MXPA06010754A - Derivados de n-piperidina como moduladores de ccr3. - Google Patents

Derivados de n-piperidina como moduladores de ccr3.

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MXPA06010754A
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Kay Brickmann
Bryan J Egner
Fabrizio Giordanetto
Tord Inghardt
Anna Linusson Jonsson
Fritiof Ponten
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Astrazeneca Ab
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Abstract

Compuestos de la Formula I: (ver formula (I)) procesos para la preparacion de estos compuestos, su uso en el tratamiento de la obesidad, trastornos psiquiatricos, trastornos cognoscitivos, trastornos de memoria, esquizofrenia, epilepsia, y condiciones relacionadas, y trastornos neurologicos tales como demencia, esclerosis multiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, y enfermedad de Alzheimer, y trastornos relacionados con el dolor, y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Description

manera similar, los antagonistas de la hormona concentradora de melanina se pueden utilizar como un tratamiento para obesidad y otros trastornos caracterizados por comer compulsivamente y por un peso corporal excesivo. Se encuentran proyecciones de la hormona concentradora de melanina a través de todo el cerebro, incluyendo la médula espinal, un área importante en el procesamiento de la nocicepción, que indica que los agentes que actúen a través de MCH1r, tales como los compuestos de la Fórmula I, serán útiles en el tratamiento de dolor. Se han identificado dos receptores para la hormona concentradora de melanina (Shimomura y colaboradores, Biochem. Biophys. Res. Commun., 11 de agosto de 1999; 261 (3):622-6) y MCH2r (Hilol y colaboradores, J. Biol. Chem., 8 de junio de 2001; 276(23):20125-9)) en los seres humanos, mientras que solamente está uno presente (MCH1r) en las especies de roedores (Tan y colaboradores, Genomics, junio de 2002; 79(6):785-92). En los ratones que carecen de MCH1r, no hay aumento en la respuesta de alimentación a la hormona concentradora de melanina, y se ve un fenotipo delgado, sugiriendo que este receptor es responsable de mediar el efecto de comer de la hormona concentradora de melanina (Marsh y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 5 de marzo de 2002; 99(5):3240-5). En adición, se ha demostrado que los antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina bloquean los efectos de alimentarse de la hormona concentradora de melanina (Takekawa y colaboradores, Eur. J. Pharmacol., 8 de marzo de 2002; 438(3): 129-35) , y reducen el peso corporal y la adiposidad en ratas obesas ind ucidas a dieta (Borowsky y colaboradores, Nature Med. agosto de 2002; 8(8):825-30) . La conservación de la distribución y la secuencia del MCH 1 r sugieren un papel similar para este receptor en el hombre y en las especies de roedores. Por consiguiente, se han propuesto antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina como un tratamiento para la obesidad y otros trastornos caracterizados por comer excesivamente y por un peso corporal excesivo. La Publicación I nternacional Número WO 03/1 06452 da a conocer ciertas 4-(amino sust¡tuido)-piperidinas 1 -sustituidas, que se alega que son antagonistas de MCH-1 r. Un extracto (N úmero 343, Vu V. Ma. y colaboradores) del 224° Congreso de ACS en Boston , MA, EUA, presenta un antagonista del receptor de la hormona concentradora de melanina para el tratamiento potencial de la obesidad, con la siguiente estructura: La Publicación Internacional Número WO 01 /14333 y la Patente Británica N úmero G B 2,373, 1 86 dan a conocer que los compuestos de la siguiente Fórmula: en d onde: Z es C R4R5, C(O) ó CR R5-Z1 ; Z es alquileno de 1 a 4 átomos de carbono (tal como CH2) , alquenileno de 2 a 4 átomos de carbono (tal como CH=CH), ó C(0)N H ; R1 representa un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de ciano, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono (tal como metoxiio o etoxilo), tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono (tal como tiometilo), cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono (tal como ciclopropilo), alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo (tal como metoxi-carbonilo) , y fenilo (él mismo opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (tal como CF3), fenil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) (tal como bencilo) , alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, S(0)2(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , C(0)N H2, carboxilo, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo) ; ó R1 representa alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fenilo (él mismo opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono , halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, S(0)2(alquilo de 1 a 6 átom os de carbono) , C (0)N H2, carboxilo, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo); o R representa un sistema de anillo saturado o insaturado de 3 a 14 miembros que opcionalmente comprende hasta 2 átomos de carbono del anillo que forman grupos carbonilo, y que opcionalmente comprende además hasta 4 heteroátomos del anillo independientemente seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, en donde el sistema de anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes independientemente seleccionados a partir de: halógeno, ciano, nitro, oxo, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carboniloxi-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(0)2(alq uilo de 1 a 6 átomos de carbono), aril-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , heterociclil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), arilo-S(0)2(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , heterocicliio-S(0)2(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), aril-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)S(0)2, heterociclil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)S(0)2, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por carboxilo, halo-alcoxilo de .1 a 6 átomos de carbono , hid roxi-alcoxilo de 1 a 6 átom os de carbono , alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono-carboxilo, ariloxilo, heterocicliloxilo , tioalquilo de 1 a 6 átom os de carbono, cicloalq uilo de 3 a 7 átom os de carbono- (tioalquilo de 1 a 6 átom os de carbono) , tioalqu inilo de 3 a 6 átom os de carbono, alq uilo de 1 a 6 átom os de carbono-carbonil-am ino, halo- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbon il-am ino, S 03H , -N R7R8, - C(0)N R23R24, S(0)2NR18R19, S(0)2R25C(0), carboxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, arilo, y heterociclilo; en donde las fracciones anteriores de arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidas por uno o más de halógeno, oxo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, S(0)2(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , C(0) NH2, carboxilo, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; m es 0 ó 1 ; Q representa un átomo de oxígeno o de azufre, o un grupo NR9, C(O) , C(0) N R9, N R9C(0) ó CH = CH ; n es 0, 1 , 2, 3, 4, 5, ó 6, en el entendido de que, cuando n es 0, entonces m es 0; cada uno de R2 y R3 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o (CR2R3)n representa cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; T representa un gru po N R1 0, C(0) NR1 0, N R1 1 C(0) N R10, ó C(O)N R 0R1 1 ; x1 , x2, x3, y X4 son independientemente CH2, CH R12 {en donde cada R12 es independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ó cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)}., o C=0; o, cuando son CH R12, los grupos R12 de X1 y X3 ó X4, ó X2 y X3 ó X4, se unen para formar una cadena de dos ó tres átomos, la cual es CH2CH2, CH2CH2CH2, CH2OCH2 ó CH2SCH2; siempre en el entendido de que cuando menos dos de X1 , X2, X3, y X4 son CH2; R4 y R5 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R6 es arilo o heterociclilo, ambos opcionalmente sustituidos por uno o más de: halógeno, ciano, nitro, oxo, hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carboniloxi-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-S(0)2(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , aril(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , heterociclil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), arilo-S(0)2(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono) , heterociclilo-S(0)2(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , aril-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)S (0)2, heterociclil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono)S(0)2, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por carboxilo, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carboxilo, ariloxilo, heterocicliloxilo, tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono- (tioalquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , tioalquinilo dé 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-amino, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonil-amino, S03H , -NR16R17, -C(0)NR21 R22, S(0)2N R13R14, S(0)2R1 5, R26C(0) , carboxilo, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo, arilo, y heterociclilo; en donde las fracciones anteriores de arilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidas por uno o más de halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, S(0)2(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), C(0)NH2, carboxilo, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo; n7 D 8 r-> 9 -) 1 0 D 1 1 o 1 3 D 1 4 n 1 6 p 17 D 1 8 rp 1 9 D 21 D 22 p 23 ,, ? , ? , \ , G? > , G\ , G\ , ? , , G\ , ? , G\ , y R24 son independientemente hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono-(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), o fenil-(alquilo de 1 a 6 átom os de carbono) ; y R 15 y R20 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono- (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono), o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por fenilo; R25 y R26 son independientemente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o fenilo (opcionalmente sustituido por uno o más de halógeno, nitro, ciano, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono , fenil-(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, halo-alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, S(0)2(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , C(0)N H2, carboxilo, o alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-carbonilo) ; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato de los mismos, o un solvato de una sal de los mismos; en el entendido de que, cuando T es C(0)NR10, y R es fenilo opcionalmente sustituido, entonces n no es 0, tienen actividad como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina. Se da a conocer especialmente el compuesto de 2-(4-cloro-fenoxi)-N-{1 -[4-(1 ,2, 3-tiadiazol-4-il)-bencil]-piperidin-4-il}-acetamida. Por consiguiente, todos los compuestos dados a conocer en estas solicitudes como ejemplos, se desconocen de las reivindicaciones de compuestos de la presente invención.
Existe una necesidad insatisfecha de antagonistas del receptor de la horm ona concentradora de melanina q ue sean m ás potentes, más selectivos, más biodisponibles, y que produzcan m enos efectos secundarios q ue los com puestos conocidos en este cam po. Breve Descripción de la Invención Es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos que sean útiles en el tratamiento de obesidad y trastornos relacionados, trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos, y dolor. Este objeto se ha alcanzado en que se ha proporcionado un compuesto de las Fórmulas I a If para utilizarse como un antagonistas del receptor de la hormona concentradora de melanina.
De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas I a f f, y un adyuvante, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de las Fórmulas I a If, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de condiciones asociadas con obesidad . De acuerdo con todavía otro aspecto de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de obesidad , trastornos psiquiátricos, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastorno bipolar, ADH D , trastornos cognoscitivos, trastornos de la memoria, esquizofrenia, epilepsia, y condiciones relacionadas, y trastornos neurológicos y trastornos relacionados con el dolor, el cual com prende adm inistrar una cantidad farmacológicamente efectiva de u n com puesto de las Fórm ulas I a If a un paciente que lo necesite. De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula I . De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de obesidad, diabetes tipo I I, síndrome metabólico y prevención de diabetes tipo I I , el cual comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas I a If, a un paciente que lo necesite. Los compuestos de la presente invención tienen la ventaja de que pueden ser más potentes, más selectivos, más eficaces in vivo, pueden ser menos tóxicos, pueden ser de más larga acción, pueden producir menos efectos secundarios, pueden ser más fácilmente absorbidos, pueden ser menos metabolizados y/o tener un mejor perfil farmacocinético que, o tener otras propiedades farmacológicas o fisicoquímicas útiles sobre, los compuestos conocidos de la técnica anterior. Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula general I : en donde X representa fenilo, naftilo, pirrolilo, im idazolilo, furilo, tienilo , tiazolilo , ¡sotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo , oxazolilo, ¡soxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirim id inilo, piridazinilo, q uinolin ilo, isoquinolin ilo , quinazolilo, indolilo , benzofuranilo, benzo[b]tien¡lo, o bencim idazolilo, en donde cada X está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alq uilo de 1 a 4 átom os de carbono opcionalmente sustituido por uno o m ás fluoros, un g rupo alcoxilo de 1 a 4 átom os de carbono opcion almente sustituido por uno o m ás fluoros, un grupo CON RaRb, en donde Ra y Rb representan independientemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo, , en donde los sustituyentes aromáticos (es decir, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo) pueden estar opcionalmente sustituidos por flúor, cloro, o ciano, ó X representa un grupo difenil-metilo o dipiridinil-metilo, opcionalmente sustituido independientemente en los grupos arilo por uno o más de ciano, halógeno, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2, SCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X), CH2CH2, ó CH=CH, en donde cada átomo de carbono en Y está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos metilo y/o por 1 ó 2 fluoros, R1 representa H ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó 1 , y B representa (CH2)m, en donde m es 0 ó 1 , R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2, R 2 representa H ó F, Z representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1. a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, o W está opcionalmente sustituido con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2,2-difluoro-1 , 3-dioxolano (fusionado con dos átomos de carbono aromáticos adyacentes en W) , así como los tautómeros, isómeros ópticos, y racematos de los mismos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que se excluye la 2-(4-cloro-fenoxi)-N-{1 - [4-( ,2 ,3-tiad iazol-4-il)-bencil]-piperidin-4-il}-acetam ida.' Ahora siguen los grupos particulares en donde se definen adicionalmente algunos de X, Y, Z, W, R , y R2 en los compuestos de la Fórmula I . Se entenderá que estas definiciones de grupos se pueden utilizar cuando sea apropiado con cualquiera de las otras definiciones de grupos, reivindicaciones, o modalidades definidas anteriormente en la presente o más adelante en la presente. En una modalidad de la invención, X representa un grupo fenilo o piridilo sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, ó X representa un grupo difenil-metilo ó dipiridinil-metilo, opcionalmente sustituido en los grupos arilo por uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metoxilo, Y es OCH2 ó SCH2 (ambos en donde el heteroátomo está conectado con X) , CH2CH2 ó CH=CH , R1 es hidrógeno o metilo, A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó 1 , y B representa (CH2)m, en donde m es 0 ó 1 , R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2, R2 representa H ó F, Z es fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, pirrolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por ciano, flúor, cloro, o trifluoro-metilo, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, im idazolilo, tiazolilo, isotiazolilo , tiadiazolilo, pirim idin ilo , pirazolilo, oxazolilo , isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o m ás de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, d ifluoro-m etoxilo, o trifluoro-m etilo, o con un anillo de trifluoro-m etil-sulfonilo o de 2,2-difluoro- 1 , 3-dioxolano, (fusionado con dos átom os de carbono arom áticos adyacentes en W) , así com o las sales farm acéuticamente aceptables del m ism o. En otra modalidad de la invención, X representa naftilo, quinolinilo, isoquinolilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, o bencimidazolilo, en donde cada X está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, o un grupo CON RaRb, en donde Ra y Rb representan independientemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, Y es OCH2 ó SCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X), CH2CH2, ó CH=CH , R1 es hidrógeno o metilo, A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó 1 , y B representa (CH2)m, en donde m es 0 ó 1 , R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2, R2 representa H ó F, Z es fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo , pirrolilo, en donde cada Z está opcionalm ente sustituido por ciano , flúor, cloro , o trifluoro-metilo , W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo , piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo , tiadiazolilo, pirim idinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo , en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o m ás de los siguientes: ciano , flúor, cloro , trifluoro-metoxilo , d ifluoro-metoxilo , o trifluoro-metilo , o con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2,2-difluoro-1 ,3-dioxolano, (fusionado con dos átom os de carbono arom áticos adyacentes en W) , así com o las sales farm acéuticam ente aceptables del m ism o. En todavía otra modalidad de la invención, X representa un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, y está adicionalmente sustituido por un grupo fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo, en donde los sustituyentes (es decir, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo) pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente por uno o más de flúor, cloro, o ciano, Y es OCH2 ó SCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X) , CH2CH2, ó CH=CH , R1 es hidrógeno o metilo, A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó 1 , y B representa (CH2)m, en donde m es 0 ó 1 , R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2 l R2 representa H ó F, Z es fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo , pirrolilo , en donde cada Z está opcionalmente sustituido por ciano , flúor, cloro , o trifluoro-metilo , W representa fenilo o un gru po heterocíclico seleccion ado a partir de tienilo , furilo , piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isótiazolilo , tiadiazolilo , pirim idinilo , pirazolilo, oxazolilo , isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o m ás de los sig uientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-m etilo, o con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2,2-difluoro- 1 ,3-dioxolano, (fusionado con d os átom os de carbono arom áticos adyacentes en W) , así com o las sales farmacéuticamente aceptables del m ism o. En una modalidad de la invención, X representa un grupo fenilo sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, ó X representa un grupo difenil-metilo o dipiridinil-metilo, opcionalmente sustituido en los grupos arilo por uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X) , R es hidrógeno, A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó 1 , y B representa (C H2)m> en donde m es 0 ó 1 , R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2¡ R2 representa H ó F, Z es tienilo, furilo, o pirrolilo, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de piridilo , pirazin ilo, piridazinilo, pirrolilo, im idazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiad iazolilo, pirim idinilo , pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o m ás de los siguientes: ciano , flúor, cloro , trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo , o con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2,2- difluoro-1 , 3-dioxolano, (fusionado con dos átomos de carbono aromáticos adyacentes en W) , así com o las sales farmacéuticamente aceptables del m ismo. En una modalidad adicional de la invención , X representa un grupo fenilo sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, o X representa un grupo difenil-metilo, opcionalmente sustituido en los grupos fenilo por uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X) , R1 es hidrógeno, A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó 1 , y B representa (CH2)m, en donde m es 0 ó , R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2, R2 representa H ó F, Z es 2,5-tienilo (en donde la posición 2 está enlazada con el grupo W) , W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en d onde cada W está opcionalmente sustituid o por uno o m ás de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo , o con un anillo de trifluoro-m etil-sulfonilo o de 2,2- d ifluoro- 1 ,3-d ioxolano , (fusionado con dos átom os de carbono arom áticos adyacentes en W) , así com o las sales farm acéuticamente aceptables del m ism o. En otra modalidad de la invención, X representa un grupo fenilo sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, o X representa un grupo difenil- metilo, opcionalmente sustituido (en los grupos fenilo) por uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difl uoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X) , R1 es hidrógeno, A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó 1 , y B representa (CH2)m, en donde m es 0 ó 1 , R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2, R2 representa H ó F, Z es 2,5-furilo (en donde la posición 2 está enlazada con el grupo W) , W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo , o con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2,2- difluoro-1 , 3-dioxolano , (fusionado con dos átom os de carbono aromáticos adyacentes en W) , así com o las sales farm acéuticam ente aceptables del m ismo. En todavía otra m odalidad de la invención , X representa un grupo fenilo sustituid o con uno o m ás de ciano, flúor, cloro, trifluoro- metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, o X representa un grupo difenil-m etilo, opcionalmente s ustituido en los grupos fenilo por u no o m ás de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo , difluoro- metoxilo , o trifluoro-metilo , Y es O C H2 (en donde el heteroátomo está conectado con X), R1 es hidrógeno, A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó 1 , y B representa (CH2)m, en donde m es 0 ó 1 , R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2, R2 representa H ó F, Z. es 1 , 3- 1 H-pirrolilo (en donde el heteroátomo está conectado con W) , W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo , isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, o con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2,2-difluo.ro-1 ,3-dioxolano, (fusionado con dos átomos de carbono arom áticos adyacentes en W) , así com o las sales farm acéuticamente aceptables del mism o. En un grupo de compuestos de la Fórmula I, Z es pirrolilo, y en otro grupo de compuestos, Z es 1 ,3-1 H-pirrolilo (en donde el heteroátomo está conectado con W) . En todavía otro grupo de compuestos de la Fórmula I , Y es OCH2. En un grupo adicional de compuestos de la Fórmula I , W es fenilo ó 2-piridílo, opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, trifluoro-metilo, o trifluoro-metil-sulfonilo. La invención también se refiere a compuestos de la Fórmula general la: en donde X representa un grupo arilo de 5 a 1 0 miembros o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de pirrolilo, ¡midazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tíadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, bencimidazolilo, en donde cada X está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átom os de carbono opcionalmente sustituido por uno o m ás fluoros, un g rupo CO N RaR , en donde Ra y Rb representan independientemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo, , en donde los sustituyentes aromáticos (es decir, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo) pueden estar opcionalmente sustituidos por flúor, cloro, o ciano, Y es OCH2, SCH2 (ambos en donde el heteroátomo está conectado con X) , CH2CH2, ó CH=CH , en donde cada átomo de carbono en Y está opcionalmente sustituido por uno a dos grupos metilo y/o por uno a dos fluoruros, R1 representa H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Z representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más flüoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo .de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o m ás fluoros, un g rupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustitu ido por uno o más fluoros, así como los tautóm eros, isómeros ópticos, y racematos de los m ismos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los m ism os, con la condición de q ue se excluye la 2-(4-cloro-fenoxi)-N-{1 - [4-(1 ,2 , 3-tiad iazol-4-il)-bencil]-piperidin-4-il}-acetam ¡da. Ahora siguen los grupos particulares en donde se definen adicionalmente algunos de X, Y, Z, W, y R en los compuestos de la Fórmula la. Se entenderá que estas definiciones de grupos se pueden utilizar cuando sea apropiado con cualquiera de las otras definiciones de grupos, reivindicaciones, o modalidades definidas anteriormente en la presente o más adelante en la presente. En un grupo particular de compuestos de la Fórmula la, X representa un grupo feniio o piridilo sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2 ó SCH2 (ambos en donde el heteroátomo está conectado con X), CH2CH2 ó CH=CH , R1 es hidrógeno o metilo, Z es feniio o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirrolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por ciano, flúor, cloro, o trifluoro-metilo, W representa feniio o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, im id azolilo, tiazolilo , isotiazolilo , tiadiazolilo , pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o m ás de los siguientes: ciano , flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, d ifluoro-metoxilo , o trifluoro-metilo, así com o las sales farmacéuticamente aceptables de los m ismos. En otro grupo particular de compuestos de la Fórmula la, X representa naftilo o un anillo de heteroarilo seleccionado a partir de quinolinilo, isoquinolilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, o bencimidazolilo, en donde cada X está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, o un grupo CON RaRb, en donde Ra y Rb representan independientemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, Y es OCH2 ó SCH2 (ambos en donde el heteroátomo está conectado con X) , CH2CH2 ó CH = CH , R1 es hidrógeno o metilo, Z es fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirrolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por ciano , flúor, cloro, o trifluoro-metilo, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, ¡midazolilo, tiazolílo, ¡sotiazolilo , tiadiazolilo , pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo , en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los sig uientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, d ifluoro-metoxilo , o trifluoro-metilo , así com o las sales farmacéuticamente aceptables de los m ismos. En todavía otro grupo de compuestos de la Fórmula la, X representa un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, y sustituido por un grupo fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo, en donde los sustituyentes (es decir, fenilo, fenoxilo, 2- piridilo, ó 3-piridilo) pueden estar opcionalmente sustituidos además por uno o más de flúor, cloro, o ciano, Y es OCH2 ó SCH2 (ambos en donde el heteroátomo está conectado con X), CH2CH2 ó CH=CH, R1 es hidrógeno o metilo, Z es fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirrolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por