JP2003503491A - 治療剤 - Google Patents

治療剤

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JP2003503491A
JP2003503491A JP2001507828A JP2001507828A JP2003503491A JP 2003503491 A JP2003503491 A JP 2003503491A JP 2001507828 A JP2001507828 A JP 2001507828A JP 2001507828 A JP2001507828 A JP 2001507828A JP 2003503491 A JP2003503491 A JP 2003503491A
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piperid
benzodioxan
methylamine
carbon atoms
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JP2001507828A
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ラスクーム，グレアム・ポール
ニーダム，パトリシア・レズリー
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クノール・ゲー・エム・ベー・ハー
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Abstract

(57)【要約】 式Ｉの化合物、および薬剤として許容されるそれらの塩［Ａは、メチレンまたは−Ｏ−であり、Ｂは、メチレンまたは−Ｏ−であり、ｇは、０、１、２、３または４であり、Ｒ１は、ハロ、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルコキシ、任意選択で置換されているアルキルチオ、ヒドロキシ、アシルオキシ、ヒドロキシメチル、シアノ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、任意選択でＮ置換されているカルバモイル、カルバモイルメチル、スルファモイルまたはスルファモイルメチル、任意選択で１個または２個のアルキル基によって置換されているアミノ基を表すか、２個の隣接するＲ１基が、それらに結合する炭素原子と一緒になって縮合ベンゾ環を形成し、Ｒ２はＨ、アルキルまたはアルコキシであり、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、Ｈ、またはアルキルであり、Ｕは、任意選択で１個または複数個のアルキルによって置換されているアルキレン鎖であり、Ｑは式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの二価の基を表し、［Ｖは、結合または任意選択で１個または複数個のアルキルによって置換されているアルキレン鎖であり、Ｖ’は、任意選択で１個または複数個のアルキルによって置換されているアルキレン鎖であり、Ｘは、結合またはアルキレン鎖であり、Ｘ’は、アルキレン鎖であるが、ただし、ＸおよびＸ’における炭素原子の総数は３または４であり、Ｒ５は、Ｈまたはアルキル基である］Ｔは、任意選択で１個または複数個のＮ原子を含む任意選択で置換された芳香族基を表すが、ただしＡが−Ｏ−の場合にＴは２−ピリミジニルではない］は、食物または中毒性物質に対する欲求を軽減する有用性を有している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、哺乳動物、特にヒトにおいて食物または中毒性物質に対する欲求を
軽減するための化合物の使用法に関する。
【０００２】 ＷＯ９５／０７２７４は、うつ病、不安、精神病、遅発性ジスキネジア、パー
キンソン病、肥満症、高血圧、トゥーレット症候群、性機能障害、薬物中毒、薬
物乱用、認識障害、アルツハイマー病、老人性痴呆、強迫行動、恐慌発作、摂食
障害、食欲不振、心血管および脳血管障害、インスリン非依存性糖尿病、高血糖
症、便秘症、不整脈、神経内分泌系の障害、ストレス、前立腺肥大、または痙直
を治療するのに有用な新規化合物として、以下に示すような式Ｉの化合物の使用
法を開示している。
【０００３】 本発明は、食物または中毒性物質に対する欲求を軽減する際に用いるための、
薬剤として許容されるそれらの塩を含む式Ｉの化合物を提供する。
【０００４】
【化５】 ［Ａは、メチレンまたは−Ｏ−であり、 Ｂは、メチレンまたは−Ｏ−であり、 ｇは、０、１、２、３または４であり、 Ｒ１は、ａ）ハロ、ｂ）１から３個の炭素原子を含み、任意選択で１個または
複数個のハロによって置換されているアルキル基、ｃ）１から３個の炭素原子を
含み、任意選択で１個または複数個のハロによって置換されているアルコキシ基
、ｄ）１から３個の炭素原子を含み、任意選択で１個または複数個のハロによっ
て置換されているアルキルチオ基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１から３個の炭素原子
を含むアシルオキシ基、ｇ）ヒドロキシメチル、ｈ）シアノ、ｉ）１から６個の
炭素原子を含むアルカノイル基、ｊ）２から６個の炭素原子を含むアルコキシカ
ルボニル基、ｋ）それぞれが任意選択で、それぞれが１から３個の炭素原子を含
む１個または２個のアルキル基によってＮ置換されているカルバモイル基または
カルバモイルメチル基、ｌ）それぞれが任意選択で、それぞれが１から３個の炭
素原子を含む１個または２個のアルキル基によってＮ置換されているスルファモ
イル基またはスルファモイルメチル基、ｍ）任意選択で、それぞれが１から３個
の炭素原子を含む１個または２個のアルキル基によって置換されているアミノ基
を表すか、２個の隣接するＲ１基が、それらに結合する炭素原子と一緒になって
縮合ベンゾ環を形成し、ｇが２、３または４の場合には、Ｒ１によって表される
置換基は同一または異なり、 Ｒ２はＨ、１から３個の炭素原子を含むアルキル基、または１から３個の炭素
原子を含むアルコキシ基であり、 Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、Ｈ、または１から３個の炭素原子を
含むアルキル基であり、 Ｕは、任意選択で、それぞれが１から３個の炭素原子を含む１個または複数個
のアルキル基によって置換されている、１から３個の炭素原子を含むアルキレン
鎖であり、 Ｑは式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの２価の基を表し、
【０００５】
【化６】 ［Ｖは、結合、または任意選択で、それぞれが１から３個の炭素原子を含む１
個または複数個のアルキル基によって置換されている、１から３個の炭素原子を
含むアルキレン鎖であり、 Ｖ’は、任意選択で、それぞれが１から３個の炭素原子を含む１個または複数
個のアルキル基によって置換されている、２から６個の炭素原子を含むアルキレ
ン鎖であり、 Ｘは、０から２個の炭素原子を含むアルキレン鎖であり、Ｘ’は、１から４個
の炭素原子を含むアルキレン鎖であるが、ただし、ＸおよびＸ’における炭素原
子の総数は３または４であり、Ｒ５は、Ｈまたは１から３個の炭素原子を含むア
ルキル基である］ Ｔは、任意選択で１個または複数個のＮ原子を含み、任意選択で、ハロ、１か
ら３個の炭素原子を含むアルキル基、１から３個の炭素原子を含むアルコキシ基
、またはポリハロゲン化アルキル基、例えばトリフルオロメチルから選択される
１個または複数個の置換によって置換されている芳香族基を表すか、Ｔは、ベン
ゾ［ｂ］フラニルまたはベンゾジオキサニルを表すが、ただし、Ａが−Ｏ−の場
合には、Ｔは２−ピリミジニルではない。］ 式Ｉの好ましい化合物において、Ａは−Ｏ−である。
【０００６】 式Ｉの好ましい化合物において、Ｂは−Ｏ−である。
【０００７】 式Ｉのより好ましい化合物において、ＡとＢは共に−Ｏ−である。
【０００８】 式Ｉの好ましい化合物において、ｇは０、１または２である。
【０００９】 式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ１は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、
