TW200538098A - Therapeutic agents - Google Patents

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TW200538098A TW094107729A TW94107729A TW200538098A TW 200538098 A TW200538098 A TW 200538098A TW 094107729 A TW094107729 A TW 094107729A TW 94107729 A TW94107729 A TW 94107729A TW 200538098 A TW200538098 A TW 200538098A
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methyl
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Bryan J Egner
Fabrizio Giordanetto
Tord Inghardt
Fritiof Ponten
Anna Linusson Jonsson
Kay Brickmann
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Astrazeneca Ab
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Description

200538098 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於某些式化合物，製備此種化合物之方 法，其在治療肥胖、精神病學與神經病學病症上之用途， 及含有彼等之醫藥組合物。 【先前技術】 黑色素聚集激素（MCH)為一種環狀肽，其最初係在超過15 年前單離自魚。在哺乳動物中，MCH基因表現係被定位於 未定區與側面丘腦下部區域之腹面方面（Breton等人，分子輿 鈿應#硿科#，第4卷，271-284(1993))。後述腦部區域係與行 為之控制，譬如吃與喝，與覺醒及與運動神經活動有關聯 (Baker，B·，5 : 120-126 (1994)，第 5 卷，第 3 期， 120-126 (1994))。雖然哺乳動物中之生物學活性尚未被完整地 定義，但最近之研究工作已顯示MCH會促進進食與體重增 加（US 5,849,708)。因此，MCH及其催動劑已被提出作為神經 性厭食與由於AIDS、腎病或化學療法所造成體重減輕之治 療藥品。同樣地，MCH之拮抗劑可作為肥胖及特徵為強迫 性進食與體重過重之其他病症之治療藥品使用。MCH投影 已在整個腦部中被發現，包括在處理感受傷害上很重要之 脊髓區域，這表示經過MCHlr發生作用之藥劑，譬如式I化 合物，將可用於治療疼痛。 對於MCH之兩種受體（MCHlr(Shimomura等人，所(9c/zem Owzmt/n，1999 年 8 月 11 日；261(3): 622-6)與 MCH2i* (Hilol 等人，2001 年 6 月 8 曰；276(23) : 20125-9))已在人類 99958 200538098 中被確認，然而，只有一種(MCHlr)係存在於齧齒動物物種 中（Tan 等人，Ge⑽m如 2002 年 6 月；79(6): 785-92)。在缺乏 MCHlr 之老鼠中，對MCH無增加之進食回應，且見及瘦的表現型， 這指出此受體係負責媒介MCH之進食作用（Marsh等人， Prac· A^/· dcM· &z·· 2002 年 3 月 5 曰；99(5) : 3240-5)。此外， MCH受體拮抗劑已被証實會阻斷MCH之進食作用（Takekawa 等人，及/r· /· 2002 年 3 月 8 日；438(3) ·· 129-35)，且會在
飲食引致之肥胖大白鼠中，降低體重與肥胖（Borowsky等人， Μ汉/· 2002 年 8 月；8(8) : 825-30)。MCHlr 分佈與順序之保 守，指出此受體在人類與齧齒動物物種中之類似角色。因 此，MCH受體拮抗劑已被提出作為肥胖及特徵為過量進食 與體重之其他病症之治療藥品。 WO 03Λ06452係揭示某些1-取代-4-(經取代胺基）六氫吡啶 類，其係被指稱為MCH-lr拮抗劑。 一份得自第224屆ACS會議（Boston，MA，USA)之摘要（編號 343VuV.Ma等人），提出一種用於肥胖潛在治療劑之MCH受 體拮抗劑，其具有下列結構
οχα. WO 01/14333與GB 2 373 186係揭示下式化合物 Χ-Χχ1
Rl-(Q)m-(CR2R3)n-T-( N — Z-R6 x-x4 其中 Z 為 CR4R5、C(O)或 CW-Z1 ; 99958 200538098 z1為Ci_4次烷基（譬如CH2)、C2-4次烯基（譬如CH=CH)或 C(0)NH ； R1表示2烷基，視情況被一或多個取代基取代，取代基 獨立選自氰基、羥基、q-Q烷氧基（譬如甲氧基或乙氧 基）、CrC6烷硫基（譬如曱硫基）、c3_7環烷基（譬如環丙 基）、4<：6烷氧羰基（譬如曱氧羰基）及苯基（本身視情況被 一或多個鹵素、硝基、氰基、cvq烷基、cvc6鹵烷基（譬 如CF3)、苯基（Cl_c6烷基）（譬如苄基）、Cl-C6烷氧基、CVC6 鹵烧氧基、S(0)2(CrC6烷基）、C(0)NH2、羧基或q -C6烷氧羰 基取代）；或 R1表示C2-C6烯基，視情況被苯基（本身視情況被一或多個 鹵素、硝基、氰基、CVC6烷基、烷基、苯基（Ci-C6 烧基）、CrQ烷氧基、CrC6鹵烷氧基、3(ο)2((ν(：6烷基）、 c(o)nh2、羧基或Cl_c6烷氧羰基取代）取代；或 R1表示3-至14-員飽和或不飽和環系統，其係視情況包含至 高兩個環碳原子，而形成羰基，且其視情況進一步包含至 高4個環雜原子，獨立選自氮、氧及硫，其中此環系統係視 情況被一或多個取代基取代，取代基獨立選自：鹵素、氰 基、硝基、酮基、羥基、Ci-Cs烷基、CVC6·烷基、CrC6 鹵烷基、Cb6烷氧基（CVQ烷基）、c3-c7環烷基（q-Q烷基）、 Q-C6烷硫基（Cl_c6烷基）、Cl_c6烷羰基氧基（(VC6烷基）、 Cl 烷基3(0)2((^ -C6烷基）、芳基(Ci -C6烷基）、雜環基(Ci -C6 烧基）、芳基基）、雜環基8(0)2((^-(^烧基）、芳 基-C6 烷基）s(0)2、雜環基（Cl -c6 烷基）s(o)2、c2 -c6 烯基、 99958 200538098 Q-Q烷氧基、羧基取代之Q-C6烷氧基、Q-C6鹵烷氧基、 q-Q羥烷氧基' CrQ烷基羧基取代之(^<：6烷氧基、芳氧 基、雜壞基乳基、Cl -C6烧硫基、C3 -〇7環烧基（Cl -C6烧硫基）、 c3-c6炔基硫基、Ci -C6烷羰基胺基、Ci -c6鹵烷基羰基胺基、 S03H、-NR7R8、-C(0)NR23R24、SCOhNR18!^、S(O)2R2 0、 R25c(o)、羧基、（^-(：6烷氧羰基、芳基及雜環基；其中前述 芳基與雜環基部份基團係視情況被一或多個鹵素、酮基、 羥基、硝基、氰基、Ci -C6烷基、Ci -C6鹵烷基、苯基(q -C6 烧基）、C! -C6烷氧基、Ci -C6鹵烷氧基、s(0)2 (q _c6烷基）、 c(o)nh2、幾基或Q _c6烧氧幾基取代； m為0或1 ; Q表示氧或硫原子，或基團nr9、C(O)、C(；0)NR9、NR9C(P) 或 CH=CH ; n為0，1，2,3,4,5或6 ’其條件是，當11為〇時，則111為〇; 各R2與R3獨立表示氫原子或Cl-C4烷基，或（CR2R3)n表示 q-C7環烷基，視情況被Cl_c4烷基取代； T 表不基團 NR10、CCO)·10、NR11 CCC^NR10 或 CCCONR10NR11 ; X，X，X3及X4獨立為CH2、CHR12{其中各Ri2獨立為。（々烷 基或C：3 -C：7環烧基（q -c：4烷基）}或c=0 ;或當彼等為CHR12時， X1與X3或X4,或X2與X3或X42Ru基團係接合而形成二或三 原子鏈，其為CH2CH2、CH2CH2CH2、CH2〇CH2 或 ch2sch2 ; 其條件始終為χΐ，χ2，χ3及X4中至少兩個為CH2 ; R4與R5各獨立表示氫原子或C1-C4烷基； R為方基或雜環基，兩者均視情況被一或多個以下基團取 99958 200538098 代：鹵素、氰基、石肖基、酮基、經基、Ci -C8烧基、Ci -C6 經烧基、Ci -C6鹵烧基、C；[_6烧氧基（C! -C6烧基）、C3 -C7環燒 基（C^-Q院基）、。丨-^烧硫基（Ci_C6烧基）、基氧基 (q-Q烷基）、Ci-C6烷基S(0)2(CVC6烷基）、芳基(CVC6烷基）、 雜環基（(vc6烷基）、芳基SCOMCVQ烷基）、雜環基 s(o)2 (q -c6烷基）、芳基-c6烷基）s(o)2、雜環基（c! -c6烷 基）S(0)2、C2-C6烯基、CrC6烷氧基、羧基取代之CVC6烷氧 基、烷氧基、羥烷氧基、（^-(：6烷基羧基取代之 (VC6烷氧基、芳氧基、雜環基氧基、q-Q烷硫基、C3-C7 環烷基（CrC6烷硫基）、C3-C6炔基硫基、CrC6烷羰基胺基、 C「C6 鹵烷基羰基-胺基、S03H、-NR16R17、-C(0)NR21R22、 S(0)2NR13R14、S(0)2R15、R26C(〇)、羧基、Ci_C6烷氧羰基、 芳基及雜環基；其中，前述芳基與雜環基部份基團係視情 況被一或多個鹵素、硝基、氰基、q-Q烷基、（^(6齒烷基、 苯基（CVC6烷基）、CVQ烷氧基、CVC6鹵烷氧基、s(o)2(cvc6 烧基）、c(o)nh2、羧基或（VC6烷氧羰基取代； R7，R8，R9，Rl〇，Rll，R13，R14，R16，Rl7，R18，R19，R21，R22，R23 及 R24獨立為氫、C1-C6烷基、CVQ鹵烷基、（^-(：6羥烷基、c3-c7 環烷基、C^C7環烷基（Cl-C4烷基）或苯基（Cl-c6烷基）；且 Rl5與R2G獨立為C1-c6烷基、Ci-(：6羥烷基、C3-(：6環烷基、c3-c7 環烧基（CrC4烷基）或視情況被苯基取代之Cl_c6烷基； R /、R獨立為c! 烧基或苯基（視情況被一或多個函 素、硝基、氰基、Ci-C6烷基、Ci_C6 _烷基、苯基(Ci_C6烷 基）、烷氧基、Ci-C6_烷氧基、s(〇)2(Ci_c6烷基）、 99958 -10- 200538098 C(0)NH2、羧基或Ci _C6烷氧羰基取代）； 或其藥學上可接受之鹽，或其溶劑合物，或其鹽之溶劑合 物； 其條件是，當T為C(0)NRM，且尺1為視情況經取代之笨基 時，則η不為〇，具有活性，作為化學細胞活素受體活性之 調制劑。
^其是揭示化合物2-(4-氯苯氧基>ν_{Η4_(1，2,3_嘍二唑_4_ 基）下基]六氫吡啶-4-基}-乙醯胺。因此，揭示於此等申請案 中作為實例之所有化合物’係、自本發明之化合物請求項中 放棄。 在此領域中，對於比已知化合物更有效、更具選擇性、 車乂 /、生物可利用性及產生較低副作用之受體拮抗劑， 有尚未達到之需求。 【發明内容】 本I月之項目的係為提供可用於治療肥胖及相關病 症、、精神病學病症、神經病症及疼痛之化合物。此項目的 已被達成因式〗至If化合物已被提供作為受體拮抗劑 使用。 、根據本u之另一方面，係提供一種醫藥配方，其包含 式I至If化口物，及藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。 根據本發明$ & i + t v <進一步方面，係提供式I至If化合物於藥劑 製備上之用途，兮雜节丨么 3桌Μ係用於治療或預防與肥胖有關聯之 症狀。 根據本發明之又另 一方面，係提供一種治療肥胖、精神 99958 •11- 200538098 病學病症、隹虐 在 認知病症、’記L广慮娜病症、抑營、兩極病症、挪、 神紙病疒：正精神分裂症、癲癎及相關症狀，與 患投予藥理學上有p 一 * -包括對有需要之病 上有效置之式I至if化合物。 根據本發明$ jg 之太土 之另—方®’係提供-種製備幻至江化合物 I万法。 本發明之進一步方面，係提供一種治療肥胖、第π
“、代謝徵候簇及預防第Π型糖尿病之方法，其包 對有需要之病患投予藥理學上有效量之式化合物。 ^月化口物具有之優點是，其可更有效，更具選擇性， I體内更有效，具有較低毒性，作用時間較長，產生較 y d作用’更易於被吸收’較少被代謝及/或具有更良好之 藥物動力學作用形態’或具有其他有用之藥理學或物理化 學性質’勝過先前技藝中已知之化合物。 發明說明
本發明係關於通式I化合物 X、 Λ, rjr R1
.B R2 、τ (I) 其中x表不苯基、莕基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、嘧吩 基、嘍唑基、異嘧唑基、嘍二唑基、吡唑基、呤唑基、異 11号唑基、吡啶基、吡啩基、嘧啶基、嗒畊基、喳啉基、異 喳啉基、喹唑基、吲哚基、笨并呋喃基、苯并[b]嘍吩基或 99958 -12- 200538098 苯并咪唑基， 其中各X係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、齒基、 視情況被一或多個氟基取代之(^_4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之C卜4烷氧基，基團CONRaRb，其中Ra與Rb獨立 表示（V3烧基、苯基、苯氧基、2-P比咬基或3-p比咬基，其中 芳族取代基（意即苯基、苯氧基、2-吡啶基或3_吡啶基）可視 情況被氟基、氣基或氰基取代，或 X表示二苯甲基或二吡啶基甲基，視情況在芳基上獨立被 一或多個氰基、鹵基、三氟甲氧基、二氟曱氧基或三氟曱 基取代， Y為OCH2、SCH2(其中雜原子係連接至X)、ch2ch2或 CH=CH，其中γ中之各碳係視情況被！或2個甲基及/或 個氟基取代， R1表示11或（^-4烷基， A表示（CH2)n，其中n為，而b表示（CH2)m，其中m為〇 或1， R2表示Η，或當A與B為相同且表示CH2時，R2表示Η或F， Ζ表示苯基，或雜環族基團，選自嘧吩基、呋喃基、吡啶 基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異嘧唑 基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、吟唑基、異呤唑基，其 中各Ζ係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之Ci 烷基、視情況被一或多 個氟基取代之Ci_4烷氧基， 表示本基，或雜環族基團，選自違吩基、咬喃基、被淀 99958 -13- 200538098 基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異噻唑 基、碟一ΰ坐基、吻σ定基、p比唾基、巧峻基、異今嗤基，其 中各w係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代2Cl_4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之q Μ烷氧基，或w係視情況被三氟甲基磺醯 基或2,2-二氟-1，3-二氧伍圜環取代（與w中之兩個相鄰芳族 碳原子稠合），以及其互變異構物、光學異構物及外消旋 物，以及其藥學上可接受之鹽，其附帶條件是，2·(4_氣苯氧 基）-Ν-{Η4-(1，2,3-嘧二唑冰基泞基]六氫吡啶斗基}乙醯胺係 被排除在外。 現在，下文提供特定基團，其中式j化合物中之一部份 ^，\\^及¥係進_步被定義。應明瞭的是，此種基團 定義可在適當情況下，與前文或後文中所定義之任何其他 基團定義、請求項或具體實施例一起使用。 、於本發明之-項具體實施财，χ表示苯基或t定基， 被或夕個氰基、氟基、氣基、三氣甲氧基、二氣甲氧基 或一氟甲基取代’或X表示二苯甲基或二吡啶基甲基，視 情況在芳基上被一或多個氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲基取代， Y為〇ch^sch2(兩者中之雜原子均連接至χ)、项呢或 CH=CH， R1為氳或甲基， A表不（CH2)n，其中4〇3iu，而B表示（CH丄，其中^為〇 或1， 99958 -14- 200538098
R2表示Η，或當A與B為相同且表示CH2時，R2表示Η或F， Z為苯基，或雜環族基團，選自噻吩基、呋喃基、吡咯基， 其中各Z係視情況被氰基、氟基、氯基或三氟甲基取代， W表示本基，或雜環族基團，選自p塞吩基、吱喃基、峨咬 基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異噻唑 基、嘍二唑基、嘧啶基、吡唑基、嘮唑基、異噚唑基，其 中各W係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、氟基、 氯基、三氟曱氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或被一個三 氟曱基磺醯基或一個2,2-二氟-1，3-二氧伍圜環取代（與冒中 之兩個相鄰芳族碳原子稠合）， 以及其藥學上可接受之鹽。 於本發明之另一項具體實施例中，X表示莕基、喳啉基、 異喳啉基、喹唑基、喇哚基、苯并呋喃基、苯并间嘍吩基 或苯并咪唑基，其中各x係視情況被一或多個下列基團取 代·氰基、i基、視情況被—或多個氟基取代之^]烧基、 視情況被一或多個氟基取代之Ch烷氧基，或基團 C0NRaRb，其中把與妒獨立表示(：卜3烷基， Y為0(¾或SCH2 (兩者中之雜原子均連接至X)、CH2CH2或 CH=CH， R1為氫或甲基， A表示（CH2)n，其中n為0或1，而B表示（CH2)m，其中_ 或1， R2表示Η，或當為相同且表示cH2時，&表示η或f， Ζ為苯基’或雜環族基團，選自遠吩基、吱喃基、㈣基 99958 -15- 200538098 其中各z係視情況被氰基、氟基、氯基或三氟甲基取代， w表示苯基，或雜環族基團，選自嘧吩基、呋喃基、吡啶 基、峨畊基、塔畊基、峨洛基、咪唾基、違σ坐基、異遠唾 基、喧二唾基、π密咬基、说σ坐基、号σ坐基、異ρ号唾基，其 中各W係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、氟基、 氯基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或被一個三 氟甲基續醯基或一個2,2-二氟-1,3-二氧伍圜環取代（與W中 之兩個相鄰芳族碳原子稠合）， 以及其藥學上可接受之鹽。 於本發明之又另一項具體實施例中，X表示苯基或吡啶 基’視情況被一或多個鹵素取代，且係被苯基、苯氧基、 2-峨唆基或3-吡啶基進一步取代，其中取代基（意即笨基、 苯氧基、2-吡啶基或3_吡啶基）可視情況被一或多個氟基、 氣基或氰基進一步取代， Υ為OCH2或SCH2(其中雜原子係連接至X)、ch2ch2或 CH=€H， R1為氫或甲基， A表示（CH2)n，其中n為〇或1，而b表示（CH2)m，其中m為〇 或1， R2表示Η ’或當A與B為相同且表示CH2時，R2表示Η或F， Ζ為笨基’或雜環族基團，選自ρ塞吩基、吃喃基、峨洛基， 其中各Ζ係視情況被氰基、氟基、氯基或三氟甲基取代， W表示本基’或雜環族基團，選自遠吩基、吱鳴基、峨咬 基、ρ比畊基、塔畊基、说π各基、咪σ坐基、遠β坐基、異魂嗤 99958 -16- 200538098 基、ττ塞二tr坐基、。密咬基、p比嗤基、$ u坐基、異p号唾基，其 中各W係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、氟基、 氯基、二氟甲氧基、一氟甲氧基或三氟甲基，或被一個三 氟曱基磺醯基或一個2,2-二氟-1，3-二氧伍圜環取代（與…中 之兩個相鄰芳族碳原子稠合）， 以及其藥學上可接受之鹽。 於本發明之一項具體實施例中，X表示苯基，被一或多 個氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、二氟曱氧基或三I甲 基取代’或X表示二苯甲基或二p比咬基甲基，視情況在芳 基上被一或多個氰基、氟基、氣基、三氟曱氧基、二氟甲 氧基或三氟甲基取代， Y為OCH2 (其中雜原子係連接至X)， R1為氫， A表示（CH2)n，其中n為osi，而B表示（CH2)m，其中111為〇 或1， R2表示Η，或當A與B為相同且表示CH2時，心表示H或F， Ζ為嘍吩基、呋喃基或吡咯基， w表示苯基，或雜環族基團，選自吡啶基、吡畊基、嗒啩 基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異嘧唑基、嘧二唑基、嘧 啶基、吡唑基、噚唑基、異啰唑基，其中各|係視情況被 一或多個下列基團取代：氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、 —氟曱氧基或三氟甲基，或被一個三氟甲基磺醯基或一個 2,2-二氟-1，3_二氧伍圜環取代（與评中之兩個相鄰芳族碳原 子稠合）， 99958 -17· 200538098 以及其藥學上可接受之鹽。 於本發明之進一步具體實施例中，x表示苯基，被一或 多個氰基、i基、氯基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氣 甲基取代，或X表示二苯甲基，視情況在苯基上被—或多 個氰基、氟基、氯基、三氟甲氧基、二氣甲氧基或三氣甲 基取代，
Y為OCH2 (其中雜原子係連接至X)， R1為氫， A表示（CH2)n，其中11為〇或1 或1， 而B表示（CH2)m，其中m為〇 R2表示Η ’或當為相同且表示CH2時，R2表示咖， z為2,5-p塞吩基（其中位置2係連結至w)， W表示苯基，或雜環族基團’選自吡啶基、吡畊基、嗒喷 基”比m嗤基、心基、異㈣基、红唾基、痛
❹基、十坐基、異十坐基，丨中“係料況被 :或多個下列基團取代：氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、 -氟甲虱基或三氟甲基’或被一個三氟甲基磺醯基或一個 ^二氟妙二氧伍園環取代（與w中之兩個相鄰芳族碳原 于揭合）， =明之另一項具體實施例中’乂表示苯基，被一或 夕吼土、氣基、氯基、三氟甲氧基、二氣甲氧基或三氣 夕代’ fx表示二苯甲基，視情況（在苯基上）被-或 夕個鼠基、鼠基1基、三氣f氧基、二氣T氧基或三氣 99958 •18- 200538098 甲基取代， Y為OCHd其中雜原子係連接至X)， R1為氫， A表示（CH2)n，其中n為〇或1，而B表示（CH2)m，其中m為〇 或1， R2表示Η，或當八與3為相同且表示Ch2時，R2表示H4F， z為2,5-吱喃基（其中位置2係連結至w)，
W表示苯基，或雜環族基團，選自吡啶基、吡畊基、嗒畊 土比各基咪唾基、違σ坐基、異違唾基、p塞二σ坐基、。密 咬基”比唾基、以基、異Μ基，彡中各…係視情況被 -或多個下列基團取代··氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、 -氟甲氧基或三氟甲基，或被一個三氟甲基磺醯基或一個 2,2-二氟-丨’3-二氧伍圜環取代（與貿中之兩個相鄰芳族碳原 子稠合）， 以及其藥學上可接受之鹽。 於本發明之又另一項具體實施例中，X表示苯基，被- 或多個氰基、乾基、氯基、三氟甲氧基、二氣甲氧基或三 氟甲基取代，或χ表示二苯甲基，視情況在苯基上，被一 或多個氰基、敦基、氯基、三氣甲氧基、二氣甲氧基或三 氟甲基取代， Υ為OCH2 (其中雜原子係連接至χ)， R1為氫， Α表不（CH2)n ’其中4〇5iu，而Β表示（CH丄，其中以為〇 或1， 99958 -19· 200538098 R表不Η ’或當A與B為相同且表示呵時，&表示η或f， Z為1，3-1H吡咯基（其中雜原子係連接至％， w表示苯基’或雜環族基團，選自μ基、㈣基、^井 土比咯基、咪唑基、噻唑基、異嘍唑基、噻二唑基、嘧 啶基、吡唑基、噚唑基、異噚哇基，纟中各W係視情況被 一或多個下列基團取代：氰基、氟基、氯基、三氟甲氧基、 二氟：氧基或三氟甲基，或被一個三氟甲基磺醯基或一個 2,2-二氟-1，3_二氧伍圜環取代（與w中之兩個相鄰芳族碳原 子稠合）， 以及其藥學上可接受之鹽。 於一組式I化合物中，2為吡咯基，而在另一組化合物 中，Z為1，3-1H吡咯基（其中雜原子係連接至w)。 於又另一組式1化合物中，Y為〇ch2。 於另一組式I化合物中，评為苯基或2_p比啶基，視情況被 一或多個下列基團取代：氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、 二氟甲氧基、三氟甲基或三氟甲基磺醯基。 本發明亦關於通式la化合物
其中X表示5-10員芳基或雜環族基團，選自吡咯基、咪唑 基、呋喃基、嘧吩基、嘧唑基、異嘍唑基、嘍二唑基、吡 唑基、哼唑基、異吟唑基、吡啶基、吡啡基、嘧唆基、嗒 99958 -20- 200538098 呼基、喳啉基、異喳啉基、喳唑基、啕哚基、苯并呋喃基、 本并[b]隹吩基、苯并味17坐基， 其中各X係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之(^_4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之C卜4烷氧基，基團CONRaRb，其中Ra與Rb獨立 表示Ch烧基、苯基、苯氧基、2-P比咬基或3-峨唆基，其中 务族取代基（意即苯基、苯氧基、2-峨咬基或3_峨淀基）可視 情況被氟基、氣基或氰基取代， Y為OCH2、SCH2(兩者中之雜原子係連接至X)、CH2CH2或 CH=CH， 其中Y中之各碳係視情況被U個甲基及/或丨_2個氟基取 代， R1表示Η或Ci-4烷基， Z表示笨基，或雜環族基團，選自遠吩基、吱喃基、说唆 基、峨呼基、塔呼基、p比洛基、咪唾基、。塞σ坐基、異嘆唾 基、嘧二唑基、嘧啶基、吡唑基、噚唑基、異嘮唑基，其 中各Ζ係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之Ci_4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之(^_4烷氧基， W表示苯基，或雜環族基團，選自嘍吩基、呋喃基、吡啶 基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、嘍唑基、異嘍唑 基、嘍二唑基、嘧啶基、吡唑基、噚唑基、異哼唑基，其 中各W係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵基、 視情況被-或多個氟基取代之14烷基、視情況被一或多 99958 • 21 - 200538098 個氟基取代之Cl_4烷氧基， 以及其互變異構物、光學異構物及外消旋物，以及其藥學 上可接受之鹽， 其附帶條件是，2-(4-氣苯氧基)-n_{1-[4-(1，2,3-魂二唑冰基序基] /、氫峨°定-4-基}乙醯胺係被排除在外。 現在’下文提供特定基團，其中式以化合物中之一部份 X，Y，Z，W及Ri係進一步被定義。應明瞭的是，此種基團定 φ 義可在適當情況下，與前文或後文中所定義之任何其他基 團定義、請求項或具體實施例一起使用。 於一組特定式Ia化合物中，χ表示苯基或吡啶基，被一 或夕個氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三 氟甲基取代， Υ為0CH2或SCH2(兩者中之雜原子係連接至X)、CH2CH2或 CH=CH， R1為氫或甲基， _ Z為苯基’或雜環族基團，選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、 吡咯基其中各z係視情況被氰基、氟基、氣基或三氟甲基 取代， w表示苯基，或雜環族基團，選自噻吩基、呋喃基、吡啶 基、吡啡基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異噻唑 基p塞一唾基、ϋ密σ定基、峨峻基、^。坐基、異$唾基，其 • 中各w係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、氟基、 氣基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基， 以及其藥學上可接受之鹽。 99958 -22- 200538098 於另一組特定式la化合物中，χ表示萘基，或雜芳美環， 選自峻琳基、異峻琳基、峻峻基、吲嗓基、苯并咬喃美、 苯并[b]嘧吩基或苯并咪唑基， 其中各X係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、函美、 視情況被一或多個氟基取代之Cl_4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之C!·4烷氧基，基團CONRaRb，其中肥與妒獨立 表示Q-3烷基， Y為OCH2或SCH2 (兩者中之雜原子係連接至X)、ch2 ch2或 CH=CH， R1為氫或甲基， z為本基’或雜環族基團’選自p塞吩基、咬π南基、p比咬基、 峨咯基，其中各Ζ係視情況被氰基、氟基、氣基或三氟甲 基取代， w表示苯基，或雜環族基團，選自嘍吩基、呋喃基、吡。定 基、Ρ比Ρ井基、塔Ρ井基 '峨洛基、味ϋ坐基、Ρ塞嗤基、異Ρ塞唾 基、嘍二唑基、嘧啶基、吡唑基、呤唑基、異4唑基，其 中各W係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、氟基、 氣基、二氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基， 以及其藥學上可接受之鹽。 於又另一組式la化合物中，X表示苯基或吡啶基，視情 況被一或多個鹵素取代，且被苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基取代，其中取代基（意即苯基、苯氧基、2-吡啶基或 3-吡啶基）可視情況被一或多個氟基、氯基或氰基進一步取 代， 99958 -23- 200538098 γ為0CH2或SCH2(兩者中之雜原子係連接至X)、CH2CH2或 CH=CH， R1為氳或甲基， Z為苯基，或雜環族基團，選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、 吡咯基其中各z係視情況被氰基、氟基、氯基或三氟曱基 取代，
