TW201012807A - Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide - Google Patents

Description

201012807 六、發明說明： 【相關申請案之交互參考】 本發明申請在2008年6月23日提出的美國臨時申請 案61/074,783的優先權，其整份併於本文供參考。 5【發明所屬之技術領域】 本發明係關於(2S)-(-)-N-(6-氯-2,3-二氫-苯并[μ]二0等 辛-2-基曱基)硫醯胺之新穎結晶型’含有該結晶型之醫藥組 成物及該結晶型在治療焦慮症及相關的病症、雙極性憂鬱 症及狂躁、憂鬱症、癲癇及相關的病症、癲癇形成、葡萄 0 糖相關的病症、脂質相關的病症、偏頭痛、肥胖症、疼痛、 樂物澄用、或用於神經保護之用途。本發明還關於~~'種用 於製備此新穎的結晶型之方法。 【先前技術】 2006年2月23日出版的美國專利公告US2006· 5 0041008 A1揭示苯并稠合的硫醯胺用於治療癲癇及相關 的病症；2008年11月18日出版的美國專利公告 2007-0293441 A1揭示辅助療法用於治療癲癇及相關的病 症包括投藥苯并稠合的硫酿胺衍生物及一或多種抗痙攣藥 物及/或抗癲癇劑；2007年7月5日出版的美國專利公告 US2007-0155826 A1揭示苯并稠合的硫醯胺用於治療雙極 性憂鬱症及狂躁之用途；2007年7月5日出版的美國專利 公告US2007-0155827 A1揭示苯并稠合的硫醯胺用於治療 憂鬱症之用途；2007年7月5日出版的美國專利公告 201012807 US2007-0155824 A1揭示苯并稠合的硫醯胺用於治療癲癇 形成之用途；2007年7月5日出版的美國專利公告 US2007-0155821 A1揭示苯并稠合的硫醯胺用於治療葡萄 糖相關的病症及用於治療脂質相關的病症之用途；2007年 8月16日出版的美國專利公告US2007-0191474 A1揭示 苯并稠合的硫醯胺用於治療偏頭痛之用途；2007年7月5 曰出版的美國專利公告US2007-015823 A1揭示苯并稠合 的硫醯胺用於神經保護之用途；2008年1月31日出版的 美國專利公告US2008-0027131 A1揭示苯并稠合的硫醯胺 用於治療肥胖症之用途；2007年7月5日出版的美國專利 公告US2007-0155822 A1揭示苯并稠合的硫醯胺用於治療 疼痛之用途；2007年7月5日出版的美國專利公告 US2007-0155825 A1揭示苯并稠合的硫醯胺用於治療藥物 濫用及/或上癩之用途；其整份併於本文供參考。 【發明内容】 發明概述 本發明係關於式(IS)化合物之新|員結晶型

其也稱為(2SH-)-N-(6-氯_2,3-二氫_笨并以，4]:。号辛· 基)硫醯胺。式(is)化合物之新穎結晶型，以下稱為鈐·^甲 (IS-VI)，可以例如經由其X-光繞射圖案鑑定。 。阳型 ❹ 本發明之說明是-種含有藥學上可接受的载劑及結 201012807 型（IS-VI)之醫藥組成物。本發明之說明是一種纟 _ 載劑所製成心：結 本發明之說明疋一種用於製造醫藥組成物之方 勺 合結晶型(IS-VI)及藥學上可接受的載劑。 ，匕括混 憂攀關治療焦慮症及相關的病症、雙極性 憂營症及狂躁、憂鬱症、癲癇及㈣的病症 、 葡萄糖相_病症、脂質相關的病症、偏顯、肥 疼痛、藥物濫用或神經保護之方法，包括將 =的 結晶型（is-νι)投藥至對其有需要之受治療者。，頁1的❹ 本發明之另一個實例是結晶型(IS，製儀藥劑在對其 =需要的受治療者巾料祕⑷域症及相_病症、（b) 雙極性憂餐症、（c)狂躁、（d)㈣症、⑷癲癇及相關的病 症、（f)癲癇形成、_萄糖相_病症、（11)脂f相關的病 症、⑴偏頭痛、⑴肥胖症、（k)疼痛、（1)藥物濫用及(m)用於 神經保護之用途。 發明之詳細說明 本發明係關於式(is)化合物之新穎結晶型 Θ

