される1から3の複素原子を含むものであればよい。このような芳香族複素環基として、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジル基を挙げることができる。これ等のうちでは、複素原子として窒素原子を有するものが好ましく、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基が好ましい。具体的には、1H-ピラゾール-4-イル基、1H-ピラゾール-5-イル基、1H-イミダゾール-1-イル基、ピリジン-4-イル基、ピリジン-3-イル基、ピリダジン-4-イル基を挙げることができる。これ等のうちでは、1H-ピラゾール-4-イル基、1H-ピラゾール-5-イル基が好ましい。
　置換基R6上の置換基としては、炭素数1から6のアルキル基、ハロゲン原子、アミノ基を挙げることができる。炭素数1から6のアルキル基としては、メチル基又はエチル基を挙げることができる。ハロゲン原子としてはフッ素原子又は塩素原子でよい。これらは1から3が置換していてもよく、複数個の場合は同一でも異なっていてもよい。
　シクロ環上にはR6以外にも置換基が存在してもよい。例えば、水酸基、ハロゲン原子又は炭素数1から6のアルキル基が置換していてもよい。このような置換基として、ハロゲン原子としてはフッ素原子、炭素数1から6のアルキル基としてはメチル基が好ましく、同一の炭素原子上に2個のフッ素原子が置換するのが好ましい。R6以外の置換基である、置換基R7としては、水素原子、水酸基、又は1もしくは2のハロゲン原子がより好ましい。なお、2個のハロゲン原子が置換している場合、置換位置は同一の炭素原子であっても、異なる炭素原子であってもいずれでもよい。さらに、水酸基が置換した構造としては次のものを挙げることができる：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 。
　なおシクロ環上の水酸基の立体は、本発明のジメトキシベンジル基の脱離反応の反応条件によって処理しても反転することはない。
　ベンゼンスルホンアミド化合物のベンゼン環の4位の置換基として好ましいものは以下のものを挙げることができる。
2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
2-(1H-ピラゾ－ル-4-イル)シクロヘキシルオキシ基、
2-(1H-ピラゾ－ル-4-イル)シクロヘプチルオキシ基、
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘプチルオキシ基、
2-(1-エチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
2-(1-エチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
2-(1-エチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘプチルオキシ基、
4,4-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロペンチルオキシ基、
5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシルオキシ基、
6,6-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘプチルオキシ基、
4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
6,6-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘプチルオキシ基、
4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロペンチルオキシ基、
2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシルオキシ基、又は
2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘプチルオキシ基。
　これ等においては(1S*,2R*)のものが好ましく、より好ましくは(1S,2R)である（なお、酸素原子との結合部位が1位であり、R7との結合部位が2位である。）。
　これ等のうちで好ましくは以下のものである。
(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾ－ル-4-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、又は
(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基。
　さらに好ましくは以下のものである。
(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチルオキシ基、
(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、
(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基、又は
(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシルオキシ基。
　また、ベンゼンスルホンアミド化合物のベンゼン環の4位の置換基（後に示す構造式におけるR3に相当）としては次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
で示される構造の、メチレンオキシの酸素原子がベンゼンスルホンアミドのベンゼン環への結合部位である基であってもよい。
　式中、Xは、水素原子、フッ素原子、塩素原子及びメチル基からなる群の基から選ばれる1又は2の基を示す。
　ここで示される基においてXとしては、水素原子、4位フッ素原子置換、4位塩素原子置換、3,4-位ジフッ素原子置換、3位フッ素原子-4位塩素原子置換、4位メチル基置換などの置換様式を挙げることができる。これ等のうちでは、4位フッ素原子置換、4位塩素原子置換が好ましく、より好ましくは4位塩素原子置換である。なおここで、ピペリジン環に結合するベンゼン環の炭素原子が1である。
　当該置換基においてはメチレンオキシとフェニル基が1,2-ジ置換となっており立体異性が生ずるが、上記の立体構造のものが好ましい。
　また、上記の置換基を有する場合、ベンゼンスルホンアミド化合物のベンゼン環はさらに置換基を有していてもよい。これらの置換基は先に挙げたものであればよく、メチル基、エチル基、フッ素原子、塩素原子の群から選択される1又は2であればよい。置換基が2の場合は同一又は異なっていてもいずれでもよい。この置換基としてはフッ素原子がよく、2,5-ジフルオロである場合がより好ましい。
　さらに、上記の置換基を有する場合、ベンゼンスルホンアミド化合物のスルホンアミド基を構成する窒素原子上の、置換基を有していてもよい置換基（後に示す構造式におけるRaに相当）としては、芳香族基であればよく、チアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基を有しいていてもよい。具体的には、1,3-チアゾール-2-イル基、1,2-オキサゾール-3-イル基、1,2,4-チアジアゾール-5-イル基、1,3,4-チアジアゾール-2-イル基、ピリジン-2-イル基、ピリダジン-3-イル基、ピリミジン-2-イル基、ピリミジン-4-イル基を挙げることができる。また、これらは置換基を有していてもよく、メチル基、エチル基、フッ素原子、塩素原子の群から選択される1又は2の基を有していてもよい。2の場合は同一又は異なっていてもいずれでもよい。上記の置換基を有する場合、Raとしては、5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル基、5-クロロ-1,3-チアゾール-2-イル基、1,3,4-チアジアゾール-2-イル基、5-フルオロ-ピリジン-2-イル基、ピリダジン-3-イル基、ピリミジン-2-イル基、5-フルオロ-ピリミジン-2-イル基、ピリミジン-4-イル基などが好ましい芳香族基である。これ等のうちでは、5-フルオロ-ピリミジン-2-イル基が好ましい。
　ジメトキシベンジル基が結合したスルホンアミド基の窒素原子にはさらに芳香族基（後に示す構造式におけるRaに相当）が結合していてもよく、このような芳香族基としては、炭化水素系基、芳香族複素環系基のいずれでもよい。芳香族炭化水素基としてはフェニル基、ナフチル基を挙げることができ、より好ましくはフェニル基である。
　芳香族複素環基としては、複素原子として窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含有したものであればよく、5員環又は6員環で、複素原子として窒素原子、酸素原子、又は硫黄原子から選択される1又は3の複素原子を含むものであればよい。このような芳香族複素環基として、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジル基を挙げることができる。これ等のうちでは、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリミジル基であればよい。具体的には、チアジアゾリル-5-イル基、チアゾリル-4-イル基、チアゾリル-2-イル基、又はピリミジル-4-イル基を挙げることができる。
　このスルホンアミド基の窒素原子上の2番目の芳香族炭化水素基、芳香族複素環基（後に示す構造式におけるRaに相当）は置換基を有していてもよく、ハロゲン原子、アルキル基等が置換していてもよい。より具体的には、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、から選択される1から3の基が置換していてもよい。なお置換基が複数の場合には同一でも異なっていてもよい。
　本発明の方法が適用できる化合物として次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、－(OMe)2は、ベンゼン環上にメトキシ基が2個置換していることを示す。）
で示される化合物を挙げることができる。この化合物のうち、さらに好ましくは次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