W表示苯基，或雜環族基團，選自嘍吩基、呋喃基、吡啶 基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基'咪唑基、噻唑基、異嘍唑 基'嘍二唑基、嘧啶基、吡唑基、呤唑基、異呤唑基，其 :各w係視情況被—或多個下列基團取代··氰基、氣基、 乳基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基， 以及其藥學上可接受之鹽。 ^另:組特定式Ia化合物中，χ表示笨基，被一或多個 ::、鼠基、氣基、三氟曱氧基、二氟甲氧基或三氟甲基 取代， 為（X：h2 (其中雜原子係連接至χ)， R1為氫， z為嘍吩基”m或吨嘻基， 表不本基’ $雜環族基團，選自❹基”㈣基、塔命 :吡咯基、咪唑基、噻唑基、異嘧唑基、嘍二唑基、嘧 一：夕比坐基、、唑基、異呤唑基’I中各W係視情況被 或夕個下列基團取 ^ 代·虱基、虱基、軋基、三氟甲氧基、 軋曱氧基或三氟曱基， 以及其藥學上可接受之鹽。 99958 -24- 200538098 知；另"組特定式1a化合物中，χ表示苯基，被一或多個 氰土氟基、氯基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基 取代， Y為och2(其中雜原子係連接至χ)， R1為氯， 為2’5嘍吩基（其中位置2係連結至w)， 表示苯基，或雜環族基團，選自吡啶基、吡畊基、嗒畊 基吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異嘧唑基、噻二唑基、嘧 疋基❹基、〶嗤基、異十坐基，其中各w係視情況被 -或多個下列基團取代：氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲基， 以及其藥學上可接受之鹽。 於另一組特定式1a化合物中，X表示苯基，被一或多個 氰基、氟基、氯基、三氟甲氧基、二氟曱氧基或三氟甲基 取代， y為〇〇ί2(其中雜原子係連接至&，
Ri為氣， z為2,5_吱喃基（其中位置2係連結至w)， W表不苯基，或雜環族基團，選自吡啶基、吡畊基、嗒畊 基、峨略基、咪唑基、嘍唑基、異嘍唑基、嘧二唑基、嘧 咬基、峨唾基、"号唑基、異噚唑基，其中各W係視情況被 一或多個下列基團取代··氰基、氟基、氣基、三氟曱氧基、 二I甲氧基或三氟曱基， 以及其藥學上可接受之鹽。 99958 -25- 200538098 知於另:組特定式1a化合物中，x表示苯基，被-或多個 氰基氟基、虱基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基 取代， Y 為 OCH2， R1為氫， Z為1，3-1H吡咯基（其中雜原子係連接至w)， W表示苯基，或雜環族基團，選自吡啶基、吡畊基、嗒畊 基、吡咯基、咪唑基、嘍唑基、異嘍唑基、嘍二唑基、嘧 定基、吡唑基、3唑基 '異嘮唑基，其中各w係視情況被 或夕個下列基團取代：氰基、氟基、氯基、三氟甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲基， 以及其藥學上可接受之鹽。 於一組式la化合物中，z為吡咯基，而在另一組化合物 中’ Z為1，3-1H吡咯基（其中雜原子係連接至w)。 於又再另一組式la化合物中，γ為〇ch2。 於另一組式la化合物中，w為苯基或2-吡啶基，視情況被 一或多個下列基團取代：氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲基。 本發明進一步關於通式lb化合物
(lb) 其中X表示二苯曱基或二P比咬基曱基，視情況（在芳基上） 99958 -26- 200538098 獨立被一或多個氰基、鹵基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或 三氟甲基取代， Y為OCH2、SCH2 (兩者中之雜原子係連接至X)、CH2 或 CH=CH ’其中Y中之各碳係視情況被1或2個甲基及/或1或2 個氟基取代， R1表示烷基， Α表不（CH2)n，其中η為〇或1，而Β表示，其中m為〇 或1， R表示H，或當A與B為相同且表示CH2時，&表示H或F， Z表示苯基，或雜環族基團，選自噻吩基、呋喃基、吡啶 基峨井基°合P井基、峨17各基、味唾基、P塞tl坐基、異p塞嗤 基、P塞一嗤基、喷σ定基、峨唾基、p号嗤基、異吟嗤基，其 中各Z係視情況被一或多個下列基團取代··氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之心4烷基、視情況被一或多 個鼠基取代之Cn烧氧基， W表示苯基，或雜環族基團，選自嘧吩基、呋喃基、吡啶 基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異嘍唑 基、嘍二唑基、嘧啶基、吡唑基、噚唑基、異呤唑基，其 中各W係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之C1_4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之C卜4烷氧基，或w係視情況被三氟甲基磺醯 基或2,2-二氟-；1，3_二氧伍圜環取代（與w中之兩個相鄰芳族 碳原子稠合）， 以及其互變異構物、光學異構物及外消旋物，以及其藥學 99958 -27- 200538098 上可接受之鹽。 本發明進一步關於通式1C化合物
其中X表示苯基、荔基、峨咯基、咪唑基、呋喃基、嘧吩 基、噻唑基、異嘧唑基、嘧二唑基、吡唑基、噚唑基、異 吟唑基、吡啶基、毗嘈基、嘧啶基、嗒畊基、p奎琳基、異 喳啉基、喹唑基、⑼哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基或 苯并咪唑基， 其中各X係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之Cl _4烧基、視情況被一或多 個氟基取代之Ci-4烷氧基，基團CONRaRb，其中Ra與Rb獨立 表示Ci_3烧基、苯基、苯氧基、2-P比咬基或3-P比σ定基，其中 芳族取代基（意即苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基）可視 情況被氟基、氣基或氰基取代，或 X表示二苯甲基或二吡啶基曱基，視情況在芳基上被一或 多個氰基、i基、三氟甲氧基、二氟曱氧基或三氟甲基取 代， Y為OCH2、SCH2 (兩者中之雜原子均連接至χ)、CH2CH2或 CH=CH，其中Y中之各碳係視情況被j或2個甲基及/或i或2 個氟基取代， R1表示Η4(^4烷基， 99958 -28 - 200538098 A表不（CH2)n，其中η為〇，而b表示（CH2)m，其中m為0， R2表示Η， 、 Ζ表示苯基’或雜環族基團，選自噻吩基、呋喃基、吡啶 、 基、说呼基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異嘧唑 基、違二σ坐基、嘧啶基、吡唑基、嘮唑基、異咩唑基，其 中各Ζ係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之〇14烷基、視情況被一或多 鲁個氟基取代之Ci - 4燒氧基， W表示苯基’或雜環族基團，選自嘧吩基、呋喃基、吡啶 基、吡畊基、嗒喑基、吡咯基、咪唑基、嘍唑基、異嘧唑 基、VT塞二嗤基、喷σ定基、峨嗤基、g嗤基、異4嗤基，其 中各W係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之cl 4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之Ci _4烷氧基，或w係視情況被三氟甲基磺醯 基或2,2-二氟-1，3-二氧伍圜環取代（與w中之兩個相鄰芳族 _ 妷原子稠合），以及其互變異構物、光學異構物及外消旋 物，以及其藥學上可接受之鹽。 本發明進一步關於通式Id化合物
⑽ 其中X表示苯基、奈基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、嘧吩 基、嘧唑基、異噻唾基、嘧二唑基、吡唑基、巧唑基、異 99958 -29- 200538098 ’嗤基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、喳啉基、異 峻琳基、喹唑基、峋哚基、苯并呋喃基、苯并间嘍吩基或 苯并味σ坐基， 其中各X係視情況被一或多個下列基團取代··氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之q _4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之Ci_4烧氧基’基團CONRa Rb，其中Ra盘Rb獨立 表示Ci_3烷基、苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基，其中 芳族取代基（意即苯基、苯氧基、2-吡啶基或3_吡啶基）可視 情況被氟基、氯基或氰基取代，或 X表示二苯甲基或二吡啶基甲基，視情況在芳基上被一或 多個氰基、鹵基、二氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取 代， Y為OCH2、SCH2(兩者中之雜原子均連接至x)、CH2CH2或 CH=CH，其中Y中之各碳係視情況被丨或2個甲基及/或丨或2 個氟基取代， R1表示烷基， Α表示（CH2)n，其中η為〇，而Β表示（CH2)m，其中，或 反之亦然， R2表示Η， Ζ表示笨基，或雜環族基團，選自ρ塞吩基、咳喃基、峨淀 基、说ρ井基、吟畊基、ρ比洛基、味唾基、隹嗤基、異碟。坐 基、ρ塞一唆基、哺咬基、峨唾基、巧嗤基、異吟吐基，其 中各Ζ係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之01·4烷基、視情況被一或多 99958 -30- 200538098 個氟基取代之Ch4烷氧基， W表示苯基，或雜環族基團，選自嘧吩基、呋喃基、吡啶 基、峨畊基、塔畊基、p比洛基、咪嗤基、魂嗤基、異嘍唑 基、違二唑基、嘧啶基、吡唑基、巧唑基、異崎唑基，其 中各W係視情況被一或多個下列基團取代··氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之C! _4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之烷氧基，或W係視情況被三氟甲基磺醯 基或2,2-二氟-1，3-二氧伍圜環取代（與w中之兩個相鄰芳族 碳原子稠合），以及其互變異構物、光學異構物及外消旋 物，以及其藥學上可接受之鹽。 本發明進一步關於通式Ie化合物
R1 R2 (Ie) 其中X表示苯基、莕基、吡咯基、咪唑基、吱喃基、噻吩 基、P塞唾基、異P塞唾基、P塞二唾基、？比嗤基、吟峻基、異 嘮唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、喳啉基、異 喳啉基、喳唑基、啕哚基、苯并呋喃基、苯并塞吩基或 苯并咪唑基， 其中各X係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之q -4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之Ci·4烷氧基，基團CONRaRb，其中Ra與Rb獨立 表示Ci _3烧基、苯基、苯氧基、2-0比咬基或3-P比咬基，其中 99958 -31 - 200538098 芳族取代基（意即苯基、苯氧基、2_吡啶基或3-吡啶基）可視 情況被氟基、氣基或氰基取代，或 X表示二苯甲基或二吡啶基甲基，視情況在芳基上被一或 多個氰基、基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基取 代， Y為OCH2、SCH2(兩者中之雜原子均連接至χ)、CH2cH2或 CH=CH ’其中Y中之各碳係視情況被1或2個甲基及/或1或2 個氟基取代， R1表示Η或Cb4烷基， A與B表示CH2，R2表示f， Z表示苯基，或雜環族基團，選自噻吩基、呋喃基、吡啶 基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、嘍唑基、異嘧唑 基、噻一唑基、嘧咬基、吡唑基、嘮唑基、異吟唑基，其 中各Z係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之01_4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之（：!·4烷氧基， W表示苯基，或雜環族基團，選自嘧吩基、呋喃基、吡啶 基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異噻唑 基、嘧一唑基、嘧啶基、吡唑基、吟唑基、異i唑基，其 中各W係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之01·4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之Ci-4烷氧基，或w係視情況被三氟甲基磺醯 基或2,2-二氟-1，3-二氧伍圜環取代（與w中之兩個相鄰芳族 碳原子稠合），以及其互變異構物、光學異構物及外消旋 99958 -32- 200538098 物，以及其藥學上可接受之鹽。 本發明進一步關於通式If化合物
(If) 其中X表示笨基、莕基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、嘍吩 基、0塞σ坐基、異塞唾基、P塞二tr坐基、咐σ坐基、吟峻基、異 吟嗤基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、喳啉基、異 4琳基、喹唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并问嘧吩基或 苯并咪唑基， 其中各X係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之Ci 4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之Q·4烷氧基，基團c〇NRaRb，其中Ra與Rb獨立 表示烧基、苯基、苯氧基、孓吡啶基或3_吡啶基，其中 芳族取代基（意即苯基、苯氧基、2_吡啶基或吡啶基）可視 情況被氟基、氣基或氰基取代，或 X表示二苯甲基或二吡啶基甲基，視情況在芳基上被一或 多個氰基、南基、三氣甲氧基、二敗甲氧基或三氟甲基取 代， Y為OCH2 ' SCH2(兩者中之雜原子均連接至x)、CH2CH2或 CH CH ’其中Y中之各碳係視情況被（或2個甲基及/或i或2 個氟基取代， R1表示11或（^4烷基， 99958 -33- 200538098 A表示（CH2)n，其中η為0或1，而B表示（CH2)m，其中m為ο 或1， R2表示Η，或當Α與β為相同且表示Ch2時，r2表示H*F， Z表示苯基’或雜環族基團，選自嘧吩基、呋喃基、吡啶 基、说畊基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異嘍唑 基、嘧二唑基、嘧啶基、吡唑基、噚唑基、異崎唑基，其 中各Z係視情況被一或多個下列基團取代··氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之Cl-4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之q _4烷氧基， W表示苯基，或雜環族基團，選自嘍吩基、呋喃基、吡啶 基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異嘍唑 基、P塞一嗤基、σ密t7定基、p比σ坐基、4 Ϊ7坐基、異崎嗤基，盆 中各W係被三氟甲基石黃醯基或2,2-二氟-1，3-二氧伍圜環取代 (與W中之兩個相鄰芳族碳原子稠合），以及其互變異構 物、光學異構物及外消旋物，以及其藥學上可接受之鹽取 代。 π藥學上可接受之鹽π —詞，係指藥學上可接受之酸加成 鹽類。式Wf化合物之適當藥學上可接受之鹽為例如足夠鹼 性之式I-If化合物之酸加成鹽，例如與無機或有機酸之酸加 成鹽，該酸譬如： (ish+)_io-樟腦磺酸；環己基胺基磺酸；磷酸；二甲基麟酸； 對-甲苯續酸，L-離胺酸，L-離胺酸鹽酸鹽；糖酸；曱烧石黃 酸；氫溴酸；鹽酸；硫酸；1，2-乙烷二磺酸；（+/_)_樟腦續酸； 乙烷磺酸；瑣酸；對-二甲苯磺酸；2·三甲苯續酸；l5：^茶二 99958 -34- 200538098 磺酸；1-莕磺酸；2_萘磺酸； 酸；L-麵胺酸；D，L_麵胺酸； 石酸，反丁烯二酸；檸檬酸 葡萄糖酸。 笨石黃酸；順丁烯二酸；D_甦胺 L-精胺酸；甘胺酸；柳酸；酒 ;L-O蘋果酸；D，L_蘋果酸及D_
在整個本專利說明書與隨文所附之請求項卜所給予之 化學式或名稱將涵蓋所有互變異構物、所有立體與光學異 構物及其外消旋物’以及在此種異構物與對掌異構物存在 之：況下’呈不同比例之個別對掌異構物之混合物，以及 ”藥予上可接文之鹽。異構物可使用習用技術分離，例如 層析或刀級結晶。對掌異構物可經由分離外消旋物而單 離’例如藉由分級結晶、解析或hplc。非對映異構物可經 由刀離異構物混合物而單離，例如藉由分級結晶、肌C或 急驟式層析。或者’立體異構物可自對掌性起始物質，在 =會造成外消旋作用或差向異構化作用之條件下，藉由對 掌性合成而製成，或藉由衍生作用，使用對掌性試劑製成。 所有立體異構物係被包含在本發明之範圍内。 下述定義將適用於整個本專利說明書與隨文所附之請求 項中。 除非另有述及或指示，否則”烷基”一詞係表示直鏈、分 枝狀或環狀烷基之任一個。該烷基之實例包括甲基、乙基、 正-丙基、異丙基、環丙基、正-丁基、異丁基、第二·丁基 及第_ 丁基。較佳烧基為甲基、乙基、丙基、異丙基及第 三丁基。 除非另有述及或指示，否則，，烷氧基，，一詞係表示基團α 99958 -35- 200538098 烷基，其中烷基係如上文定義。 除非另有述及或指示，否則，，鹵基” 一詞係意謂氟、氯、 溴或埃。 本發明之特定化合物包括一或多種下列化合物： 2-(3-氣苯氧基）-N-[H(1_苯基-1H-吡咯-3-基）甲基]六氫吡啶_4_ 基}乙酿胺 2-(3-氣苯氧基）_Ν_[1-({1_[4-(三氟甲基）苯基HH-吡咯-3_基}甲 基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）-Ν-(1-{[1·(4-甲氧苯基）-1Η-吡咯—3-基]甲基}六 氫吡啶-4-基）乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）-Ν-(1-{[1-(2-氣苯基）·1Η·吡咯-3-基]甲基}六氫 吡啶-4-基）乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）-Ν-[1-({1_[5-(三氟甲基）吡啶-2-基]-1Η-吡咯-3-基}甲基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）-Ν-(1-{[1-(3-氯苯基）-1Η-吡咯-3-基]甲基}六氫 吡啶-4-基）乙醯胺 2-(3-氯苯氧基）-N-[l-(4-吡啶-2-基芊基）六氫吡啶-4-基]乙醯 胺 2-(3-氣苯氧基)-N-(l-{[5-(4-氣苯基)-2-呋喃基]甲基}六氫吡啶 -4-基）乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）-Ν-[1-({1-[4-(三氟曱氧基）苯基]-lH-吡咯-3-基} 甲基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 2_(3-氯苯氧基）-Ν-{1-[3-(1Η-吡咯-1-基）苄基]六氫吡啶斗基} 乙醯胺 99958 -36- 200538098 2-(3-氯苯氧基)-N-[l-(3-吡啶_2_基苄基）六氫吡啶·4_基]乙醯胺 2-(3-氯苯氧基）-N-(l-{[5-(2,4-二氯苯基）-2-呋喃基]甲基}六氫 吡啶-4-基）乙醯胺 2-(3-氯苯氧基）-N-[H{5-[1-甲基-5-(三氟甲基）-1Η-吡唑各 基]-2-碟吩基}甲基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 Ν-(1-{[1-(4-溴苯基）-1Η-吡咯_3_基]甲基}六氫吡啶-4-基>2_(3-氯苯氧基）乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）-N-甲基-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡咯 -3-基}甲基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 2-[(3-氣苯基）硫基]-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]_1H-吡咯-3-基}甲基）六氫吡啶-4_基]乙醯胺 2-(吡啶-3-基氧基）-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡咯-3-基} 甲基）六氫？比唆-4-基]乙醯胺 2_[3-(三氟甲氧基）苯氧基]-Ν-[1-({1·[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡 略-3-基}甲基）六氫叶b咬-4_基]乙酿胺 2-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]-Ν-[1-({1-[5_(三氟甲基）吡啶-2-基]-1Η-吡咯-3-基}甲基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 2-(3-氰基苯氧基）-Ν-〇({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡咯-3-基} 甲基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 2-(3-氟基苯氧基）-Ν-[Κ{1-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡咯-3-基} 甲基）六氫叶匕σ定-4-基]乙醯胺 2·(3·氰基苯氧基）-Ν-[1-({5_[1-甲基-5_(三氟甲基）-1Η-吡唑-3-基]-2-Ρ塞吩基}甲基）六氫峨σ定-4-基]乙醯胺 2-(2-氯苯氧基）-Ν-[Η{1-[4-(三氟曱基）苯基]-1Η-吡咯-3-基}甲 99958 -37- 200538098 基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 2-(3-氯本氧基）-N-[l-({5-[4-(三氟甲氧基）苯基]吱。南基}甲 基）六氫峨唆-4-基]乙醯胺 2-(3-氯苯氧基）-Ν-(1-{[1-(4•氰基苯基）-1Η-吡咯_3_基]甲基}六 氫吡啶-4-基）乙醯胺 2-(3-氰基苯氧基）-Ν-(1-{[5-(2,4-二氯苯基>2-呋喃基]甲基}六 氫吡啶-4-基）乙醯胺 2- (3-乱基苯氧基）-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲氧基）苯基]-1Η_峨略_3_ 基}曱基）六氫吡啶·4-基]乙醯胺 2·(3-氣本氧基）-Ν-(1-{[1_(5-氣基ϋ密ϋ定-2-基）-1Η·ρ比洛·3_基]甲 基}六氫峨咬-4-基）乙醯胺 3- (3-氣苯基）·Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡咯-3-基}甲基） 六氫吡啶-4-基]丙醢胺 (2Ε)-3-(3_氣苯基）·Ν_[1-({1_[4·(三氟甲基）苯基]_1Η_吡咯-3-基} 甲基）六氫吡啶-4-基]丙烯醯胺 2-(3,5-.—氣本氧基）-Ν-[1-({1-[4-(二氣甲基）苯基]-lH-p比洛-3-基}曱基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 2-(2,6-二異丙基苯氧基）-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡咯 -3-基}甲基）六氮峨咬·4-基]乙酿胺 2-(3-異丙基苯氧基）-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡咯-3-基}曱基）六鼠p比咬_4·基]乙酿胺 2·(2·氰基笨氧基）-Ν-[1_({1_[4-(三氟曱基）苯基]-1Η-吡咯-3-基} 甲基）六氫吡啶_4_基]乙醯胺 2-(異喳啉-5-基氧基）-Ν-[1-({1·[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡咯-3- 99958 -38- 200538098 基}甲基）六氫吡啶-4_基]乙醯胺 2-(3,4-一氟本氧基）-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]_ih-p比洛-3»* 基}甲基）六氮1σ定-4-基]乙酿胺 2_[(5_氣基外匕唆-2-基）氧基]|[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡 咯-3-基}甲基）六氫吡啶_4_基]乙醯胺 2_(3_氣苯氧基）-Ν-[1-({1-[6-(三氟甲基）吡啶-3-基]-1Η-吡咯-3_ 基}甲基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 2_(聯苯各基氧基)*[1_({1-[4_(三氟甲基）苯基]·1Η-吡咯各基} 甲基）六氳吡啶冰基]乙醯胺 2-(4-氣苯氧基）_2_甲基-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡咯 -3-基}甲基）六氫峨咬-4-基]丙醯胺 2-(3-氣苯氧基）·Ν-[ΐ-({ΐ_[4-(三氟曱基）苯基]_1Η-吡咯j-基}甲 基）一氮四圜-3-基]乙醯胺 2-(二苯基甲氧基）-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡咯-3- 基}甲基）六氫吡啶冬基]乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）_N_[(3S，4S)各氟基+({1_[4_(三氟甲基）苯基] 1Η-ρ比洛_3-基}曱基）六氫吡啶4-基]乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）谷[(3R，4R)冬氟基三氟甲基）苯 基HH-峨咯各基}甲基）六氫吡啶_4_基]乙醯胺 2-(3,4·二氟苯氧基）批[1-({1-[4-(三氟曱基）苯基ΗΗ—吡咯_3_ 基}曱基）四氫Ρ比π各基]乙醯胺 2-(3-氣苯氧基>Ν_{μ[(Η44(三氟甲基）磺醯基]苯基卜吡 口各-3-基）甲基]六氫吡啶冰基丨乙醯胺 2-(3_氣笨氧基）-Ν-(1-{[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧伍圜烯-5- 99958 -39- 200538098 基）-1Η-吡咯_3-基]甲基}六氫吡啶冰基）乙醯胺， 及其藥學上可接受之鹽。 製備方法 本發明化合物可按下文所概述，根據任何下述方法製 成。但是，本發明並不限於此等方法，此等化合物亦可按 關於先前技藝中結構上相關化合物所述製成。 式I以及Ia-If化合物，可經由使式π化合物
R1 R2 Π 其中X，Y與R^R^A及B係如前文定義， 與式III化合物反應而製成 m 其中z與w係如前文定義。 例如，式II化合物與式m化合物可於〇t至15(rcs圍之溫 度下，較佳係在2(TC至80t之範圍内，於溶劑例如曱醇、 職、CHCl3、THF或二氧陸圜存在下，於還原齊…如氮基 硼氫化鈉（視情況被聚合體所承載）或三乙醯氧基硼氫化鈉 (視情況被聚合體所承載）存在下一起反應。可視情況將催 化量之酸，例如醋酸，添加至反應混合物中。 或者，式I以及Ia-If化合物，可經由使式IV化合物 99958 -40- 200538098
其中Ι^，：Κ，Α，Β，Ζ及W係如前文定義，且其中l為脫離基 譬如鹵基或曱烷磺醯氧基，與式V化合物反應而製成
V 其中X係如别文疋義，且其中Q表示羥基或疏基。 例如，式IV化合物與式V化合物可於〇艽至15〇。(：範圍之溫 度下，較佳係在20 C至80°c之範圍内，於溶劑例如丙酮、2_ 丁酮、二氧陸圜、THF、二氣乙烷存在下，在適 當無機或有機驗例如KOtBu、CS2 C〇3、& c〇3或NaH存在下， 視情況於催化量之ΚΙ或Nal存在下一起反應。 或者，式I化合物可經由使式VI化合物 rjT R1
R2 VI 其中β，Ι12，Α，Β，Ζ及W係如前文定義，與式νπ化合物反應而 製成
X
S ΥΠ 其中X與Y係如前文定義，且其中8為羥基或氯原子。 例如，式VI化合物與式VII化合物，其中s為羥 99958 -41 - 200538098 °C至150°C範圍之溫度下，較佳係在2〇°C至80°C之範圍内， 於溶劑例如THF、DCM、DCM/水（意即兩相系統）或DMF存 在下一起反應，視情況於適當無機或有機鹼，例如DIPEA 或TEA，及標準醯胺偶合試劑，例如HATU、TBTU、EDC或 DCC存在下，其中後述兩種可視情況被聚合體所承載。
或者，式I以及Ia-If化合物可經由使式VII化合物，其中S 為氯，於惰性溶劑例如THF、二氧陸圜、DCM、CHC13或1，2-二氣乙烧中，於適當無機或有機驗例如DIPEA、TEA、K2 C03 或NaHC03存在下，與式化合物VI反應而獲得。 式II化合物可經由使式VIII化合物