またはブロモ）、１から３個の炭素原子を含むアルキル基、１から３個の炭素原
子を含むアルコキシ基、ヒドロキシを表すか、２個の隣接するＲ１基が、それら
に結合する炭素原子と一緒になって縮合ベンゾ環を形成する。式Ｉのより好まし
い化合物において、Ｒ１は、メトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシを表すか
、２個の隣接するＲ１基が、それらに結合する炭素原子と一緒になって縮合ベン
ゾ環を形成する。
【００１０】 式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ２は、Ｈまたは１から３個の炭素原子を含
むアルキル基である。式Ｉのより好ましい化合物において、Ｒ２はＨである。
【００１１】 式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、Ｈ
またはメチルである。式Ｉのより好ましい化合物において、Ｒ３とＲ４は共にＨ
である。
【００１２】 式Ｉの好ましい化合物において、Ｕはメチレンである。
【００１３】 Ｑが式ＩＩａまたはＩＩｃの基である式Ｉの好ましい化合物において、Ｖはメ
チレンまたはエチレンである。
【００１４】 Ｑが式ＩＩｂの基である式Ｉの好ましい化合物において、Ｖ’は、２から４個
の炭素原子を含むアルキレン鎖である。
【００１５】 式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ５はＨまたはメチルである。式Ｉのより好
ましい化合物において、Ｒ５はＨである。
【００１６】 式Ｉの好ましい化合物において、Ｔは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル
、フェニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはキナゾ
リニルであり、そのすべてが任意選択でメトキシ、トリフルオロメチル、または
ハロ（例えばフルオロ、クロロまたはブロモ）によって置換されている。式Ｉの
より好ましい化合物において、Ｔは、２−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ピ
ラジニル、フェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、１，４
−ベンゾジオキサン−５−イルまたは４−キナゾリニルであり、そのすべてが任
意選択でメトキシ、トリフルオロメチル、またはハロ（例えばフルオロ、クロロ
またはブロモ）によって置換されている。
【００１７】 式Ｉの化合物は、薬剤として許容される酸との塩として存在することができる
。このような塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩
、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば
、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物を含むそれらの混合
物）、コハク酸塩、安息香酸塩およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が含ま
れる。式Ｉの化合物およびそれらの塩は、溶媒化合物（例えば、水和物）の形で
存在することができる。
【００１８】 式Ｉの化合物は１個または複数個のキラル中心を含み、様々な光学活性体とし
て存在する。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を含む場合には、２個の鏡像異性
体として化合物が存在し、本発明には鏡像異性体と鏡像異性体の混合物が共に含
まれる。鏡像異性体は、当業者に公知の方法、例えば、結晶化によって分離する
ことができるジアステレオ異性体塩の形成；例えば、結晶化、気液または液体ク
ロマトグラフィによって分離することができるジアステレオ異性体誘導体または
複合体の形成；一方の鏡像異性体と鏡像異性体選択性試剤との選択的反応、例え
ば、酵素によるエステル化；または、キラル環境、例えば、キラル担体、例えば
キラル配位子が結合したシリカ上もしくはキラル溶媒存在下での気液または液体
クロマトグラフィによって分離することができる。前述の分離手順の１つによっ
て所望の鏡像異性体を別の化合物に転化する場合には、所望の鏡像異性体を遊離
するためのもう１つのステップが必要であることは理解されるであろう。あるい
は、光学活性試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成により、あるいは不
斉変換によってある鏡像異性体を別の鏡像異性体に変換することによって特定の
鏡像異性体を合成することができる。
【００１９】 式Ｉの化合物が２個以上のキラル中心を含む場合には、ジアステレオ異性体と
して存在することができる。ジアステレオ異性体の対は、当業者に公知の方法、
例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、それぞ
れの対の中の個々の鏡像異性体は前述のように分離することができる。本発明に
は、式Ｉの化合物のそれぞれのジアステレオ異性体およびそれらの混合物が含ま
れる。
【００２０】 式Ｉの特定の化合物およびそれらの塩は、２種類以上の結晶形で存在すること
があり、本発明にはそれぞれの結晶形およびそれらの混合物が含まれる。式Ｉの
特定の化合物およびそれらの塩は、溶媒和物、例えば水和物の形で存在すること
ができ、本発明にはそれぞれの溶媒和物、およびそれらの混合物が含まれる。
【００２１】 式Ｉの具体的化合物は、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（ピラジン
−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メト
キシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（３−クロ
ロピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（キナゾリ
ン−４−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（ピリド−
２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［
１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ’−［３−（トリフ
ルオロメチル）−２−ピリジル］エタンジアミン、 Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルメチル
）−１−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 ７−｛Ｎ−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリド−４−イルメチル］アミ
ノメチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−オール、 Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル
メチル）−１−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルア
ミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−（１−フェニルピ
ペリド−４−イル）メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（１，４−
ベンゾジオキサン−５−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 １−［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）ピペリド−４−イ
ル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（４−メト
キシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ’−
