TW200922548A - Alkoxy compounds for disease treatment - Google Patents

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Ian Leslie Scott
Vladimir Aleksandrovich Kuksa
Mark W Orme
Thomas Little
Anna Gall
Feng Hong
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Description

200922548 九、發明說明： 本申請案係主張施年10月5日提出申請之美國 請案號6〇/977,957;2008年2月19日提出申請之美國臨時卜 案號厕年4月7日提出申請之美國臨時^ 號61/043,127 ; 2008年5月8日招山山μ 干月《曰知出申請之美國臨時申請 61/〇51，657;及細年6月9日提W請之美國臨時巾請_ 61/060,083之權益，其每—件妁丨v甘人 u ，、母件均以其全文併於本文供參考。 【先前技術】 神經變性疾病，譬如青光眼、關變性及阿耳㈣ 病，係影響遍及全世界數百萬病患。由於與此等疾病有關 聯生命品質之損失係為相當可觀，故在此領域中之藥物： 究與發展是極為重要的。 與老化有關聯之斑點變性（AMD)係在美國影塑一 -千五百萬間之病患’且其在全世界老化人口中係為失明 :主要原因。缝會影響中㈣見覺，且在視網臈之中拖部 / 伤造成受光體細胞之指奂，聪或 之相失％為斑點。斑點變性可被分類 :兩種類型:乾形式與濕形式。乾形式係比濕形式較常見： 與老化有關聯之斑點變性病患係被診斷患有乾形 式。此疾病之濕形式與地理學上萎縮，其係為乾形式娜 之末期表現型’係造成最嚴重視覺損失。咸認發展濕形式 AMD之所有病患已於先前發展出乾形式侧，歷經長期時 間。細之確實原因係㈣未知。AMD之乾形式可由於盘 斑點視網膜色素上皮中之色素沉積有關聯之斑點组織之； 老與變薄所造成。在濕形式侧中，新血管係生長於視網 134931-1 200922548 膜下方，形成症痕組織、出血及渗漏流體。覆蓋在上之視 網膜可嚴重地受到傷害，在中樞谢產生，，失明”區域。 對於絕大部份具有AMD之乾形式之病患而言，仍未可取 得有效治療。由於娜之乾形式減行於細之濕形式之 發展’故預防或延遲乾形式AMD中之疾錢展之治療介入 係有利於患有細之乾形式之病患，且可能降低娜之濕 形式之發生率。 μ藉由在例行眼睛診察期間，由眼科醫師檢出之病患或特 说性特色靠意狀視覺㈣可為amd之最初指標。"障社" 或位於斑點之視網膜色素上皮下方之膜狀碎屬之形成二 經常為AMD正在發展之最初物理跡象。晚期徵候包括所察 覺之直線扭曲’及在已進展之情況中，為暗、模糊區域， 或伴Ik著不存在視覺顯現於視覺中樞内之區域；及/或可能 有顏色認知改變。 遺傳上所連結斑點變性之不同形式亦可發生在較年輕病 患中。在其他斑病巾’於該疾病中之因素為遺傳、營養、 外傷、感染或其他生態學因素。 青光眼為用以描述—組疾病之廣義術語，其會造成緩慢 進行性視野損失’通常為無徵狀地。錢之缺乏可能導致 月光眼之延遲#斷’直到此疾病之末期階段。青光眼之普 及率在美國經估計為2百2()萬人，其_約12咖個失明病二 可歸因於此症狀。此疾病係特別盛行於日纟，其具有四百 萬個經報告之病例。在世界之許多地方，相較於在美國與 日本’治療隸不易於取得，因此#光眼係被㈣為全世 134931-1 200922548 界失明之主要原因。即使患有青光眼之病患不會變成失明， 其視覺亦經常嚴重地受到傷害。 在青光眼中之末梢視野之漸進損失係因視網膜令之神經 節細胞死亡所造成。神經節細胞為會連接眼睛至腦部之特 定類型投射神經元。青光眼係經常伴隨著增加眼内壓。現 行治療包括使用會降低眼内壓之藥物；但是，降低眼内壓 之現代方法係經常不足以完全停止疾病進展。咸認神經節 細胞係容易感受塵力，且可在降低眼内屬之前遭遇到永久 變性。漸增數目之正常張力青光眼病例係被發現，盆中神 經節細胞係變性，而未具有所發現眼内麼上之增加。目前 青光眼藥物僅治療眼内壓，而盔、、木古 n^而無法有效預防或逆轉神經節 細胞之變性。 最近報告指出青光眼為神經變性疾病，類似腦部中之阿 耳滋海默氏病與巴金生氏病’惟其係特別地影響視網膜神 «之視網膜神經元係源自腦部之間腦神經元。雖 然視網膜神經元係經常被錯 、 巾傲鯖&地5忍為並非腦部之一部份， 但視網膜細胞係為中樞神 砰、、，：系統之關鍵成份，解讀來自光 感測細胞之訊息。 肝目九 阿耳滋海默氏病（AD)為在 彳。< 丑产& 千長者中取吊見之癡呆症形 式。癡呆症為腦部病症，1纟 八係嚴重地影響人們進行每曰活 動之能力。阿耳滋海默氏病一 為種早獨在美國影響四百萬 人之疾病。其特徵為在 a四百萬 irtr_ χ 己憶及其他精神功能為重要之腦 部區域中之神經細胞損失。 要之月齒 外广, 、 刖可採用之藥物可改盖AD病 徵，歷經相對有.限之時期 又。AD病 但未可取得會治療該疾病或完 134931-1 200922548 全停止精神功能上之進行性衰退之藥物。最近研究指出支 援神經元或神經細胞之神經膠質細胞可在AD患者中具有 缺陷，但AD之原因仍然未知。具有AD之個體似乎具有青 光眼及與老化有關聯斑點變性之較高發生率，這顯示類似 發病原理可成為眼睛與腦部之此等神經變性疾病之基礎 (參閱 Giasson 等人，F厂ee β/ο/· Med. 32: 1264-75 (2002); Johnson 等人，vVai/. 5W· t/iSA 99 : 11830-35 (2002) ; Dentchev 等人， Mo/. 9 : 184-90 (2003))。 神經元細胞死亡係成為此等疾病之病理學基礎。很不幸 地，會增強視網膜神經元細胞存活，特別是受光體細胞存 活之組合物與方法，極少被發現。因此存有一項需求，以 確認與發展可用於治療與預防許多視網膜疾病與病症之組 合物，該疾病與病症係在其發病原理中具有神經元細胞死 亡，作為主要或有關聯之要件。 在脊椎動物受光體細胞中，光子之輻射度會造成11-看式-亞視黃基發色團之異構化成全-及4’ -亞視黃基，且自視覺視 蛋白受體解偶聯。此光異構化作用會觸發視蛋白之構形改 變，其依次會引發被稱為光轉導之反應之生物化學鏈 (Filipek 等人，Awm.沢伙尸/1)^〇/· 65 : 851-79 (2003))。視覺色素之 再生作用需要發色團在總稱為類視色素（視覺）循環之過程 中被轉化回復成11-廢式-組態（參閱，例如McBee等人，Prog. 办伽.办又20 : 469-52 (2001))。首先，發色團係自視蛋白釋 出，及在受光體上被視黃醇脫氫酶還原。產物全及式-視黃 醇係被捕獲於鄰近視網膜色素上皮（RPE)中，呈不溶性脂肪 134931-1 200922548 酸酯類形式，在被稱為視網膜體之亞細胞結構中（Imanishi等 人，/. Ce// 所义 164 : 373-87 (2004))。
Stargardt 氏疾病（Allikmets 等人，Genei. 15 : 236-46 (1997)) ’ 一種與充作翻轉酶之ABCR輸送子中之突變有關聯之疾病， 於其中全及4 -視黃酸:之蓄積可負責形成脂褐質色素A2E， 其對於視黃醛色素上皮細胞為有毒，且會造成進行性視網 膜變性，及因此失去視覺（Mata等人，/Voc. vVaiZ. Acflil Λ:/. 97 : 7154-59 (2000) ; Weng 等人，Ce// 98 : 13-23 (1999))。以視黃 醇脫氫酶之抑制劑13-廣式-RA (異崔替諾因（Isotretinoin)， Accutane®，Roche)治療病患已被認為是一項療法，其可預防 或減緩A2E之形成，且可具有保護性質，以維持正常視覺 (Radu 等人，尸roc. Acad Sd. tASA 100 : 4742-47 (2003))。13-/# 式-RA已藉由抑制11-膺4’ -RDH而被用以減緩11-廣4’ -視黃醛 之合成（Law 等人，历ochem. 办又 Commim. 161: 825-9 (1989)) ，但其用途亦可伴隨著顯著夜盲症。其他人已提出13-廣式 -RA係發生作用，以預防發色團再生作用，其方式是結合 RPE65，一種對於眼睛中之異構化過程為必要之蛋白質 (Gollapalli 等人，/Voc. "a". Aozil Sd. "5Ά 101 : 10030-35 (2004))。 Gollapalli等人報告13-/# 4’ -RA係阻斷A2E之形成，且指出此 治療可抑制脂褐質蓄積，及因此延遲無論是Stargardt氏疾病 中視覺損失之展開或與老化有關聯之斑點變性，其均伴隨 著視黃醛色素有關聯之脂褐質蓄積。但是，阻斷類視色素 循環及形成未經配位之視蛋白可能造成病患預後之更嚴重 結果與惡化（參閱，例如Van Hooser等人，/.所〇〖· C/iem. 277 : 134931-1 -10- 200922548 19173-82 (2002) ; Woodruff 等人，跑 35 : 158-164 (2003))。 未能形成發色團可導致進行性視網膜變性，及可產生類似 Leber先天性黑内障（LCA)之表現型，其係為影響生產後不久 之兒童之極罕見基因症狀。 【發明内容】 於此項技藝中仍需要關於治療會造成眼睛機能障礙（包 括上述者）之眼部疾病或病症之有效治療。特定言之，對於 ，/〇療Stargardt氏疾病及與老化有關聯之斑點變性（AMD)而不 會造成其他不想要之副作用之組合物與方法存有迫切之需 要，該副作用譬如進行性視網膜變性、似LCA症狀、夜盲 症或系統維生素A缺乏。於此項技藝，亦需要關於會不利 地影響視網膜之其他眼部疾病與病症之有效治療藥品。 於一項具體實施例中，係為式（A)化合物，或其互變異構 物、立體異構物、幾何異構物或藥學上可接受之溶劑合物、 水合物、鹽、N-氧化物或前體藥物： (R33)n,
其中 Z 為-CO^XRiOKXRixi^、_x c(r31)(r32)_、谓9欣1〇)_ CCR1 )(R2 )-C(R3 6 )(R3 7 ). ^ _X.C(r3 1 )(R3 2 }_C(R1 )(r2 . R1與R2各獨立選自氫、*素、Ci_C5烧基、氟烧基、_〇於或 -NR7R8 ;或Ri與R2一起形成酮基； R31與R32各獨立選自氫、〇1<：5烷基或氟烷基； R36與R37各獨立選自氫、1^素、基、氟烧基、_or6 134931-1 200922548 或娜Μ;或R36與R3L起 R1 , 4現情况，R36盥 =起形成直接鍵結以提供雙鍵；或視情況，R36鱼R1 形成直接鍵結，且妒7與R2 一 供參鍵； /珉罝接鍵結，以提 R3與R4各獨立選自氫、烧基、婦基、氟炫基、芳基 :/炭WC_連接之雜環基，·或R3梅”所連： 亞=卜起形成碳環基或雜環基；㈣糾―起形成 R5為（Vc】5烷基或碳環基烷基； R7與R8各獨立選自氫、 虱烷基、妷核基、雜環基、-C(=0)R13、 1 、C〇2R13或S〇2Nr24r25 ’·或R7與R8和彼等所連接 之氮原子一起形成N-雜環基； 為二 S_、'S(=〇)_、H、娜3。)-、-C(=0)-、-C(=CH2)-、 _C(=N_NR3 5 )-或-C(=N-〇R3 5)_ ; R9與Rl 0各獨立g
V 獨立k自虱、虐素、烷基、氟烷基、_or19、_nr20r21 或碳環L與RI0形成酉同基’·或視情況，r9|^ri—起 形成直接鍵結，以提供雙鍵；或視情況，R9與RL起形 成直接鍵結，且R1G#R2—起形成直接鍵結，以提 R"與〜立選自氫、烧基、碳環基、_c(=〇)r2鍵、 C(NH)NH2、s〇2R23、c〇2r2^s〇2Nr28r29 ;或 R11 與 R12 #彼等所連接之氮原子—起形成N-雜環基； 各：、R21R23係獨立選自燒基、雜烧基、烯基、芳基、 芳烷基、碳環基、雜芳基或雜環基； R ”，:^及心各獨立為氫或烷基； 134931-1 •12· 200922548 R20與R21各獨立選自氫、燒基、碳環基、雜環基、_c(=〇)r22、 ' eQ2R22⑽2Nr26r27 ;駐2。與r2i和彼等所連接 之氮原子—起形成N-雜環基；且 各^^”’及心係獨立選自氫〜烷基〜烯基、 氣垸基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基； 各R係獨立璉自鹵素' 〇r34、烷基或氟烷基；且η為〇, u， 3或4 ’其條件疋，R、為2•(環@基）_n滅未經取代之 f 正烧基。 於另—項具體實施例中，係、為式(A)化合物，其中 為 C(R XR 0 )_C(R1 )(r2 )_、_x々R3 i )(r3 2)_、（(妒)⑻ 〇)_ (R )(R )-C(R )(R3 7)_ 或 _X_C(R3 } )(R3 2 )_c(r1 )(尺2)_ ; R1與R2各獨立選自氫、_素、Ci_c5烧基、氟烧基、视6或 撕7R8;㈣與R2—起形成_基； R31與R32各獨立選自氫、Ci_C5燒基或 R與R各獨立選自氫、鹵素、c「c5烧基、氣烧基、挪 或-NR%;或R36與R37一起形成嗣基； R3與μ獨立選自m、稀基、氤絲、芳基、雜芳 基石厌％基或c-連接之雜環基；或以與^和彼等所連接 之反原子一起形成碳環基或雜環基；或r3與r4一起形成 亞胺基； R5為Cs-Cm烷基或碳環基烷基； R與R各獨立選自氣、烧基、碳環基、雜環基L!3、 so^R13、c〇2Rl3 或 s〇2Nr24r25 ;或 r7與 r8和彼等所連接 之氮原子—起形成N_雜環基； 134931-1 ‘13· 200922548 -N〇R3 丨 -C(=0)-、-C(=CH2)-、 X 為〇-、各、-s(=0)_、_s(=〇)2 -C(奏NR35)_或烟领3，， R9與R1G各獨立選自 ..ώ 飞、鹵素、烷基、氟烷基、-OR19、_NR2〇R21
或碳環基；v K 與尺10形成酮基； R11與R12各獨立選自 山 虱烷基、碳環基、_c(=〇)r2 3、s r2 3、 C〇2R23 ^ S〇2NR2 8R2 9 . pu fe, ，或R與R12和彼等所連接之氮原 子一起形成N-雜環基； 各R1 3、R2 2及R2 3後依丄、p # '、蜀迖自烷基、雜烷基、烯基、芳基、 方、元土 & ί衣基、雜芳基或雜環基； RW。，㊇及R35各獨 —獨立選自氣、院基、二:雜環一 )r22、 s〇2R、co2r2ms。nr26 27 卜 2 κ ，或R 0與R21和彼等所連接 之氮原子一起形成N-雜環基；且 拉 ，’R及尺係獨立選自氫、烧基、烯基、 氟烷基、方基、雜芳基、碳環基或雜環基； 各R33係獨立選自齒素、OR34、烷基或氟烷基；且η為⑴， 3或4。 於進-步*體實》〖…料具有式(Β)結構 之化合物
其中 Ζ 為-C(R9 )(Ri 〇 )_C(Ri )(R2)_ 或 _〇 c(r3 i )(r3 2; 氟烷基、-OR6或 R1與R2各獨立選自氫、卣素、Ci_C5烷基 -NR7R8 ;或Rl與R2—起形成_基； 134931-1 •14- 200922548 R31與R32各獨立選自氫、Ci_Q烷基或氟烷基； R:與R4各獨立選自氫或烷基；*R、R4 一起形成亞胺基； R5為cVCw烷基或碳環基烷基； R7與R8各獨立選自氫、烷基、碳環基或_c(=〇)rI3丨或尺7與 妒和彼等所連接之氮原子一起形成沭雜環基丨 、 R9與Rl〇各獨立選自氫、齒素、烧基、氟炫基、-〇R19、_nr20r2I U或碳環基；或R9舆Rl0 一起形成酮基； R11與R12各獨立選自氫、炫基、碳環基或懒㈣，·或R" 二…彼等所連接之氮原子—起形成n.環基；且 二22…係獨立選自院基、稀基、芳基、芳烧基、 人衣基、雜芳基或雜環基； R R及R34各獨立為氫或烷基； 各獨立選自^、⑽4、棱基成纽基；且η如,2, R20與RU各獨立選自氫、山组 與R21和彼等所連接之氮反：基、_C(=〇)R22 各^，R2w7r28/r2!/—起形料雜環基； 氟俨美-里 係獨立選自氫、烷基、 規*灰基、方基、雜关其山 於 土、石反環基或雜環基。 於進一步具體實施例中 (R33)n 係為具有式（Q結構之化合物 ;或尺20 且 稀基、