/ N · R1 R2 vm 其中R1，!^，A，B係如前文定義，與式VII化合物反應而製 成’例如利用前文關於式VI與VII化合物反應所述方法之 ―― 〇 式ΠΙ化合物，其中z為1，3-1H-峨洛基環，可經由使式IX化 合物與式X化合物反應而製成，其中W係如前文定義。
IX X 例如，式IX化合物與式X化合物可於2(TC至90。(：範圍之溫 度下’在醋酸中一起反應。 99958 -42- 200538098 或者，式III化合物，可經由使式XI化合物，其中Z係如 前文定義，且其中T為溴或碘，與式XII化合物反應而製成， 其中W係如前文定義。
XI
T
H〇、/W B
I
OH
XII
例如，式XI化合物與式XII化合物可於鈀催化作用下一起 反應，使用例如 Feuerstein，M.等人，汉//: L故· 42 (33)，5659, 2001中所述之方法。 或者，使用類似合成操作法，式ΠΙ化合物，可經由使式 XIII化合物，其中Z係如前文定義，與式XIV化合物反應而 製成，其中界與丁係如前文定義。
XIII XIV
式IV化合物，可經由使式VI化合物與式XV化合物反應而 製成，其中L與S均如前文所述，例如，利用前文關於式VI
與VII化合物反應所述方法之一。
XV 式VIII化合物，其中R2表示氟原子（且A與B均表示CH2)， 可以下述方式製成，以六氫吡啶酮之矽烷基烯醇醚之氟化 作用（使用例如SELECTFLUORtm試劑）開始，按例如由 van Neil，M.B.等人，J. Mo/· aem. 1999, 42, 2087_2104 所述，接著為 經如此形成之α-氟基六氫地σ定酮之還原胺化作用，例如按 99958 -43- 200538098 後文在實驗段落中所述。 式V、νπ、化合物係為無論是市講可得，或 可藉由熟諳此藝者所習知之方法製成。 式vm中之環氮可視情況在與式VII化合物反應之前經保 護。胺保護基係為熟諳此藝者所已知，例如；基、沾沉或 Cbz基團。
本發明化合物可使用習用技術，自其反應混合物中單 離。立體異構物可使用習用技術分離，例如層析或分級結 晶。對掌異構物可經由分離外消旋物而單離，例如藉由分 級結晶、解析或HPLC。非對映異構物可經由分離異祕 合物而單離，例如藉由分級結晶、職或急驟式層析。或 者，立體異構物可自對掌性起始物f，於不會造成外消旋 作用或差向異構化作用之條件下，藉由對掌性合成而製 成，或藉由衍生作用，以對掌性試劑製成。 /諳此藝者將明瞭的是’為以-種替代方式，且在一些 场合中’讀合宜之方式獲得本發明化合物，故前文所提 及之個別處理步驟可以不同順序進行，及/或個別反應可於 整個途徑中之不同階段下進行(意即化學轉變可在與前文 特疋反應所關聯者不同之中間物上進行）。 且係以本發 某些式n、m、IWl化合物係為新穎的 明之另一方面被請求為有用之中間物： 2-(3-氯苯氧基）-N-六氫吨。定冰基乙醯胺 2-(3-氰基苯氧基)_N_六氫峨咬_4_基乙醯胺 2-(3-氟基苯氧基）_N_六氫响π定冬基乙醯胺 99958 -44- 200538098 2-(2-氣苯氧基）_N_六氫外(：贫_4_基乙醯胺 N-六氳吡啶-4-基-2-(吡啶-3-基氧基）乙醯胺 N-六氫吡啶-4-基-2-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]乙醯胺 2-苯氧基-N-六氫吡啶-4-基乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）·Ν_甲基-N-六氫吡啶-4-基乙醯胺 2-[(3-氣苯基）硫基]六氫吡啶-4-基乙醯胺 1-[5-(三氟甲基）吡啶_2_基]-:^-吡咯-3_羧甲醛 1- (5-氣基嘧啶_2_基）-lH-吡咯-3-羧甲醛 4-(3_甲醯基-1Η-吡咯小基）苯甲腈 2- 氣1[1-({1_[4-(三氟曱基）苯基]_1Η•吡咯_3_基}甲基）六氫吡 °定-4-基]乙醯胺 μ({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡咯-3-基}甲基）六氫吡啶斗胺 二鹽酸鹽 1>({1-[4-(二氟甲基）苯基]吡咯_3_基}甲基）六氫吡啶_4_ 基]胺基甲酸第三_丁酉旨 1_(6_三氟甲基_峨啶各基）_1Η_吡咯各羧甲醛 2-(3,4-二氟苯氧基四氫吡咯各基乙醯胺 卜(2,2_二氟-苯并[丨，3]二氧伍圜（烯）-5-基）-1Η-吡咯-3-羧甲醛 1_(4-三氟甲烷磺醯基-苯基）_1Η_吡咯各羧甲醛 本發明化合物可使用習用技術，自其反應混合物中單 =諳此藝者將明瞭的是，為以一種替代方式，且在一 些場合中，以較合宜之方式獲得本發明化合物，前文所提 及之個別處理步驟可以不同順序進行，及/或個別反應可於 整個途徑中之不同階段下進行（意即化學轉變可在與前文 99958 -45- 200538098 特定反應所關聯者不同之中間物上進行）。，,惰性溶劑"之措 辭係指不會以不利地影塑邮西立a 也〜響所要產物產率之方式，與起始物 質、試劑、中間物或產物反應之溶劑。 醫藥製劑 本發明化合物通常係經由口腔，非經腸，靜脈内、肌内、 皮下或以其他可注射方式，面頰、直腸、陰道、經皮及/ 或鼻途徑’及/或經由吸人進行投藥，呈醫藥製劑形式，其 包含無論是作成自由態驗或藥學上可接受之無機或有機加 成鹽之活性成份，呈藥學上可接受之劑型。依欲被治療之 病症與病患及投藥途径而定，組合物可在不同劑量下投藥。 在人類之⑺療處理中，本發明化合物之適當日服劑量為 約麵-H)毫克/公斤體重，較佳為购毫克/公斤體重。 較佳為口服配方，特別县y添丨斗、 符N疋片劑或膠囊，其可藉熟諳此藝 者所已知之方法調配，以描很、、去从 以徒仏活性化合物之劑量在〇·5毫克 至·毫克之範圍内’例如i毫克、3毫克、5毫克、川毫克、 25毫克、50毫克、1〇〇毫克及25〇毫克。 根據本發明之進-步方面，亦提供醫藥配方，其包含任 何本發明化合物或其藥學上可接受之衍生物，肖藥學上可 接受之佐劑、稀釋劑及/或載劑混合。 本發明化合物亦可併用可用於治療與肥胖、精神病學病 症、神經病症及疼痛有關聯之病症之其他治療劑。 藥理學性皙 式I-If化合物可用於治療肥胖，精神病學病症，譬如精神 病症、焦慮、焦慮-抑鬱病症、抑鬱、認知病症、記憶病症、 99958 -46- 200538098 精神分裂症、癲癇及相關症狀，及神經病症，譬如癡呆症、 多發性硬化、雷諾氏徵候簇、巴金生氏病、亨丁頓氏舞蹈 症及阿耳滋海默氏疾病。此等化合物亦潛在地可用於治療 免疫、心血管、生殖與内分泌病症，及呼吸道與胃腸系統 相關之疾病。此等化合物亦潛在地可作為藥劑，用於停止 煙草消耗、治療菸鹼依賴性及/或治療菸鹼戒除徵狀、降低 菸鹼癖及作為抗吸煙藥劑。此等化合物亦可免除通常伴隨 著及煙如止之體重增加。此等化合物亦潛在地可作為藥 劑’用於治療或預防腹瀉。 此等化合物亦潛在地可作為藥劑，用於降低易上癮物質 癖/復發，該物質包括但不限於精神運動活性劑，譬如菸 鹼、酒精、古柯鹼、安非他命、阿片製劑、苯并二氮七圜 類及巴比妥酸鹽。此等化合物亦潛在地可作為藥劑，用於 治療藥瘾及/或藥物濫用。 因此，一般期望提供一種在降低被濫用物質癖上係為活 的且不會使因被濫用物質所造成之交感神經回應速率 更為惡化，及具有有利藥效作用之化合物與治療方法。 此等化合物亦潛在地可作為藥劑，用於治療疼痛病症， 包括但不限於急性與慢性感受傷害、炎性與神經病原性疼 痛及偏頭痛。 ^ 於另方面，本發明係提供式wf化合物，作為藥劑使用。 於進一步方面，本發明係提供式wf化合物在藥劑製備上 之用途，該藥劑係用於治療或預防肥胖，精神病學病症， 精神病症、焦慮、焦慮-抑鬱病症、抑鬱、兩極病症、 99958 -47- 200538098 ADHD、認知病症、記情波、产 ,., 心’症、精神分裂症、癲癇及相關症 狀，神經病症，譬如癡早、片 ^ ^ L| M示症、多發性硬化、巴金生氏病、 亨丁頓氏舞蹈症及阿耳滋海默氏疾病，以及疼痛相關病 症，包括但不限於急性與慢性感受傷n 性疼痛及偏頭痛，苴肖枯斜女+ 八匕栝對有需要之病患投予藥理學上有 效量之式Mf化合物。 ；v方面本發明係提供一種治療肥胖，精神病 學病症’譬如精神病症、焦慮、焦慮_抑鬱病症、抑營、兩 極病症、ADHD、認知症、/^、4 # 一 丙症5己憶病症、精神分裂症、癲癇 及相關症狀’及神經病症，譬如癡呆症、多發性硬化、巴 金生氏病、予丁頓氏舞蹈症及阿耳滋海默氏疾病，以及疼 痛相關病症’包括但不限於急性與慢性感受傷害、炎性盘 神經病原性疼痛及偏頭痛之方法，其包括對有需要之病患 投予藥理學上有效量之式I-If化合物。 本發明化合物係特別適雜治療肥胖，例如藉由食懲與 體重之降低、體重降低之維持及體重回復之預防。本發明 化合物亦可用以預防或逆轉藥物所引致之體重增加，例如 因抗精神病（致類神經病症狀）治療所造成之體重增加。本 發明化合物亦可用以預防或逆轉與吸煙停止有關聯之體重 增加。 於另方面，本發明係提供一種治療肥胖、第π型糖尿 病、代謝徵候簇之方法’及-種預防第Π型糖尿病之方法， 其包括對有需要之病患投予藥理學上有效量之式Hf化合 物。 口 99958 •48- 200538098 組合療法 本發明化合物可併用另一種 ^ 用於、療與動脈粥瘤硬化 進展有關聯病症之治療劑，該病症譬如高血厂堅' :曰症、脂血症障礙、糖尿病及料。例如，本發明化 合物可併用會影響生熱作用 七瞧处知k / 月日肪吸收、過飽 或腸此動性之化合物。本發明化合物可併用 LDL·· HDL比例之治療劑，或一 生 降低
量上降低之藥劑。㈣有糖^以成咖膽固醇循環含 ㈣纟患有糖尿狀紅巾，本發明化合物 亦可與用以治療微血管病相關併發症之治療劑合併使用。 本發明化合物可與用於治療代謝徵候镇或第2型糖尿病 =有關聯併發症之其他治療劑一起使用；其包括雙縮胍 樂胰島素(合成之胰島素類似物)、口服抗高血糖藥(其 係被區分成腾食葡萄糖調節劑與葡萄糖菩酶抑制劑以 PPAR調制劑。 於本發明之另-I®，式Hf化合物或其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物，可伴 隨著PPAR調制劑例如帖沙葛利札（tesaglitazar)投藥。沖調 制劑包括但不限於PPARa及/或7催動劑，或藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、此種鹽之溶劑合物，或其前體藥物。適 當PPARa及/或y催動劑、藥學上可接受之鹽、溶劑合物、 此種鹽之溶劑合物或其前體藥物，係為此項技藝中所習知。 此外’本發明之組合可搭配磺醯脲使用。本發明亦包括 併用膽固醇降低劑之本發明化合物。於本申請案中所指稱 之膽固醇降低劑包括但不限於HMG_c〇A還原酶（3_經基各甲 -49- 99958 200538098 基戊二醯基辅酶八還原酶 原酶抑制劑為制菌辛，例…適“也’祕coA還 洛蘇伐制菌素(―η)。 在本申㈣案中，”膽固一 原酶抑制劑之化學改質物，链如亦包括祕㈤還 ..卜 、 5 曰類、耵體藥物及新陳代 谢產物，無論是活性或非活性。 亦匕括併用迴腸膽汁酸輸送系統抑制劑（IBAT抑
制⑷之本發明化合物。本發明亦包括併用膽汁酸結合樹脂 之本發明化合物。 步方面，係提供 一種組合治療， 人類，投予有效 根據本發明之另一進一 其包括對需要治療處理之溫血動物，譬如 置之式Hf化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、此種 鹽之溶劑合物或其前體藥物，視情況伴隨著藥學上可接受 之稀釋劑或載劑’ 1同時、相繼或個別投予—或多種下列 藥劑，選自： CETP (膽固醇酯轉移蛋白質）抑制劑，· 膽固醇吸收拮抗劑； MTP(微粒體轉移蛋白質）抑制劑； 菸鹼酸衍生物，包括緩慢釋出與組合產物； 植物崔醇化合物； 普洛布可(probucol); 抗肥胖化合物，例如奥麗斯特（orlistat)(Ep 129,748)與希布拉胺 (sibutramine)(GB 2，184，122 與 US 4,929,629); 抗高血壓化合物，例如血管收縮素轉化酶(ACE)抑制劑，例 如利辛諾普利（lisinopril)與瑞米普利（ramipril)，血管收縮素π 99958 -50- 200538098 受體拮抗劑，腎上腺素能阻斷劑，α腎上腺素能阻斷劑， /3腎上腺素能阻斷劑，例如美多心安（metoprolol)與美多心安 (metoprolol)號珀酸鹽，混合之α/召腎上腺素能阻斷劑，腎上 腺素能刺激劑，#5通道阻斷劑，例如非若地平（felodipine)， AT-1受體阻斷劑，例如坎地沙坦（candesartan)與坎地沙坦-西列 西提（candesartan cilexetil)，鹽尿劑，利尿劑或血管擴張劑； CB1拮抗劑或逆催動劑，例如利夢那班（rimonabant); 另一種黑色素聚集激素（MCH)拮抗劑； PDK抑制劑；或 核受體例如LXR、FXR、RXR及RORa之調制劑； SSRI ； 5_羥色胺拮抗劑； 或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、此種鹽之溶劑合物或 其前體藥物，視情況伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 因此，於本發明之另一項特徵中，係提供一種在需要治 療之溫血動物譬如人類中治療第2型糖尿病及其有關聯併 發症之方法，其包括對該動物投予有效量之式Hf化合物或 其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、此種鹽之溶劑合物或其 前體藥物，以同時、相繼或個別投藥方式，伴隨著有效量 之得自此組合段落中所述之其他化合物種類其中一種之化 合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、此種鹽之溶劑 合物或其前體藥物。 因此，於本發明之另一項特徵中，係提供一種在需要治 療之溫血動物譬如人類中治療血脂肪過多症狀之方法，其 99958 -51 - 200538098 包括對該動物投予有效I $ T Tf π X & > β π双里之式I_If化合物或其藥學上可接 受之鹽、溶劑合物、此鍤gg夕、、〜今丨人^4 此種孤之洛劑合物或其前體藥物，以 同時、相繼或個別投筚方式，座,左W ’ 仅朵万式，伴隨著有效量之得自此組合 . &落中所述之其他化合物種類其中-種之化合物，或其藥 學上可接文之鹽、溶劑合物、此種鹽之溶劑合物或其前體 藥物。 根據本發明之進一步方面，係提供一種醫藥組合物，其 Φ 包含式wf化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、此種 鹽之溶劑合物或其前體藥物，及得自此組合段落中所述之 其他化合物種類其中一種之化合物，或其藥學上可接受之 鹽、溶劑合物、此種鹽之溶劑合物或其前體藥物，伴隨著 藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 根據本發明之進一步方面，係提供一種套件，其包含式 I-If化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、此種鹽之溶 劑合物或其前體藥物，及得自此組合段落中所述之其他化 # 合物種類其中一種之化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶 劑合物、此種鹽之溶劑合物或其前體藥物。 根據本發明之進一步方面，係提供一種套件，其包含： a) 式I-If化合物或其樂學上可接受之鹽、溶劑合物、此種鹽 之溶劑合物或其前體藥物，呈第一種單位劑型； b) 得自此組合段落中所述之其他化合物種類其中一種之化 • 合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、此種鹽之溶劑 合物或其前體藥物；呈第二種單位劑型；及 c) 用以容納該第一種與第二種劑型之容器裝置。 99958 -52- 200538098 根據本發明之進一步方面，係提供一種套件，其包含： a) 式I-If化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、此種鹽 之溶劑合物或其前體藥物，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑 或載劑，呈第一種單位劑型； b) 得自此組合段落中所述之其他化合物種類其中一種之化 合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、此種鹽之溶劑 a物或其鈿體藥物’呈第二種單位劑型；及 c) 用以容納該第一種與第二種劑型之容器裝置。 根據本發明之另一特徵，係提供式]^^化合物或其藥學上 可接叉之鹽、溶劑合物、此種鹽之溶劑合物或其前體藥物， 及此組合段落中所述其他化合物之一，或其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、此種鹽之溶劑合物或其前體藥物，於藥 劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中，用於 治療代謝徵候簇或第2型糖尿病及其有關聯之併發症。 根據本發明之另一特徵，係提供式化合物或其藥學上 可接^:之鹽、溶劑合物、此種鹽之溶劑合物或其前體藥物， 及此組合段落中所述其他化合物之一，或其藥學上可接受 之鹽、溶劑合物、此種鹽之溶劑合物或其前體藥物，於藥 劑製造上之用途，該藥劑係在溫血動物譬如人類中用於治 療血脂肪過多症狀。 根據本發明之進一步方面，係提供一種組合治療，其包 括對需要治療處理之溫jk動物譬如人類，投予有效量之式 Wf化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物、此種鹽之溶 劑合物或其前體藥物，視情況伴隨著藥學上可接受之稀釋 99958 -53- 200538098 劑或載劑，且同時、相繼或個別投予有效量之此組合段落 中所述其他化合物之一，或其藥學上可接受之鹽、溶劑合 物、此種鹽之溶劑合物或其前體藥物，視情況伴隨著藥學 上可接受之稀釋劑或載劑。 【實施方式】 實驗段落
現在，本發明係更詳細地以下述實例說明，其並非欲被 解釋為限制本發明。 縮寫 aq. 水溶液
Ac 乙醯基
Bu 丁基 tBoc 第三丁氧羰基
Cbz 苄氧羰基 CH0 中國大頰鼠卵巢（細胞） DCM 二氣甲烷 DIPEA 二-異丙基乙胺 DMA 二甲基乙醯胺 DMF N，N-二甲基曱醯胺 DTT 二硫基蘇糖醇 EDC.HC1 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 EDTA 乙二胺四醋酸 ELS 蒸發性光散射 ESI 電喷霧離子化作用 99958 -54- 200538098
Et 乙基 GDP 鳥嘌呤核糖苷5’-二磷酸鹽 HATU 六氟磷酸〇-(氮苯并三唑小基）-N，N，N’，Nf-四甲 基錁 HEK 人類胚胎腎臟（細胞） HEPES N-2-羥乙基六氫吡畊-N’-2-乙烷磺酸 HPLC 高性能液相層析法 LC 液相層析法 MP-BH(OAc)3 巨孔性聚合體結合之三乙醯氧基硼氫化物 (可得自 Argonaut) MS 質量光譜學 P0I-BH3 CN (聚苯乙烯基曱基）三曱基銨氰基彌氫化物 (裝載4.1-4.3毫莫耳BH3CN/克） Pol-CHO 4-苄氧基苯甲醛聚苯乙烯 (裝載〜2·66毫莫耳CHO/克） SELECTFLUORT M試劑· 1-氯基甲基冰氣-1，4-重氣雙ί哀弁 [2·2·2]辛雙（四氟硼酸鹽） TBTU 四氟硼酸Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲基-0-(苯并三唑小基）錫 TEA 三乙胺 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 TLC 薄層層析法 TMSC1 氣基（三甲基)石夕烷 Tris 參羥甲基胺基甲烷 99958 -55- 200538098
Tween t rt. sat. br bs d dd 聚氧化乙烯花楸聚糖單月桂酸酯 第三 室溫 飽和 寬廣 寬廣單峰 二重峰之二重峰 m 多重峰 q 四重峰 s 單重峰 t 三重峰 一般實驗程序 急驟式管柱層析係採用MERCK正相矽膠6〇A(40-63微米） 或裝有FLASH12+M或FLASH25+M或40+M矽膠藥筒之 Biotage Horizon Pioneer® HPFC系統。質譜係被記錄於裝有以氣 動方式輔助電喷霧界面（LC-MS)之Waters Micromass ZQ單一四 極上。 HPLC 分析係於 GynkotekP580HPG，具有 GynkotekUVD 170S UV-Vis偵測器之梯度液泵上進行。管柱·· Chromolith性能 RIM8e，4.6 X 100毫米，流動相A ··乙腈，流動相B : 0.1% TFA (水 溶液），流量：3毫升/分鐘，注射體積：20微升，偵測：254與 275毫微米。 純化係於半製備之HPLC ’ Shimadzu LC-8A ，裝有 99958 -56- 200538098
Waters X-terra® Prep MS C! 8 管柱，250 毫米 x 50 毫米（10 微米）之 ShimadzuSPD-10AUV-vis·偵測器，或在具有UV-偵測，裝有 Kromasil 10 微米 C8 250 毫米 X 20 毫米管柱之 Waters Prep LC 2000， 或在半製備之 HPLC，Shimadzu LC-8A，裝有 Waters Symmetry® 100 毫米x 19毫米C18 5微米管柱之ShimadzuSPD-lOAUV-vis·-偵測 器上進行。 自動化HPLC純化係使用裝有UV、ELS及MS偵測之 Waters Fraction Lynx 系統，與 Ace C8 5 // 10 公分 X 21.2 内徑管柱達 成。流動相為 A : 95%CH3CN 與 B : 5%CH3CN + 95%0.1M NH4OAc，以梯度液從100%B至100%A，於10分鐘内，在25 毫升/分鐘流率下。 1H NMR 與 13 C NMR 光譜係於 298 K 下，在 Varian Unity Plus 400 mHz 或 Varian Inova 500 MHz 或 Varian Unity Plus 600 MHz 或 Brnker Avance 300 MHz 或 Varian Gemini 2000 300 MHz 上獲得。化學 位移係以ppm表示，以溶劑殘留吸收峰作為内標準：CDC13 δΗ7·26, 5C77.2 ; MeOH-d4 5h3.31，5C49.0 ; DMSO-d6 δΗ2.50 ; δ c 39.5 ppm. 微波加熱係使用單節點加熱，在得自Personal Chemistry， Uppsala，Sweden 之 Smith Creator 中進行。 化學名稱（IUPAC)係使用軟體ACD/命名第6.00版產生。 起始物質之名稱/參考編號（CAS編號）係無論是市購可 得’或根據文獻程序製成。 5-[4-(三氟曱氧基）苯基]-2-呋喃醛，306935-95-5 ; 5-(2,4-二氣笨 基）-2-咬喃醛，56300-69-7 ;六氫吡啶-4-基胺基甲酸第三-丁酯， 99958 -57- 200538098 73874-95-0 ; 3-胺基-四氫ρ比洛小竣酸第三-丁酯，186550-13-0 ; 3-(3-氯苯基）丙酸，21640-48-2 ; (2E)-3-(3-氯苯基）丙烯酸， 14473-90-6 ;氣醋酸，79-11-8 ; 3,5-二氟酚，2713-34-0 ; 2-羥基苯甲 腈，611-20-1 ;異喹琳-5-醇，2439-04-5 ; 2,6-二-異丙酚，2078-54-8 ; 3-異丙酚，618-45-1 ; 4-胺基三氟化苯，455-14-1 ; 4-胺基-苯曱腈， 873-74-5 ; 5-甲醯基-2-呋喃基二羥基硼烷，27329-70-0 ; 2-胺基-5-氣基嘧啶，5428-89-7 ; 4-吡啶-2-基苯甲醛，127406-56-8 ; 5-(4-氣苯 基）-2-吱°南酸，34035-03-5 ; 1-[4-(三氟甲氧基）苯基]-iHwtl：洛-3-叛 曱醛，439094-17_4 ; 3·(1Η-吡咯小基）苯甲醛，129747-77-9 ; 3-吡啶 -2-基苯甲醛，85553-53-3 ; 5-(2,4-二氯苯基）_2_吱喃醛，56300-69-7 ; 1-(4-溴苯基）-1Η_吡咯-3-羧曱醛，477850-19-4 ; 5-[1-曱基_5-(三氟 曱基）-1Η-吡唑_3_基]嘍吩-2-羧曱醛，175202-93-4 ;苯胺，62-53-3 ; 1-苄基六氫吡啶-4-胺，50541-93-0 ;氣化氯乙醯，74-04-9 ; 2-氣苯 胺，95-51-2 ; 3-氣苯胺，108-42-9 ;氯曱酸 1-氯乙酯，50893-53-3 ; 2_氯酚，95-57-8 ; 3-氯酚，108-43-0 ; 2,5-二曱氧基-3-四氫呋喃羧 醛，50634-05-4 ; 3-氟基酚，372_20-3 ; 108-43-0 ; 3-羥基-苯曱腈， 873-62-1 ; 5-三氟曱基-吡啶-2-基胺，74784_70_6 ; 3-羥基吡啶， 109-00-2 ; 3-氯基硫酚，2037-31-2 ;酚，108_95-2 ; 4-胺基六氫吡啶 小羧酸第三-丁酯，87120-72-7 ; 3_(三氟甲氧基）酚，827-99-6 ; 4-甲氧基苯胺，104-94-9 ; 3-胺基各(三氟甲基）吡啶，106877-33-2 ; 3,4-二氟酚，2713-33-9 ; 3-苯基酚，580-51-8 ; 2-氯基-5-羥基吡啶， 41288-96-4 ; 3-氯酚，108-43-0 ; 2-(4-氣苯氧基）-2-曱基丙酸， 882-09-7 ; 4-酮基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，79099-07-3 ;氣基 (三甲基）石夕烷，75-77-4 ; (3-氣苯氧基）醋酸，588-32-9 ; Selectfluor 99958 -58- 200538098 試劑，140681-55-6 ;氯醋酸，; 3-氣酚，l〇8-43_0 ; 3,4-二氟-盼，2713-33-9 ; —氮四圜冰基胺基甲酸第三-丁 @旨，91188-13-5 ; 4-(三氟甲基磺醯基）苯胺，473-27-8; 2,2-二氟-苯并[1，3]二氧伍圜 烯-5-基胺，1544-85-0.
中間物之製備 實例A 2-(3-氣苯氧基)-N_六氩p比咬·4·基乙酿胺 i) Ν_(1·苄基六氩吡啶_4_基)-2氣乙醯胺 將氯化氣乙醯（1.68毫升，21·1毫莫耳）逐滴添加至1-苄基 六氫吡啶斗胺（3.65克，19·2毫莫耳）在DCM (65毫升）中之經 攪拌溶液内。將混合物於室溫下攪拌2小時。然後，添加另 外之DCM(100毫升）。將有機相以NaHC03(3xlOO毫升飽和水 溶液）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，而得4·43克（86%) 標題化合物，為灰白色固體。將此物質使用於下一步驟中， 無需進一步純化。 ^NMRCDMSO-^) δ 8.11 (br d，1Η)，7.20-7.35 (m，5Η)，4.00 (s，2Η)，3.53 (m5 1Η)，3.44 (s，2Η)，2 73 (m，2H)，2.00，(m，2H)，1.69 (m，2H)，1.34-1.48 (m，2H). MS (ESI) 267 (M+H+). ii) N-(l-芊基六氩吡啶-4_基)-2-(3-氣苯氧基）乙醯胺 將第三-丁醇鉀（2.24克，19.0毫莫耳）分次添加至3_氯酚 (2.33克，18.1毫莫耳）在THF (75毫升）中之溶液内，並於室溫 下擾拌混合物’直到獲得透明溶液為止。逐滴添加已溶於 THF (50毫升）中之N-(1_爷基六氫吡啶斗基>2_氣乙醯胺（439 99958 -59- 200538098 克，16.5毫莫耳），歷經10分鐘，並將混合物擾拌4小時， 然後，添加另外之第三-丁氧化鉀（0.2克，1.8毫莫耳），接著， 於室溫下進一步攪拌1小時。添加水（50毫升），並使混合物 濃縮。以EtOAc (3 X 75毫升）萃取含水殘留物，並以1 μ naOH (75毫升）洗務合併之有機相。使有機相濃縮，並使殘留物 於矽膠上純化，以DCM: MeOH(98: 2)溶離，而得5.15克（87%) 標題化合物，為灰白色固體。 1H NMR (DMSO-d6) 5 7.96 (br d? 1H)? 7.22-7.35 (m5 6H)? 6.99-7.04 (m, 2H)，6.93 (m，1H)，4.49 (s，2H)，3.63 (m，1H)，3.44 (s，2H)，2.74 (m，2H)， 1.99(m，2H)，1.68(m，2H)，1.43-1.55 (m，2H). MS (ESI) 360 (M+H+). iii) 2-(3-氣本氧基）-N_六氮I»比咬-4-基乙酿胺 將氯甲酸1-氯乙酯（2·04克，14·3毫莫耳），添加至N-(i-苄基 六氫峨唆-4-基）-2-(3-氯苯氧基）乙醯胺（4.1克，11.4毫莫耳）在 二氣乙烷（70毫升）中之溶液内，並將混合物於回流下加熱1 小時。使反應混合物濃縮，並添加甲醇（70毫升），及加熱 至回流，歷經17小時（過夜）。使反應混合物濃縮，並使殘 留物溶於HC1中，以水（1〇〇毫升）稀釋，及以Et2〇(2x75毫升） 萃取。以2M NaOH使水相呈鹼性，並以Et0Ac (2 X 15〇毫升） 萃取。使合併之有機相濃縮，並使殘留物於矽膠上純化， 首先以 DCM ·· MeOH (9 ·· 1)，接著以含有 i〇/。TEA 之 DCM ·· MeOH (8 ·· 2) ’及最後以含有1% TEA之DCM ·· MeOH (7 : 3)溶離，而 付2.25克（73%)標題化合物。 WNMR^DMSOO 5 7·97 (br d，1H)，7.31 (t，1H)，7·02-7_05 (m，2H)， 99958 -60- 200538098 6·92 (dd，1H)，4.49 (s，2H)，3·66 (m，1Η)，2·90 (m，2H)，2·46 (m，2H)，1.62 (m，2H)，1.24-1.39 (m，2H). MS (ESI) 269 (M+H+).