ciano, flúor, cloro, o trifluoro-metilo, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, ¡midazolilo, tiazolílo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los m ism os. En un grupo particular adicional de compuestos de la Fórmula la, X representa un grupo fenilo sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es de preferencia OCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X), R1 es hidrógeno, Z es tienilo, furilo, o pirrolilo, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro grupo particular de compuestos de la Fórmula la, X representa un grupo fenilo sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difl uoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X) , R1 es hidrógeno, Z es 2,5-tienilo (en donde la posición 2 está enlazada con el grupo W) , W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiad iazolilo, pirim id inilo, pirazolilo, oxazolilo , isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituid o por uno o m ás de los siguientes: ciano , flúor, cloro , trifluoro-metoxilo , difluoro-metoxilo , o trifluoro-metilo , así com o las sales farm acéuticam ente aceptables de los m ismos. En un grupo particular adicional de compuestos de la Fórmula la, X representa un grupo feniio sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X), R1 es hidrógeno, Z es 2,5-furilo (en donde la posición 2 está enlazada con el grupo W) , W representa feniio o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro grupo particular de compuestos de la Fórmula la, X representa un grupo feniio sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2, R es hidrógeno, Z es 1 ,3-1 H-pirrolilo (en donde el heteroátomo está conectado con W) , W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un grupo de compuestos de la Fórmula la, Z es pirrolilo, y en otro grupo de compuestos, Z es 1 ,3-1 H-pirrolilo (en donde el heteroátomo está conectado con W). En todavía otro grupo de compuestos de la Fórmula la, Y es OCH2. En un grupo adicional de compuestos de la Fórmula la, W es fenilo ó 2-piridilo, opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo. La invención se refiere además a compuestos de la Fórmula general Ib: en donde X representa un g rupo d ifen il-metilo o dipirid inil- metilo, opcionalm ente sustituido independientem ente (en los grupos arilo) por uno o m ás de ciano, halógeno, trifluoro-metoxilo, difluoro- m etoxílo , o trifluoro-metilo , Y es O C H2, SCH2 (ambos en donde el heteroátomo está conectado con X), CH2CH2, ó CH=CH, en donde cada átomo de carbono en Y está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos metilo y/o por uno o dos fluoros, R1 representa H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó 1 , y B representa (CH2)m, en donde m es 0 ó 1 , R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2, R2 representa H ó F, Z representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo., furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo , tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, o W está opcionalmente sustituido con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2, 2-difluoro-1 ,3-dioxolano (fusionado con dos átomos de carbono aromáticos adyacentes en W), así como los tautómeros, isómeros ópticos, y racematos de los mismos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere además a compuestos de la Fórmula general Ic¬ en donde X representa fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, o bencimidazolilo, en donde cada X está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o m ás fluoros, un grupo CO N RaR , en donde Ra y Rb representan independientemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo, , en donde los sustituyentes aromáticos (es decir, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo) pueden estar opcionalmente sustituidos por flúor, cloro, o ciano, ó X representa un grupo difenil-metilo o dipiridinil-metilo, opcionalmente sustituido en los grupos arilo por uno o más de ciano, halógeno, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2, SCH2 (ambos en donde el heteroátomo está conectado con X), CH2CH2, ó CH=CH , en donde cada átomo de carbono en Y está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos metilo y/o por 1 ó 2 fluoros, R1 representa H ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, A representa (CH2)n, en donde n es 0, y B representa (CH2)m > en donde m es 0, R2 representa H , Z representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, o W está opcionalmente sustituido con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2, 2-difluoro-1 ,3-dioxolano (fusionado con dos átomos de carbono aromáticos adyacentes en W), así como los tautómeros, isómeros ópticos, y racematos de los mismos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere además a compuestos de la Fórmula general Id: en donde X representa fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, o bencimidazolilo, en donde cada X está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcional mente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átom os de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un g rupo CO N RaRb, en donde Ra y Rb representan independientemente un grupo alq uilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo, , en donde los sustituyentes aromáticos (es decir, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo) pueden estar opcionalmente sustituidos por flúor, cloro, o ciano, ó X representa un grupo difenil-metilo o dipiridinil-metilo, opcionalmente sustituido en los grupos arilo por uno o más de ciano, halógeno, trifl uoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2, SCH2 (ambos en donde el heteroátomo está conectado con X), CH2CH2, ó CH=CH, en donde cada átomo de carbono en Y está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos metilo y/o por 1 ó 2 fluoros, R representa H ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, A representa (CH2)n. en donde n es 0, y B representa (CH2)m, en donde m es 1 , ó viceversa, R2 representa H , Z representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo , tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, o W está opcionalmente sustituido con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2, 2-difluoro-1 ,3-dioxolano (fusionado con dos átomos de carbono aromáticos adyacentes en W), así como los tautómeros, isómeros ópticos, y racematos de los mismos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere además a compuestos de la Fórmula general le: en donde X representa fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, o bencimidazolilo, en donde cada X está opcionalmente sustituido por uno o m ás de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por u no o m ás fluoros, un g rupo alcoxilo de 1 a 4 átom os de carbono opcionalmente sustituido por uno o m ás fluoros, un g rupo CO N RaRb, en donde Ra y Rb representan independientemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3 - p i r i d i I o , , en donde los sustituyentes aromáticos (es decir, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo) pueden estar opcionalmente sustituidos por flúor, cloro, o ciano, ó X representa un grupo difenil-metilo o dipiridinil-metilo, opcionalmente sustituido en los grupos arilo por uno o más de ciano, halógeno, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2, SCH2 (ambos en donde el heteroátomo está conectado con X), CH2CH2, ó CH=CH, en donde cada átomo de carbono en Y está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos metilo y/o por 1 ó 2 fluoros, R representa H ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, A y B representan ambos CH2; R2 representa F, Z representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazoíilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tieni.lo, fu rilo , piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo , im idazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo , en donde cada W está opcionaimente sustituido por uno o m ás de los siguientes: ciano , halógeno, u n grupo alquilo de 1 a 4 átom os de carbono opcionaimente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átom os de carbono opcionaimente sustituido por uno o m ás fluoros, o W está opcio naimente sustituido con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2 , 2-difluoro-1 , 3-dioxolano (fusionado con dos . átom os de carbono aromáticos adyacentes en W) , así com o los tautóm eros, isómeros ópticos, y racematos de los m ismos, así com o las sales farmacéutica mente aceptables de los mism os. La invención se refiere adem ás a com puestos de la Fórm ula general If: en donde X representa fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, furilo, tienilo , tiazolilo, ¡sotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzo[b]tienil.o, o bencimidazolilo, en donde cada X está opcionaimente sustituido por uno o más de los siguientes: ciáno, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o pcionalmente sustituido por uno o m ás fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átom os de carbono' opcionalmente sustituido por uno o m ás fluoros, un grupo C O N RaRb, en donde Ra y Rb representan independientemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo, , en donde los sustituyentes aromáticos (es decir, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo) pueden estar opcionalmente sustituidos por flúor, cloro, o ciano, ó X representa un g rupo difenil-metilo o dipiridinil-metilo, opcionalmente sustituido en los grupos árilo por uno o más de ciano, halógeno, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2, SCH2 (ambos en donde el heteroátomo está conectado con X), CH2CH2, ó CH=CH , en donde cada átomo de carbono en Y está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos metilo y/o por 1 ó 2 fluoros, R1 representa H ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó 1 , y B representa (CH2)m, en donde m es 0 ó 1 , R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2, R2 representa H ó F, Z representa fenilo o un grupo, heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo , tiadiazolilo, pírimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está sustituido por un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo ó de 2,2-difluoro-1 ,3-dioxolano (fusionado con dos átomos de carbono aromático adyacentes en W), así como los tautómeros, isómeros ópticos, y racematos de los mismos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de las Fórmulas l-lf es, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de las Fórmulas l-lf, en donde sea suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico u orgánico, tal como: ácido (1 S)-(+)-10-canforsulfónico; ácido ciclohexü-sulfámico; ácido fosfórico; ácido dimetil-fosfórico; ácido p-toluen-sulfónico; L-lisina; clorhidrato de L-lisina; ácido sacarínico; ácido metan-sulfónico; ácido bromhídrico; ácido clorhídrico; ácido sulfúrico; ácido 1 ,2-etan-disulfónico; ácido (+/-)-canfor-sulfónico; ácido etan-sulfónico; ácido nítrico; ácido p-xilen-sulfónico; ácido 2-mesitilen-sulfónico; ácido 1 ,5-naftalen-disulfónico; ácido 1-naftalen-sulfónico; ácido 2-naftalen-sulfónico; ácido bencen-sulfóhico; ácido maleico; D- ácido glutámico; L-ácido glutámico; D,L-ácido glutámico; L-arginina; glicina; ácido salicílico; ácido tartárico; ácido fumárico; ácido cítrico; L-(-)-ácido málico; D, -ácido málico, y D-ácido glucónico. A través de toda la memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas, una fórmula química o nombre dado abarcará a todos los tautómeros, a todos los estereoisómeros e isómeros ópticos, y racematos del mismo, así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiomeros separados, en donde existan estos isómeros y enantiomeros, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los isómeros se pueden separar empleando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionaria. Los enantiomeros se pueden aislar mediante la separación del racemato, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria, resolución, o cromatografía de líquidos de alto rendimiento. Los diaestereómeros se pueden aislar mediante la separación de las mezclas de isómeros, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria, cromatografía de líquidos de alto rendimiento, o cromatografía por evaporación instantánea. De una manera alternativa, los estereoisómeros se pueden hacer mediante síntesis quiral a partir de materiales de partida quirales bajo condiciones que no provoquen la racemización o la epimerización, o mediante derivación, con un reactivo quiral. Se incluyen todos los estereoisómeros dentro del alcance de la invención. Las siguientes definiciones se aplicarán a través de toda la memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas. A menos que se informe o se indique de otra manera, el término "alquilo" denota un grupo alquilo ya sea de cadena recta, ramificada, o cíclica. Los ejemplos de este alquilo incluyen metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, ciclopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, y butilo terciario. Los grupos alquilo preferidos son metilo, etilo, propilo, isopropilo, y butilo terciario. A menos que se informe o se indique de otra manera, el término "alcoxilo" denota un grupo O-alquilo, en donde alquilo es como se define anteriormente. A menos que se informe o se indique de otra manera, el término "halo" significará flúor, cloro, bromo, o yodo. Los compuestos específicos de la invención incluyen uno o más de los siguientes: 2-(3-cloro-fenoxÍ)-N-{1 -[( 1 -fenil- 1 H-pirrol-3-il)-metil]-piperidin-4-il}-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-trifluoro-metil)-fenilJ-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirrol-3-il]-met¡l}-piperidin-4-il)-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[1-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-3-il]-metil}-p ¡pe rid¡n-4-il)-a ceta mida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-({1-[5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-¡l]-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[1-(3-cloro-fenil)-1 H-p¡rrol-3-il]-metil}- piperidin-4-il)-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-(4-piridin-2-ilbencil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[5-(4-cloro-fenil)-2-furil]-metil}-piperidin-4-il)- acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metoxi)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}- metil)-piperidin-4-il}-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-{1-[3-(1 H-pirrol-1-il)-bencil]-pipendin-4-il}-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-(3-piridin-2-ilbencil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[5-(2,4-dicloro-fenil)-2-furil]-metil}-piperidin- 4-il)-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-({5-[1-metil-5-(trifluoro-metiI)-1 H-pirazoI-3-il]-2-tienil}-metil)-piperidin-4-il]-a ceta mida, N-(1-{[1-(4-bromo-feni[)-1H-pirrol-3-il]-metil}-piperidin-4-il)-2-(3-cloro-fenoxi)-a ceta mida, 2- (3-cloro-fenoxi)- -metil-N-[1-({1-[4-trifluoro-metil)-fen¡l]-1 H-p¡rrol- 3- il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-[(3-cloro-fenil)-tio]-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metiI)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-(pir¡d¡n-3-iloxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-met¡l)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-met¡l)-piper¡din-4-il]-acetamida, 2-[3-(trifluoro-metoxi)-fenoxi]-N-[1-({1-[4-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-[3-(trifluoro-metoxi)-fenoxi]-N-[1-({1-[5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il]-1 H -pirro l-3-il}-metiI)-p¡peridin-4-il]-aceta mida, 2-(3-ciano-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}- metil)-piper¡d¡n-4-¡l]-acetamida, 2-(3-fluoro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(írifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-¡l}- metil)-piperidin-4-il]-acetam¡da, 2-(3-c¡ano-fenoxi)-N-[1-({5-[1-metil-5-(tr¡fluoro-met¡l)-1 H-pirazol-3-il]- 2-t¡eni}-met¡l)-piperidin-4-il]-aceíamida, 2-(2-cloro-fenox¡)-N-[1-({1-[4-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}- meíiI)-piperidin-4-il}-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-({5-[4-(trifluoro-metoxi)-fenil]-2-furil}-meíil)-piperidin-4-il]-acetam¡da, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[1-(4-ciano-fenil)-1 H-pirrol-3-il]-metil}-piperidin-4-il)-acetamida, 2-(3-c¡ano-fenoxi)-N-(1-{[5-(2,4-dicloro-fenil)-2-furil]-metil}-p¡peridin-4-il)-acetam¡da, 2-(3-ciano-fenoxi)-N-(1-({1-[4-(trifluoro-meíoxi)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-met¡l)-piper¡d¡n-4-il]-acetamida, 2- (3-cloro-fenoxi)-N-(1-({1 - (5-cloro-pirímidin-2-il)-1 H-pirrol-3-il]-metil}-piperidin-4-il)-a ceta mida, 3- (3-cloro-fenil)-N-[1-({1-[4-(tr¡fluoro-metil)-fen¡l]-1H-p¡rro[-3-il}-m etil)- p ¡p erid i ?-4-ilJ-p ropa n amida, (2E)-3-(3-cloro-fenil)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acr¡lamida, 2-(3,5-difluoro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(tr¡fluoro-meí¡l)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-(2,6-di-¡sopropil-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol- 3-il}-met¡l)-piperidin-4-il]-acetam¡da, 2-(3-isopropil-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il} metil)-p¡peridin-4-il]-acetamida, 2-(2-ciano-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fen¡l]-1 H-pirrol-3-il}- met¡l)-piperid¡n-4-¡l]-acetamida, 2-(isoquinolin-5-iloxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-meíil)-fenil]-1 H-pirrol-3-iI} metil)-piperid¡n-4-il]-acetamida, 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-[(5-cloro-pirid¡n-2-il)-ox¡]-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fen¡l]-1H-p¡rrol-3-il}-met¡l)-piperid¡n-4-il]-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-({1-[6-(trifluoro-met¡l)-p¡r¡din-3-il]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetam¡da, 2-(bifenil-3-¡loxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-met¡l)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2- (4-cloro-fenoxi)-2-metil-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol- 3- ¡l}-metil)-p¡perid¡n-4-il]-propanamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-feníl]-1H-pirrol-3-il}-met¡l)-azetidin-3-il]-acetamida, 2-(difenil-metox¡)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-p¡rrol-3-il}-metil)-p¡perid¡n-4-il]-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[(3S,4S)-3-fluoro-1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-p¡rrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida, -(3-cloro-fenoxi)-N-[(3R,4R)-3-fluoro-1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-p¡per¡din-4-il]-acetamida, 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-N-[1 -({1 -[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3- il}-metil)-pirrolidin-3-il]-acetamida, 2- (3-cloro-fenoxi)-N-{1 -[(1 -[4-(trifluoro-m etil)-sulfonil]-fenil}-1 H-pirrol- 3- iI)-m etil]-piperidin-4-il}-acetamida , 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1 -{[1 -(2,2-difluoro- 1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H- pirrol-3-il]-metil}-piperidin-4-il)-acetam ida , y las sales farm acéuticamente aceptables de las m ism as. Métodos de preparación Los compuestos de la invención se pueden preparar como se ilustra más adelante, de acuerdo con cualquiera de los siguientes métodos. Sin embargo, la invención no está limitada a estos métodos, y los compuestos también se pueden preparar como se describe para los compuestos estructuralmente relacionados de la técnica anterior. Los compuestos de la Fórmula I , así como de las Fórmulas la-If, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula I I: en donde X, Y, y R1 , R2, A, y B son como se definen anteriormente, con un compuesto de la Fórmula I I I: W I II en donde Z y W son como se definen anteriormente. Por ejem plo , un com puesto de la Fórm ula I I y un com puesto de la Fórm ula I I I se pueden hacer reaccionar juntos a una tem peratura en el intervalo de 0°C a 150°C , de preferencia en el intervalo de 20°C a 80°C, en la presencia de un solvente, por ejem plo metanol, dicloro-metano, CH CI3, tetrahidrofurano, o dioxano, en la presencia de un agente reductor, por ejemplo cianoborohidruro de sodio (opcionalmente soportado por polímero), o triacetoxi-borohidruro de sodio (opcionalmente soportado por polímero) . De una manera opcional, se puede agregar una cantidad catal ítica de un ácido, por ejemplo ácido acético, a la mezcla de reacción. De una manera alternativa, los compuestos de la Fórmula I, así como de las Fórmulas la-lf, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula IV: en donde R1 , R2, A, B, Z, y W son como se definen anteriormente, y en donde L es un grupo saliente, tal como halógeno o metan-sulfoniloxilo, con un compuesto de la Fórmula V: en donde X es como se define anteriormente, y en donde Q representa un grupo hidroxilo o mercapto. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula IV y un compuesto de la Fórm ula V se pueden hacer reaccionar juntos a una tem peratura en el intervalo d e 0°C a 1 50°C , de preferencia en el intervalo de 20°C a 80°C , en la presencia de un solvente, por ejem plo acetona, 2- butanona , d ioxano, tetrahidrofurano, d icloro-m etano , ó 1 ,2-dicloro- etano, en la presencia de una base inorgánica u orgánica adecuada , por ejem plo KOtBu , Cs2C03, K2C03, ó NaH , ppcionalmente en la presencia de una cantidad catalítica de Kl ó Nal . De una manera alternativa, los compuestos de la Fórmula I se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula VI : en donde R , R2, A, B, Z, y W son como se definen anteriormente, con un compuesto de la Fórmula VII: en donde X e Y son como se definen anteriormente, y en donde S es un grupo hidroxilo o un átomo de cloro. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula VI y un compuesto de la Fórmula VI I , en donde S es un grupo hidroxilo, se pueden hacer reaccionar entre sí a una temperatura en el intervalo de 0°C a 150°C, de preferencia en el intervalo de 20°C a 80°C, en la presencia de un solvente, por ejemplo tetrahidrofurano, dicloro-metano, dicloro- metano/agua (es decir, un sistema de dos fases), o N,N-dimetil- formamida, opcionalmente en la presencia de una base inorgánica u orgánica adecuada, por ejemplo DIPEA ó TEA, y un reactivo de acoplamiento de amida convencional, por ejemplo HATU, TBTU, EDC, ó DCC, los últimos dos de los cuales pueden estar opcionalmente soportados por polímero. De una manera alternativa, los compuestos de la Fórmula I, así como de las Fórmulas la-lf, se pueden obtener mediante la reacción de los compuestos de la Fórmula VII, en donde S es cloro, con los compuestos de la Fórmula VI, en un solvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, dicloro-metano, CHCI3, ó 1,2-dicloro-etano, en la presencia de una base inorgánica u orgánica adecuada, por ejemplo DIPEA, TEA, K2C03, o NaHC03. Los compuestos de la Fórmula II se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula VIII: en donde R1, R2, A, y B son como se definen anteriormente, con un compuesto de la Fórmula VII, por ejemplo empleando uno de los métodos descritos anteriormente en la presente para la reacción de los compuestos de las Fórmulas VI y VII. Los compuestos de la Fórmula III, en donde Z es un anillo de 1 ,3-1 H-pirrolilo, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula IX con un compuesto de la Fórmula X, en donde W es como se define anteriormente.
I Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula IX y un compuesto de la Fórmula X se pueden hacer reaccionar juntos a una temperatura en el intervalo de 20°C a 90°C, en ácido acético. De una manera alternativa, los compuestos de la Fórmula III se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula XI, en donde Z es como se define anteriormente, y en donde T es bromo o yodo, con un compuesto de la Fórmula XII, en donde W es como se define anteriormente.
XI XII Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula XI y un compuesto de la Fórmula XII se pueden hacer reaccionar juntos bajo catalización con paladio, empleando un método descrito, por ejemplo, en Feuerstein, M. y colaboradores, Tetrahedr. Lett.42(33), 5659, 2001.
De una forma alternativa, empleando una metodología sintética similar, se pueden preparar los compuestos de la Fórmula III mediante la reacción de un compuesto de lá Fórmula XIII, en donde Z es como se define anteriormente, con un compuesto de la Fórmula XIV, en donde W y T son como se definen anteriormente: ?? .W ?? XIII XIV Los compuestos de la Fórmula IV se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula VI con un compuesto de la Fórmula XV, en donde L y S son como se describen anteriormente, por ejemplo empleando uno de los métodos descritos anteriormente en la presente para la reacción de los compuestos de las Fórmulas VI y VII.
Los compuestos de la Fórmula VIII, en donde R2 representa átomo de flúor (y A y B representan ambos CH2), se pueden preparar empezando con fluoración (utilizando, por ejemplo, el Reactivo SELECTFLUORMR) del silil-enol-éter de piperidona, como es descrito, por ejemplo, por van Neil, . B. y colaboradores, J. Med. Chem. 1999, 42, 2087-2104, seguida por aminación reductiva de la a-fluoro-piperidona así formada, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente, en la Sección Experimental. Los compuestos de las Fórmulas V, VII, VIII, y IX-XV están comercialmente disponibles, o bien se pueden preparar mediante métodos bien conocidos por los expertos en este campo. De una manera opcional, el nitrógeno del anillo en la Fórmula VIII se puede proteger antes de reaccionar con un compuesto de la Fórmula VII. Los grupos protectores de amina son conocidos por los expertos en la materia, por ejem plo los g rupos bencilo, t-Boc, ó Cbz.
Los com puestos de la invención se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción em pleando técnicas convencionales . Los estereoisómeros se pueden separar em pleando técnicas convencionales , por ejem plo cromatografía o cristalización fraccionaria . Los enantiómeros se pueden aislar mediante la separación del racemato, por ejemplo m ediante cristalización fraccionaria, resolución , o cromatografía de líquid os de alto rendimiento . Los d iaestereóm eros se pueden aislar mediante la separación de las mezclas de isómeros, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria, crom atografía de líquidos de alto rendimiento, o cromatografía por evaporación instantánea. De una manera alternativa, los estereoisómeros se pueden hacer mediante síntesis quiral a partir de materiales de partid a quirales, bajo condiciones q ue no provoquen la racem ización o epimerización , o med iante derivación , con u n reactivo q uiral . Las personas expertas en la técnica apreciarán que, con el objeto de obtener los com puestos de la invención de una manera alternativa y en algunas ocasiones m ás conveniente, los pasos del proceso individ uales mencionados anteriormente en la presente se pueden llevar a cabo en un orden diferente, y/o las reacciones individ uales se pueden llevar a cabo en una etapa diferente de la ruta global (es decir, las transformaciones químicas se pueden llevar a cabo sobre diferentes intermediarios que los asociados anteriormente en la presente con una reacción particular) .
Ciertos compuestos de las Fórmulas II, III, IV, y VI son novedosos y se reivindican como un aspecto adicional de la presente invención como intermediarios útiles: 2-(3-cloro-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida, 2-(3-ciano-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida, 2-(3-fluoro-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida, 2-(2-cloro-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida, N-piperidin-4-il-2-(piridin'-3-iloxi)-acetam¡da, N-piperidin-4-¡l-2-[3-(trifluoro-metoxi)-fenoxi]-acetamida, 2-fenoxi-N-piperidin-4-il-a ceta mida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-metil-N-piperidin-4-il-acetamida, 2-[(3-c¡oro-feni¡)-tio]-N-p)pendin-4-i)-acetamida, 1 -[5-(triflü oro- metí l)-p i rid i n-2-il]-1 H -pirro l-3-carb aldehido , 1- (5-cloro-pirimidin-2-il)-1 H-pirrol-3-carbaldehído, 4-(3-formil-1 H-pirrol-1 -il)-benzonitrilo, 2- cloro-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-¡l]-a ceta mida, di clorhidrato de 1-({1 -[1-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H -pirro l-3-il}-metil)-piperidin-4-amina, [1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-¡l]-carbamato de terbutilo, 1 - (6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-1 H-pirrol-3-carbaldehído, 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-N-pirrolidin-3-il-acetamida, 1-(2,2-difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carbaldehído, 1-(4-trifluoro-metan-sulfonil-fenil)-1 H-pirrol-3-carbaldehído.