其中 r9M_:、r12 式(C) R與尺2各獨立選自氫、鹵素 -NR7R8 ;或以與尺2 一 ，、烷基、氟烷基、-OR6或 、 雙形成_基； ]34931-1 * 15- 200922548 尺3與R4各獨立選自A或絲，·或r3*r4 、 R7與R8各獨立選自氫、烷其 形成亞胺基； 接:二::='·_ R與R10各獨立選自氫、齒素、貌基土， ^ 弗^ 此基、-0R] 9、_]VR20R2 1 或石反環基；或R9與R】〇 一起形成酮基； R11與R12各獨立選自氫、烷基 盥R丨2*处贫β 衣基或-C(=0)R2 3 ;或R11 = 形成N_雜環基’· ，係獨立選自燒基、烯基、芳基、芳尸某、 石反核基、雜芳基或雜環基； '元土 R6 ' R19及R34各獨立為氫或烷基； :或 R20 且 炸基、 R20與R21各獨立選自氣 基、碳環基、免0)1^ 與R2和彼等所連接 .r24 p25 „ 狀氣原子—起形纽雜環基 各R ，R25，R26，r27,r28 .^„ 诹獨立選自氫、烷基 R:烧基、芳基、雜芳基、唆環基或雜環基； R14與獨立選自氫或炫基； \ =7各獨立選自氣、％燒基、幽基或編;_ 夂tR和彼等所連接之碳-起輸環基； R係獨立選自•素、〇r34、烷基或氟烷基；且“〇彳 3或4 ;且 R18係選自氫、烷基、烷氧基、羥基、函基或氟烧基。 :進-步具體實施例中，係為式(c)化合物，其中_ 且各尺1丨與尺12為氫。 於進7具體實施例中，係為式(c)化合物，其中… R14及R15為氫。 134931-1 -16- 200922548 於進-步具體實施例中’係為式(c)化合物，其中，
Rl與R2各獨立選自氫、_素、以5院基或_or6; R9與R10各獨立選自鱼、南夸 ^ ' ' ”、燒基或-OR1 9，·或 R9 與 Rl 0 一 起形成綱基； ' R6與R19各獨立為氫或烷基； R1 6與R1 7和彼等所連接碳— 厌起形成碳環基；且 R18係選自氫、烷氧基或羥基。 於進一步具體實施例中，係為式（C)化合物，其中R16盘 R17和彼等所連接之碳一起形 力乂 *衣己基或壤庚基，且Rl 8為 氫或羥基。 ^ 於進一步具體實施财，係為式（Q化合物，其中心盘 R17和彼等所連接之 〜丁基、裱戊基、環己基' 環庚基或環辛基，且RU為氫或羥基。 於進-步具體實施例中，係為⑽化合物，其中rU為 氫，且 RU 為 _c(=〇)r23，其中 r23 .3 1於進-步具體實施例中’係為式(c)化合物，其中 R1與R2各獨立選自氫、鹵素、％烧基或柳； R9與R1G各獨立選自氫、鹵素、燒基或⑽19 ;或r9與心一 起形成_基·， R6與R1 9各獨立選自氫或烷基； R16與和彼等所連接之礙原子—起形成碳環基；且 R18為氫、羥基或烷氧基。 於進一步具體實施例中，係為式（C)化合物，其中 η為0 ; 134931-1 17- 200922548
Rl6與Rl7和彼等所連接之碳原子—起形成環戊基、環己基 或環己基；且 R18為氫或經基。 於進一步具體實施例中，係為式（c)化合物’其中 各獨立選自氫、_素、Ci_C5m〇R6; 0 "Rl°各獨立選自氫、卣素、垸基或领…或R9與R 起形成_基； R0與R19各獨立為氫或烷基； R16與R17係獨立選自Ci_Ci3院基；且 R18為氫、羥基或烷氧基。 於另一項具體實施例中 έ ^33； Τ係為具有式（D)結構之化合物， >12 其中 R與R32各獨立選自氫、ci-c5烧基或氟規基； 11 =1獨立選自氫或燒基；或R3與R4-起形成亞胺基， 、R各獨立選自氫、烧基、碳環基或_c(=〇)r23;或r 23與^12和彼等所連接之氮原子—起形成N.雜環基； R係選自燒基、烯基、芳兵 Ε d14 t 1ς 方基叾厌裱基、雜芳基或雜環基； ，、R各獨立選自氫或烷基； R16與R17各獨立選自氫、 ^ Ll_Cl3烷基、鹵基或氟烷基；或R!6 與π和彼等所連接之碳原子一起形成碳環基； R18係選自氫、拉其、& w d34a ^ 土 ’元乳基、羥基、鹵基或氟烷基； R為氫或燒基；且 134931-1 -18- 200922548 各炉係獨立選自自素、0R34、燒基或氟炫基⑴為0，12 3或4。 ，’厶， 於進-步具體實施例中，係為式⑼化 且各R"與R12為氫。 ” ”為〇， 於進一步具體實施例中，係
Ri4及Ρ為氫。 糸為式⑼化合物，其中各❼， :進-步具體實施例中，係為式⑼化合物，其中 R與R3 2各獨立為氫或q -c5烷基. R16與R17和彼等所連接之磁 r18^ 逆按之石反原子—起形成碳環基；且 K為虱、羥基或烷氧基。 於進一步具體實施例中 R17, 係為式（C)化合物，其中Rl6盥 R和彼專所連接之碳原子— - 基，且R18為氫或經基。 山戊基、環己基或環庚 二具體實施例中，係為式⑼化合物，其中R31鱼 自且r18為氯、繼炫氧基: 於進一步具體實施义中，係為式⑹化合物’
RlvXR15iilRxR32f?11
其中 X 為-S-、-s(=c〇_、_s(=q)2_、_n(r3% -C(-N-NR35). ^ -C(=N-OR35)-； R331與f2各獨立選自氫、基或氟烧基； ri::R it獨立選自氫或烷基；或R、R4-起形成亞胺基； 』各獨立選自氫、燒基、碳環基或-C(=0)R23 ;或RH 式作） -c(=0)-、-C(=CH2)-
33493M -19- 200922548 與R丨2和彼等所連接 μ 氮原子一起形成沁雜環基； h自貌基、輕、芳基、碳環基 R14^R15^^ ^ 'g a - 肩方基或雜環基； 谷獨立選自氫或烷基；
R16與R】7各獨立選自氫、C 盥Rly 1 13烷基、鹵基或氟烷基；或R16 興R和彼等所連接 心、心心5 &原子—起形成碳環基； R各獨立為氫或烷基； R18係選自氫、焓其 ^ ^ f 各R”伟… 基、經基、函基或氟烷基； 3或4。 素0R 、烷基或氟烷基；且η為(U，2, :進-步具體實施例中，係為式⑹化合物 且各R11與R12為氫。 /、τη為0 於進一步具體實施例 R14及R15為气 糸為式（Ε)化合物，其中各尺3，尺4, / ^具體，施例中’係為式(Ε)化合物，装中 R31與R32各獨立為氫或Ci_c成基； 、 R】6與R17和彼等所連接 pl8.接之反原子—起形成碳環基；且 R為虱、羥基或烷氧基。 17;…V具體’施例中’係為式(E)化合物，其中R16與 接之碳原子—起形成環戍基、環己基或環庚 基，且R18為氫或羥基。 於^步具體實施例中’係為式⑹化合物，其中㊇與 各獨立選自氫或Cl_C5烧基;且Rl8為氫、經基或烧氧基。 於另一項具體實施例中，係為式⑻化合物，選自包括： 134931-1 -20- 200922548
OH 〇^^NH2
xr°
O
QH
〇
OH
^\^NH2 〇
OH 134931-1 -21 - 200922548
134931-1 •22- 200922548 f：
〜NH2 〜NH2
/^/NH2
在又其他 具體實施例中，係提供具有式（I)結構之化合物： R5
、R12 r3 r4 式（I) 為互變異構物或互變異構物之混合物，或為其藥學上可接 受之鹽、水合物、溶劑合物、N_氧化物或前體藥物，其中： R與R2各為相同或不同’且獨立為氫、鹵素、烧基、氟燒 基、-OR6、_NR7R8或碳環基；或 R1與R2形成酮基； R3與R4各為相同或不同，且獨立為氫或烷基； R5為C5_c15烷基或碳環基烷基； R6為氫或烷基； 碳環基或 -、&各為相同或不同’且獨立為氫、烷基 -C(=0)R13 ;或
13493M -23- 200922548 R?與·彼等所連接之_子_起 X 為-c(R9xRi〇)_ 或 _〇_; 雜％基， R1 2 3 4與RO各為相同或不同，且 基、-OR6、-NR7R8戈石户产其 ‘”、氧、鹵*、烷基、氟烷 ^ ㈣與^形成嗣基； 各為㈣或不同，且獨 或 ^式烷基或-C(=0)R1 3 ; π與R、彼等所連接之氮原子—起形成N_雜環基 R5 6為烷基、烯基、芳基、芳烷A ，且 基。 方烷基妷每基、雜芳基或雜環 亦⑽具有任何結構之化合物: R17R18
Ri. ^R〇 Ri
r3 r4 r12 式（11) R10 R3 R4 12 式(¾)
R
R 12 式(¾) 134931-1 -24· 1 V ，K / 及 2 R18均如上文與此處所定義（參閱詳細說明）。 3 於另一項具體實施例中’係為一種醫藥組合物，其包人 4 藥學上可接受之載劑，與本文中所揭示之化合物，包括％ 5 不限於式（A)-(E)、（I)、（Ha)、（lib)及其個別亞結構之任—個 6 之化合物。 200922548 於又再另一項具體實施例中，係為會抑制n式視黃醇 生產之化合物’具有IC5 〇為約1 //Μ或較少，當在活體外利 用會表現RPE65與LRAT之細胞萃取物檢測時，其中該萃取 物進一步包含CRALBP，其中該化合物在溶液中係為安定， 在室溫下歷經至少約1週。在一項特殊具體實施例中，化合 物會抑制11-膺4·-視黃醇生產，當在活體外利用會表現 RPE65與LRAT之細胞萃取物檢測時，具有IC5〇為約1〇〇1^或 較少，其中該萃取物進一步包含CRALBp，其中該化合物在 溶液中係為安定，在室溫下歷經至少約丨週。於進一步具體 實施例中，化合物會抑制⑴膺4·_視黃醇生產，當在活體外 利用會表現RPE65與LRAT之細胞萃取物檢測時，具有IC5〇 為 '.勺ΙΟηΜ或李义少，其中該萃取物進―步包含，其 中忒化合物在溶液中係為安定’在室溫下歷經至少約1週、 1個月、2個月、4個月、6個月、8個月、1〇個月、i年、2 年、5年或更久。 於另一項具體實施例中’係為會抑制造成1W#4,視黃醇 生產之異構酶反應之非類視色素化合物，&中該異構酶反 應係發生在RPE中，且其中該化合物當被投予病患時具有 ee»50值為1毫克/公斤或較少。於進—步具體實施例中，係 為非類視色素化合物，#中係在對該病患投予單一劑量之 化合物’歷經約2小時或較久之後，度量Ε〇5〇值。在另一項 具體實施例中，化合物為院氧基苯基連結之胺化合物。於 進-步具體實施例中，化合物為非類視色素化合物。 於進-步具體實施例中，係為一種醫藥組合物，其包含 134931-1 -25· 200922548 藥學上可接受之载劑’與會抑制η.視黃醇生產之化合 物田在活體外利用會表現赃65與LRAT之細胞萃取物檢 八有IC50為約1 或較少，其中該萃取物進一步包 :CRALBP ’其中該化合物在溶液中係為安定，在室溫下歷 至v约1週。於另—項具體實施例中，係為一種醫藥組合 物其包含藥學上可接受之載劑，與非類視色素化合物， 其會抑制造成U-則視黃醇生產之異構酶反應，其中該異 構酶反應係發生在RPP & α β 1 Ε中’且其中該化合物當被投予病患 時具有ED5〇值為i毫克/公斤或較少。 於另-項具體實施例中，本發明係提供—種在類視色素 循環中調制發色團通量之方法，其包括將本文中所揭示之 化合物’包括式（AHE)、（I)、_、（IIb)及其個別亞結構之 個之化口物，引進病患中。於進一步具體實施例中， 此方法會造成降低脂褐f色素被蓄積在病患眼睛中。於又 再另一項具體實施例中，脂褐f色素為①亞視黃基暴視黃 基-乙醇胺（A2E)。 、 主於又再另—項具體實施例中，係為—種在病患中治療眼 睛疾病或病症之方法，#包括對該病患投予本文中所述之 化合物或醫藥組合物。於進—步具體實施例中，眼睛疾病 或病症為與老化有關聯之斑點變性或氏斑點營養 障礙。於又再另—項具體實施例中，&方法會造成降低脂 褐質色素被蓄積在病患眼睛中。於又再另一項具體實施例 中月曰褐貝色素為N-亞視貫基視黃基_乙醇胺（A2E)。 在其他具體實施例中’眼睛疾病或病症係選自視網膜脫 134931-1 -26- 200922548 落、出血視網膜病、色素性禎 、 _ 、視、，罔膜九、視錐-視網膜桿營養 P早礙、Sorsby氏基底營養障礙 視覺神經病、炎性視網膜疾 病^病患者之視網臈病、糖尿病患者之斑病、視網膜 者塞、早產之視網膜病或絕血再灌注相關之視網膜損 傷、增生性玻璃體視網膜病、 n 膜届視網膜營養障礙、遺傳性視 覺神經病、Sorsby氏基底營養障 货丨早峨葡珣Μ炎、視網膜損傷、 吳阿耳滋海默氏疾病有關聯 η开 < 視網臈病症、與多發性硬化 有關聯之視網膜病症、盥巴今 八金生氏病有關聯之視網膜病 症、與病毒感染有關聯之視網膜病症、關於光線過度曝露 之視網膜病症、近視及與細有關聯之視網膜病症。 於進一步具體實施例中 — ^ Υ 係為—種抑制視網膜之視網膜 才干受光體細胞之暗適應之方法，甘6 ^ + 一 、遞 < 万居，其包括使視網膜與本文中 所揭示之化合物接觸，包括式 匕枯式（A)-(E)、（I)、（IIa)、（IIb)及其 個別亞結構之任—個之化合物。 ’、 ,另工員具體只知例中，係為一種在視網膜之視網膜桿 受光體細胞中抑制視紫質之再生作用之方法，纟包括使視 網膜接觸式（AHE)、（I)、（IIa)、（nb)及其個別亞結構之任一 個之化合物，—種會抑制小廣4，-視黃醇生產之化合物，當 在活體外制會表現鹏5與LRAT之細料取物檢測時: 具有為約1/zM或較少，其中該萃取物進一步包含 CRALBP ’纟中該化合物在溶液中係為安定，在室溫下歷經 至少約lit，或—種非類視色素化合物，其會抑制造成⑴ #4’視汽醇生產之異構酶反應，其中該異構酶反應係發生 在RPE中且其中该化合物當被投予病患時具有ED5 0值為1
I3493M -27- 200922548 毫克/公斤或較少。 ：v八體只施例中，係為一種在病患眼睛中降低絕 之方法，其包括對該病患投予以下之醫藥組合物，式 ()()(I) (Ila)、（nb)及其個別亞結構之任一個之化合物， -種會抑制u.m黃醇生產之化合物，當在活體外利用 a表見RPE65與LRAT之細胞萃取物檢測時，具有IC^為約】 或較v其巾§亥萃取物進一步包含cRALBp，其中該化 (合物在溶液中係為安定，在室溫下歷經至少約心或二種 非類視色素化合物，其會抑制造成視黃醇生產之異 構酶反應，其中戎異構酶反應係發生在中，且其中該 化合物當被投予病患時具有鸣〇值為1毫克/公斤或較少。 1進-步具體實施例中，該醫藥組合物係在足以抑制視網 膜桿受光體細胞之暗適應之條件與時間下投予，藉以在眼 睛中降低絕血。 < 於進一步具體實施例中’料—種在病患眼睛之視網膜 (中抑制新血管生成作用之方法，其包括對該病患投予式 (ΑΜΕ)、（I)、（IIa)、（IIb)及其個別亞結構之任—個之化合物 之醫藥組合物。在-項特殊具體實施例中，該醫藥組:物 係在足以抑制視網膜桿受光體細胞之暗適應之條件與時間 下投予，藉以在視網膜中抑制新血管生成作用。 於進-步具體實施例中，係為-種在視網膜中抑制視網 膜細胞變性之方法，其包括使視網膜與_種醫藥^物接 觸’該醫藥組合物包含式㈧化合物，或—種會抑制 -視黃醇生產之化合物’當在活體外利用會表現咖㈣ 134931-1 -28- 200922548 LRAT之細胞萃取物檢測時，具有為約或較少，其 中該萃取物進一步包含CRALBP ’其中該化合物在溶液中係 為安定，在室溫下歷經至少約旧，或—種非類視色素化合 物，其會抑制造成^-膺式視黃醇生產之異構酶反應，其中 該異構酶反應係發生在脏中，且其中該化合物#被投予 病患時具有ED5〇值為1毫克/公斤或較少。於進一步具體實 施例中’肖醫藥組合物係在足以抑制視網膜桿受光體細: 之暗適應之條件與時間下投h藉以在眼睛中降低絕企。 在-項特殊具體實施例中’係為其中視網膜細胞為視網膜 神經元細胞之方法。在—項特定具體實施例中，視網膜神 經元細胞為受光體細胞。 於另-項具體實施例中，係、提供_種在病患中治療眼睛 疾病或病症之方法’其包括對該病患投予一種醫藥組合物， 其包含藥學上可接受之載劑’與具有任何如上文與此處所 述式①、⑼、（IIa)或（IIb)結構之化合物。於—項具體實施例 中，眼睛疾病或病症為視網膜疾病或病症。在特殊具體實 施例中’視網膜疾病或病症為與老化有關聯之斑點變性或 Starg讀氏關營養障礙^另—項具體實施财，眼睛疾 病或病症係選自視網膜脫落、出血視網臈病、色素性視網 膜炎、視覺神經病、炎性視網膜疾病、增生性玻璃體視網 膜病 '視網膜營養障礙、遺傳性視覺神經病、Swsby氏基底 營養障礙、葡萄膜炎、視網膜損傷、與阿耳滋海默氏疾病 有關聯之視網膜病症、與多發性硬化有關聯之視網膜病 症、與巴金生氏病有關聯之視網膜病症、與病毒感染有關
134931-J -29· 200922548 聯之視網膜病症'與光線過度曝露有關聯之視網膜病症及 與侧有關聯之視網膜病症。於又再另一項具體實施例令， 2睛疾病或病症係選自糖尿病患者之視_病、糖尿病患 者之斑病、視網膜血管堵塞、早產之視網膜病或絕血再灌 注相關之視網膜損傷。 夕1步&供—種降低脂褐f色素被蓄積在病患視網膜令 法，其包括對該病患投予此處所述之醫藥組合物 :項具體實施財，脂褐f色素為㈣視黃基 乙 醉胺（A2E)。 &匕 :另一項具體實施例中，係提供-種在細胞中抑制至少 一種視覺循環異構酶之方法，其中此方法 I mi ^^ ^ ^(ΐ)'(π) ^(na) ^ ^^ ^ 酶。在一項:定:抑:二至 (賊)細胞。、實施例中’細胞為視網膜色素上皮 亦於本文在另-項具體實施例中提供 至少-種視覺循環κ ’、在病心中抑制 患投予-種籌酶之方法，其包括對該病 -種且心物’其包含藥學上可接受之載劑，與 ^ ^ ^ ^ ^ ^(I)'(II)'(IIa) 51 (nb) ^# ^ 'b 在上文與:^rr為人類或為非人類動物。 素之蓄積係在病患之眼目±==體貫施例中，月旨褐質色 施例中，脂褐質色素 而在某』-具體貫 在其他某些具體視汽基-Ν-視黃I-乙醇胺（Α2Ε)。 貝乜列中’視網膜細胞之變性係被抑制。