^文稱為結晶型（IS-VI)。本發明還關於結晶型(IS_VI)用於 治療焦慮症及相關的病症、雙極性憂鬱症及狂躁、憂鬱症、 癲癎及相關的病症、癲癇形成、葡萄糖相關的病症、脂質 相關的病症、偏頭痛、肥胖症、疼痛、藥物濫用及用於神 201012807 經保護之用途。本發明還關於含有結晶型(is_vi)之醫藥組 成物。 當根據本發明的化合物含有至少一個對掌中心時，其 I以據此存在為對掌異構物。當該化合物含有二或多個對 琴中。時’其可以另外存在為非對掌異構物。全部這些異 構物及其混合物當然都包括在本發明之範圍内。當該化合 ^存在為對掌異構物時，較錢對掌異構物是存在大於或 ❹ ¥於約8G%之對掌異構性過量，更宜是大於或等於約 90% 之對掌，構性過量，再更宜是大於或等於約㈣之對掌異 生過量’又再更宜是大於或等於約之對掌異構性過 1，最宜是大於或等於約99°/。之對掌異構性過量。 ^在本文使用時，除非另外註記，「分離的形式」-詞係指 «亥化合物存在_式是與另—化合物之任何隨混合物、溶劑系 統或生物觀分離。在本發明之—個具體倾财，結晶鄉㈣) 是存在為分離的形式。 ❹ 少在本文使用時，除非另外註記，「實質上純的形式」一詞 係指雜質在分離的化合物或結晶型中的莫耳百分比是低於約5莫 耳百分比，較宜低於約2莫耳百分比，更宜低於約〇5莫耳百分 比’最且低於約0.1莫耳百分比。在本發明之一個具體實施例中， 結晶型(IS-VI)是存在為實質上純的形式。 夕在本文使用時，除非另外註記，當使用「實質上不含其 他多晶型或結日日日型」-詞描述式⑴化合物時，係指在式⑴的& =基質中的其他多晶型或結晶型之莫耳百分比是低於約5莫耳百 分比，較宜低於約2莫耳百分比，更宜低於約〇 5莫耳百分比， 7 201012807 曰二低於約αι莫耳百分比。在本發明之—健體實施例中結 曰曰輝s-vi)疋存在為實質上不含其他多晶型或結晶型之形式。 在本文使用時，除非另外註記，「治療㈣ing)」、「治療 ^tment)」等狀包括管理或看護受絲者或病人漱宜是哺乳 更且是人類)用已對抗疾病、情形或障礙之目的並包括投藥 本發明之化合_於預防發生症狀或料症、減輕症狀或併發、 症、或消除疾病、情形或障礙。 在本文使用時，除非另外註記，「預防」—詞是包括⑻ •一或多種症狀的頻率；（b)減少—或多種症狀的嚴重度；延遲0 或防止其他錄之舰；及/_)㈣或防雄贼_之發展。 從事此項技藝者將理解當本發明提到預防之方法時， 對其有需要之受治療者(也就是需要預防的受治療者)是包 括任何又冶療者或病患(較宜是哺乳動物，更宜是人類)其經歷 或顯現需要預防的障礙、疾病或情形之至少一種症狀、i而" 且’對其有需要之受治療者可以另外是受治療者(較宜是哺 乳動物’更宜是人類)其沒有顯現需要預防的障礙、疾病或情 形之任何症狀，但是其經醫生、臨床醫生或其他醫學專家❹ 認為有發展該障礙、疾病或情形之風險。例如，因為受治 療者之醫學歷史，包括但不限於家庭歷史、傾向、共=存 在的（共存的(comorbid))障礙或情形、基因測試等，受治療 者可以疋被s忍為有發展障礙、疾病或情形之風險(且因此^ 要預防或預防性治療）。 在本文使用時，「焦慮症及相關的病症」及「焦慮症或 相關的病症」等詞是定義包括焦慮症及相關的病症包括一般 201012807 的焦慮症、急性壓力症、創傷後壓力症、強迫症、社交恐 懼症(也稱為社交焦慮症）、特定的恐怖症、有或無廣場恐怖 症的驚恐症、沒有恐慌症歷史的廣場恐怖症、由於一般醫 療情形之焦慮症、藥物濫用誘發的焦慮症及沒有以其他方 法指定的焦慮症（這些情形是經由其診斷標準所描述，例如 e 列在 Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder s， 4 Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000，併於本文供參考）。該焦慮症或相關的病症較宜選自 包括一般的焦慮症、急性壓力症、創傷後壓力症及強迫症。 該焦慮症或相關的病症更宜是一般的焦慮症。 雙極性障礙是精神障礙其特徵是從狂躁（或輕度狂躁 症)到抑鬱症之不可預期的情緒波動。在本文使用時，「雙極 性障礙」是包括第⑶躁鬱症、第_躁鬱症、循環性躁營 症及/又有U方知旨定的雙極性㈣ mr狂咐輕度狂麵_，其找時期循 衣^障礙較宜是第1型躁鬱症或第II型躁鬱症。 徵或病症憂是指與雙極性障礙的特 , 據此* ’本發明治療雙極性憂鬱、戌夕 轉礙的憂臀及階段之方: 環」等詞係指與雙極性7=外註記，「揭環」或「雙極性循 間的情緒變化。據此，*的特徵相關之憂鬱與狂躁階段之 包括但不㈣減包括祕安定職環之方法， 段之強度。 ’員率及/或降低狂躁及/或憂鬱階 201012807 在本文使用時，「狂躁」一詞是包括狂躁症或狂躁的情緒 階段，與構成的原因無關。在本文使用時，「雙極性狂躁症 一詞係指與雙極性障礙的特徵或症狀相關的狂躁症/據此^ 本發明治療雙極性狂躁症之方法係指治療雙極性障礙的狂踪 症及/或狂躁階段之方法。 、 在本文使用時，「憂鬱症」一詞是定義包括主要的憂營障 礙（包括單-事件及復發性）、單相憂#症、難治性憂營症、 頑固性憂鬱症、焦慮性憂臀症及情緒不良(也稱為情緒不良 障礙）。而且，「憂營症」包括任何主要的憂#障礙、情緒不❹ 良障礙及經由其診斷標準所定義之沒有以其他方法指定的 憂鬱障礙，例如列在2) ♦猶c _細姐㈣施_

Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision, American Psychiatric Association，2000。該憂鬱症較宜是主要的憂鬱障 礙、單相憂營症、難治性憂鬱症、頑固性憂鬱 、性 憂鬱症。該憂鬱症更宜是主要的憂鬱障礙。 〜 在本文使用時，除非另外註記，「癲癇及相關的障礙」 或癲癇或相關的障礙」等詞係指任何障礙其令受治療者 (較宜是成人、小孩或嬰兒)經歷一或多次癲瘤發作及二或 抖。合適的實例包括但不限於_(包括料限於局部相關 的癲癇、全身性癲癇、全身及局部癲癇發作之癲蝴作 為一種疾病或病情的併發症之癲癇發作(例如盥 笑 !^Gaucher^^ ) 生癲癇、中風、頭部創傷、壓力、荷爾蒙變化、藥 或戒除、酒精使用或戒除、睡眠剝奪等相關的癲癎發作）、 201012807 原發性顫抖症、不寧腿徵候群等。該障礙較宜是選自癲癇 (不管種類、發作原因或起源）、原發性顫抖症或不寧腿徵候 群’該障礙更宜是瘤癇（不管種類、發作原因或起源)或原發 性顫抖症。 在本文使用時，「癲癇形成」係指生物化學、遺傳、組 織或其他結構性或功能性歷程或變化’其造成神經組織， 包括中樞神經系統(CNS)容易受到復發、自動的癲癇發作影 響。此外，「癲癇形成」一詞在本文申也在更廣義下用於表