Los compuestos de la invención se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción empleando técnicas convencionales. Las personas expertas en la técnica apreciarán que, con el objeto de obtener los compuestos de la invención de una manera alternativa y en algunas ocasiones más conveniente, los pasos del proceso individuales mencionados anteriormente en la presente se pueden llevar a cabo en un orden diferente, y/o las reacciones individuales se pueden llevar a cabo en una etapa diferente de la ruta global (es decir, las transformaciones químicas se pueden llevar a cabo sobre diferentes intermediarios que los asociados anteriormente en la presente con una reacción particular). La expresión "solvente inerte" se refiere a un solvente que no reaccione con los materiales de partida, reactivos, intermediarios, o productos, de una manera que afecte adversamente al rendimiento del producto deseado. Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención normalmente se administrarán por la vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, o de otras maneras inyectables, bucal, rectal, vaginal, transdérmica, y/o nasal, y/o mediante inhalación, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprendan al ingrediente activo ya sea como una base libre, o como una sal de adición inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente que se vaya a tratar, y de la vía de administración, las composiciones se pueden administrar en diferentes dosis.
Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de seres humanos son de aproximadamente 0.001 a 10 miligramos/kilogramo de peso corporal, de preferencia de 0.01 a 3 miligramos/kilogramo de peso corporal. Se prefieren las formulaciones orales, en particular las tabletas o cápsulas, las cuales se pueden formular mediante los métodos conocidos por los expertos en este campo, para proporcionar las dosis del compuesto activo en el intervalo de 0.5 miligramos a 500 miligramos, por ejemplo 1 miligramo, 3 miligramos, 5 miligramos, 10 miligramos, 25 miligramos, 50 miligramos, 100 miligramos, y 250 miligramos. De conformidad con un aspecto adicional de la invención, también se proporciona una formulación farmacéutica que incluye cualquiera de los compuestos de la invención, o derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, mezclados con adyuvantes, diluyentes, y/o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la invención también se pueden combinar con otros agentes terapéuticos que sean útiles en el tratamiento de los trastornos asociados con obesidad, trastornos psiquiátricos, trastornos neurológicos, y dolor. Propiedades farmacológicas Los compuestos de las Fórmulas l-lf son útiles para el tratamiento de obesidad, trastornos psiquiátricos tales como trastornos psicóticos, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastornos cognoscitivos, trastornos de la memoria, esquizofrenia, epilepsia, y condiciones relacionadas, y trastornos neurológicos, tales como demencia, esclerosis múltiple, síndrome de Raynaud, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, y enfermedad de Alzheimer. Los compuestos también son potencialmente útiles para el tratamiento de trastornos inmunes, cardiovasculares, reproductivos, y endocrinos, y enfermedades relacionadas con los sistemas respiratorio y gastrointestinal. Los compuestos también son potencialmente útiles como agentes para cesar el consumo de tabaco, para el tratamiento de dependencia de nicotina y/o el tratamiento de los síntomas de abstinencia de nicotina, para reducir la ansiedad por la nicotina, y como agentes para dejar de fumar. Los compuestos también pueden eliminar el aumento de peso que acompaña normalmente al dejar de fumar. Los compuestos también son potencialmente útiles como agentes para el tratamiento o la prevención de diarrea. Los compuestos también son potencialmente útiles como agentes para reducir la ansiedad/recurrencia a las sustancias adictivas que incluyen, pero no se limitan a, agentes psicomotores-activos, tales como nicotina, alcohol, cocaína, anfetaminas, opiatos, benzodiazepinas, y barbituratos. Los compuestos también son potencialmente útiles como agentes para el tratamiento de adicción a drogas y/o abuso de drogas. De conformidad con lo anterior, es deseable proporcionar un compuesto y un método de tratamiento que sea activo para reducir la ansiedad por la sustancia de abuso, y que no. exacerbe el índice de respuesta simpática causada por la sustancia de abuso, y que tenga efectos farmacodinámicos favorables. Los compuestos también son potencialmente útiles como agentes para el tratamiento de trastornos de dolor, incluyendo, pero no limitándose a, dolor nociceptivo, inflamatorio, y neuropático agudo y crónico, y migraña. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de las Fórmulas l-lf, para utilizarse como un medicamento. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de las Fórmulas l-lf en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de obesidad, trastornos psiquiátricos, tales como trastornos psicóticos, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastorno bipolar, ADHD, trastornos cognoscitivos, trastornos de la memoria, esquizofrenia, epilepsia, y condiciones relacionadas, trastornos neurológicos, tales como demencia, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, y enfermedad de Alzheimer, y trastornos relacionados con dolor, incluyendo, pero no limitándose a, dolor nociceptivo, inflamatorio, y neuropático agudo y crónico, y migraña, el cual comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas l-lf a un paciente que lo necesite. En un aspecto todavía adicional, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de obesidad, trastornos psiquiátricos, tales como trastornos psicóticos, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastorno bipolar, ADHD, trastornos cognoscitivos, trastornos de la memoria, esquizofrenia, epilepsia, y condiciones relacionadas, trastornos neurológicos, tales como demencia, esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, y enfermedad de Alzheimer, y trastornos relacionados con dolor, incluyendo, pero no limitándose a, dolor nociceptivo, inflamatorio, y neuropático agudo y crónico, y migraña, el cual comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas l-lf a un paciente que lo necesite. Los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de obesidad, por ejemplo mediante la reducción del apetito y del peso corporal, el mantenimiento de la reducción de peso, y la prevención del rebote. Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para prevenir o revertir la ganancia de peso inducida por medicamentos, por ejemplo la ganancia de peso causada por los tratamientos anti-psicóticos (neurolépticos). Los compuestos de la presente invención también se pueden utilizar para prevenir o revertir la ganancia de peso asociada con dejar de fumar. En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de obesidad, diabetes tipo II, síndrome metabólico, y un método para prevenir la diabetes tipo II, el cual comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de las Fórmulas l-lf, a un paciente que lo necesite.
Terapia de combinación Los compuestos de la invención se pueden combinar con otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de los trastornos asociados con el desarrollo y progreso de ateroesclerosis, tales como hipertensión, hiperlipidemias, dislipidemias, diabetes, y obesidad. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede utilizar en combinación con un compuesto que afecte la termogénesis, lipólisis, absorción de grasa, saciedad, o movilidad del intestino. Los compuestos de la invención se pueden combinar con otro agente terapéutico que reduzca la proporción de LDL:HDL, o un agente que cause una disminución en los niveles circulatorios de colesterol-LDL. En los pacientes con diabetes mellitus, los compuestos de la . invención también se pueden combinar con los agentes terapéuticos utilizados para tratar las complicaciones relacionadas con las micro-angiopatías. Los compuestos de la invención se pueden utilizar junto con otras terapias para el tratamiento del síndrome metabólico o de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas; éstas incluyen fármacos de biguanida, insulina (análogos sintéticos de insulina), anti-hiperglicémicos orales (éstos se dividen en reguladores de glucosa prándiales e inhibidores de alfa-glucosidasa), y agentes moduladores de PPAR. En otro aspecto de la invención, el compuesto de las Fórmulas l-lf, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, o solvato de esta sal, o un profármaco del mismo, se puede administrar en asociación con un agente modulador de PPAR, por ejemplo tesaglitazar. Los agentes moduladores de PPAR incluyen, pero no se limitan a, un agonista alfa y/o gamma de PPAR, o sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de estas sales, o profármacos de los mismos. Los agonistas alfa y/o gamma de PPAR adecuados, las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, solvatos de estas sales, o profármacos de los mismos, son bien conocidos en la técnica. En adición, la combinación de la invención se puede utilizar en conjunto con una sulfonil-urea. La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un agente reductor del colesterol. Los agentes reductores del colesterol referidos en esta solicitud incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de HMG-CoA-reductasa. (3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A-reductasa). Adecuadamente, el inhibidor de HMG-CoA-reductasa es una estatina, por ejemplo rosuvastatina. En la presente solicitud, el término "agente reductor de colesterol" también incluye las modificaciones químicas de los inhibidores de HMG-CoA-reductasa, tales como ésteres, profármacos, y metabolitos, ya sea activos o inactivos. La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con un inhibidor del sistema de transporte de ácido biliar ileal (inhibidor de IBAT). La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención en combinación con una resina de enlace de ácido biliar.
De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un tratamiento de combinación que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas l-lf, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración simultánea, en secuencia, o separada de uno o más de los siguientes agentes seleccionados a partir de: un inhibidor de CETP (proteína de transferencia de colesteril-éster); un antagonista de la absorción de colesterol; un inhibidor de MTP (proteína de transferencia microsómica); un derivado de ácido nicotínico, incluyendo los productos de liberación lenta y de combinación; un compuesto de fitoesterol; probucol; un compuesto contra la obesidad, por ejemplo orlistato (Patente Europea Número EP 129,748) y sibutramina (Patente Británica Número GB 2,184,122 y Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 4,929,629); un compuesto contra la hipertensión, por ejemplo un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), por ejemplo lisinopril y ramipril, un antagonista del receptor de angiotensina II, un bloqueador adrenérgico, un bloqueador alfa-adrenérgico, un bloqueador beta-adrenérgico, por ejemplo metoprolol y succinato de metoprolol, un bloqueador alfa/beta adrenérgico mixto, un estimulante adrenérgico, un bloqueador del canal de calcio, por ejemplo felodipina, un bloqueador del receptor AT-1, por ejemplo candesartan y candesartan-cilexetil, un salurético, un diurético, o un vasodilatador; un antagonista o agonista inverso de CB1, por ejemplo rimonabant; otro antagonista de la hormona concentradora de melanina (MCH); un inhibidor de PDK; o moduladores de los receptores nucleares, por ejemplo LXR, FXR, RXR, y RORalfa; y un SSRI; un antagonista de serotonina; o una sal. farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco de los mismos, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite dicho tratamiento terapéutico. Por consiguiente, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas l-lf, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un .profármaco del mismo, en una administración simultánea, en secuencia, o separada, con una cantidad efectiva de un compuesto a partir de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco del mismo. Por consiguiente, en una característica adicional de la invención, se proporciona un método para el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite dicho tratamiento, el cual comprende administrar a este animal una cantidad efectiva de un compuesto de las Fórmulas l-lf, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco del mismo, en una administración simultánea, en secuencia, o separada, con una cantidad efectiva de un compuesto a partir de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco del mismo. De conformidad con un aspecto adicional de la. invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las Fórmulas l-lf, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco del mismo, y un compuesto a partir de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco del mismo, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende un compuesto de las Fórmulas l-lf, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco del mismo, y un compuesto a partir de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco del mismo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) un compuesto de las Fórmulas l-lf, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco del mismo, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un compuesto a partir de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco del mismo; en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un elemento de recipiente para contener a las primera y segunda formas de dosificación. De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un estuche terapéutico que comprende: a) un compuesto de las Fórmulas l-lf, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco del mismo, junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, en una primera forma de dosificación unitaria; b) un compuesto a partir de una de las otras clases de compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco del mismo, en una segunda forma de dosificación unitaria; y c) un elemento de recipiente para contener a las primera y segunda formas de dosificación. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compueslto de las Fórmulas l-lf, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco del mismo, y uno de los otros compuestos descritos en esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco del mismo, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento del síndrome metabólico o de diabetes tipo 2 y sus complicaciones asociadas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre. De acuerdo con otra característica de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de las Fórmulas l-lf, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco del mismo, y uno de los otros compuestos descritos en. esta sección de combinación, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profármaco del m ismo, en la fabricación de un medicamento para utilizarse en el tratamiento de condiciones hiperlipidémicas en un animal de sangre caliente, tal como el hom bre . De conform idad con un aspecto adicional de la presente invención , se proporciona un tratam iento de combinación que comprende la ad ministración de una cantid ad efectiva de un com puesto de las Fórmulas l-lf, o una sal farm acéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal , o un profárm aco del m ism o, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, con la administración sim ultánea, en secuencia, o separada de una cantid ad efectiva de uno de los otros com puestos descritos en esta sección de combinación , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, solvato de esta sal, o un profárm aco del mismo, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable, a un animal de sangre caliente , tal com o el hom bre, que necesite dicho tratamiento terapéutico .
Sección experimental Ahora se describirá la invención con mayor detalle con los siguientes Ejemplos que no deben interpretarse para limitar- la invención.
Abreviatu ras aq. Acuoso. Ac Acetilo. Bu Butilo. tBoc Terbutilóxi-carbonilo. Cbz Benciloxi-carbonilo, CHO Ovario de hámster chino (células) . DCM Dicloro-metano. DI PEA Di-isopropil-etil-amina. DMA Dimetil-acetamida. DM F N , N-dimetil-formamida. DTT Ditioeritritol. EDOHCI Clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetil-amino-propil)- carbodi-imida. EDTA Ácido etilen-diamina-tetra-acético. ELS Dispersión de luz por evaporación. ESI Ionización por electropulverización . Et Etilo. G DP 5'-difosfato de guanosina. HATU Hexafluorofosfato de O-(azabenzotriazol-l -il)- ? , ? , ?', ? '-tetra metil-uronio. HEK Riñon embrionario humano (células). H EPES Ácido N-2-hidroxi-etil-piperazin-N'-2-etan-sulfónico.
H PLC Cromatografía de líquidos de alto rendimiento. LC Cromatografía de l íquidos.
MP-BH(OAc)3 Triacetoxi-borohidruro enlazado con polímero macroporoso (disponible en Argonaut). MS Espectroscopia de masas. P0I-BH3CN Cianoborohidruro de (poliestiril-metil)-trimetil- amonio (carga de 4.1 a 4.3 milimoles de BH3CN/gramo). Pol-CHO 4-benciloxibenzaldehído-poliestireno (carga de aproximadamente 2.66 milimoles de CHO/gramo). Reactivo SELECFLUORMR: .Bis-(tetrafluoroborato) de 1 -cloro-metil-4-fluoro-1 ,4- diazoniabiciclo[2.2.2]-octano. TBTU Tetrafluoroborato de ?,?,?',?'-tetrametil-O- (benzotriazol- -il)-uronio. TEA Trietil-amina. TFA Ácido trifluoro-acético. THF Tetrahidrofurano. TLC Cromatografía de capa fina. TMSCI Cloro-(trimetil)-silano. Tris Tris-hidroxi-metil-amino-metano. Tween Monolaurato de sorbitán de polioxietileno. t ter rt. Temperatura ambiente. sat. Saturado. br Amplio. bs Singlete amplio. d Doblete. dd Doblete o dobletes. m M ultiplete. q Cuarteto. s S inglete. t Triplete. Procedim ientos Experimentales Generales La cromatografía en columna por evaporación instantánea empleó gel de sílice en fase normal M ERCK de 60 Ángstroms (de 40 a 63 mieras), o un sistema de HPFC Biotage Horizon Pioneer® equipado con cartuchos de sílice FLASH 12+M ó FLASH 25+M ó 40+M. Los espectros de masas se registraron en un cuadrupolo individual Waters Micromass ZQ equipado con una interfase de electropulverización neumática asistida (cromatografía de líquidos-espectroscopia de masas (LC-MS)). Los análisis de cromatografía de líq uidos, de alto rendimiento se llevaron a cabo en una bomba de gradiente Gynkotek P580 HPG, con un detector Gynkotek UVD 170S UV-vis. Columna: Chromolith Performance RP-1 8e, 4.6 x 1 00 milímetros, fase móvil A: acetonitrilo, fase móvil B: ácido trifluoro-acético (acuoso) al 0.1 por ciento, flujo: 3 mililitros/minuto, volumen de inyección: 20 microlitros, detección: 254 y 275 nanómetros. Las purificaciones se llevaron a cabo en una cromatografía de líquidos de alto rendimiento de semi-preparación, Shimadzu LC-8A, detector Shimadzu S PD-1 0A UV-vis, equipado con una Columna Waters X-Terra® Prep M S C 18, 250 mil ímetros x 50 milímetros (1 0 mieras), o en una Waters Prep LC 2000 con detección ultravioleta, equipada con una columna Kromasil C8 de 1 0 mieras, de 250 milímetros x 20 milímetros, o en una cromatografía de líquidos de alto rendimiento de semi-preparación, Shimadzu LC-8A, detector Shimadzu S P-1 0A UV-vis equipado con una Columna Waters Symmetry® de 100 milímetros x 19 milímetros, C 1 8, 5 mieras. La purificación por cromatografía de líquidos de alto rendimiento automatizada se hizo utilizando un sistema Waters Fraction Lynz equipado con detección UV, ELS, y MS, y una columna Ace C8 5 mieras, 10 centímetros x 21 .2 centímetros. La fase móvil fue A: 95 por ciento de CH3CN , y B: 5 por ciento de CH3CN + 95 por ciento de N H4OAc 0.1 M, con un gradiente del 1 00 por ciento de B al 100 por ciento de A en 10 minutos a una velocidad de flujo de 25 mililitros/minuto. Los espectros 1 H RMN y 13C RMN se obtuvieron a 298 K en un Varían Unity Plus 400 MHz, o en un Varían Innova 500 MHz, o en un Varían Unity Plus 600 MHz, o en un Bruker Avance 300 M Hz, o en un Varían Gemini 2000 300 MHz. Los cambios químicos se dan en partes por millón (ppm) con el pico residual del solvente como el estándar interno: CDCI3 d? 7.26, 5C 77.2; MeOH-d4 d? 3.31 , 5C 49.0; DMSO-de d? 2.50; 5C 39.5 ppm. El calentamiento por microondas se llevó a cabo utilizando un calentamiento de un solo nodo en un Smith Creator de Personal Chemistry, Uppsala, Suecia.
Los nombres químicos (IUPAC) se generaron utilizando el software ACD/Name versión 6.00. Los nombres/números de referencia de los materiales de partida (CAS No.), están comercialmente disponibles, o bien se preparan de acuerdo con los procedimientos de la literatura. 5-[4-(trifluoro-metoxi) fenil] -2-furaldehído, 306935-95-5; 5-(2,4- dicloro-fenil)-2- furaldehído, 56300-69-7; piperidin-4-il-carbamato de terbutilo, 73874-95-0; terbutil-éster del ácido 3-amino-pirrolidin-1 -carboxílico, 186550-13-0; ácido 3-(3-cloro-fenil)-propanoi.co, 21640-48-2; ácido (2E)-3-(3-cloro-fenil)-acrílico, 14473-90-6; ácido cloroacético, 79-11-8; 3,5-difluoro-fenol, 2713-34-0; 2-hidroxl-benzonitrilo, 611-20-1; isoquinolin-5-ol, 2439-04-5; 2,6-di-isopropil-fenol, 2078-54-8; 3-isopropil-fenol, 618-45-1; 4-amino-benzotrifluoruro, 455-14-1; 4-amino-benzonitrilo, 873-74-5; ácido 5-formil-2-furil-borónico, 27329-70-0; 2-amino-5-cloro-pirimidina, 5428-89-7; 4-piridin-2-il-benzalde ído, 127406-56-8; 5-(4-cloro-fenil)-2-furaldehído, 34035-03-5; 1-[4- (trifluoro-metoxi)-fenil]-1 H-pirrol-3-carbaldehído, 439094-17-4; 3-(1 H-pirrol-1-il)-benzaldehído, 129747-77-9; 3-piridin-2-il-benzaldehído, 85553-53-3; 5-(2,4-dicloro-fenil)-2-furaldehído, 56300-69-7; 1 -(4-bromo-fenll)-1 H-pirrol-3-carbaldehído, 477850-19-4; 5-[1 -metil-5-(trifluoro-metilj-1 H-pirazol-3-il]-tiofen-2-carbaldehído, 175202-93-4; anilina, 62-53-3; -bencil-piperidin-4-amina, 50541-93-0; cloruro de cloroacetilo, 74-04-9; 2-cloro-anilina, 95-51-2; 3-cloro-anilina, 108-42-9; cloroformato de 1-cloroetiío, 50893-53-3; 2-clorofenol, 95-57-8; 3-clorofenol, 108-43-0; 2,5- dimetoxi-3-tetrahidro-furan-carboxaldehído, 50634-05-4; 3-fluoro- fenol, 372-20-3; 108-43-0; 3-hidroxi-benzonitrilo, 873-62-1; 5- trifluoro-metil-piridin-2-ilamina, 74784-70-6; 3-hidroxi-piridina, 109- 00- 2; 3-cloro-t¡ofenol, Z037-31-2; fenol, 108-95-2; 4-amino-pipéridin- 1- carboxilato de terbutilo, 87120-72-7; 3-(trifluoro-metoxi)fenol, 827- 99-6; 4-metoxi-anilina, 104-94-9; 3-arnino-6-(trifluoro-meiil)-piridina, 106877-33-2; 3,4-difluoro-fenol, 2713-33-9; 3-fenil-fenol, 580-51-8; 2- cloro-5-hidroxi-piridina, 41288-96-4; 3-cloro-fenol, 108-43-0; ácido 2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-propanoico, 882-09-7; 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terbutilo, 79099-07-3; cloro(trimetil)-silano, 75-77-4; ácido (3-cloro-fenoxi)-acético, 588-32-9; Reactivo Selectfluor Reagent, 140681-55-6; ácido cloroacéticp, 79-11-8; 3-cloro-fenol, 108-43-0; 3,4-difluoro-fenol, 2713-33-9; azetidin-3-il-carbamato de terbutilo, 91188-13-5; 4-(trifluoro-metil-sulfonil)-anilina, 473-27-8; 2,2-difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilamina, 1544-85-0. Preparación de Intermediarios Ejemplo A 2-(3-cloro-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida. i) N-(1 -bencil-piperidin-4-il)-2-cloro-acetamida. Se agregó por goteo cloruro de cloro-acetilo (1.68 mililitros, 21.1 milimoles) a una solución agitada de 1 -bencil-piperidin-4-amina (3.65 gramos, 19.2 milimoles) en dicloro-metano (65 mililitros). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, después de lo cual, se agregó dicloro-metano adicional (100 mililitros). La fase orgánica se lavó con NaHC03 (100 mililitros, tres veces, acuoso satu rado) , se secó sobre M gS 04, y se concentró, para dar 4.45 gramos (86 por ciento) del compuesto del título como un sólido grisáceo. Este material se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación . 1 H RMN (DMSO-d6) d 8.1 1 (br d , 1 H), 7.20-7.35 (m, 5H) , 4.00 (s, 2H), 3.53 (m, 1 H) , 3.44 (s, 2H), 2.73 (m, 2H) , 2.00, (m, 2H) , 1 .69 (m, 2H) , 1 .34-1 .48(m, 2H) . MS (ESI) 267 (M + H+). ¡i) N-(1 -bencil-piperidin-4-¡l)-2-(3-cloro-fenoxi)-acetamida.