13493M -30· 200922548 在一項特殊具體實施例中，視網膜細胞為視網膜神經元細 胞，其中視網膜神經元細胞為受光體細胞、無長突細胞、 水平細胞、神經節細胞或兩極細胞。在另一項特殊具體實 施例中’視網膜細胞為視網膜色素上皮（RPE)細胞。 於另一項具體實施例中，係為一種醫藥組合物，其包含 藥學上可接受之載劑，與式化合物，或其互變異構物、 立體異構物、幾何異構物或藥學上可接受之溶劑合物、水 合物、鹽、N-氧化物或前體藥物：
,R12 11 式㈧ 其中， Z 為-(：(尺9)(|^〇)_〇^1)(1^)_、_乂_(：;(1^1)(1^32)_、_〔佴9)佴1〇)_ QR1 )(R2 )-C(R3 6 )(R3 7)_ 或 _x_c(r3 i )(r3 2 )_c(Rl )(r2 ; R1與R2各獨立選自氫、齒素、Ci_C5烧基、氟烧基、视6或 _nr7r8 ;或Ri與R2 一起形成酮基； 、R31與R32各獨立選自氫、q-cw基或氟烧基； R36與R37各獨立選自氫、_素、Ci_C5烧基、氣院基、_〇r6 或-NR7R8 ;或r36與r37 一起形成㈣；或視情況，心與
Rl 一起形成直接鍵結，以提供雙鍵；或視情況，尺^與“ -起形成直接鍵結，且R、r2 一起形成直接鍵結，以提 供參鍵； R3與R4各獨立選自氫、烧基、稀基、貌烧基、芳基、雜芳 基:碳環基或C·連接之雜環基；或R3與R4和彼等所連接 之石厌原+ 一起形成石炭環基或雜環基；或R3與R4-起形成 134931-1 31- 200922548 亞胺基； R5為Cs-C!5烷基或碳環基烷基； R7與R8各獨立選自氫、絲、碳環基、雜縣、免〇)Ri3、 S〇2W、C〇2rhs〇2Nr24r25 ;或以於和彼等所連接 之氮原子一起形成N-雜環基； X 為-〇-、s-、-s(=0>、s(=0)2_、_N(R3())_、_c(=〇)_、_c(⑭)、 -C(=N-NR3 5)-或 _C㈣，〇r3 5; R與&各獨立選自氫、齒素、規基、IU完基、-〇R19、_nr20r21 或石厌％基，或R、Rl〇形成酉同基；或視情況’ R9與Ri —起 形成直接鍵結，以提供雙鍵；或視情況，r^r1 一起妒 ::接鍵結’且R1。與R2 一起形成直接鍵結，以提供參鍵: 二各獨立選自氣、燒基、碳環基、-C(=〇)R23、_C(NH)NH2 邮、C〇2R23或s〇2Nr28r29 ;或r1 ι與和彼等所連 接之氮原子一起形成N-雜環基； 各R13、R22及r23係獨立 其 ^ %目沉基、雜烷基、烯基、芳基、 方烷基、碳環基、雜芳基或雜環基； 二’”及心各獨立為氫或烷基； R S:R22各獨立選自氳、烷基、碳環基、雜環基、-c(=〇)R22、 S〇2R22 ^ C〇2R22^s〇 27 卜 κ ，或R與R2丨和彼等所連接 之氮原子一起形成N-雜環基； 各 R24, R25 , R26 r27 28 ^甘 ，R及尺係獨立選自氳、烧基、烯基、 基'雜μ、碳環基或雜環基； 各R 3係獨立選自_素、34 ^ Λ 〇R 、院基或氟烧基；且 n為0, 1，2, 3或4 ;其條件县 5 件疋’ R不為2-(環丙基H-乙基或未經 134931-1 -32胃 200922548 取代之正烷基。 於另一項具體實施例中，係為非類視色素化合物，其會 抑制造成11-濟4’視黃醇生產之異構酶反應，其中該異構酶 反應係發生在RPE中，且其中該化合物當被投予病患時具 有ΕΙ>5〇值為i毫克/公斤或較少。於進一步具體實施例中， 係為非類視色素化合物’其中Ed5。值係在對該病患投予單 齊J 1之化合物歷經約2小時或較久之後度量。於進一步具 f體實施例中，係為非類視色素化合物，其中非類視色素化 合物為烷氧基化合物。於另一項具體實施例中，係為—種 醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑’與如本文中所 述之非類視色素化合物。於另一項具體實施例中，係為一 種在病患中治療眼睛疾病或病症之方法，其包括對該病患 投予-種醫藥組合物’其包含藥學上可接受之載劑，與如 本文中所述之非類視色素化合物。 於另一項具體實施例中’係為會抑制11-廣4 -視黃醇生產 ί, 之化合物，當在活體外利用會表現RPE65與LRAr之細胞萃 取物檢測a夺，具有IC50為約1 _或較少，其中該萃取物進 一步包含CRALBP，其中該化合物在溶液中係為安定，在室 溫下歷經至少約1週。於進一步具體實施例中，化合物會抑 制11-慶4，-視黃醇生產，具有1(：5〇為約〇1 或較少。^進 一步具體實施例中，化合物會抑制視黃醇生產，具 有iQo為約〇.〇1 或較少。於進—步具體實施例中，會^ 制11-膺4’-視黃醇生產之化合物為非類視色素化合物。於另 一項具體實施例中，係為一種醫藥組合物，其包含藥學上 134931-1 -33· 200922548 可接文之栽劑，與如本文中所述會 之化合物。於另一項具體實施例中如 療眼睛疾病或病症之方法，纟包括對該病患= 組合物’其包含藥學上可接受之載：：種醫条 ^ 執釗，與如本文中所述會 抑制11-礴4·-視黃醇生產之化合物。於 Ψ於另一項具體實施例 係為-種在類視色素循環中調制發色團通量之方法， =將如本文中所述會抑制叫視黃醇生產之化合 物引進病患中。 於另—項具體實施財，係為-種在病患中治療眼睛疾 病或病症之方法’其包括對該病患投予式(f)化合物，或其 互變異構物、立體異構物、幾何異構物或藥學上可接受之 溶劑合物、水合物(:33f、N-氧化物或前體藥物：
式(F) 其中 Z 為鍵結、-C(R1 )(R2)—、-C(R9 )兜0)-、-X_c(R3 ^ ^ -C(R9 )(Rl 〇 )-C(R1 )(R2 )_C(R3 6 )(r3 7 ^.X.C(R3 1 )(R3 2 >C(R1 )(R2 ； R1與R2各獨立選自氫、_素、基、氟烧基、视6或 _NR7R8;或Rl與R2—起形成酮基； W與炉各獨立選自A、Ci_c々基或氟烷基； R6與R37各獨立選自氫、鹵素、Ci-q烷基、氟烷基、_〇R6 或-NR7R8，或R^R37_起形成嗣基；或視情況，r36與 R —起形成直接鍵結，以提供雙鍵；或視情況，R3 6與 134931-1 -34- 200922548 R1 一起形成直接鍵結，且R37與 提供參鍵； 起形成直接鍵結，以 R3與R4各獨立選自氫 u A坑基、細基、氣&基 基、碳環基或C-連接之雜严其._、3 土、雜芳 + & 衣基；或R與沪和彼箄 之碳原子一起形忐石山炉*丄 攸寺所連接 I形成％锿基或雜環基；或3 亞胺基； 〃 K 起形成 尺5為^15絲、碳環錢基、 烷基； 土雅方烷基或雜環基 R與R各獨立選自氫、烧 ςη d13 厌衣基、雜％ 基、-C(=0)R13、 2 、c〇2R1^ s〇2nr24r25 ; m 心浊笙 汊興R和彼等所連接 之鼠原子—起形成N-雜環基； X 4 -0-^ -s-. -8(=0)-, _s(=〇)2., _N(R30)_ ^ _C(=〇)_ ^ _C(=CH^_ ^ _C(=N-NR35)-或 _c(=N-〇R35)_ ; R與R1G各獨立選自氫、^素、絲、氟烧基、禮]9、撕2〇R2i 或碳環基；或R9與R10形成酉同基；或視情況’ R^R] 一起 形成直接鍵肖，以提供雙鍵；或視情況，r9_ 一起形 成直接鍵、’且R H R2 一起形成直接鍵結，以提供參鍵； R11與2各獨立選自氫、烧基、碳環基、·c(=〇)r2 3、_c(n聊2 、S〇2 R2 3、C〇2 R2 3 或 S〇2 NR2 8 R2 9 ;或 Rl 】與 R1 2 和彼等所連 接之氮原子一起形成N-雜環基； 各R13、R22及R23係獨立選自烷基、雜烷基、烯基、芳基、 芳炫基、碳環基、雜芳基或雜環基； 妒，尺】9，圮〇，！^4及1^各獨立為氳或烷基； R與R各獨立選自氫、烷基、碳環基、雜環基、_c(=〇)R22、 134931-1 -35- 200922548 S〇2 R22、C〇2 R2 2或S〇2 NR2 6 R2 7;或r2。與r2】和彼等所連接 之氮原子一起形成N_雜環基，·且 各尺24，，心28及心係獨立選自氫、炫基、稀基、 Μ基1基、雜芳基、碳環基或雜環基； 各R33係獨立選自齒素、〇R34、貌基或氣規基；且η為〇,】，2, 3或4 〇 於另一項具體實施例中，係為—種在類視色素循環令調 制發色團通量之方法，里白收2· 万凌其包括將式㈤化合物引進病患中。 於進一步具體實施例中，係為造成降低脂褐質色素被蓄積 在病患眼睛中之方法。於進—步具體實施例中，係為造成 降低脂褐質色+姑*搞_ + + * 构貝色素被畜積在病患眼睛中之方法，其中月旨褐質 色素為Ν_亞視黃基I視黃基-乙醇胺(Α2Ε)。 ^一步具體實施例中，係為如本文中所述在病患中治 疾病或病症’而造成降低脂褐質色素被蓄積在病患 、月之方法。於進一步具體實施例中，係為如本文中所 中治療眼睛疾病或病症，而造成降低脂褐質色素 :病患眼睛中之方法’其中脂褐質色素為亞視黃 基-Ν-視頁基·乙醇胺（Α2Ε)。 療步具體實施例中，係為如本文中所述在病患中治 療艮月疾病或病症之方法，苴中 ^ ，、T良目月疾病或病症為與老化 =之斑點變性或Stargardt氏斑點營養障礙 中’係為如本文中所述在病患中治療眼睛疾病或 =，其中眼晴疾病或病症係選自視網膜脫落、出 ;、、'罔膜病、色素性視網膜炎、視錐_視網膜桿營養障礙、 334931-1 -36- 200922548
Sorsby氏基底營養障礙 視覺神經病、炎性視網膜疾病、糖 尿病患者之視網胺、戌 „ 、/ 、糖尿病患者之斑病、視網膜血管堵 塞、早產之視網膜戚★、μ , 、丙或 < 血再灌注相關之視網膜損傷、增 生性玻璃體1_病、視網膜營養障礙、遺傳性視覺神經 病:㈣氏基底營養障礙、葡萄膜炎、視網膜損傷、與阿 耳滋海默氏疾病有々、a , 、 葬之視，.罔膜病症、與多發性硬化有關 %之視’賴病症、肖巴金生氏病有關聯之視網膜病症、與 病毒感染有關聯之視網膜病症、關於光線過度曝露之視網 膜病症近視及與AIDS有關聯之視網膜病症。於進一步具 體實施例中，係、為如本文中所述在病患中治療眼睛疾病： 病症，而造成降低脂褐質色素被蓄積在病患眼睛中之方法。 於進一步具體實施例中，係為如本文中所述在病患中治療 眼睛疾病或病纟’而造成降低脂褐質色素被蓄積在病患眼 睛中之方法’纟中脂褐f色素為N亞視黃基_N_視黃基-乙醇 胺（A2E)。 於另一項具體實施例中，係為—種抑制視網膜之視網膜 桿受光體細胞之暗適應之方法，其包括使視網膜與式⑵化 合物接觸。於另-項具體實施例中，係為―種抑制視網膜 之視網膜桿受光體細胞之暗適應之m包括使視網膜 與如本文中所述之非類視色素化合物接觸。於另一項具體 實施例中，係為一種抑制視網膜之視網膜桿受光體細胞之 暗適應之方法，其包括使視網膜與如本文中所述會抑制u_ 廣 4’ -視黃醇生產之化合物接觸。 於另一項具體實施例中，係為一種在視網臈之視網膜桿 134931-1 -37- 200922548 受光體細胞中抑制視紫質之再生作用之方法’其包括使視 網膜與式（F)化合物接觸。於另一項具體實施例中，係為一 種在視網膜之視網膜桿受光體細胞中抑制視紫質之再生作 用之方法，其包括使視網膜與如本文中所述之非類視色素 化合物接觸。於另一項具體實施例中，係為—種在視網膜 之視網膜桿受光體細胞中抑制視紫質之再生作用之方法， 其包括使視網膜與如本文中所述會抑制視黃醇生 產之化合物接觸。 於另-項具體實施例中，係、為—種在病患眼睛中降低絕 也之方法包括對該病患投予一種醫藥組合物，其包含 藥學上可接受之載劑，與式⑻化合物。 於另-項具體實施例中’係為一種在病患眼睛中降低絕 血之方法’其包括對該病患投予一種醫藥組合物，其包含 藥學上可接受之載劑’與如本文中所述之非類視色素化合
，。於另一項具體實施例中’係為-種在病患眼睛中降低 絕血之方法，纟包括對該病患投予一種醫藥組合物，里包
含f學上可接受之载劑’與如本文中所述會抑制W ^醇生產之化合物。於進—步具體實施例中，係為一種 2患眼睛中降低絕血之方法’ ·其中該醫藥組合物係在足 :抑：視網膜桿受光體細胞之暗適應之條件與時間下投 ’藉以在眼睛中降低絕血。 於另-項具體實施例中，係為—種在病患眼睛 醫中:P制新血管生成作用之方法，#包括對該病患投予一種 醫樂組合物，，包含藥學上可接受之載劑 1
13493M -38- 200922548 述之非類視色素化合物。於另_項具體實施例中，係為_ 種在病患眼睛之視網膜中抑制新血管生成作用之方法‘，立 包括對該病患投予-種醫藥組合物，其包含藥學上可接二 之载劑，與如本文中所述會抑制視黃醇生產之化^ 物。於進-步具體實施例中，係為一種在病患眼睛之視: 臈中抑制新a管生成作用之方、车 .^ 用之方法’其中該醫藥組合物係在 足以抑制視網臈桿受光體細胞 — K喑適應之條件與時間下投 予，藉以在視網膜中抑制新血管生成作用。 於另一項具體實施例中，俜 _ Λ 糸為—種在視網膜中抑制視網 膜細胞變性之方法，1#、Β , /、包括使視網膜與式（F)化合物接觸。 :另▲項”體a施例中’係為—種在視網膜中抑制視網膜 細胞變性之方法’其包括使視網臈與如本文中所述之非類 視色素化合物接觸。於另一項 , 貝“體貝施例中，係為一種在 視網膜中抑制視網膜細胞變性 <万法’其包括使視網膜與 如本文中所述會抑制仏廣. 與珂視汽醇生產之化合物接觸。 於進一步具體貫施例中，传氧 ^ , 係為一種在視網膜中抑制視網 膜細胞變性之方法，j：中葙细 ，'甲視為膜細胞為視網膜神經元細胞。 於進一步具體實施例中，係氣 ^ ,, 诉马一種在視網膜中抑制視網膜 細胞變性之方法，1中滿 /、f視網胲神經元細胞為受光體細胞。 於另一項具體實施例中，在或 Ψ 係為—種降低脂褐質色素被蓄 積在病患視網膜中之方法，甘— 万/去其包括對該病患投予一種醫藥 組合物，其包含藥學上 、 又之載劑，與式（F)化合物。於 另一項具體貫施例中，传* 係為—種降低脂褐質色素被蓄積在 病患視網膜中之方法，1中t /、T如褐質為N-亞視黃基_N_視黃基-134931-1 •39- 200922548 乙醇胺（A2E)。 於另一項具體實施例中 干係為一種降低脂褐質色素 積在病患視網膜中之方味^ ^ ^ 貝巴I破畜 4人▲ 法’其包括對該病患投予一種醫華 組合物，其包含藥學上 西柰 非類視色素化合物H S a —如本文中所迷之 低脂褐質色素被蓄籍 種降 病患投予一種醫藥組人铷甘— /、匕括對该 與如本文中所藥學上可接受之载劑， 、 a曰抑制H-廣式-視黃醇生產之化合物。於另 一項具體實施例中，伤& 於另 患視網膜中之方1 種降㈣㈣色素被蓄積在病 醇胺(A2E)。黃基.視黃基-乙 ;、體貫知例中’係為在病患中治療眼 病症之方法，复勺扛料由* k x 再包括對病患投予式（F)化合物，其中 化合物係選自包括：
NH 2 Ο OH 134931-1 -40- 200922548
OH 134931-1 -41 - 200922548
134931-1 -42- 200922548
134931-1 -43- 200922548 〇
134931-1 -44- 200922548
134931-1 -45- 200922548
134931-1 -46- 200922548 cr
0^0 x\^NH2
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XX / Λ OH ^ν/ΝΗ2 NH；
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XX ^ ，HO八一。人〆。八 0^。一。 jC^^〇^^NH2 λ,Λ • ΝΗ 2 Λ Η /^ΝΗ2 /〇^^〇^v^〇/^nh2 。 134931-1 -47- 200922548
134931-1 -48- 200922548
134931-1 -49- 200922548
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134931-1 -51 - 200922548
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134931-1 -54- 200922548
134931-1 -55- 200922548
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/^νη2 134931-1 -56- 200922548
A ^v^NH2 0 H〇、^ .NH, jfl H2 x\^nh2 I jw w U , \j〇y^0j〇^0-^nh2 j^y^.0X^ XX0 o ,NH,
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2 OH OH