示造成在患有癲癇或其他癲癇發作障礙或類似與癲癇發作 相關的障礙的病人中觀察到的臨床進行之變化及/或歷程， 包括但不限於：障礙及其症狀之惡化或進行或「癲^形成」 之發展，其中該障礙因為神經生物學的變化而變成更難治 療，造成降低藥紐性或非細形成傾向的神馳織之至 ，癇性的歷程之募集。而且，「癲癇形成」一詞本文中也在 =義下用於表利顯非癲_礙的表徵或症狀隨著時間 =惡化之現象’包括精神性障礙其猝發顯示與癲癇形 癲癇形成是一種兩階段的進程.·「 :前靡過程中的第一個_發作或類似= =之症m經常由於腦部的某鶴 是 中風、疾病(例如感染如腦膜炎) 傷也就疋 擊或腦部進行外科手術。「帛彳料的意外打 容易癲癇發作或類似發作相關的障二二=曰腦組織已經 階段’變得更容易増加發作的頻率及/或嚴== 之得 201012807 對於治療的反應越來越低。 在本文使用時，「葡萄糖相關的病症」是定義為特徵是 高血糖程度之任何病症。葡萄糖相關的病症包括血糖程度 升高、糖尿病前期、口服葡萄糖耐量受損、血糖控制不佳、 第II型糖尿病、X徵候群(也稱為代謝徵候群）、妓娠期糖 尿病、胰島素抵抗、高血糖症及因為高血糖症所造成之肌

肉質量損失（惡病體質）。 葡萄糖相關的病症之治療可包括降低血糖水平、改善 血糖控制、降低縢島素抵抗及/或防止發展葡萄糖相關疾病 (例如防止病人自發展中的第Η型糖尿病罹患口服葡萄糖耐 量受損或血糖水平升高）。 在本文使用時，「脂質相關的病症」一詞是定義為不正 常脂質水平特徵之任何病症。脂質相關的病症包括甘油三 S曰水平升南、低HDL膽固醇及血脂異常，較宜是升高甘油 —Ss水平或低HDL膽固醇水平。脂質相關的病症之治療包

括降低甘油三酯、提高HDL膽固醇及/或改善甘油三酯 /HDL比率。 在本文使用時，「偏頭痛」一詞係指一種慢性的、斷續 且衰弱的臨床情形，其係經診斷存在持續4及72小時之間 的中度至重度脈動式單側頭痛，其包括無先㈣偏頭痛及 有先兆的偏頭痛。 *在本文使用時’「無先兆的偏頭痛」一詞係指符合下面 私準的至少五次發作：（a)頭痛發作持續4_72小時該頭痛 至少有兩個特點如下：單齡置、脈動品f _sating 12 201012807 quality)、直接影響日常活動之中度或重度強度、及經由上 樓梯或類似的行程而加重；及(b)在頭痛期間，至少出現以 下其中一種情況：噁心及/或嘔吐、畏光及恐音。 在本文使用時，「有先兆的偏頭痛」係指伴隨著至少3 個下面4個特點之至少兩次發作：（a)一或多個完全可逆的先 兆症狀’·（b)至少一個先兆症狀其逐漸發展超過四分鐘或兩或多個 症狀其連續發生；（c)沒有先兆的症狀其持續超過6〇分鐘；（❼在

先兆之前、同時或之後發生職，先兆及職之間的自由間隔少 於約60分鐘。 在本文使用時，「預防」-詞是包括預防偏頭痛發作（頭 幻、減少偏頭痛發作(頭痛）的頻率、降低偏頭痛發作(頭痛） 的嚴重度及/或齡偏顧發作(頭痛）的持續時間。 在本文使用時，「肥胖」-詞是定義為身體質量指數 大於或等於約乂較宜聰大於或等於約％。據此， 在本文使⑽’「肥胖」—轉包括· 的受治療者/病人。 年上就肥胖 在本文使用時，「疼痛」一詞是定義 發炎性及神經性疼痛（較宜包括糖尿病神^病=、 該疼痛可歧巾_經居間_、 f且織受傷所造成、軟組織受傷所造成或進^ 成。任何中樞神經居間影響、末梢神經=疾病所造 軟m進祕疾病相_疼射以是急性 在本文使用時’除非另外註明，疼痛將包括發炎性疼 13 201012807 痛、中樞神經居間影響的疼痛、末梢神經居間影響的疼痛、 内臟痛、結構相關的疼痛、癌症疼痛、軟組織損傷相關的 疼痛、進展性疾病相關的疼痛、神經性疼痛、急性損傷的 急性疼痛、創傷的急性疼痛、手術的急性疼痛、頭痛、牙 齒疼痛、背痛（較宜是下背痛）、神經情形的慢性疼痛及中風 後情形的慢性疼痛。 在本發明之一個具體實施例中，是一種用於治療疼痛 之方法，其中該疼痛是急性疼痛。在本發明之另一個具體 實施例中’是-種用於治療疼痛之方法，其中該疼痛是慢 性疼痛。在本發明之另—個具體實施射，是—種用於治 療疼痛之方法，其中該疼痛是神經性疼痛，更宜是糖尿病 神經病變。在本發明之另—個具體實施例中，是一種用於 治療疼痛之方法’其中該疼痛是發炎性疼痛。 在-個具體實施例中，該疼痛是選自包括骨關節炎、 2風濕性關節炎、纖維肌痛、頭痛、牙痛、燒傷、曬傷、 =咬傷(如射傷、财傷、蛇咬傷、_咬傷、昆蟲 1等)、神經性膀胱、前列腺增生、間質性膀胱炎、鼻炎、Ο 接觸性皮炎/過敏、處遽 賡癢、濕疹、咽炎、口腔粘膜炎、腸炎、 蜂窩組織炎、灼痛、少I y .,,, 神經炎、多發性神經炎、下頜關節神經痛、末梢 搞κ ^ 欠、殘端神經痛、幻肢痛、手術後腸 梗阻、膽囊炎、術後疼痛料 ^ 、、屌徵候群、口腔神經性疼痛、Charcot 氏疼痛、反射性乂感神經營養 Γ Ί1 ' R ^ 感覺㈣性股痛、灼口^養不良、GUlllam_Bai^候群、 候群、帶狀皰疹後神經痛、二β 钟經痛、末柏神經病蠻、 一又 雙側末梢神經病變、糖尿病神經 201012807 病變、帶狀皰疹後遺神經痛、三叉神經痛、視神經炎、發 熱後神經炎、遷移性神經炎、節段性神經炎、Gombault氏 神經炎、神經炎、頸臂神經痛、顱神經痛、膝神經痛、舌 咽神經痛、偏頭痛神經痛、特發性神經痛、肋間神經痛、 乳腺神經痛、Morton氏神經痛、鼻睫神經痛、枕神經痛、 紅色神經痛（redneuralgia)、Sluder氏神經痛、splenopalatine