で示される化合物である。この化合物に対して本発明の方法を用いてジメトキシベンジル基を脱離させることによって次式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
で示される化合物が好ましく製造される。このような脱ジメトキシ化合物として、例えば、以下の群から選ばれる化合物を挙げることができる。これらは特許文献４において製造されたことが記載された化合物であり、その製造に当ってはベンゼンスルホンアミド化合物のスルホンアミド基の窒素原子に2,4-ジメトキシベンジル基が結合した化合物からこの2,4-ジメトキシベンジル基を脱離させて製造されたものである。
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド、
3-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾ－ル-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,3-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5－イル)シクロヘプチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-3-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-5-クロロ-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-2-(3-アミノ-1H-ピラゾ－ル-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-3-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-4,4-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド。
　より好ましくは以下の群から選ばれる化合物である。
2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,5-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾ－ル-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-5-メチル-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド。
　さらに好ましくは以下の群から選ばれる化合物である。
2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S*,2R*)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S,2R)-2-(1-エチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-2,3-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾ－ル-5-イル)シクロペンチル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S*,2R*)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
4-{[(1S,2R)-5,5-ジフルオロ-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-2-フルオロ-5-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
2,6-ジフルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド。
　さらに脱ジメトキシベンジル化合物として、4-{[(3R,4S)-4-(4-クロロフェニル)ピペリジン-3-イル]メトキシ}-2,5-ジフルオロ-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミドを好適に製造することができる。この他の脱ジメトキシベンジル化合物として3-シアノ-4-[2-(2-メチルピラゾール-3-イル)フェノキシ]-N-チアゾール-2-イル-ベンゼンスルホンアミドを同様にして好適に製造することができる。
　トリフェニルホスフィンは、ジメトキシベンジル基を1個有する化合物の場合、等当量を使用すればよいが、小過剰量程度を使用してもよい。反応を実施するには特に制限はないが、通常、ジメトキシベンジル基を有する化合物と反応溶媒に溶解させた後、酸を添加して室温或は加温して反応させればよいが、これに限定されるものではない。また、トリフェニルホスフィンの代わりとして1,3-ジエチル-2-チオウレアを使用することができる。この他のN,N'-ジアルキルチオウレアを使用することもできる。なお、これらは単独で使用することで難溶性生成物の生成を抑制できるが、混合して使用することもできる。
　本発明の方法は反応を阻害しない溶媒を使用して実施すればよい。このような溶媒としては、ジメトキシベンジル基を脱離させるための酸を溶解させることのできる溶媒であれば制限はない。例えば酸として塩酸を使用するときには、水と混和する溶媒を使用することが好ましく、水と混和しない溶媒の場合には水と混和する溶媒との混合溶媒を使用すればよい。水と混和する溶媒としてはアセトニトリルが好ましく、この他、アセトニトリルとトルエンの混合溶媒、メタノールとトルエンの混合溶媒等を好適に使用することができる。なお、酸として有機酸を使用する場合であってもこれ等の溶媒を使用することができる。
　反応は酸存在下に実施するが、この酸はジメトキシベンジル基の脱離に通常使用されるものであればよい。このような酸としては有機酸、無機酸のいずれであってもよく、強酸に分類される酸を使用すればよい。なお、酸性度の低下した酸の場合は、例えば、処理温度を上昇させるなどして実施することでジメトキシベンジル基の脱離の達成が期待できるが、難溶性生成物の生成の点では処理温度はより低温であることが好ましいと考えられる。ジメトキシベンジル基の脱離のための無機酸としては塩酸、硫酸を挙げることができるが、濃塩酸を好適に使用することができる。また、有機酸としてはスルホン酸類、酢酸類等を使用することができ、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸を好適に使用することができる。なお、濃塩酸であれば価格面や入手容易性等の点で工業的に使用するには好適である。また、これらの酸は単独で使用すればよいが、混合物として使用してもよい。
　酸の使用量は、ジメトキシベンジル基1個を有する化合物に対して5から10当量程度を使用すればよいが、化合物によって適宜増減して脱ジメトキシベンジル基を達成することができる。
　反応は緩和な条件でも進行し、20から50℃程度の範囲の温度、おおむね40℃程度で、難溶性の夾雑物が生成することなく脱ジメトキシベンジル化反応を実施することができる。反応は、通常、1から6時間程であればよい。
　脱離されたジメトキシベンジル基から生成すると考えられる難溶性生成物は、難溶性ではあるが微量は反応液にも溶解するので、反応液をHPLCによって分析することでその存在を確認することができる（図１）。本発明の方法においては反応液中にこの難溶性生成物に基づくピークが観察されることがなく、難溶性生成物の生成が抑制されることが反応液の分析からも確認することができる（図２）。
　反応後の操作は、この分野で通常実施される方法に従って実施すればよいが、例えば、
A) 反応液を室温以下に冷却後、析出物を濾取し、アセトニトリルなどの溶媒で析出物を洗浄して乾燥する方法、
B) 反応液を室温以下に冷却した後減圧濃縮し（アセトニトリルを一部留去）、水を注加し、水酸化ナトリウム水溶液を加えて系内のpHを2～4付近に調整後、攪拌する。析出物をろ取し、含水アセトニトリルなどの溶媒で集めた析出物を洗浄し、乾燥する方法、
を挙げることができるが、これ等に限定されることはない。
　本発明の方法は、特定の化合物の製造方法として好適に使用することができるが、酸性条件下の反応工程において、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかを存在させることによって
1．窒素原子に結合したジメトキシベンジル基を有する化合物を、酸処理によってジメトキシベンジル基を脱離させる脱ジメトキシベンジル化合物の製造方法
2．窒素原子に結合したジメトキシベンジル基の脱離方法であって、酸の存在下、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかと共に処理することを特徴とする窒素原子に結合したジメトキシベンジル基の脱離方法
3．窒素原子に結合したジメトキシベンジル基の酸存在下での脱離反応において、難溶性反応生成物の生成を抑制する方法（生成抑制方法）
等として広く適用することができる。
　以下に、例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されるものではない。なお、反応に際して記載されている温度は断りのない限りいわゆる内温であり、反応液又は反応混合物の温度である。また、試剤（特に固体）を溶解させた溶液の濃度はw/vを示す。
参考例１　6-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　2,4-ジメトキシベンジルアミン（50.0g，0.299mol）の2-プロパノール（225mL）溶液に4,6-ジクロロピリミジン（44.5g，0.299mol）を40～50℃の温度で加えた後、トリエチルアミン（60.5g，0.598mol）を加え、反応液を約60℃で約1時間攪拌した。反応液を約40℃まで冷却後、水（450mL）をゆっくり加え、約5℃まで冷却した後、析出物をろ取して減圧乾燥し、標記化合物（79.60g，95%）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.80(3H,s),3.83(3H,s),4.40(1H,br s),6.37(1H,br s),6.44(1H,dd,J=2.5,8.0Hz),6.48(2H,d,J=2.5Hz),7.15-7.17(1H,m),8.30(1H,br s).