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於本文及隨文所附請求項中使用之單數步 個”及”該”係包括複數指示物 ~#- 丨乐非内文另有、、主 匕 此’例如’對，’一種藥劑，，之指稱係包括 '，是指述。因 對’，該細胞’，之指稱，係包括指稱—或多個；’而 細胞)及其熟諸此藝者所已知之相當物等等。=稱許多 物理性質譬如分子量，或化學性 Θ 、本文中對 个丨王貝言如化學式伟 於其中範圍與特殊具體實施例 6時， ^ A 所有組合與亞組合係欲址
V 匕3在内。”約"一詞，當指稱數 一 ’、 所指稱之數目或數字範圍俜A / J子範圍時’係意謂 數子犯圍係為在實驗變化性内（或在統計 ^驗Μ⑴之近似值’且因此該數目或數字範圍可在所述 或數字範圍之1%與15%之間改變。，，包含”一詞(及相關 =。如包括或”由…所組成"或''具有'，或"含有”）並不 〜:將其在其他某些具體實施例中排除，例如本文中所述 貝之任何組成、組合物、方法或程序等之具體實施例可” 包括”或”基本上包括”所述特徵。 以指稱方式併入 134931-1 -58- 200922548 在本專利說明書中所指出之所有刊物、 案均併於本文供參考，達猶如各個別刊物 刊物、 請案係明確地且個別地顯示 同程度。 係被併於本文供參考 專利及專利申請 、專利或專利申 一般之相 發明詳述
於治療眼部疾病與病症， 本文中所述之化合物因此可用 包括視網膜疾病或病症，譬如與 老化有關聯之斑點變性與Stargardt氏疾病。 烧氧基苯基連結之胺衍生化合物 於一項具體實施例中，係為式（A)化合物，或其互變異構 物、立體異構物、幾何異構物或藥學上可接受之溶劑合物、 水合物、鹽、N-氧化物或前體藥物：
其中 Z S-C(R9)(R10)-C(I^)(R2)-、-X-C(R31)(R32)-、-C(R9)(R10)- CXR1 )(R2 )-C(R3 6 )(R3 7 或 _X_C(R3 1 )(r3 2 )_C(R1 )(R2 ; R1與R2各獨立選自氫、鹵素、q -C5烧基、氟烧基、-OR6或 -NR7R8 ;或Ri與R2一起形成酮基； R31與R32各獨立選自氫、Ci-Cs烷基或氟烷基； 134931-1 -59, 200922548 R與R37各獨立選自氫、鹵素、c]_c5院基、說燒基、_〇r6 或撕¥ ; a、R37一起形成嗣基；或視情況，心與 1 —起形成直接鍵結，以提供雙鍵；或視情況，一心 :起形成直接鍵結，且r3、r2一起形成直接鍵結:、以 提供參鍵； 各獨立選自氫、院基、烯基、氣烧基、芳基、雜芳 土、心基或C•連接之雜環基，·或R3與R4和彼等所連接 之故原子-起形成㈣基或料基；伙㈣ 亞胺基； & ~ π R5為Q-Cu院基或碳環基烷基； RH獨立選自氫、院基、碳環基、雜環基、-C㈣Rl3、 2备、C〇2R13或S〇2NR24R25 ;或R7與R8和彼等所連接 、之氮原子—起形成N-雜環基； x 為^…s〜s(=0)-、养0)2-、嫌，、懒 -C(=n-nr35).^.C(=n_〇r35)_ ； R9與R1 0各獨 t 、虱、ώ 素、燒基、ll 烧基、.(^9、_ΝΚ2〇κ21 或石厌裱基；或妒盥r10 形成直接鍵結/以提視情況，R9與R1 一起 占古k仏又鍵；或視情況，R9與R1 —起形 鍵；鍵結，且R、R2一起形成直接鍵結，以提供參 R與R12各獨立選自_ ' so2r23 . CO R23 Γ "if ^ ' ~C(=〇)R23' -C(NH)NH2 接之3 2R或岣服28心；或RH與R12和彼等所連 接之11原子-起形成N.環基； 各 R13、R22&r23 '、 k自院基、雜烧基、烯基、芳基、 134931-1 -60- 200922548 芳烧基、碳環基、雜芳基或雜環基； R6, R19, R30, R34AR35久 7n 各獨立為氫或烷基； R與R21各獨立選自氣、 山 〇22 儿基、妷環基、雜環基、-C(=：〇)R22、 S〇2R22^C〇2R22^s R2 2? 卜 κ ’或R與R21和彼等所連接 之氮原子一起形成队雜環基；且 各圮4，圮5,1126，尺27&28 ’ R係獨立選自氫、烷基、烯基、 _、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基； 各R 3係獨立選自鹵素、〇r3 4、 … 、烧基或氣烧基；且η為〇，ι 2 3或4 ;其條件是，r5不為 為-(衣丙基）-1-乙基或未經取代之 正烧基。 於另一項具體實施例中，係為式(a)化合物，其中 2 ^ -C(R9)(Rl〇^Rl)(R2)- ^ -X-C(R3»)(R32, . _C(R9)(R10)_ C(R )(R2 )-C(R3 6 )(R3 7)_ 或 _x_c(r3 i ㈣ 2 )((r1 )妒)_ ; R1與R2各獨立選自氫、鹵素'π烧基、氟烧基、领6或 视7R8;或R1與R2—起形成I同基； R31與R32各獨立選自氫、CiM基或氣烷基； R、R37各獨立選自氫'齒素、Cl-C5炫基、氟燒基、備6 或·NR7R8;或R36與R37一起形成酮基； R3與r4各獨立選自m、稀基、㈣基、芳基、雜芳 基、山碳環基或C·連接之雜環基；或以㈣和彼等所連接 之碳原子一起形成碳環基或雜環基；或R3與R4 —起形成 亞胺基； R5為cvc!5烷基或碳環基烷基； R與R各獨立選自氫、烧基、碳環基、雜環基、_c(=〇)Ri 3、 134931-1 •61 - 200922548 sc^、C〇2RI3或S〇2NR24R25 ;或以R8和彼等所連接 之氮原子一起形成队雜環基； X 為-〇-、-S-、-s(=0)…s(=〇)2_、_N(R30)_、_c(=〇)_、 -C(=N-NR3 5)_ 或 _C(=N_〇r35)_; 2 、 R9與R10各獨立選自氫、㈣、烧基、氟烧基、_〇Ri9、领2〇r2i 或碳環基；或R9與R10形成酮基； R與R12各獨立選自氫、烧基、碳環基、_c(=〇)r23、沁r23、 aw〗或s〇2NR28R29;州與Ri2和彼等所連接之2氮原 子一起形成N-雜環基； 各R13、R22及R23係獨 ^ 、目烷基、雜烷基、烯基 '芳基、 方、元土石反％基、雜芳基或雜環基； RW、r、r35各獨立為氫或院基； R ::各獨立選自氯、院基、碳環基、雜環基2、 12:^22或S〇购'或，與妒和彼等所連接 之鼠原子—起形成N.環基；且 各胪4，尺25，1^6，11271128 M ^ A ， 係獨立選自氫、烷基、烯基、 氣烷基、芳基、雜靟盆 ^R33r，m ^ ，、方基、碳環基或雜環基； 各R係獨立選自鹵素、〇 3或4。 、燒基或氟炫基；且η為〇，1，2， 於進一步具體實施例 ^R33^ 系為具有式（B)結構之化合物，
Rl RlR4 0 zV12 其中 R11式(B) 134931-1 -62- 200922548 Z 為-C(R9 )(Ri 〇 )_c(Ri )(R2)_ 或 _〇_c(r3 ! )(r3 2; R1與R2各獨立選自氫、鹵素、Ci_C5烧基、氟烧基、_况6或 _NR7R8 ;或尺1與R2—起形成酮基； R31與R”各獨立選自氫、Ci_c々基或敗炫基； R3與R4各獨立選自氫或烷基；或妒與圮一起形成亞胺基； R5為C5 5烷基或碳環基烷基； 各獨立選自氫、炫基、碳環基或-C(=〇)Rl 3 ;或r7與 R和彼等所連接之氮原子—起形成N·雜環基； R與R10各獨立選自氫、鹵素、烷基、氟烷基、挪、顺，21 或碳環基；或R9與R10一起形成酮基； R11與R12各獨立漠自气 ^ 、虱、尨基' 奴環基或-C(=〇)R23 ;或Rll 炭二:::係獨立選自烧基、〜 衣基、雜方基或雜環基； R、R19及R34各獨立為氫或烷基； 各R係獨立選自鹵素、〇r34 3或4; 疋丞次虱烷基，且η為0，1，2, R20與W各獨立選自氫、烧基、碳環兵 與W和彼等所連接之氮原子卞嫩=2;或Ρ 各!4:r25，r:，r27，™^ μ基、方基、雜芳基、碳環基或雜環基。’土 於進-步具體實施例中，係為具 、。構之化合物，
13493M -63- ?12200922548 戶2 f?11
R9 R10R3 r4 式(c) / 其中 R1與R2各獨立選自負 Μϋ7 8 . 、 ^鹵素、CiA烷基、氟烷基' -OR6或 R，或R1與R2_起形成酮基； R與R4各獨立選自氫咬炫其.十4 r7^r8夂扼 ^次坑基，或R與尺4-起形成亞胺基； R與R8各獨立選自蠢、 ^ 疋基、石反％基或-C(=0)Ri3 ;或R7與 R和彼等所連接之^ 原子一起形成N-雜環基； R與R〇各獨立選自氣、 匕囟素烷基、氟烷基、_〇r19、_nr20r21 或碳環基；或R9與R10-起形成_基； :二各獨立選自氣、烷基、碳環基或… 彼等所連接之氮原子—起形成_環基； m ^自烷基、烯基、芳基、芳烷基、 厌％基、雜芳基或雜環基； R R及R34各獨立為氫或烷基； R2°與R21各獨立選自氫、烧基、碳環基、_C㈣r2 與R21和彼等所連接之氮 夂P24 ， 起形成N_雜環基各，R，R，R27，R28及R29係獨立選自氫、餘 4雜方基、碳環基或雜環基； -、R各獨立選自氫或烷基； R與R1 7各獨立選自氫、Cl _C烧 ffepl7 . 土、鹵基或氟烷基；或R 與R和彼等所連接之L成碳環基. 各R33係獨立選自函素、OR34、院基或氣统基 或R20 且 烯基、 16 :且 η 為 〇, 1，2,
13493M -64- 200922548 3或4 ;及 R 8係選自氫、烷基、烷氧 〜 於推 aK 备·基、鹵基或氟烧基。 於進一步具體實施例中， 且各“丨與!^2為氫。 糸為式（C)化合物，其中!^為0， 於進一步具體實施例中
Rl4及Rl5為氫。 糸為式⑹化合物’其中各RW， 於進一步具體實施例中， R1盥R2夂想* ，'為式（C)化合物’其中， 尺/、尺各獨立選自氫、_辛、 D9rt3〇10 Cl-C5烷基、-〇R6 ; ，、R各獨立選自氫、齒夸 13 素、烷基、_〇R19 ;或 R9 與 Rl〇 一 起形成S15]基； R6與Rl9各獨立為氫或烷基； 和彼等所連接之礙1形成碳環基;且 係選自氫、烷氧基或羥基。 】7 ;、步具體實施例中，係為式（C)化合物’其中R16與 :和彼等所連接之碳一起形成環己基或環庚基 氫或羥基。 於進-步具體實施例中’係為式(〇化合物，其中R16與 R和彼等所連接之碳一起形成環丁基、環戊基、環己基、 裱庚基或環辛基，且RU為氫或羥基。 ";進步具體貫施例巾，係為式（c)化合物，其中R11為 氫，且R】2為-c(=〇)R23，其中R23為烧基。 於進—步具體實施例中，係為式(C)化合物’其中 R1與R2各獨立课ό _ 選自虱、鹵素、Cl<：5烷基或_〇R6 ; 各獨立選自氫、函素、燒基或-OR19;或R9與Ri〇 - 134931-1 -65- 200922548 起形成酮基； R6與R19各獨立選自氫或烷基； R16與R17和彼等所連接之碳原 心為氫、减或絲基。 起4 &環基；且 於進-步具时_中，係為式(Q化合物， η 為 〇 ; '、r R1 6與Rl 7和彼等所連 或環己基;且 …-起形成環戊基、環己基 R18為氫或羥基。 於進-步具體實施例中，係為式(c)化合物， R1糾各獨立選自氫、齒素、Ci(5炫基或挪；、 RT°各獨立選自氨、商素、貌基或或— R與R19各獨立為氫或燒基； R16與R17係獨立選自c〗_Ci3烷基；且 R18為氫、羥基或烷氧基。 於另一項具體實=中，係為具有式⑼結構之化合物， 式（D) 其中 R31與R32各獨立選自氫、CiM基或氟炫基； R3與V各獨立選自氫或炫基；狄糾—起形成亞胺基； R與R12各獨立選自氫、院基、碳環基或_c(=〇)r23;或… 'R和彼等所連接之氮原子—起形成N·雜環基； 134931-1 66· 200922548 R 3係選自烧基、烯基、芳基、碳環基、雜芳基或雜環基； Rl4與Rl5各獨立選自氫或烷基； 心與各獨立選自Cu烧基、_基或氣院基；或W 與R17和彼等所連接之碳原子一起形成碳環基；
Rl8係選自氫、烧基、燒氧基、經基、函基或氟烧基； R34為氫或烧基；且 各圮3、係獨立選自齒素、0R34、烷基或氣貌[，且η為(U，2, 3或4。 於進-步具體實施例中，係為式（D)化合 且各RH與Rl2為氫。 Τη為〇 於進》步具體實施例中，係為式(D)化合物，其 R及R15為氫。 /、T合K ， 於進一步具體實施例申 奶與-各獨立為式（D)化合物，其中 V... 2心彼等所連接之破原子—起形Μ環基；且 κ為虱、羥基或烷氧基。 於進一步具體實施例中， R17和彼等所、車垃Λ ’、為式(。)化a物，其中Rl6與 連接之奴原子—起开< 占声A苴 基，且心為氫或經基。d成^基、環己基或環庚 於進—步具體實施例中，传先二 π各獨立選自氫叫烧灵：為式齡合物，其中R31與 於進-牛"^’且⑽為氫〜輕基或烧氧基。 步具體實施ί中，係為式㈤化合物， 式⑹ 134931-1 -67- >12 200922548 其中 -c(=〇)…c(=CH2) X 為-S-、-S(=〇)-、-S(=〇)2_、_n(R30)_ -C(=N-NR3 5 )-或-C(=N-OR3 5 )-; R31與R32各獨立選自氫、Ci_C5烷基或氟烷基. 11 ==獨立選自嫌基；或恤4—起形成亞胺基； 一 R各獨立選自氫、烷基、碳環基或_c(；=〇)R23 .或尺 與R12和彼等所連接之氮原子一起形成N_雜環基，·’ 5 二基、稀基、芳基、碳環基、雜芳基或雜環基 一 R各獨立選自氫或烷基； R 6與7各獨立選自氯、C C ^ 叫7和彼或氟以；或R1 _、34所連接之碳原子-起形成碟環基； R及R35各獨立為氫或院基；
烧基、烧氧基，、“或氟烧L 3或4。選自鹵素、。R34、貌基嫩基…為。，U i..,· :進-步具體實施例中，係、為式⑹化 且各R11與R12為氫。 為〇， 於進一步具體實施例中，^ ^ ^ ^ ^ ^ ^ R14及，為氫。 糸為式(E)化合物，其中各以 實施例中’係為細化合物，直中 κ與尺32各獨☆ &铒斗、。 τ 1-C5 燒基； W為氣彼等所連接之碳原子-起形成碳環基·，且 為虱、羥基或烷氧基。 ' V具心施例中’係為式(E)化合物，其中R16| 134931-1 -68> 200922548 R17和彼等所連接之碳原子一起形成環戊基、環己基或環庚 基，且R18為氫或羥基。 於進一步具體實施例中，係為式（E)化合物，其中R31與 R32各獨立選自氫或(^-(：5烷基；且R18為氫、羥基或烷氧基。 V. 於另一項具體實施例中，係為式（A)化合物，選自包括：
nh2
^\xNH2
OH 134931-1 -69- 200922548 /
nh2
134931-1 -70- 200922548
在某些具體實施例中，烷氧基苯基連結之胺衍生化合物 包含.經獄位屏汽之鏈結，終止於含氮部份基團中。此鏈結 包含連結原子，其包含至少兩個碳原子，與至高一個雜原 子，譬如硫、氧或氮。此等連結原子係形成線性地建構之 安定化學鍵，包括單、雙或參碳-碳鍵結、碳-氮鍵結、氮-氮鍵結、碳-氧鍵結、碳-硫鍵結等之組合。因此，該化合物 具有可以式（I)表示之結構：
式(I) 134931-1 -71 - 200922548 為互變異構物或互變異構物之混合物，或為其藥學上可接 又之孤水合物、溶劑合物、N-氧化物或前體藥物，其中. Rl與R2各為相同或不同，且獨立為氫H、炫基'a氟烷 基、-OR6 ' -NR#8或碳環基；或 R!與R2形成酮基； R3與R4各為相同或不同’且獨立為氫或烷基； R5為Cg-C!5烷基或碳環基烷基； R6為氫或燒基； R?與尺8各為相同或不同 -C(=0)Ri 3 ;或 且獨立為氫、烷基 奴環基或 R4R8和彼f所連接之氮原子—起形狀雜環基； X 為-C(R9)(R10)_ 或 ; =各為相同或不同，且獨立為氫、南素、燒 基、，、撕^或碳環基；或〜叫。形成酮基； 尺11與1^2各為相同或不同 -C(K 1獨立為氫、院基、碳環基或
Rh與R12和彼等所連接之It層；^ R 乳原子一起形成N-雜環基；且 13在:土烯基、方基、碳環基、雜芳基或雜環基。 具體實施例中，各Ru與r12為氫。 在其他具體實施例中，R或&
Rl3為垸基。 R"為風，且、為娜3,其中 仕杲些具體實施例 合1<3與R4為氳。 在其他某些具體實施例中， ,* 1 ’ K2，R9及& 0各獨古％扣 齒素、院基或偶，其％為氫錢基。 為風 134931-1 -72- 200922548 在另一項特殊具體實施例中，各Rl，R2，R9&Ri〇係獨立為 氫或-OR6，其中R6為氫或烷基。 在一項特殊具體實施例中，％與尺1()一起形成酮基。 在某些具體實施例中，R5為C5_C8烷基。 於一項具體實施例中，Rs 為 _C(Rl4)(Ri5)_c(Ri6)(Ri7)(Ri8)， 且式（I)化合物可以式（II)結構表示：
R 12 為互變異構物或互變異構物之混合物，或為其藥學上可接 受之鹽、水合物、溶劑合物、N_氧化物或前體藥物，其中： Ri與〜各為相同或不同，且獨立為氫、南素、烷基、、氟烷 基、-〇R6、-nr7r8或碳絲；或心與化形成銅基； " 心與心各為相同或不同’且獨立為氫或燒基； 尺6為氫或烧基； R7與r8各為相同或不同’且獨 -c(=0)Rl3;或 巧虱烷基、碳環基或 和彼等所連接之良原子-起形成喝基； X 為-C(R9)(Ri〇)-或 〜與R1〇各為相同或不同’且 基、风、视7R8或錢基；基、氣炫 心與R12各為相且基； -c〇=〇)r13 ;或 ’、、、氧、燒基、碳環基或