神經痛、眶上神經痛、翼管神經痛、發炎性腸病、應激性 腸徵候群、勞動、生育、月經痛、癌症、背痛、下背痛及 腕道徵候群疼痛。 急性疼痛包括經由急性傷害、創傷、病病或手術(例如 開胸手術（包括開心臟或繞道手術))所造心&疼 痛也包括但不限於頭痛、手術後疼痛、腎、”1"石、1膽囊 疼痛、膽結石疼痛、產科疼痛、風濕痛' ^學 傷害所造成的疼痛、腕道徵候群、燒傷、月路肌傷及 拉傷、肌腱拉傷、頸腰疼痛徵候群、消化不良月/貝癌、 十一指腸潰癌·、痛經或子宮内膜異位病。 慢性疼痛包括經由發炎情形、骨關節炎、、類風濕性關 節炎或疾病的後遺症、急性傷害或創傷所造成的疼痛。慢 性疼痛也包括但不限於頭痛、上背痛或下背痛（選自全身、 區域或原發性脊椎疾病（選自神經根病變）所造成的背痛）、 骨痛（選自因為骨關節炎、骨質疏鬆症、癌疾骨轉移或未知 的原因所造成的骨痛）、盆腔疼痛、脊雜損傷相關性疼痛、 心源性胸痛、非心源性胸痛、中柩神鰺中風後疼痛、肌筋 膜疼痛、癌症疼痛、AIDs痛、鐮狀細胞病、老人疼痛或頭 201012807 痛引起的疼痛、偏彻、三又神經痛、顆下頜關節徵候群、 纖維肌痛徵候群、骨關節炎、類風滿關節炎、痛風、纖維 織炎或胸廓出口徵候群。 神經性疼痛包括慢性或衰弱情形或障礙所引起的疼 痛。可以導致神經性疼痛的慢性或衰弱情形或障礙包括但 不僅限於’疼痛的糖尿病末梢神經病變、帶狀皰療後神經 痛、二叉神經痛、中風後疼痛、多發性硬化症相關的疼痛、 神經病變相關的疼痛例如在特發性或創傷後的神經病變及 單神經炎、HIV相關的神經性疼痛、癌症相關的神經性疼Ο 痛、腕道相關的神經性疼痛、脊髓損傷相關的疼痛、複雜 區域性疼痛徵候群、纖維肌痛相關的神經痛、腰椎間盤突 出症和頸椎疼痛、反射性交感神經營養不良症、幻肢徵候 群及其他慢性和衰弱情形相關的疼痛徵候群。 在本文使用時，「藥物濫用之治療」一詞是包括藥物濫 用或上瘾之治療’包括但不限於切除（carvings)、戒除及上 癮或濫用的其他症狀之治療。在本文使用時，除非另外註 明’當提到藥物濫用及/或上癮時之「藥物」一詞是包括受❹ 治療者或病人可成癮的任何合法或非法的藥物。合適的實 例包括但不限於酒精、古柯鹼、海洛因、安#他命、K他命、 神迷(Ecstacy)、尼古丁、經考酮(oxycontin)、可待因、嗎 等。 在本文使用時，「神經保護」一詞係指保護腦部、中樞 神經系統或末梢神經系統（較宜是腦部或脊髓）中的神經元 免於死亡及/或傷害。較宜該神經元是經保護免於氧化壓力 16 201012807 例如氧基造成的死亡或傷害。 包括在本發明方法中的r急性神經病變障礙」包括但 不限於與神經元死亡或傷害相關的多種急性神經病變障 礙，，包括腦血管功能不全、局部性腦創傷、擴散性腦損傷 及脊髓損傷，也就是腦缺血或梗塞包括栓塞及血栓閉塞、 急性缺血後再灌流、新生兒缺氧缺血性損傷、心臟驟停以 及任何形式之顱内出血（包括但不限於硬膜外、硬膜下、蛛 ❹ 網膜下腔和腦）、以及顱内和椎管内病變（包括但不限於挫 傷、滲透、剪切、壓縮和裂傷）、和鞭打動搖嬰兒徵候群。 該急性神經病變障礙較宜是中風、急性缺血傷害或脊髓傷 害所造成。 包括在本發明方法中的「慢性神經退化性障礙」包括 但不限於阿爾茲海默氏症、Pick氏症、瀰漫性路易體病、 漸進性核上性麻痒(Steel-Richardson徵候群）、多系統變性 (Shy-Drager徵候群）、與神經病變相關的慢性癲癇情形、運 ❺ 動神經元疾病包括肌萎縮側索硬化症、退化性共濟失調， 皮質基底節變性、肌萎縮側索硬化症、Guami ALS_帕金 森氏-癡呆複合症、亞急性硬化性全腦炎、Huntingt〇n氏症、 帕金森氏症、共核蛋白病（Synuclein〇pathies)(包括多系統萎 縮）、原發性進行性失語症、紋狀體變性、Machad〇_J〇seph 病/第3型脊髓小腦共濟失調及橄欖核橋腦小腦退化症、 GillesDeLaTourette氏症、延髓及假性球麻痺、脊髓及脊 延趨肌萎縮症(Kennedy氏病）、多發性硬化症、原發性側索 硬化、豕知痙攣性下身痲療、Werdnig-Hoffmann病、 17 201012807