Se agregó en porciones terbutoxido de potasio (2.24 gramos, 19.0 milimoles) a una solución de 3-cloro-fenol (2.33 gramos, 18.1 milimoles) en tetrahidrofurano (75 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una solución transparente. Se agregó por goteo N-(1 -bencil-piperidin-4-il)-2-cloro-acetamida (4.39 gramos, 16.5 milimoles) disuelta en tetrahidrofurano (50 mililitros) durante 1 0 minutos, y la mezcla se agitó durante 4 horas, después de . lo cual, se agregó terbutoxido de potasio adicional (0.2 gramos, 1 .8 milimoles) , seguido por agitación adicional a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua (50 mililitros) , y la mezcla se concentró. El residuo acuoso se extrajo con EtOAc (75 mililitros, tres veces), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 M (75 mililitros) . La fase orgánica se concentró, y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluido con DCM:MeOH (98:2) , para dar 5.1 5 gramos (87 por ciento) del compuesto del título como un sólido grisáceo. 1 H RMN (DMSO-ds) d 7.96 (br d, 1 H) , 7.22-7.35 (m , 6H), 6.99-7.04 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.43-1.55 (m, 2H). MS (ESI) 360 (M + H+). iii) 2-(3-cloro-fenoxi)-N-piperidin-4-iI-acetamida. Se agregó clorofórmate de 1-cloro-etilo (2.04 gramos, 14.3 millmoles) a una solución de N-(1-bencil-piperidin-4-il)-2-(3-cloro-fenoxi)-acetamida (4.1 gramos, 11.4 milimoles) en dicloro-etano (70 mililitros), y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se agregó metanol (70 mililitros), y se calentó a reflujo durante 17 horas (durante la noche). La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en HCI diluido con agua (100 mililitros), y se extrajo con Et20 (75 mililitros, dos veces). La fase acuosa se hizo básica con NaOH 2M, y se extrajo con EtOAc (150 mililitros, dos veces). Las fases orgánicas combinadas se concentraron, y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluido primero con DCM:MeOH (9:1), seguido por DCM:MeOH (8:2) conteniendo trietil-amina al 1 por ciento, y finalmente con DCM:MeOH (7:3) conteniendo trietil-amina al 1 por ciento, para dar 2.25 gramos (73 por ciento) del compuesto del título. H R N (DMSO-d6) d 7.97 (br d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.02-7.05 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.66 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.24-1.39 (m, 2H). MS (ESI) 269 (M + H+). Empleando el método descrito en el Ejemplo A, similarmente se prepararon los compuestos de los Ejemplos B y D a partir de N-(1- bencil-piperidin-4-il)-2-cloro-acetamida y los fenoles apropiados. Ejemplo B 2-(3-ciano-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice eluido primeramente con DCM:MeOH (9:1), seguido por DCM:MeOH (8:2) conteniendo trietil-amina al 1 por ciento, y finalmente con DCM:MeOH (7:3) conteniendo trietil-amina al 1 por ciento, para dar el compuesto del título en un rendimiento del 34 por ciento (dos pasos). 1H RMN (CDCI3, mezcla de conformador, *denota picos menores del conformador.) d 7.43 (t, 1H), 7.33 (br d, 1H), 7.13-7.25 (m, 2H), 6.49 (d br, 1H), 6.34* (d br, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.89* (m, 1H), ' 3.12-3.25 (m, 3H), 2.85-2.95* (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.06-2.16* (m, 2H), 1.88-2.03 (m, 2H), 1.42-1.58 (m, 2H). 13C RMN (CDCI3, mezcla'de conformador, *denota picos menores del conformador) d 166.4, 157.3, 130.9, 126.1, 119.6, 119.5*, 118.4, 118.3*, 113.8, 67.6, 53.5*, 50.6*, 46.9*, 46.4, 45.0, 32.5, 32.2*. MS(ESI) 260.2 (M + H+). Ejemplo C 2-(3-fluoro-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida. El producto crudo se purificó sobre . gel de sílice eluido primeramente con DCM:MeOH (9:1), seguido por DCMkMeOH (9:1) conteniendo NH3 (acuoso) al 1 por ciento, y finalmente con DCM:MeOH (8:2) conteniendo NH3 (acuoso) al 1 por ciento, para dar el compuesto del título en un rendimiento global del 61 por ciento (dos pasos). 1H RMN (CDC ) d 7.27 (m, 1H), 6.78-6.64 (m, 3H), 6.41 (br d, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.07 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.76 (m, 4H), 1.44-1.31 (m, 2H).13C RMN (CDCl3) d 166.9, 163.7 (d, J = 247 Hz), 158.4 (d, J = 11 Hz), 130.8 (d, J = 10 Hz), 110.3, 109.2 (d, J = 21 Hz), 102.9 (d, J = 26 Hz), 67.6, 46.7, 45.4, 33.3. MS (ESI) 253.3 (M + H+). Ejemplo D 2-(2-cIoro-fenoxí)-N-píperidin-4-iI-acetamida. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice eluido primeramente con DCM:MeOH (9:1), seguido por DCM.MeOH (8:2) conteniendo trietil-amina al 1 por ciento, para dar el compuesto del título en un rendimiento global del 24 por ciento (dos pasos). 1H RMN (CDCI3) d 7.37-7.39 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 6.87-6.89 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.40-3.60 (m, 3H), 3.03 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.92-2.0 (m, 2H). 13C RMN (CDCI3) d 167.5, 152.8, 130.6, 128.3, 123.3, 123.2, 114.4, 68.3, 44.3, 43.0, 28.6. MS (ESI) 269.2 (M + H+). Ejemplo E N-p¡peridin-4-il-2-(pir¡d¡n-3-iloxi)-acetamida. i) 4-[(cloro-acetil)-amino]-p¡peridin-1 -carboxilato de terbutilo. Una mezcla de 4-amino-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (5.0 gramos, 25 milimoles), y cloruro de cloro-acetilo (3.1 gramos, 27.5 milimoles) en dicloro-metano (50 mililitros), se agitó a temperatura ambiente y bajo una atmósfera de N2, hasta que la cromatografía de capa fina indicó que se había consumido el material de partida (2.5 horas). La mezcla se diluyó con dicloro-metano, y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó, y el solvente se removió. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluido con DCM:MeOH (9:1), para dar 6 gramos (87 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (CDCIs) d 6.47 (br s, 1H), 3.86-4.16 (m, 5H), 2.79-2.96 (m, 2H), 1.82-2.0 (m, 2H), 1.28-1.53 (m, 11H). MS (ESI) 277 (M + H+). i i) 4-{[(piridin-3-iloxi)-acetil]-amino}-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo. Se agregó terbutóxido de potasio (1.14 gramos, 10.1 milimoles) a una solución de 3-hidroxi-piridina (1.03 gramos, 10.8 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se agregó por goteo 4-[(cloro-acetil)-amino]-piperidin-1-carboxilato (2.0 gramos, 7.2 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros) durante 5 minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la cromatografía de líquidos-espectroscopia de masas indicó que se había consumido el material de partida. La mezcla se concentró, y el residuo se disolvió en H20 (100 mililitros), y subsecuentemente se extrajo con EtOAc (70 mililitros, tres veces). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 mililitros) se secaron (Na2S04), y se concentraron.
El residuo se purificó sobre gel de sílice eluido con DCM:MeOH (9:1), para dar 1.01 gramos (42 por ciento) del compuesto del título. H RMN (CDCI3) d 8.41-8.24 (m, 2H), 7.32-7.18 (m, 2H), 6.43 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.18-3.95 (m, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.50-1.30 (m, 2H). MS (ESI) 336 (M + H+). iii) N-piperidin-4-il-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida. A una solución de 4-{[(piridin-3-iloxi)-acetil]-amino}-piperidin-1 - carboxilato de terbutilo (1.01 gramos, 3.0 milimoles) en dicloro- metano (30 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (5 mililitros), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la cromatografía de líquidos-espectroscopia de masas indicó que se había consumido el material de partida. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en EtOAc (200 mililitros), y . se lavó con NaOH 1M (50 mililitros, dos veces) y salmuera (50 mililitros). Después de secarse (Na2S04), la fase orgánica se evaporó a sequedad. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano (80 mililitros, tres veces), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S0 ), y se evaporaron. Los residuos combinados se disolvieron en dicloro-metano, se filtraron, y se evaporaron. El residuo se purificó sobre gel de sílice eluido con DCM:MeOH:NEt3 (gradiente desde 90:10:1 hasta 60.40:1), para dar 0.46 gramos (65 por ciento) del compuesto del título como un aceite pegajoso. El material se solidificó mediante su tratamiento con dicloro-metano/Et2, seguido por evaporación.
H RMN (MeOD-d4) d 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.50- 7.35 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.52 (m, 2H). 3C RMN (MeOD-d4) d 169.4, 156.1, 143.2, 138.9, 125.8, 123.5, 68.3, 47.9, 45.7, 32.7. MS (ESI) 236 (M + H+). Empleando el método descrito en el Ejemplo E, se prepararon de una manera similar los compuestos de los Ejemplos F y G a partir del 4-[(cIoro-acetil)-amino]-piperidin-1-carboxilato de terbutilo y los fenoles apropiados. Ejemplo F N-piperidin-4-il-2-[3-(trifIuoro-metox¡)-fenoxi]-acetamida. Rendimiento global (dos pasos) del 56 por ciento. 1H RMN (MeOD-d4) d 7.33-7.44 (m, 1H), 6.86-7.03 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 3.81-3.95 (m, 1H), 3.01-3.13 (m, 2H), 2.60-2.73 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 2H), 1.40-1.57 (m, 2H). 13C RMN (MeOD-d4) d 169.7, 160.4, 151.4, 131.8, 121.9 (q, J = 255 Hz), 114.9, 114.4, 109.4, 68.4, 48.0, 45.8, 32.9. MS (ESI) 319.2 (M + H+). Ejemplo G 2-fenoxi-N-piperidin-4-il-acetamida. Rendimiento global (dos pasos) del 45 por ciento. 1H RMN (MeOD-d4) d 6.91-7.03 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 2H), 4.48 (s, H), 3.81-3.96 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.41-1.55 (m, 2H). 3C RMN (MeOD-d4) d 170.2, 159.2, 130.6, 122.8, 115.8, 68.2, 47.9, 45.8, 32.9. MS (ESI) 235.3 (M + H+). Ejemplo H 1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-carbaldehído. A una solución de 2,5-dimetoxi-3-tetrahidrofuran- carboxaldehído (8.0 gramos, 49.9 milimoles) en ácido acético (120 mililitros), se le agregó 4-amino-benzotrifluoruro (8.05 gramos, 49.9 milimoles), y la mezcla se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno, hasta que la cromatografía de líquidos de alto rendimiento indicó que se había consumido el material de partida. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en EtOAc (500 mililitros), y se lavó con NaOH 2M (acuoso) (100 mililitros) y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04), y luego se evaporó a sequedad. El residuo se purificó sobre Si02 eluido con dicloro-metano, y finalmente con DCM:MeOH (98:2), para dar 8.56 gramos (72 por ciento) del compuesto del título (94 por ciento puro, pureza mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento). 1H RMN (CDCI3) d 9.87 (s, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.84 (m, 1H). 13C RMN (CDCI3) d 185.5, 142.2, 129.4 (q, J = 33 Hz), 129.0, 127.4 (q, J = 4 Hz), 126.8, 123.8 (q, J = 272 Hz), 122.1, 121.1, 110.5. MS (ESI) 240 (M + 1H+). Empleando el método descrito en el Ejemplo H, similarmente se prepararon los compuestos de los Ejemplos I, J, K, L, M, N, y O, a partir del 2;5-dimetoxi-3-tetrahidrofuran-carboxaldehído y la amina aromática apropiada: Ejemplo I 1 -fenil-1 H-pirrol-3-carbaldehído. MS (ESI) 272 (M + H+). Ejemplo J 1 -(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-3-carbaldehído. 1H RMN (DMSO-d6) d 9.78 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.68-7.74 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.66 (m, 1H). MS (ESI) 206.2 (M + H)+. Ejemplo K 1 -(3-cloro-fenil)-1 H-pirrol-3-carbaldehído. 1H RMN (CDCI3) d 9.85 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.80 (m, 1H). 13C RMN (CDCIs) d 185.5, 140.6, 135.7, 131.1, 128.6, 127.5, 127.0, 122.3, 121.5, 119.3, 110.1. MS (ESI) 206 (M + H+). Ejemplo L 1 -[5-(tr¡fluoro-metil)-pir¡din-2-il]-1 H-pirrol-3-carbaldehído. MS (ESI) 241 (M + H+). Ejemplo M 1 -(4-metoxi-fenil)-1 H-pirrol-3-carbaldehído. MS (ESI) 202 (M + H+). Ejemplo N 1 -(5-cloro-pirimidin-2-il)-1 H-pirrol-3-carbaldehído. 1H RMN (CDCI3) d 9.90 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.36 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 6.78 (m, 1H). 13C RMN (CDCI3) 5 185.8, 157.2, 153.6, 129.5, 128.2, 127,6, 121.6, 110.2. Ejemplo O 4-(3-formil-1 H-pirrol-1 -il)-benzonitrilo. 1H RMN (CDCI3) d 9.88 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.86 (m, 1H). 3C RMN (CDCI3) d 185.4, 134.1, 129.2, 126.6, 124.6, 121.8, 121.1, 118.0, 110.8. MS (ESI, entrada directa) 197.2 (M + H+). Ejemplo P 1 -(6-trífluoro-metM-pirid¡n-3-il)-1 H -p i rrol-3-car balden ido. A una solución de 2,5-dimetoxi-3-tetrahidro-furan-carboxaldehído (2.2 gramos, 13.6 milimoles) en ácido acético (40 mililitros), se le agregó 3-amino-6-(trifluoro-metil)-piridina (2.0 gramos, 12.3 milimoles), y la mezcla se calentó a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno, hasta que la cromatografía de líquidos de alto rendimiento indicó que se había consumido el material de partida. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó sobre Si02 eluido con hexano:EtOAc (70:30), y finalmente heptano:EtOAc (60:40). Las fracciones pertinentes se combinaron, se concentraron, se trataron con Et20, y se filtraron para dar 1.48 gramos (50 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d 9.89 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 7.94 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.88 (m, 1H). 13C R N (CDCl3) d 185.3, 146.7 (q, J = 36 Hz), 142.4, 138.0, 129.6, 129.0, 126.5, 122.0, 121.7 (q, J = 3 Hz), 121.2 (q, J = 274 Hz), 111.3. MS (ESI) 241 (M + H+). Ejemplo Q 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-N-pirrolidin-3-il-acetamida. i) Terbutil-éster del ácido 3-(2-cloro-acetil-am¡no)- pirrolidin-1-carboxílico. A una solución del terbutil-éster del ácido 3-amino-pirrolid¡n-1 - carboxílico (4.89 gramos, 26.3 milimoles) y trietil-amina (3.19 gramos, 31.5 milimoles) en dicloro-metano (50 mililitros), se le agregó por goteo cloruro de cloro-acetilo (2.30 mililitros, 28.9 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente, hasta que la cromatografía de líquidos-espectroscopia de masas indicó la conversión completa del material de partida. El solvente se removió, y el residuo se volvió a disolver en dicloro-metano (200 mililitros). La fase orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado (100 mililitros, dos veces), salmuera (100 mililitros), y se secó sobre Na2S04 antes de evaporarse a sequedad. El residuo se purificó sobre una columna de Si02, eluyendo con DCM/MeOH, 97:3, para dar 2.3 gramos (33 por ciento) del compuesto del título. ii) Terbutil-éster del ácido 3-[2-(3,4-difluoro-fenox¡)-acetil-amino]-pirrolidin-1 -carboxílico. A una solución de 3,4-difluoro-fenol (0.77 gramos, 5.9 milimoles) en tetrahidrofurano (20 m ililitros) se le agregó KO'Bu (0.66 gramos, 5.9 milimoles) , y la solución color rojo oscuro resultante se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 5 minutos. Se agregó terbutil-éster del ácido 3-(2-cloro-acetil- amino)-pirrolidin-1 -carboxílico (1 .42 gramos, 5.4 milimoles) en tetrahidrofurano ( 1 0 mililitros), y la mezcla de reacción se calentó a 40°C hasta que se juzgó completa mediante cromatografía de líquidos/espectroscopia de masas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (50 mililitros), y la mezcla se concentró hasta aproximadamente 50 mililitros para remover el tetrahidrofurano. Se agregaron agua (50 mililitros) y EtOAc (50 mililitros), y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con 50 mililitros adicionales de EtOAc, dos veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 M (50 mililitros) , salmuera, y finalmente se secaron sobre Na2S04. La evaporación del solvente dio un residuo oscuro que se purificó sobre una columna de Si02, eiuyendo con DCM/MeOH , 97:3, para dar 1 .16 gramos (60 por ciento) del compuesto del título. iii) 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-N-pirrolidin-3-il-acetamida. A una solución del terbutil-éster del ácido 3-[2-(3,4-difluoro-fenoxi)-acetil-amino]-pirrolidin-1 -carboxílico ( 1 . 1 6 gramos, 3.25 milimoles) en dicloro-metano (30 mililitros) , se le . agregó ácido trifluoro-acético (5 mililitros) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, después de lo cual, la cromatografía de líquidos-espectroscopia de masas indicó la conversión completa hasta el producto. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, y el residuo se disolvió en EtOAc (200 mililitros). La fase orgánica se lavó con NaOH 2M (50 mililitros, dos veces), salmuera (50 mililitros), y subsecuentemente se secó sobre Na2S04, y se evaporó. El residuo se purificó sobre una columna de Si02, eluyendo primero con DC /MeOH, 8:2, y luego con DCM/MeOH, 8:2, conteniendo NH3 (acuoso) al 2 por ciento. Las fracciones pertinentes se evaporaron a sequedad, se volvieron a disolver en CHCI3 (30 mililitros), y se agitaron con NaOH 5M (10 mililitros) durante aproximadamente 1 hora. Las fases se separaron, y la fase orgánica se secó sobre MgS04, y se evaporó a sequedad, para dar 0.54 gramos del compuesto del título como un aceite. 1H RMN (CD3OD) d 7.19 (q, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 2.7-3.1 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 1.70 (m, 1H). MS (ESI + ) 257.1 (M + H+). Ejemplo R 1 -(2,2-difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carbaldehído. A una solución de 2,5-d/metoxi-3-tetrahidrofuran-carboxaldehído (1.0 gramos, 6.4 milimoles) en ácido acético (40 mililitros), se le agregó 2,2-difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilamina (1.0 gramos, 5.8 milimoles), y la mezcla se calentó a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno, hasta que la cromatografía de líquidos de alto rendimiento indicó que se había consumido el material de partida. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó sobre Si02 eluido con heptano::EtOAc (4:1), para dar 0.64 gramos (44 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (CDC ) 9.85 (s, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.16 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 6.80 (m, 1H). 3C RMN (CDCI3) d 185.5, 144.6, 142.9, 136.1, 135.4, 132.0, 128.6, 127.4, 122.9, 117.1, 110.3, 110.2, 104.4. MS (ESI) 252 (M + H+). Ejemplo S 1- (4-trifluoro-metan-sulfoníI-fenil)-1 H-pirrol-3-carbaldehído. A una solución -' de 2,5-dimetoxi-3-tetrahidrofuran-carboxaldehído (0.78 gramos, 4.89 milimoles) en ácido acético (15 mililitros), se le agregó 4-(trifluoro-metil-sulfon¡l)-anilina (1.0 gramos, 4.44 milimoles), y la mezcla se calentó a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno, hasta que la cromatografía de líquidos de alto rendimiento indicó que se había consumido el material de partida. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó sobre Si02 eluido con heptano:EtOAc (4:1), seguido por cristalización a partir de EtOAc/heptano, para dar 0.52 gramos (39 por ciento) del compuesto del título. H RMN (DMSO-d6) d 9.83 (s, 1H), 8.53 (m, 1H), 8.28-8.16 (m, 4H), 7.79 (m, 1H), 6.78 (m, 1H). MS (ESI) 304 (M + H+). Ejemplos de Procesamiento Ejemplo 1 2- (3-cloro-fenoxi)-N-{1-[(1-fenil-1 H-pirrol-3-il)-metil]-piperidin-4-il]-acetamida. La 2-(3-cloro-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida (0.3 gramos, 1.1 milimoles) y 1 -fenil-1 H-pirrol-3-carbaldehído (0.2 gramos, 1.2 milimoles), se disolvieron en dicloro-etano (7 mililitros). Entonces se agregó acetoxi-borohidruro de sodio (0.37 gramos, 1.75 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente, hasta que la cromatografía de líquidos-espectroscopia de masas indicó que se había consumido el material de partida. Se agregó NaHC03 (10 mililitros, acuoso, saturado), la fase acuosa se extrajo con dicloro-metano (10 mililitros, dos veces), y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con DCM:MeOH (95:5), para dar 0.1 gramos (21 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (MeOD-d4) d 7.37-7.50 (m, 4H), 7.18-7.30 (m, 2H), 7.12-15 (m, 2H), 6.97-7.04 (m, 2H), 6.89 (dd, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.96 (m, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.53-1.68 (m, 2H). 13C RMN (MeOD-d4) d 169.8, 160.0, 141.8, 136.0, 131.7, 130.7, 126.5, 122.8, 121.8, 120.8, 120.3, 120.2, 116.5, 114.5, 114.3, 113.1, 68.3, 55.9, 52.9, 47.8, 31.9. MS (ESI) 424 (M + H+). Empleando el método sintético descrito en el Ejemplo 1, se prepararon similarmente los compuestos de los Ejemplos 2 a 6, a partir de la 2-(3-cloro-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida y el aldehido apropiado: Ejemplo 2 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida. El residuo después .del procesamiento se purificó sobre gel de sílice eluido con DCM:MeOH (95:5), para dar 0.7 gramos (83 por ciento) del compuesto del título como un aceite pegajoso. El material se trituró con una mezcla de heptano:EtOAc, seguido por el tratamiento con Et20. La filtración del material sólido proporcionó 0.160 gramos del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (MeOD-d4) d 7.81-7.71 (m, 4H), 7.57 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.05-6.91 (m, 3H), 6.51 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.54 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.93 (m, 2H). 13C RMN (MeOD-d4) d 170.2, 160.0, 143.9, 135.9, 131.7, 128.9 (q, J = 33 Hz), 128.1 (q, J = 4 Hz), 125.4 (q, J = 271 Hz), 123.1, 122.8, 121.7, 121.1, 116.4, 115.4, 114.4, 114.3, 68.2, 54.2, 51.6, 45.4, 29.5. MS (ESI) 492 (M + H+). Ejemplo 3 2-(3-cIoro-fenoxi)-N-(1-{[1-(4-metox¡-fenil)-1H-pirrol-3-iI]-metil}-piperidin-4-il)-acetamida. El residuo después del procesamiento se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con DCM:MeOH (95:5). Las fracciones pertinentes se concentraron, se trituraron con Et20, y subsecuentemente se secaron, para dar 0.26 gramos (48 por ciento) del compuesto del título. 