（２−メトキシフェニル）−１，３−プロパンジアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（３−メト
キシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（６，７−ジクロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１
−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（２−クロ
ロフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（５−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［
１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［
１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 １−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］−Ｎ−（ナフト［
１，２−ｂ］ジオキサン−２−イルメチル）メチルアミン、 １−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）ピペリド−４
−イル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）
メチルアミン、 Ｎ−（６−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１
−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１
−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（８−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−
［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 および薬剤として許容されるそれらの塩であり、個々の鏡像異性体、ラセミ化
合物、または鏡像異性体の他の混合物の形をとる。
【００２２】 式Ｉの化合物の具体的な鏡像異性体には、 （Ｓ）−（−）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−
［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−
［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 （−）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（
ピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン二塩酸塩、 （＋）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（
ピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン二塩酸塩が含まれる。
【００２３】 本発明にはまた、薬剤として許容される希釈剤または担体と一緒に、治療有効
量の式Ｉの化合物またはその塩を含有する薬剤組成物が含まれる。
【００２４】 以下に用いるように、「活性化合物」という用語は、式Ｉの化合物またはその
塩を意味する。治療に使用する場合には、経口、直腸、非経口または局所、好ま
しくは経口で活性化合物を投与することができる。すなわち、本発明の治療用組
成物は、経口、直腸、非経口または局所投与のために知られているいかなる薬剤
組成物の形もとることができる。このような組成物中で使用するのに適当な薬剤
として許容される担体は、製薬業界ではよく知られている。本発明の組成物は、
活性化合物０．１から９９重量％を含むことができる。本発明の組成物は一般に
、単位用量形として調製される。活性成分の単位用量は１から５００ｍｇである
ことが好ましい。これらの組成物の調製に使用される添加物は、製薬業界で公知
の添加物である。
【００２５】 本発明の好ましい組成物は経口投与用の組成物であり、このような投与のため
には、例えば錠剤、カプセル剤、シロップ剤および水性または油性懸濁剤などの
剤形が知られている。これらの組成物を調製する際に使用される添加物は、製薬
業界で知られている添加物である。錠剤は、活性化合物を、崩壊剤、例えばトウ
モロコシデンプン、および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムの存在下に
リン酸カルシウムなどの不活性希釈剤と混ぜ、公知の方法によって混合物を打錠
することによって調製することができる。当業者に公知の方法で、本発明の化合
物が徐放性となるように錠剤を製造することができる。所望ならば、公知の方法
、例えば酢酸フタル酸セルロースを用いることにより、このような錠剤に腸溶コ
ーティングを施すことができる。同様に、カプセル剤、例えば活性化合物と添加
物を含む、または添加物を含まない硬カプセル剤または軟カプセル剤を従来の手
段によって調製し、所望ならば、公知の方法で腸溶コーティングを施すことがで
きる。錠剤およびカプセル剤はそれぞれ、活性化合物１から５００ｍｇを含むこ
とが好都合である。経口投与用の他の組成物には、例えばカルボキシメチル−セ
ルロースナトリウムなどの非毒性懸濁化剤の存在下、水性媒体中に活性化合物を
含有する水性懸濁剤、および適当な植物油、例えばラッカセイ油中に本発明の化
合物を含有する油性懸濁剤が含まれる。
【００２６】 活性化合物は、添加物と共に、または添加物なしに、顆粒として製造すること
ができる。患者は顆粒を直接摂取するか、摂取する前に適当な液体担体（例えば
水）を顆粒に加えてもよい。液体媒体中への分散を容易にするために、顆粒は崩
壊剤（例えば、酸および炭酸塩または重炭酸塩から生成する薬剤として許容され
る発泡性カップル（ｃｏｕｐｌｅ））を含むことができる。
【００２７】 直腸投与に適当な本発明の組成物としては、このような投与のための例えば、
ココアバターまたはポリエチレングリコールを基剤とする坐剤などの剤形が知ら
れている。
【００２８】 非経口投与に適当な本発明の組成物としては、このような投与のための例えば
、適当な溶媒中の無菌懸濁剤または無菌溶液などの剤形が知られている。
【００２９】 局所投与用の組成物は、経皮的に化合物を投与するために、本発明の薬理活性
化合物が皮膚との接触を保つように分散されたマトリックスを含むことができる
。適当な経皮組成物は、薬剤として活性な化合物を、鉱油、ペトロラタムおよび
／または蝋、例えばパラフィンまたは蜜蝋などの局所運搬体と共に、ジメチルス
ルホキシドまたはプロピレングリコールなどの潜在的な経皮促進剤と一緒に混ぜ
ることによって調製することができる。あるいは、薬剤として許容されるクリー
ムまたは軟膏基剤中に活性化合物を分散させてもよい。局所製剤中に含まれる活
性化合物の量は、局所製剤が皮膚上にあると考えられる時間内に治療有効量の化
合物が送達されるような量でなければならない。
【００３０】 本発明の化合物はまた、外部のソースから、例えば静脈内注入により、あるい
は体内に置かれた化合物のソースからの連続注入によって投与することができる
。内部のソースには、例えば浸透によって継続的に放出される注入すべき化合物
が入っている移植された容器、およびインプラントであって、（ａ）注入すべき
化合物をドデカン酸塩またはエステルなどのほとんど水に溶けない誘導体の形で
薬剤として許容される油に溶かした懸濁液または溶液などの液体、（ｂ）注入す
べき化合物のための移植された支持体、例えば合成樹脂または蝋材料の形の固体
であるインプラントが含まれる。この支持体は、すべての化合物が入っている単
一の物体であっても、送達すべき化合物の一部がそれぞれ入っている一連の複数
の物体であってもよい。内部ソース中に存在する活性化合物の量は、治療有効量
の化合物が長時間にわたって送達されるような量でなければならない。
【００３１】 一部の製剤では、例えば流体エネルギーミルによって得られるような極めて小