實例B與D之化合物係使用實例A中所述之方法，以類似 方式製自N-(l-爷基六氫外1： °定·4-基）-2-氯乙醯胺與適當紛： 實例B 2-(3-氮基苯氧基)-N_六氮〃比贫-4-基乙酿胺 使粗產物於矽膠上純化，首先以DCM : MeOH (9 ·· 1)，接 著以含有1% TEA之DCM: MeOH (8 ·· 2)，及最後以含有1% τΕΑ 之DCM : MeOH (7 : 3)溶離，而得標題化合物，34%產率（兩 個步驟）。 1H NMR (CDCI3，構形異構物混合物，*表示較少之構形異構 物吸收峰）5 7.43 (t，1Η)，7.33 (br d，1Η)，7.13-7.25 (m，2Η)，6·49 (dbi; 1H)，6·34* (d Η 1H)，4·49 (s，2H)，4.01 (m，1H)，3.89* (m，1H)，3.12-3.25 (m，3H)，2_85-2.95*(m，2H)，2.70-2.82(m，2H)，2.06-2.16*(m，2H)，1.88- 2.03 (m, 2H)5 1.42-1.58 (m, 2H). 13 C NMR (CDCI3，構形異構物混合物，*表示較少之構形異構 物吸收峰）δ 166.4, 157.3, 130.9, 126.1，119.6, 119.5*，118.4,118.3*， 113.8, 67·6, 53.5*，50·6*，46.9*，46.4, 45.0, 32.5, 32.2*. MS (ESI) 260.2 (M+H+).
實例C 氟基苯氧基)_N-六氫峨咬_4_基乙酿胺 使粗產物於矽膠上純化，首先以DCM : MeOH (9 : 1)，接 著以含有1%NH3(水溶液）之DCM: MeOH(9: 1)，及最後以含 99958 -61 - 200538098 有1% NH3 (水溶液）之DCM ·· MeOH (8 : 2)溶離，而得標題化合 物，61%總產率（兩個步驟）。 1H NMR (CDC13) d 7.27 (m，1H)，6.78-6.64 (m，3H)，6.41 (br d，1H)，4.45 (s，2H)，3.97 (m，1H)，3.07 (m，2H)，2.71 (m，2H)，1.95 (m5 2H)，1.76 (m，4H)， 1.44-1.31 (m? 2H). 13CNMR(CDC13) 5 166.9, 163.7 (d，J = 247 Hz)，158.4(d，J= 11 Hz)， 130.8 (d，J = 10 Hz)，11〇·3，1〇9·2 (d，J = 21 Hz)，102.9 (d，J = 26 Hz)，67.6， 46.7, 45.4, 33.3。 MS (ESI) 253.3 (M+H+)·
實例D 2-(2-氯苯氧基）-]\_六氩吡啶_4_基乙醯胺 使粗產物於矽膠上純化，首先以DCM : MeOH (9 : 1)，接 著以含有1% TEA之DCM : MeOH (8 ·· 2)溶離，而得標題化合 物，24%總產率（兩個步驟）： 1H NMR (CDC13) δ 7.37-7.39 (m5 1H)5 7.20-7.26 (m5 1H)? 6.95-7.00 (m? 2H)，6.87-6.89 (m，1H)，4.52 (s，2H)，4.09 (m5 1H)，3.40-3.60 (m，3H)，3.03 (m，2H)，2.20 (m，2H)，1.92-2.0 (m，2H). 13CNMR(CDC13) 5 167.5, 152.8, 130.6, 128·3, 123.3, 123.2, 114.4, 68.3, 44.3,43.0, 28.6. MS (ESI) 269.2 (M+H+).
實例E N-六氩吡啶-4-基-2-(吡啶-3-基氧基）乙醯胺 i)4-[(氣基乙醯基）胺基I六氩吡啶-1-羧酸第三丁酯 於室溫及N2大氣下，將4-胺基六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 99958 -62- 200538098 (5.0克，25毫莫耳）與氯化氯乙醯（3·ι克，27.5毫莫耳）在 DCM (50毫升）中之混合物攪拌，直到TLc顯示起始物質被消 耗（2.5小時）為止。將混合物以DCM稀釋，並以飽和NaHC03 水溶液洗務。分離有機層，並移除溶劑。使殘留物於石夕膠 上純化’以DCM : MeOH (9 : 1)溶離，而得6克（87%)標題化合 物。 1H NMR (CDC13) δ 6.47 (br s5 1H)5 3.86-4.16 (m, 5H)5 2.79-2.96 (m5 2H)? 1.82-2.0 (m5 2H), 1.28-1.53 (m, 11H). MS (ESI) 277 (M+H+). ii)4-{[(吡啶-3_基氧基）乙醯基】胺基}六氩吡啶小羧酸第三_ 丁酯 將第三-丁醇鉀（1.14克，1〇·1毫莫耳），添加至3-羥基吡啶 (1.03克，10.8毫莫耳）在THF (50毫升）中之溶液内，並將混合 物於室溫下攪拌20分鐘。逐滴添加THF (20毫升）中之4-[(氣 基乙醯基）胺基]六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（2·〇克，7.2毫莫 耳），歷經5分鐘，並於室溫下攪拌混合物，直到LC_MS顯 示起始物質被消耗為止。使混合物濃縮，並使殘留物溶於 H20 (100毫升）中，及接著，以EtOAc (3 X 70毫升）萃取。將合 併之有機相以鹽水（60毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，及濃 縮。使殘留物於矽膠上純化，以DCM : MeOH (9 : 1)溶離， 而得1.01克（42%)標題化合物。 1H NMR (CDC13) δ 8.41-8.24 (m? 2H), 7.32-7.18 (m? 2H)5 6.43 (br d5 J = 7.5 Hz，1H)，4.52 (s，2H)，4.18-3.95 (m，3H)，2.87 (m，2H)，1.93 (m，2H)， 1.45 (s，9H)，1.50_ 1.30 (m，2H). 99958 -63- 200538098 MS (ESI) 336 (M+H+). ill) N-六氫吡啶-4_基比啶-3_基氧基）乙醯胺 於4 {[〇比σ疋-3-基氧基）乙醒基]胺基丨六氫峨咬_i_叛酸第三· 丁酯（1.01克，3.0毫莫耳）在DCM(3〇毫升）中之溶液内，添加 TFA(5毫升），並於室温下攪拌混合物，直到1^^§顯示起 始物質被消耗為止。使反應混合物濃縮，並使殘留物溶於 EtOAc(200毫升）中，及以1MNa〇H(2x5〇毫升）與鹽水⑼毫 升）洗滌。於脫水乾燥（Na；2 S04)後，使有機相蒸發至乾酒。 以DCM (3 X 80毫升）萃取水相，並將合併之有機相以鹽水洗 條，脫水乾燥（Na2S04)，及蒸發。使合併之殘留物溶於dcm 中’過濾，及蒸發。使殘留物於石夕膠上純化，以DCM: MeOH : NEt3 ( 90 ·· 10 : 1 至 60 : 40 : 1 之梯度液）溶離，而得 〇·46 克（65%) 標題化合物，為膠黏性油。使此物質經由以DCM/Et2 Ο處理， 接著蒸發而固化。 1HNMR(MeOD-d4) δ 8.32 (d?J = 2.4 Hz5 lH)?8.18(m? 1Η), 7.50-7.35 (m，2H)，4.61 (s，2H)，3·89 (m，1H)，3.09 (m，2H)，2·69 (m，2H)，L88 (m，2H)， 1.52 (m，2H). 13CNMR(MeOD-d4) δ 169.4,156.1，143.2, 138.9, 125.8, 123.5, 68·3， 47.9, 45.7, 32.7. MS (ESI) 236(M+H+). 實例F與G之化合物係使用實例E中所述之方法，以類似 方式製自4-[(氣基乙醯基）胺基]六氫吡啶小羧酸第三-丁酯與 適當酚： 99958 -64- 200538098
實例F Ν·六氩吡啶-4-基-2_丨3-(三氟甲氧基）苯氧基】乙醯胺 總產率（兩個步驟）56%。 1H NMR (MeOD-d4 ) δ 7.33-7.44 (m? 1H)? 6.86-7.03 (m5 3H)5 4.54 (s5 2H), 3.81- 3.95 (m，1H)，3.01-3.13 (m，2H)，2.60-2.73 (m，2H)，1.78-1.92 (m，2H)， 1.40- 1.57 (m5 2H). 13CNMR(MeOD-d4) 5 169/7, 160.4, 151.4, 131.8, 121.9(q，J = 255Hz)， 114·9，114.4，109·4,68·4,48·0,45·8,32·9· MS (ESI) 319.2 (M+H+).
實例G 2-苯氧基_N_六氩吡啶-4·基乙醯胺 總產率（兩個步驟）45%。 1H NMR (MeOD-d4 ) (5 6.91-7.03 (m，3H)，7.23-7.34 (m，2H)，4.48 (s，2H)， 3.81- 3.96 (m，1H)，3.01-3.06 (m，2H)，2·60-2·69 (m，2H)，1.82-1.86 (m，2H)， 1.41- 1.55 (m, 2H). 13CNMR(MeOD_d4) 5 170.2,159.2,130_6, 122.8, 115.8, 68.2, 47.9, 45.8, 32.9. MS (ESI) 235.3 (M+H+).
實例H 1-【4_(三氟甲基）苯基HH-吡咯-3_羧甲醛 於2,5·二甲氧基各四氫呋喃羧醛（8.0克，49.9毫莫耳）在醋 酸（120宅升）中之溶液内，添加4_胺基三氟化苯（8 〇5克， 宅莫耳），並於回流及氮大氣下加熱混合物，直到HpLC顯 示起始物質被消耗為止。使反應混合物濃縮，並使殘留物 99958 -65- 200538098 溶於EtOAc (500毫升）中，及以2M NaOH (水溶液）(100毫升）與 鹽水洗滌。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，然後，蒸發至乾涸。 使殘留物於Si02上純化，以DCM，及最後以DCM ·· MeOH (98 : 2)溶離，而得8.56克（72%)標題化合物（94%純物質，HPLC純 度）。 1H NMR (CDC13) 5 9.87 (s，1H)，7.76 (m，2H)，7.72 (m，1H)，7.55 (m，2H)， 7.14(m，lH)，6.84(m，1H)· 13 C NMR (CDC13) 5 185.5, 142.2, 129.4 (q，J = 33 Hz)，129.0, 127.4 (q， J = 4 Hz)，126.8, 123.8 (q，J = 272 Hz)，122.1，121.1，110.5. MS (ESI) 240 (M+1H+). 實例I、J、K、L、Μ、N及O之化合物係使用實例H中 所述之方法，以類似方式製自2,5-二甲氧基-3-四氫呋喃-羧醛 與適當芳族胺：
實例I 1·苯基_1H-吡咯_3·羧曱醛 MS (ESI) 272 (M+H+).
實例J 1·(2-氱苯基）-1Η-吡咯-3_羧甲醛 1HNMR(DMSO-d6)(5 9.78(s，lH)，7.93(m，lH)，7.68-7.74(m，lH)，7.50-7.60 (m，3H)，7·17 (m，1H)，6.66 (m，1H). MS (ESI) 206.2 (M+H+).
實例K l-(3_氱苯基）-lH-吡咯-3-羧甲醛 1H NMR (CDC13) 6 9.85 (s，1H)，7.65 (m，1H)，7.45-7.36 (m，2H)，7·35- 99958 -66- 200538098 7.28 (m，2H)，7.07 (m，1H)，6.80 (m，1H). 13CNMR(CDC13) 6 185.5, 140.6, 135.7, 131.1，128.6, 127.5, 127.0， 122.3, 121.5, 119.3, 110.1· MS (ESI) 206 (M+H+).
實例L l-【5_(三氟甲基）吡啶-2_基】-lH_吡咯-3-羧甲醛 MS (ESI) 241 (M+H+). 實例Μ 1-(4-甲氧苯基)-1Η-吡咯_3-羧甲醛 MS (ESI) 202 (M+H+).
實例N 1-(5-氣基嘧啶-2-基）-1Η-吡咯-3·羧甲醛 1H NMR (CDC13) 5 9.90 (s，1H)，8.63 (s，2H)，8·36 (m，1H)，7.76 (m，1H)， 6.78 (m? 1H). 13CNMR(CDC13) δ 185.8, 157.2, 153.6, 129.5? 128.2, 127.6, 121.6,110.2. 實例〇 4_(3-甲醯基-1H-吡咯小基）苯甲腈 1H NMR (CDC13) 5 9.88 (s，1H)，7·80 (d，2H)，7.73 (m，1H)，7.55 (d，2H)， 7.15(m，lH)，6.86(m，1H). 13CNMR(CDC13) 6 185.4, 134.1，129_2, 126.6, 124.6, 121.8, 121.1， 118.0, 110.8. MS (ESI，直接入口管）197.2 (M+H+).
實例P 1-(6-三氟甲基·吡啶_3-基）-1Η-吡咯-3-羧甲醛 99958 -67- 200538098 於2,5-二甲氧基各四氫呋喃羧醛（2·2克，13.6毫莫耳）在醋 酸（40毫升）中之溶液内，添加3-胺基-6-(三氟甲基）说啶（2.〇 克’ 12.3耄莫耳），並於6〇°C及氮大氣下加熱混合物，直到 HPLC顯示起始物質被消耗為止。使反應混合物濃縮，並使 殘留物於Si〇2上純化，以庚烷：Et0Ac (7〇 : 3〇)，及最後以庚 烧：EtOAc (60 : 40)溶離。將有關聯之溶離份合併，濃縮， 以Ε^Ο處理，及過濾，而得L48克（50%)標題化合物。 1H NMR (CDC13) 5 9.89 (s，1H)，8·88 (d，1H)，7.94 (m，1H)，7.83 (m，1H)， 7.75 (m，1H)，7.17 (m，1H)，6.88 (m，1H)· 13 C NMR (CDC13) 6 185.3, 146.7 (q，J = 36 Hz)，142.4, 138.0, 129.6， 129.0, 126·5, 122.0, 121.7 (q，J = 3 Hz)，121.2 (q，J = 274 Hz)，111.3· MS (ESI) 241 (M+H+).
實例Q 2-(3,4_二氟苯氧基）-N-四氩峨洛_3_基乙酿胺 i) 3-(2-氯_乙醯胺基）_四氫吡咯+叛酸第三_丁酯 於3-胺基-四氫吡咯-μ羧酸第三-丁酯（4·89克，26.3毫莫耳） 與三乙胺（3.19克，31.5毫莫耳）在DCM (50毫升）中之溶液 内’於氮大氣下，逐滴添加氣化氣乙醯（2.3〇毫升，28.9毫莫 耳）。於室溫下攪拌混合物，直到LC_MS顯示起始物質完全 轉化為止。移除溶劑，並使殘留物再溶於DCM (200毫升） 中。將有機相以飽和NaHC03水溶液（2 X 1〇〇毫升）、鹽水（1〇〇 毫升）洗滌’並於蒸發至乾涸前，以Na2 s〇4脫水乾燥。使殘 留物於Si〇2管柱上純化，以DCM/Me〇H 97 : 3溶離，而得2.3 克（33%)標題化合物。 99958 -68 - 200538098 ii) 3-[2_(3,4-二氟-苯氧基)-乙醯胺基】-四氫吡咯小鼓酸第三_ 丁酯 於3,4-二氟酚（〇_77克，5.9毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液 内，添加K〇tBu (0.66克，5.9毫莫耳），並將所形成之深紅色 溶液於室溫下攪拌約15分鐘。添加THF (10毫升）中之3-(2-氣一 乙醯胺基）-四氫吡咯小羧酸第三-丁酯（1·42克，5.4毫莫耳）， 並於40°C下加熱反應混合物，直到藉由LC/MS判斷為完全為 止。使混合物冷卻至室溫，添加水（50毫升），並將混合物 濃縮至約50毫升，移除THF。添加水（50毫升）與EtOAc (50毫 升）’並分離液相。以另外2 X 50毫升EtOAc萃取水相。將合 併之有機相以lMNaOH(50毫升）、鹽水洗滌，及最後以 Na] SO4脫水乾燥。蒸發溶劑，獲得暗色深殘留物，使其於 Si〇2管柱上純化，以DCM/MeOH 97 : 3溶離，而得U6克（60%) 標題化合物。 iii) 2-(3,4_二氟苯氧基)_N-四氩吡咯各基乙醯胺 於3-[2-(3,4-二氟-苯氧基）-乙醯胺基]-四氫p比略_丨·竣酸第三-丁酯（U6克，3·25毫莫耳）在DCM (30毫升）中之溶液内，添 加TFA (5毫升），並將混合物於室溫下攪拌45分鐘，然後， LC-MS顯示其完全轉化成產物。使反應混合物蒸發至乾涸， 並使殘留物溶於EtOAc (200毫升）中。將有機相以2Μ naOH (2x50毫升）、鹽水（50毫升）洗滌，並接著以Na2s〇4脫水乾 燥，及蒸發。使殘留物於Si02管柱上純化，首先以DCM/MeOH 8 : 2 ’然後以含有2% NH3 (水溶液）之DCM/MeOH 8 : 2溶離。 使有關聯之溶離份蒸發至乾涸，再溶於CHC13 (30毫升）中， 99958 -69- 200538098 及與5M NaOH (10毫升）一起攪拌約i小時。分離液相，並使 有機相以MgS〇4脫水乾燥，及蒸發至乾涸，而得〇.54克標題 化合物，為油狀物。 1H NMR (CD3 OD) δ 7.19 (q，1H)，6.95 (m，1H)，6.78 (m5 1H)，4.48 (s，2H)， 4.37 (m，1H)，2.7-3.1 (m，4H)，2.12 (m，1H)，1.70 (m，1H) MS (ESI+) 257.1 (M+H+).
實例R 1·(2,2-二氣-苯并[1，3】二氧伍圚（稀)_5_基比嘻·3_叛甲搭 於2,5-二曱氧基-3-四氫呋喃羧醛（ι_〇克，6.4毫莫耳）在醋酸 (40毫升）中之溶液内，添加2,2-二氟-苯并[1，3]二氧伍圜烯-5-基胺（1.0克，5.8毫莫耳），並將混合物於6〇°C及氮大氣下加 熱，直到HPLC顯示起始物質被消耗為止。使反應混合物濃 縮，並使殘留物於Si02上純化，以庚烷·· EtOAc (4 : 1)溶離， 而得0.64克（44%)標題化合物。 1H NMR (CDC13) δ 9.85 (s，1H)，7·58 (m，1H)，7.16 (m，3H)，7·00 (m，1H)， 6.80 (m5 1H). 13CNMR(CDC13) δ 185.5, 144.6, 142.9, 136.1，135.4, 132.0, 128.6， 127.4, 122.9, 117.1，110.3, 110.2, 104.4· MS (ESI) 252 (M+H+).
實例S l-(4_三氟甲烷磺醯基_苯基)·ιη-吡咯-3-羧甲醛 於2,5-二甲氧基各四氫呋喃羧醛（0.78克，4.89毫莫耳）在醋 酸（15毫升）中之溶液内，添加4-(三氟甲基磺醯基）苯胺（1.〇 克’ 4.44宅莫耳）’並於6〇°C及氮大氣下加熱混合物，直到 99958 -70- 200538098 HPLC顯示起始物質被消耗為止。使反應混合物濃縮，並使 殘留物於Si02上純化，以庚烷·· EtOAc (4 ·· 1)溶離，接著自 EtOAc/庚烧結晶，而得0.52克（39%)標題化合物。 ^NMRCDMSO-dg) ά 9.83 (s? 1H), 8.53 (m3 1H)? 8.28-8.16 (m5 4H)5 7.79 (m，lH)，6.78(m，lH)· MS (ESI) 304 (M+H+). 資施例 實例1 2-(3•氣苯氧基)_N-{1-[(1-苯基_1H-吡咯-3-基）甲基】六氩吡啶·4-基}乙醯胺 使2-(3-氣苯氧基）六氫吡啶-4-基乙醯胺（0.3克，1.1毫莫 耳）與1-苯基-1H-吡咯_3-羧甲醛（0.2克，1.2毫莫耳）溶於二氯 乙烷（7毫升）中。然後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉（〇·37克， 1.75毫莫耳），並於室溫下攪拌混合物，直到LC-MS顯示起 始物質被消耗為止。添加NaHCO3(10毫升飽和水溶液），將 水相以DCM (2 X 10毫升）萃取，及濃縮。使殘留物於矽膠上 純化，以DCM ·· MeOH (95 ·· 5)溶離，而得0.1克（21%)標題化合 物。 1H NMR (MeOD-d4) δ 7·37-7·50 (m，4H)，7.18-7.30 (m，2H)，7.12-15 (m， 2H)，6.97-7.04 (m，2H)，6.89 (dd，1H)，6.28 (m，1H)，4.48 (s，2H)，3.77 (m， 1H)，3.47 (s，2H)，2.96 (m，2H)，2.15 (m，2H)，1.84 (m，2H)，1.53-1.68 (m， 2H). 13CNMR(MeOD-d4) δ 169.8, 160.0, 141.8, 136.0, 131.7, 130.7, 126.5， 122.8, 121.8, 120.8, 120.3, 120.2,116.5, 114.5, 114.3, 113.1，68.3, 55.9, 52.9, 99958 -71 - 200538098 47.8,31.9. MS (ESI) 424 (M+H+). 實例2-6之化合物係使用實例i中所述之合成方法，以類 似方式製自2-(3-氣苯氧基）六氫吡啶_4_基乙醯胺與適當 醛： 實例2 2-(3•氣苯氧基)養[1_({1-[4-(三氟甲基）苯基卜1H-吡咯冬基}甲基） 六氩吡啶-4-基]乙醢胺 於處理後，使殘留物在矽膠上純化，以DCM : MeOH (95 ·· 5)溶離，而得〇·7克（83%)標題化合物，為膠黏性油。將此物 質以庚烷/EtOAc之混合物研製，接著以Et2〇處理。過濾固體 物質’獲得0.160克標題化合物，為白色固體。 1H NMR (MeOD-d4 ) (5 7.81-7.71 (m，4H)，7.57 (m，1H)，7.43 (m，1H)， 7.28 (t，1H)，7·05_6·91 (m，3H)，6.51 (m，1H)，4.54 (s，2H)，4_23 (s，2H)，4·05 (m，1H)，3_54 (m，2H)，3·12 (m，2H)，2.13 (m，2H)，1.93 (m，2H). 13CNMR(MeOD-d4) 6 170.2, 160.0, 143.9, 135.9, 131.7, 128.9(q，J = 33 Hz)，128.1 (q，J = 4 Hz)，125.4 (q，J = 271 Hz)，123.1，122.8, 121.7, 121.1， 116.4, 115.4, 114.4, 114.3, 68.2, 54.2, 51.6, 45.4, 29·5· MS (ESI) 492 (M+H+). 實例3 2-(3-氱苯氧基)_N-(1-{[1_(4-甲氧苯基)-1Η-吡咯-3-基】甲基}六氩 吡啶_4_基）乙醯胺 於處理後，使殘留物在矽膠上純化，以DCM ·· MeOH (95 : 5)溶離。使有關聯之溶離份濃縮，以Et20研製，接著乾燥， 99958 -72- 200538098 而得0.26克（48%)標題化合物。 1H NMR (MeOD-d4 ) δ 7.32-7.38 (m5 2H)? 7.26 (m5 1H), 6.95-7.06 (m5 6H)，6.91 (dd，1H)，6.25 (m，1H)，4.50 (s，2H)，3·81 (s，3H)，3.79 (m，1H)， 3.48 (s，2H)，2.98 (m，2H)，2.17 (m，2H)，1·87 (m，2H)，L53-1.68 (m，2H). 13CNMR(MeOD-d4) 6 169.9, 160.0, 159.1，136.0, 135.6, 131.7, 122.8， 122.5, 121.2, 120.6, 116.5, 115.8, 114.3, 112.6, 68.3, 56.0, 52.9, 47.9, 31.9. MS (ESI) 454(M+H+). 實例4 2_(3_氱苯氧基)_N-(1_{[1_(2_氣苯基)_1H-吡咯-3-基】甲基}六氩吡 啶_4_基）乙醯胺 於處理後，使殘留物在矽膠上純化，以DCM : MeOH (95 ·· 5)溶離，而得0.20克（64%)標題化合物。 1H NMR(DMSO-d6) 6 7.97-7.99 (m，1H)，7.62-7.64 (m，1H)，7.37-7.51 (m，3H)，7.29-7.34 (m，1H)，7.00-7.04 (m，2H)，6.89-6.92 (m，3H)，6.18 (s br， 1H)，4.49 (s，2H)，3.63 (m，1H)，3_32 (s，2H)，2.87 (m，2H)，1.99 (m，2H)， 1.70 (m，2H)，1.48-1.55 (m，2H). MS (ESI) 458 (M+H+). 實例5 2-(3_氣苯氧基)-N-【l_({l_【5_(三氟甲基)吡啶_2-基】-1H_吡咯_3_基} 甲基）六氩峨啶·4_基】乙醯胺