Rh與r12和彼#所連接之 丁 起形成沭雜環基； 134931-1 -73- 200922548
Rl3為烧基、烯基、芳基、碳環基、雜芳基或雜環基；
Rl4與Rl5各為相同或不同，且獨立為氫或炫基； R16與Ri7各為相同或不同，且镅 胃錢…；絲、齒基 或氟烧基，或 R16與R17和彼等所連接之碳—起形成碳環基、具有至少— 個軋環原子之雜環基或單環狀雜芳基；且 R18為氫、烷基、烷氧基 '經基、幽基或氟烷基。 / 在”有乂式（Π)表不之結構之化合物之某些具體實施 中’各Rn與R12為氫。 在其他具體實施例中，Rli為氣，且Ri^_c(
Rl3為烷基。 3 Y 在某些具體實施例中’各HR"及為氯。 在某些具體實施例中，X為 H ^ ，、、、 （ 9)(Rl0)…且各化與1〇係獨 立為風、齒素、烷基或领6 ’其中R6為氫或烷基。 在進-步具體實施例中，各Ri，R2，MRiq_ 偶，其中〜為氫或烧基，Ru與Ri7和彼等所連接之碳—= 形成碳環基，且R1S為氫、羥基或烷氧基。 在另一項特殊具體實施例中，^_c(R9)(Ri〇)_，且 一起形成酮基。 /、10 在進-步具體實施例中，各RjR2係獨立為氫或趟， ”中r6為氫或烧基，尺9與尺1〇一起形成嗣基 、斤連接之碳—起形成料基，且&為氫、絲或 在進—步具體實施例中，〜與Ri7和彼等所連接之石二 起形成環己基或環庚基，且Ri8為氫或經基。 反
13493M •74- 200922548 在又其他具體實施例中，各Ri6與R”係獨立為Μ”烧 基’且以18為1L或經基。 在式⑼化合物之某些具體實施财，χ為偶)(〜)_， 且此化合物具有式（Ila)結構：
Rg Rio R3 R4 Rl2 式(Ila) 為互變異構物或互變異構物之混合物，或為其藥學上可 接受之鹽、水合物、溶劑合物、N_氧化物或前體藥物，立 中： ’、 RAR2各為相同或不同，且獨立為氫、i素、&基、Μ 基、-or6、-nr7r8或碳環基；或Ri與r2形成網基； R3與R4各為相同或不同，且獨立為氫或烧基； =為氫或炫基；娜8各為相同或不同，且 基、碳環基或辱啊3;以触8和彼#所 —起形成N-雜環基； 乱席于 =與沁各為相同或不同，且獨立為氫、_素1基 基、风、佩R8或碳環與〜形成酮基； 與R12各為相同或不同，且獨立 -C(=0)Rl3;或 巧'烷基、碳環基或 、與、和彼等所連接之氮原子—起形成_環基； b為炫基、縣、芳基、碳環基、雜芳基或雜環基； 各為相同或不同，且獨立 R—相同或不同，且獨立為…—基 134931-1 -75- 200922548 或l烧基，或 r16與r17和彼等所連接之碳—起形成碳環基 個氧環原子之雜環基或單環狀雜芳基；i 少—
Rl8為氫、燒基、炫氧基1基、i基或氟規基。 2具有以式_表示之結構之化合 中，各Ru與R12為氫。 一八體貫施例 在其他具體實施例中，R為氯 為烧基。 且^為烟恥3,其中、 :其他具體實施例中’各R3，R4，Ri4及Ri5為氯。 在二貝特殊具體實施例中’各_ 素、烧基或领6，其中R6為氣或院基。 為風、南 在進一步具體實施例中，各R11與R12為氯， 及Rl°係獨立為氫或哪，其中〜為氫或貌基，R二2, R9 基。 起術壤基’且^為氣、趣基或燒氣 在進-步具體實施例中，Ru為氯，Ri
Rl3為炫基，各Μ，㈣係獨立為氣或:R 13,其中 為氫或燒基，、與R17和彼等所連接之碟^其中心 基，且R】8為氫、羥基或烷氧基。 ^成碳環 在另一項特殊具體實施例中， 在進一步具體實施例中，各形成锏基。 獨立為氫或偶，其Μ為氳核基，12r^r’各R1叫係 基，〜與^和彼等所連接之碳—起形成碳環^起形成綱 氫、羥基或烷氧基。 基’且R】8為 134931-1 -76- 200922548 在進一步具體實施例中，Ri6與R17和彼等所連接之碳一 起形成環己基或環庚基，且心8為氳或羥基。 於本文中所揭示之某些化合物具有表1中所示之結構。 實例編號係指本文描述製備具有所示結構/名稱之化合物 之特定實例。 表1 實例編號 結構 名稱 1 人〆νη2 3-(3-(環己基甲氧基)苯基)丙-1-胺 4, 28, 29 jPi 人〆NH2 OH (R及/或S)3-胺基-1-(3-(環己基曱氧 基)苯基)丙-1-醇 5 人八广^ NH2 3-胺基-1-(3-(環己基曱氧基)苯基)丙 -1-酮 6 1-胺基-3-(3-(環己基曱氧基)苯基）丙 -2-醇 14 ί\ 人人νη2 3-(3-(環庚基曱氧基)苯基)丙-1-胺 15 ί\ νη2 3-胺基-1-(3-(環庚基曱氧基)苯基)丙 -1-醇 16 νη2 3-胺基-1-(3-(環庚基甲氧基)笨基)丙 -1-酮 10 νη2 OH 1-((3-(3-胺基丙基)苯氧基)曱基） 環己醇 134931-1 -77- 200922548 實例編號 結構 名稱 11 nh2 'OH 1-((3-(3-胺基丙基)苯氧基)甲基)環庚 醇 12 NH 2 OH OH 1-((3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）曱 基)環己醇 13 OH OH 1-((3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）曱 基)環庚醇_ 24 OH 人〆nh2 3-胺基-1-(3-(環庚基甲氧基)苯基)丙 -1-酮 22 n h 2 OH 〇 3-胺基-1-(3-((1-羥基環己基）曱氧基） 苯基)丙-1-酮 19 OH 〇 N-(3-(3-(環己基甲氧基)苯基)-3-羥丙 基)乙醯胺 34 ^ OH 3-胺基-1-(3-(環丁基曱氧基)苯基)丙 -1-醇 35 广丫〜〇Αν^γ·ν^ΝΗ2 、^ OH 3-胺基-1-(3-(環戊基曱氧基)笨基)丙 -1-醇 77 jfl 人。〕 ◦人^ OH O N-(3-(3-(環己基曱氧基)笨基)-3-羥丙 基)-2-(2-(2-曱氧基乙氧基)乙氧基)乙 醯胺 56 i\ f 广丫〜。人，^γ^ΝΗ2 V-J OH (lR，2R)-3-胺基-1-(3-(環戊基曱氧基） 苯基)-2-曱基丙-1-醇 79 jTl〇H nh2 OH 4-胺基-2-(3-(環己基曱氧基)苯基)丁 烷-1,2-二醇 80 f\ 入N H 2 、OH 4-胺基-2-(3-(環己基甲氧基)苯基)丁 -1-醇 134931-1 -78- 200922548 實例編號 結構 名稱 78 人N H2 3-(3-(環己基曱氧基)苯基)丁-3-烯-1-胺 81 人;人广^nh2 3-(3-(環己基曱氧基)苯基)丁-1-胺 73 f N Η 2 (lS，2S)-3-胺基-1-(3-(環己基曱氧基） 苯基)-2-甲基丙-1-醇 74 iPl W 人八nh2 (lR,2R)-3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基） 苯基)-2-曱基丙-1-醇 75 f 人八N h2 (lR，2S)-3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基） 苯基)-2-甲基丙-1-醇 48 Qj^-〇人人广JH2 3-胺基-1-(3-(雙環并[2.2.1]庚-2-基曱 氧基)苯:&)丙-1-醇 49 人NH2 (lR，2R)-2-(胺基曱基)-1-(3-(環己基 曱氧基)苯基)丁-1-醇 60 人八^\^nh2 3-(3-(環丙基曱氧基)苯基)丙-1 -胺 61 3-(3-(環丁基曱氧基)苯基)丙-1-胺 71 OH 3-胺基-1-(3-(環丙基甲氧基)苯基)丙 -1-醇 76 f 人〆N H2 (lS，2R)-3-胺基-1-(3-(環己基曱氧基） 苯基)-2-曱基丙-1-醇 99 nh2 3-(3-(環辛基甲氧基)苯基)丙-1-胺 134931-1 -79- 200922548 V. 實例編號 結構 名稱 103 。人〆nh2 3-(3-(環戊基曱氧基)苯基)丙-1-胺 106 厂人〆N H2 oh 3-胺基-1-(3-(環辛基甲氧基)苯基)丙 -1-醇 83 3-胺基-1-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基）曱 氧基)苯基)丙-1-醇 122 (丫、人人，nh2 3-(3-(^塞嗤-2-基曱氧基)苯基)丙-1-胺 126 n、h2 3-(3-(環己基曱氧基)苯基)-3-亞肼基 丙-1-胺 130 ρ^〇Χ^γ^γΝΗ2 OH NH 3-(3-(環己基曱氧基)苯基)-3-羥基丙 醯亞胺醯胺 135 OH ^^^〇人入nh2 1-((3-(3-胺基丙基)苯氧基)曱基)環辛 醇 168 入NH2 3-(3-(環己基曱氧基)-5-氟苯基)丙-1-胺 146 jTYBr NH2 kJ 〇H 3-胺基-1-(2-溴基-5-(環己基甲氧基） 苯基)丙-1-醇 147 NH2 (1,2-順式)-2-((3-(3-胺基丙基）苯氧 基)曱基)環己醇 148 N H2 (1,2-反式)-2-((3-(3-胺基丙基）苯氧 基)曱基)環己醇 134931-1 -80- 200922548 實例編號 結構 名稱 162 νη2 3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)曱氧基)苯 基)丙-1-胺 142 HO. nh2 (3-(3-胺基丙基)-5-(環己基曱氧基)苯 基)曱醇 169 jOl NHZ 〇H F 3-胺基-1-(3-((4,4-二氟環己基）曱氧 基)苯基)丙-1-醇 170 ，〇丫〇 xSl 3-(3-胺基丙基)-5-(環己基曱氧基)苯 甲酸曱酯 174 N H2 醋酸(1,2-順式)-2-((3-((R)-3-胺基-1 -羥丙基)苯氧基)曱基)環己酯 173 Λ n N H2 OH 醋酸(1,2-反式)-2-((3-((R)-3-胺基-1 -羥丙基)苯氧基)曱基)環己酯 175 OH N H2 OH (1，2-反式)-2-((3-((R)-3-胺基-1 -羥丙 基)苯氧基)曱基)環己醇 176 (1，2-順式)-2-((3-((R)-3-胺基-1 -羥丙 基)苯氧基)甲基)環己醇 172 NH2 H0、'U 〇H (1，4-反式)-4-((3-((R)-3-胺基-1 -羥丙 基)苯氧基)甲基)環己醇 171 ]T\ NH2 HO^ 〇H (1,4-順式)-4-((3-((R)-3-胺基-1 -羥丙 基)苯氧基)甲基)環己醇 134931-1 -81 - 200922548 r \ 實例編號 結構 名稱 177 fS OH N H2 (IS,2S)-3-胺基-1-(3-(環己基曱氧基） 苯基)丙烷-1,2-二醇 178 ?H NH2 (lR，2R)-3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基） 苯基)丙烷-1，2-二醇 179 OH Λ 0^0 入^NH2 (R)-3-(3-胺基-1 -羥丙基)-5-(環己基 甲氧基)酚 180 Q-0/\^nh2 (lS,2R)-3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基） 苯基)丙烷-1,2-二醇 181 H 1-(3-(環己基曱氧基）苯基)-3-(甲胺 基)丙-1-3同 182 1-(3-(環己基曱氧基)苯基)-3-(二甲胺 基)丙-1- 184 CP。人人〜"'叫 4-(3-(環己基甲氧基)苯基)丁-1-胺 185 C^〇 人入^〇0NH2 2-(3-(環己基甲氧基)芊氧基)乙胺 186 f\ H 3-(3-(環己基曱氧基)苯基)-N-曱基丙 -1-胺 187 H 1-(3-(環己基曱氧基）苯基)-3-(曱胺 基)丙-1-醇 188 1-(3-(環己基曱氧基)苯基)-3-(二曱胺 基)丙-1-醇 134931-1 -82- 200922548 實例編號 cr 名稱 jCl η Ν 丫 CF3 OH 〇 (R)-N-(3-(3-(環己基甲氧基)苯基)-3-羥丙基)-2,2,2-三氟乙醯胺 X^l H 丫 NH2 NH 1-(3-(環己基甲氧基)辛基)脈 jn h 、。八N 丫 nh2 OH NH (R)-l-(3-(3-(環己基曱氧基)苯基)-3-羥丙基)胍 、〇 人人 3-(3-(環己基曱氧基)苯基)-3-曱氧基 丙-1-胺 3-(3-(環己基甲氧基)苯基)-3-氟基丙 -1-胺 、。XX^NH2 1-胺基-3-(3-(環己基曱氡基)笨基)丙 -2-酮 ----- 、。人人入^nh2 3-(3-(環己基曱氧基)苯基)-2-氟基丙 小胺
189 190 191 192 193 194 195 v β u /、κι 2 马氣，各 Ri，R2，R9 /獨立為氫或风，其中〜為氫或烧基，各Ri6與心 係獨立為氫或C, p p I p, Ώ 飞次A C】3烷基，且Ru為氫、羥基或烷氧基。 在進—步具體實施例中，h為氫'2為-⑽R13，其中 r13為烧基，各Rl，R2, mRio係獨立為氣或魏6，其中心 為氫或烷基，各Rl6與R]7係獨立為氫或％烷基，且沁 為氫、羥基或烷氧基。 在另一項特殊具體實施例中，化與&-起形成酮基。 在進-步具體實施例中，各Rll與^為氯，各心料係 134931-1 -83- 200922548 獨立為氫或-OR6 »其中R6為氫或烧基，R9與Ri α —起形成酉同 基，各Ri 6與Ri 7係獨立為q -C! 3烷基，且Ri 8為氫、羥基或 烷氧基。 於本文中所揭示之某些化合物具有表2中所示之結構。 實例編號係指本文描述製備具有所示結構/名稱之化合物 之特定實例。 表2 實例編號 結構 名稱 2 ί\ 人八Ν Η2 3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙-1-胺 3 〇人八^\/ Ν Η2 3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基)丙-1-胺 17 \^γ^〇 人NH2 OH 3-胺基-1-(3-(2-丙基戊氧基)苯基)丙 -1-醇 21 N H 2 OH 4-((3-(3-胺基丙基）苯氧基）甲基)庚 -4-醇 20 n h 2 OH OH 4-((3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）曱 基)庚-4-醇 23 OH 〇 3-胺基-1-(3-(2-羥基-2-丙基戊氧基） 苯基)丙-1-酮 30 N H 2 OH OH 3-((3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）曱 基)戊烷-3-醇 32 OH 3-((3-(3-胺基丙基)苯氧基)甲基)戊烷 -3-醇 33 人产0义〉^\^ NH2 3-(3-(異戊氧基)苯基)丙-1-胺 134931-1 -84- 200922548 \ 實例編號 結構 名稱 39 H2N N H2 〇 4-(3-(3-胺基丙基)苯氧基)丁醯胺 40 jPl nh2 3-(3-(2-曱氧基乙氧基)苯基)丙-1-胺 41 nh2 3-(3-(4-曱氧基丁氧基)苯基)丙-1-胺 42 nh2 3-(3-(4-(苄氧基）丁氧基)苯基）丙-1-胺 43 jPj[ 人NH2 4-(3-(3-胺基丙基)苯氧基)丁-1-醇 44 f\ NH2 3-(3-(戊氧基)苯基)丙-1-胺 45 N H 2 OH 3-胺基-1-(3-(2-乙基丁氧基)笨基）丙 -1-醇 72 N h2 OH (lR,2R)-3-胺基-1-(3-(2-乙基丁 氧基） 苯基)-2-曱基丙小醇 54 NH2 OH 3-胺基-1-(3-笨乙氧基苯基)丙-1-醇 55 N H 2 OH (1 R，2R)-3-胺基-2-曱基-1 -(3-(2-丙基 戊氧基)苯基)丙-1-醇 70 nh2 3-(3‘苯乙氧基苯基)丙-1-胺 66 N H2 (S)-l-胺基-3-(3-(2-乙基丁氧基)苯基） 丙-2-醇 67 ^w〇vXnH2 (S)-l-胺基-3-(3-(2-丙基戊氧基)苯基） 丙-2-醇 68 ^^0ΧΧλ.νη2 (R)-l-胺基-3-(3-(2-丙基戊氧基）苯 基)丙-2-醇 69 iPi 〇H (R)-1-胺基-3-(3-(2-乙基丁氧基）笨 基)丙-2-醇 134931-1 -85- 200922548 實例編號 結構 名稱 86 OH 3-胺基-1-(3-(2-甲氧基乙氧基)苯基） 丙-1-醇 87 人nh2 OH 3-胺基-1-(3-(戍氧基)苯基)丙-1-醉 88 OH 3-胺基-1-(3-(4-曱氧基丁氧基)苯基） 丙-1-醇 96 人人，NH2 3-(3-(3-苯基丙氧基)苯基)丙-1-胺 97 N H2 3-(3-(3-(卞氧基）丙氧基）苯基）丙-1-胺 98 h〇^^〇A^J^^NH2 3-(3-(3-胺基丙基)苯氧基)丙-1-醇 102 nh2 3-(3-(2-(罕氧基）乙氧基）苯基）丙-1-胺 107 N H2 OH 3-胺基-1-(3-(異戊氧基)苯基)丙-1-醇 108 、〇八7^〇 人^N H2 OH 3-胺基-1-(3-(3-曱氧基丙氧基)苯基） 丙-1-醇 109 H 0 ^ 人11；??