1? RMN (MeOD-d4) d 7.32-7.38 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.95-7.06 (m, 6H), 6.91 (dd, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.53-1.68 (m, 2H). 13C RMN (MeOD-cU) d 169.9, 160.0, 159.1, 136.0, 135.6, 131.7, 122.8, 122.5, 121.2, 120.6, 116.5, 115.8, 114.3, 112.6, 68.3, 56.0, 52.9, 47.9, 31.9. MS (ESI) 454 (M + H+). Ejemplo 4 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[1-(2-cloro-fenil)-1H-pirroI-3-iI]-metil}- piperidin-4-M)-acetamida. El residuo después del procesamiento se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con DCM:MeOH (95:5), para dar 0.20 gramos (64 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de) d 7.97-7.99 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.37-7.51 (m, 3H), 7.29-7.34 (m, 1H), 7.00-7.04 (m, 2H), 6.89-6.92 (m, 3H), 6.18 (s br, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 2H). MS (ESI) 458 (M + H+). Ejemplo 5 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-({1-[5-(trifluoro-metil)-plrid¡n-2-il]-1H-pirrol-3-il}-metil)-pi eridin-4-¡l]-acetamida. El residuo después del procesamiento se purificó sobre gel de. sílice, eluyendo primeramente con DCM:MeOH (98:2), seguido por DCM:MeOH (95:5), se concentró, se trituró con Et20, y subsecuentemente se secó para dar 0.29 gramos (63 por ciento) del compuesto del título como un sólido color café. H RMN (CDCI3) d 8.67 (br s, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.02 (br d, 1H), 6.94 (br s, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.34-6.42 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 2H). 13C RMN (CDCI3) d 166,9, 157.9, 153.3, 146.3 (q, J = 4 Hz), 135.9 (q, J = 3 Hz), 135.3, 130.7, 123.7 (q, J = 271 Hz), 122.7 (q, J = 33 Hz), 122.6, 118.6, 117.6, 115.6, 114.0, 112.9, 110.4, 67.6, 55.2, 52.0, 46.3, 32.0. MS (ESi) 493 (M + H+). Ejemplo 6 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[1-(3-cloro-fenil)-1H-pirroI-3-il]-metiI}- piperidin-4-il)-acetamida. El residuo después del procesamiento se purificó sobre gel de sílice, eluyendo primeramente con DCM:MeOH (98:2), seguido por DC :MeOH (95:5), se concentró, se trituró con Et20, y subsecuentemente se secó, para dar 0.30 gramos (70 por ciento) del compuesto del título como un material semi-sólido grisáceo. 1H RMN (CDCI3) d 7.14-7.36 (m,5H), 6.91-7.02 (m, 4H), 6.79 (m, 1H), 6.42 (br d, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2^15 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.47-1.60 (m, 2H). 13C RMN (CDCI3) d 166.8, 157.8, 141.5, 135.2, 135.1, 130.5, 125.3, 122.8, 122.3, 120.1, 120.6, 119.0, 118.3, 117.9, 115.5, 112.8, 112.4, 67.4, 55.2, 51.8, 46.2, 32.0. MS (ESI) 458 (M + H+). Ejemplo 7 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1 -(4-piridin-2-il-bencil)-piperidin-4-il]-acetamida. La 2-(3-cloro-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida (60.0 gramos, 0.223 milimoles) y 4-piridin-2-il-benzaldehído (49.0 miligramos, 0.268 milimoles) se disolvieron en 4 mililitros de dicloro-metano. Se agregó NaBH(OAc)3 (85.0 miligramos, 0.402 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 12 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de NH4Ac (10 mililitros), y la mezcla se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, y se concentró. La purificación mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento automatizada dio el compuesto del título puro como un sólido (50 miligramos, 51 por ciento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8.65 (m,1H), 7.91 (d, 2H), 7.70 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.20 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.52 (s; 2H), 2.79 (m, 2H), 2.14 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.51 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 167.0, 158.0, 157.5, 149.8, 139.6, 138.5, 136.9, 135.4, 130.8, 129.6, 127.0, 122.6, 122.2, 120.6, 115.7, 113.0, 67.7, 62.8, 52.3, 46.5, 32.3. LC-MS [M + H]+ 436.1, [M]' 434.1. Empleando los métodos sintéticos y de purificación descritos en el Ejemplo 7, similarmente se prepararon los compuestos de los Ejemplos 8 a 13 a partir de la 2-(3-cloro-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida y el aldehido apropiado: Ejemplo 8 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{t5-(4-cloro-fenil)-2-furil]-metil}-piperid¡n-4-il)-acetamida. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 7.56 (m,2H), 7.31 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.26 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). 3C RMN (100 MHz, CDCI3) d 167.0, 158.0, 152.6, 152.1, 135.4, 133.0, 130.8, 129.6, 129.0, 125.1, 122.6, 115.7, 113.0, 111.2, 106.3, 67.7, 55.1, 51.9, 46.2, 32.2. LC-MS [M + H]+ 459.1; [M]' 457.0. Ejemplo 9 2-(3-cIoro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(tr¡fluoro-metox¡)-fenil]-1H-pirroI-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.36 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 6.96-7.02. (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.79 (m,1H), 6.47 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.62 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz,' CDCI3) d 167.1, 158.0, 146.8, 139.3, 135.4, 130.8, 122.6, 122.0, 122.5, 121.5, 121.3, 119.6, 119.3, 115.7, 113.1, 112.8, 67.6, 54.8, 51.6, 46.2, 31.6. LC-MS [M + H]+ 508.1; [M]' 506.0. Ejemplo 10 2-(3-cloro-fenox¡)-N-{1-[3-(1 H-pirrol-1 -il)-bencil]-piperidin-4-íl}-acetamída. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.40-7.15 (m, 5H), 7.11 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.38 (bd, 1H), 6.35 (t, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 1.53 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 167.0, 158.0, 141.0, 140.6, 135.5, 130.8, 129.6, 126.3, 122.7, 121.0, 119.5, 119.4, 115.8, 113.0, 110.6, 67.7, 62.9, 52.4, 46.5, 32.4. LC-MS [M + H]+ 424.2; [M]" 422.1. Ejemplo 11 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-(3-piridin-2-il-bencil)-piperidin-4-il]-acetamida. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) d 8.67 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.22 (m,2H), 7.00 (m, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.52 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 167.0, 158.0, 157.7, 149.9, 139.6, 139.2, 136.9, 135.5, 130.8, 129.9, 128.9, 127.9, 126.0, 122.6, 122.3, 120.9, 115.7, 113.0, 67.9, 63.2, 52.3, 46.5, 32.3. LC-MS [M + H]+ 436.2; [?]· 434.1. Ejemplo 12 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{t5-(2,4-dicloro-fenil)-2-furil]-metil}-piperidin-4-il)-acetamida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.77 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.87 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). 13C RMN (100 Hz, CDCI3) d 167.1, 158.0, 152.2, 149.0, 135.5, 133.0, 130.8, 130.6, 128.8, 128.0, 127.4, 122.7, 115.7, 113.0, 112.2, 111.2, 67.7, 55.0, 52.0, 46.2, 32,2. LC-MS [M + H]+ 495.0; [M]~ 492.9. Ejemplo 13 2- (3-cIoro-fenoxi)-N-[1-({5-[1-metil-5-(trifluoro-metil)-1 H-pirazol- 3- il]-2-tienil}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.24 (dd, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.92 (m, 2H), 6.80 (dd, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, CDCI3) d 167.1, 158.0, 145.6, 138.8, 135.5, 130.8, 129.1, 127.5, 126.3, 122.7, 115.7, 113.0., 104.8, 67.7, 57.3, 52.3, 46.3, 38.7, 32.3. LC-MS [M + H]+ 513.1; [M]" 511.0. Ejemplo 14 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[1-(4-bromo-fenil)-1H-pirrol-3-il]-metil}-piperidin-4-il)-acetamida. La 2-(3-cloro-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida (53.7 miligramos, 0.200 milimoles) se disolvió en MeOH (0.67 mililitros), y se agregaron 1 -(4-bromo-fenil)-1 H-pirrol-3-carbaldehído (75 miligramos, 0.300 milimoles) disuelto en dicloro-metano (3 mililitros), y ácido acético (0.1 mililitros), a un frasco de proceso cargado con ciano-borohidruro soportado por polímero (93 miligramos, 4.3 milimoles/gramp, Nova Biochem). La mezcla se calentó a 140°C durante 15 minutos en un horno de microondas. Después de la filtración, se agregaron PS-isocianato (50 miligramos, 0.07 milimoles, Argonaut), y PS-Trisamina (50 miligramos, 0.22 milimoles, Argonaut), para eliminar el material sin reaccionar. La filtración, la evaporación, y la purificación mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento automatizada, dieron el compuesto de título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7.52 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 6.92-7.04 (m, 4H), 6.79 (dd, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.27 (dd, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (m, 1 H), 3.44 (s, 2H), 2.89 (d, 2H), 2.15 (dd, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.52 (m, 2H). LC-MS [M + H]+ 502.5, 504.5; [M]" 500.8, 502.8. Ejemplo 15 2-(3-cloro-fenoxi)-N-metil-N-[1-({1-[4-(trífluoro-metil)-fenil]-1H-p¡rrol-3-il}-metil)-p¡peridin-4-il]-acetamida. i) N-(1-bencil-piperidin-4-il)-2-cloro-N-metil-acetamida. Se agregó por goteo cloruro de cloro-acetilo (1.1 mililitros, 14 milimoles) a una solución agitada de 1-bencil-N-metil-piperidin-4-amina (2.5 gramos, 12 milimoles, preparada como es descrito por Russell, M. G. N. y colaboradores, J. Med. Chem. 1999, 42, 4981) en dicloro-metano (50 mililitros) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, sobre lo cual se agregó dicloro-metano adicional (100 mililitros), y la fase orgánica se lavó con NaHC03 (50 mililitros, acuoso, saturado), se secó sobre MgS04, y se concentró, para dar 3.4 gramos (cuantitativos) del compuesto del título como un aceite ligeramente amarillo espeso, el cual se utilizó en el siguiente paso sin mayor purificación. 1H RMN (DMSO-d6, mezcla rotamérica compleja, *denota los picos menores del rotámero) d 7.20-7.38 (m, 5H), 4.40* (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.58* (m, 1H), 3.48* (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.88 (br s, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.72* (s, 3H), 1.95-2.12 (m, 2H), 1.56-1.84 (m, 3H), 1.43 (m, 2H). MS (ESI) 281.3 (M + H+). i i) N-(1 -bencil-piper¡din-4-N)-2-(3-cIoro-fenoxi)-N-metil-acetamida. Se agregó en porciones terbutóxido de potasio (1.05 gramos, 9.3 milimoles) a una solución de 3-cloro-fenol (1.2 gramos, 9.3 milimoles) en tetrahidrofurano (15 mililitros), y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente. Se agregó por goteo N-(1-bencil-piperidin-4-il)-2-cloro-N-metil-acetamida (1:5 gramos, 5.3 milimoles) disuelta en tetrahidrofurano (15 mililitros), y la mezcla se agitó durante 1.5 horas. Se agregó agua (10 mililitros), y la mezcla se extrajo con EtOAc (50 mililitros, dos veces), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1M (20 mililitros, dos veces). La fase orgánica se concentró, y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluido con DCM.MeOH (95:5), para dar 2.0 gramos (cuantitativos) del compuesto del título como un sólido grisáceo. 1H R N (DMSO-d6, mezcla rotamérica compleja, *denota los picos menores del rotámero) d 7.20-7.36 (m, 6H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.87 (br d, 1H), 4.90* (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.55* (m, 1H), 3.47* (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.87 (br s, 1H), 2.84 (s, 3H), .2.72* (s, 3H), 1.93-2.08 (m, 2H), 1.58-1.84 (m, 3H), 1.42 (m, 2H). MS (ESI) 373.3 (M + H+). iii) 2-(3-cl oro-fe noxi)-N-metil-N-piper¡d i ?-4-iI-acetam ida. Se agregó cloroformato de 1 -cloro-etilo (1 .2 gramos, 8.4 milimoles) a una solución de N-(1 -bencil-piperidin-4-il)-2-(3-cloro- fenoxi)-N-metil-acetamida (4.1 gramos, 1 1 .4 milimoles) en dicloro- etanó (30 mililitros), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró, y se agregó metanol (30 mililitros), y se calentó a reflujo durante 1 hora (durante la noche) . La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en HCI diluido con agua (50 mililitros), y se extrajo con Et20 (25 mililitros, dos veces) . La fase acuosa se hizo básica con NaOH , y se. extrajo con EtOAc (50 mililitros, dos veces). Las fases orgánicas combinadas se concentraron, y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluido primeramente con DCM. MeOH (9: 1 ), seguido por DCM:MeOH (8:2) conteniendo N H3 (acuoso) al 1 por ciento, y finalmente con DCM:MeOH (7:3) conteniendo trietil-amina al 1 por ciento, para dar 0.82 gramos (65 por ciento) del compuesto del título después de secarse. 1 H RMN (MeOD-d4, mezcla rotamérica compleja, *denota los picos menores del rotámero) d 7.21 -7.29 (m , 1 H) , 6.86-7.03 (m, 3H) , 4.86* (s, 2H) , 4.81 (s, 2H) , 4.45 (m, 1 H) , 3.81 * (m , 1 H), 3.1 1 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.86* (s, 3H), 2.61 -2.73 (m, 2H) , 1 .56-1 .86 (m, 4H). MS (ESI) 283.2 (M + H+) . iv) 2-(3-cloro-fenoxi)-N-metiI-N-[1 -({1 -[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-p¡peridin-4-il]-acetam ida.
La 2-(3-cloro-fenoxi)-N-metil-N-piperidin-4-il-acetamida (0.40 gramos, 1.4 milimoles) y el 1-[4-(trifluoro-metil)-fen¡l]-1 H-pirrol-3- carbaldehído (0.34 gramos, 1.4 milimoles), se disolvieron en dicloro- etano (20 mililitros). Se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (0.42 gramos, 1.4 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas (durante la noche). Se agregó NaHC03 (10 mililitros, acuoso, saturado), y la fase acuosa se extrajo con dicloro- metano (20 mililitros, dos veces). Las fases orgánicas combinadas se concentraron, y el residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con DCM:MeOH (98:2), seguido por DCM:MeOH (95:5), para dar 0.56 gramos (79 por ciento) del compuesto del título como un sólido grisáceo. 1H RMN (MeOD-d4l mezcla rotamérica compleja, *denota los picos menores del rotámero) d 7.73 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.20-7.31 (m, 3H), 6.93-7.00 (m, 2H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.36 (br s, 1H), 4.84* (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 3.71* (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.86* (s, 3H), 2.10-2.24 (m, 2H), 1.58-2.03 (m, 4H). 13C RMN (MeOD-d4, mezcla rotamérica compleja, *denota los picos menores del rotámero) d 169.9*, 169.8, 160.5, 160.0*, 144.5, 136.0*, 135.9, 131.6*, 131.5, 128.0 (q, J = 4 Hz), 128.0 (q, J = 33 Hz), 125.8 (q, J = 271 Hz), 123.2, 122.6*, 122.5, 120.4, 120.3, 120.1, 120.0*, 116.3, 116.1*, 114.4, 114.1*, 68.1*, 67.7, 55.7, 55.6*, 53.4, 53.2, 52.9, 30.1, 29.1, 28.9, 28.1*. MS (ESI) 506.3 (M + H+).
Ejemplo 16 2-[(3-cloro-fenil)-tio]-N-[1-({1-[4-trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3- iI}-metM)-piperidin-4-ilJ-acetamida. i) N-(1 -bencil-piperidin-4-il)-2-[(3-cIoro-feniI)-tio]- acetamida. Se agregó en porciones terbutóxido de potasio (1.26 gramos, 11.3 milimoles) a una solución de 3-cloro-tiofenol (1.8 gramos, 12.4 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), y la mezcla se agitó hasta que se obtuvo una solución transparente. Se agregó por goteo N-(1 -bencil-piperidin-4-il)-2-cloro-acetamida (3 gramos, 11.3 milimoles) disuelta en tetrahidrofurano (25 mililitros), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La cromatografía de líquidos de alto rendimiento indicó que se había consumido el material de partida. El solvente se removió por evaporación, y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluido con DCM:MeOH (95:5), para dar 2.35 gramos (57 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (CDCIa) d 7.10-7.29 (m, 9H), 6.58 (d br, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), MS (ESI) 375.2 (M + H+).. i i) 2-[(3-cloro-fenil)-tio]-N-piperid¡n-4-il-acetamida. Se agregó cloroformato de 1-cloro-etilo (1.1 gramos, 6.7 milimoles) a una solución de N-(1 -bencil-piperidin-4-il)-27[(3-cloro-fenil)-tio]-acetamida (1.9 gramos, 5.1 milimoles) en dicloro-metano (30 mililitros), y la mezcla se agitó primeramente a temperatura ambiente durante 1 hora, y después se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, y se agregó metanol (30 mililitros), y se calentó a reflujo durante 1 hora, y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se disolvió en tolueno y se evaporó a sequedad. El residuo resultante se diluyó con dicloro-metano, y se lavó con NaOH 5M (acuoso). La capa orgánica se separó y se concentró, y el residuo se purificó sobre gel de sílice eluido primeramente con DC :MeOH (8.2), seguido por DOM :MeOH (8:2) conteniendo NH3 al 0.5 por ciento (25 por ciento acuoso), y luego MeOH puro, para dar 0.30 gramos (21 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d 7.09-7.30 (m, 4H), 6.58 (br d, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.55-2.76 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.14-1.34 (m, 2H). MS (ESI) 286.2 ( + H+). iii) 2-[(3-cloro-feníl)-tio]-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fen¡I]-1 H-pirrol-3-¡I}-metí!)-piper¡din-4-¡l]-acetamída. La 2-[(3-cloro-fenil)-tio]-N-piperidin-4-il-acetam¡da (0.30 gramos, 1.1 . milimoles) y el 1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirroI-3-carbaldehído (0.25 gramos, 1.1 milimoles) se disolvieron en dicloro-etano (7 mililitros). Se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (0.31 gramos, 1.5 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y 45 minutos. Se agregó NaHC03 acuoso saturado (11 mililitros), y la fase acuosa se extrajo con dicloro-metano. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04, y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con DCM:MeOH (95:5), para dar 0.25 gramos (47 por ciento) del compuesto del título. 1H RMN (CDCI3) d 7.61-7.72 (m, 2H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.10-7.30 (m, 4H), 6.99-7.10 (m, 2H), 6.58-6.61 (br d, 1H), 6.31 (m, 1H), 3.72- 3.89 (m, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.75-2.91 (m, 2H), 2.09-2.27 (m, 2H), 1.76-1.92 (m, 2H), 1.36-1.59 (m, 2H). 13C RMN (CDCI3) d 143.1, 136.7, 135.2, 130.4, 128.0, 127.4 (q, J = 33 Hz), 127.0 (q, J = 3 Hz), 127.0, 126.2, 124.1 (q, J = 271 Hz), 122.7, 119.7, 119.2, 118.6, 113.1, 55.2, 51.8, 46.7, 37.3, 31.7. MS (ESI) 508.2 (M + H+)-Ejemplo 17 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[1-(4-ciano-fenil)-1H-pirrol-3-il]-met¡l}-piperidin-4-il)-acetamida. La 2-(3-cloro-fenoxi)-N-piperid¡n-4-il-acetamida (1 equivalente, 0.279 milimoles) y el 4-(3-formil-1 H-pirrol- -il)-benzonitrilo (1.2 equivalentes) se disolvieron en dicloro-metano (5 mililitros), y se dejaron agitándose durante 5 a 10 minutos. Se agregó MP-BH(OAc)3 (2.5 miliequivalentes), y la reacción se agitó durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. La reacción se filtró, se lavó completamente con dicloro-metano (2 mililitros), y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice, sobre un cartucho Biotage de 9 gramos o de 40 gramos, eluyendo con EtOAc/MeOH/TFA (100/2/0.2), proporcionó el producto como una espuma blanca (81 miligramos, 65 por ciento). H RMN (CDCI3) d 7.67 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 6.77-7.08 (m, 5H), 6.32-6.38 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.86 (d, 2H), 2.13 (t, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.50 (m, 2H). 13C RMN (CDCI3): d 167.0, 158.0, 143.7, 135.4, 134.0, 130.8, 124.5, 122.6, 119.7, 119.0, 118.7, 118.1, 115.8, 113.8, 113.0, 108.5, 67.7, 55.4, 52.2, 46.5, 32.3. MS (ESI): 449.3 (M + H+). Este método empleado en la preparación del compuesto del Ejemplo 17, con variaciones menores, se utilizó a una escala de 0.1 a 1 milimol para la síntesis de los compuestos de los Ejemplos 18 a 26. Ejemplo 18 2-(piridin-3-iloxi)-N-[1-({1-[4-(trifIuoro-metil)-fenil]-1H-pirroI-3-il}-metil)-piperidin-4-ilJ-acetamida. 1H RMN (CDCI3) d 8.32 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.43 (d, 1H), 6.29 (m, ??), 4.47 (s, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.12 (t, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.47-1.57 (m, 2H). MS (ESI): 459.2 (M + H+). Ejemplo 19 2-[3-(trifIuoro-metoxi)-fenoxi]-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fen¡l]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida. 1H RMN (CDCI3) d 7.63 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.30 (t, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.78-6.89 (m, 3H), 6.38 (d, 1H), 6.30 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.85- 3.94 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.14 (t, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.48-1.57 (m, 2H). 13C RMN (CDCI3): d 166.8, 158.3, 150.4, 143.2, 130.8, 126 (q, 257), 12.4 (q, J = 33.8), 127.1 (q, J = 3.4), 124.4 (q, J = 270), 123.8, 119.6, 119.3, 118.3, 114.6, 113.1, 113.0, 108.4, 67.8, 55.4, 52.2, 46.5, 32.3 MS (ESI): 542.4 (M + H+). Ejemplo 20 2-[3-(trifluoro-metoxi)-fenoxi]-N-[1-({1-[5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida. 1H RMN (CDCI3) d 8.62 (s, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.47 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 6.77-6.88 (m,3H), 6.37 (d, 1H), 6.32 (m, 1H)r 4.44 (s, 2H), 3.85-3.92 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.14 (t, 2H), 1.92 (d, 2H), 1.47-1.56 (m, 2H). MS (ESI): 543.4 (M + H+). Ejemplo 21 2-(3-ciano-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperid'in-4-il]-acetamida. H RMN (CDCI3) d 7.65 (d, 2H), 7.45 (m, 3H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.35 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.86-3.98 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.18 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.55 (m, 2H). 13C RMN (CDCI3): d 166.4, 157.4, 143.2, 131.0, 127.4 (q, J = 32.7), 127.1 (q, J = 3.6), 126.1, 124.3 (q, J = 271), 123.6, 119.7, 119.6, 119.2, 118.5, 118.4, 113.9, 113.1, 67.7, 55.4, 52.2, 46.6, 32.3. MS (ESI): 483.2 (M+H+).