実施例１　5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
1-1）　N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン
　6-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン（40.0g，0.143mol）、テトラヒドロフラン（以下、THF；200mL）、トリエチルアミン（20mL，0.143mol）、水（120mL）、5% Pd/C（50%湿品，4.48g）の混合物を、内温35℃から45℃、水素圧力約3kPaの条件下で約2.5時間攪拌した。内温を約25℃に冷却した後、Pd/Cをろ過し、THF（80mL）、水（40ml）で洗浄した。濾液と洗液とを合して減圧濃縮して液量を約200mLとした後、酢酸エチル（200mL）を添加して約5分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、水層に酢酸エチル（80mL）を添加して約5分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、有機層を合し、20% 塩化ナトリウム水溶液（40mL）を添加して約5分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、有機層を減圧濃縮して液量を約120mLとした後、酢酸エチル（200mL）を添加し、再度減圧濃縮して液量を約120mLとした。さらに酢酸エチル（120mL）を添加し、減圧濃縮して液量を約120mLとして、N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミンの酢酸エチル溶液を得た。
1-2）　5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-2,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（45.93g，0.186mol）の酢酸エチル（200mL）溶液に、攪拌下で、1-1)で取得したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミンの酢酸エチル溶液、酢酸エチル（200mL）、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（27.27g，0.243mol）の混合物を、内温20℃から30℃の範囲で約1時間で滴下した。滴下終了後、約0.5時間攪拌した。次いで、酢酸エチル（120mL）、5% 炭酸水素ナトリウム水溶液（160mL）を添加し、攪拌しながら内温を約40℃とした。
　有機層と水層とを分液した後、有機層に20% 塩化ナトリウム水溶液（40mL）を添加して約15分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、有機層を液量が約160mLとなるまで減圧濃縮した。濃縮液を内温約25℃に冷却した後、アセトン（280mL）を添加し、続いて水（200mL）を約2時間かけて滴下した。内温を約0℃に冷却した後、約1.5時間攪拌して析出物をろ取し、含水アセトンにて洗浄した後乾燥し、5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（58.5g，収率89.7%）を得た。
1-3）　5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
　(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキサノール（WO2013/118854；12.00g，0.067mol）、5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（31.87g，0.070mol）、N,N-ジメチルアセトアミド（300mL）の混合物を、内温を約-20℃に冷却した。ここに、カリウム t-ブトキシド（8.22g，0.073mol）とTHF（66mL）の懸濁液を、内温-20℃から-10℃の範囲で約0.5時間かけて滴下し、滴下終了後、約45分間攪拌した。次いで、トルエン（300mL）、水（300mL）を添加して約0.5時間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、有機層に1% 水酸化ナトリウム水溶液（300mL）を添加して有機層を洗浄した。この操作を2回反復した。さらに、有機層を水（300mL）で洗浄した後、合した有機層を液量が約80mLになるまで減圧濃縮し、表題化合物のトルエン溶液を得た。
1-4)　5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（2,4-ジメトキシベンジル基の脱離工程）
　1-3)で取得した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドのトルエン溶液、アセトニトリル（360mL）、トリフェニルホスフィン（17.46g，0.067mol）の混合物に、35% 塩酸（34.68g）を内温20℃から30℃の範囲で約5分間で滴下した。滴下後、内温約40℃で約3時間攪拌した。反応液を約25℃に冷却し、水（120mL）、トルエン（300mL）を添加して約10分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、水層にアセトニトリル（240mL）、トルエン（240mL）を添加して水層を洗浄した。この操作を2回反復した。洗浄後、水層に活性炭（1.8g）を添加して約30分間攪拌後、活性炭をろ過して洗浄した。さらに、活性炭処理後の水層を、液量が約240mLになるまで減圧濃縮した。
　濃縮液を内温約25℃に冷却した後、エタノール（240mL）を添加し、2N 水酸化ナトリウム水溶液にて約pH 1.3に調整した。その後、内温約40℃に加温し、5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドの種晶（12mg）を添加して約2時間攪拌した。内温を約25℃に冷却後、2N 水酸化ナトリウム水溶液にて約pH 4.0に調整した。終夜攪拌後、結晶をろ取して洗浄した後に乾燥し、5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドの結晶（25.32g，収率81.6%）を取得した。
　生成物のスペクトルデータはWO2013/118854に記載されたものと一致した。
実施例２　5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