さな径の粒子の形で本発明の化合物を使用することが有利であることがある。
【００３２】 本発明の組成物では、所望ならば、活性化合物を適合性を有する他の薬理活性
化合物と併用してもよい。
【００３３】 薬剤組成物の製造における本発明の化合物の使用法を以下の説明によって例示
する。この説明では、「活性化合物」という用語は、本発明のいずれの化合物で
あってもよいが、特に前実施例の一例の最終製品であるいかなる化合物をも意味
する。
【００３４】 ａ）カプセル剤 カプセル剤の調製では、活性化合物１０重量部および乳糖２４０重量部を脱凝
集し混合する。それぞれのカプセルが活性化合物の単位用量を含有するように、
混合物を硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【００３５】 ｂ）錠剤 以下の成分から錠剤を調製する。 重量部 活性化合物 １０ 乳糖 １９０ トウモロコシデンプン ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３
【００３６】 活性化合物、乳糖およびデンプンの一部を脱凝集して混合し、得られる混合物
をポリビニルピロリドンのエタノール溶液で造粒する。乾燥顆粒をステアリン酸
マグネシウムおよび残りのデンプンと混合する。次いで、混合物を打錠機中で圧
縮すると、それぞれが活性化合物の単位用量または単位用量の一部を含有する錠
剤が得られる。
【００３７】 腸溶コーティング錠剤 上記（ｂ）に記載した方法によって錠剤を調製する。２０％酢酸フタル酸セル
ロースおよび３％フタル酸ジエチルのエタノール：ジクロロメタン（１：１）溶
液を用い、従来の方法で錠剤を腸溶コーティングする。
【００３８】 ｄ）坐剤 坐剤の調製では、活性化合物１００重量部をトリグリセリド坐剤基剤１３００
重量部に組み入れ、その混合物を、それぞれが治療有効量の活性化合物を含有す
る坐剤に成形する。
【００３９】 治療有効量の式ＩまたはＩＩＩの化合物を含有する薬剤組成物を用い、薬物乱
用または他の中毒障害を治療することができる。このような治療で投与される活
性化合物の正確な量は、多くの因子、例えば、患者の年齢、状態の重症度および
過去の病歴によって異なり、投与する医師の妥当な裁量の範囲内であるが、１日
に投与される活性化合物の量は、１から１００ｍｇ、好ましくは５から５００ｍ
ｇであり、１日の間に１回または複数回で単回投与または分割投与される。
【００４０】 別の態様において、本発明は、薬物乱用または他の中毒障害を治療する方法で
あって、治療を必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含
む方法を提供する。
【００４１】 本発明は、哺乳動物において食物または中毒性物質に対する欲求を軽減する方
法であって、治療を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与する
ことを含む方法を提供する。
【００４２】 中毒性物質は、コカイン、アンフェタミン、ニコチン、オピエート、タバコま
たはアルコールであることが適当である。中毒性物質はまた、ＭＤＭＡ（エクス
タシー）、カンナビノイド、ＬＳＤ、ＭＤＡまたはＰＣＰであってもよい。オピ
エートという用語には、ヘロインおよびモルヒネが含まれる。
【００４３】 別の態様において、本発明は、薬物乱用または他の中毒障害を治療するための
薬物を製造する際の式ＩまたはＩＩＩの化合物の使用法を提供する。
【００４４】 本発明の化合物で有利に治療することができる状態には、禁断症状を含む薬物
乱用に起因する障害、喫煙の中止を助けること、薬物使用を中止した後の再発予
防を助けること、および強迫性賭博、強迫性買い物障害および強迫性性的障害な
どの他の中毒性障害の治療する際の同様の使用法が含まれる。
【００４５】 別の態様において、本発明は、中毒性薬物による精神病を治療する方法であっ
て、治療を必要とする哺乳動物、特にヒトに対して治療有効量の式Ｉの化合物を
投与することを含む方法を提供する。
【００４６】 精神病の原因となる可能性のある中毒性薬物には、ベンゾジアゼピン、カンナ
ビノイド、ＬＳＤ、ＭＤＭＡ、ＭＤＡ、ＰＣＰ、ヘロインおよびモルヒネを含む
オピエート、アンフェタミン、コカインおよびアルコールが含まれる。
【００４７】 １つまたは複数の下記試験により、本発明の化合物の薬理活性を立証すること
ができる。
【００４８】 試験１の方法 対象： 対象は、体重５．７から８．１ｋｇの４匹の雄性アカゲザル（Ｍａｃ
ａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）であり、１日あたりモンキービスケット３〜４個と生
果１片という給餌で飼育する。一週間は実験時間後にすべての食物を与え、週末
には午前９時と正午の間に食物を与える。水はいつでも自由に与える。サルは、
１２時間の明暗サイクル（午前７時から午後７時まで点灯）で湿度および温度が
調節された部屋で飼育する。
【００４９】 装置： それぞれのサルを、正面の壁に取り付けられたオペラントパネル（２
８×２８ｃｍ）のある換気の良いステンレススチール製チャンバ（５６×７１×
６９ｃｍ）に個別に収容する。オペラントパネルの上端から３．２ｃｍのところ
に３個の反応キーを水平に並べて配置する。それぞれのキーは、赤または緑の刺
激光（Ｓｕｐｅｒｂｒｉｇｈｔ ＬＥＤ）によって徹照することができる。外部
に取り付けたペレットディスペンサは、オペラント反応パネルの真下にある食物
容器に果実風味の食物ペレット１ｇを供給する。別室に置かれたコンピュータが
オペラントパネルおよびデータ収集を管理する。
【００５０】 識別訓練： 識別訓練は、複数のサイクルから構成される平日の期間の間、１
週間あたり５日行う。それぞれのサイクルは、１５分間の休止期間と、続く５分
間の反応期間からなる。休止の間はすべての刺激光を消し、反応は結果に含まな
い。反応期間中は、右と左の反応キーを赤または緑に徹照し、食物提示ＦＲ３０
スケジュールの下で反応することにより、サルは１０個までの食物ペレットを獲
得することができる。１匹のサルについては左のキーを緑に点灯して右のキーを
赤に点灯し、他の３匹のサルについては反応キーの色を逆にする。中央のキーは
いつも点灯せず、これに対する反応は結果に含まない。５分間の反応期間が終了
する前にすべての食物ペレットが送られた場合には、刺激光は消え、５分間の残
りの期間の反応は結果には含まない。
【００５１】 訓練日には、反応期間の１０分前に食塩水またはコカイン０．４０ｍｇ／ｋｇ
をサルに筋肉内投与する。食塩水を投与した後は、緑のキー（食塩水−適合キー
）のみに対する反応で食物が得られ、コカイン０．４０ｍｇ／ｋｇの投与後には
、赤のキー（薬物−キー）のみに対する反応で食物が得られる。不適切なキーに
対する反応は、適当なキーに対するＦＲ必要条件に置き換える。期間は１から５
回のサイクルからなり、コカインを投与する場合には、最後のサイクル中にのみ
行う。すなわち、訓練日は、０から５回の食塩水サイクルと、続く０または１回
のコカインサイクルからなる。
【００５２】 それぞれの反応期間中、３個の独立変数を測定する。 １）１番目の強化因子（ｒｅｉｎｆｏｒｃｅｒ）送達前の注射適合反応率。 ２）反応全期間についての注射−適合反応率 ３）反応率
【００５３】 試験日直前の訓練日の間に７回の連続する訓練時間のうち少なくとも６回は以
下の基準を満たしたサルを識別試験に用いる。
【００５４】 １）１番目の強化因子送達前の注射−適合反応率がすべてのサイクルで８０％
以上。 ２）反応全期間についての注射−適合反応率がすべてのサイクルで９０％以上
。 ３）食塩水訓練サイクル中の反応率が毎秒０．５反応を超える。
【００５５】 反応が識別能力の基準レベルを満たさない場合には、少なくとも２日間連続し
て基準レベルの能力が得られるまで訓練を続ける。
【００５６】 識別試験： どちらのキーに対する反応でも食物がもたらされる以外は、試験
時間は、訓練時間と同一であり、試験化合物は前処理プロトコルを用いて投与さ
れる。このプロトコルでは、コカイン（０．０１３〜１．３ｍｇ／ｋｇ）の累積
用量−効果曲線を、単独、またはコカインの初回投与２０分前に投与される試験
化合物による前処理後に測定する。
【００５７】 試験初日の直前の訓練日に食塩水および薬物サイクルから得られる平均データ