Ejemplo 22 2-(3-fluoro-fenox¡)-N-[1-({1-[4-(trifIuoro-metiI)-fenil]-1H-pirroI-3- il}-metil)-piper¡din-4-M]-acetamída. H RMN (CDC ) d 7.65 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.6-6.8 (m, 3H), 6.4 (br. d, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.55 (m, 2H). 13C RMN (CDCI3): d 167.1, 163.8 (d, J = 246), 158.6 (d, J = 11.3), 143.2, 130.8 (d, J = 10.1), 127.4 (q, J = 33.8), 127.1 (q, J = 3.4), 124.4 (q, J = 270), 123.7, 119.7, 119.2, 118.4, 113.1, 110.4, 109.3 (d, J = 22.7), 103.1 (d, J = 22.7), 67.7, 55.4, 52.1, 46.5, 32.3. MS(ESI): 476.2 (M + H+). Ejemplo 23 2- (3-ciano-fenoxi)-N-[1-({5-[1-metil-5-(trifIuoro-metil)-1 H-pirazol- 3- il]-2-t¡en¡l}-metil)-piper¡din-4-¡(]-acetamida. 1H RMN (CDCI3) d 7.42 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.6 (s, 1H), 6.38 (br. d, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.0 (s, 3H), 3.90-3.98 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.55 (m, 2H). MS (ESI): 504.2(M + H+). Ejemplo 24 2-(2-cloro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-¡l}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida. 1H RMN (CDC!3) d 7.65 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.78 (d, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.60 (m, 2H). 13C RMN (CDC ): d 166.9, 153.0, 143.2, 130.6, 128.3, 127.4 (q, J = 33.8), 127.1 (q, J = 3.6), 124.3 (q, J = 271), 123.7, 123.1, 123.0, 119.7, 119.2, 1?8.4, 114.1, 113.2, 68.2, 55.5, 52.0, 46.1, 32.3. MS (ESI): 492.3 (?+?+)· Ejemplo 25 2-(3-clpro-fenoxi)-N-[1-({5-[4-(trifluoro-metoxi)-fenil]-2-furil}-metiI)-piperidin-4-il]-acetamida. 1H RMN (CDCI3) d 7.65 (d, 2H), 7.21 (m, 3H), 7.00 (m, 1H), 6.92 (t, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 6.35 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.84-3.92 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.86 (d, 2H), 2.24 (t, 2H), 1.94 (d, 2H), 1.49-1.58 (m,2H). 13C RMN (CDCI3): d 167.0, 158.0, 152.4, 152.3, 148.3, 135.5, 130.8, 129.9, 125.2, 122.6, 121.4, 120.6 (q, J = 258), 115.7, 113.0, 111.2, 106.5, 67.7, 55.1, 51.9, 46.2, 32.2. MS (ESI): 509.2 (M + H+). Ejemplo 26 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[1-(5-cloro-pirimidin-2-il)-1H-pirrol-3-il]-metil}-piperidin-4-il)-acetamida. 1H RMN (CDCI3) d 8.5 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.2 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.36 (br. d, 1H), 6.27 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.4 (s, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.15 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.50 (m, 2H). MS (ESI): 460.1 ( + ?+)· Ejemplo 27 2-(3-ciano-fenoxi)-N-[1-({1-t4-(trifluoro-metoxi)-fenil]-1 H -pirro 1-3- il}-metil)-piperidin-4-M]-acetamida. La 2-(3-ciano-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida (1 equivalente, 1.93 milimoles) y el 1 -[4-(trifluoro-metoxi)-fenil]-1 H-pirrol-3- carbaldehído (1.2 equivalentes) se disolvieron en dicloro-metano (3 mililitros), y se agitaron durante 10 minutos. Entonces se agregó NaBH(OAc)3 (2.5 equivalentes), y la reacción se agitó durante 16 horas. A la mezcla de. reacción se le agregó Na2C03 (acuoso) al 10 por ciento (3 mililitros), se agitó, y se filtró sobre un separador de fases, sobre una columna SCX-2 de 1 gramo. La separación de fases se lavó a través con dicloro-metano (1 mililitro), y la SCX-2 con dicloro-metano (5 mililitros). El producto se liberó del intercambiador de cationes con NH3 2M en MeOH (2.5 mililitros), y el filtrado se recolectó y se evaporó al vacío. La cromatografía por evaporación instantánea sobre el cartucho de 9 gramos de sílice Biotage utilizando EtOAc:MeOH:TEA (100:5:0.1) ¡socrático, dio el producto en una pureza insatisfactoria. El compuesto se purificó adicionalmente mediante purificación con cromatografía de líquidos de alto rendimiento automatizada, para proporcionar el compuesto como su sal de monoacetato (23 miligramos, 21 por ciento). 1H RMN (CDCI3) d 7.70 (d, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 7.05 (d,1H), 6.32 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.89 (d, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H).
MS (ESI): 499.3 (M + H+). Este método también se empleó para la síntesis del compuesto del Ejemplo 28: Ejemplo 28 2- (3-ciano-fenoxi)-N-(1-{[5-(2,4-dicloro-fenil)-2-furil]-metil}- piperidin-4-il)-acetamida. H RMN (CDCI3) d 7.78 (d, 1H), 7.40-45 (m,2H), 7.26-7.34 (m, 2H), 7.13-7.20 (m„ 2H), 7.05 (d, 1H), 6.28-6.36 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.84-3.93 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.50-1.60 (m, 2H). MS (ESI): 484.0 (M + H+). Ejemplo 29 3- (3-cloro-fenil)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metM)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-propanamida. i) [1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-met¡l)-piperidin-4-i"l]-carbamato de terbutilo. El 1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-carbaldehído (4.054 gramos, 16.95 milimoies) y el piperidin-4-il-carbamato de terbutilo (3.564 gramos, 17.80 milimoies), se suspendieron en dicloro-metano (35 mililitros). Se agregó triacetoxi-borohidruro de sodio (7.184 gramos, 33.90 milimoies), y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apagó con una solución acuosa saturada de NH4CI (30 mililitros), se extrajo con dicloro-metano (40 mililitros, tres veces), se lavó con salmuera (30 mililitros), se secó con Na2S04, y se purificó con HPFS Biotage Horizon Pioneer®, utilizando un cartucho de sílice, y se eluyó con EtOAc:MeOH:TEA (gradiente desde 100:0:0 hasta 100:5:0.1), para dar 6.12 gramos (85 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (MeOD-d4) d 7.77 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.48 (m, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.55-3.58 (m, 1H), 3.38 (d, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.08 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.43 (s, 9H). MS (ESI) 424.3 (M +1H+). ii) Diclorhidrato de 1 -({1 -[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-amina. El [1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-p¡rrol-3-il}-metil)-piperidin-4-¡l]-carbamato de terbutilo (6.119 gramos, 14.45 milimoles) se disolvió en HCI 4M en 1,4-dioxano (35 mililitros), y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agregó dietil-éter (10 mililitros) a la suspensión, la cual se agitó durante 1.5 horas. El precipitado se filtró y se lavó con dietil-éter (200 mililitros), y entonces se secó a presión reducida durante la noche, para dar 4.98 gramos (87 por ciento) del compuesto del título como un sólido blanco con color crema. H RMN (MeOD-d4) d 7.77 (m, 4H), 7.63 (s, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.16 (t, 2H), 2.30 (m, 2H), 1.99-2.10 (m, 2H). MS (ESI) 325.2 (M + 1H+). iii) 3-(3-cloro-fenil)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-feniI]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-propanamida. El diclorhidrato de 1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}- metil)-piperidin-4-amina (0.050 gramos, 0.126 milimoles), y el ácido 3-(3-cloro-fenil)-propiónico (0.028 gramos, 0.152 milimoles), se disolvieron en N,N-dimetil-formamida (7 mililitros). Se agregó di- isopropil-etil-amina (0.077 mililitros, 0.445 milimoles), seguida por hexafluoro-fosfato de 0-(azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil- uronio (0.058 gramos, 0.153 milimoles); La mezcla se agitó durante tres horas a temperatura ambiente. Se agregó EtOAc (10 mililitros), y la mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de Na2C03 al 1 por ciento (10 mililitros, tres veces), se secó (MgS0 ), se concentró, y se purificó con HPFS Biotage Horizon Pioneer®, utilizando un cartucho de sílice, y se eluyó con EtOAc.MeOH.TEA (100:5:0.1), para dar el compuesto del título (51 miligramos, 83 por ciento). 1H RMN (MeOD-d4) d 7.70 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.19-7.26 (m, 4H), 7.09-7.16 (m, 2H), 6.33 (bs, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.85-2.91 (m, 4H), 2.43 (t, 2H), 2.12 (t, 2H), 1.76 (d, 2H), 1.38-1.47 (m, 2H). MS (ESI) 490.2 (M + 1H+). Ejemplo 30 (2E)-3-(3-cIoro-fenil)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-meti!)-piper¡din-4-il]-acr ¡lamida. El diclorhidrato de 1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-amina (0.050 gramos, 0.126 milimoles), y el ácido (2E)-3-(3-cloro-fenil)-acrílico (0.028 gramos, 0.153 milimoles), se disolvieron en N,N-dimet¡l-formamida (7 mililitros). Se agregó di- isopropil-etil-amina (0.77 mililitros, 0.445 milimoles), . seguida por hexaflu oro-fosfato de 0-(azabenzotriazol-1-il)-N ,N ,?',?'-tetrametil- uronio (0.057 gramos, 0.153 milimoles). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se agregó EtOAc (10 mililitros), y la mezcla se lavó con una solución acuosa de Na2C03 al 1 por ciento (10 mililitros, tres veces), se secó (MgS04), se concentró, y se purificó con HPFS Biotage Horizon Pioneer®, utilizando un cartucho de sílice, y se eluyó con EtOAc:MeOH:TEA (100:5:0.1) para dar el compuesto del título (55 miligramos, 89 por ciento) como un sólido. 1H RMN (MeOD-d4) d 7.70 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 2H), 7.32-7.33 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 6.59 (d, 1H), 6.34 (t, 1H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.99 (d, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.54-1.64 (m,2H). MS (ESI) 488.1 (M + H+). Ejemplo 31 2- (3,5-difluoro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-p¡rrol- 3- ¡l}-met¡l)-p¡peridin-4-¡l]-acetamida. i) 2-cloro-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metiI)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida. El diclorhidrato de 1 -({1 -[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-amina (2.00 gramos, 5.05 milimoles), y el carbonato de potasio anhidro (3.07 gramos, 22.2 milimoles), se . suspendieron en dicloro-metano:agua (1:1, 30 mililitros). Se disolvieron ácido cloro-acético (0.788 gramos, 8.34 milimoles) y EDAC (1.60 gramos, 8.34 milimoles) en dicloro-metano (15 mililitros), se agitaron durante 5 minutos, y luego se agregaron a la suspensión de dicloro-metano:agua, y se agitaron vigorosamente durante 2.5 horas. La mezcla de ácido cloro-acético (0.100 gramos, 1.0 m/limoles) y EDAC (0.213. gramos, 1.1 milimoles) se disolvió en dicloro-metano, y se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó vigorosamente durante 4 horas. La fase de agua se removió con un separador de fases, y se agregó a la fase orgánica otra mezcla de ácido cloro-acético (0.210 gramos, 2.2 milimoles) y EDAC (0.426 gramos, 2.2 milimoles) disueltos en dicloro-metano. La mezcla se agitó durante otras 2 horas, se concentró, y se purificó con HPFS Biotage Horizon Pioneer® utilizando un cartucho de sílice, y se eluyó con EtAOc:MeOH:TEA (100:2:0.2), para dar el compuesto del título (1.53 gramos, 76 por ciento) como un sólido blanco. 1H RMN (MeOD-d4) d 7.72 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.0 (d, 2H), 2.17 (t, 2H), 1.87 (d, 2H), 1.52-1.62 (m, 2H). MS (ESI) 400.1 (M +1H+). ii) 2-(3,5-difluoro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifloro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperid¡n-4-iI]-acetamida. La 2-cloro-N-f 1 -({1 -[4-(trifluoro-metil)-feniJJ-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida (0.350 gramos, 0.875 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano seco (5 mililitros). Se disolvieron 3,5-difluoro-fenol (0.228 gramos, 1.751 milimoles) y terbutóxido de potasio (0.196 gramos, 1.751 milimoles) en tetrahidrofurano seco (5 mililitros), y se agitaron durante 5 minutos antes de agregarlos a la solución dé 2-cloro-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metiI)-fenil]-1 H-pirroI-3-il}- metil)-piperidin-4-il]-acetamida en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se concentró y se disolvió en dicloro-metano (20 mililitros), se lavó con agua (10 mililitros), se concentró nuevamente, y se purificó con HPFS Biotage Horizon Pioneer®, utilizando un cartucho de sílice, con una elución en gradiente con EtOAc:MeOH :TEA (gradiente desde 100:0:0 hasta 100:2:0.2), para dar el compuesto del título (218 miligramos, 51 por ciento) como un sólido blanco. 1H RMN (MeOD-d4) d 7.67-7.69 (d, 2H), 7.59-7.61 (d, 2H), 7.22-7,24 (m, 2H), 6.57-6.61 (m,2H), 6.49-6.55 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.72-3.79 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.10 (t, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.55-1.64 (m, 2H). 13C RMN (MeOD-d4) d 168.2, 164.0 (dd, J = 16, 246), 160.1 (t, J = 16), 143.3, 124.4 (q, J = 270), 126.8 (q, J = 3.9), 126.7 (q, J = 32), 122.1, 119.2, 119.1 118.9, 113.0, 98.6 (dd, J = 31.9), 96.7 (t, J = 27), 67.4, 54.8, 51.8, 46.8, 30.9. MS (ESI) 494.1 (M + 1H+). Ejemplo 32 2-(2,6-dí-¡sopropíl-fenoxí)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metiI)-piperidin-4-il]-acetamida. La 2-cloro-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida (0.070 gramos, 0.175 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano seco (5 mililitros). Se disolvieron 2,6-di-isopropil-fenol (0.062 gramos, 0.350 milimoles) y terbutóxido de potasio (0.039 gramos, 0.350 milimoles) en tetrahidrofurano seco (5 mililitros), y se agitaron durante 5 minutos antes de agregarlos a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 30 minutos, luego a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se concentró y se purificó con un HPFS Biotage Horizon Pioneer® utilizando un cartucho de sílice con EtOAc:MeOH:TEA (gradiente desde 100:0:0 hasta 100:2:0.2), para dar el compuesto del título (59 miligramos, 63 por ciento) como un sólido blanco. 1H RMN (MeOD-d4) d 7.70 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.10 (s, 3H) 6.35 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.83-3.89 (m,1H), 3.48 (s, 2H), 320-3.27 (m, 2H), 2.98 (d, 2H), 2.19 (t, 2H), 1.91 (d, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.20 (d, 12H). 3C RMN (MeOD-d4) d 169.2, 152.5, 143.4, 141.5, 126.9 (q, J = 3.7), 126.8 (q, J = 32), 125.4, 124.5 (q, J = 270), 124.2, 122.1, 119.3, 119.1, 118.8, 113.0, 72.9, 54.7, 51.9, 46.5, 31.0, 26.6, 23.3. MS (ESI) 542.7 (M + 1H+). Empleando el método descrito en el Ejemplo 32, se preparó simiiarmente el compuesto del Ejemplo 33 a partir de 2-cloro-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida y 2-isopropil-fenilo: Ejemplo 33 2- (3-isopropiI-fenoxi)-N-[1 -({1 -[4-(trifIuoro-metil)-feniI]-1 H -pirro I- 3- iI}-metil)-piperidin-4-iI]-acetamida. H RMN (MeOD-d4) d 7.70 (d, 2H), 7.62 (d,2H), 7.24 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 6.84 (m, 2H), 6.73-6.76 (m, 1H), 6.32 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.93 (d, 2H), 2.80-2.96 (m, 1H), 2.13 (t, 2H), 1.83 (d,2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.20 (d, 6H). MS (ESI) 500.6 ( +1H+). Ejemplo 34 2-(2-ciano-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3- il}-metil)- iperidin-4-il]-acetamida. La 2-cloro-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il]-metil)-piperidin-4-il]-acetamida (0.050 gramos, 0.125 milimoles), 2-hidroxi-benzonitrilo (0.022 gramos, 0.188 milimoles), carbonato de potasio anhidro (0.035 gramos, 0.250 milimoles), y yoduro de potasio (0.010 gramos, 0.063 milimoles), se disolvieron en 2-butanona (5 mililitros), y la mezcla se puso a reflujo (70°C) durante la noche. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente; y luego se concentró y se disolvió en dicloro-metano (15 mililitros), y se lavó con una solución acuosa de Na2C03 al 1 por ciento. La fase orgánica se secó, se concentró, y se purificó con HPFS Biotage Horizon Pioneer® utilizando un cartucho de sílice, y se eluyó con EtoAc:MeOH:TEA (100:5:0.1), para dar el compuesto del título (37 miligramos, 62 por ciento) como un sólido. 1H RM (MeOD-d4) d 7.70 (d, 2H), 7.58-7.65 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H),6.34 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.75-3.83 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 2.92 (d, 2H), 2.20 (t, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.59-1.62 (m, 2H). MS (ESI) 483.4 (M + 1H+). Empleando el método descrito en el Ejemplo 34, de una manera similar se preparó el compuesto del Ejemplo 35, a partir de la 2- cloro-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H -pirro l-3-il}-metil)-piperidin- 4-il]-acetamida e isoquinolin-5-ol: Ejemplo 35 2- (isoquinolin-5-iloxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fen¡I]-1 H-pirrol- 3- il}-metil)-piperidin-4-iI]-acetamida. 1H RMN (MeOD-d4) d 9.2 (bs, 1H), 8.45 (bs, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.66-7.76 (m, 5H), 7.59 (t, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.16 (d, 2H), 2.51 (t, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 2H). MS (ESi) 509.2 (M + 1H+). Ejemplo 36 2- (3,4-difluoro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(tr¡fluoro-metM)-fenil]-1H-p¡rrol- 3- iI}-metil)-piperidin-4-íl]-acetam¡da. El 3,4-difluoro-fenol (0.059 gramos, 0.45 miiimoles) y terbutóxido de potasio (0.051 gramos, 0.45 miiimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano seco (2 mililitros). Después de agitar durante 5 minutos, esta solución se agregó a una solución de 2-cloro-N-[1-({1-[4-(trifIuoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida (0.090 gramos, 0.23 miiimoles, del Ejemplo 31) en tetrahidrofurano seco (2 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 6 horas, y luego se concentró. La purificación con un HPFS Biotage Horizon Pioneer® utilizando un cartucho de sílice eluido con EtAOc:MeOH:TEA (100:5:0.1), dio el compuesto del título (0.077 gramos, 70 por ciento) como un sólido. 1H RMN (CDCIs) d 7.64 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.01-7.11 (m, 3H), 6.74 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.52 (m, 2H). 3C RMN (CDCI3) d 166.9, 153.6 (m), 150. 8 (dd, J = 15.2 Hz, J = 250 Hz), 146 (dd, J = 12.4 Hz, J = 242.5 Hz), 143.2, 127.4 (q, J = 32.9 Hz), 127.1 (q, J = 3.9 Hz), 124.2 (q, J = 273 Hz), 123.7, 1 9.7, 119.2, 118.4, 117.8 (d, J = 20.2 Hz), 113, 110.1 (m), 105.1 (d, J = 20.6 Hz), 68.3, 55.4, 52.2, 46.6, 32.3. MS (ESI) 494.3 (M +1H+), MS (ESI) 492.0 (M - 1H+). Ejemplo 37 2-[(5-cloro-piridin-2-il)-oxi]-N-[1-({1-[4-(trifluoro-meti|)-fenil]-1H-pirrol-3-iI}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida. La 2-cloro-5-hidroxi-piridina (0.162 gramos, 1.25 milimoles) y terbutóxido de potasio ((0.140 gramos, 1.25 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano seco (10 mililitros). Después de agitar durante 5 minutos, esta solución se agregó a una solución de 2-cloro-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida (0.250 gramos, 0.63 milimoles, del Ejemplo 31) disuelta en tetrahidrofurano seco (10 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se concentró y se disolvió en CH2CI2 (15 mililitros), se lavó con una solución acuosa saturada de Na2C03 (10 mililitros), se concentró, y se purificó con un HPFS Biotage Horizon Pioneer® utilizando un cartucho de sílice eluido con EtOAc:MeOH:TEA (gradiente desde 100:2:0.2 hasta 100:5:0.5), seguido por purificación mediante cromatografía de líquidos de alto rendimiento, para dar el compuesto del título (0.136 gramos, 44 por ciento) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3) d 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 4H), 7.46 (dd, J = 9.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (bs, 1H), 6.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.25 (bs, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.28 (bs, 2H), 2.81 (bs, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.70 (bs, 2H), 1.39 (dt, J = 10.8 Hz, 2H). MS (ESI) 493.2 (M + 1H+), MS (ESI) 491.4 (M-1 H+). Ejemplo 38 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-({1-[6-(trifluoro-met¡l)-piridin-3-il]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piper¡din-4-il]-acetamida. La 2-(3-cloro-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida (0.120 gramos, 0.45 milimoles, del Ejemplo A) y el 1 -[6-(trifluoro-metil)-piridin-3-il]-1 H-pirrol-3-carbaldehído (0.129 gramos, 0.54 milimoles, del Ejemplo P), se disolvieron en dicloro-metano (7.5 mililitros) en un frasco de 16 mililitros, y se agitaron durante 10 minutos. Entonces se agregó MP-BH(OAc)3 (0.531 gramos, 1.12 milimoles), y el frasco se selló flojamente con una tapa, y la reacción se dejó agitándose durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se lavó con MeOH (2 mililitros), se concentró, y se purificó con un HPFS Biotage Horizon Pioneer® utilizando un cartucho de sílice eluido con EtOAc.MeO H.TEA (gradiente de 100:2:0.2), para dar el compuesto del título (0.167 gramos, 76 por ciento) como un sólido blanco después de la evaporación a partir de MeCN. 1H RMN (CDC ) d 8.78 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (bs, 1H), 6.91 (bs, 1H), 6.78 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.36 (bs, 2H), 4.43 (bs, 2H), 3.88 (bs, 1H), 3.43 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.51 (m, 2H). 13C MN (CDCI3) d 166.9, 157.9, 141.2, 138.8, 135.4, 130.8, 127.2, 124.9, 122.6, 121.6, 119.1, 118.1, 115.7, 114.2, 113.0, 67.8, 55.3, 52.2, 46.6, 32.2. MS (ESI + ) 493.1 (M + H+), MS (ESI-) 491.1 (M-H+). Ejemplo 39 2-(bifenil-3-iloxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirroI-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida, sal de acetato. El 3-fenil-fenol (0.021 gramos, 0.125 milimoles), y terbutóxido de potasio (0.014 gramos, 0.125 milimoles) se disolvieron en tetrahldrofurano seco (2 mililitros). Después de agitar durante 5 minutos, esta solución se agregó a una solución de 2-cloro-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-ril]-acetamida (0.025 gramos, 0.063 milimoles, del Ejemplo 31) disuelta en tetrahldrofurano seco (2 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se disolvió en CH2CI2 (2 mililitros), y se lavó con una solución acuosa de Na2C03 (5 gramos/100 mililitros). La purificación con cromatografía de líquidos de alto rendimiento dio el compuesto del título (0.009 gramos, 23 por ciento). MS (ESI) 534.4 (M + 1H+), MS (ESI) 532.4 (M - 1H+).