　5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドの粉末（5.0g，8.11mmol）、アセトニトリル（60mL）、トリフェニルホスフィン（2.13g，8.12mmol）の溶液に、35%塩酸（3.3mL，76.7mmol）を添加し、内温を約40℃に加温後、同温度を保って約3時間攪拌した。反応液を約25℃に冷却し、水（20mL）、トルエン（60mL）を添加して約10分間攪拌した。有機層と水層とを分液した後、水層にアセトニトリル（37.5mL）、トルエン（37.5mL）を添加して水層を洗浄した。この操作を3回繰り返し行った。洗浄後、水層に活性炭（0.29g）を添加し、約30分間攪拌後、活性炭をろ去して洗浄した。さらに、活性炭処理後の水層を、液量が約25mLになるまで減圧濃縮した。濃縮液を内温約25℃に冷却した後、エタノール（37.5mL）を添加し、2N水酸化ナトリウム水溶液にて約pH 1.3に調整した。その後、内温約40℃に加温し、5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドの種晶（12mg）を添加して約2時間攪拌した。内温約25℃に冷却後、2N水酸化ナトリウム水溶液にて約pH 4.0に調整して約3.5時間攪拌した後、結晶をろ過、洗浄、乾燥を行い、5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドの結晶（2.72g，収率71.9%）を取得した。
実施例３　N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物A）からの2,4-ジメトキシベンジル基の脱離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
3-1）　N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物A）
　p-トルエンスルホニルクロリド（4.04g，21.1mmol）の酢酸エチル（20ml）溶液に、1-1)で製造したN-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-4-アミン（4.0g，16.31mmol）及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン（3.11g，27.7mmol）の酢酸エチル（20ml）溶液を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応溶液に5% 重曹水（16mL）と酢酸エチル（12ml）加えて抽出後、有機層を20%食塩水（12ml）で洗浄した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル；1/2）により精製し、標記の化合物（化合物A；6.35g，98％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.41(3H,s),3.76(3H,s),3.77(3H,s),5.23(2H,s),6.38-6.42(2H,m),7.15(1H,d,J=8.5),7.27(2H,d,J=7.5Hz),7.35(1H,dd,J=1.5,6.0Hz),7.73(2H,d,J=8Hz),8.45(1H,d,J=6.0Hz),8.80(1H,s).
MS(ESI)m/z:400.1308[M+H]+.
3-2）　4-メチル-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物B；トリフェニルホスフィン存在下の2,4-ジメトキシベンジル基の脱離）
　3-1）で合成した化合物A（1.0g，2.50mmol）及びトリフェニルホスフィン（656mg，2.50mmol）のアセトニトリル（15ml）溶液に35% 塩酸（1.10mL，12.50mmol）を加え、約40℃で6時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、析出物をろ取して減圧乾燥し、化合物B（650mg，91%）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:2.37(3H,s),7.14(1H,d,J=6.5Hz),7.41(2H,d,J=8.5Hz),7.85(2H,d,J=8Hz),8.46(1H,d,J=6.5Hz),8.79(1H,s).
MS(ESI)m/z:248.0511[M-H]-.
3-3）　N-(ピリミジン-4-イル)-4-メチルベンゼンスルホンアミド（化合物B；トリフェニルホスフィン非存在下の2,4-ジメトキシベンジル基の脱離）
　3-1）で合成した化合物A（1.5g，3.76mmol）のアセトニトリル（23mL）溶液に35% 塩酸1.66mL，18.80mmol）を加え、約40℃で3時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、析出物をろ取した後減圧乾燥し、化合物B（1.45g，135%）を白色固体として得た。
品質比較
化合物B［実施例3-2）品］
　検体（10.92mg）をメスフラスコに採取し、含水アセトニトリル（25ml）を加えて約2分間超音波処理して被験液を得、HPLC分析を実施した。
化合物B［実施例3-3）品］
　検体（5.12mg）をメスフラスコに採取し、含水アセトニトリル（25ml）を加えて約2分間超音波処理した後、不溶物をフィルターろ過して被験液を得、HPLC分析を実施した。
 
HPLC（波長210nm）分析結果
１）　面積比
実施例3-2）品：100.0%
実施例3-3）品：96.1%
２）相対的な純度比較（面積値/秤量値）
（実施例3-3）品の面積値/実施例3-3）品の秤量値） ÷ （実施例3-2）品の面積値/実施例3-2）品の秤量値） × 100 = 69 (%)
　実施例3-3）品は、分析検体の調製時において不溶物の濾過操作が必要であることからも明らかなように、反応生成物には難溶性の夾雑物が含まれており、実施例3-2）品よりも約30%の純度低下のあることが示された。これに対して実施例3-2）品は、反応生成物への難溶性夾雑物の混入はなく、トリフェニルホスフィン存在下の反応によって優れた純度にて生成物が得られたことが明らかである。
実施例４　N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-N-(ピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物D）からの2,4-ジメトキシベンジル基の脱離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
4-1）　N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン（化合物C）
　2-クロロピリミジン（7.50g，65.5mmol）及び2,4-ジメトキシベンジルアミン（10.95g，65.5mmol）の2-プロパノール（75mL）溶液にトリエチルアミン（13.7mL，98.3mmol）を加え、約75℃で9時間攪拌した。反応液を約40℃まで冷却後、水（75mL）をゆっくりと加え、室温まで冷却した。さらに水（37.5mL）を加えた後、約5℃まで冷却し、析出物をろ取して減圧乾燥し、化合物C（12.20g，収率76%）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.79(3H,s),3.83(3H,s),4.55(2H,d,J=6.0Hz),5.56(1H,br s),6.42(1H,dd,J=2.5,8.5Hz),6.46(1H,d,J=2Hz),6.49(1H,t,J=5Hz),7.23(1H,d,J=8Hz),8.26(2H,d,J=4.5Hz).