Kugelberg-Welander 病、Tay-Sach 氏病、sandhoff 病、家族 痙攣性疾病、Wohlfart-Kugelberg-Welander病、痙攣性下身 痲痹、漸進性多部位白質腦病、家族性自主神經障礙 (Riley-Day徵候群)及朊病毒疾病（包括但不限於

Creutzfeldt_Jakob 病、Gerstmann-StrSussler-Scheinker 病、

Kuru及致命家族性失眠症）。慢性神經退行性疾病較宜是選 自阿爾茲海默氏症、帕金森氏症、多發性硬化症或腦性麻 痒。 顯示神經元死亡或傷害的其他障礙且據此包含在本發 明方法中的是包括不管潛在的病因的癡呆，包括年齡相關 性癡呆症和有記憶喪失的其他癡呆及情形，包括與阿爾茲 海默氏症相關的癡呆症、血管性癡呆、彌漫性腦白質病 (Binswanger氏病）、内分泌或代謝源之癡呆症、頭部外傷和 瀰漫性腦損傷之癡呆症、早老性癡呆症及額葉性癡呆症。 本發明也包括腦部、中樞神經系統或末梢神經系統受 傷後的神經保護方法(也就是防止神經元死亡及/或傷害之 方法）’其中該受傷是來自化學品、中毒、感染、輻射及/ 或創傷性傷害。本發明方法較宜是對於腦部、頭及/或脊髓 不管原因的創傷或傷害之預防神經元死亡及/或傷害。 「受治療者」一詞在本文使用時，係指動物，較宜是 哺乳動物，最宜是人類，其是治療、觀察或實驗之標的。 較宜該受治療者已經歷經及/或顯現需要治療及/或預防的 疾病或障礙之至少一種症狀。 「醫療有效量」一詞在本文使用時，係指活性化合物 201012807 或藥劑的量’其在組織系統、動物或人類中顯現的生物或 醫學回應是研究員、獸醫、醫生或其他臨床者所尋求，其 包括被治療的病症或障礙的症狀之減輕。 —在本文使用時，「組成物」一詞是包括含有特定量的特 定成份之產品，以及直接或間接從特定量的特定 、 合所產生的任何產品。 攸，此項孜婺考將理解，在沒有另外指定時，

Ο :是根據已知方法在合適的條件下進行，以提供所要的產 從事此項技藝者將理解其中本發明之 以在多種溶航_系财進行時，該 2步驟可 合適的溶誠溶_統之混合物中進行4也可以在 從事此項技藝者將理解，在本 申請專利範圍中，其中—錄·切/徒供的專利說明及 溶劑等)在方法的2 形式(例如驗、 立地選擇用於各反應 彼 劑是獨 試劑時，選擇用;^ 财機或無機驗作為 或不同4 =一個步驟之有機或無機驗可以是:ΐ

、y、弟一個步驟之有機或無機鹼。 J 不合潔:敌述：，供的部份定量表示是 太々^备然不§冊疋否明確使用「約 本，供的量係指實際給予的值 根據從事此項技藝下的合理大約值，包括予值在 及/或測量情形4此給倾在實驗 201012807 為了提供更加簡潔的描述，本文提供的部份定量表示是敘 述為從大約量X至大約量γ。當然其中是敘述一個範圍，該範圍 不限於所敘述的上面及下面界限，而是包括從大約量χ至大約量 Y之整個範圍，或其中的任何範圍。

結晶型（IS-VI)可以經由其粉末χ_光繞射圖案（pXRD) 鑑定。圖1所示為結晶型(IS-VI)的代表性樣本所測量之粉 末XRD。使用從Philips配備16毫来後置式架座之x，pert PRO MPD χ-光繞射儀，使用x_Celerat〇r偵測器分析樣本。 在0.0165° 2 Θ之步距及每步10.16秒之時間從3至35。2Θ 掃描樣本。有效掃描速度是0.2067。/秒，儀器電壓及電流 設定是45千伏特及40毫安培。在自動模式使用發射狹縫 並在全倒位置(fully down position)中使用光束刀分析樣本。 結晶型(IS-VI)可以經由其粉末X-光繞射圖案鑑定，其 包括下面表1所列的波峰。

表1:結晶型（IS-VI)之pXRD波峰

Pos.f° 2Θ.1 FWHM[°20.] d-間隙[A】 相對強度[%] 6.54 0.07 13.51 8 13.07 0.08 6.78 100 16.50 0.10 5.37 7 18.53 0.13 4.79 20 19.64 0.10 4.52 49 19.91 0.08 4.46 13 20.17 0.10 4.40 6 21.15 0.13 4.20 18 22.09 0.10 4.02 12 22.52 0.12 3.95 8 23.51 0.10 3.79 9 26.28 0.08 3.39 6 27.56 0.15 3.24 7 28.20 0.12 3.17 8 20 201012807 33.60 〇〇7 2.67 ~ 6 結晶型(IS_VI)較宜經由下面表2所列的相對強度大於 或等於約10%的波峰之pXRD圖案鑑定。 - 表2:結晶型（IS-VI)之pXRD波峰

Pos.[° 2Θ.] FWHM^°20.1 d-間隙[A】 相對強度[%】 13.07 0.08 6.78 100 18.53 0.13 4.79 20 19.64 0.10 4.52 49 19.91 0.08 4.46 13 21.15 0.13 4.20 18 22.09 0.10 4.02 12