は、続く試験日に対しての対照データの役割を果たす。
【００５８】 データ解析： コカイン適合反応率および反応率は、コカインの用量の関数（
ｌｏｇスケール）としてプロットする。できれば、５０％コカイン−適合反応の
上下の点の間に線を描き、次いで線形回帰を用いて５０％コカイン−適合反応を
生じる用量を内挿することにより、コカインのＥＤ５０値を決定する。次いで、
単独にまたは試験化合物による前処理後に投与したコカインのＥＤ５０値を比較
する。
【００５９】 薬物： コカイン塩酸塩を無菌食塩水に溶かす。試験化合物は、蒸留水に溶か
した１％乳酸に溶かす。
【００６０】 結果 対照の平均食塩水−適合反応＝９９．８％（±０．２）および１００％適合反
応はコカインサイクル中に得られる。
【００６１】 コカインのＥＤ５０値を算出する。コカイン単独の投与によって、４匹のすべ
てのサルにおいてコカイン−適合反応が用量依存的に増加する。完全な置き換え
は、すべてのサルでコカインの訓練用量（０．４ｍｇ／ｋｇ）で起こり、１．３
ｍｇ／ｋｇに増量すると一般に、反応率が減少する。試験化合物０．０１ｍｇ／
ｋｇで前処理を行うと、コカインの用量−効果曲線は右側に移動し、サル２にお
いてはコカインＥＤ５０値は３倍に増加するが、他の３匹のサルではコカイン識
別の用量−効果曲線に影響はない。より高用量の試験化合物を０．０３２ｍｇ／
ｋｇに増量すると４匹のすべてのサルにおいてコカインの用量−効果曲線は右側
に移動。試験化合物（０．０１および０．０３２ｍｇ／ｋｇ）はまた、累積コカ
イン用量−効果曲線測定（すなわち、コカイン０．０１３および０．０４ｍｇ／
ｋｇとの組合せ）の最初の１から３サイクルの間の反応を取り除いた。しかしな
がら、より多量のコカインを投与するとサルは反応を示し、それによってコカイ
ン識別に対する効果を評価することができた。興味深いことに、最も多量のコカ
イン（１．３ｍｇ／ｋｇ）を投与した後の反応率は、コカイン単独の場合よりも
試験化合物による前処理後に高いことが多く、試験化合物が多量のコカインの低
下率効果を弱めたことが示唆される。
【００６２】 これらの試験により、単独にあるいは試験化合物による前処理後に投与された
コカインのＥＤ５０値（ｍｇ／ｋｇ）を比較することにより、試験化合物が識別
刺激効果、および反応率に対する影響も与える用量でのコカインの低下率効果に
拮抗することが立証される。
【００６３】 試験２の方法 対象： 対象は、４匹の雄性アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）で
ある。それぞれのサルは、１日あたりモンキービスケット３個と生菓１片という
給餌で飼育され、その他にオペラント時間中は果実風味のペレットを与える（以
下を参照のこと）。水はいつでも自由に与える。サルは、１２時間の明暗サイク
ル（午前７時から午後７時まで点灯）で湿度および温度が調節された部屋で飼育
する。
【００６４】 コカインと治療化合物の同時投与を容易にするために、二重管腔のシリコーン
ゴム製カテーテル（内径０．７ｍｍ、外径２．０ｍｍ）をサルに埋め込む。カテ
ーテルは頸静脈または大腿静脈に移植し、肩甲骨中央領域で体外に出す。手術手
順はすべて無菌状態の下で行う。ケタミン（５ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）でサルを
鎮静させ、チオペンタールナトリウム（１０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）で麻酔を誘
発する。サルにアトロピン０．０５ｍｇ／ｋｇを投与し、唾液分泌を抑える。気
管チューブを挿入した後、イソフルレン（酸素中１から１．５％）で麻酔を維持
する。手術後には、アスピリンまたはアセトアミノフェン（８０〜１６０ｍｇ／
日、ｐ．ｏ．）を３日間、プロカインペニシリンＯ（３００，０００単位／日、
ｉ．ｍ．）を５日間毎日、サルに投与する。静脈内カテーテルは、サルが自由に
動くことができるように、自由に曲がるステンレススチール製ケーブルおよび流
体スイベル（Ｌｏｍｉｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ、Ｍａｌｏｎｅ、ＮＹ）に連結
された特注のナイロン製チョッキからなる係留システムによって保護される。カ
テーテルの開通性は、短時間作用性のバルビツレートであるメトヘキシタル（３
ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）またはケタミン（２〜３ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）の静脈
内投与によって定期的に評価する。メトヘキシタルまたはケタミンの静脈内投与
が、投与後１０秒以内に筋緊張の喪失を生じる場合に、カテーテルは開通してい
ると見なされる。
【００６５】 装置： それぞれのサルを、前面の壁に取り付けられたオペラントパネル（２
８×２８ｃｍ）のある換気の良いステンレススチール製チャンバ（６４×６４×
７９ｃｍ）に個別に収容する。オペラントパネルの上端から３．２ｃｍのところ
に３個の反応キー（６．４×６．４ｃｍ）を水平に並べて配置する。それぞれの
キーは、赤または緑の刺激光（Ｓｕｐｅｒｂｒｉｇｈｔ ＬＥＤ）によって徹照
することができる。外部に取り付けたペレットディスペンサーは、オペラント反
応パネルの真下にある食物容器に果実風味の食物ペレット１ｇを供給する。静脈
内カテーテルを介して食塩水または薬物溶液を送達するために、それぞれのケー
ジの上に２個のシリンジポンプが装着されている。オペラントパネルおよびデー
タ収集は、ＭＥＤ−ＰＣインターフェースを介しコンピュータによって制御され
る。
【００６６】 訓練： 以下の図に示すように、食物および静脈内薬物または食塩水注射は、
５分間の食物コンポーネント、１００分間の薬物コンポーネント、および第２の
５分間の食物コンポーネントという３つの交互のコンポーネント中に行う。食物
と静脈内注射は共に、ＦＲ−３０強化スケジュールの下で行う。２つの食物コン
ポーネント中は、反応キーは赤に徹照する。薬物コンポーネント中は、反応キー
は緑に徹照する。それぞれの食物ペレットの送達または薬物注射の後、１０秒間
の休止期間があり、この間は中央の反応キーを照らす刺激光は消えており、反応
は結果に含めない。食物コンポーネントと薬物コンポーネントは、反応キーが点
灯していない５分間の休止期間によって分離され、反応は結果に含めない。食物
／薬物／食物期間全体は１２０分間続く。
【００６７】 前述の食物／薬物／食物期間の他に、補足的な食物時間中に追加の食物ペレッ
トを自己投与する機会がサルに与えられる。これらの時間中は、ＦＲ３０／Ｔｉ
ｍｅｏｕｔ１０秒スケジュールの下で食物が手に入り、１時間につき最高２５個
のペレットを獲得することができる。これらの食物時間は、サルに追加の食物を
得る機会を与え、長時間処理した薬効果に関する行動的情報を提供する。
【００６８】 訓練中は、薬物コンポーネント中に自己投与のために利用できる溶液は、コカ
イン０．０３２ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｊ（コカインの維持用量）か食塩水に変化する
。コカインまたは食塩水利用期間は、３から１０日続く。安定したコカインの自
己投与には以下の基準を満たすまでサルを訓練する。１）３日連続して、それぞ
れの時間の薬物コンポーネント中の反応率が、平均薬物コンポーネント反応率と
２０％程度異なり、上昇傾向も下降傾向もないこと、および２）食塩水置換の第
一日目に薬物コンポーネント反応率が減少することによって示されるような食塩
水が急速に消滅すること。
【００６９】 試験化合物の評価： コカインの自己投与および食物執着行動に対する試験化
合物（０．００３２〜０．１０ｍｇ／ｋｇ）の効果は、標準的前処理試験手順を
用いて評価する。この手順では、試験時間の２０分前に試験化合物を筋肉内投与
し、この間に食物コンポーネント中にコカインの試験単位用量が与えられる。こ
こでは２つの試験シリーズについて記載する。第１の試験では、コカインの単位
用量は０．００３２ｍｇ／ｋｇ／ｉｎｊ（それぞれのサルのコカイン自己投与用
量−効果曲線のピークまたはその近辺）であり、それぞれの用量の試験化合物に
よる前処理の効果は、すべてのサルについて単一の時間で測定する。試験の２番