>1-^^'\^ N H 2 OH 3-胺基-1-(3-(2-¾乙氧基)苯基)丙-1-醇 110 h〇，^〇J〇Y^nh2 OH 3-胺基-1-(3-(3-羥基丙氧基)苯基）丙 -1-醇 114 0 N H 2 OH 3-胺基-1-(3-(4-(苄氧基）丁氧基）苯 基)丙-1-醇 115 N H2 3-胺基-1-(3-(5-(苄氧基）戊氧基）苯 基)丙-1-醇 134931-1 -86- 200922548 f 實例編號 結構 名稱 116 H / N 丫'nh2 0 4-(3-(3-胺基丙基)苯氧基)-N-曱基丁 醯胺 117 1 / n 丫八一人，N H2 0 4-(3-(3-胺基丙基)苯氧基)-N,N-二甲 基丁醯胺 118 HO、/\〇 入·NH2 2-(3-(3-胺基丙基)苯氧基)乙醇 131 。人<人广^ nh2 3-胺基-1-(3-(3-( +氧基）丙氧基）苯 基)丙-1-醇 132 NH 2 OH 3-胺基-1-(3-(2-(爷氧基）乙氧基）苯 基)丙-1-醇 136 C\ 3-(3-(5-(苄氧基)戊氧基）笨基）丙-1-胺 155 H f^[ / N 丫'nh2 〇 OH 4-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)-N-甲 基丁醯胺 150 θγν'〇^θ^^/ΝΗ2 OH 2-(3-(3-胺基丙基)苯氧基)-1-苯基乙 醇 151 f\ H〇-^x^x^^〇 nh2 5-(3-(3-胺基丙基)苯氧基)戊烷-1-醇 152 人广 nh2 OH 1-(3-(3-胺基丙基）笨氧基)-3-曱基丁 -2-醇 149 ff^l _ nh2 〇 OH 4-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)丁醯 胺 157 i / N NH? 〇 OH 4-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)-N，N-二曱基丁醯胺 158 人^〇^θγ\^ΝΗ2 OH OH 1-(3-(3-胺基-1-羥丙基)苯氧基)-3-曱 基丁-2-醇 134931-1 -87- 200922548 實例編號 結構 名稱 161 OH OH 3-胺基-1-(3-(2-輕基-2-苯基乙乳基） 苯基)丙-1-醇 163 N H2 OH OH 1-(3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基)戊烷 -2-醇 165 OH 4-(3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基)丁-1- 醇 166 γ·^ NH2 OH 5-(3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基)戊烷 -1-醇 167 入N H? OH 卜(3-(3-胺基丙基)苯氧基)戊烷-2-醇 183 (3-(2-丙基戊氧基)苯基)曱胺 在式（II)化合物之某些具體實施例中，X為-ο-，且此化合 物具有式（lib)結構：
為互變異構物或互變異構物之混合物，或為其藥學上可接 受之鹽、水合物、溶劑合物、N-氧化物或前體藥物，其中： &與112各為相同或不同，且獨立為氫、鹵素、烷基、氟烷 基或礙環基； 113與尺4各為相同或不同，且獨立為氫或烷基； 與R12各為相同或不同，且獨立為氫、烷基、碳環基或 -c(=o)r13 ;或 134931-1 -88- 200922548 心與r12和彼等所連接之氮科—起形成_環基； R13為烧基、烯基、芳基、碳環基、雜芳基或雜^基· 尺以與％5各為相同或不同，且獨立為氫或烷基；土， 心6與心7各為相同或不同，且獨立為氫、Cl_Cl3烷美 或氟烷基’或r16與Rl7和彼等所連接之碳」3::::基 基、具/至:-個氧環原子之雜環基或單環狀雜;基= 18為虱、烧基、院氧基、經基、南基或氟烷基。 在具有式⑽)結構之化合物之某些具體實施例中 與Rl 2為氫。 11 在其他具體貫施例中 Rl3為烷基。 在其他具體貫施例中 在某些具體實施例中 R】1為氫，且R12為-Q=0)Rl3,其中 各心，心，心4及1115為氫。 *Ru與Rl2為氫，各R〗與R2係獨 立為虱或烷基，各R3，R4，Rl4&R為 q轧 κ1 6興R〗7和彼等所 連接之碳-起形成碳環基，且&為氫、經基或烧氧基。 在某些特殊㈣實施财，Ru與R”和彼等所連接之碳 一起形成環己基或環庚基，且&為氫或經基。 於本文中所揭示之某些化合物具有表3中所示之結構。 實例編號係指本文描述製備具有所示結構/名稱之化合物 之特定實例。 表3 寳例編號 結構 ----- 名稱 7 jPi 人〜^H2 ---- —」 2-(3-(環己基曱氧基)苯氧基)乙胺 134931-1 -89- 200922548 實例編號 結構 名稱 9 NH2 2-(3-(環庚基甲氧基)苯氧基)乙胺 26 N H2 OH 1-((3-(2-胺基乙氧基)苯氧基)曱基)環 己醇 18 OH 。人nh2 1-((3-(2-胺基乙氧基)苯氧基)曱基)環 庚醇 52 f 人〆'〇 八^ N H2 (R)-2-(3-(環戊基甲氧基）苯氧基）丙 -1-胺 53 nh2 (R)-2-(3-(環己基甲氧基）苯氧基）丙 -1-胺 57 (cXX)〜NH2 2-(3-(環丙基甲氧基)苯氧基)乙胺 58 人〆八v/N H2 2-(3-(環丁基曱氧基)苯氧基)乙胺 64 N H2 ⑻-2-(3-(環戊基曱氧基)苯氧基)丙-1-胺 65 f 人〆'〇人 (s)-2-(3-(環己基曱氧基)苯氧基)丙-1-胺 93 nh2 2-(3-(環辛基甲氧基)苯氧基)乙胺 104 ^j^〇X^〇-^NH2 2-(3-(環戊基曱氧基)苯氧基)乙胺 111 亡广。人人〇〜^nh2 2-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)曱氧基)苯 氧基)乙胺 134931-1 -90- 200922548 實例編號 結構 名稱 154 ΝΗ2 2-(3-(環己基曱氧基)-5-甲基苯氧基） 乙胺 139 νη2 1-((3-(2-胺基乙氧基)苯氧基)甲基)環 辛醇 160 jTV |^J^^^0入^^ί：\)^·^\^ nh2 2-(5-(環己基甲氧基)-2-甲基苯氧基） 乙胺 164 Cj^o人广。〜NH2 2-(3-(環己基曱氧基)-2-甲基苯氧基） 乙胺 在某些具體實施例中，各Rn與R12為氫，各Rl5 R2,R3,R4, R14及R15為氫，各R16與R17係獨立為氫或CVCu烷基，且r18 為氫、羥基或烷氧基。 在某些具體實施例中，各R16與R17係獨立為心-匸门烷基， 且Rl 8為氫或經基。 於本文中所揭示之某些化合.物具有表4中所示之結構。 實例編號係指本文描述製備具有所示結構/名稱之化合物 之特定實例。 表4 實例編號 結構 名稱 25 人/。八^ NH2 2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)乙胺 27 OH ί\ 入〆^〇八7 ΝΗ2 4-((3-(2-胺基乙氧基)苯氧基)甲基)庚 -4-醇 134931-1 -91 - 200922548 實例編號 結構 名稱 31 Ν Η 2 OH 3-((3-(2-胺基乙氧基)苯氧基)曱基)戊 烷-3-醇 36 Ν Η 2 2-(3-(2-乙基丁氧基)苯氧基)乙胺 46 义NH2 2-(3-(異戊氧基)苯氧基)乙胺 47 nh2 2-(3-苯乙氧基苯氧基)乙胺 50 N H2 (R)-2-(3-(2-乙基丁氧基)笨氧基)丙 -1-胺 51 O^V^〇J〇^〇A^nh2 (R)-2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)丙 -1-月安 62 N H2 (S)-2-(3-(2-乙基丁氧基)笨氧基)丙-1-胺 63 0^^〇J〇^〇J^nh2 (S)-2-(3-(2-丙基戊氧基)苯氧基)丙-1-胺 82 jPi nh2 2-(3-(4-甲氧基丁氧基)苯氧基)乙胺 85 义〉nh2 2-(3-(3-甲氧基丙氧基)苯氧基)乙胺 89 jCI NH2 2-(3-(3-苯基丙氧基)苯氧基)乙胺 90 又NH2 2-(3-(戊氧基)苯氧基)乙胺 94 〜nh2 2-(3-(3-(芊氧基)丙氧基)笨氧基)乙胺 95 H〇^\^〇 XX〇^· NH2 3-(3-(2-胺基乙氧基)苯氧基)丙-1-醇 100 2-(3-(4-(草氧基)丁氧基)苯氧基)乙胺 134931-1 -92- 200922548 實例編號 結構 名稱 112 2-(3-(2-(苄氧基)乙氧基)苯氧基)乙胺 113 /0''^'v'0人NH2 2-(3-(2-曱氧基乙氧基)苯氧基)乙胺 133 η jPl / N 丫〜人八v nh2 0 4-(3-(2-胺基乙氧基)苯氧基)-N-曱基 丁醯胺 134 2-(3-(5-(爷氧基)戊氧基)苯氧基)乙胺 138 i jpi 0 4-(3-(2-胺基乙氧基)苯氧基)-N，N-二 曱基丁醯胺 141 C\ H 0 N H2 2-(3-(2-胺基乙氧基)苯氧基)乙醇 143 〜叫 5-(3-(2-胺基乙氧基)苯氧基)戊烷-1-醇 144 H2N NH2 〇 4-(3-(2-胺基乙氧基)苯氧基)丁醯胺 145 nh2 OH 2-(3-(2-胺基乙氧基)苯氣基)小苯基 乙醇 153 丄x\ 入NH2 OH 1-(3-(2-胺基乙氧基)苯乳基)-3-甲基 丁-2-醇 156 H〇v^-n.^〇J0^〇--^NH2 4-(3-(2-胺基乙氧基)苯氧基)丁-1-醇 159 \^γ^〇 人^。八"N H2 OH 1-(3-(2-胺基乙氧基)苯氧基)戊烷-2-醇 於本文中所揭示之某些化合物具有表5中所示之結構。 實例編號係指本文描述製備具有所示結構/名稱之化合物 之特定實例。 134931-1 -93- 200922548 表5 實例編號 結構 名稱 37 N H2 3-胺基-1-(3-(节氧基)苯基)丙-1-醇 38 OMe 人入N H2 3-(3-(2-甲氧基芊氧基)苯基)丙-1-胺 59 3-(3-(卞氧基)苯基)丙-1-胺 91 NH2 3-(3-(2,6-二氣苄氧基)苯基)丙小胺 92 ij^^O NH2 3-胺基-1-(3-(2-甲氧基爷氧基)苯基） 丙-1-醇 105 |^^〇/θγ\/ΝΗ2 3-胺基-1-(3-(2,6-二氣芊氧基）苯基） 丙-1-醇 119 N H2 3-(3-(4-曱卞基氧基)苯基)丙-1-胺 120 义了^·0 人人nh2 3-(3-(4-氯爷基氧基)苯基)丙-1-胺 121 人，NH2 3-(3-(4-曱氧基芊氧基)苯基)丙-1-胺 137 NH2 3-(3-(2,6-二曱基苄氧基）苯基）丙-1-胺 於本文中所揭示之某些化合物具有表6中所示之結構。 134931-1 -94- 200922548 實例編號係指本文描述製備具有所示結構/名稱之化合物 之特定實例。 表6 實例編號 結構 名稱 8 l^j^O人八〜ΝΗ2 2-(3-(节氧基)苯氧基)乙胺 84 〜νη2 2-(3-(2,6-二氣芊氧基)苯氧基)乙胺 101 〇〆 [Γ^ι 人ΝΗ2 2-(3-(2-甲氧基芊氧基)苯氧基)乙胺 140 ΝΗ2 2-(3-(2,6-二甲基芊氧基)苯氧基)乙胺 於本文中所揭示之某些化合物具有表7中所示之結構。 實例編號係指本文描述製備具有所示結構/名稱之化合物 之特定實例。 表7 實例編號 結構 名稱 123 ί\ J^J^^0人^ί·^s·^^^\/νη2 2-(3-(環己基曱氧基)苯硫基)乙胺 124 jOl U ΰ 2-(3-(環己基曱氧基)苯亞磺醯基）乙 胺 125 ί\ NH2 2-(3-(環己基曱氧基)苯磺醯基)乙胺 134931-1 -95- 200922548 實例編號 結構 名稱 128 ?^-(3-(環己基甲氧基)苯基VN1-甲基 乙烧_ 1，2-—胺 129 ί\ 人〜^νη2 1^-(3-(環己基甲氧基)苯基)乙烷-1,2-二胺 於本文中所揭示之某些化合物具有表8中所示之結構。 實例編號係指本文描述製備具有所示結構/名稱之化合物 之特定實例。 表8 實例編號 結構 名稱 127 。^。/0丫^h2 2-胺基-1-(3-(環己基曱氧基)苯基）乙 醇 196 4-(3-(環己基甲氧基)苯基)丁-3-炔-1-胺 197 〇r。众、叫 3-(3-(環己基甲氧基)苯基)丙-2-炔-1-胺 198 3-(3-(環己基曱氧基)-5-氟苯基)丙-2-稀-1-胺 於另一項具體實施例中，係為選自以下之化合物：
134931-1 -96- 200922548
134931-1 -97- 200922548
134931-1 -98- 200922548 /- \
NHAc OH 或
〇^\/NH2
134931-1 -99- 200922548
/
-^NH2(
A ^〇A
/
OH
OH ct°
nh2 OH
OH 134931-1 -100- 200922548
134931-1 200922548
134931-1 -102- 200922548
134931-1 -103- 200922548
134931-1 . 104. 200922548
F
134931-1 -105- 200922548
134931-1 -106- 200922548
nh2
了。
〇
OH ^^nh2
z\/NH2
134931-1 -107- 200922548
H〇、/\ -NH,
^\xNH2
134931-1 -108- 200922548
定義 當於本專利說明書與隨文所附 相反之指定，否則下列術語具有所指：中：㈣，除非有 於本文及隨文所附請求項中使用之 個”及'，該”係包括複數指示物，㈣ π式一種 此，例如，對，，-種化合物，，之指稱#另有清楚指述。因 而對"該細胞”之指稱，係包括指稱此種化合物， 多細胞）及其熟諸此藝者所已知之相^等Γ胞⑷曰μ 對物理性質譬如分子2十““"寻。‘於本文中 刀子里，或化學性質譬如化學式使用範圍 時，於其中範圍與特 欲被包含在内。例之所有組合與亞組合係 意謂所指稱之數目或數字 關守係 統計實驗誤差内）之近似值，^此該數目或數字 所述數目或數字範圍之1%與15%之間改變。，,—圍= 相關二^譬如”包括,，η所組 並不J人將其在其他某些具體實施例中排除，例如本文中 134931-1 200922548 所述物質之住何組成、組合物、方法或程序等之具體實施 例可”包括’，或”基本上包括，，所述特徵。 "胺基”係指-nh2基團。 "氰基”係指-CN基團。 ”硝基”係指-no2基團。 ”氧"係指-Ο-基團。 ••酮基”係指=0基團。 ”硫酮基"係指=s基團。 ”亞胺基''係指=N-H基團。 ”肼基”係指=n-nh2基團。 烷基，係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子所 組成，未含有不飽和性，具有一至十五個碳原子（例如Cl Cl 5 烷基）。在某些具體實施例中，烷基包含一至十三個碳原子 (例如Cl _C13烧基）。在某些具體實施例中，燒基包含一至八 個碳原子（例如q-C8烷基）。在其他具體實施例中，烷基包 含五至十五個碳原子（例如C5_Cl5烷基）。在其他具體實施例 中，烧基包含五至八個碳原子（例如-C：8院基）。烧基係藉 由卓鍵連接至分子之其餘部份’例如甲基（Me)、乙基（段）、 正-丙基、1-甲基乙基（異丙基）、正_丁基、正戊基、U-二 甲基乙基（第二-丁基）、3-甲基己基、2-甲基己基等。除非本 專利說明書中另有明確述及’否則烷基係視情況被一或多 個下列取代基取代.鹵基、氰基、破基、®I基、硫酮基、 二曱基石夕烧基、-ORa、-SRa、—〇c(〇)-Ra、_N(Ra )2、-C(〇)Ra、 -C(〇)ORa、-C(0)N(Ra)2、-N(Ra)C(〇)〇Ra、_N(Ra)c(〇)Ra、 134931-1 -110- 200922548 娜^⑼tRa(其中1為1或2)、·興0Ra(其11為！或2)及 _S(〇)tN(Ra)2(其中〔為1或2)，其中各Ra係獨立為氫、r美 氣烧基1環基、碳環基烧基、芳基、芳燒基、雜二： 雜環基燒基、料基或㈣縣。 ，衣土 组成稀基二’Γ指直鍵或分枝狀煙鍵基團，僅由碳與氫原子所 ’ 3有至少-個雙鍵，且具有二至十二個碳原子。在 某些具體實施例中，縣包含二至八個碳原子。在其他具 體實施2中，烯基包含二至四個碳原子。稀基係藉由單鍵 連接至刀子之其餘部份，例如乙烯基（意即乙烯基）、丙小 烯基（意即烯丙基）、丁·μ烯基、戊小烯基、戊.14.二稀基等。 除非本專利說明書中另有明確述及，否則烯基係視情況被 或夕们下列取代基取代：_基、氰基、硝基、_基、硫 酮基、三曱基碎烧基、_〇Ra、_SRa、0C(0) Ra、娜U筆、 -C(0)0Ra , -C(0)N(Ra)2 . -N(R^)C(0)0Ra , -N(Ra)C(〇)Ra , N(R )S(0)tRa(其中 t 為 i 或 2)、_s(〇)t〇Ra(其中 t 為 1 或 2)及 -S(0)tN(R )2(其中t為]或2)，其中各Ra係獨立為氮、烷基、 II烧基、石反电基、碳環基烧基、芳基、芳烧基、雜環基、 雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。 ’’炔基"係指直鏈或分枝狀烴鏈基團，僅由碳與氫原子所 組成’含有至少-個參鍵，具有二至十二個碟原子。在某 些具體實施例中’炔基包含二至八個碳原子。在其他具體 只把例中A基具有二至四個石炭原子。炔基係、藉由單鍵連 接至分子之其餘部份，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊 炔基、己炔基等。除非本專利說明書中另有明確述及，否 134931-1 -111 - 200922548 則炔基係視情況被一或多個下列取代基取代：鹵基、氰基、 硝基、酮基、硫酮基、三甲基矽烷基、_0Ra、_SRa、_0c(0)_Ra、 -N(Ra)2、-C(〇)Ra、-C(0)0Ra、_c(〇)N(Ra)2、-N(Ra)C(0)〇Ra、 -N(mC(0)Ra、-N(Ra)S(0)tRa(其中 t 為！或 2)、_s(〇)t〇Ra(其中 為1或2)及-S(0)tN(Ra)2(其中t為i或2)，其中各…係獨立為 氫、烷基、氟烷基、碳環基、碳環基烷基、芳基、芳烷基、 雜環基、雜環基烧基、雜芳基或雜芳烧基。 -人烧基或次烧基鏈"係指連結分子之其餘部份至基 團之直鏈或分枝狀二價烴鏈，僅由碳與氫所組成，未含有 不飽和性，且具有一至十二個碳原子，例如亞曱基、次乙 基、次丙基、正-次丁基等。次烷基鏈係經過單鍵連接至分 子之其餘部份，及經過單鍵連接至基團。次烷基鏈對分子 之其餘部份及對基團之連接點可經過次烷基鏈中之一個碳 或經過該鏈内之任兩個碳。除非本專利說明書中另有明確 述及，否則次烷基鏈係視情況被一或多個下列取代基取