如圖2所示，測量結晶型(IS_VI)的代表性樣本之DSC (差示掃描熱分析）。使用ΤΑ Instruments DSC Q1000差示掃 描熱分析儀進行樣本之DSC分析。分析的樣本是接收在開 口式TA Instrument樣本盤内並在氮氣沖提下在10°C/分鐘 從環境溫度程式加熱至120。(：。結晶型（IS-VI)開始熔化的溫 度是100.4。〇，熔化的最高溫度是101.5T：且熔化熱是96.2 焦耳/克。 如圖3所示，測量結晶型(IS-VI)的代表性樣本之TGA (熱重量分析）。使用TA Instruments TGA Q5000IR熱重量分 1儀得到樣本之重量損失。分析的樣本是接收並在氮氣沖 提下在ίοc/分鐘從環境溫度程式加熱至120〇c。從環境溫 度上升並包括樣本之熔化，沒有觀察到重量損失，因而表 示該結晶型（IS-VI)不是水合物。 ▲如圖4所示，結晶型(IS_VI)的代表性樣本進行DVS (動 態^分吸附分析(Dynamic Vap〇r s〇rpti〇n))循環濕度條件以 測里吸濕性。使用 Surface Measurement System DVS-1 21 201012807

Dynamic Vapor Sorption System 分析樣本。在 25°C 之逐步模 式下，在10%RH增量下從0-90%RH完整循環分析樣本。 平衡條件設定為：dm/dt是0.0007 %/分鐘，dm/dt窗口是 5分鐘’且最小及最大階段是15及360分鐘。在丨分鐘 間隔下收集數據。使用氮氣作為載送氣體。從Dv§測量之 結果指出該結晶型(IS-VI)無吸濕性。 上面的結果指出式(is)化合物之結晶型(IS_ VI)顯現對

孤度及减之安&性’此點使其㈣合適難朗體藥劑 給藥形式。 fi之括含有結晶型(IS-VI)與藥學上可接受的載 劑之醫雜成物。含有本域示的本购—❹種化合物 【组成物，可以根據傳統藥學混合技術 將化口物或化σ物群密切混合而製備。決定 途徑(例如Π服、不經腸道），該載劑 形=對 添加劑包括水、乙二醇類、油翻、

Q 安定劑、染劑等，·對於固體口服^^、調味劑、防腐劑、 及片劑，合適的載劑及添加劑包二例:粉劑、膠囊劑 用物質包覆1=丨衣=:。固雜°服製劑也可以 對於不經勝道投藥===要部位。 以利用水性載劑及適當的添加劑製備m容液也可 製備本發明之醫藥組成物時，是根據傳統藥學混合技 22 201012807 二混^為=成分的—或多種本發明化合物與藥學載劑密 的製劑开&於所要投藥例如口服或不經腸道例如肌肉内 ，該載劑可有多種形式。在製備口服給藥形式 加劑= 手 劑及溶液，合適的載劑及添 ❹ Ο 算·料:、乙二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、染色劑 及κ制；固體口服製劑例如粉劑、膠囊劑、錠劑、谬囊錠 ,, σ適的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、粒 =、潤滑劑、黏著劑、分解劑等。因為其容易投藥，片 ^膠囊劑代表最有利的口服給藥單元形式，在此情形 明顯是使用固體醫藥載劑。如果需要時，可以經由標 術將片劑糖包衣或腸包衣。對於不經腸道的藥劑，載 =通常包括無g的水’賴可以添力4他成分，例如用於 輔助溶解度或保存之目的。也可以製備注射的懸浮液，在 ，情形下’可以使用合適的液體载劑、懸浮劑等。本文的 醫藥組成物之每個給藥單元例如片劑、膠囊劑、粉劑、注 射劑、茶匙劑等將+有需要輸送上述有效劑量之活性成分 的量。本文的醫藥組成物之每個給藥單元例如片劑、膠囊 劑、粉劑、注射劑、茶匙劑等將含有從約0.M000毫^且 可以在從約0.01-300.0毫克/公斤/天之劑量下給予，或其中 的任何範圍，較宜從約0.5-50毫克/公斤/天，或其中的^何 範圍。但是決定於病人的需求、所要治療的病情之嚴重度 及使用的化合物，可以改變劑量。可以使用每曰投藥或在 一段時間後投藥。 23 201012807 0 較寬這些組成物是在單元給藥形式例如片劑、丸劑、 膠囊劑、㈣粒劑、無H不經腸道的溶液錢浮液、計 量的喷籍劑或液體噴霧劑、滴劑、瓶劑、自動注射器裝置 或栓劑；：：服、不經腸道、鼻内'舌下或直腸用藥，或 經由吸入或人入用樂。或者是’組成物可存在為合適每週 -次或每2 -人用藥之形式；例如可順應成活性化合物之 不溶解的鹽’例如癸酸鹽，提供儲積製劑供肌肉内注射。 對於製備固體組成物例如片劑，是將主要活性成分盘醫藥 載劑例如傳統製造片劑的成分例如玉米殺粉、乳糖、薦糖、 甘露醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎮、鱗酸 他醫藥稀釋劑例如水混合，形成含本發明化合物=率學 上可接受的鹽的均句混合物之固體預調製組成物。當提到 這些預調製組成物是均勾時，係指活性成分平均分散在整 =成：i㈣且成物容易再分成同等有效的給藥形式例如 I :二劑及膠囊劑。然後將此固體預調製組成物再分成 述形式之給藥形式’其甲含從〇1至約1〇〇〇毫克本發明 成分。難組成物之㈣或丸财包衣或混合而提 二：到延長活性的優點之給藥形式。例如，片劑或丸劑可 外部給藥成分’後者以封套形式包覆前 ，成为可用腸溶性層隔離，其係在胃中作為阻止分 質可=内部成分完整進人十二指腸或延遲釋放。多種物 m溶性層或包衣使用，此種物質包括多種聚合 •物質例如蟲膠、鯨蠟醇及醋酸纖維素酯。 其中可以摻混本發明之新穎組成物供口服或經由注射 24 201012807 體形式包括水性料、適當調味的録、水性或 :二液、及用食料例㈣籽油、芝麻油、椰子油或 H =以及_及類㈣轉侧之調销雜。用於水 二適的刀政或懸浮劑’包括合成及天然的膠體 1 如西頁箸膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、叛甲基纖維 素鈉、甲基纖維素、聚倾或明膠。