目のシリーズでは、コカインの用量−効果関数全体に対するそれぞれ２つの用量
の試験化合物（０．００３および０．０１ｍｇ／ｋｇ）による前処理の効果を測
定する。これらの試験では、それぞれの用量の試験化合物による前処理後に、コ
カインの用量を単一の試験時間に対して系統的に変化させる。コカインの用量と
試験化合物の前処理用量は共に、サル間の不規則な順序で全試験時間にわたって
変化させる。
【００７０】 試験のどちらのシリーズにおいてもそれぞれの前処理試験の結論では、訓練条
件（食塩の利用可能度またはコカインの維持用量）を元に戻す。試験時間は一般
に、火曜日と金曜日に行い、食塩あるいはコカインの維持用量はその週の残りの
訓練時間中に行う。時には、コカインの維持用量を別の用量に置き替え、コカイ
ンの用量−効果関数の位置が個々のサルで安定であることを確認する。さらに、
試験日をたまに省略し、数日の食塩置換を可能にする。
【００７１】 データ解析： 依存性変数は、それぞれの食物および薬物コンポーネント中の
反応率である。反応率は、［反応総数（コンポーネント期間−Ｓ休止）］として
算出する。コカインのそれぞれの単位用量を利用する間のそれぞれの食物および
薬物コンポーネントに関する対照反応率は、コカインの単位用量が与えられ前処
理が投与されない場合に得られる反応率と定義する。それぞれの食物または薬物
コンポーネント中の試験化合物のＥＤ５０値は、コカインまたは食物の自己投与
の率を対照反応率の５０％まで減少させる試験化合物の用量として定義する。Ｅ
Ｄ５０値は、試験化合物の用量−効果曲線の直線部分から線形回帰によってでき
る限り測定する。
【００７２】 以後の試験では、コカインの単位用量を変え、試験化合物の前処理用量を一定
に保ち、コカインの単位用量の関数として反応率をグラフにする。対照コカイン
用量−効果曲線は、前処理なしに測定し、試験化合物による前処理後に測定され
たコカイン用量−効果曲線と視覚的に比較する。
【００７３】 薬物： コカイン塩酸塩を食塩水に溶かす。試験化合物の１０ｍｇ／ｍｌ保存
溶液は、蒸留水に溶かした１％乳酸の担体をもちいて調製し、蒸留水で希釈する
。コカイン溶液の調製および投与の各段階で無菌予防措置をとる。コカイン溶液
は、０．２２ミクロンのミリポアフィルターを用いて濾過滅菌し、無菌の、パイ
ロジェンを含有しないガラス瓶に保存する。薬物溶液の全流路の無菌性は試験を
通じて維持する。コカインのそれぞれの単位用量は、注射量０．１ｍｌで静脈内
投与する。試験化合物は、容量０．２〜３．０ｍｌで筋肉内投与する。
【００７４】 これらの試験により、試験化合物がコカイン自己投与および食物執着行動を軽
減することが確認される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC82 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 BC21 GA02 GA08 GA12 MA01 MA04 NA14 ZC37

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 食物または中毒性物質に対する欲求を軽減する際に用いるた
    めの、薬剤として許容されるそれらの塩を含む式Ｉの化合物。 【化１】 ［上式で、Ａは、メチレンまたは−Ｏ−であり、 Ｂは、メチレンまたは−Ｏ−であり、 ｇは、０、１、２、３または４であり、 Ｒ１は、ａ）ハロ、ｂ）１から３個の炭素原子を含み、任意選択で１個または
    複数個のハロによって置換されているアルキル基、ｃ）１から３個の炭素原子を
    含み、任意選択で１個または複数個のハロによって置換されているアルコキシ基
    、ｄ）１から３個の炭素原子を含み、任意選択で１個または複数個のハロによっ
    て置換されているアルキルチオ基、ｅ）ヒドロキシ、ｆ）１から３個の炭素原子
    を含むアシルオキシ基、ｇ）ヒドロキシメチル、ｈ）シアノ、ｉ）１から６個の
    炭素原子を含むアルカノイル基、ｊ）２から６個の炭素原子を含むアルコキシカ
    ルボニル基、ｋ）それぞれが任意選択で、それぞれが１から３個の炭素原子を含
    む１個または２個のアルキル基によってＮ置換されているカルバモイル基または
    カルバモイルメチル基、ｌ）それぞれが任意選択で、それぞれが１から３個の炭
    素原子を含む１個または２個のアルキル基によってＮ置換されているスルファモ
    イルまたはスルファモイルメチル基、ｍ）それぞれが任意選択で、それぞれが１
    から３個の炭素原子を含む１個または２個のアルキル基によって置換されている
    アミノ基を表すか、２個の隣接するＲ１基が、それらに結合する炭素原子と一緒
    になって縮合ベンゾ環を形成し、ｇが２、３または４の場合には、Ｒ１によって
    表される置換基は同一または異なり、 Ｒ２は、Ｈ、１から３個の炭素原子を含むアルキル基、または１から３個の炭
    素原子を含むアルコキシ基であり、 Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、Ｈ、または１から３個の炭素原子を
    含むアルキル基であり、 Ｕは、任意選択で、それぞれが１から３個の炭素原子を含む１個または複数個
    のアルキル基によって置換されている、１から３個の炭素原子を含むアルキレン
    鎖であり、 Ｑは式ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｃの二価の基を表し、 【化２】 （式中、Ｖは、結合、または任意選択で、それぞれが１から３個の炭素原子を
    含む１個または複数個のアルキル基によって置換されている、１から３個の炭素
    原子を含むアルキレン鎖であり、 Ｖ’は、任意選択で、それぞれが１から３個の炭素原子を含む１個または複数
    個のアルキル基によって置換されている、２から６個の炭素原子を含むアルキレ
    ン鎖であり、 Ｘは、０から２個の炭素原子を含むアルキレン鎖であり、Ｘ’は、１から４個
    の炭素原子を含むアルキレン鎖であるが、ただし、ＸおよびＸ’における炭素原
    子の総数は３または４であり、 Ｒ５は、Ｈまたは１から３個の炭素原子を含むアルキル基である） Ｔは、任意選択で１個または複数個のＮ原子を含み、任意選択で、ハロ、１か
    ら３個の炭素原子を含むアルキル基、１から３個の炭素原子を含むアルコキシ基
    、またはポリハロゲン化アルキル基から選択される１個または複数個の置換基に
    よって置換されている芳香族基を表すか、Ｔは、ベンゾ［ｂ］フラニルまたはベ
    ンゾジオキサニルを表すが、ただし、Ａが−Ｏ−のときにＴは２−ピリミジニル
    ではない。］
  2. 【請求項２】 Ａが−Ｏ−である請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用法。
  3. 【請求項３】 Ｂが−Ｏ−である請求項１または２に記載の式Ｉの化合物の
    使用法。
  4. 【請求項４】 ｇが０、１または２である請求項１から３のいずれか一項に
    記載の式Ｉの化合物の使用法。
  5. 【請求項５】 Ｒ１が、ハロ、１から３個の炭素原子を含むアルキル基、１
    から３個の炭素原子を含むアルコキシ基、ヒドロキシを表すか、２個の隣接する
    Ｒ１基が、それらに結合する炭素原子と一緒になって縮合ベンゾ環を形成する請
    求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用法。
  6. 【請求項６】 Ｒ１が、メトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシを表すか
    、２個の隣接するＲ１基が、それらに結合する炭素原子と一緒になって縮合ベン
    ゾ環を形成する請求項１から５のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用法。
  7. 【請求項７】 Ｒ２が、Ｈまたは１から３個の炭素原子を含むアルキル基で
    ある請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用法。
  8. 【請求項８】 Ｒ３およびＲ４が、同一または異なって、Ｈまたはメチルで