4-2）　N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-N-(ピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物D）
　4-1）で製造した化合物C（4.0g，16.31mmol）のTHF（20mL）溶液を約－15℃に冷却後、1.0Mリチウムヘキサメチルジシラジド/THF（19.6mL，19.6mmol）溶液を加えて約－15℃で30分間攪拌後、約0℃で10分間攪拌し、再度約－10℃に冷却した後、p-トルエンスルホニルクロリド（4.0g，21.2mmol）のTHF（12mL）溶液を滴下した。反応液を約5℃で1時間攪拌後、10% 塩化アンモニウム水溶液（20mL）及び酢酸エチル（32mL）を加えて抽出し、有機層を20% 食塩水（12mL）で洗浄した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル；1/1）により精製した。得られた固体を2-プロパノール（16mL）中、約45℃で30分間攪拌後、室温まで冷却し、水（16mL）を加えた後、析出物をろ取して減圧乾燥し、標記の化合物D（3.15g，48％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.38(3H,s),3.66(3H,s),3.78(3H,s),5.44(2H,s),6.37-6.39(2H,m),6.85(1H,t,J=5.0Hz),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.20(2H,d,J=8.0Hz),7.85(2H,J=8.5Hz),8.44(2H,d,J=5.0).
MS(ESI)m/z:400.1338[M+H]+.
4-3）　4-メチル-N-(ピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物E；トリフェニルホスフィン存在下の2,4-ジメトキシベンジル基の脱離）
　4-2）で製造した化合物D（0.8g，2.0mmol）及びトリフェニルホスフィン（525mg，2.0mmol）のアセトニトリル（16mL）溶液に35% 塩酸（0.88mL，10.0mmol）を加え、約40℃で3時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、反応液量が約10mLになるまで減圧濃縮した。濃縮液に水（0.8mL）を加えた後、2N 水酸化ナトリウム水溶液を適量加えてpH 3.9に調整後、水（2.4mL）を加えて30分間攪拌した。析出物をろ取して減圧乾燥し、標記化合物（301mg，60%）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.41(3H,s),6.97(1H,t,J=5.0Hz),7.28(2H,t,J=8.5Hz),8.00(2H,d,J=8.5Hz),8.65(2H,d,J=5.0),11.60(1H,br s).
MS(ESI)m/z:250.0662[M+H]+.
実施例５　5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミドからの2,4-ジメトキシベンジル基の脱離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
5-1）　5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド 塩酸塩（化合物F；トリフェニルホスフィン存在下の2,4-ジメトキシベンジル基の脱離）
　1-2)で製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（1.0g，2.19mmol）及びトリフェニルホスフィン（574mg，2.19mmol）にアセトニトリル（20mL）を加えて約40℃に加温後、35% 塩酸（0.97mL，10.95mmol）を加えて90分間攪拌した。反応液を室温に冷却後、析出物をろ取して減圧乾燥し、標記化合物（676mg，90%）を微紅色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:6.95(1H,d,J=6.5Hz),7.72(1H,t,J=9.5Hz),8.05(1H,t,J=8.5),8.22-8,23(1H,m),8.60(1H,m),13.01(1H,br s).
MS(ESI)m/z:305.9922[M+H]+.
5-2）　5-クロロ-2,4-ジフルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物F；1,3-ジエチル-2-チオウレア存在下の2,4-ジメトキシベンジル基の脱離）
　1-2)で製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（1.0g，2.19mmol）のアセトニトリル（18ml）溶液に1,3-ジエチル-2-チオウレア（289mg，2.19mmol）を加えて約40℃に加温後、35% 塩酸（0.97mL，10.95mmol）を加えて1時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、析出物をろ取して減圧乾燥し、標記化合物（710mg，95%）を微紅色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:6.94(1H,d,J=6.5Hz),7.72(1H,t,J=10.0Hz),8.05(1H,t,J=8.0),8.20-8,21(1H,m),8.58(1H,m),12.20(1H,br s).
MS(ESI)m/z:305.9920[M+H]+.
品質比較
化合物F［実施例5-1）品］
　検体（9.10mg）をメスフラスコに採取し、含水アセトニトリル（25ml）を加えて約2分間超音波処理して被験液を得、HPLC分析を実施した。
化合物F［実施例5-2）品］
　検体（9.21mg）をメスフラスコに採取し、含水アセトニトリル（25ml）を加えて約2分間超音波処理して被験液を得、HPLC分析を実施した。
 
HPLC(波長210nm)分析結果
１）面積比
実施例5-1）品：97.8%
実施例5-2）品：97.9%
２）相対的な純度比較（面積値/秤量値）
（実施例5-2）品の面積値/実施例5-2）品の秤量値） ÷ （実施例5-1）品の面積値/実施例5-1）品の秤量値） × 100 = 98 (%)
　実施例5-1）品と実施例5-2）品は同程度の純度であることが明らかとなった。すなわち、チオウレアもトリフェニルホスフィンと同様に難溶性夾雑物の生成抑制効果のあることが判明した。
実施例６　N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2,4,5-トリフルオロ-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物G）からの2,4-ジメトキシベンジル基の脱離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　公知の方法にて製造した化合物G（0.30g，0.656mmol）及びトリフェニルホスフィン（172mg，0.656mmol）のアセトニトリル（4.5mL）溶液に35% 塩酸（0.29mL，3.28mmol）を加えて約40℃に加温後、3時間攪拌した。35% 塩酸（0.06mL，0.656mmol）を追加して1時間攪拌後、さらに35% 塩酸（0.06mL，0.656mmol）を追加して1時間攪拌した。反応溶液を10℃程度に冷却後、析出物をろ取して減圧乾燥し、2,4,5-トリフルオロ-N-(5-フルオロピリミジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物H；121mg，60%）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:7.81-7.86(1H,m),8.02-8.07(1H,m),8.64(2H,d,J=1Hz),12.54(1H,br s).
MS(ESI)m/z:305.9960[M-H]-.
実施例７　N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-N-(ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物J）からの2,4-ジメトキシベンジル基の脱離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
7-1）　N-(2,4-ジメトキシベンジル)ピリジン-2-アミン（化合物I）
　2-アミノピリジン（5.0g，53.1mmol）及び2,4-ジメトキシベンズアルデヒド（10.59g，63.73mmol）のトルエン（50mL）溶液に酢酸（6.1mL，106.2mmol）を加え、約105℃で1.5時間攪拌した。反応液を約35℃に冷却後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（15.8g，74.4mmol）を加え、約30℃で30分間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（100mL）及び25% 水酸化ナトリウム水溶液（35mL）及び水（25mL）を加えて抽出後、有機層を20% 食塩水（15mL）で洗浄した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル；2/3）により精製し、標記化合物（10.61g，82％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.79(3H,s),3.83(3H,s),4.41(2H,d,J=6Hz),4.90(1H,br s),6.39(1H,d,J=8.5Hz),6.42(1H,dd,J=2.5,8.0),6.47(1H,d,J=3.0Hz),6.53-6.55(1H,m),7,21(1H,d,J=8.0Hz),7.36-7.40(1H,m),8.08-8.09(1H,m).