於處理後，使殘留物在矽膠上純化，，首先以DCM: MeOH (98 ·· 2)，接著以 DCM : MeOH (95 : 5)溶離，濃縮，以 Et20 研 製’接著乾燥，而得0.29克（63%)標題化合物，為褐色固體。 ^NMRCCDC^) δ 8.67 (brs5 1H), 7.95 (m5 1H)? 7.45-7.51 (m, 2H)5 7.36 99958 •73- 200538098 (d，lH)，7.25(m，lH)，7.02(brd，lH)，6.94(brs，lH)，6.81(m，lH)，6.34-6.42 (m，2H)，4.46 (s，2H)，3.91 (m，1H)，3.46 (s，2H)，2.90 (m，2H)，2.18 (m， 2H)? 1.96 (m, 2H), 1.48-1.62 (m, 2H). 13 C NMR (CDC13) 5 166.9, 157.9, 153.3, 146.3 (q，J = 4 Hz)，135.9 (q，J = 3 Hz)，135.3, 130.7, 123.7 (q，J = 271 Hz)，122.7 (q，J = 33 Hz)，122.6, 118.6, 117.6, 115.6, 114.0, 112.9, 110.4, 67.6, 55.2, 52.0, 46.3, 32.0. MS (ESI) 493 (M+H+). 實例6 2-(3-氯苯氧基)·Ν_(1_{[1_(3_氣苯基)-1Η-吡咯-3-基】甲基}六氩吡 啶-4-基）乙醯胺 於處理後，使殘留物在矽膠上純化，首先以DCM : MeOH (98: 2)，接著以DCM: MeOH(95: 5)溶離，濃縮，以Et20研 製，接著乾燥，而得0.30克（70%)標題化合物，為灰白色半 固體物質。 1H NMR (CDC13) δ 7.14-7.36 (m? 5H), 6.91-7.02 (m, 4H)5 6.79 (m5 1H)5 6·42 (br d，1H)，6.28 (m，1H)，4.43 (s，2H)，3.90 (m，1H)，3.45 (s，2H)，2.88 (m，2H)，2.15 (m，2H)，1.94 (m，2H)，1.47-1.60 (m，2H). 13C NMR (CDC13 )5 166.8, 157.8, 141.5, 135.2, 135.1, 130.5, 125.3, 122.85 122.3, 120.1，120.6, 119.0, 118.3, 117.9, 115.5, 112.8,112.4, 67.4, 55.2, 51.8, 46.2, 32.0. MS (ESI) 458 (M+H+). 實例7 2-(3-氣苯氧基)-N-丨1-(4-吡啶-2-基苄基）六氩吡啶-4-基]乙醯胺 使2-(3-氣苯氧基）六氫峨σ定-4-基乙酿胺（60.0毫克，0.223 99958 -74- 200538098 毫莫耳）與4-吡啶-2-基苯甲醛（49.0毫克，0.268毫莫耳）溶於4 毫升DCM中。添加NaBH(OAc)3(85.0毫克，0.402毫莫耳），並 將混合物於室溫下攪拌約12小時。添加飽和NH4 Ac水溶液 (10毫升），並以EtOAc萃取混合物。將合併之有機相以水洗 滌，以Na2S04脫水乾燥，及濃縮。自動化HPLC純化，獲得 純標題化合物，為固體（50毫克，51%)。 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.65 (m，1H)，7.91 (d，2H)，7.70 (m，2H)， 7.38 (d，2H)，7_20 (m，2H)，6.98 (d，1H)，6.91 (s，1H)，6.77 (m，1HX 6.40 (d， 1H)? 4.42 (s? 2H)5 3.89 (m? 1H)? 3.52 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.14 (t, 2H)? 1.92 (m，2H)，1.51 (m，2H). 13CNMR(100MHz，CDC13) 6 167.0, 158.0, 157.5, 149-8, 139.6, 138.5， 136.9, 135.4, 130.8, 129.6, 127.0, 122.6, 122.2, 120.6, 115.7, 113.0, 67.7， 62.8, 52.3, 46.5, 32.3. LOMS [M+H]+436.1，[M]· 434.1 實例8_13之化合物係使用實例7中所述之合成與純化方 法，以類似方式製自2-(3-氣苯氧基）-N-六氫吡啶斗基乙醯胺 與適當醛： 實例8 2·(3-氱苯氧基)-N-(l-{[5-(4-氣苯基)-2-呋喃基]甲基}六氩吡啶-4-基）乙醯胺 1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.56 (m，2H)，7.31 (m，2H)，7.21 (t，1H)， 6.99 (d，1H)，6.91 (m，1H)，6.77 (dd，1H)，6·56 (d，1H)，6.35 (d，1H)，6.26 (d， 1H)，4.43 (s，2H)，3.87 (m，1H)，3_58 (s，2H)，2.86 (m，2H)，2.24 (t，2H)，1.93 (m，2H)，1.54(m，2H). 99958 -75- 200538098 13CNMR(100MHz，CDC13) 5 167.0, 158.0, 152.6, 152.1，135.4, 133.0， 130.8, 129.6, 129.0, 125.1，122.6, 115·7, 113.0, 111.2, 106.3, 67.7, 55.1，51.9, 46.2, 32.2. LC-MS[M+H]+459_1; [ΜΓ457.0· 實例9 2-(3_氯苯氧基)-Ν-[1_({1·[4-(三氟甲氧基）苯基ΗΗ-吡咯-3-基}甲 基）六氩吡啶-4-基]乙醯胺 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.36 (m，2Η)，7.26 (m，2Η)，7.21 (t，1Η)， 6.96-7.02 (m，3H)，6.93 (m，1H)，6.79 (m，1H)，6.47 (d，1H)，6_28 (m，1H)， 4_43 (s，2H)，3.92 (m，1H), 3·54 (s，2H)，2·98 (m，2H)，2.23 (m, 2H)，1·94 (m， 2H)，1.62 (m，2H). 13CNMR(100 MHz，CDC13) 6 167.1，158.0, 146.8, 139.3, 135.4, 130.8， 122·6,122.0, 122.5, 121.5, 121.3, 119.6, 119.3, 115.7, 113.1，112.8, 67.6， 54.8,51.6, 46.2,31.6. LC-MS[M+Hf508.1 ； [Mp 506.0. 實例10 2-(3-氣苯氧基)-N_{l-[3-(lH_吡咯_1·基）芊基】六氩吡啶-4-基}乙 醢胺 iHNMRGOOMHz.CDCld δ 7.40-7.15 (m，5Η)，7.11 (m，2H)，7.02(m， 1H)，6.95 (t，1H)，6.81 (m，1H)，6_38 (bd，1H)，6.35 (t，2H)，4.46 (s，2H)，3·93 (m，lH)，3.53(s，2H)，2.82(m,2H)，2.18(m，2H)，1.94(m，2H)，1.53(m，2H)· 13CNMR(100MHz，CDC13) ά 167.0, 158.0, 141.0, 140.6, 135.5, 130.8， 129.6,126.3, 122.7, 121·0, 119.5, 119.4, 115_8, 113.0, 110.6, 67.7, 62.9, 52.4, 46.5, 32.4. 99958 -76- 200538098 LC-MS [M+H]+424.2 ； [M]_ 422.1 實例11 2-(3-氣苯氧基）-N-[l-(3-吡啶-2_基苄基）六氫吡啶_4_基】乙醯胺 1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 8.67 (m，1H)，7.93 (s，1H)，7.85 (m，1H)， 7·73 (m，2H)，7.40 (m5 2H)，7.22 (m，2H)，7.00 (m，1H)，6.92 (t，1H)，6.78 (dd，1H)，6.39 (d，1H)，4.43 (s，2H)，3.91 (m，1H)，3.57 (s，2H)，2.83 (m，2H)， 2.18 (m? 2H)5 1.92 (m? 2H)? 1.52 (m, 2H). 13CNMR(100 MHz，CDC13) 6 167.0, 158.0, 157.7, 149.9, 139.6, 139.2， 136.9,135.5, 130.8, 129.9, 128.9? 127.9? 126.0, 122.6, 122.3, 120.9, 115.7, 113.0, 67.9, 63.2, 52.3, 46.5, 32.3. LC-MS [M+Hf 436.2 ； [M]'434.1 實例12 2-(3·氣苯氧基)-N-(l_{[5-(2,4-二氯苯基)-2-咬喃基】甲基}六氩吡 咬-4-基）乙酿胺 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.77 (d，1H)，7·43 (d，1H)，7.27 (dd，1H)， 7·22 (d，1H)，7·05 (d，1H)，7·00 (m，1H)，6.92 (m，1H)，6·78 (dd，1H)，6.35 (d，1H)，6.32 (d，1H)，4.44 (s，2H)，3.88 (m，1H)，3.61 (s，2H)，2.87 (m5 2H)， 2·25 (m，2H)，1.95 (m，2H)，1.54 (m，2H). 13CNMR(100MHz，CDC13) 5 167.1，158.0, 152.2, 149.0, 135.5, 133.0， 130.8, 130.6, 128.8, 128.0, 127.4, 122.7, 115.7, 113.0, 112.2, 111.2, 67.7， 55.0, 52.0, 46.25 32.2. LC-MS [M+H]+495.0 ; [M]-492.9· 99958 -77- 200538098 實例13 2_(3_氣苯氧基)-N-【l-({5-丨1-甲基_5-(三氟甲基)_1H-吡唑_3_基】-2_ 塞吩基}曱基）六氮1^比咬-4_基】乙酿胺 1H NMR (400 MHz，CDC13) 6 7.24 (dd，1H)，7.01 (m，2H)，6.92 (m，2H)， 6.80 (dd，1H)，6.59 (s，1H)，6.39 (d，1H)，4.45 (s，2H)，4.00 (s，3H)，3.92 (m， 1H)，3.71 (s，2H)，2.89 (m，2H)，2.22 (m，2H)，L93 (m，2H)，1.54 (m，2H). 13CNMR(100 MHz，CDC13) 5 167.1，158.0, 145.6, 138.8, 135.5,130.8， 129.1，127.5, 126.3, 122.7, 115.7, 113.0, 104.8, 67.7, 57·3, 52.3, 46.3, 38.7， 32.3 LC-MS [M+H]+513.1 ； [ΜΓ511.0. 實例14 2-(3-氣苯氧基)-Ν-(1·{[1-(4-溴苯基)-1Η-吡咯-3-基】甲基}六氩吡 啶_4·基）乙醯胺 使2-(3-氣苯氧基）-N_六氫吡啶-4-基乙醯胺（53.7毫克，0.200 毫莫耳）溶於MeOH (0.67毫升）中，將已溶於DCM (3毫升）中之 1-(4-溴苯基）-1Η-吡咯各羧甲醛（75毫克，0.300毫莫耳）與醋酸 (〇·1毫升），添加至裝有聚合體所承載之氰基硼氫化物（93毫 克，4.3毫莫耳/克，Nova Biochem)之處理小玻瓶中。將混合 物在微波爐中加熱至140°C，歷經15分鐘。於過濾後，添加 PS-異氰酸S旨（50毫克，0.07毫莫耳，Argonaut)與PS_緩血酸胺（5〇 毫克，0.22毫莫耳，Argonaut)，清除未反應之物質。過濾， 蒸發，自動化HPLC純化，獲得標題化合物。 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.52 (m，2H)，7.24 (m，3H)，6.92-7.04 (m， 4H)，6.79 (dd，1H)，6.34 (m，1H) ; 6·27 (dd，1H)，4.44 (s，2H)，3.90 (m，1H)， 99958 -78· 200538098 3.44(S，2H)，2.89(d，2H)，2.15(dd，2H)，1.94(d，2H)，1.52(m，2H)· LC-MS [M+H]+502.5, 504.5 ; [Μ；Γ500·8, 502.8 實例15 2-(3-氣苯氧基)_N-曱基-N_【l-({l-[4-(三氟甲基）苯基卜峨略各 基}甲基）六氩吡啶-4·基】乙醯胺 i) N-(l_卞基六氮ρ比唆-4-基）-2-氣甲基乙醜胺 將氯化氯乙醯（U毫升，14毫莫耳），於(TC下，逐滴添加 至1-苄基曱基六氫吡啶-4-胺（2.5克，12毫莫耳，按由 111^吼乂.6凡等人，/.从^/.(^側，1999,42,4981所述製成）在 DCM (50宅升）中之經擾摔溶液内。將混合物於室溫下授拌1 小時，然後，添加另外之DCM (100毫升），並將有機相以 NaHC〇3 (50毫升飽和水溶液）洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及濃 縮，而得3.4克（定量）標題化合物，為濃稠微黃色油，將其 使用於下一步驟中，無需進一步純化。 H NMR (DMSO-d6，複合旋轉異構物混合物，*表示較少之旋 轉異構物吸收峰）5 7·20-7·38 (m，5H)，4·40* (s，2H)，4.35 (s，2H)， 4·18 (m，1Η)，3.58* (m，1Η)，3·48* (s，2ΗΧ 3.47 (s，2Η)，2·88 (br s，1Η), 2·84 (s，3H)，2_72* (s，3H)，1.95-2.12 (m，2H)，1.56-1.84 (m，3H)，1.43 (m5 2H). MS (ESI) 281.3 (M+H+). ») N_(l_苄基六氩吡啶冰基)-2_(3-氣苯氧基)甲基乙醯胺 將第三-丁醇鉀（1.05克，9.3毫莫耳），分次添加至3_氣酚（1·2 克’ 9·3毫莫耳）在THF (15毫升）中之溶液内，並攪拌混合物， 直到獲得透明溶液為止。逐滴添加已溶於THF (15毫升）中之 N (1爷基/、氫峨°定冬基）-2-氯甲基乙醯胺（ι·5克，5.3毫莫 99958 -79- 200538098 耳）’並將混合物攪拌1.5小時。添加水（1()毫升），並以 Et0Ac (2 x 50毫升）萃取混合物，及以1 M NaOH (2 X 20毫升）洗 滌合併之有機相。使有機相濃縮，並使殘留物於矽膠上純 化，以DCM ·· MeOH (95 : 5)溶離，而得2·〇克（定量）標題化合 物，為灰白色固體。 iHNMRCDMSO-d6,複合旋轉異構物混合物，*表示較少之旋 轉異構物吸收峰）（5 7.20-7.36 (m，6H)，6·95_7·03 (m，2H)，6.87 (br d， 1H)，4.90* (s，2H)，4.84 (s，2H)，4·19 (m，1H)，3.55* (m，1H)，3.47* (s，2H)， 3_45 (s，2H)，2.87 (br s，1H)，2.84 (s5 3H)，2.72* (s，3H)，1.93-2.08 (m，2H)， 1.58-1.84 (m，3H)，1.42 (m，2H). MS (ESI) 373.3 (M+H+). iii) 2-(3-氯苯氧基)-N-甲基六氩峨唆-4-基乙酿胺 將氣甲酸1-氣乙酯（1·2克，8·4毫莫耳），添加至N-O苄基六 氫吡啶-4-基）-2-(3-氯苯氧基）-Ν-曱基乙醯胺（4.1克，11.4毫莫 耳）在二氣乙烷（30毫升）中之溶液内，並將混合物於回流下 加熱2.5小時。使反應混合物濃縮，並添加甲醇（3〇毫升）， 及加熱至回流，歷經1小時（過夜）。使反應混合物濃縮，並 使殘留物溶於HC1中，以水（50毫升）稀釋，及以Et20(2x25 毫升）萃取。以NaOH使水相呈鹼性，並以EtOAc (2 X 50毫升） 萃取。使合併之有機相濃縮，並使殘留物於矽膠上純化， 首先以DCM : MeOH(9 : 1)，接著以含有1%NH3(水溶液）之 DCM : MeOH (8 : 2)，及最後以含有 1% TEA 之 DCM ·· MeOH (7 : 3)溶離，在乾燥後，獲得0.82克（65%)標題化合物。 1H NMR (MeOD-d4，複合旋轉異構物混合物，*表示較少之旋 99958 -80 - 200538098 轉異構物吸收峰）5 7.21-7.29 (m，1H)，6.86-7.03 (m，3H)，4.86* (s， 2H)，4·81 (s，2H)，4.45 (m，1H)，3.81* (m，1H)，3.11 (m，2H)，2·96 (s，3H)， 2.86* (s，3H)，2.61_2.73 (m，2H)，1.56-1.86 (m，4H). MS (ESI) 283.2 (M+H+). iv) 2-(3-氣苯氧基)-N_甲基-N-【1-({1_[4_(三氟甲基）苯基]_1H-吡 咯_3-基}甲基）六氫吡啶_4_基】乙醯胺 使2-(3-氣本氧基）曱基-N-六氮峨咬_4_基乙酿胺（0.40克， 1.4笔莫耳）與1-[4-(三氟甲基）苯基]-IHh?比17各-3-緩甲駿（0.34克， 1.4毫莫耳），溶於二氯乙烷（20毫升）中。添加三乙醯氧基硼 氫化鈉（0.42克，1.4毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌16 小時（過夜）。添加NaHC〇3 (10毫升飽和水溶液），並以DCM (2 X 20毫升）萃取水相。使合併之有機相濃縮，並使殘留物 於矽膠上純化，以DCM : MeOH (98 : 2)，接著以DCM ·· MeOH (95 : 5)溶離，而得0.56克（79%)標題化合物，為灰白色固體。 1H NMR (MeOD-d4，複合旋轉異構物混合物，*表示較少之旋 轉異構物吸收峰）δ 7.73 (d，2H)，7.66 (d，2H)，7·20_7·31 (m，3H)，6.93_ 7.00 (m，2H)，6.86-6.91 (m5 1H)，6.36 (br s，1H)，4.84* (s，2H)，4·80 (s，2H)， 4·37 (m，1H)，3.71* (m，1H)，3.51 (s，2H)，3.10 (m，2H)，2.95 (s，3H)，2.86* (s，3H)，2.10-2.24 (m，2H)，1.58_2.03 (m，4H). 13 C NMR (MeOD-d4，複合旋轉異構物混合物，*表示較少之旋 轉異構物吸收峰）5169.9*，169.8, 160.5, 160.0*，144.5, 136.0*，135.9, 131.6*，131.5, 128.0 (q，J== 4 Hz)，128.0 (q，J = 33 Hz)，125.8 (q，J = 271 Hz)， 123.2, 122.6*，122.5, 120.4, 120.3, 120.1，120.0*，116.3, 116.1*，114.4， 114.1*，68.1*，67.7, 55.7, 55·6*，53.4, 53.2, 52.9, 30.1，29.1，28.9, 28.1*· 99958 -81 - 200538098 MS (ESI) 506.3 (M+H+)· 實例16 2·[(3-氣苯基）硫基卜叫1-({1-[4_(三氣甲基）苯基】-1H4咯各基} 甲基）六氫吡啶_4·基】乙醯胺 i) N_(l_苄基六氩吡啶-4-基)-2-[(3_氣苯基)硫基I乙醯胺 將第三-丁醇鉀（1.26克，11.3毫莫耳），分次添加至3-氣基 硫酚（1.8克，12.4毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液内，並攪 拌混合物’直到獲得透明溶液為止。逐滴添加已溶於THF (25 毫升）之N-(l-芊基六氫吡啶_4_基）_2·氣乙醯胺（3克，11.3毫莫 耳），並將混合物於室溫下攪拌過夜。HPLC顯示起始物質 被消耗。藉蒸發移除溶劑，並使殘留物於矽膠上純化，以 DCM : MeOH (95 : 5)溶離，而得2.35克（57%)標題化合物。 1H NMR (CDC13) δ 7·10·7·29 (m，9H)，6.58 (d br，1H)，3.77 (m，1H)，3·59 (s，2H)，3·43 (s，2H)，2.66 (m，2H)，2·08 (m，2H)，1.77 (m，2H)，1.38 (m，2H). MS (ESI) 375.2 (M+H+). ii) 2_丨(3-氣苯基)硫基】界六氩吡啶-4_基乙醯胺 將氯曱酸1_氣乙酯（1.1克，6.7毫莫耳），添加至N-(l-苄基六 氫吡啶-4_基)-2_[(3-氣苯基)硫基]乙醯胺（L9克，5.1毫莫耳）在 二氯乙烷（30毫升）中之溶液内，並將混合物首先於室溫下 攪拌1小時，然後，在回流下加熱1小時。使反應混合物濃 縮，並添加曱醇（30毫升），及加熱至回流，歷經1小時，然 後’於室溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮，並使殘留物 溶於甲苯中，及蒸發至乾涸。將所形成之殘留物以DCM稀 釋，並以5MNaOH(水溶液）洗滌。分離有機層，並濃縮， 99958 • 82- 200538098 及使殘留物於矽膠上純化，首先以DCM : MeOH (8 : 2)，接 著以含有0.5% NH3 (25%水溶液）之DCM : MeOH (8 : 2)，然後 以純MeOH溶離，而得0.30克（21%)標題化合物。 1H NMR (CDC13) 5 7.09-7.30 (m，4H)，6.58 (br d，1H)，3.86 (m，1H)，3.60 (s5 2H)5 2.98 (m5 2H)? 2.55-2.76 (m5 2H)5 1.81 (m? 2H)5 1.64 (br s5 1H) 1.14-1.34(m，2H). MS (ESI) 286.2 (M+H+). iii) 2·[(3-氯苯基)硫基】_N-[l-({l-[4-(三氣甲基）苯基】-lH-p比咯_3_ 基}甲基）六氩吡啶-4-基】乙醢胺 使2-[(3-氯苯基）硫基]-N-六氫吡啶-4-基乙醯胺（0.30克，1.1 毫莫耳）與1-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡咯-3_羧甲醛（0.25克，1.1 毫莫耳），溶於二氣乙烷（7毫升）中。添加三乙醯氧基硼氫 化鈉（0.31克，1.5毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌3小時 又45分鐘，添加飽和NaHC03水溶液（11毫升），及以DCM萃 取水相。分離有機層，並以Mg2S04脫水乾燥，及濃縮。使 殘留物於矽膠上純化，以DCM : MeOH (95 : 5)溶離，而得0.25 克（47%)標題化合物。 iHNMMCDCIs) 5 7.61-7.72 (m，2H)，7.41-7.51 (m，2H)，7.10-7.30 (m， 4H)，6.99-7.10 (m，2H)，6·58·6·61 (br d，1H)，6.31 (m，1H)，3.72-3.89 (m， lH)，3.61(s，2H)，3.45(s，2H)，2.75-2.91(m，2H)，2.09-2.27(m，2H)，1.76-1.92 (m，2H)，1.36-1.59 (m，2H). 13CNMR(CDC13) 5 143.1，136.7, 135.2, 130.4, 128.0, 127.4 (q，J = 33 Hz)，127.0 (q，J = 3 Hz)，127.0, 126.2, 124.1 (q，J = 271 Hz)，122.7, 119.7， 119.2, 118.6, 113.1，55.2, 51.8, 46.7, 37.3, 31.7. 99958 • 83 - 200538098 MS (ESI) 508.2 (M+H+)· 實例17 2-(3-氣苯氧基)_Ν_(1-{[1-(4-氰基苯基)-iu_吡咯_3_基】甲基丨六氫 吡啶-4-基）乙醯胺 使2-(3-氣苯氧基）-N-六氫峨。定冰基乙醯胺（1當量，0.279毫 莫耳）與4-(3-甲醯基-1Η-吡咯小基）苯甲赌（12當量），溶於 DCM (5毫升）中，並留置攪拌5-1〇分鐘。添加MP_BH(0Ac)3 (2·5 毫當量）’並將反應物於環境溫度下再攪拌3小時。過濾反 應物，以DCM (2毫升）洗滌，及使濾液在真空中濃縮。於9 克或40克Biotage藥筒上急驟式矽膠層析，以Et〇Ac/Me〇H/TEA (100/2/0.2)溶離，產生產物，為白色泡床物（8ι毫克，65%)。 1H NMR (CDC13) δ 7.67 (d? 2H), 7.43 (d? 2H)? 7.22 (t3 1H), 6.77-7.08 (m? 5H)，6.32-6.38 (m，2H)，4.43 (s，2H)，3.89 (m，1H)，3.42 (s，2H)，2.86 (d， 2H)，2.13 (t，2H)，1.92 (m，2H)，1.50 (m，2H). 13 C NMR (CDC13) ： δ 167.0,158.0, 143.7, 135.4, 134.0,130.8, 124.5, 122.6, 119.7, 119.0, 118.7,118.1，115.8, 113.8, 113.0, 108.5, 67.7, 55.4, 52.2, 46.5, 32.3. MS (ESI): 449.3 (M+H+) 將此用於製備實例17化合物之方法，伴隨著少許改變， 以0.1-1毫莫耳規模，使用於合成實例18-26化合物。 實例18 2-(峨啶-3-基氧基)-Ν_[1_({1_[4-(三氟甲基）苯基】-1H_吡咯_3_基}甲 基）六氩吡啶斗基]乙醯胺 1H NMR (CDC13) 5 8_32 (d，1H)，8.26 (dd，1H)，7.62 (d，2H)，7.42 (d，2H)， 99958 -84· 200538098 7·16-7·26 (m，2H)，7.02 (m，2H)，6.43 (d，1H)，6.29 (m，1H)，4.47 (s，2H)， 3.85- 3.92 (m，lH)，3.42(s，2H)，2.87(d，2H)，2.12(t，2H)，1.93(d，2H)，1.47-1.57 (m5 2H). MS (ESI): 459.2 (M+H+) 實例19 2_[3_(三氟曱氧基）苯氧基]-N_[l-({l-[4-(三氟甲基）苯基]_1H_峨咯 -3-基}甲基）六氩吡啶-4-基】乙醯胺 1H NMR (CDC13 ) δ 7.63 (d5 2H), 7.43 (d5 2H)5 7.30 (t3 1H)5 7.04 (m5 2H)3 6.78-6.89 (m5 3H)，6.38 (d，1H)，6.30 (m，1H)，4.45 (s，2H)，3.85-3.94 (m，1H)， 3.43 (s，2H)，2.87 (d，2H)，2.14 (t，2H)，1.93 (d，2H)，1.48-1.57 (m，2H). 13 C NMR (CDC13) ·· 5 166.8, 158.3, 150.4, 143.2, 130.8, 126 (q，257)，12.4 (q5 J = 33.8)，127.1 (q，J = 3.4)，124.4 (q，J = 270)，123.8, 119.6, 119.3, 118.3, 114.6, 113.1，113.0, 108.4, 67.8, 55.4, 52.2, 46.5, 32.3 MS (ESI)： 542.4 (M+H+) 實例20 2-[3_(三氟甲氧基）苯氧基】-N-[l_({l-[5-(三氟甲基)峨啶-2-基]-lH-吡咯-3_基}甲基）六氩吡啶_4_基]乙醯胺 1H NMR (CDC13) 6 8·62 (s，1H)，7.90 (dd，1H)，7_47 (t，1H)，7.42 (s，1H)， 7.32-7.29 (m，2H)，6.77-6.88 (m，3H)，6.37 (d，1Η)6·32 (m，1H)，4.44 (s，2H)， 3.85- 3.92 (m，lH)，3.42(s，2H)，2.85(d，2H)，2.14(t，2H)，1.92(d，2H)，1.47-1.56 (m，2H). MS (ESI)： 543.4 (M+H+) 99958 -85- 200538098 實例21 2_(3-氰基苯氧基)-Ν-【1-({1_[4-(三氟f基）苯基】_1H-吡咯-3-基}甲 基）六氩吡啶-4-基]乙醯胺 1H NMR (CDC13) 5 7.65 (d，2H)，7.45 (m，3H)，7.35 (d，1H)，7.22 (m，2H)， 7.05 (d，2H)，6.35 (m，2H)，4·44 (s，2H)，3.86-3.98 (m，1H)，3.64 (s，2H)，2.90 (d，2H)，2.18 (t，2H)，1.95 (m，2H)，1.55 (m，2H). 13CNMR(CDC13)： δ 166Λ 157.4, 143.2, 131.0, 127.4 (q,J = 32.7), 127.1 (q，J = 3.6)，126·1，124.3 (q，J = 271)，123.6, 119.7, 119.6, 119.2, 118.5, 118.4, 113.9, 113.1，67.7, 55.4, 52·2, 46.6, 32.3. MS (ESI)： 483.2 (M+H+) 實例22 2-(3-氟基苯氧基)-N_丨1_({1-[4-(三氟甲基）苯基】-lH-吡咯-3-基}甲 基）六氩吡啶-4-基]乙醯胺 1H NMR (CDC13) 5 7.65 (d，2H)，7.45 (d，2H)，7.25 (dd，1H)，7.05 (d，2H)， 6.6-6.8 (m，3H)，6.4 (寬廣 d，1H)，6.30 (s，1H)，4.44 (s，2H)，3.84-3.93 (m， 1H)，3.64 (s，2H)，2.90 (d，2H)，2.15 (t，2H)，1·95 (m，2H)，1.55 (m，2H). 13CNMR(CDC13): (5 167.1，163.8 (d，J = 246)，158.6 (d，J= 11.3)，143.2, 130.8 (d，J = 10.1)，127·4 (q，J = 33.8)，127.1 (q，J = 3.4)，124.4 (q，J = 270)， 123.7,119.7, 119.2, 118.4, 113.1，110.4, 109.3 (d，J = 22.7)，103.1 (d，J = 22·7)，67·7,55·4,52_1，46·5,32·3· MS (ESI): 476.2 (M+H+) 實例23 2-(3-氰基苯氧基)_N-[1_({5_[1_甲基-5-(三氟甲基)_1H-吡唑-3-基】_2_，塞吩基}甲基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 99958 -86- 200538098 1H NMR (CDC13) (5 7.42 (t，1H)，7.32 (d，1Η)，7·15 (m，2H)，7.05 (d，1H)， 6.9 (d，1H)，6·6 (s，1H)，6·38 (寬廣(1，1印，4.48(8,211)，4.0(8,311)，3.90-3·98 (m，1H)，3·70 (s，2H)，2.90 (d，2H)，2.25 (t，2H)，1.95 (m，2H)，1·55 (m， 2H). MS (ESI): 504.2 (M+H+) 實例24 2-(2-氯苯氧基)-Ν·[1-({1_[4_(三氟甲基）苯基]_1H_吡咯-3_基}甲基） 六氩吡啶-4_基】乙醯胺 1H NMR (CDC13) 5 7·65 (d，2H)，7.45 (d，2H)，7.40 (d，1H)，7·25 (t，1H)， 7.05(d，2H)，6_95(t，lH)，6.8-6.9(m，2H)，6.35(s，lH)，4.48(s，2H)，3.84-3·93 (m，1H)，3.62 (s，2H)，2.78 (d，2H)，2.25 (t，2H)，1·95 (m，2H)，1.60 (m， 2H). 13 C NMR (CDC13) : 5 166.9, 153.0, 143.2, 130.6, 128.3, 127.4 (q，J = 33.8)，127.1 (q，J = 3.6)，124.3 (q，J = 271)，123.7, 123.1，123.0, 119.7, 119.2, 118.4，114·1，113·2,68·2,55.5,52·0,46·1，32.3· MS (ESI): 492.3 (M+H+) 實例25 2-(3-氯苯氧基)-N-[l-({5-[4-(三氟甲氧基）苯基】-2-吃喃基}甲基） 六氮〃比咬·4·基】乙酿胺 1H NMR (CDC13) (5 7·65 (d，2Η)，7.21 (m，3Η)，7.00 (m，1Η)，6.92 (t，1Η)， 6.78(dd，lH)，6.57(d，lH)，6.35(d，lH)，6.27(d，lH)，4.43(s，2H)，3.84-3.92 (m，1H)，3.59 (s，2H)，2.86 (d，2H)，2.24 (t，2H)，1.94 (d，2H)，1.49-1.58 (m，2H)· 13 C NMR (CDC13) : 5 167.0, 158.0, 152·4, 152.3, 148.3, 135.5, 130.8， 99958 -87- 200538098 129.9, 125.2, 122.6, 121.4, 120.6(q，J = 258)，115.7, 113.0, 111.2, 106.5, 67.7, 55.1.51.9, 46.2? 