代.鹵基、氰基、硝基、芳基、環烷基、雜環基、雜芳基、 酮基、硫 _ 基、三甲基矽烷基、_〇Ra、_SRa、_〇c(〇)_Ra、_N(Ra)2、 C(0)Ra、-C(0)〇Ra、·(：(〇)_%、娜a)c(〇)〇Ra、N(Ra)c⑼Ra、 婦剛#(其中t為！或2)、_s(〇)t〇Ra(其中【為i或2)及 -_爾)2(其中t為e2)，&中各Ra係獨立為氮、烷基、 氟院基、碳環基、碳環基烧基、芳基、芳烧基、雜環基、 雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基。 團 人烯土或-人烯基鏈”係指連結分子之其餘部份至基 之直鏈或分枝狀二價烴鏈，僅由碳與氫所組成，含有至 134931-1 • 112- 200922548 :、-個雙鍵，且具有二至十二個碳原子，例如次乙稀基、 -人丙烯基、正-次丁烯基等。次烯基鏈係經過雙鍵或單鍵連 接至分子之其餘部❾，及經過雙鍵或單鍵連接至基團。次 稀基鏈對分子之其餘部份及對基團之連接點可經過鍵内之 -個碳或任兩個碳。除非本專利說明書中另有明確述及， 否則-人烯基鏈係視情況被一或多個下列取代基取代：鹵 基 ' 亂基' 石肖基、芳基、環烧基、雜環基、雜芳基、嗣基、 硫嗣基、三甲基矽烷基、领a、货、_〇c(〇) Ra '谭％、 -C(0)Ra . -C(〇)〇Ra . .C(〇)N(Ra)2 . -N(Ra)C(〇)〇Ra , _N(Ra)C(〇)Ra . -N(R )S(0)tRa(其中t為！或2)、他〇Ra(其中t為工或2)及 -S(0)tN(Ra)2(其中t為！或2)，其中各Ra係獨立為氫、@基、 氟烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況被一或多個函 基取代）、方烧基、雜環基、雜環基烧基、雜芳基或雜芳烧 基，而其中各上述取代基係為未經取代，除非另有指出。 ”芳基”係指藉由從環碳原子移除氫原子㈣生自芳族單 環狀或多環㈣環系統之基團。芳族單環狀或多環狀煙環 系統僅含有氫與六至十八個碳原子之碳，其中在此環系統 中之至V個&係為完全不飽和，意即其含有環狀、去定 域化之（4η+2) π-電子系統，根據Huckd理論。芳基包括但不限 於譬如苯基、第基及萘基之基團。除非本專利說明書中另 有明確述及，否則”芳基”一詞或字首，，芳_，，（譬如在”芳烧基，， 中）係意謂包括視情況被一或多個取代基取代之芳基，取代 基獨立選自烧基、烯基、块基、齒基、氟烧基、氰基、硝 基、視情況經取代夕：¾:苴 , , 代之方基、視情況經取代之芳烷基、視情 134931-1 200922548 況經取代之芳烯基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取 代之碳環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代 之雜環基、視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之 雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基、_Rb_〇Ra、_Rb_〇c(〇)_Ra、 -Rb-N(Ra)2 > -Rb-C(0)Ra > -Rb-C(Q)〇Ra > -Rb-C(0)N(Ra )2 > -Rb O-Rc- C(0)N(Ra)2 ^ -Rb-N(Ra)C(〇)〇Ra > -Rb-N(Ra )C(0)Ra ' -Rb-N(Ra)S(0)tRa (其中 t 為 1 或 2)、-Rb-S(〇)t〇Ra(其中 t 為！或 2)及 _Rb_s(〇)tN(Ra)2 (其中t為1或2)，其中各Ra係獨立為氫、烷基、氟烷基、環 烷基、壞烷基烷基、芳基（視情況被一或多個_基取代）、 方烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基，各Rb 係獨立為直接鍵結或直鏈或分枝狀次烷基或次烯基鏈，且
Rc為直鏈或分枝狀次烷基或次烯基鏈，及其中各上述取代 基係為未經取代，除非另有指出。
方烷基係指式-R、芳基，其中RC為如上文定義之次烷基 例如下基 '一苯曱基等。芳烧基之次烧基鏈部份係視 :况如上文關於次烷基鏈所述經取代。芳烷基之芳基部份 係視情況如上文關於芳基所述經取代。 方晞基"係指式芳基，其中以如上文定義之次稀基 ^㈣基之芳基部份係、視情況如上文關於芳基所述經取 方烯基之次烯基鏈部份係視情況如上文關於次 疋義經取代。 1 芳炔基，’係指式-Re-芳基，其中Re為如上文定義之諸其 鏈。芳炔基之芳基部份俦視 、基 代。—”係視清況如上文關於芳基所述經取 方炔基之次炔基鏈部份 切係視If况如上文關於次炔基錢 134931-1 •114- 200922548
所定義經取代D 石反壤基”係指安定非芳族單環狀或 與氫原子所組威，1π — a 衣狀虹基，僅由碳 成其可包含經祠合或橋接之環系絲且古 二至十五個碳原子。在 且 ’、、、-有 至十個石n '、一體貧轭例中，碳環基包含三 個石 具體實施例中，碳環基包含五至七 環義^為於以基係精由單鍵連接至分子之其餘部份。碳 ;二飽和(意即僅含有單-C-C鍵結)或不飽和(意即含 有一或夕個雙鍵或參鍵）。完 D。s 反％基亦被稱為”環烷 i 二。早减環院基之實例包括例如環丙基、環丁基、環戊 :、壤己基、環庚基及科基。不飽和碳環基亦被稱為，環 婦基/单環狀環婦基之實例包括例如環戊烯基、環己烯 基、環庚烯基及環辛烯基。多環狀碳環基包括例如金剛院 基、正宿基（意即雙環并[⑵]庚烧基）、正福烯基、十氫萘 7’7 —甲基-雙環并[2.2.1]庚炫基等。除非在本專利說明 書中另有明確述及，否則，，碳環基，，—詞係意謂包括視情況 被—或多個取代基取代之碳環基，取代基獨立選自烷基、 烯基、炔基、_基、氟烷基、酮基、硫酮基、氰基、硝基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經 取代之芳稀基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之 石厌環基、視情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜 %基 '視情況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜芳烷基、-Rb-ORa、-Rb-SRa、 _Rb-〇C(〇)-Ra、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(0)Ra、-Rb-C(0)0Ra、-Rb-C(0) N(Ra)2、-Rb-0-Rc-C(0)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(〇)ORa、-Rb-N(Ra)C(0)Ra Π4931-1 -115- 200922548 、-妒-晴_#(其中t為丨或2)、_Rb_ 2)及-一Ο綱2(其中…或2)，其中各㈣獨立為Y、 烧基、^基、環燒基、軌基烧基m院基、雜 環基、雜環基烷基、雜芳基或雜芳烷基，各Rb係獨立為直 接鍵結或直鏈或分枝狀讀基或次烯基鏈，且μ直鍵或 分枝狀次録或次烯基鏈，及其中各上述取代基係為未經 取代’除非另有指出。 /碳環基烧基，，係指m炭環基，其㈣為如上文定義之 次燒基鏈。魏基鏈與碳絲德,m上文所定義硬取 代。 ，齒m素”係指溴基、氯基、氟基或硬基取代基。 ’’氟院基”係指如上文^義之絲，其係被—或多個如上 文定義之/基取代，例如三氟甲基、二氣甲基、如·三氣 土氟基甲基2-氟基乙基等。氟院基之烧基部份可視情 況如上文關於烷基所定義經取代。
K ”雜環基”係、指安定3_至18•員非芳族環基團，其包含二至 十二個碳原子，與一至六個雜原子，選自氮、氧及硫。除
非本專利說明書中另右日月破R 力有月確述及，否則雜環基為單環狀、 雙隸、三環狀或四環狀環系統，其可包含經稠合或橋接 之，系統。在雜環基中之雜原子可視情況被氧化。一或多 個虱原子’右存在’則係視情況被四級化。雜環基為部份 或完全飽和。雜環基可經過該環之任何原子連接至分子之 其餘部份，此種雜環基之實例包括但不限於二氧伍園基、 嗜吩基、[U]二硫陸圜基、十氫異喹啦基、二氫味唾基、四 134931-1 -116^ 200922548 氫味唾基、異噻唑啶基、異四氫哼唑基、嗎福啉基、八氣 i丨嗓基、八氫異W哚基、2-酮基六氫吡喷基、2_酮基六氫吨 啶基、2-酮基四氫吡咯基、四氫p号唑基、六氫卩比咬基、六 氫吹畊基、4-六氫吡啶酮基、四氫吡咯基、四氫吡唑基、 喵啶基、四氫呋喃基、三硫陸圜基、四氫哌喃基、硫代嗎 福P林基、硫基嗎福琳基、1_酮基_硫代嗎福淋基及1，1_二_武 -硫代嗎福淋基。除非本專利說明書中另有明確述及，否則 "雜環基π —詞係意謂包括如上文定義之雜環基，其係視情 況被一或多個取代基取代，取代基選自烷基、烯基、炔基、 鹵基、氟烷基、酮基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取 代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯 基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視 情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情 況經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況 經取代之雜芳烷基、_Rb_〇Ra、_Rb_SRa、-Rb 〇c(〇)_Ra、 -Rb-N(Ra)2、-Rb-C(0)Ra、-Rb_C(〇)〇Ra、_Rb _c(〇)N(Ra)2 ' 妒 〇 rc C(0)N(Ra)2 . -R^N(Ra)C(〇)〇Ra . _R，_N(Ra)C(〇)Ra. _Rb.N(Ra)S(〇)tRa (其中t為i或2)、-Rb-S⑼t〇Ra(其中t為i或2)及_Rb卻)MR% (其中…或2)，其中各Ra係獨立為氫、烧基，基、環 烧基、環烧基烧基、芳基、芳貌基、雜環基、雜環基烧基、 雜芳基或雜芳烧基’各Rb係、獨立為直接鍵結或直鏈或分枝 狀次说基或次烯基鍵’且以直鏈或分枝狀次燒基或次稀 基鏈，及其巾各上述取代基料未經取代，除非另有指出。 "N-雜環基”或"N-連接之雜環基”係指如上文定義之雜環 134931-1 •117· 200922548 基，含有至少一個氮，且i中 接點打、κ /、甲雜衣基對分子其餘部份之連 接點係經過該雜環基中 ^ mp 雜環基係視情況如上 土汁逑，，二取代。此種Ν_雜環基之實例包括 限於1-嗎福味基、μ六氨咐咬基、 ^ ^ /、乳咐ρ井基、1-四氫咁 各基、：物基、二氫咪唾基及四氫味唾基。 C-雜環基’’或”C_連接之雜環基"係指如上 基，含有至少一個雜原子 ^ 雜裱 们雜原子，且其中雜環 之連接點係經過該雜環基 于/、餘4知 土 T心厌原于。C_雜環基 如上文關於雜環基所述經取 糸視清况 此種C-雜環基之實例句 旦不限於2-嗎福σ林基、2_或 、 Λ,2 , 飞^4”氧^定基、2-六氫，比畊 卷 2_或3-四風卩比洛基等。 ”雜環基烷基”係指式_RC_雜環基，其中rc ^ 次烷基鏈。若雜環基為含氮、' 文疋義之 a〜 I雜&基L環基係視情況 Γ ί接至職。料錢基之錢錢係視情況 上文細所定義經取代。料基 部份係視情況如上文關於雜環基所定義經取代。雜衣基 雜芳基係指衍生自3_至μ-員若旅产A㈤ 人， 貝方奴壌基團之基團，J：向 3二至十七個碳原子，盥一至丄侗 ，、至八個雜原子，選自氮、顧万 硫。於本文中使用之雜芳基 虱及 ^ 马早衣狀、雙環狀、三環壯 或四環狀環系統，其中在此環系統中之至 — 不飽和，意即其含有環狀、去^ B 哀：、.、7C全 各有％狀、去疋域化之（4η+2)；Γ•電 根據HUCkd理論。雜芳基包括經稠合或橋接 Μ:， 芳基中之雜原子係視情況被氧化。一或多個氮原子= 在，則魏情況被四級化。雜芳基 右存 π邊％之任何原子 13493Μ 118· 200922548 連接至分子之其餘部份。雜芳基之實例包括但不限於—氮 七圜烯基唆基、苯并味σ坐基、苯并十朵基、α苯并二 =伍園烯基、苯并吱喃基、苯并μ基、苯并_唾基了 本并違-唾基、苯并哪，4]:氧氮七園烯基、苯并_仲号 畊基、1，4-苯并二氧陸園基、苯并莕并呋喃基、苯并噚唑基、 本开二氧伍圜烯基、苯并二氧陸圜稀基、苯并味喃基、苯 开哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并嘧吩基（苯 并硫苯基）、苯并,塞吩并[3,2_d]㈣基、苯并三唾基、苯并_ 味峻开[l，2-a风啶基、吟唑基、n幸啉基、環戍并阶密啶基、 6,7-二氫-5H-環戊[4,5M吩并[2,3_d]嘧啶基、5,6_二氫苯并间喹 峻淋基、5,6-二氫苯并附P林基、6J_二氫.5H_苯并％刀環庚 [l，2-c]嗒畊基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋 喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9，1〇_六氫環辛并间嘧啶 基、5,6,7,8’9，10-六氫環辛并[d]嗒畊基、5,6 7 8,9，1〇六氫環辛并 [d]吡啶基、異嘧唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、 異吲哚基、二氫啕哚基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲畊基、 異嘮唑基、5,8-甲烷基_5,6,7,8_四氫喹唑啉基、嗉啶基、a— 喑啶酮基、啐二唑基、2_氧一氮七園烯基、噚唑基、環氧 乙烷基、5,6,6a，7,8,9，10，10a-八氫苯并[h]喳唑啉基、μ苯基_1H_ 吡咯基、啡畊基、啡噻畊基、啡噚畊基、吹畊基、喋啶基、 嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4_d]嘧啶基、吡啶基、 吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡畊基、嘧啶基、 嗒呼基、吡咯基、4唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉 基、四氫哇啉基、5,6,7,8-四氫喳唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5] 134931-1 -119- 200922548 嘍吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚[4,5]嚓吩并[2,3-d]嘧 啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]嗒畊基、嘧唑基、嘧二唑基、 三唑基、四唑基、三畊基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d] 嘧啶基、p塞吩并[2,3-c]峨啶基及硫苯基（意即嘍吩基）。