7-2）　N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-N-(ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物J）
　7-1）で製造した化合物I（4.0g，16.4mmol）のTHF（20mL）溶液を約－15℃に冷却後、1.0M リチウムヘキサメチルジシラジド/THF（19.6mL）溶液を加えて30分間攪拌後、約0℃で10分間攪拌し、p-トルエンスルホニルクロリド（4.06g，21.3mmol）のTHF（12mL）溶液を滴下した。反応溶液を約5℃で1時間攪拌後、10%塩化アンモニウム水溶液（16mL）及び酢酸エチル（32mL）を加えて抽出し、有機層を20%食塩水（12mL）で洗浄した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル；1/1）により精製した。得られた固体を2-プロパノール（16mL）中で室温で攪拌後、水（16mL）を加え、ろ取して減圧乾燥し、標記化合物（4.92g，75％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.40(3H,s),3.67(3H,s),3.74(3H,s),4.95(2H,S),6.34-6.36(2H,m),7.05-7.08(1H,m),7.22-7.25(3H,m),7.46(1H,d,J=8.0Hz),7.57(2H,d,J=8.5),7,61-7.64(1H,m),8.28-8.30(1H,m).
MS(ESI)m/z:399.1393[M+H]+.
7-3）　4-メチル-N-(ピリジン-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物K）
　7-2）で製造した化合物J（0.7g，1.76mmol）及びトリフェニルホスフィン（462mg，1.76mmol）のアセトニトリル（10.5ml）溶液に35% 塩酸（0.78mL，8.80mmol）を加え、約40℃で1時間攪拌した。反応液を室温に冷却後、反応液量が約6mLになるまで減圧濃縮した。濃縮液に水（1.4mL）を加え、2N 水酸化ナトリウム水溶液を適量加えてpH 2.7に調整後、30分間攪拌した。析出物をろ取して減圧乾燥し、標記化合物（367mg，84%）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:2.34(3H,s),6.87(1H,t,J=6.0Hz),7.14(1H,d,J=8.5),7.33(2H,d,J=8.0Hz),7.68-7.72(1H,m),7.76(2H,dd,J=2.0,7.0Hz),8.01-8.02(1H,m),11.83(1H,br s).
MS(ESI)m/z:249.0705[M+H]+.
実施例８　N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物M）からの2,4-ジメトキシベンジル基の脱離
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
8-1）　N-(2,4-ジメトキシベンジル)-1,3-チアゾール-2-アミン（化合物L）
　2-アミノチアゾール（5.0g，49.9mmol）及び2,4-ジメトキシベンズアルデヒド（9.96g，59.9mmol）のトルエン（60mL）溶液を約105℃で30分間攪拌した。反応溶液を約35℃に冷却後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（14.8g，69.9mmol）を加え、約35℃で30分間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（100mL）及び水（50mL）を加えて抽出後、有機層を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル；1/1）により精製した。得られた固体に2-プロパノール（20mL）を加えて室温で15分間攪拌し、水（50mL）を加えて30分間攪拌後、ろ取して減圧乾燥し、標記化合物（8.13g，65％）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:3.79(3H,s),3.82(3H,s),4.38(2H,s),5.69(1H,br s),6.43(1H,dd,J=2.0,8.0Hz),6.46-6.47(2H,m),7.09(1H,d,J=3.5Hz),7.22(1H,d,J=8.0Hz).
8-2）　N-(2,4-ジメトキシベンジル)-4-メチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物M）
　8-1）で製造した化合物L（4.0g，16.0mmol）のTHF（20mL）溶液を約－15℃に冷却し、1.0M リチウムヘキサメチルジシラジド／THF（19.2mL，19.2mmol）溶液を加えて20分間攪拌後、約0℃で10分間攪拌し、続いてp-トルエンスルホニルクロリド（4.0g，20.8mmol）のTHF（12mL）溶液を滴下した。反応溶液を約5℃で30分間攪拌後、10% 塩化アンモニウム水溶液（16mL）及び酢酸エチル（32mL）を加えて抽出し、有機層を20% 食塩水（12mL）で洗浄した。減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル；1/1）により2回精製し、標記化合物（3.08g，48%）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:2.41(3H,s),3.73(3H,s),3.76(3H,s),5.05(2H,s),6.35-6.37(2H,m),6.98(1H,d,J=3.5Hz),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.38(1H,d,J=3.5Hz),7.70(2H,d,J=8.0Hz)
MS(ESI)m/z:405.0941[M+H]+.
8-3）　4-メチル-N-(1,3-チアゾール-2-イル)ベンゼンスルホンアミド（化合物N）
　8-2）で製造した化合物M（0.7g，1.73mmol）及びトリフェニルホスフィン（454mg，1.73mmol）のアセトニトリル（10.5ml）溶液に35% 塩酸（0.76mL，8.65mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。析出物をろ取して減圧乾燥し、標記化合物（145mg，33%）を白色固体として得た。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm:2.35(3H,s),6.81(1H,d,J=4.5Hz),7.24(1H,d,J=4.5),7.33(2H,dJ=8.0Hz),7.68(2H,d,J=8.0Hz),12.68(1H,br s).
MS(ESI)m/z:255.0273[M+H]+.