Ejemplo 40 2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-N-[1-({1-[4-(tr¡fIuoro-metil)-fen¡!]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-propanamida, sal de acetato. El diclorhidrato de -({1 -[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-amina (0.025 gramos, 0.063 milimoles, del Ejemplo 29), y el ácido 2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-propanoico (0.016 gramos, 0.076 milimoles), se disolvieron en N,N-dimet¡l-formamida (2 mililitros), y se agregó N,N-di-isopropil-etil-amina (0.029 gramos, 0.23 milimoles) a la solución agitada. Se agregó hexafluoro-fosfato de 0-(azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio (0.029 gramos, 0.076 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó con cromatografía de líquidos de alto rendimiento, para dar el compuesto del título (0.020 gramos, 56 por ciento). MS (ESI) 520.3 (M + 1H+), MS (ESI) 518.6 (M - 1H+). Ejemplo 41 2- (3-cIoro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifIuoro-metil)-fen¡l]-1H-pirrol-3-il}-metil)-azetidin-3-il]-acetamida. a) [1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-azetidin- 3- il]-carbamato de terbutilo. El azetidin-3-il-carbamato de terbutilo (200 miligramos, 1.16 milimoles) y el 1 -[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-carbaldehído (1.2 equivalentes) se disolvieron/suspendieron en dicloro-metano (10 mililitros), en un frasco de 16 mililitros, y se agitaron durante 10 m inutos . Entonces se agregó M P-BH (OAc)3 (2.5 equivalentes), y el frasco se selló flojamente con una tapa, y la reacción se dejó durante 3 horas. La reacción se filtró lavando con dicloro-metano (2 mililitros), y el filtrado se evaporó al vacío, para proporcionar un aceite color café. La cromatografía por evaporación instantánea sobre la columna de 40 gramos de Biotage utilizando EtOAc:MeOH :TEA (100:3:0.2) ¡socrático, dio el producto como un sólido blanco (334 miligramos, 73 por ciento). MS (ESI+): 396.1 (M + H+); MS (ESI-): 394.06 (M-H+) . b) 2-cIoro-N-t1 -({1 -[4-(tr¡fIuoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-azetidin-3-il]-acetam ida. Al [1 -({1 -[4-(trifluoro-metil)-fenil]- H-pirrol-3-¡l}-metil)-azetidin-3-il]-carbamato de terbutllo (334 miligramos, 0.85 milimoles) , se le agregó HCI 4M en dioxano (1 0 mililitros) , y se agitó durante 1 hora. A la solución/el precipitado resultante, se le agregó éter (50 mililitros), para provocar una precipitación adicional. La filtración y el lavado con éter (1 00 mililitros) produjeron un sólido blanco. Después de secar al vacío, el sólido se suspendió en dicloro-metano (5 mililitros) , y se agitó con Na2C03 al 10 por ciento (5 mililitros) . La capa orgánica se separó sobre un separador de fases, lavando a través con dicloro-metano (5 mililitros) . A las fracciones reservadas en dicloro-metano, se les agregó una solución preformada de ácido cloro-acético (1 .2 equivalentes) y EDOHCI (1 .2 equivalentes) en dicloro-metano (5 mililitros) . La reacción se agitó durante 2 horas, se concentró al vacío, y el residuo oleoso se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre una columna de 40 gramos de Biotage, utilizando EtOAc/MeOH/TEA (100/2/0.2), para proporcionar un sólido blanco (193 miligramos, 62 por ciento). Pureza en cromatografía de líquidos de alto rendimiento: 98 por ciento. c) 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1 -({1 -[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-azetidin-3-il]-acetamída. Al 3-cloro-fenol (2 equivalentes) disuelto en tetrahidrofurano seco (1 mililitro) se le agregó terbutóxido (2 equivalentes), y se agitó durante 5 minutos. A su vez, esto se agregó a una solución de 2-cloro-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-azetidin-3-il]-acetamida (140 miligramos, 0.38 milimoles), en tetrahidrofurano (4 mililitros) calentada a 80°C, y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó al vacío, y se disolvió en MeOH/DCM. La cromatografía por evaporación instantánea sobre la columna de 9 gramos de Biotage utilizando EtOAc:MeOH:TEA (100:1:0.1) ¡socrático, dio el producto como un sólido blanco después de la evaporación a partir de éter (159 miligramos, 91 por ciento). 1H NMR (CDC ) d 3,1 (t, 2H), 3.5 (s, 2H), 3.65 (t, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.6 (tt, 1H), 6.3 (s, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.95-7.05 (m, 5H), 7.2 (t, 1H), 7.45 (d 2H), 7.65 (d, 2H). 3C RMN (CDCl3): d 167.4, 158.0, 143.2, 135.4, 130.8, 127.4 (q, J = 33), 127.1 (q, J = 3.3), 124.3 (q, J = 271), 122.9, 122.6, 119.8, 119.5, 117.6, 115.8, 113.0, 112.1, 67.6, 61.4, 55.9, 40.8. MS (ESI + ): 464.05 ( + H+); MS (ES!-): 462.00 (?-?+)· Ejemplo 42 2-(difenil-metoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-feniI]-1H-pirrol-3-il}- metil)-piperidin-4-il]-acetamida. La 2-cloro-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-p¡rrol-3-il}- metil)-piperidin-4-il]-acetamida (0.075 gramos, 0.19 milimoles) se disolvió en tetrahidrofurano seco (2 mililitros). Se disolvieron difenil-metanol (0.069 gramos, 0.38 milimoles) y terbutóxido de potasio (0.042 gramos, 0.38 milimoles) en tetrahidrofurano seco (2 mililitros), y se agitaron durante 5 minutos, antes de agregarse a la solución de 2-cloro-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetam¡da en tetrahidrofurano. Se agitaron a 50°C durante 12 horas. Se concentraron y se purificaron con HPFS Biotage Horizon Pioneer® utilizando un cartucho de sílice con una elución en gradiente con heptano normal/EtOAc: eOH:TEA (100:5:0.1), para dar el compuesto del título en 0.059 gramos (58 por ciento). H RMN (CD3OD) d 7.70 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.61 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.33-7.38 (m, 4H), 7.27-7.33 (m, 4H), 7.20-7.26 (m, 4H), 6.33 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.14 (t, 2H, J = 11.1 Hz), 1.82 (m, 2H), 1.54 (m, 2H). 3C RMN (CD3OD) d 170.4, 143.4, 141.5, 128.4, 127.7, 127.4 (q, J = 28.5 Hz), 126.9, 126.8 (q, J = 3.3 Hz), 124.4 (q, J = 270 Hz), 122.1, 119.2, 119.1, 118.9, 113.0, 84.4, 68.2, 54.7, 51.6, 46.3, 30.9. MS (ESI + ) 548.5 (M + 1H+), MS (ESI-) 546.2 (M-1H+).
Ejemplo 43 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[(3S,4S)-3-fluoro-1 -({1 -[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetam ida y 2-(3-clo roten oxi)-N-[(3R, 4R)-3-fluoro-1 -({1 -[4-(trifl uoro-m etil)-f en i H - pirroI-3-il}-metil)-piperid¡n-4-¡l]-acetamida. a) 4-[(tr¡metil-silil)-oxi]-3,6-dihidro- in'din-1 (2H)-carboxilato de terbutilo. A una solución de 4-oxopiperidin-1 -carboxilato de terbutilo (5 gramos, 20.1 milimoles) en ? , ?-dimetil-formamida seca (20 mililitros), se le agregaron cloro-(trimetil)-silano (1 .2 equivalentes) , y trietil-amina (2.4 equivalentes, fresca) , y la mezcla se agitó a 80°C durante 18 horas bajo N2. La mezcla se diluyó con hexano (1 00 mililitros) y se lavó con NaHC03 (acuoso) al 10 por ciento (100 mililitros, dos veces). La capa orgánica se secó sobré MgS04, y se concentró al vacío. La cromatografía en columna utilizando EtOAc/heptano (1 :9) dio el producto como un aceite incoloro. H. RM N (CDCI3) d 0.2 (s, 9H), 1 .45 (s, 9H), 2.1 (br. s, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 4.7 (s, 1 H). b) (3S,4S)-4-{[(3-cloro-fenoxi)-acetil]-amino}-3-fluoro-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo y (3R,4R)-4-{[(3-cloro-fenoxi)-acetil]-amino}-3-fluoro-piperidin-1 -carboxilato de terbutilo. A una solución agitada del 4-[(trimetil-silil)-ox¡]-3,6-dihidropiridin- (2H)-carboxilato de terbutilo (3.4 gramos, 12.5 milimoles) en eCN seco (1 5 mililitros) , se le agregó, bajo N2, el reactivo Selecfluor (1 .1 equivalentes), y la mezcla se agitó durante 2 horas a tem peratura ambiente. Entonces la mezcla de reacción se vertió en EtOAc (50 m ililitros), y se lavó con NaH C03 (acuoso) al 1 por ciento (50 mililitros), y salmuera saturada (50 mililitros) . Los orgánicos se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron al vacío. La cromatografía por evaporación instantánea sobre una columna Biotage (40 gramos) utilizando un gradiente del 20 al 1 00 por ciento de EtOAc/heptano, dio el intermediario fluorado como un aceite amarillento (1 .6 gramos, 7.4 milimoles) . El aceite se absorbió en metanol (20 mililitros), al cual se agregó acetato de amonio (7 equivalentes) , y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Entonces se agregó ciano-borohidruro de sodio (1 .2 equivalentes), y la reacción se agitó durante 4 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró a sequedad, y los orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (50 mililitros, dos veces) a partir de una solución acuosa al 1 por ciento de Na2C03 (1 00 mililitros) . El EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se evaporó al vacío. El derivado de amino resultante se disolvió en dicloro-metano (10 mililitros), al cual se agregó una solución preformada de ácido (3-cloro-fenoxi)-acético (1 equivalente) , EDOHC! (1 equivalente), y ia mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se agitó con KHS04 0.1 M (acuoso) (50 mililitros) , se filtró sobre un separador de fases, y se concentró al vacío. El aceite resultante se pasó por cromatografía por evaporación instantánea utilizando la columna de 40 gramos Horizon Biotage, con un gradiente de EtOAc/heptano del 10 al 50 por ciento. Los diaestereoisómeros se separaron, eluyéndose más rápido los isómeros relativos trans, y se aislaron como un sólido blanco (310 miligramos, 11 por ciento). 1H RMN (CDCI3) d 1.45 (s, 9H), 4.5 (s, 2H), 2.2-2.6 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.9 (m, 2H), 3.8-4.6 (m, 4H), 6.6 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.2 (t, 1 H). c) 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[(3S,4S)-3-fluoro-1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida y 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[(3R,4R)-3-fluoro-1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fen¡l]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamída. El (3S, 4S)-4-{[(3-cl oro-fe noxi)-acetil]-am i no}-3-fluoro-p¡ peridin- -carboxilato de terbutilo y el (3R,4R)-4-{[(3-cloro-fenoxi)-acetil]-amino}-3-fluoro-piperid¡n-1-carboxilato de terbutilo (140 miligramos, 0.362 milimoles), se disolvieron en HCI 4M en dioxano (10 mililitros), se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas, y se removieron los solventes al vacío. El aceite resultante, di-isopropil-etil-amina (2 equivalentes), y 1 -[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-carbaldehído (1.2 equivalentes) se disolvieron en dicloro-metano (7.5 mililitros) en un frasco de 16 mililitros, y se agitaron durante 10 minutos. Se agregó MP-BH(OAc)3 (3 equivalentes), y el frasco se selló flojamente con una tapa, y la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La reacción se filtró lavando con DCM/MeOH (4 mililitros), y el filtrado se evaporó al vacío para producir un aceite amarillo. La cromatografía por evaporación instantánea sobre la columna de 9 gramos de Biotage utilizando un gradiente de EtOAc:MeOH:TEA (100:5:0.5) del 10 al 100 por ciento sobre 540 mililitros contra EtOAc, dio el producto como un aceite incoloro (146 miligramos, 68 por ciento). 1H RMN (CDCI3) d 1.6 (m, 1H), 2.0-2. 2 (m, 3H), 2.8 (br. d., 1H), 3.3 (dt, 1H), 3.4-3.6 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 1H), 4.3-4.6 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.3 (s, 1H), 6.5 (d, 1H), 6.8 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.65 (d, 2H). 13C RMN (CDCI3): d 167.9, 158.1, 143.2, 135.5, 130.8, 127.4 (q, J = 33.3), 127.1 (q, J = 3.3), 124.3 (q, J = 270), 123.1, 122.7, 119.8, 119.4, 118.4, 115.9, 113.1, 112.9, 90.4 (d, J = 185), 67.8, 55.4, 56.2 (d, J = 26), 54.7, 51.6 (d, J = 16), 51.4, 30.1 (d, J = 7). MS (ESI + ): 510.13 (M + H+); MS (ESI-): 508.09 (M-H+). Ejemplo 44 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-N-[1 -({1 -[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirroI-3-il}-metil)-pirrolidin-3-iI]-acetamida. La 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-N-pirrolidin-3-il-acetamida (0.075 gramos, 0.29 milimoles), 1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-carbaldehído (0.084 gramos, 0.35 milimoles), y triacetoxi-borohidruro enlazado con polímero macroporoso (0.35 gramos, 0.73 milimoles), se disolvieron en cloruro de metileno (4 mililitros), y se agitaron durante 4 horas. Se agregó agua (2 mililitros), y se separó en el separador de fases. Se concentraron y se purificaron con HPFS Biotage Horizon Pioneer® utilizando una elución en cartucho de sílice con EtOAc:MeOH:TEA (100:2:0.2), para dar el compuesto del título en 0.120 gramos (85 por ciento). 1H RMN (CDCI3) d 7.63 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.00-7.10 (m, 3H), 6.81 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.74 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.54 (q, 2H, J = 12.8 Hz), 2.94 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 1H). 13G RMN (CDCI3) d 166.9, 153.6 (m), 150.7 (dd, J = 13.8 Hz, J = 249.1 Hz), 146 (dd, J = 14.8 Hz, J = 243.8 Hz), 143.2, 127.4 (q, J = 30.7 Hz), 127.0 (q, J = 3.8 Hz) 124.3, 124.3 (q, J = 270.9 Hz), 119.7, 119.3, 117.9, 117.7 (d, J = 19.2 Hz), 112.7, 110.1 (m), 105.0 (d, J = 20.3 Hz), 68.2, 60.7, 52.9, 52.2, 48.5, 32.7. MS (ESI + ) 480.7 ( + 1H+), MS (ESI-) 478.3 (M - 1H+). Los enantiómeros del compuesto del Ejemplo 44 se separaron mediante inyecciones múltiples (24 miligramos en 2 mililitros de EtOH) sobre una columna Chiralpak AS (250 x 20 milímetros de diámetro interno) con EtOH/TEA (100/0.1) como la fase móvil a 40°C. El análisis del exceso enantiomérico se llevó a cabo en una columna Chiralpak AS (4.6 x 250 milímetros de diámetro interno) a temperatura ambiente, y lá detección a 225 nanómetros. Ejemplo 44a (+)-2-(3,4-difluoro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirroI-3-il}-metil)-pirrolidin-3-]-acetamida. Eluyente 1, 35 miligramos (72 por ciento), exceso enantiomérico del 99.8 por ciento, [oc]D2° = +8.1 (c 1.0, CH3CN). Ejemplo 44b (-)-2-(3,4.difluoro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifIuoro-metil)-fenil]-1H- pirrol-3-il}-metil)-pirrolidin-3-il]-acetamida. Eluyente 2, 37 miligramos (77 por ciento), exceso enantiomérico del 99.1 por ciento, [ ]D20 = -8.3 (c 1.0, CH3CN). Ejemplo 45 2-(3-cloro-fenoxi)-N-{1-[(1-{4-[(trifluoro-metil)-sulfonil]-fenil}-1H- pirrol-3-il)-met¡l}-piperidin-4-il}-acetamida. La 2-(3-cloro-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida (60 miligramos, 0.22 milimoles), y el 1 -{4-[(trifluoro-metil)-sulfonil]-fenil}-1 H-pirrol-3-carbaldehído (1.2 equivalentes), se disolvieron en dicloro-metano (7.5 mililitros), y se dejaron agitándose durante 10 minutos. Se agregó MP-BH(OAc)3 (2.5 miliequivalentes), y la reacción se agitó durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. La reacción se filtró, se lavó a través con DCM/MeOH (1:1, 4 mililitros), y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice sobre un cartucho Biotage de 9 gramos, eluyendo con un gradiente de EtOAc/MeOH/TEA (100/5/0.5) del 10 al 100 por ciento sobre 540 mililitros contra EtOAc, proporcionó el producto como un aceite (85 miligramos, 65 por ciento, pureza del 95 por ciento). H RMN (CDC ) d 8.05 (d, 2H), 7.6 (d, 2H), 7.2 (t, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 6.4 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.11 (t, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.50 (m, 2H). 13C RMN (GDCIs): d 167.0, 158.0, 146.7, 135.5, 133.1, 130.8, 126.4, 125.5, 122.6, 119-6, 119.2, 118.4, 118.1, 115.8, 114.6, 113.0, 67.7, 55.3, 52.2, 46.5, 32.3. MS (ESI+): 556.5 (M + H+); MS (ESI-): 554.1 (M-H+). Ejemplo 46 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[1-(2,2-difIuoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-1H- pirrol-3-M]-metiI}-piperidin-4-il)-acetamida. La 2-(3-cloro-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida (60 miligramos, 0.22 milimoles), y el 1-(2,2-difluoro-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirroI-3-carbaldehido (1.2 equivalentes), se disolvieron en dicloro-metano (7.5 mililitros), y se dejaron agitándose durante 10 minutos. Se agregó MP-BH(OAc)3 (2.5 miliequivalentes), y la reacción se agitó durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. La reacción se filtró, se lavó a través con DCM/MeOH (1:1, 4 mililitros), y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía por evaporación instantánea en gel de sílice sobre un cartucho Biotage de 9 gramos, eluyendo con un gradiente de EtOAc/MeOH/TEA (100/5/0.5) del 10 al 100 por ciento sobre 540 mililitros contra EtOAc, proporcionó el producto como un sólido blanco (82 miligramos, 71 por ciento, pureza del 98 por ciento). H RMN (CDCIs) d 7.2 (t, 1H), 7.1 (m, 3H), 7.0 (d, 1H), 6.9 (m, 3H), 6.8 (d, 1H), 6.4 (d, 1H), 6.3 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.11 (t, 2H), 1.9 (m, 2H), 1.50 (m, 2H). 13C RMN (CDCI3): d 167.0, 158.0, 144.5, 141.6, 137.4, 135.4, 132.0 (t, J = 260), 130.8, 123.0, 122.6, 119.8, 119.1, 115.7, 115.6, 113.0, 112.5, 110.0, 103.3, 67.7, 55.4, 52.1, 46.5, 32.3. MS (ESI + ): 556.5 (M + H+); MS (ESI-): 554.1 (M-H+).