^騎狀綠枝切歧斜林文定義的任 物及_上可接受的载劑之醫藥組成物進行。該醫 3成物可ΐ有約㈣毫克及_毫克之_化合物，或 :、的任何範圍，較宜約1〇至5〇〇毫克之化合物 ，且可以 =氡成合適用㈣剩投_式之任娜式。賴包括需 要且惰性的醫藥賦形劑，包括但不限於崎劑、懸浮劑、 潤/月劑、调味劑、甜化劑、防腐劑、染劑及塗料。合適用 於口服投藥之組成物包括固體形式，例如片劑、丸劑、囊 片、膠㈣(各包括立即釋放、定_放及制釋放的調配 物）、粒劑及粉劑，及液體形式，例如溶液、_、醜劑、 乳液、及懸浮液。可用於不經腸道投藥的形式包括無菌的 溶液、乳液及懸浮液。 —本發明化合物有利於在單—每日劑量下投藥，或將總 母日劑量分成每天二、三或四次劑量下投藥。而且，本發 明化合物可以在從事—般此項技藝者熟知的經由局部使用 合適的鼻㈣劑或經由經皮的皮膚貼布以鼻_式投藥。 為了在經皮輸送的系統形式投藥，在整個給藥攝生法中的 投藥劑量當然是連續而不是間斷。 25 201012807 =如對於在片劑或膠囊劑形式之口服投藥，活性藥 旷二可以與口服無毒的藥學上可接受的惰性載劑例 朴如 、寻、、，Q σ。而且，當必要或需要時，合適的黏 ::沾潤：劑、分解劑及染色劑也可以摻混至混合物中。 著劑包括但不限於殺粉、明膠、天然糖類例如葡 主[礼糖、玉米甜化劑、天然及合成膠例如阿拉伯膠、 兴 或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、醋酸 鈉 化鈉等。分解劑包括但不限於澱粉、甲基纖維素、 核' 、黃原膠等。 〇 液體形式是在適當調味的懸浮劑或分散劑中形成，例 如二成及天然膠例如黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等。 用於不經腸道投藥時，需要無菌的懸浮液及溶液。當需要 靜脈内♦又藥時’是使用通常含有合適的防腐劑之等滲性製 劑。 為了製備本發明之醫藥組成物，根據傳統藥學混合技 術將作為活性成份之式(I)化合物與藥學載劑密切混合，取 決於所要投藥（例如口服或不經腸道），該載劑可有多種形❹ 式。合適的藥學上可接受的載劑是熟知於此項技藝中。部 4刀這些藥學上可接受的載劑可見於The Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain 出版。 調製醫藥組成物之方法經敘述在許多出版品中，例如 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, 26 201012807

Revised and Expanded，Volumes 1-3, Lieberman et al 編輯; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications,

Volumes 1-2, Avis et al 編輯;及 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems，Volumes 1-2, Lieberman et al 編輯; Marcel Dekker，Inc.出版。

當需要治療焦慮症及相關的病症、雙極性憂鬱症及狂 躁、憂鬱症、癲癇及相關的病症、癲癇形成、葡萄糖相關 的病症、脂質相關的病症、偏頭痛、肥胖症、疼痛、藥物 濫用、或神經保護時，本發明化合物可以在任何上述的組 成物並根據此項技藝中建立的給藥攝生法投藥。 此產品之每曰劑量可以在每個成人每天從1〇至 10,000毫克之廣大範圍内變化，或其中任何範圍。對於口 服投藥，組成物較宜提供為含0 01、0 05、0上0 5、j 0 2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50 0、1〇〇、15〇、2〇〇、 及500毫克活性成分之片劑形式，供根據症狀調整需 療的病人之。藥劑之有效量通f是在每天從約〇々 ⑽至約職毫克/公斤體重之翻健 = 何範圍。該較宜是每天從約G.5至約毫克/;= 重:或其#何範1更宜是每天從約1G至約=斤體 公斤體重’或其中任何範圍。再更宜是 毫克/ 100毫克/公斤體重，或豆中任 、’、、.1至約 範圍可以從約（U至約则毫mm例中，此 圍。在另一個實例中，此範圍可以從約01 5約、中任何範 公斤體重，或其中任何範圍 、·’、實、中5.0亳克/ 甘又另一個實例中，此範圍 27 201012807 可以從約0.5至約7.5毫克/公斤體重，或其中任何範圍。 此化合物可以在每天丨至4奴攝生法下投藥。 *從事此項技藝者可以很容易地決定最適化劑量，且將 隨著使用的特定化合物、投藥模式、製劑強度、及疾病情 形之進展岐變。此外，與被治療的特定病人相_因子， 包括病人年齡、體重、飲食及投藥時間，將導致需要調整 劑量。 從事此項技藝者將可理解使用合適、已知且普遍接受 的細胞及/或動物模式之活㈣及試管内試驗，可翻受測❹ 試的化合物治療或預防特定症狀之能力。 從事此項技藝者還可了解人體臨床試驗，包括第一次 在人體、㈣範圍及功效試驗’在健康實驗者及/或罹患特 定疾病者，可啸據在峰及醫學技藝巾熟知的方法完成。 【實施方式】 下列實例是陳述以幫助瞭解本發明，且不是打算也不 能在任何方式下作為在下面專利申請範圍中陳述的本發明 之限制。 ❹ 實例1:結晶型（IS-VI) 在配備頂端攪拌器、添加漏斗、加熱包、溫度控制裝 置及氮氣出口的5升4-頸燒瓶内加入(28)_(_)_^_(6_氯_2,3_ 一氫-苯并[1，4]二〇等辛_2_基曱基)_硫醯即〇〇克，1〇8莫耳） 及5〇% ΙΡΑ·庚燒（1500毫升，7.36莫耳）。將所得的減加 熱至7YC。觀察到部份固體殘留在混合物中。使用加熱的 過濾燒瓶及滤紙在稍微真空下將固體熱過遽。用5〇0/〇IpA_ 28 201012807 庚烷(〜200毫升)清洗燒瓶。熱過濾後，反應混合 π 是62〇C。冷卻至歡，歷經2〇分鐘，沒有觀察到沈= 冷部至30X ’沒有觀察到沈殿。將所得的混合物" 歡’然後加入庚烧(175毫升，U9莫耳)歷經 加入庚烧後，觀察到產生部份固體。停止加人庚燒:固里和 快速成長且溫度明顯上升(+4。〇。冷卻至室溫經田體 將固體過渡並践％IPA_庚烧⑽毫升L)清洗。過漁= 燥後，標題化合物分離為白色固體。 〜、’己 粉末XRD指出分離結晶型（IS_VI)。 實例2:結晶型(is_VI) 將(28Η-)_Ν·(6|2,3·二氫 _ 苯并[M])号辛 _2•基 二)^酿胺(9.3公斤）、活性碳(G 3公斤）、異丙醇(^公斤） Ο 至、口 ΪίΓ4公斤）添加至反應器内。將所得的混合物加教 八=並熱域。將錢用異丙醇(17公斤）及正庚燒^ 二斤）之熱混合物清洗。將過遽液冷卻至聊代並植入所 夕日日型（〇 〇2公斤）°將所得的混合物在50_54〇c攪拌 人然後將正庚烧（14·4公斤）添加至在50_54〇c的混 歷時20分鐘。將所得的混合物冷卻至〇_5。匸歷時！ 後在此溫度攪拌2小時。將所得的混合物過渡’ 要二夕^正庚烧清洗並在5〇-60°C的真空乾燥後得到在所 夕日日型之標題化合物(根據粉末XRD測定）。 實例3·· 口服調製物—假設實例 29 201012807 作為口服組成物之特定具體實施例，將100毫克在實 例1或實例2中製備的結晶型與足夠微細分粒化的乳糖調 製而得到總量是580至590毫克以填入Ο號硬質膠囊内。 雖然上述說明揭示本發明之原理，提供的實例是作為 說明之目的，當然實施本發明包括下列申請專利範圍及同 等事項包括的範圍之全部常用的變化、調適及/或修改。 30 201012807 【圖式簡單說明】 圖1說明根據本文陳述所測量的式(IS)化合物的結晶 型（IS-VI)之代表性粉末XRD圖案。 圖2說明根據本文陳述所測量的式(IS)化合物的結晶 5 型（IS-VI)之代表性DSC。 圖3說明根據本文陳述所測量的式(IS)化合物的結晶 型（IS-VI)之代表性TGA掃描。 φ 圖4說明根據本文陳述所測量的式(IS)化合物的結晶 型（IS-VI)之代表性DVS掃描。 1〇【主要元件符號說明】 31