実施例９　5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
9-1)　5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
　公知の5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S*,2R*,5S*)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（415mg，0.657mmol）をCHIRALFLASH IA（株式会社ダイセルCPIカンパニー；ヘキサン／イソプロパノール，4:6）により光学分割し、高極性化合物（136mg）及び低極性化合物（129mg）を得た。
9-2)　5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
　9-1)で製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（低極性化合物；1.00g，1.58mmol）のトルエン（6.5mL）及びアセトニトリル（30mL）溶液に室温でトリフェニルホスフィン（415mg，1.58mL）及び濃塩酸（35%，240μL，7.91mmol）を加え、反応溶液を40℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、水（100mL）を加え、分液後、水層を1M 塩酸（100mL）で抽出した。水層をトルエンとアセトニトリルの混合溶媒（1:1）で3回洗浄後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えた（pH=4）。水層をジクロロメタンで2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮、酢酸エチルで結晶化し、標記化合物（261mg，34%）を白色結晶として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.45-1.75(3H,m),1.97-2.08(2H,m),2.43-2.46(1H,m),3.10-3.15(1H,m),3.81-3.86(1H,m),3.88(3H,s),4.56(1H,dt,J=3.9,10.7Hz),6.13(1H,s),6.96-7.01(2H,m),7.25(1H,s),7.91(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=6.4Hz),8.53(1H,s);
MS(ESI) m/z: 482[M+H]+;
Anal. calcd for C20H21ClFN5O4S: C, 49.84; H, 4.39; N, 14.53. Found C, 49.74; H, 4.49; N, 14.36;
[α]D 20 = 28.75 (c 1.02，DMSO).
実施例１０　5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　公知の5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（1.00g，1.58mmol）のトルエン（6.5mL）及びアセトニトリル（30mL）溶液に室温でトリフェニルホスフィン（415mg，1.58mL）及び濃塩酸（35%，240μL，7.91mmol）を加え、反応溶液を40℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、水（100mL）を加え、分液後、水層を1M 塩酸（100mL）で抽出した。水層をトルエンとアセトニトリルの混合溶媒（1:1）で3回洗浄後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えた（pH=4）。水層をジクロロメタンで2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮、酢酸エチル及びヘキサンで結晶化し、標記化合物（458mg，60%）を白色結晶として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.77-2.04(6H,m),3.56-3.61(1H,m),3.90(3H,s),4.10-4.13(1H,m),4.51-4.56(1H,m),6.15(1H,d,J=2.0Hz),6.97(1H,d,J=12.2Hz),7.00(1H,d,J=6.4Hz),7.26(1H,d,J=2.0Hz),7.90(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=6.4Hz),8.53(1H,s);
MS(ESI) m/z: 482[M+H]+;
Anal. calcd for C20H21ClFN5O4S 0.1H2O: C, 49.66; H, 4.42; N, 14.48. Found C, 49.51; H, 4.48; N, 14.26;
[α]D 25 = 9.62 (c 0.915, DMSO).
実施例１１　5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
11-1)　5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソシクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
　公知の5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（7.03g，11.1mmol）のジクロロメタン（300mL）溶液に0℃でデスマーチンペルヨージナン（10.4g，24.5mmol）を加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン；50:50）で精製し、標記化合物（7.01g，99%）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:2.09-2.17(1H,m),2.24-2.31(1H,m),2.47-2.54(1H,m),2.62-2.73(2H,m),2.97(1H,ddd,J=1.6,5.9,15.7Hz),3.68-3.74(1H,m),3.77(3H,s),3.78(3H,s),3.91(3H,s),4.63(1H,td,J=3.1,7.0Hz),5.23(2H,s),6.10(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(2H,m),6.60(1H,d,J=11.0Hz),7.19-7.21(2H,m),7.41(1H,d,J=2.0Hz),8.05(1H,d,J=7.4Hz),8.48(1H,d,J=5.9Hz),8.80(1H,d,J=0.8Hz).
11-2)　5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
　11-1)で製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-4-オキソシクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（7.01g，11.1mmol）のエタノール(200mL)溶液に0℃でナトリウムボロヒドリド（505mg，13.4mmol）を加え、反応溶液を0℃で30分攪拌した。反応溶液に水を加えて減圧濃縮後、残留物を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残留物を結晶化（ヘキサン，酢酸エチル）し、標記化合物（4.77g，68%）を白色結晶として得た。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δppm:1.49-1.79(3H,m),2.14-2.28(3H,m),3.16-3.21(1H,m),3.76(6H,s),3.86-3.92(1H,m),3.92(3H,s),4.11-4.18(1H,m),5.20(2H,s),6.07(1H,d,J=2.0Hz),6.39-6.42(3H,m),7.17-7.21(2H,m),7.36(1H,d,J=2.0Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.46(1H,d,J=5.9Hz),8.79(1H,d,J=1.0Hz).
11-3)　5-クロロ-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
　11-2)で製造した5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド（1.00g，1.58mmol）のトルエン（6.5mL）及びアセトニトリル（30mL）溶液に、室温で、トリフェニルホスフィン（415mg，1.58mL）及び濃塩酸（35%，240μL，7.91mmol）を加え、反応溶液を40℃で2時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却後、水（100mL）を加え、分液後、水層を1M 塩酸（100mL）で抽出した。水層をトルエンとアセトニトリルの混合溶媒（1:1）で3回洗浄後、1M 水酸化ナトリウム水溶液を加えた（pH=4）。水層をジクロロメタンで2回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮、酢酸エチル及びヘキサンで結晶化し、標記化合物（391mg，51%）を白色結晶として得た。
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δppm:1.56-1.77(3H,m),2.06-2.22(3H,m),3.79-3.85(1H,m),3.88(3H,s),4.50-4.55(1H,m),4.81-4.89(1H,m),6.18(1H,d,J=2.0Hz),6.95-7.00(2H,m),7.26(1H,d,J=2.0Hz),7.90(1H,d,J=7.3Hz),8.25(1H,d,J=5.9Hz),8.52(1H,s);
MS(ESI/APCI)m/z: 482[M+H]+.
[α]D 20 = -5.71(c 1.004，MeOH).