32.2. MS (ESI)： 509.2 (M+H+) 實例26 2-(3-氣苯氧基)-Ν_(1·{[1_(5_氣基嘧啶-2-基)-1H-吡咯-3-基]甲基} 六氣？比咬_4_基）乙酿胺 1H NMR (CDC13 ) 5 8.5 (s，1H)，7.63 (m，1H)，7.55 (m，1H)，7.2 (dd，1H)， 6.95 (d，lH)，6.90 (t，1H)，6·77 (dd，lH)，6·36 (寬廣 d，1H)，6·27 (m，1H)， 4.42 (s，2H)，3.84-3.93 (m，1H)，3.4 (s，2H), 2.85 (d，2H)，2.15 (t，2H)，1.95 (m，2H)，1.50(m，2H)· MS (ESI): 460.1 (M+H+) 實例27 2-(3-氰基苯氧基)_N_[1-({1-丨4-(三氟甲氧基）苯基】-1Η-吡咯_3_基} 甲基）六氩峨咬-4-基]乙醢胺 使2-(3-氰基苯氧基）-N-六氫吡啶-4-基乙醯胺（1當量，1.93毫 莫耳）與1-[4-(二氣曱氧基）苯基]-iH-p比洛-3-致曱酸（1.2當量）， 溶於DCM (3毫升）中，並攪拌1〇分鐘。然後，添加NaBH(〇Ac)3 (2·5當量），並將反應物攪拌16小時。於反應混合物中添加 10%Na2C〇3(水溶液）(3毫升），振盪，及在相分離器及1克 SCX-2管柱上過濾。將相分離器以dcm (1毫升）洗滌過，並 以DCM (5毫升）洗滌SCX-2。將產物自具有MeOH中之2MNH3 (2·5毫升）之陽離子交換劑釋出，收集濾液，及在真空中蒸 發。於Biotage 9克矽膠藥筒上急驟式層析，使用恒定組成 EtOAc : MeOH : ΤΕΑ(1〇〇 : 5 ·· 0_1)，以不能令人滿意之純度獲 99958 -88- 200538098 得產物。使化合物藉自動化HPLC純化進一步純化，產生化 合物，為其單醋酸鹽（23毫克，21%)。 1H NMR (CDC13) δ 7.70 (d? 1H)? 7.42 (m3 2H)? 7.33 (m? 1H)5 7.28 (dd5 1H)，7.13-7.20 (m，2H)，7·05 (d，1H)，6.32 (m，2H)，4.48 (s，2H)，3.84-3.93 (m，1H)，3.62 (s，2H)，2.89 (d，2H)，2.25 (t，2H)，1.95 (m，2H)，1.50-1.60 (m， 2H). MS (ESI): 499.3 (M+H+) 此方法亦用於實例28化合物之合成中： 實例28 2-(3-氰基苯氧基)-]\-(1-{丨5-(2,4_二氯苯基)-2_呋喃基】甲基}六氩 吡啶_4_基）乙醯胺 1H NMR (CDC13) δ 7.78 (d, 1H)5 7.40-45 (m5 2H)5 7.26-7.34 (m5 2H), 7.13-7.20 (m，2H)，7.05 (d，1H)，6.28-6.36 (m，2H)，4.44 (s，2H)，3.84-3.93 (m， 1H)，3.62 (s，2H)，2.85 (d，2H)，2.25 (t，2H)，1.95 (m，2H)，1.50-1.60 (m，2H)· MS (ESI)： 484.0 (M+H+) 實例29 3_(3-氱苯基)-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基】-1H-峨咯各基}甲基)六 氩吡啶-4-基】丙醯胺 i) [1·({1·[4_(三氟甲基）苯基】-1H_吡咯_3_基}甲基)-六氩吡啶冰 基】-胺基甲酸第三-丁醋 使1-[4_(三氟曱基）苯基]-1H-吡咯-3-羧甲醛（4.054克，16.95毫 莫耳）與六氫吡啶-4-基胺基曱酸第三-丁酯（3.564克，17.80毫 莫耳），懸浮於DCM (35毫升）中。添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (7.184克，33.90毫莫耳），並於室溫下攪拌過夜。以飽和NH4C1 99958 -89- 200538098 水溶液（30毫升）使反應混合物淬滅，以DCM (3 x 40毫升）萃 取，以鹽水（30毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，並以Biotage Horizon Pioneer® HPFS，使用矽膠藥筒純化，及以 EtOAc: MeOH : TEA (100 : 0 : 0 至 1〇〇 : 5 : 0.1 之梯度液）溶離，而得 6.12 克（85%) 標題化合物，為白色固體。 1H NMR (MeOD-d4) δ 1.11 (d5 2H)5 7.71 (d5 2H)5 7.51 (s? 1H), 7.40 (t5 1H) 6.48 (m，1H)，4·08 (s，2H)，3.55-3.58 (m，1H)，3.38 (d，2H)，2·84 (t，2H)，2.08 (m，2H)，1.72 (m，2H)，1.43 (s，9H). MS (ESI) 424·3 (M+1H+). ii) 1-({1-[4-(三氟甲基）苯基】_1H_吡咯_3-基}甲基）六氩吡啶-4-胺二鹽酸鹽 使[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基）六氫吡啶-4-基]胺基甲酸第三-丁酯（6.119克，14.45毫莫耳），溶於1，4-二氧 陸圜中之HC14M (35毫升）内，並於室溫下攪拌ι·5小時。將 乙醚（10毫升）添加至此懸浮液中，將其攪拌1.5小時。濾出 沉澱物，並以乙醚（200毫升）洗滌，然後，於減壓下乾燥過 夜，而得4.98克（87%)標題化合物，為乳黃色白色固體。 1H NMR (MeOD-d4) 5 7.77 (m，4H)，7·63 (s，1H)，7.40 (t，1H)，6.56 (s， 1Η)，4.28 (s，2Η)，3.65-3.69 (m，2Η)，3.49 (m，1Η)，3·16 (t，2Η)，2.30 (m， 2H), 1.99-2.10 (m5 2H). MS (ESI) 325.2 (M+1H+)· iii) 3_(3_氣苯基)-Ν·【1_({1_[4-(三氣甲基）苯基】_ih_吡咯-3-基}甲 基）六氮〃比咬_4_基]丙酿胺 使1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡咯各基}甲基）六氫吡啶-4- 99958 -90- 200538098 胺二鹽酸鹽（0.050克，0.126毫莫耳）與3-(3-氯苯基）丙酸（0.028 克，0.152毫莫耳），溶於DMF(7毫升）中。添加DIPEA(0.077 毫升，0.445毫莫耳），接著為HATU (0.058克，0.153毫莫耳）。 將混合物於室溫下攪拌3小時。添加EtOAc (10毫升），並將 反應混合物以l%Na2C03水溶液（3x10毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS04 )，濃縮，且以 Biotage Horizon Pioneer® HPFS，使用石夕膠 藥筒純化，及以EtOAc : MeOH : TEA (100 ·· 5 : 0.1)溶離，而得 標題化合物（51毫克，83%)。 1HNMR(MeOD-d4)5 7.70(d，2H)，7.62(d，2H)，7.19-7.26(m，4H)，7.09-7.16 (m，2H)，6.33 (bs，1H)，3.57-3.65 (m，1H)，3.45 (s，2H)，2.85-2.91 (m， 4H)，2.43 (t，2H)，2.12 (t，2H)，1.76 (d，2H)，1.38-1.47 (m，2H). MS (ESI) 490.2 (M+1H+). 實例30 (2E)-3-(3-氣苯基)-Ν-[1-({1-丨4-(三氟甲基）苯基】-1H-吡咯-3-基}甲 基）六氩吡啶_4_基]丙烯醯胺 使1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基）六氫吡啶-4-胺二鹽酸鹽（0.050克，0.126毫莫耳）與（2E)-3-(3-氣苯基）丙烯酸 (0.028 克，0.153)，溶於DMF (7 毫升）中。添加 DIPEA (0.077 毫 升，0.445毫莫耳），接著為HATU (0.057克，0.153毫莫耳）。將 混合物於室溫下攪拌3小時。添加EtOAc (10毫升），並將混 合物以l%Na2C03水溶液（3 X 10毫升）洗滌，脫水乾燥 (MgS〇4)，濃縮，且以 Biotage Horizon Pioneer® HPFS，使用石夕膠 藥筒純化，及以EtOAc : MeOH : TEA (100 : 5 : 0.1)溶離，而得 標題化合物（55毫克，89%)，為固體。 99958 -91 - 200538098 1H NMR (MeOD-d4 ) (5 7·70 (d，2H)，7.62 (d，2H)，7.53 (s，1H)，7.41-7.47 (m，2H)，7.32-7.33 (m，2H)，7.25(m，2H)，6.59(d，lH)，6.34(t，lH)，3.74-3.82 (m，1H)，3.49 (s，2H)，2.99 (d，2H)，2.19 (t，2H)，1.91 (m，2H)，1.54-1.64 (m5 2H). MS (ESI) 488.1 (M+H+). 實例31 2-(3,5_二氟苯氧基)-Ν_[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基】_1H-吡咯-3-基} 甲基）六氩吡啶-4-基】乙醯胺 i) 2_氣_N_[l-({l-【4_(三氟甲基）苯基HH-吡咯_3-基}甲基)-六氩 口比1-4·•基】乙Sfe胺 使1-({1_[4-(三氟甲基）苯基;|-1H_吡咯_3_基}甲基）六氫吡啶斗 胺二鹽酸鹽（2.00克，5.05毫莫耳）與無水碳酸鉀（3·〇7克，22.2 毫莫耳），懸浮於DCM:水（1: 1，30毫升）中。使氯醋酸(0.788 克’ 8.34毫莫耳）與EDAC(L60克，8·34毫莫耳）溶於dcm(15 毫升）中，攪拌5分鐘，然後，添加至DCM :水懸浮液中， 及激烈攪拌2.5小時。使氣醋酸(o.ioo克，1〇毫莫耳）與EDAC (0.213克’ 1.1毫莫耳）之混合物，溶於dcm中，並添加至反 應混合物中。將混合物激烈攪拌4小時。以相分離器移除水 相，並將另外之氣醋酸（0·210克，2·2毫莫耳）與四八(：：（〇.426 克，2.2毫莫耳）已溶於dCm中之混合物，添加至有機相中。 將混合物再攪拌2小時，濃縮，並以Bi〇tageH〇riz〇npi〇neer⑧ HPFS，使用矽膠藥筒純化，及以EtOAc : MeOH : TEA (100 : 2 : 〇·2)溶離，而得標題化合物（1.53克，76%)，為白色固體。 1H NMR (Me〇D-d4 ) 5 7.72 (d，2H)，7.65 (d，2H)，7.27 (m，2H)，6·35 (m， 99958 -92- 200538098 1H)，3.98 (s，2H)，3.65-3.72 (m，1H)，3.49 (s，2H)，3.0 (d，2H)，2.17 (t，2H)， 1.87 (d5 2H)5 1.52-1.62 (m3 2H). MS (ESI) 400.1 (M+1H+)· ii) 2-(3,5_二氟苯氧基)-Ν_[1·({1-【4_(三氟甲基）苯基】_ih_吡咯_3_ 基}甲基）六氫吡啶·4·基】乙醯胺 使2-氯->^[1-({1-[4-(三氣甲基）苯基]-1Η_外1：洛-3_基}甲基）六氫 外匕咬-4-基]乙醯胺（0.350克，0.875毫莫耳），溶於無水THF (5 毫升）中。使3,5-二氟酚（0.228克，1.751毫莫耳）與第三-丁醇 鉀（0.196克，1.751毫莫耳），溶於無水THF (5毫升）中，並攪 拌5分鐘，然後，添加至2-氣·Ν·[1-({1_[4_(三氟甲基）苯基]-1Η-外匕略-3-基}甲基）六氫ρ比σ定-4-基]乙醯胺在THF中之溶液内。將 反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後濃縮，並溶於DCM (20 宅升）中’以水（10毫升）洗務，再一次濃縮，及以Biotage Horizon Pioneer® HPFS，使用矽膠藥筒純化，伴隨著以EtOAc : MeoH: TEA(100: 0: 〇至1〇〇: 2: 0.2之梯度液）梯度溶離，以 (218毫克，51%)獲得標題化合物，為白色固體。 1H NMR (MeOD-d4) δ 7.67-7.69 (d, 2H), 7.59-7.61 (d5 2H)? 7.22-7.24 (m, 2H)，6.57-6.61(m，2H)，6.49-6.55 (m，lH)，6.32(s，lH)，4.47(s，2H)，3.72-3.79 (m，1H)，3_43 (s，2H)，2.94 (d，2H)，2.10 (t，2H)，1.83 (m，2H)，1.55-1.64 (m，2H). 13CNMR(MeOD-d4) δ 168.2,164.0(dd，J= 16,246)，160.1 (t，J= 16)， 143.3, 124.4 (q? J = 270)? 126.8 (q3 J = 3.9), 126.7 (q? J = 32), 122.1, 119.2, 119.1，118.9, 113.0, 98.6 (dd，J = 31.9)，96.7 (t，J = 27)，67.4, 54.8, 51.8， 46.8, 30.9. 99958 -93- 200538098 MS (ESI) 494.1 (M+1H+). 實例32 2-(2,6-一異丙基苯氧基)_N-【1_({1_【4_(三象甲基）苯基】_ijj_峨洛 基}甲基）六氮1^比咬-4-基】乙酿胺 使2-氯->1-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]·1Η-π比洛各基}甲基）六氫 吡啶-4-基]乙醯胺（0.070克，0.175毫莫耳），溶於無水THF (5 毫升）中。使2,6-二異丙基酚（〇·〇62克，0.350毫莫耳）與第三· 丁醇鉀（0.039克，0.350毫莫耳），溶於無水THF(5毫升）中， 並授拌5分鐘，然後，添加至反應混合物中。將反應混合物 於50°C下攪拌30分鐘，然後，在室溫下攪拌過夜，然後濃 縮，及以 Biotage Horizon Pioneer® HPFS，使用具有 EtOAc: MeOH : TEA (100 : 〇 : 〇至100 : 2 : 0.2之梯度液）之石夕膠藥筒純化，而 得標題化合物（59毫克，63%)，為白色固體。 1H NMR (MeOD-d4) 5 7.70 (d，2Η)，7.63 (d，2Η)，7.26 (d，2Η)，7.10 (s，3Η) 6.35 (m，1H)，4.23 (s，2H)，3.83-3.89 (m，1H)，3.48 (s，2H)，3.20-3.27 (m, 2H)， 2.98 (d，2H)，2.19 (t，2H)，1.91 (d，2Η)1·62·1·72 (m，2H)，1.20 (d，12H). 13CNMR(MeOD-d4) (5 169.2, 152.5, 143.4, 141.5, 126.9(q，J = 3.7)， 126.8(q，J = 32)，125.4, 124.5 (q，J = 270)，124.2, 122.1，119.3, 119.1，118.8, 113.0, 72.9, 54.7, 51.9, 46.5, 31.0, 26.6, 23.3. MS (ESI) 542.7 (M+1H+). 實例33之化合物係使用實例32中所述之方法，以類似方 式製自2-氣-Ν-[1·({1-[4-(三氟甲基）苯基]比u各_3-基}曱基）_ 六氫吡啶-4-基]乙醯胺與2-異丙酚： 99958 -94- 200538098 實例33 2-(3_異丙基苯氧基)_Ν·[1-({1·[4_(三氟甲基）苯基】-1H-吡咯_3_基} 甲基）六氩吡啶-4_基】乙醯胺 1H NMR (MeOD-d4 ) 5 7.70 (d，2H)，7.62 (d，2H)，7·24 (m，2H)，7.17 (t， 1H) 6·84 (m，2H)，6·73_6·76 (m，1H)，6.32 (m，1H)，4.45 (s，2H)，3.74-3.81 (m，1H)，3_45 (s5 2H)，2.93 (d，2H)，2.80-2.96 (m，1H)，2·13 (t，2H)，1.83 (d， 2H)，1.55-1.65 (m，2H)，1.20 (d，6H)· MS (ESI) 500.6 (M+1H+). 實例34 2-(2氰基苯氧基)-Ν-【1-({1-[4_(三氟甲基）苯基】_1H_吡咯-3_基}甲 基）六氮峨唆_4_基】乙酿胺 使2_氣-Ν-[1-({1_[4·(三氟甲基）苯基]-1H-吡咯_3-基}甲基）六氫 吡啶斗基]乙醯胺（0.050克，0.125毫莫耳）、2-羥基苯甲腈（0.022 克，0.188毫莫耳）、無水碳酸鉀（0.035克，0.250毫莫耳）及碘 化鉀（0.010克，0.063毫莫耳），溶於2-丁酮（5毫升）中，並使 混合物回流（70°C )過夜。使反應混合物冷卻至室溫，然後濃 縮，並溶於DCM (15毫升）中，及以l%Na2C03水溶液洗滌。 使有機相乾燥，濃縮，並以Biotage Horizon Pioneer® HPFS，使 用矽膠藥筒純化，及以EtOAc : MeOH : TEA (100 : 5 : 0.1)溶離， 而得標題化合物（37毫克，62%)，為固體。 1H NMR (MeOD-d4) 5 7.70 (d5 2H), 7.58-7.65 (m5 4H)? 7.25 (m5 2H), 7.07-7.13 (m，2H)，6.34 (m，1H)，4.65 (s，2H)，3.75-3.83 (m，1H)，3.47 (s，2H)， 2.92 (d，2H)，2.20 (t，2H)，1.90 (m，2H)，1.59-1.62 (m，2H). MS (ESI) 483.4 (M+1H+). 99958 -95- 200538098 實例35之化合物係使用實例34中所述之方法，以類似方 式製自2-氣-Ν-[1-({1-[4-(三氟曱基）苯基]_ΐΗ-ιτ比洛-3-基}甲基）-六氫吡啶-4-基]乙醯胺與異喹啉-5-醇： 實例35 2_(異喹啉_5_基氧基)_Ν_[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基】_1Η吡咯_3-基} 甲基）六氮峨咬-4_基]乙酿胺 1H NMR(MeOD-d4) 6 9.2 (bs，1Η)，8.45 (bs，1Η)，8.23 (d，1Η)，7.66-7.76 (m，5H)，7·59 (t，1H)，7.33 (m，2H)，7_16 (d，1H)，6·40 (m，1H)，4.76 (s，2H)， 3.91 (m，1H)，3.73 (s，2H)，3.16 (d，2H)，2.51 (t，2HX 1.99 (m，2H)，1.67-1.78 (m，2H)· MS (ESI) 509.2 (M+1H+) 實例36 2-(3,4_二氟苯氧基)-N-丨1-({1-[4-(三氟甲基）苯基】-1H-吡咯_3-基} 曱基）六氩吡啶_4_基]乙醯胺 使3,4-二氟酚（0.059克，0.45毫莫耳）與第三-丁醇鉀（0.051 克，0.45毫莫耳），溶於無水THF (2毫升）中。於攪拌5分鐘 後，將此溶液添加至2-氣-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡咯 -3-基}甲基）六氫吡啶斗基]乙醯胺（0.090克，0.23毫莫耳，得 自實例31)在無水THF (2毫升）中之溶液内。將反應混合物於 5〇°C 下攪拌 6 小時，然後濃縮。以 Biotage Horizon Pioneer® HPFS， 使用矽膠藥筒純化，以EtOAc : MeOH: TEA (100 ·· 5 : 0.1)溶離， 獲得標題化合物（〇·〇77克，70%)，為固體。 1H NMR (CDC13) 5 7.64 (m，2Η)，7.44 (m，2Η)，7·01·7· 11 (m，3Η)，6.74 (m，1H)，6·60 (m，1H)，6.35 (d，J = 8.0 Hz，1H)，6.30 (s，1H)，4.39 (s，2H)， 99958 -96- 200538098 3.88 (m，1H)，3.43 (s，2H)，2·88 (m，2H)，2.14 (m，2H)，1·93 (m，2H)，1.52 (m，2H)_ 13 C NMR (CDC13) 5 166.9, 153.6 (m)，150.8 (dd，J = 15.2 Hz，J = 250 Hz)，146 (dd，J = 12.4 Hz，J = 242.5 Hz)，143.2, 127.4 (q，J = 32.9 Hz)，127.1 (q，J = 3.9 Hz)，124.2 (q，J = 273 Hz)，123.7, 119.7, 119.2, 118.4, 117.8 (d， J = 20.2Hz)，113, 110.1 (m)，105.1 (d，J = 20.6 Hz)，68.3, 55·4, 52.2, 46.6， 32.3. MS (ESI) 494.3 (M+1H+)，MS (ESI) 492.0 (M-1H+)· 實例37 2_[(5_氣基吡啶_2·基）氧基】具[1-({1-[4_(三氟甲基）苯基】-1H-吡咯 -3-基}甲基）六氩吡啶-4-基]乙醢胺 使2-氣基-5-羥基吡啶（0.162克，1.25毫莫耳）與第三-丁醇奸 (0.140克，1.25毫莫耳），溶於無水THF (10毫升）中。於攪拌5 分鐘後，將此溶液添加至2-氣_N-[1-({1_[4_(三氟曱基）苯基]_1H-吡咯-3-基}甲基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺（0.250克，0.63毫莫 耳，得自實例31)已溶於無水THF (10毫升）中之溶液内。將 反應混合物於室溫下授拌過夜。使溶液濃縮，並溶於CH2 Cl2 (15宅升）中’以飽和Na〗CO3水溶液（10毫升）洗條，濃縮，及 以 Biotage Horizon Pioneer® HPFS，使用矽膠藥筒純化，以 EtOAc : MeOH: TEA (100: 2: 0.2 至 100: 5: 0.5 之梯度液）溶離，接著， 藉HPLC純化，而得標題化合物（0.136克，44%)，為白色固體。 1H NMR (CDC13) 5 8.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (d5 J = 3.0 Hz, 1H), 7.76 (s，4H)，7.46 (dd，J = 9·8 Hz，1H)，7.43 (t，J = 2.4 Hz，1H)，7.37 (bs，1H)，6.37 (d，J = 9.6 Hz，1H)，6.25 (bs，1H)，4.46 (s，2H)，3.44-3.55 (m，1H)，3.28 (bs， 99958 •97- 200538098 2H)，2.81(bs，2H)，1.97(m，2H)，1.70(bs，2H)，1.39(dt，J=10.8Hz，2H)· MS (ESI) 493.2 (M+1H+)，MS (ESI) 491.4 (M-1H+). 實例38 2_(3-氣苯氧基)-Ν·[1_({1-[6·(三氟甲基)吡啶_3_基】_ιΗ-吡咯各基} 甲基）六氣峨咬-4-基】乙酿胺 使2-(3-氯苯氧基）-N_六氳吡啶_4_基乙醯胺（0.120克，0.45毫 莫耳，得自實例A)與1-[6-(三氟甲基）吡啶·3-基]-1H-吡咯-3·羧 甲醛（0.129克，0.54毫莫耳，得自實例P)，在16毫升小玻瓶 内，溶於DCM (7.5毫升）中，並攪拌1〇分鐘。然後，添加 MP-BH(OAc)3 (0.531克，1.12毫莫耳），並將小玻瓶以罩蓋寬鬆 地密封，及使反應物留置攪拌2小時。過濾反應混合物，並 將滤液以MeOH (2宅升）洗務，濃縮，及以Biotage Horizon Pioneer® HPFS，使用矽膠藥筒純化，以 EtOAc: MeOH: TEA (100 : 2 ·· 0.2之梯度液）溶離，自MeCN蒸發後，獲得標題化合物 (0.167克，76%)，為白色固體。 1H NMR (CDC13) 5 8.78 (s，1H)，7.78 (d，J = 9.1 Hz，1H)，7.71 (d，J = 9.1 Hz，1H)，7.21 (m，1H)，7.08 (s，1H)，7.04 (s，1H)，6.98 (bs，1H)，6.91 (bs，1H)， 6.78 (d? J = 9.1 Hz? 1H)3 6.36 (bs, 2H)? 4.43 (bs5 2H), 3.88 (bs, 1H), 3.43 (s? 2H)，2·86 (m，2H)，2.14 (m，2H)，1.93 (m，2H)，1.51 (m，2H)· 13CNMR(CDC13) 5 166.9, 157.9, 141·2, 138·8, 135.4, 130.8, 127·2, 124.9, 122.6,121.6, 119.1，118.1，115.7, 114.2, 113·0, 67.8, 55.3, 52.2, 46.6, 32.2. MS (ESI+) 493 _ 1 (M+H+ )，MS (ESl·) 491 · 1 (M-H+ )· 99958 -98- 200538098 實例39 2-(聯苯·3_基氧基)_即_({1_[4·(三氟甲基）苯基】m峨咯_3基}甲 基）六氩吡啶·4_基】乙醯胺醋酸鹽 使3-苯基酚（0.021克，〇·125毫莫耳）與第三_丁醇鉀（〇〇14 克，0.125毫莫耳），溶於無水THF(2毫升）中。於攪拌5分鐘 後，將此溶液添加至2-氯-Ν-[1·({Η4-(三氟甲基）苯基]·吡咯 _3-基}曱基）六氫吡啶冰基]乙醯胺（0.025克，0·063毫莫耳，得 自實例31)已溶於無水THF(2毫升）中之溶液内。將反應混合 物於至溫下攪拌過夜。使反應混合物濃縮，並溶於α2 (2 毫升）中’及以Na] CO3 (5克/100毫升）水溶液洗滌。以HpLc 純化，獲得標題化合物（0.009克，23%)。 MS (ESI) 534.4 (M+1H+)，MS (ESI) 532.4 (M-1H+)· 實例40 2_(4_氣苯氧基)-2•甲基_Ν_[1-({1_[4-(三氟甲基）苯基卜1&吡咯各 基}甲基）六氩吡啶-4-基1丙醯胺醋睃鹽 1_({ 1-[4·(三氟甲基）苯基]_iH-吡咯_3_基}使甲基）六氫吡啶斗 胺二鹽酸鹽（0.025克，0.063毫莫耳，得自實例29)與2_(4•氯苯 氧基)-2-曱基丙酸(〇_〇16克，0.076毫莫耳），溶於DMF (2毫升） 中’並將N，N-一異丙基乙胺（〇_〇29克，0.23毫莫耳）添加至經 攪拌溶液中。添加HATU(0.029克，0.076毫莫耳），並於室溫 下，將反應混合物攪拌過夜。使反應混合物濃縮，並以HpLC 純化，而得標題化合物（0.020克，56%)。 MS (ESI) 520_3 (M+1H+)，MS (ESI) 518.6 (M-1H+). 99958 -99· 200538098 實例41 2-(3-氣苯氧基)-Ν_[1-({1_[4-(三氟甲基）苯基ΗΗ-吡咯各基}甲基) 一氣四圜-3-基】乙酿胺 a) [1_({1-[4_(三氟甲基）苯基]-ιη_吡咯_3-基}甲基）一氮四園-3-基】胺基甲酸第三·丁酯