Claims (1)

1. 201012807 七、申請專利範圍： 1. 一種式(IS)化合物之結晶型（IS-VI)

   2.—種式(IS)化合物之結晶型

   其包含下面的粉末X-光繞射波峰： Pos.i° 2Θ.1 d-間隙ill 13.07 6.78 18.53 4.79 19.64 4.52 19.91 4.46 21.15 4.20 22.09 4.02 3.根據申請專利範圍第2項之結晶型，其包含下面的粉末 X-光繞射波峰： Pos.i° 2Θ.1 d-間隙山 6.54 13.51 13.07 6.78 16.50 5.37 18.53 4.79 19.64 4.52 19.91 4.46 20.17 4.40 21.15 4.20 22.09 4.02 22.52 3.95 32 201012807 23.51 3.79 26.28 3.39 27.56 3.24 28.20 3.17 33.60 2.67 4 · 一種醫藥組成物，其包含藥學上可接受的載劑及申請專利 範圍第1項之結晶型。 5. —種醫藥組成物，其係經由混合申請專利範圍第1項之結 晶型及藥學上可接受的載劑所製成。 6. —種用於製造醫藥組成物之方法，其包括混合申請專利範 圍第1項之結晶型及藥學上可接受的載劑。 7. —種治療選自包括焦慮症及相關的病症、雙極性憂鬱症及 狂躁、憂鬱·症、癲癇及相關的病症、癲癇形成、葡萄糖相 10 關的病症、脂質相關的病症、偏頭痛、肥胖症、疼痛及藥 物濫用或神經保護的方法，其包括將醫療有效量的申請專 利範圍第1項之結晶型投藥至對其有需要之受治療者。 8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中該疾病是選自包括 憂#症、癲癇及相關的病症、及葡萄糖相關的病症。 15 9. —種治療選自包括焦慮症及相關的病症、雙極性憂醫症及 狂躁、憂鬱症、癲癇及相關的病症、癲癇形成、葡萄糖相 關的病症、脂質相關的病症、偏頭痛、肥胖症、疼痛及藥 物濫用或神經保護的方法，其包括將醫療有效量的申請專 利範圍第4項之組成物投藥至對其有需要之受治療者。 2〇 1〇·根據申請專利範圍第9項之方法，其中該疾病是選自包 括憂鬱症、癲癇及相關的病症、及葡萄糖相關的病症。 33 201012807 11. 一種根據申請專利範圍第1項之結晶型之用途，其係供 製備在對其有需要之受治療者中用於治療(a)焦慮症及相 關的病症、0)雙極性憂鬱症、（c)狂躁、（d)憂鬱症、（e) 癲癇及相關的病症、⑴癲癇形成、（g)葡萄糖相關的病症、 5 (h)脂質相關的病症、（i)偏頭痛、⑴肥胖症、（k)疼痛、（1) 藥物濫用及(m)用於神經保護之藥劑。 12. 根據申請專利範圍第1項之結晶型，其中該結晶型經由 差示掃描熱分析儀測量而顯現約l〇1.5°C的最高溫度。 13. 根據申請專利範圍第1項之結晶型，其中該結晶型經由P ίο 差示掃描熱分析儀測量而顯現約96.2焦耳/克之熔化熱。 14. 根據申請專利範圍第1項之結晶型，其中該結晶型不是 水合物。 15. 根據申請專利範圍第1項之結晶型，其中該結晶型無吸 濕性。 15 16.根據申請專利範圍第1項之結晶型，其中該結晶型無吸 濕性且不是水合物。 34