    ある請求項１から７のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用法。
  9. 【請求項９】 Ｔが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、ベ
    ンゾフリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはキナゾリニルであり、そのすべ
    てが任意選択でメトキシ、トリフルオロメチル、またはハロによって置換されて
    いる請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用法。
  10. 【請求項１０】 Ｔが、２−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ピラジニル
    、フェニル、２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、１，４−ベンゾ
    ジオキサン−５−イルまたは４−キナゾリニルであり、そのすべてが任意選択で
    メトキシ、トリフルオロメチル、またはハロによって置換されている請求項１か
    ら９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の使用法。
  11. 【請求項１１】 Ｒ５が、Ｈまたはメチルである請求項１から１０のいずれ
    かに記載の式Ｉの化合物の使用法。
  12. 【請求項１２】 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１
    −［１−（ピラジン−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メト
    キシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（３−クロ
    ロピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（キナゾリ
    ン−４−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（ピリド−
    ２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［
    １−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ’−［３−（トリフ
    ルオロメチル）−２−ピリジル］エタンジアミン、 Ｎ−（８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イルメチル
    ）−１−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 ７−｛Ｎ−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリド−４−イルメチル］アミ
    ノメチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロナフト−１−オール、 Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル
    メチル）−１−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルア
    ミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−（１−フェニルピ
    ペリド−４−イル）メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（１，４−
    ベンゾジオキサン−５−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 １−［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）ピペリド−４−イ
    ル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（４−メト
    キシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−Ｎ’−
    （２−メトキシフェニル）−１，３−プロパンジアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（３−メト
    キシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（６，７−ジクロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１
    −［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（２−クロ
    ロフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（５−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［
    １−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［
    １−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 １−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］−Ｎ−（ナフト［
    １，２−ｂ］ジオキサン−２−イルメチル）メチルアミン、 １−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）ピペリド−４
    −イル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）
    メチルアミン、 Ｎ−（６−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１
    −（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１
    −（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（８−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−
    ［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 および薬剤として許容されるそれらの塩であり、個々の鏡像異性体、ラセミ体
    、または鏡像異性体のその他の混合物の形である請求項１に記載の式Ｉの化合物
    の使用法。
  13. 【請求項１３】 （Ｓ）−（−）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−
    イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチ
    ルアミン、 （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−
    ［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 （−）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（
    ピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン二塩酸塩、 （＋）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（
    ピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン二塩酸塩である請求項１
    ２に記載の式Ｉの化合物の使用法。
  14. 【請求項１４】 食物または中毒性物質に対する欲求を軽減する際に用いる
    ための、それらの薬剤として許容される塩を含み、個々の鏡像異性体、ラセミ体