Propiedades Farmacológicas Enlace de radioligando del receptor de CH 1 Se llevaron a cabo ensayos sobre membranas preparadas a partir de células CHO-K1 que expresaban el receptor de hormona concentradora de melanina 1 humano (MCH 1 r). Se llevaron a cabo ensayos en un formato de placa de 96 pozos, en un volumen de reacción final de 200 microlitros por pozo. Cada pozo contuvo 6 microgramos de proteínas de membrana diluidas en regulador de enlace (Tris 50 mM , MgCl2 3 mM, albúmina de suero bovino al 0.05 por ciento, y se agregó el radioligando de 25I- CH (IM344 Amersham) para dar 1 0,000 cpm (conteos por minuto) por pozo. Cada pozo contuvo 2 microlitros de la concentración apropiada del agonista competitivo preparado en sulfóxido de dimetilo, y se dejó reposar a 30°C durante 60 minutos. El enlace no específico se determinó como aquél restante en seguida de la incubación con MCH 1 µ?? (hormona concentradora de melanina , H- 482 Bacnem). La reacción se terminó mediante la transferencia de la reacción a filtros GF/A utilizando un Micro96 Harvester (Skatron Instruments, Noruega) . Los filtros se lavaron con regulador de ensayo. El radioligando retenido sobre los filtros se cuantificó utilizando un 1450 Microbeta TRI LUX (Wallac, Finlandia) . El enlace no específico se sustrato de todos los valores determinados. El enlace máximo fue aquél determinado en ausencia de cualquier competidor en seguida de la sustracción del valor determinado para el enlace no específico. El enlace de los com puestos en diferentes concentraciones se gráfico de acuerdo con la ecuación: y = A((B-A)/1 +((C/x)AD))) . y la I C5o se estimó, en donde: A es la planicie inferior de la curva, es decir, el valor y m ínimo final , B es la parte superior de la planicie de la curva, es decir, el valor y máximo final, C es el valor x a la mitad de la curva. Éste representa el valor log EC50 cuando A + B = 100, D es el factor de inclinación, x es de los valores x conocidos originales, y es de los valores y conocidos originales. Los compuestos ejemplificados en la presente tuvieron una IC5o menor a 1 µ? en el ensayo de enlace de MCHr humano anteriormente mencionado. Los compuestos preferidos tuvieron una actividad menor a 0.3 µ? . Por ejemplo, se obtuvieron los siguientes valores de IC50 para los compuestos de los siguientes ejemplos: Ejemplo 3, 0.167 µ? . Ejemplo 8, 0.105 µ?. Ejemplo 29, 0.066 µ?. Ejemplo 41 , 0.039 µ . Ejemplo 44, 0.027 µ?. También se pueden llevar a cabo ensayos sobre membranas preparadas a partir de células H EK293 que expresen establemente el receptor de hormona concentradora de melanina 1 de rata (MCHr) (Lem bo y colaboradores, Nature Cell Biol. 1 267-271 ). Se llevaron a cabo ensayos en un formato de placa de 96 pozos, en un volumen de reacción final de 200 microlitros por pozo. Cada pozo contuvo 5 microgramos de proteínas de membrana diluidas en regulador de enlace (Tris 50 mM , MgCI2 3 mM, albúmina de suero bovino al 0.05 por ciento, y se agregó el radioligando de 125I-MCH (IM344 Amersham), para dar 10,000 cpm (conteos por minuto) por pozo. Cada pozo contuvo 2 microlitros de la concentración apropiada del antagonista competitivo preparado en sulfóxido de dimetilo, y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 60 minutos. El enlace no específico se determinó como aquél restante en seguida de la incubación con MCH 1 µ (hormona concentradora de melanina, H-1482 Biochem). La reacción se terminó mediante la transferencia de la reacción a filtros G F/A utilizando un icro96 Harvester (Skatron I nstruments, Noruega). Los filtros se lavaron con regulador de ensayo. El radioligando retenido sobre los filtros se cuantificó utilizando un 1450 icrobeta TRI LUX (Wallac, Finlandia). Ensayo funcional de MCH 1 Se prepararon membranas que expresaban hMCHr recombinante (5.45 picomoles/miligramo de proteína; Euroscreen) en regulador de ensayo (HEPES 50 mM, NaCI 100 mM, MgCI2 5 mM, EDTA 1 mM, DTT 200 µ?, G DP 20 µ? (Sigma) conteniendo 0.1 microgramos/mililitro de albúmina de suero bovino, pH de 7.4) antes del ensayo. Los ensayos se llevaron a cabo utilizando membranas a 6 micrográmos/pozo en un volumen de ensayo de 200 microlitros, y se prepararon las concentraciones apropiadas de los com puestos en sulfóxido de dimetilo. La reacción se inició mediante la adición de [35S]GTPyS 0.056 nM (actividad específica > 1 ,000 Ci/milimol; Amersham) , y una concentración ED80 de MCH (determinada para cada membrana y para cada lote de hormona concentradora de melanina) . El enlace no específico se determinó utilizando GTPyS no radiomarcado 20 µ ?. Las placas se incubaron durante 45 minutos a 30°C. Los GTPyS libres y enlazados se separaron mediante enlace de filtración utilizando esteras de filtro GF/B previamente remojadas en regulador de lavado (Tris 50 mM, MgCI2 5 m , NaCI 50 mM, pH de 7.4) , utilizando un cosechador de células Micro96 (Skatron Instruments), y luego se secaron los filtros a 50°C antes del conteo utilizando un 1450 Microbeta TRI LUX (Wallac). Los datos son los promedios +. SD para los experimentos llevados a cabo por triplicado. Los valores IC50 de los antagonistas se determinaron utilizando análisis de regresión no lineal de las curvas de respuesta a la concentración, utilizando Activity Base. Por ejemplo, se obtuvieron los siguientes valores 1C50 para los compuestos de los siguientes Ejemplos: Ejemplo 3, 0.045 µ . Ejemplo 8, 0.1 1 1 µ? . Ejemplo 29, 0.066 µ . Efecto farmacodinámico en la rata Las ratas Wistar-Hanover machos (Charles River, 300-350 gramos) se aclimataron al alojamiento individual en jaulas convencionales (Makrolon III) con un foto-período de luz-oscuridad de 12:12 horas (luces encendidas a las 06:00 horas) en una habitación con temperatura controlada (20-22°C) y humedad controlada (40-60 por ciento). Se dejó al gusto el alimento para laboratorio R-3 lab (Lactanin, Vadstena, Suecia) y agua del grifo a partir de botellas. A las 16:00 horas del día anterior al de los experimentos, los animales se pesaron, y se removió el alimento (pero no el agua). A las 08:00 horas del día del experimento, los animales se pesaron y se administró el compuesto (formulación de nanopartículas amorfas intraperitonealmente, 5 miligramos/kg), o el vehículo (dimetil-acetamida al 3-10 por ciento, dependiendo de la formulación del compuesto). Los animales se regresaron a sus jaulas, y se les dio acceso a una cantidad medida de alimento. Este alimento se volvió a pesar entonces a. las 1, 2, 4, 6, y 24 horas después, y se calculó el consumo de alimento por la diferencia desde el pesó inicial del alimento. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 34 (16.7 micromoles/kilogramo) redujo el consumo de alimento por el 20 por ciento durante el intervalo de tiempo de 0 a 4 horas. Los animales se pesaron adicionalmente en el punto del tiempo de 24 horas, y se calculó el cambio en el peso corporal durante el período de tratamiento. Los compuestos de la invención redujeron de una manera significativa la ganancia de peso durante el período de observación de 24 horas. Efecto farmacodinámico en ratones Los ratones C57B16 hembras (de 19 a 21 gramos) se alojaron individualmente durante 7 días con acceso al gusto a una "pasta blanda" hecha de alimento de laboratorio normal (R-3 Lactanin, Vadstena, Suecia), o a una "pasta apetitosa" de una consistencia similar, conteniendo avena, mantequilla, azúcar, polvo de cacao, manteca de cacao, y manteca de cacahuate. El día anterior al día del experimento, se removió el alimento durante 12 horas. A las 09:00 horas del día del experimento, los animales se pesaron, y se administró el compuesto (formulación en nanopartículas amorfas intraperitonealmente, 10 mililitros/kilogramo), o el vehículo (Tween 80 al 0.1 por ciento, o dimetil-acetamida al <5 por ciento, dependiendo de la formulación del compuesto). Los animales se regresaron a sus jaulas, y se les dio acceso a cantidades medidas tanto de la pasta blanda como de la pasta apetitosa. Este alimento se volvió a pesar entonces a las 2, 4, y 6 horas después, y se calculó el consumo de cada tipo de alimento por la diferencia desde el peso inicial del alimento. Los animales se pesaron adicionalmente a las 24 horas después de la administración, y se calculó el cambio en el peso corporal durante el período de tratamiento. Los compuestos de la invención dieron una disminución significativa en el consumo de alimento, siendo el efecto más pronunciado sobre la reducción del consumo de alimento de "pasta apetitosa". Los compuestos de la invención también redujeron de una manera significativa la ganancia de peso durante el período de observación de 24 horas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de la Fórmula I: en donde X representa fenilo, naftilo, pirrolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinllo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, o bencimidazolilo, en donde cada X está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo aicoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo CONRaRb, en donde Ra y R representan independientemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo, fenoxiló, 2-piridilo, ó 3-piridilo, , en donde los sustituyentes aromáticos (es decir, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo) pueden estar opcionalmente sustituidos por flúor, cloro, o ciano, ó X representa un grupo difenil-metilo o dipirídiní I-metilo, opcionalmente sustituido independientemente en los grupos arilo por uno o más de ciano, halógeno, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2, SCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X), CH2CH2, ó CH=CH, en donde cada átomo de carbono en Y está opcionalmente sustituido por 1 ó 2 grupos metilo y/o por 1 ó 2 fluoros, R1 representa H ó un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó 1 , y B representa (CH2)m, en donde m es 0 ó 1 , R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2, R2 representa H ó F, Z representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazoiilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazoiilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, o W está opcionalmente sustituido con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2, 2-difluoro- 1 ,3-dioxolano (fusionado con dos átomos de carbono arom áticos adyacentes en W) , así como los tautómeros, isómeros ópticos, y racematos de los m ism os, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los m ism os, con la condición de que se excluye la 2-(4-cloro-fenoxi)-N-{1 -[4-(1 ,2,3-tiadiazol-4-il)-bencil]-piperidin-4-il}-acetam ida . 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde X representa un grupo feniio o piridilo sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, ó X representa un grupo difenil-metilo ó dipiridinil-metilo, opcionalmente sustituido en los grupos arilo por uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metoxilo, Y es OCH2 ó SCH2 (ambos en donde el heteroátomo está conectado con X), CH2CH2 ó CH=CH , R1 es hidrógeno o metilo, A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó 1 , y B representa (CH2)m, en donde m es 0 ó 1 , R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2, R2 representa H ó F, Z es feniio o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, pirrolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por ciano, flúor, cloro, o trifluoro-metilo, W representa feniio o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, ¡midazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, o con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2,2-difluoro-1 ,3-dioxolano, (fusionado con dos átomos de carbono aromáticos adyacentes en W), así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó con la reivindicación 2, en donde X representa naftilo o un anillo de heteroarilo seleccionado a partir de quinolinilo, isoquinolilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, o bencimidazolilo, en donde cada X está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, o un grupo CONRaRb, en donde Ra y Rb representan independientemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, Y es OCH2 ó SCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X), CH2CH2, ó CH=CH, R1 es hidrógeno o metilo, A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó , y B representa (CH2)m, en donde m es 0 ó 1, R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2, R2 representa H ó F, Z es fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, pirrolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por ciano, flúor, cloro, o trifluoro-metilo, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, o con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2,2-difluoro-1 ,3-dioxolano, (fusionado con dos átomos de carbono aromáticos adyacentes en W) , así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X representa un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, y está adicionalmente sustituido por un grupo fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo , en donde los sustituyentes (es decir, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo) pueden estar opcionalmente sustituidos adicionalmente por uno o más de flúor, cloro, o ciano, Y es OCH2 ó SCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X), CH2CH2, ó CH=CH , R1 es hidrógeno o metilo, A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó 1 , y B representa (CH2)m, en donde m es 0 ó 1 , R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2, R2 representa H ó F, Z es fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, pirrolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por ciano, flúor, cloro, o trifluoro-metilo, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más dé los siguientes: ciano, flúor, cloro, trífluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, o con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2,2-difluoro-1 ,3-dioxolano, (fusionado con dos átomos de carbono aromáticos adyacentes en W) , así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X representa un grupo fenilo sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, ó X representa un grupo difenil-metilo o dipiridinil-metilo, opcionalmente sustituido en los grupos arito por uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X), R1 es hidrógeno , A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó 1 , y B representa (CH2)m > en donde m es 0 ó 1 , R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2, R2 representa H ó F, Z es tienilo, furilo, o pirrolilo, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de piridilo , pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazo/ilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, o con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2,2-difluoro-1 , 3-dioxolano, (fusionado con dos átomos de carbono aromáticos adyacentes en W), así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X representa un grupo fenilo sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metiio, o X representa un grupo difenil-metilo, opcionalmente sustituido en los grupos fenilo por uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X), R es hidrógeno, A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó 1 , y B representa (CH2)m, en donde m es 0 ó 1 , R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2, R2 representa H ó F, Z es 2,5-tienilo (en donde la posición 2 está enlazada con el grupo W), W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, o con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2,2-dífluoro-1 ,3-dioxolano, (fusionado con dos átomos de carbono aromáticos adyacentes en W), así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X representa un grupo fenilo sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, o X representa un grupo difenil-metilo, opcionalmente sustituido en los grupos fenilo por uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X), R1 es hidrógeno, A representa (CH2)n, en donde n es 0 ó 1 , y B representa (CH2)m, en donde m es 0 ó 1, R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos representan CH2, R2 representa H ó F, Z es 2 ,5-furilo (en donde la posición 2 está enlazada con el grupo W) , W representa fenilo o un gru po heterocíclico seleccionado a partir de piridilo , pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, im idazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiad iazolilo, pirim idinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en d onde cada W está opcionalmente sustituid o por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, o con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2,2-difluoro-1 , 3-dioxolano, (fusionado con dos átomos de carbono aromáticos adyacentes en W), así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 8. U n compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X representa un grupo fenilo sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, o X representa un grupo difenil-metilo, opcionalmente sustituido (en los grupos fenilo) por uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X), R1 es hidrógeno, A representa (CH2)n > en donde n es 0 ó 1 , y B representa (C H2)m, en donde m es 0 ó 1 , R2 representa H ó, cuando A y B son idénticos y representan CH2, R2 representa H ó F, Z es ,3-1 H-pirrolilo (en donde el heteroátomo está conectado con W), W representa feniio o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, o con un anillo de trifluoro-metil-sulfonilo o de 2,2-difluoro-1 ,3-dioxolano, (fusionado con dos átomos de carbono aromáticos adyacentes en W), así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Z es pirrolilo. 10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Z es 1 ,3-1 H-pirrolilo (en donde el heteroátomo está conectado con W). 11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W es feniio ó 2-piridilo, opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, trifluoro-metilo, o trifluoro-metil-sulfonilo. 12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Y es OCH2. 13. Uno o más de los siguientes compuestos: 2-(3-cloro-fenoxi)-N-{1-[(1-fenil-1 H-pirrol-3-il)-metil]-piperidin-4-il}-acetamida, 2-(3-cloro-fenox¡)-N-[1-({1-[4-trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirroI-3-il}- metil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[1-(4-metoxi-fenil)-1 H-pirrol-3-il]-metil}- piperidin-4-il)-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[1-(2-cloro-fenil)-1 H-pirrol-3-il]-metil}- piperidin-4-il)-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-({1-[5-(trifluoro-metil)-piridin-2-il]-1H-pirrol-3- il}-metil)-piper¡din-4-il]-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[1-(3-cloro-fenil)-1 H-p¡rrol-3-il]-metil}-piperidin-4-il)-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-(4-piridin-2-ilbencil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[5-(4-cloro-fenil)-2-furil]-meíil}-piperidin-4-il)-acetamida, 2-(3-cloro-fenox¡)-N-[1-({1-[4-(ír¡fluoro-metox¡)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-met¡l)-piperidin-4-il}-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-{1-[3-(1 H-p¡rrol~1-il)-bencil]-p¡períd¡n-4-i!}-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-(3-pir¡din-2-ilbenc¡l)-p¡peridin-4-il]-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[5-(2,4-dicloro-fenil)-2-furil]-metil}-piperid¡n- 4-il)-acetamida, 2-(3-cloro-fenox¡)-N-[1-({5-[1-metil-5-(trifluoro-metil)-1 H-pirazol-3-il]-2-tienil}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida, N-(1-{[1-(4-bromo-fenil)-1 H-pirrol-3-il]-metil}-piperid¡n-4-il)-2-(3-cloro-fenoxi)-a ceta mida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-meti!-N-[1-({1-[4-tr¡fluoro-m.etil)-fenil]-1 H-pirrol- 3- ¡l}-metil)-p¡peridin-4-il]-acetam¡da, 2-[(3-cloro-fenil)-tio]-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}- met¡l)-piper¡d¡n-4-¡l]-acetamida, 2-(piridin-3-¡lox¡)-N-[1-({1-[4-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}- metil)-piperidin-4-¡l]-acetamida, 2-[3-(trifluoro-metoxi)-fenoxi]-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-[3-(trifluoro-metoxi)-fenoxi]-N-[1-({1-[5-(trifluoro-metil)-pir¡d¡n-2-iI]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piper¡din-4-il]-acetam¡da, 2-(3-ciano-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-met¡l)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-(3-fluoro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fen¡l]-1H-p¡rrol-3-il}-metil)-p¡períd¡n-4-il]-acetam¡da, 2-(3-ciano-fenoxi)-N-[1-({5-[1-metilr5-(trifluoro-metil)-1 H-pirazol-3-il]-2-t¡enil}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-(2-cloro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-p¡perid¡n-4-il}-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-({5-[4-(trifluoro-metoxi)-fenil]-2-furil}-met¡l)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-(1-{[1-(4-c¡ano-fenil)-1 H-pirrol-3-il]-met¡l}-p¡peridin-4-il)-acetamida, 2-(3-ciano-fenoxi)-N-(1-{[5-(2,4-d¡cloro-fen¡l)-2-furil]-metil}-p¡per¡din- 4- ¡l)-acetamida, 2-(3-ciano-fenoxi)-N-(1-({1-[4-(trifluoro-metoxi)-fen¡l]-1 H -pirro l-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2- (3-cloro-fenox¡)-N-(1-({1-(5-cloro-pir¡midin-2-il)-1 H-pirrol-3-il]- met¡l}-piperidin-4-¡l)-acetam¡da, 3- (3-cloro-fen¡l)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-p¡rrol-3-il}- metil)-piper¡d¡n-4-¡l]-propanamida, (2E)-3-(3-cloro-fenil)-N-[1-({1-[4-(tr¡fluoro-metil)-fen¡l]-1H-pirrol-3-¡l}-metil)-piperidin-4-il]-acrilamida, 2-(3,5-difluoro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-met¡l)-fenil]-1H-p¡rrol-3-¡l}-metil)-piperidin-4-il]-acetam¡da, 2- (2,6-di-isoprop¡l-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-p¡rrol- 3- il}-metil)-p¡peridin-4-il]-acetamida, 2-(3-isopropil-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-(2-ciano-fenox¡)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piper¡din-4-il]-acetamida, 2-(isoqu¡nolin-5-ilox¡)-N-[1-({1-[4-(tr¡fluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il3-acetamida, 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fen¡l]-1H-pirrol-3-il}-metil)-piper¡din-4-il]-acetamida, 2-[(5-cloro-piridin-2-il)-oxi]-N-[1-({1-[4-(trifluoro-met¡l)-fenil]-1H-p¡rrol-3-¡l}-metil)-piper¡din-4-il]-acetamida, 2-(3-cloro-fenox¡)-N-[1-({1-[6-(trifluoro-met¡[)-piridin-3-il]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-p¡per¡din-4-il]-acetam¡da, 2-(bifen¡l-3-iloxi)-N-[1-({1-[4-(tr¡fluoro-met¡l)-fenil]-1H-pirroI-3-¡l}-metil)-piperidin-4-¡l]-acetam¡da, 2-(4-cloro-fenoxi)-2-metil-N-[1-({1-[4-(trifluoro-met¡l)-fenil]-1 H-pirrol- 3-il}-metil)-piperidin-4-ilj-propanamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-p¡rrol-3-il}- metil)-azetidin-3-il]-acetamida, 2-(difenil-metoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-tnetil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}- metil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[(3S,4S)-3-fluoro-1-({1-[4-(trifluoro-metiI)-fenil]- 1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-[(3R,4R)-3-fluoro-1-({1-[4-(trifluoro-metil)-feniI]- 1 H-pirrol-3-iI}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida, 2-(3,4-difluoro-fenoxi)-N-[1-({1-[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1H-pirrol-3-il}-metil)-pirrolidin-3-il]-acetamida, 2- (3-cloro-fenoxi)-N-{1-[(1-[4-(trifluoro-metil)-sulfonil]-fenil}-1 H-pirrol- 3- il)-metil]-piperidin-4-il}-acetamida, 2-(3-cloro~fenoxi)-N-(1-{[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-'il]-metil}-piperidin-4-il)-acetamida, y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas. 14. Un compuesto de la Fórmula la: en donde X representa un grupo arilo de 5 a 10 miembros o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de pirrolilo, imidazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolilo, quinazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzo[b]tienilo, bencim idazolilo , en donde cada X está opcionalmente sustituido por uno o más de los sig uientes : ciano, halógeno , un grupo alquilo de 1 a 4 átomos, de carbono opcionalm ente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átom os de carbono opcionalmente sustituido por uno o m ás fluoros, un g rupo CO N RaRb, en donde Ra y Rb representan independientemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo, , en donde los sustituyentes aromáticos (es decir, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo) pueden estar opcionalmente sustituidos por flúor, cloro, o ciano, Y es OCH2, SCH2 (ambos en donde el heteroátomo está conectado con X) , CH2CH2, ó CH=CH , en donde cada átomo de carbono en Y está opcionalmente sustituido por uno a dos grupos metilo y/o por uno a dos fluoruros, R representa H o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, Z representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de -tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, im idazolilo, tiazolilo, isotiazolilo , tiadiazolilo , pirim idinilo, pirazolilo , oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o m ás de los siguientes: ciano, halógeno, un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalm ente sustituido por uno o m ás fl uoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más fluoros, así como los tautómeros, isómeros ópticos, y racem atas del mismo, así como las sales farm acéuticamente aceptables del m ism o, con la condición de que se excluye la 2-(4-cloro-fenoxi)-N-{1 -[4-(1 ,2 , 3-tiad iazol-4-il)-bencil]-piperidin-4-il}-acetamida. 1 5. U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde X representa un g rupo fenilo o piridilo sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo , difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2 ó SCH2 (ambos en donde el heteroátomo está conectado con X), CH2CH2 ó CH=CH, R es hidrógeno o metilo, Z es fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirrolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por ciano, flúor, cloro, o trifluoro-metilo, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo , furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, d ifluoro-metoxilo , o trifluoro-m etilo, así com o las sales farmacéuticam ente aceptables del m ismo. 16. U n com puesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó con la reivindicación 2 , en donde X representa naftilo o un anillo de heteroarilo seleccionado a partir de quinolinilo , isoquinolilo, quinazolilo , indolilo, benzofuranilo, benzo[b]tienilo , o bencimidazolilo, en donde cada X está opcionaimente sustituido por uno o m ás de los siguientes: ciano , halógeno, un grupo alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionaimente sustituido por uno o m ás fluoros, un grupo alcoxilo de 1 a 4 átom os de carbono opcionaim ente sustituido por uno o más fluoros, o un grupo CO N RaRb, en donde Ra y Rb representan independientemente un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, Y es OCH2 ó SCH2 (ambos en donde el heteroátomo está conectado con X) , CH2CH2 ó CH=CH , . R1 es hidrógeno o metilo, Z es fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirrolilo, en donde cada Z está opcionaimente sustituido por ciano, flúor, cloro, o trifluoro-metilo, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionaimente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trífluoro-m etilo, así com o las sales farmacéuticamente aceptables del m ismo. 1 7. U n compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X representa un grupo fenilo o piridilo opcionalmente sustituido por uno o más halógen os, y sustituid o por un g rupo fenilo , fenoxilo, 2-piridilo, ó 3-piridilo, en donde los sustituyentes (es decir, fenilo, fenoxilo, 2-piridilo, ó 3- piridilo) pueden estar opcionalmente sustituidos adem ás por uno o más de flúor, cloro, o ciano, Y es OC H2 ó SCH2 (ambos en donde el heteroátomo está conectado con X), CH2CH2 ó CH=CH , R1 es hidrógeno o metilo, Z es fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirrolilo, en donde cada Z está opcionalmente sustituido por ciano, flúor, cloro, o trifluoro-metilo, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de tienilo, furilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, ¡midazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trífluoro-metilo, así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X representa un grupo fenilo sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo , o trifluoro-metilo, Y es de preferencia OCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X), R1 es hidrógeno, Z es tienilo, furilo, o pirrolilo, W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 19. U n compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X representa un grupo fenilo sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X) , R es hidrógeno, Z es 2,5-tienilo (en donde la posición 2 está enlazada con el grupo W) , W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo , así com o las sales farmacéuticamente aceptables del m ism o. 20. U n com puesto de acuerdo con cualq uiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X representa un g rupo feniio sustituido con u no o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, d ifluoro-m etoxilo , o trifluoro-metilo , Y es O C H2 (en donde el heteroátomo está conectado con X) , R1 es hidrógeno, Z es 2,5-furilo (en donde la posición 2 está enlazada con el grupo W) , W representa feniio o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de piridilo , pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, ¡midazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 21 . Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X representa un grupo feniio sustituido con uno o más de ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, Y es OCH2 (en donde el heteroátomo está conectado con X), R1 es hidrógeno, Z es 1 ,3-1 H-pirrolilo (en donde el heteroátomo está conectado con W), W representa fenilo o un grupo heterocíclico seleccionado a partir de piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, oxazoliio, isoxazolilo, en donde cada W está opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-.metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo, así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Z es pirrolilo. 23. Un. compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Z es 1 ,3-1 H-pirrolilo (en donde el heteroátomo está conectado con W). 24. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde W es fenilo ó 2-piridilo, opcionalmente sustituido por uno o más de los siguientes: ciano, flúor, cloro, trifluoro-metoxilo, difluoro-metoxilo, o trifluoro-metilo. 25. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Y es OCH2- 26. Un compuesto de la Fórmula I como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para utilizarse como un medicamento. 27. Una formulación farmacéutica, la cual comprende, un compuesto de la Fórmula I ó de la Fórmula la, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, y un adyuvante, diluyente, o vehículo farmacéuticamente aceptable. 28. El uso de un compuesto de la Fórmula I ó de la Fórmula la, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de condiciones asociadas con obesidad. 29. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, incluyendo para utilizarse en el tratamiento de obesidad. 30. Un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I ó de la Fórmula la, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula II con un compuesto de la Fórmula III: en donde X, ?,.?, W, A, B, R1 y R2 son como se definen anteriormente. 31. Un proceso para la preparación de compuestos de la Fórmula I ó de la Fórmula la, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula IV con un compuesto de la Fórmula V: V IV I en donde X, Q, L, Y, Z, W, A, B, R1 y R2 son como se definen anteriormente. 32. Un proceso para la preparación de compuestos de la Fórm ula I ó de la Fórm ula la, el cual com prende hacer reaccionar com puesto de la Fórm ula VI con un compuesto de la Fórm ula VII: VI] VI I en donde X, Y, S , Z, W, A, B , R y R2 son como se definen anteriormente. 33. Los siguientes compuestos de las Fórmulas I I , I I I , IV y VI , incluyendo las sales de los mismos, los cuales son útiles como intermediarios de síntesis: 2-(3-cloro-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida, 2-(3-ciano-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida, 2-(3-fluoro-fenoxi)-N-piperidin-4-il-acetamida, 2-(2-cloro-fenoxi)-N-piperid i ?-4-i l-aceta mida, N-piperidin-4-il-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida, N-piperidin-4-il-2-[3-(trifluoro-metoxi)-fenox¡]-acetamida, 2-fenoxi-N-piperidin-4-il-acetamida, 2-(3-cloro-fenoxi)-N-metil-N-piperidin-4-il-acetamida, 2-[(3-cloro-fenil)-tio]-N-piperidin-4-il-acetamida, 1 - [5-(trifluoro-metil)-piridin-2-¡l]-1 H-pirrol-3-carbaldehído, 1 -(5-cloro-pirimidin-2-il)-1 H-pirrol-3-carbaldehído, 4-(3-formil-1 H-pirrol-1 -il)-benzonitrilo, 2- cloro-N-[1 -({1 -[4-(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-acetamida, diclorhidrato de 1 -({1 -[1 -(trifluoro-metil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-m etil)-piperidin-4-am ina , [1 -({1 -[4-(trifluoro-rnetil)-fenil]-1 H-pirrol-3-il}-metil)-piperidin-4-il]-carbam ato de terbutilo, 1 - (6-trifluoro-metil-piridin-3-il)-1 H-pirrol-3-carbaldeh ído , 2- (3,4-d ifluoro-fenoxi)-N-pirrolid in-3-il-acetam ida, 1 -(2,2-difluoro-benzo[1 ,3]dioxol-5-ií)- 1 H-pirrol-3-carbaldeh ído , 1 -(4-trifluoro-metan-sulfonil-fenil)-1 H-pirrol-3-carbaldehído . 34. Un método para el tratamiento de obesidad, trastornos psiquiátricos, ansiedad, trastornos ansio-depresivos, depresión, trastorno bipolar, ADH D, trastornos cognoscitivos, trastornos de la memoria, esquizofrenia, epilepsia, y condiciones relacionadas, y trastornos neurológicos y trastornos relacionados con el dolor, el cual comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, a un paciente que lo necesite. 35. U n método para el tratamiento de obesidad, diabetes tipo I I , síndrome metabólico y prevención de diabetes tipo II, el cual comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, a un paciente que lo necesite.
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