使一氮四圜·3_基胺基甲酸第三_丁酯（2〇〇毫克，116毫莫 耳）與1-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡咯-3-羧甲醛（ι·2當量），在16 毫升小玻瓶内，溶解/懸浮於DCM (10毫升）中，並授拌1〇分 鐘。然後，添加MP-BH(OAc)3(2.5當量），並將小玻瓶以罩蓋 寬鬆地密封’及使反應物留置3小時。過濾反應物，以DCM (2 毫升）洗滌，及使濾液於真空中蒸發，產生褐色油。於Biotage 40克管柱上急驟式層析，使用恒定組成Et〇Ac ·· Me〇H ·· TEA (100 : 3 : 0·2)，獲得產物，為白色固體（334毫克，73%)。 MS (ESI+) : 396· 1 (Μ+Η+) ; MS (ESI·) : 394.06 (Μ-Η+) b) 2_氯_Ν-[1-({1_[4-(三氟曱基）苯基】·ιη_峨略_3_基}甲基）一氣 四圜-3-基】乙酿胺 於[1-({1-[4_(三氟曱基）苯基]-1Η-吡咯-3-基}甲基）一氮四圜_3_ 基]胺基甲酸第三·丁酯（334毫克，0.85毫莫耳）中，添加二氧 陸圜中之4MHC1(10毫升），並攪拌1小時。於所形成之溶液 /沉澱物中添加醚（50毫升），造成進一步沉澱作用。過遽， 並以鱗（100毫升）洗條，產生白色固體。於真空中乾燥後， 使固體懸浮於DCM (5毫升）中，並與10% Na? CO3 (5毫升）一起 振盪。將有機層在以DCM (5毫升）洗滌過之相分離器上分 離。於所匯集之DCM離份中，添加氯醋酸〇·2當量）與 99958 -100- 200538098 EDC.HC1(1.2當量）在DCM(5毫升）中之預先形成溶液。將反 應物攪拌2小時，於真空中濃縮，及使油狀殘留物藉急驟式 層析，於40克Biotage管柱上純化，使用EtOAc/MeOH/TEA (100/2/0.2)，產生白色固體（193毫克，62%)。HPLC純度98%。 c) 2_(3_氣苯氧基)_Ν-[1_({1-[4_(三氟甲基）苯基】_ih-p比洛_3-基} 甲基）一氮四困-3-基】乙醯胺 在已溶於無水THF (1毫升）中之3-氯酚（2當量）内，添加第 三-丁氧化物（2當量），並攪拌5分鐘。接著，將其添加至2-氯-Ν-[1-({1-[4_(三氟曱基）苯基]-lH-p比洛-3-基}甲基）一氮四圜 -3-基]乙醯胺（140毫克，0.38毫莫耳）在THF (4毫升）中之溶液 内，加熱至80°C，及攪拌1小時。使反應混合物在真空中蒸 發，並溶於MeOH/DCM中。於Biotage 9克管柱上急驟式層析， 使用恒定組成EtOAc : MeOH: TEA (100 : 1 : 0.1)，自醚蒸發後， 獲得產物，為白色固體（159毫克，91%)。 1H NMR (CDC13) 5 3·1 (t，2H)，3.5 (s，2H)，3.65 (t，2H)，4.45 (s，2H)，4.6 (tt，1H)，6.3 (s，1H)，6·8 (dd，1H)，6.95-7.05 (m，5H)，7·2 (t，1H)，7.45 (d，2H)， 7.65 (d5 2H). 13 C NMR (CDC13) : 5 167.4, 158.0, 143.2, 135.4, 130.8, 127.4 (q，J = 33)， 127.1 (q，J = 3.3)，124.3 (q，J = 271)，122.9, 122.6, 119.8, 119.5, 117.6, 115.8, 113.0,112.1，67.6, 61·4, 55·9, 40·8 MS (ESI+): 464.05 (M+H+); MS (ESI-): 462.00 (M-H+) 實例42 2-(二苯基甲氧基)-Ν-[1_({1-[4_(三氟甲基）苯基】_1H-吡咯-3_基}甲 基）六氣〃比唆-4-基】乙酿胺 99958 -101 - 200538098 使2-氯|[1_({1-[4-(三氟甲基）苯基]·1Η-吡咯各基}曱基）六氫 外匕°定-4-基]乙醯胺（0.075克，0.19毫莫耳），溶於無水thF (2毫 升）中。使二苯基甲醇（0_069克，0.38毫莫耳）與第三—丁醇鉀 (〇·〇42克，0.38毫莫耳），溶於無水THF (2毫升）中，並攪拌5 分鐘，然後，添加至2-氯-Ν-[1-({1·[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡咯 -3-基}甲基）六氫ρ比啶_4_基]乙醯胺在THF中之溶液内。於5〇。〇 下攪拌 12 小時。濃縮，並以 Biotage Horizon Pioneer® HPFS，使 用矽膠藥筒純化，伴隨著以正-庚烷/EtOAc: MeOH: TEA(100 : 5: 0.1)梯度溶離，以0.059克（58%)獲得標題化合物。 1H NMR (CD3 OD) ά 7.70 (d5 2Η, J = 8.7 Hz), 7.61 (d5 2H, J = 8.7 Hz)5 7.33-7.38 (m，4H)，7.27-7.33 (m，4H)，7.20-7.26 (m，4H)，6.33 (s，1H)，5.47 (s，1H)，3.93 (s，2H)，3.68-3.77 (m，1H)，3.44 (s，2H)，2.88 (m5 2H)，2.14 (t， 2H3 J = 11.1 Hz)? 1.82 (m3 2H)? 1.54 (m? 2H). 13CNMR(CD3OD) (5 170.4, 143.4, 141.5, 128.4, 127.7, 127.4 (q，J = 28.5 Hz), 126.9, 126.8 (q? J = 3.3 Hz), 124.4 (q? J = 270 Hz), 122.1, 119.2, 119.1, 118·9，113·0,84·4,68·2,54·7,51·6,46·3,30.9· MS (ESI+) 548.5 (M+lH+)5 MS (ESI-) 546.2 (M-1H+). 實例43 2-(3•氯苯氧基)_N_[(3S，4S)-3-氣基·1_({1_[4-(三氣甲基）苯基】-1H_外匕 咯-3-基}甲基）六氩吡啶_4_基】乙醯胺與2-(3-氣苯氧基)_N-[(3R，4R)_3_氟基小({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1H_吡咯-3-基}甲基）六 氣外t咬-4_基]乙醜胺 a) 4_[(二甲基發烧基)氧基】-3,6-二氮〃比咬_1(2H)·叛酸第三·丁醋 於4-酮基六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（5克，20.1毫莫耳）在 99958 -102- 200538098 無水DMF (20毫升）中之溶液内，添加TMSC1 (1·2當量）、TEA (2.4當量，剛製成），並將混合物於80°C及N2下攪拌18小時。 將混合物以己烷（100毫升）稀釋，並以10%NaHCO3(水溶液） (2 X 100毫升）洗滌。使有機層以MgS04脫水乾燥，並於真空 中濃縮。管柱層析，使用EtOAc/庚烷（1 : 9)，獲得產物，為 無色油。 1H NMR (CDC13) 5 0.2 (s，9H)，1.45 (s，9H)，2.1 (寬廣 s，2H)，3·5 (m， 2H)，3.85 (s，2H)，4·7 (s，1H)· b) (3S，4S)_4_{[(3-氣苯氧基）乙酿基】胺基氟基六氩〃比唆小 叛酸第三-丁酯舆（3R，4R)_4-{[(3·氣苯氧基）乙醯基】胺基卜3-氟基六氩吡咬小叛酸第三-丁酯 於4-[(三甲基矽烷基）氧基]_3,6_二氫吡啶-i(2H)_羧酸第三-丁 酯（3·4克’ 12.5毫莫耳）在無水MeCN (15毫升）中之經授拌溶 液内，於&下添加Selectfluor試劑（U當量），並將混合物於 室溫下攪拌2小時。然後，將反應混合物倒入Et〇Ac (5()毫升） 中’並以1% NaHC〇3 (水溶液）50毫升與飽和鹽水（5〇毫升）洗 滌。使有機物質以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。 於Biotage管柱（40克）上急驟式層析，使用Et〇Ac/庚烷梯度液 20-100%，獲得氟化中間物，為帶黃色油（1·6克，7·4毫莫耳）。 使此油溶於甲醇（20毫升）中，於其中添加醋酸銨（7當量）， 及在室溫下攪拌2小時。然後，添加氰基硼氫化鈉（u當 里）’並將反應物再攪拌4小時。使反應混合物濃縮至乾涸， 並將有機物質自l%Na2C〇3水溶液（100毫升），以醋酸乙酯 (2 X 50耄升）萃取。將Et0Ac以鹽水洗滌，以脫水乾燥， 99958 -103- 200538098 及在真空中蒸發。使所形成之胺基衍生物溶於DCM (10毫 升）中，在其中添加（3-氯苯氧基）醋酸（1當量）、EDC.HC1 (1當 量）之預先形成溶液，並將混合物於室溫下攪拌2小時。使 混合物與〇·1 M KHS04(水溶液）(50毫升）一起振盪，於相分離 器上過濾，及在真空中濃縮。使所形成之油急驟式層析， 使用具有EtOAc/庚烷10_50%梯度液之HorizonBiotage40克管 柱。分離非對映異構物，較快溶離者為反式相對異構物， 並單離，為白色固體。（310毫克，11%)。 1H NMR (CDC13) (5 1.45 (s? 9H)? 4.5 (s5 2H)? 2.2-2.6 (m5 1H)3 2.1 (m, 1H), 2.9 (m，2H)，3.8-4.6 (m，4H)，6.6 (d，1H)，6.8 (d，1H)，6.9 (s，1H)，7.0 (d，1H)， 7.2 (t，1H). c) 2_(3_氣苯氧基)_N-[(3S，4S)_3-氟基-l_({l_[4-(三氟甲基）苯基】· 1H_吡咯各基}曱基）六氩吡啶_4_基】乙醯胺舆2-(3_氣苯氧 基)_N_[(3R，4R)_3_氟基小({1_[4_(三氟甲基）苯基】-m_吡咯_3_基} 甲基）六氩吡啶-4_基】乙醯胺 使（3S，4S)-4-{[(3-氣苯氧基）乙醯基]胺基卜3-氟基六氫吡啶小 緩酸第三·丁酯與（3R,4R)-4-{[(3_氯苯氧基）乙醯基]胺基}_3_氟 基六氫吡啶小羧酸第三-丁酯（14〇毫克，〇·362毫莫耳），溶於 二氧陸圜中之4Μ HC1 (10毫升）内，在室溫下攪拌2小時，及 在真空中移除溶劑。使所形成之油、DIPEA (2當量）及丨_[4_(三 氟曱基）苯基]-1Η-吡咯各羧甲醛（1.2當量），在16毫升小玻瓶 内，溶於DCM (7.5毫升）中，並攪拌10分鐘。添加MP-BH(〇Ac)3 (3當量），並以罩蓋寬鬆地密封小玻瓶，及將反應物於室溫 下攪拌3小時。過濾反應物，以DCM/MeOH (4毫升）洗滌，及 99958 -104- 200538098 使濾液於真空中蒸發，產生黃色油。於Biotage 9克管柱上急 驟式層析，使用梯度液EtOAc : MeOH : TEA(100 : 5 : 0.5) 10-100% 540毫升，而非EtOAc，獲得產物，為無色油（146毫 克，68%)。 1H NMR (CDC13) 5 1.6 (m，1H)，2.0-2.2 (m，3H)，2.8 (寬廣 d，1H)，3.3 (dt，1H)，3.4-3.6 (m，2H)，4.0-4.1 (m，1H)，4.3-4.6 (m，1H)，4.45 (s，2H)，6.3 (s，1H)，6_5 (d，1H)，6_8 (dd，1H)，6·95 (s，1H)，7.0 (m，2H)，7·1 (s，1H)，7.2 (t，1H)，7·45 (d，2H)，7·65 (d，2H). 13CNMR(CDC13) ·· 5 167.9, 158.1，143.2, 135.5, 130.8, 127.4 (q，J = 33.3)，127.1 (q，J = 3.3)，124.3 (q，J = 270)，123.1，122.7, 119.8, 119.4, 118.4, 115.9, 113.1，112.9, 90.4 (d，J = 185)，67.8, 55.4, 56.2 (d，J = 26)，54.7, 51.6 (d，J=16)，51.4,30.1 (d，J = 7). MS (ESI+) : 510.13 (M+H+) ; MS (ESI-) : 508_09 (M-H+) 實例44 2_(3,4_二氟苯氧基)_N_[1_({1_[4_(三氟甲基）苯基】-lH_吡咯-3-基} 甲基）四氩吡咯-3-基】乙醯胺 於2-(3,4-二氟苯氧基）-N-四氫吡咯-3-基乙醯胺（0.075克，0.29 毫莫耳）、1-[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡咯-3-羧甲醛（0.084克， 〇·35毫莫耳）及MP-三乙醯氧基硼氫化物（0.35克，0.73毫莫 耳），溶於二氣甲烷(4毫升）中，並攪拌4小時。添加水（2毫 升）’並於相分離器上分離。濃縮，並以Biotage Horizon Pioneer® HPFS，使用矽膠藥筒純化，以EtOAc : MeOH : TEA (100 : 2 : 0.2)溶離，以0.120克（85%)獲得標題化合物。 1H NMR (CDC13) δ 7.63 (d? 2H? J = 8.9 Hz)? 7.42 (d5 2H, J = 8.9 Hz), 7.00- 99958 -105- 200538098 7·10 (m，3H)，6.81 (d，1H，J = 8·1 Hz)，6.74 (m，1H)，6.59 (m，1H)，6.29 (s， lH)，4.54(m，lH)，4.37(s，2H)，3.54(q，2H，J=12.8Hz)，2.94(m，lH)，2.57-2.70 (m，2H)，2_32 (m，2H)，1.60-1.70 (m，1H). 13 C NMR (CDC13) 6 166.9, 153.6 (m)，150.7 (dd，J = 13.8 Hz，J = 249.1 Hz)，146 (dd，J = 14.8 Hz，J = 243.8 Hz)，143.2, 127.4 (q，J = 30·7 Hz)，127.0 (q，J = 3.8 Hz) 124.3, 124.3 (q，J = 270.9 Hz)，119.7, 119.3, 117.9, 117.7 (d， J = 19.2 Hz)，112.7, 110.1 (m)，105.0 (d，J = 20.3 Hz)，68.2, 60.7, 52.9, 52.2, 48.5, 32.7. MS (ESI+) 480.7 (M+1H+)，MS (ESI-) 478.3 (M-1H+). 實例44化合物之對掌異構物係藉由多次注射（24毫克，在 2 毫升 EtOH 中），於具有 EtOH/TEA (100/0.1)之 Chiralpak AS 管柱 (250 X 20毫米内徑）上，以流動相在40°C下分離。e.e.(對掌異 構物過量）分析係於Chiralpak AS管柱（4·6 X 250毫米内徑）上， 在環境溫度下進行，且在225毫微米下偵測。 實例44a (+)2_(3,4_二氟苯氧基)-Ν-[1-({1-[4_(三氟甲基）苯基】_ιη·吡咯·3-基}甲基）四氩吡咯-3-基】乙醯胺 溶離劑 1，35 毫克（72%) 99.8% e.e” [a]D20 = +8.1 (c 1.0, CH3CN) 實例44b (-)2_(3,4_二氣苯氧基)_N_【1-({1_[4_(三故甲基）苯基】_1H-吡咯_3_基} 甲基）四氩吡咯_3_基】乙醯胺 溶離劑 2, 37 毫克（77%) 99.1% e.e” [a]D20=_8.3 (c 1.0, CH3CN) 99958 -106- 200538098 實例45 2_(3_氣苯氧基)-Ν_{1-[(1-{4-[(三氣甲基)續醜基】苯基卜1H-〃比洛·3_ 基）甲基】六氫吡啶_4_基}乙醯胺 使2-(3-氯苯氧基）-Ν-六氫叶b σ定-4-基乙酿胺（6〇毫克，0.22毫 莫耳）與1_{4_[(三氟甲基）績醯基]苯基}-1Η_吡咯-3-羧甲醛（1.2 當量），溶於DCM (7.5毫升）中，並留置攪拌1〇分鐘。添加 MP-BH(OAc)3 (2.5毫當量），並將反應物於環境溫度下再攪拌2 小時。過遽反應物，以DCM/MeOH (1 : 1，4毫升）洗條，及 使濾液於真空中濃縮。於9克Biotage藥筒上急驟式矽膠層 析，以梯度液 EtOAc/MeOH/TEA (100/5/0.5) 10·100% 超過 540 毫升， 對著EtOAc溶離，產生產物，為油狀物（85毫克，65%，95% 純度）。 1H NMR (CDC13) 5 8·05 (d，2H)，7.6 (d，2H)，7.2 (t，1H)，7·15 (s，1H)，7.1 (s? 1H), 7.0 (d? 1H)5 6.9 (s5 1H)? 6.8 (s? 1H), 6.4 (m? 2H)? 4.45 (s, 2H), 3.9 (m, 1H)，3·40 (s，2H)，2·85 (d，2H)，2.11 (t，2H)，1.9 (m，2H)，1.50 (m，2H)· 13 C NMR (CDC13 ) ： ά 167.0, 158.0, 146.7, 135.5, 133.1，130.8, 126.4， 125.5, 122.6, 119.6, 119.2, 118.4, 118.1，115·8, 114.6, 113.0, 67.7, 55.3, 52.2, 46.5, 32.3 MS (ESI+): 556.5 (M+H+); MS (ESI-): 554.1 (M-H+) 實例46 2-(3-氣苯氧基)-Ν-(1_{[1_(2,2·二氟-1，3-苯并二氧伍園烯_5-基)4H_ 外t嘻-3-基】甲基}六氮v比咬-4_基）乙酿胺 使2-(3-氯苯氧基六氫吡啶-4-基乙醯胺（60毫克，0.22毫 莫耳）與1-(2,2-二氟-1，3-苯并二氧伍圜烯-5-基）-1Η-吡咯；羧甲 99958 -107- 200538098 醛（1.2當量），溶於DCM (7.5毫升）中，並留置攪拌10分鐘。 添加MP_BH(OAc)3(2.5毫當量），並將反應物於環境溫度下再 攪拌2小時。過濾反應物，以DCM/MeOH (1 : 1，4毫升）洗滌， 及使濾液於真空中濃縮。於9克Biotage藥筒上急驟式矽膠層 析，以梯度液 EtOAc/MeOH/TEA (100/5/0.5) 10-100% 超過 540 毫升， 對著EtOAc溶離，產生產物，為白色固體（82毫克，71%，98% 純度）。 1H NMR (CDC13) 5 7.2 (t，1H)，7.1 (m，3H)，7.0 (d，1H)，6·9 (m，3H)，6.8 (d，1H)，6.4 (d5 1H)，6·3 (s，1H)，4·45 (s，2H)，3·9 (m，1H)，3.40 (s，2H)，2.85 (d，2H)，2.11 (t，2H)，1.9 (m，2H)，1.50 (m，2H). 13CNMR(CDC13) ： (5 167.0, 158.0,144.5,14L6, 137.4,135.4,132.0 (t， J = 260)? 130.8, 123.0, 122.6, 119.8, 119.1, 115.7, 115.6, 113.0? 112.5, 110.0, 103.3, 67.7, 55.4, 52.1，46.5, 32.3. MS (ESI+) : 556.5 (M+H+) ; MS (ESI·) : 554.1 (M-H+) 藥理學性質 MCH1受體放射配位體結合 檢測係於製自CHO-K1細胞之細胞膜上進行，該細胞會表 現人類黑色素聚集激素受體1 (MCHlr)。檢測係於96-井板格 式上，在最後反應體積每井200微升中進行。各井含有6微 克已在結合緩衝劑（50 mM Tris，3 mM MgCl2，0.05%牛血清白 蛋白）中稀釋之膜蛋白質，並添加放射配位體125I-MCH (IM344 Amersham)，而得每井10000 cpm (每分鐘計數）。各井含 有2微升在DMSO中製成之適當濃度競爭性拮抗劑，並於30 °C下留置60分鐘。非專一性結合係以在與1 //MMCH(黑色素 99958 -108- 200538098 聚集激素，H-1482 Bachem) —起培養之後所留下者測得。反 應係經由使用Micro96採集器（Skatron儀器，Norway)，將反應物 轉移至GF/A濾器而被終止。以檢測緩衝液洗滌濾器。保留 在此等過濾器上之放射配位體係使用al450 Microbeta TRILUX (Wallac，Finland)定量。 將非專一性結合自所測得之所有數值中減去。最大結合 為於任何競爭者不存在下，在減去關於非專一性結合所測 得之數值之後所測得者。化合物於不同濃度下之結合係根 據以下方程式繪圖 y = A+((B-A)/l+((C/x)AD))) 且估計IC50，其中 A為曲線之底部平坦區，意即最後之最小y值 B為曲線平坦區之頂部，意即最後之最大y值 C為在曲線中央之X值。這表示當A + B = 100時之對數EC50值 D為斜率因數。X為原始已知X值。y為原始已知y值。 此處所舉例之化合物在上文所提及之人類MCHr結合檢 測中，具有IC5〇低於1 //M。較佳化合物具有活性低於0_3 # Μ。例如，下列IC5〇值係對於下列實例之化合物獲得：
實例 3, 0.167 //M 實例 8, 0.105 //M 實例 29, 0.066 //M 實例 41，0.039 //M 實例 44, 0.027 //M 檢測亦可於製自HEK293細胞之細胞膜上進行，該細胞會 99958 -109- 200538098 安定表現大白鼠黑色素聚集激素受體1 (MCHlr)(Lembo等人， Ce//5w/. 1 267-271)。檢測係於96-井板格式中，以最後 反應體積為每井200微升進行。各井含有5微克已在結合缓 衝劑（50mMTris，3mMMgCl2，0.05%牛血清白蛋白）中稀釋之 膜蛋白質，並添加放射配位體1251-]\401(1皿344八11^81^111)，獲 得每井lOOOOcpm(每分鐘計數）。各井含有2微升在DMSO中 製成之適當濃度競爭性拮抗劑，並於室溫下留置60分鐘。 非專一性結合係以在與1 //MMCH(黑色素聚集激素， H-1482Bachem) —起培養之後所留下者測得。反應係經由使 用Micro96採集器（Skatron儀器，Norway)，將反應物轉移至GF/A 濾器而被終止。以檢測緩衝液洗滌濾器。保留在此等過濾 器上之放射配位體，係使用al450 Microbeta TRILUX(Wallac， Finland)定量。 MCH1功能性檢測 於檢測之前，在檢測緩衝液（5〇mMHEPES，lOOmMNaCl， 5 mM MgCl2，1 mM EDTA，200 //M DTT，20 GDP (Sigma)，含 有αΐ微克/毫升BSA，pH 7.4)中，製備表現重組hMCHr之細 胞膜（5.45微微莫耳/毫克蛋白質；Euroscreen)。檢測係使用細 胞膜，於6微克/井下，以檢測體積200微升進行，並在DMSO 中製成適當濃度之化合物。藉由添加0·056 ^ [3 5 S]GTP r S (比活性>1000 Ci/毫莫耳；Amersham)與ED8〇濃度之MCH (對於 各細胞膜與各MCH批料測得）以起動反應。非專一性結合係 使用20 未經放射標識之GTPr S測定。使板於30°C下培養 45分鐘。自由態與結合之GTPr S係藉過濾結合進行分離， 99958 -110- 200538098 利用預先浸泡在洗務緩衝劑（50 mM Tris，5mM MgCl2，50 mM NaCl，ρΗ7·4)中之GF/B過渡墊，使用Micro96細胞採集器 (Skatron儀器），然後，使濾器於50°C下乾燥，接著，使用 al450 Microbeta TRILUX (Wallac)計數。 數據係為對於以三次進行之實驗之平均值±SD。拮抗劑 之IC50值係使用濃度回應曲線之非線性回歸分析，利用活 性鹼測得。例如，下列IC5G值係對於下列實例之化合物獲 得： 實例 3, 0.045 實例 8, 0.111 # 實例 29, 0.066 在大白鼠中之藥效作用 使雄性 Wistar-Hanover 大白鼠（Charles River，300-350 克）適應於 習用籠子（Makrolonlll)中之個別飼養環境，伴隨著12 : 12小 時亮-暗光週期（於06.00時點亮），在溫度（20-22°C )與濕度 (40-60%)控制室中。允許隨意攝取R-3實驗室食品（Lactanin， Vadstena，Sweden)與來自瓶子之自來水。於實驗前一天之16.00 時，將動物稱重，並移除食物（但不移除水）。於實驗當天 之08.00時，將動物稱重，並投予化合物（腹膜腔内非晶質毫 微粒子配方，5毫升/公斤）或媒劑（3-10% DMA，依化合物配 方而定）。使動物返回其原本籠子内，並使其取得經稱量之 食物量。然後，於1、2、4、6及24小時後，再稱量此食物， 並藉由與最初食物重量之差異，計算食物消耗量。例如， 實例34之化合物（16.7微莫耳/公斤），係於時間間隔0-4小時 99958 -111 - 200538098 期間’減少食物攝取達20%。 將動物於24小時時間點上進—步稱重，並計算治療期間 内之體重變化。本發明化合物係於該24小時觀察期間内， 顯著地減少體重增加。 在老鼠中之藥效作用 將雌性C57B16老鼠單獨鈞養7天，且隨意獲取製 自正規實驗室食品（R-3 Lactanin，Vadstena，Sweden)之”平淡糊劑，， 或含有燕麥粉、奶油、糖、可可粉末、可可豆脂及花生油 脂之類似稠度”美味糊劑”。於實驗日前一天，將食物移除 12小時。於實驗當天之09.00時，將動物稱重，並投予化合 物（腹膜腔内非晶質毫微粒子配方，1〇毫升/公斤）或媒劑 (0.1% Tween 80或<5% DMA，依化合物配方而定）。使動物返 回其原本籠子内，並使其獲取經稱量之平淡與美味糊劑 里。然後，於2、4及6小時後，再稱量此食物，並藉由與 最初食物重量之差異，計算各食物類型之消耗量。將動物 於投藥後24小時進一步稱重，並計算治療期間内之體重變 化。 本發明化合物在食物攝取上獲得顯著降低，其在減少，， 美味糊劑”食物攝取上之作用是較顯著的。本發明化合物亦 於24小時觀察期間内，顯著地減少體重增加。 99958 -112-

Claims (1)

  1. 200538098 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物
    R1 R2 (I)