    、または鏡像異性体のその他の混合物の形である式Ｉの化合物の使用法。 【化３】 ［上式で、Ａは、−Ｏ−であり、 Ｂは、−Ｏ−であり、 ｇは、０または１であり、 Ｒ１は、ハロ、１から３個の炭素原子を含むアルキル基、１から３個の炭素原
    子を含むアルコキシ基、またはヒドロキシを表し、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれＨであり、 Ｕは、メチレンであり、 Ｑは式ＩＩａまたはＩＩｃの基であり、 【化４】 （式中、Ｖは、メチレンまたはエチレンであり、Ｘは、０から２個の炭素原子
    を含むアルキレン鎖であり、Ｘ’は、１から４個の炭素原子を含むアルキレン鎖
    であるが、ただし、ＸおよびＸ’における炭素原子の総数は３または４であり、
    Ｒ５はＨである） Ｔは、ピリジル、ピラジニル、フェニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、１，４−ベ
    ンゾジオキサニル、またはキナゾリニルであり、そのすべてが任意選択でメトキ
    シ、トリフルオロメチル、またはハロによって置換されている。］
  15. 【請求項１５】 Ｒ１が、メトキシ、フルオロ、クロロまたはヒドロキシを
    表す請求項１４に記載の式Ｉの化合物の使用法。
  16. 【請求項１６】 Ｔが、２−ピリジル、２−ピラジニル、フェニル、２，３
    −ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル、１，４−ベンゾジオキサン−５−イ
    ルまたは４−キナゾリニルであり、そのすべてが任意選択でメトキシ、トリフル
    オロメチル、またはハロによって置換されている請求項１４に記載の式Ｉの化合
    物の使用法。
  17. 【請求項１７】 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１
    −［１−（ピラジン−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（２−メト
    キシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（３−クロ
    ロピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（キナゾリ
    ン−４−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（ピリド−
    ２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［
    １−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−（１−フェニルピ
    ペリド−４−イル）メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（１，４−
    ベンゾジオキサン−５−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 １−［１−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）ピペリド−４−イ
    ル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（４−メト
    キシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（３−メト
    キシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（２−クロ
    ロフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（５−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［
    １−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（８−フルオロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［
    １−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 １−［１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）ピペリド−４
    −イル］−Ｎ−（８−メトキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）
    メチルアミン、 Ｎ−（６−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１
    −（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１
    −（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 Ｎ−（８−ヒドロキシ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−
    ［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 および薬剤として許容されるそれらの塩から選択され、個々の鏡像異性体、ラ
    セミ化合物、または鏡像異性体のその他の混合物の形である請求項１４に記載の
    式Ｉの化合物の使用法。
  18. 【請求項１８】 （Ｓ）−（−）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−
    イルメチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチ
    ルアミン、 （Ｒ）−（＋）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−
    ［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルアミン、 （−）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（
    ピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン二塩酸塩、 （＋）−Ｎ−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）−１−［１−（
    ピリド−２−イル）ピペリド−４−イル］メチルアミン二塩酸塩である請求項１
    ４に記載の式Ｉの化合物の使用法。
  19. 【請求項１９】 Ｎ−（７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−２−イル
    メチル）−１−［１−（２−メトキシフェニル）ピペリド−４−イル］メチルア
    ミン、 および薬剤として許容されるその塩であり、個々の鏡像異性体、ラセミ化合物
    、または鏡像異性体のその他の混合物の形である請求項１４に記載の式Ｉの化合
    物の使用法。
  20. 【請求項２０】 食物または中毒性物質に対する欲求を軽減する、薬剤とし
    て許容される希釈剤または担体と一緒に治療有効量の式Ｉの化合物を含有する薬
    剤組成物の使用法。
  21. 【請求項２１】 食物または中毒性物質に対する欲求を軽減する方法であっ
    て、治療を必要とする患者に治療有効量の請求項１から１９のいずれか一項に記
    載の式Ｉの化合物を投与することを含む方法。
  22. 【請求項２２】 中毒性物質が、コカイン、アンフェタミン、ニコチン、オ
    ピエート、タバコ、アルコールまたはエクスタシーである請求項１５に記載の方
    法。
  23. 【請求項２３】 食物または中毒性物質に対する欲求を軽減する際に用いる
    ための薬物を製造する際の請求項１から１９のいずれか一項に記載の式Ｉの化合
    物の使用法。
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