　窒素原子にジメトキシベンジル基が結合した化合物を酸によって処理してジメトキシベンジル基を脱離させる脱ジメトキシベンジル化合物の製造方法において、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの存在下で当該反応を実施することによって、脱離したジメトキシベンジル基から生ずると考えられる難溶性生成物の生成を抑制することができ、煩雑な操作なしに優れた品質の脱ベンジル化合物を取得することができる。

Claims (29)

  1. ジメトキシベンジル基が窒素原子に結合した化合物を酸によって処理してジメトキシベンジル基を脱離させる脱ジメトキシベンジル化合物の製造方法であって、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの存在下で実施されることを特徴とする方法。
  2. ジメトキシベンジル基の脱離が、トリフェニルホスフィンの存在下で実施される方法である請求項１に記載の製造方法。
  3. ジメトキシベンジル基が、2,4-ジメトキシベンジル基である請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 酸が、強酸である請求項１から３のいずれか一項に記載の製造方法。
  5. 酸が、塩酸である請求項１から３のいずれか一項に記載の製造方法。
  6. ジメトキシベンジル基の結合した窒素原子が、スルホンアミド基を構成する窒素原子である請求項１から５のいずれか一項に記載の製造方法。
  7. 窒素原子にジメトキシベンジル基の結合したスルホンアミド基が、ベンゼンスルホンアミド化合物のスルホンアミド基である請求項６に記載の製造方法。
  8. ジメトキシベンジル基が窒素原子に結合したスルホンアミド基を有するベンゼンスルホンアミド化合物が、
    5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
    5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
    5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
    5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
    である請求項７に記載の製造方法。
  9. ジメトキシベンジル基で窒素原子が置換された次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Raは、置換基を有していてもよい芳香族基を示し、R1、R2、R4及びR5は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、又は炭素数１から６のアルキル基を示し、R6は、置換基を有していてもよい芳香族基を示し、R7は、水素原子、水酸基、又は1もしくは2のハロゲン原子を示し、nは、整数の0、1、又は2を示す。）
    で示される化合物を、酸の存在下、トリフェニルホスフィン又はジエチルチオウレアのいずれかの存在下に処理することを特徴とする式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ra、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びnは、先の定義に等しい。）
    で示される化合物の製造方法。
  10. 次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    で示される化合物が、次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    で示される構造であり、次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    で示される化合物が、次式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （上記の各式中、Ra、R1、R2、R4、R5、R6、R7及びnは、先の定義に等しい。）
    で示される構造である請求項９に記載の製造方法。
  11. 処理が、トリフェニルホスフィンの共存下の処理である請求項９又は１０に記載の製造方法。
  12. ジメトキシベンジル基が、2,3-ジメトキシベンジル基、2,4-ジメトキシベンジル基、2,5-ジメトキシベンジル基、2,6-ジメトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジル基、又は3,5-ジメトキシベンジル基である請求項９から１１のいずれか一項に記載の製造方法。
  13. ジメトキシベンジル基が、2,4-ジメトキシベンジル基である請求項９から１１のいずれか一項に記載の製造方法。
  14. 酸が、強酸である請求項９から１３のいずれか一項に記載の製造方法。
  15. 酸が、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸である請求項９から１３のいずれか一項に記載の製造方法。
  16. 酸が、塩酸である請求項９から１３のいずれか一項に記載の製造方法。
  17. Raが、置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項９から１６のいずれか一項に記載の製造方法。
  18. Raが、置換基を有していてもよいチアゾリル基、チアジアゾリル基、又はピリミジル基である請求項１７に記載の製造方法。
  19. Raが、置換基を有していてもよい2-ピリミジル基又は4-ピリミジル基である請求項１８に記載の製造方法。
  20. Raが、置換基を有していてもよい4-ピリミジル基である請求項１８に記載の製造方法。
  21. nが、1である請求項９から２０のいずれか一項に記載の製造方法。
  22. R6が、置換基を有していてもよいフェニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、又はピリダジニル基である請求項９から２１のいずれか一項に記載の製造方法。
  23. R6が、置換基を有していてもよいピラゾリル基である請求項９から２１のいずれか一項に記載の製造方法。
  24. R6が、置換基を有していてもよい1H-ピラゾール-5-イル基である請求項９から２３のいずれか一項に記載の製造方法。
  25. R6における置換基を有していてもよい芳香族基の置換基が、アミノ基、メチル基、エチル基、フッ素原子及び塩素原子からなる群から選択される1から3の基である請求項２３又は２４に記載の製造方法。
  26. R6が、1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル基である請求項９から２５のいずれか一項に記載の製造方法。
  27. R7が、水素原子である請求項９から２６のいずれか一項に記載の製造方法。
  28. R7が、水酸基である請求項９から２６のいずれか一項に記載の製造方法。
  29. 式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    で示される化合物が、
    5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R)-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
    5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4R)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、
    5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド、又は
    5-クロロ-N-(2,4-ジメトキシベンジル)-2-フルオロ-4-{[(1S,2R,5S)-5-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)シクロヘキシル]オキシ}-N-(ピリミジン-4-イル)ベンゼンスルホンアミド
    である請求項９に記載の製造方法。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010079443A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
WO2012004743A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Pfizer Limited Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
WO2013064983A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
WO2013118854A1 (ja) 2012-02-09 2013-08-15 第一三共株式会社 シクロアルカン誘導体

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602004027021D1 (de) * 2003-04-15 2010-06-17 Merck Sharp & Dohme Cgrp-rezeptorantagonisten
CN101090902B (zh) * 2004-10-13 2013-05-29 默沙东公司 Cgrp受体拮抗剂
MX2014001851A (es) * 2011-08-17 2014-10-24 Amgen Inc Inhibidores del canal de heteroarilo sodio.
RU2015119635A (ru) * 2012-10-26 2016-12-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Соединения бензоксазолинона с избирательной активностью в потенциал-зависимых натриевых каналах
ES2663798T3 (es) * 2013-03-14 2018-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Fármaco para enfermedades respiratorias
CN104447234A (zh) * 2014-12-08 2015-03-25 安徽万邦医药科技有限公司 (3r,4r)-4-(3,4-二甲氧基苄基)-3-(4-羟基-3-甲氧基苄基)-二氢呋喃的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010079443A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives
JP2012515156A (ja) * 2009-01-12 2012-07-05 アイカジェン， インコーポレイテッド スルホンアミド誘導体
WO2012004743A1 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Pfizer Limited Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
JP2013531031A (ja) * 2010-07-09 2013-08-01 ファイザー・リミテッド 化合物
WO2013064983A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
JP2014532640A (ja) * 2011-10-31 2014-12-08 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ベンゼンスルホンアミド化合物および治療剤としてのそれらの使用
WO2013118854A1 (ja) 2012-02-09 2013-08-15 第一三共株式会社 シクロアルカン誘導体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP3372583A4
THEODORA W. GREENE; PETER G. M. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, JOHN WILEY & SONS, INC
WUTS, PETER G. M., GREENE'S PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 2014, pages 1049 - 1050, XP055598395 *

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