    其中X表示苯基、莕基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩 基、噻唑基、異噻唑基、嘧二唑基、吡唑基、呤唑基、異 呤唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒啡基、喳啉基、異 喳啉基、喹唑基、蜊哚基、苯并呋喃基、苯并问噻吩基或 苯并味嗤基， 其中各X係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵 基、視情況被一或多個氟基取代之Cn烧基、視情況被一 或多個氟基取代之Ci-4烷氧基，基團c〇NRaRb，其中Ra與 妒獨立表示烷基、苯基、苯氧基、2_吡啶基或3_吡啶基， 其中芳族取代基（意即苯基、苯氧基、2_吡啶基或3_吡啶基） 可視情況被氟基、氣基或氰基取代，或 視情況在芳基上獨立被 、一氟甲氧基或三氟甲 X表示二苯甲基或二吡啶基甲基， 一或多個氰基、鹵基、三氟甲氧基 基取代， γ為OCH2、SCH2 (其中雜肩 CH=CH，其中γ中之各碳係书 2個氟基取代， 係連接至X)、CH2CH2或 況被1或2個甲基及/或i或 R1表示Η或烷基 99958 200538098 A表不（CH2)n，其中n為0或1，而B表示（CH2)m，其中m為〇 或1， R表示Η’或當Α與Β為相同且表示ch2時，R2表示Η或F， Ζ表示苯基，或雜環族基團，選自噻吩基、呋喃基、吡啶 基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、嘍唑基、異嘧唑 基、遠一嗤基、喷σ定基、峨σ坐基、崎嗤基、異4嗤基，其 中各Ζ係視情況被一或多個下列基團取代··氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之Ci4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之(^-4烷氧基， W表示苯基，或雜環族基團，選自噻吩基、呋喃基、吡啶 基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異嘧唑 基、嘍二唑基、嘧啶基、吡唑基、噚唑基、異嘮唑基，其 中各W係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、_基、 視情況被一或多個氟基取代之心4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之Ci _4烷氧基，或w係視情況被三氟甲基磺醯 基或2,2-二氟-1，3-二氧伍圜環取代（與w中之兩個相鄰芳族 碳原子稠合），以及其互變異構物、光學異構物及外消旋 物’以及其藥學上可接受之鹽， 其附帶條件是，2-(4-氣苯氧基>Ν_{1_[4-(1，2,3_^二唑冰基）窄 基]/、氫吨咬-4-基}乙酿胺係被排除在外。 2·如請求項1之化合物，纟中χ表示苯基或说〇定基，被一或 多個氰基、氟基、氯基、三氟甲氧基、二氟曱氧基或三氟 曱基取代，或X表示二苯甲基或二说唆基甲基，視情況在 芳基上被一或多個氰基、氟基、氯基、三氟甲氧基、二氟 99958 200538098 甲氧基或三氟甲基取代， Y為00¾或SCH2 (兩者中之雜原子係連接至χ)、CH2CH2或 CH=CH， R1為氫或甲基， A表示（CH2)n，其中n為(^戈！，而b表示（CH2)m，其中❿為^ 或1， R2表示H，或當A與B為相同且表示CH2時，R2表示Η或F， Ζ為苯基，或雜環族基團，選自嘍吩基、呋喃基、吡咯基， 其中各Ζ係視情況被氰基、氟基、氣基或三氟甲基取代， W表示苯基，或雜環族基團，選自噻吩基、呋喃基、吡啶 基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異嘧唑 基、遠二嗤基、喷唆基、ρ比唾基、号嗤基、異号嗤基，其 中各W係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、氟基、 氣基、三氟曱氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或被一個三 氟甲基磺醯基或一個2,2-二氟-1，3-二氧伍圜環取代（與w中 之兩個相鄰芳族碳原子稠合）， 以及其藥學上可接受之鹽。 3·如請求項1或2之化合物，其中X表示莕基，或雜芳基環， 選自峻淋基、異4：琳基、峻唑基、啕哚基、苯并吱喃基、 苯并|>>塞吩基或苯并咪唑基， 其中各X係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵 基、視情況被一或多個氟基取代之Q-4烷基、視情況被一 或多個氟基取代之(^-4烷氧基，或基團C0NRaRb，其中Ra 與0獨立表示(^-3烷基， 99958 200538098 Y為OCH2或SCH：2 (其中雜原子係連接至χ)、匸％ CH2或 CH=CH， R1為氫或甲基， A表示（CH2)n，其中n為〇或1，而3表示π%、，其中m為〇 或1， R2表示Η，或當Α與Β為相同且表示ch2時，R2表示Η或F， Ζ為苯基，或雜環族基團，選自噻吩基、呋喃基、吡咯基 其中各Ζ係視情況被氰基、氟基、氣基或三氟甲基取代， W表示苯基，或雜環族基團，選自噻吩基、呋喃基、吡啶 基、峨ρ井基、塔啡基、ρ比ΤΙ各基、味嗤基、ρ塞嗤基、異ρ塞嗤 基、ρ塞二嗤基、喷α定基、Ρ比嗤基、号嗤基、異ρ号嗤基，其 中各W係視情況被一或多個下列基團取代··氰基、氟基、 氣基、二氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或被一個三 氟曱基石黃醯基或一個2,2-二氟-1，3-二氧伍圜環取代（與w中 之兩個相鄰芳族碳原子稠合）， 以及其藥學上可接受之鹽。 4·如上述請求項中任一項之化合物，其中X表示苯基或吡啶 基’視情況被一或多個函素取代，且被苯基、苯氧基、孓 峨唆基或3-吡啶基進一步取代，其中取代基（意即苯基、苯 氧基、2-吡啶基或3_吡啶基）可視情況被一或多個氟基、氣 基或鼠基進一步取代， Υ為OCH2或SCH2(其中雜原子係連接至X)、CH2CH2或 CH=CH， R1為氫或曱基， 99958 200538098 A表不（CHA，其中11為〇或1，而B表示，其中m為〇 或1， R2表不Η，或當Α與Β為相同且表示Ch2時，r2表示H*F， Z為苯基，或雜環族基團，選自嘍吩基、呋喃基、吡咯基， 其中各Z係視情況被氰基、氟基、氣基或三氟甲基取代， W表示苯基，或雜環族基團，選自嘧吩基、呋喃基、吡啶 基、吡畊基、嗒啡基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異嘧唑 基、嘧二唑基、嘧啶基、吡唑基、崎唑基、異哼唑基，其 中各W係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、氟基、 氣基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基，或被一個三 氟甲基磺醯基或一個2,2-二氟-i，3-二氧伍圜環取代（與w中 之兩個相鄰芳族碳原子稠合）， 以及其藥學上可接受之鹽。 5·如上述請求項中任一項之化合物，其中X表示苯基，被一 或多個氰基、氟基、氣基、三氟曱氧基、二氟曱氧基或三 氟甲基取代，或X表示二苯甲基或二吡啶基甲基，視情況 在芳基上被一或多個氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、二 氟甲氧基或三氟甲基取代， γ為OCH2(其中雜原子係連接至X)， R1為氣， A表示（CH2)n，其中n為ο*!，而B表示（CH2)m，其中以為^ 或1， R2表示Η，或當A與B為相同且表示CH2時，R2表示Η或F， ζ為4吩基、呋喃基或吡咯基， 99958 200538098 w表示苯基，或雜環族基團，選自吡啶基、吡畊基、嗒畊 基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異嘍唑基、嘧二唑基、嘧 啶基、吡唑基、啰唑基、異嘮唑基，其中各w係視情況被 一或多個下列基團取代：氰基、氟基、氯基、三氟甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲基，或被一個三氟甲基磺醯基或一個 2,2-一氟-1，3-二氧伍圜環取代（與w中之兩個相鄰芳族碳原 子稠合）， 以及其藥學上可接受之鹽。 6·如上述請求項中任一項之化合物，其中χ表示苯基，被一 或多個氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三 氟甲基取代，或X表示二苯甲基，視情況在苯基上被一或 多個氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟 甲基取代， Υ為OCH2 (其中雜原子係連接至X)， R1為氫， A表示（CHA，其中n為，而B表示（CH2)m，其中^為〇 或1， R2表示H，或當A與B為相同且表示CH2時，r2表示H4F， Z為2,5-p塞吩基（其中位置2係連結至w)， W表示苯基，或雜環族基團，選自吡啶基、吡畊基、嗒嗜 基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異嘧唑基、噻二唑基、嘧 啶基、吡唑基、嘮唑基、異噚唑基，其中各…係視情況被 一或多個下列基團取代：氰基、氟基、氯基、三氟甲氧基、 一氟曱氧基或二氟曱基，或被一個三氟甲基石黃醯基或一個 99958 -6 - 200538098 之兩個相鄰芳族碳原 2,2-一氟-1，3-二氧伍圜環取代（與w中 子稠合）， 以及其藥學上可接受之鹽。 7.如上述請求項中任一項之化合物，其，乂表示笨基，被— 或多個氰基、氟基、氯基、三氟甲氧基、二敦甲氧基或三 氣甲基取代，或X表示二苯甲基，視情況在笨基上被一： 多個氰基、氟基、氯基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或 甲基取代，
    Y為och2 (其中雜原子係連接至X)， R1為氫， A表示（CH2)n，其中40^ ’而B表示（CH2)m，其中m為〇 或1， R2表示Η，或當A與B為相同且表示CH2時，h表示， z為2,5-吱喃基（其中位置2係連結至w)， W表示苯基，或雜環族基團，選自吡啶基、吡畊基、嗒畊 基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異嘧唑基、嘍二唑基、嘧 啶基、吡唑基、嘮唑基、異呤唑基，其中各…係視情況被 一或多個下列基團取代：氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、 一氟曱氧基或二氟甲基，或被一個三氟甲基石黃醯基或一個 2,2-二氟-1，3-二氧伍圜環取代（與w中之兩個相鄰芳族碳原 子稠合）， 以及其藥學上可接受之鹽。 8·如上述請求項中任一項之化合物，其中χ表示苯基，被一 或多個氰基、氟基、氣基、三氟曱氧基、二氟甲氧基或三 99958 200538098 氣甲基取代’或x表示二苯甲基，視情況（在苯基上）被一 或多個氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三 氟甲基取代， Y為OCH2 (其中雜原子係連接至X)， R1為氫， A表示（CH2)n，其中n為，而B表示（CH2)m，其中爪為^ 或1， R2表示Η，或當A與B為相同且表示ο%時，&表示η或F， Ζ為1，3-1Η ρ比嘻基（其中雜原子係連接至w)， W表示苯基，或雜環族基團，選自吡啶基、吡ρ井基、嗒畊 基、吡咯基、咪唑基、嘍唑基、異噻唑基、嘍二唑基、嘧 咬基”比吐基”号唾基、異吟哇基，其中各w係視情況被 -或多個下列基團取代：氰基、敦基、氣基、三氟甲氧基、 -氟甲氧基或三氟甲基，或被一個三氟甲基磺醯基或一個 2,2-二氟-1，3_二氧伍園環取代（與w中之兩個相鄰芳族碳原 子稠合）， 以及其藥學上可接受之鹽。 9·如上述請求項中任一項之化合物，其中z為吡咯基。 ίο.如上述請求項中任-項之化合物，其中z^，3_ih料基 (其中雜原子係連接至W)。 U·如上述請求項中任一項之化合物，丨中w為苯基或24啶 基’視情況被—或多個下列基團取代··氰基、氟基、氯基、 三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲基或三氣甲基續酿基。 12.如上述請求項中任—項之化合物，其中Y為〇ch2。 200538098 13. —或多種下列化合物： 2-(3-氣本氧基）-N-[l-[(l_苯基-1H-峨洛-3-基）甲基]六氫？比咬 -4_基}乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）-Ν-[1_({1·[4-(三氟甲基）苯基]·1H_吡咯_3•基） 甲基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 2-(3_氣苯氧基）-Ν-(1_{[1-(4-甲氧苯基）-iH_吡咯_3_基]甲基} 六氫外1：咬_4_基）乙醯胺 2-(3-氣本氧基）-Ν_(1·{[1-(2_氣苯基）-1Η_ρ比嘻-3-基]甲基}六 氫吡啶-4·基）乙醯胺 2-(3-乳苯氧基）-Ν-[1-({1_[5-(三氟甲基风嘴_2_基]_ιη·ργ比洛_3_ 基}曱基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）_Ν_(1-{[1-(3_氣苯基）-1Η-吡咯-3-基]甲基}六 氮叶b唆-4-基）乙酿胺 2_(3_氣苯氧基)-Ν_[1-(4-ρ比淀-2-基爷基）六氫τι比唆-4-基]乙醢胺 2-(3-氣苯氧基>Ν-(1-{[5-(4-氯苯基>2-呋喃基]甲基}六氫吡 啶-4-基）乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）-Ν_[1-({1-[4-(三氟甲氧基）苯基]·1Η_吡咯各 基}甲基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）-Ν_{1-[3-(1Η-ρ比17各-1-基）爷基]六氫咐;咬_4_基} 乙醢胺 2-(3-氣本氧基)-Ν-[1-(3-ρ比σ定-2-基宇基）六氮ρ比唆-4-基]乙酿胺 2-(3-氣苯氧基）-N-(l-{[5-(2,4-二氣苯基）-2-呋喃基]甲基}六 氫吡啶-4-基）乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）·Ν-[1-({5·[1-甲基-5-(三氟甲基）-1Η-吡唑-3- 99958 200538098 基]_2_碟吩基}甲基）六氫峨ϋ定-4-基]乙酿胺 Ν_(1-{[1-(4-漠苯基）_1Η-吡咯-3-基]甲基}六氫吡啶-4_基)_2_(3-氣苯氧基）乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）-Ν-甲基-Ν-[Η{1_[4-(三氟甲基）苯基]_1Η•吡 υ各-3-基}甲基）六氫ρ比ϋ定_4_基]乙酿胺 2_[(3_氯苯基）硫基]_；^-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]比洛-3_ 基}甲基）六氫外t唆-4-基]乙醯胺 2·〇比啶-3-基氧基）-Ν-[1-({1_[4-(三氟甲基）苯基]吡咯_3_ 基}甲基）六氫峨唆-4-基]乙醯胺 2-[3_(三氟曱氧基）苯氧基]-Ν-[1_({1_[4-(三氟甲基）苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基）六氫吡啶斗基]乙醯胺 2·[3·(二氟曱氧基）苯氧基]-Ν-[1·({1-[5_(三氟曱基）峨咬·2· 基ΗΗ-吡咯-3-基}甲基）六氫吡啶-4_基]乙醯胺 2-(3-氰基苯氧基）-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]_1Η^咯_3· 基}甲基）六氫外1：咬-4-基]乙醯胺 2-(3-氟基苯氧基）-Ν_[1-({Η4-(三氟甲基）苯基]_1Η-吡咯_3_ 基}甲基）六氫峨唆-4-基]乙醯胺 2-(3-氰基苯氧基）-Ν-[1·({5-[1-曱基_5_(三氟曱基）_1Η-吡唑-3- 基]-2-ρ塞吩基}甲基）六氫？比唆-4-基]乙醯胺 2-(2-氣苯氧基）-Ν_[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-ΐΗ-吡咯各基} 甲基）六氫峨唆-4-基]乙醯胺 2-(3-氣苯氧基)-N-[l-({5-[4-(三氟曱氧基）苯基]-2-呋喃基}甲 基）六氫咐咬-4-基]乙醯胺 2-(3_氣苯氧基）-Ν-(1-{[1-(4-氰基苯基>1Η-吡咯-3-基]甲基} -10- 99958 200538098 六氮p比°定-4-基）乙酿胺 2_(3_氰基苯氧基）*(1-{[5-(2,4-二氯苯基）-2_吱喃基]甲基} 六氫吡啶-4-基）乙醯胺 2-(3-氰基苯氧基）-Ν-[1·({1-[4-(三氟甲氧基）苯基]-1Η•吡咯_3_ 基}甲基）六氫峨°定-4-基]乙醯胺 2- (3-氣苯氧基）-Ν-(1-{[1-(5-氣基嘧啶-2-基>1Η-吡咯-3-基]曱 基}六氫吡啶-4-基）乙醯胺 3- (3-氯苯基）-Ν-〇({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡咯_3_基}甲 基）六氣ρ比°定_4-基]丙酿胺 (2Ε)_3-(3·氯苯基）-Ν_[1·({1·[4-(三氟甲基）苯基]_ιη·峨略_3_基} 甲基）六氫吡啶-4-基]丙烯醯胺 2-(3,5-一就苯氧基）-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-峨略_3_ 基}曱基）六氳吡啶-4-基]乙醯胺 2-(2,6-二異丙基苯氧基卜柯丨-⑴-卜(三氟甲基）苯基>m•吡 17各-3-基}甲基）六氫Ρ比π定_4_基]乙醯胺 2_(3-異丙基苯氧基）-Ν-[1-({1-[4_(三I甲基）苯基]-1Η-吡咯_3_ 基}曱基）六氫叶I：唆-4-基]乙醯胺 2-(2-氰基苯氧基）-Ν-[1·({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡咯-3-基}甲基）六氮峨°定-4-基]乙酿胺 2-(異喹啉-5-基氧基）-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡咯 -3-基}甲基）六氫吡啶_4_基]乙醯胺 2-(3,4·二氟苯氧基）·Ν-[1·({ΐ·[4-(三氟甲基）苯基;|-ΐΗ_吡咯-3- 基}曱基）六鼠峨σ定-4_基]乙酿胺 2_[(5_氣基吡啶基）氧基]-Ν-[1-({1-[4-(三I曱基）苯基]-1Η- QQQS8 200538098 吡咯-3-基}甲基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 2-(3·氯苯氧基）-Ν-[Κ{1-[6-(三氟甲基）吡啶_3_基HH-吡咯 基}甲基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 2-(聯苯-3-基氧基）-N_[l-({l-[4-(三說甲基）苯基ΗΗ_吡咯_3、 基}甲基）六氫外I：咬-4-基]乙醯胺 2-(4-氣苯氧基>2-甲基-Ν_[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-1Η-吡咯 -3-基}曱基）六氫吡啶-4-基]丙醯胺 2-(3•氣苯氧基）-Ν·[1-({1-[4·(三氟甲基）苯基]_1Η_吡咯_3_基} 曱基）一氮四圜-3-基]乙醯胺 2-(一本基甲氧基）-Ν-[1-({1-[4-(三敗甲基）苯基]_ιη-ϊι比略-3-基}甲基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 2_(3_氣苯氧基）-N-[(3S，4S)-3_氟基-1-({1-[4-(三氟甲基）笨 基]-1Η·吡咯-3-基}甲基）六氫吡啶_4_基]乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）-N_[(3R，4R)-3_氟基小({1-[4_(三氟甲基）苯 基HH-吡咯-3-基}甲基）六氫吡啶-4-基]乙醯胺 2-(3,4_一氟苯氧基）-Ν-[1-({1-[4-(三氟甲基）苯基]-lH-p比洛_3_ 基}甲基）四氫吡咯-3-基]乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）-Ν-{1-[(1-{4-[(三氟甲基）磺醯基]苯基卜1]9[_吡 略-3-基）曱基]六氫吡啶_4-基}乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）_N_(Hj>(2,2-二氟义3_苯并二氧伍圜烯 基）-1Η-吡咯各基]甲基}六氫吡啶_4_基）乙醯胺 及其藥學上可接受之鹽。 14· 一種式la化合物 200538098
    R1 ⑽ 其中X表示5-10員芳基或雜環族基團，選自p比略基、味吐 基、呋喃基、噻吩基、嘍唑基、異嘍唑基、嘍二唑基、吡 唑基、嘮唑基、異嘮唑基、吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒 畊基、喳啉基、異喳啉基、喳唑基、⑼哚基、苯并吱嚼基、 苯并[b]嘧吩基或苯并咪唑基， 其中各X係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、齒 基、視情況被一或多個氟基取代之Q-4烷基、視情況被一 或多個氟基取代之C^4烷氧基，基團c〇NRaRb，其中Ra與 Rb獨立表示(^·3烧基、苯基、苯氧基、2-吡啶基或3-吡啶基， 其中芳族取代基（意即苯基、苯氧基、2·^比唆基或3-17比σ定基） 可視情況被氟基、氣基或氰基取代， Υ為OCH2、SCH2 (兩者中之雜原子係連接至X)、cjj2 CH2或 CH-CH ’其中Y中之各碳係視情況被1或2個甲基及/或1或 2個氟基取代， R1表示烷基， Ζ表示苯基，或雜環族基團，選自嘧吩基、呋嗔基、吡咬 基、Ρ比π井基、σ答0井基、ρ比π各基、τι米嗤基、遠嗤基、異ρ塞唾 基、Ρ塞二嗤基、。密H定基、！7比17坐基、号唾基、異0号嗤基，其 中各Ζ係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之心-4烷基、視情況被一或多 200538098 個氟基取代之Cl_4烷氧基， w表示苯基，或雜環族基團，選自嘍吩基、呋喃基、吡啶 基、峨呼基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、p塞唑基、異嘧唑 基、違二唾基、嘧啶基、吡唑基、嘮唑基、異哼唑基，其 中各w係視情況被一或多個下列基團取代··氰基、鹵基、 視情況被一或多個氟基取代之(^_4烷基、視情況被一或多 個氟基取代之Cl_4烷氧基， 以及其互變異構物、光學異構物及外消旋物，以及其藥學 上可接受之鹽， 其附帶條件是，2_(4_氣苯氧基)-N_{1-[4-(1，2,3w塞二唑-4-基）爷 基]六氫吡啶_4_基}乙醯胺係被排除在外。 15·如請求項14之化合物，其中χ表示苯基或吡啶基，被一或 多個氰基、氟基、氯基、三氟曱氧基、二氟曱氧基或三氟 甲基取代， Y為OCH2或SCH2 (兩者中之雜原子係連接至x)、cH2CH2或 CH=CH， R1為氫或甲基， Z為本基，或雜壞族基團，選自碟吩基、吱嚼基、p比咬基、 匕各基其中各Z係視情況被乳基、氟基、氣基或三氟甲 基取代， 〜表示苯基，或雜環族基團，選自噻吩基、呋喃基、吼。定 基、吡畊基、嗒呼基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異噻唑 基、嘍二唑基、嘧啶基、吡唑基、噚唑基、異号唑基，其 中各W係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、氧夷、 99958 -14- 200538098 氯基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基， 以及其藥學上可接受之鹽。 16. 如請求項1或請求項2之化合物，其中χ表示签基，或雜芳 基環’選自Ρ套琳基、異峻琳基、Ρ奎唾基、W丨嗓基、苯并吱 喃基、苯并[b]嘍吩基或苯并咪唑基， 其中各X係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、_ 基、視情況被一或多個氟基取代之C1-4烷基、視情況被一 或多個氟基取代之Ci-4烷氧基，基團CONRaRb，其中1^與 0獨立表示Ci_3烷基， Y為OCH2或SCH2 (兩者中之雜原子係連接至X)、ch2CH2或 CH=CH， R1為氫或曱基， z為苯基，或雜環族基團，選自嘧吩基、呋喃基、吡啶基、 外匕略基其中各z係視情況被氰基、氟基、氣基或三氟甲基 取代， W表示苯基，或雜環族基團，選自嘧吩基、呋喃基、吡啶 基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異嘧唑 基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、呤唑基、異呤唑基，其 中各W係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、氟基、 氣基、三氟甲氧基、二氟曱氧基或三氟甲基， 以及其藥學上可接受之鹽。 17. 如上述請求項中任一項之化合物，其中X表示苯基或吡啶 基，視情況被一或多個鹵素取代，且進一步被苯基、苯氡 基、2-吡啶基或3-吡啶基取代，其中取代基（意即苯基、苯 99958 -15- 200538098 氧基、2-咐；σ疋基或3-ρ比。定基）可視情況被一或多個氣基、氣 基或氣基進一步取代， Υ為00¾或SCH2 (兩者中之雜原子係連接至X)、CH2CH2或 CH=CH， R1為氫或甲基， Z為苯基，或雜環族基團，選自噻吩基、呋喃基、吡啶基、 峨咯基，其中各Z係視情況被氰基、氟基、氣基或三敦甲 基取代， W表示苯基，或雜環族基團，選自嘍吩基、呋喃基、吨咬 基、吡畊基、嗒畊基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異嘍唑 基、嘍二唑基、嘧啶基、吡唑基、咩唑基、異嘮唑基，其 中各W係視情況被一或多個下列基團取代：氰基、氟基、 氣基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲基， 以及其藥學上可接受之鹽。 18·如上述請求項中任一項之化合物，其中χ表示苯基，被一 或多個氰基、氟基、氯基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三 氟甲基取代， Y為OCH2(其中雜原子係連接至X)， R1為氫， Z為噻吩基、呋喃基或吡咯基， W表示苯基，或雜環族基團，選自吡啶基、吡畊基、嗒畊 基、吡咯基、咪唑基、嘧唑基、異嘧唑基、噻二唑基、嘧 啶基、吡唑基、嘮唑基、異嘮唑基，其中各貿係視情況被 一或多個下列基團取代：氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、 99958 -16- 200538098 二I甲氧基或三氟甲基， 以及其藥學上可接受之鹽。 女上述明求項中任一項之化合物，其中X表示苯基，被一 或多個氰基、氟基、氯基、三氣甲氧基、二氣甲氧基或三 氟甲基取代， Υ為OCH2 (其中雜原子係連接至χ)， R1為氫， _ Ζ為2,5-ρ塞吩基（其中位置2係連結至w)， W表示苯基，或雜環族基團，選自吡啶基、吡畊基、嗒畊 基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異嘍唑基、嘧二唑基、嘧 定基吡唑基、呤唑基、異嘮唑基，其中各w係視情況被 或夕個下列基團取代：氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、 二氟曱氧基或三氟甲基， 以及其藥學上可接受之鹽。 2〇·如上述請求項中任一項之化合物，其中χ表示苯基，被一 _ 或多個氰基、氟基、氣基、三氟曱氧基、二氟甲氧基或三 氟甲基取代， Υ為OCH2 (其中雜原子係連接至χ)， R1為氫， ， Ζ為2,5-咬喃基（其中位置2係連結至w)， _ W表示本基’或雜環族基團，選自峨。定基、峨ρ井基、塔口井 基、吡咯基、咪唑基、嘍唑基、異嘧唑基、嘧二唑基、嘧 啶基、吡唑基、噚唑基、異噚唑基，其中各w係視情況被 一或多個下列基團取代：氰基、氟基、氣基、三氟甲氧基、 99958 -17-
    200538098 二氟甲氧基或三氟甲基， 以及其藥學上可接受之鹽。 21·如上述請求項中任一項之化合物，其中X表示苯基，被一 或多個氰基、氟基、氯基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三 氟甲基取代， Y為OCH2 (其中雜原子係連接至χ)， R1為氫， Ζ為1，3-1Η峨咯基（其中雜原子係連接至w)， W表示苯基，或雜環族基團，選自吡啶基、吡畊基、嗒畊 基、吡咯基、咪唑基、嘍唑基、異嘍唑基、嘧二唑基、嘧 咬基、❹基、料基、異W基，纟中各W係視情況被 -或多個下列基團取代：氰基、氟基、氣基、三敦甲氧基、 二氟甲氧基或三氟甲基， 以及其藥學上可接受之鹽。 士上述明求項中任一項之化合物，其中Ζ為吡咯基。 23 Γ盆上中述5月求項中任一項之化合物，其中ZW，3_H各基 (八中雜原子係連接至W)。 某，=求項中任一項之化合物，其中〜為苯基或2-峨啶 i氟甲Γ:、：❹個下列基團取代:氛基、氣基、氯基、 土、一默甲氧基或三氟曱基。 25·如上述請求項中任一項之化合物，1 φ v & 26·如請求項心^ 物其中Υ_。 用。 5中任一項之式1化合物，其係作為藥劑使 27· —種醫藥配方 其包含如請求項1 至25中任一 項所定義之 99958 -18- 200538098 式I或式la化合物，及藥學上 劑0 可接受之佐劑、稀釋劑或栽 項所定義之式I或式la化合物 劑係用於治療或預防與肥胖有 28· —種如請求項1至25中任― 於藥劑製備上之用途，該藥 關聯之症狀。 用 29. —種如請求項1至25中任一 於治療肥胖。 項所定義之化合物，其包括
    30_ —種製備式I或式ia化合物之方法，其包括使式π化合物與 式ΠΙ化合物反應，
    其中X，Y，Z，W，A，B，R1及R2均如前文定義。 31· —種製備式I或式la化合物之方法，其包括使式IV化合物 與式V化合物反應，
    X /Q
    Β V IV I 32.—種製備式I或式Ia化合物之方法，其包括使式VI化合物 與式VII化合物反應， 99958 -19· 200538098
    R1 R2 vn VI 1 其中乂，又3，乙\¥，八，：8，&1及112均如前文定義。 33_—種下列式：[15111，1¥及¥1之化合物，包括其鹽，其可作為 合成中間物使用： 2_(3_氣苯氧基）_N_六氫外1： π定冰基乙醯胺 2-(3-氰基苯氧基）-N-六氫吡啶冰基乙醯胺 2-(3·氟基本氧基）·ν_六氫峨。定_4_基乙醢胺 2-(2-氯苯氧基）六氫吡啶冰基乙醯胺 Ν_六氫说啶—4-基-2七比啶-3-基氧基）乙醯胺 Ν-六氫峨唆-4-基-2-[3-(三氟甲氧基）苯氧基]乙醯胺 2-本氧基_Ν-六氫ρ比咬-4-基乙醯胺 2-(3-氣苯氧基）-Ν-曱基-Ν-六氫吡啶冰基乙醯胺 2-[(3_氯苯基）硫基]-N-六氫吡啶斗基乙醯胺 1·[5-(三氟甲基）峨啶-2-基]-in-吡咯_3_羧甲醛 1- (5-氣基哺咬-2-基）-1Η-ρ比嘻_3_叛曱酸 4-(3-甲醯基-lH-p比洛小基）苯甲腈 2- 氣善[1-({1-[4-(三氟甲基）笨基]_1H_吡咯各基}曱基）六氫 吡啶-4-基]乙醯胺 1-({1-[4-(二氟曱基）苯基]-ΐΗ·ρ比洛-3-基}曱基）六氫外b °定-4-胺二鹽酸鹽 [1-({1-[4-(三氟甲基）苯基吡咯各基丨曱基）六氫吡啶冰 99958 -20· 200538098 基]胺基甲酸第三-丁酯 1- (6-三氟甲基-吡啶各基）-lH_吡咯-3-羧甲醛 2- (3,4-二氟苯氧基）-N-四氫吡咯各基乙醯胺 1-(2,2-二氟-苯并[1，3]二氧伍圜浠—5-基）-1Η-ρ比洛-3-叛甲駿 1-(4-三氟甲烷磺醯基_苯基卜丨沁吡咯各羧曱醛。 34. —種治療疾病之方法，該疾病為肥胖、精神病學病症、焦 慮、焦慮-抑鬱病症、抑鬱、兩極病症、ADHD、認知病症、 η己隐病症、精神分裂症、癲癇及相關症狀，與神經病症及 疼痛相關病症’其包括對有需要之病患投予藥理學上有效 量之如請求項丨至25中任一項之化合物。 35. 種/σ療肥胖、第π型糖尿病、代謝徵候簇及預防第η型 旦Κ病之方法，其包括對有需要之病患投予藥理學上有效 量之如請求項1至25中任-項之化合物。
    99958 -21 - 200538098 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    99958
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