除非 本專利說明書中另有明確述及，否則，，雜芳基” 一詞係意謂 包括如上文定義之雜芳基，其係視情況被一或多個取代基 取代’取代基選自烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、鹵 烯基、齒炔基、酮基、硫酮基、氰基、硝基、視情況經取 代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之芳烯 基、視情況經取代之芳炔基、視情況經取代之碳環基、視 情況經取代之碳環基烷基、視情況經取代之雜環基、視情 况經取代之雜環基烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況 I 取代之雜芳烷基、_Rb_〇Ra、_Rb _SRa、_Rb 〇c(〇)_Ra、 R -N(R )2 s -Rb-C(〇)Ra ^ -Rb-C(〇)〇Ra . -Rb_C(〇)N(Ra)2 ^ -Rb-〇-RC_ C(0)N(R )2 > -Rb-N(Ra)C(0)0Ra . -Rb.N(Ra)C(〇)Ra Λ -Rb.N(Ra)S(〇)tRa (其中 t 為 1 或 2)、-Rb_S(0)tRa(其中 t 為 i 或 2)及 _Rb_s(〇)tN(Ra)2 (其中鸿！或2)，其中各Ra係獨立為氯、院基、氣炫基、環 ㈣、環芳基、芳⑥基、雜環基、雜環基烧基、 雜方基或料絲，各Rb_立為直接鍵結或直鍵或分枝 人坑基或次烯基鏈’且R(^直鏈或分枝狀錢基或次稀 土鏈及其中各上述取代基係為未經取代，除非另有指出。 "N-雜芳基”係指如上文定義之雜芳基，含有至少一個氮， 中雜方基對^子其餘部份之連接點係經過該雜芳基中 之··原子。N_雜芳基係視情況如上文關於雜芳基所述經取 134931-1 -120. 200922548 代。 、，,C·雜芳基，，係指如上文定義之雜芳基，且其中雜芳基對 ^子其餘部份之連接點係經過該㈣基中之碳原子卞雜 方基係視情況如上文關於雜芳基所述經取代。 ’’雜芳烧基”係指式-RC_雜芳基，其中RC為如上文定義之次 烷基鏈。右雜芳基為含氮雜芳基，則此雜芳基係視情況在 氮原子上連接至烷基。雜芳烷基之次烷基鏈係視情況如上 文關於找基鏈所^義經取代。雜芳縣之雜芳基部份係 視情況如上文關於雜芳基所定義經取代。 化合物或其藥學上可接受之鹽可含有—或多個不對稱中 心，且因此可獲致對掌異構物、非對映異構物及其他立體 異構形式’其可以絕對立體化學為觀點被定義為师或⑶_， 或對於胺基酸類為⑼-或（L)_。#本文中所述之化合物含有 烯烴雙鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另有指定，否 則所意欲的是，該化合物包括讀z幾何異構物（例如婿式
或及4’）兩者。同樣地，所有可能之異構物，以及其外消旋 與光學上純形式’及所有互變異構形式，亦意欲被包含在 内0 ”立體異構物，，係指化合物由相同原子構成，藉相同鍵結 結合但具有不可交換之不同三次元結構。因此，意欲涵蓋 的疋，各種立體異構物及其混合物，且包括"對掌異構物"， 其係指兩種立體異構物，其分子係為彼此之不可重疊鏡像。 互變異構物"係指質子從分子之一個原子移轉至相同分 子之另一個原子。本文所提出之化合物可以互變異構物存 134931-1 -121 · 200922548 在。互變異構物為可藉由氫原子之潛移，伴隨著單鍵與相 鄰雙鍵之轉換而相互轉化之化合物。在其中互變異構現象 為可能之溶液中，互變異構物之化學平衡將存在。互變異 構物之正確比例係依數種因素而定，包括溫度、溶劑及 pH#互變異，對之一些實例包括：
.A \V\ ~ Ά 〆 H > - ^ 選用"或”視情況”係意謂隨後所述之事件或狀況可以 或可以不發生，且說明文係包括當該事件或狀況係發生時 Ί兄及其中未發生之情況D如視情況經取代之芳基 係意謂芳基可以或可以不經取代，且說明文係包括經取代 之芳基與未具有取代之芳基兩者。 、、”藥學上可接受之鹽”包括酸與驗加成鹽兩者。本文令所 述院氧基苯基連結之胺衍生化合物之任-種之藥學上可接 受鹽係意欲涵蓋任何及所有藥學上適當之鹽形式。本文中 :斤述化合物之較佳藥學上可接受鹽為藥學上可接受之 成鹽與藥學上可接受之鹼加成鹽。 ”藥學上可接受之酸加成鹽”係 * 保符自由悲鹼之生物有 望/、貝之孤’其不會在生物學上或在其他方面為不期 、广且其係以無機酸類形成，譬如鹽酸、氫演酸、硫酸、 硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸等、」 M s夂寺。亦被包含者Λ 機酸類形成之鹽，該酸類譬如脂族 :： 基取代之㈣、㈣酸n㈣ Γ 本 負方無酸類、脂族與 13493Ϊ-] -122- 200922548 芳族石黃酸類等，且包括例如醋酸、三氟醋酸、丙酸， 酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、破珀酸、反丁 烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苯乙醉酸、 甲烷磺酸、乙烷磺酸、對-甲苯磺酸、柳酸等。舉例之鹽類 因此包括疏酸鹽、焦硫酸鹽、酸性硫酸鹽、亞硫酸鹽、酸 性亞硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、單氮磷酸鹽、二氫磷酸鹽、 偏填酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、 三氟醋酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二 酸鹽、破珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、 順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、苯曱酸鹽、氯基苯曱酸鹽、 曱基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二曱酸鹽、苯續酸 鹽、曱苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果 酸鹽、酒石酸鹽、曱烷磺酸鹽等。亦意欲涵蓋在内者為胺 基酸之鹽，譬如精胺酸鹽、葡萄糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽（參 閱，例如BergeSM.等人，||醫藥鹽"，鮝痹存荸謗疗，66:丨_19
〆 V (1997) ’其係據此以其全文併於本文供參考）。鹼性化合物 之酸加成鹽可經由使自由態鹼形式與足量之所要酸接觸以 產生鹽，根據熟練技師所熟悉之方法與技術製成。
藥學上可接受之驗加成_ ”在社位壮A L 战盟係指保持自由態酸之 效性與性質之鹽，i不合 王物有 ^八不會在生物學上或在盆 望的。此等鹽係由添加|機、方面為不期 成。藥學上可接受之&Λ h I自由錢中而製 鹼金屬與鹼土全屬#右 胺類形成，譬如 但不限於鈉、鉀、鋰、‘、、、機鹼之鹽，包括 Ή、鎂、鐵、辞、銅、链、紹 134931-1 -123- 200922548 鹽等。衍生自有機鹼之鹽，包括但不限於以下之鹽，一級、 二級及三級胺類，經取代之胺類，包括天然生成之經取代 之胺類’環狀胺類及鹼性離子交換樹脂，例如異丙胺、三 甲胺、二乙胺、二乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2_ 二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己基胺、離胺酸、 精胺酸、組胺酸' 咖啡驗、普魯卡因、N，N.二爷基乙二胺、 氣普魯卡因、海巴胺、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、乙二苯胺、 N-甲基葡萄糖胺、胺基葡萄糖、甲基葡萄糖胺、可可 :零呤、六氫吡啡、六氫吡啶、N_乙基六氫吡啶、聚胺樹脂 等。參閱Berge等人，同前文出處。 ’’非類視色素化合物”係指不為類視色素之任何化合物。 類視色素為一種化合物，其具有三甲基環己烯基環之二萜 骨架與終止於極性末端基團中《聚稀冑。類視色素之實例 包括視黃醛與衍生之亞胺/醯肼/肟、視黃醇與任何衍I之 酯、視黃基胺與任何衍生之醯胺、視黃酸與任何衍生之酯 1$醯胺。雖然不需要，但非類視色素化合物可包含内部環 狀基團（例如芳族基團）。雖然不需要，但非類視色素化： 物可含有院氧基苯基連結之胺基。 " 於本文中使用之”處理”或”治療”或，，減輕”或，，改善，可 於本文中交換使用。此等術語係指關於獲得有利或所要結 =’包括值不限於治療利益及7或預防利益之途徑。所謂，， 治療利益”係意謂被治療之從屬病症之根除或改善。而且月， 治療利益係伴隨著根除或改善一或多種與其广 生理病徵而達力，以致改善係於病患、中發現，儘管 13493Μ -124- 200922548 如此病患可能仍然罹患其從屬之病症。關於預防利益，可 將組合物投予處於發展特定疾病危險下之病患，或$予報 告疾病之—或多種生理病徵之病患，即使此疾病之^斷可 能尚未施行亦然。 ”前體藥物"係意欲表示可在生理學條件下或藉由溶劑分 解而被轉化成本文中所述生物活性化合物之化合物。： 此别體藥物一詞係指生物活性化合物之先質，其係為 藥學上可接叉。當被投予病患時，前體藥物可為不活性: 但在活體内被轉化成活性化合物，例如藉由水解作用。前 體藥物化合物經常在哺乳動物生物體中提供溶解度、組織 相谷〖生或延遲釋出之優點（參閱，例如Bundgard，η.,前體藥 物之。又片（1985)，第 7-9, 21-24 頁（Elsevier, Amsterdam))。 ^ 蓟體藥物之討論係被提供於Higuchi，τ.等人，，,前體藥物作 為新穎傳輸系統"，A.C.S.論集系列，第14卷，及在藥物設計 中之生物可逆載劑，Edward B. R〇che編著，美國醫藥協會與 Pergamon出版社，D87中’此兩者均全部併於本文供參考。 "前體藥物”一詞亦意謂包括任何共價結合之載體，當此 種則體樂物被投予哺乳動物病患時，其係於活體内釋出活 性化合物。如本文中所述活性化合物之前體藥物可以下述 方式製成，將存在於活性化合物中之官能基，以致使該改 質物係無論是以例行操控或於活體内被分裂之方式，改質 成母體活性化合物。前體藥物包括其中羥基、胺基或酼基 係被結合至任何基團之化合物，當活性化合物之前體藥物 係被投予哺乳動物病患時，該基圑會個別分裂以形成自由 134931-1 -125- 200922548 態羥基、自由態胺基或自由態酼基。前體藥物之實例包括 但不限於活性化合物中之醇或胺官能基之醋酸鹽、曱酸鹽 及苯曱酸鹽衍生物等。 烷氧基苯基連結之胺衍生化合物之製備 使用於本文所述反應中之化合物係根據熟諳此藝者已知 之有機合成技術，自市購可得之化學品及/或自化學文獻中 所述之化合物開始製備。’'市購可得之化學品”係得自標準 商業來源，包括Acros有機物質（Pittsburgh PA)、Aldrich化學 (Milwaukee，WI，包括Sigma化學公司與Fluka)、Apin化學品公 司（Milton Park UK)、Avocado 研究（Lancashire U.K.)、BDH 公司 (Toronto, Canada)、Bionet (Cornwall, U.K.)、Chemservice 公司（West Chester PA)、Crescent 化學公司（Hauppauge NY)、Eastman 有機化 學品、Eastman Kodak 公司（Rochester NY)、Fisher 科學公司 (Pittsburgh PA)、Fisons 化學品（Leicestershire UK)、Frontier 科學 (Logan UT)、ICN生物醫學公司（Costa Mesa CA)、關鍵有機物 質（Cornwall U.K.)、Lancaster 合成（Windham NH)、Maybridge 化學 公司（Cornwall U.K.)、Parish 化學公司（Orem UT)、Pfaltz & Bauer 公司（Waterbury CN)、Polyorganix (Houston TX)、Pierce 化學公司 (Rockford IL)、Riedel de Haen AG (Hanover), Germany)、光譜品質 產物公司（New Brunswick, NJ)、TCI America (Portland OR)、Trans 世界化學品公司（Rockville MD)及Wako化學品美國公司 (Richmond VA) 〇 一般熟諳此藝者已知之方法係經過各種參考書籍與資料 庫確認。適當參考書籍與論文，其係詳細說明可用於製備 134931-1 -126- 200922548 本文中所述化合物之反應物之合成或提供關於描述該製備 之論文之參考資料，係包括例如"合成有機化學”，John Wiley 6 Sons公司，New York ; S. R. Sandler等人，”有機官能基製備，，， 第2版，大學出版社，New York，1983 ; Η. O. House, π現代合成反 應’'，第 2 版，W. A· Benjamin 公司，Menlo Park, Calif. 1972 ; T. L. Gilchrist,"雜環化學"，第 2 版，John Wiley & Sons, New York，1992 ; J. March, ”高等有機化學：反應、機制及結構"，第4版， Wiley-Interscience，New York, 1992。其他適當參考書籍與論文， 其係詳細說明可用於製備本文中所述化合物之反應物之合 成或提供關於描述該製備之論文之參考資料，係包括例如 Fuhrhop，J.與Penzlin G."有機合成：概念、方法、起始物質"，第 二版，修訂版及擴大版（1994) John Wiley & Sons ISBN : 3-527-29074-5 ; Hoffman, R. V."有機化學，中間物論題"（1996) 牛津大學出版社，ISBN 0-19-509618-5 ; Larock，R. C. ’’綜合有機 轉變：官能基製備法之指引”第2版（1999) Wiley-VCH, ISBN : 0-471-19031-4; March, J. ”高等有機化學：反應、機制及結構”第 4 版（1992) John Wiley & Sons, ISBN : 0-471-60180-2 ; Otera, J.(編輯 者 Γ 現代羰基化學 ”（2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. ” 官能基化學之 Patai 氏 1992 指引 ”（1992) Interscience ISBN : 0-471-93022-9 ; Quin, L.D.等人”有機磷化學指引"（2000)\¥化丫-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. π 有機化學'1 第 7 版（2000) John Wiley & Sons，ISBN : 0-471-19095-0 ; Stowell, J.C·，” 中間物有機化學”第 2 版（1993) Wiley-Interscience，ISBN : 0-471-57456-2 ; ”工業有機化學品：起始物質與中間物：Ullmann氏 134931-1 -127- 200922548 百科全書，，（1999) John Wiley & Sons，ISBN : 3-527-2%45-Χ，在 8 卷 中；π 有機反應··（1942-2000) John Wiley & Sons,在超過 55 卷中； 及"官能基化學” John Wiley & Sons，在73卷中。 特定與類似反應物亦可經過由美國化學學會之化學文摘 服務所製備之已知化學品索引，其可在大部份公共與大學 圖書館取得，以及經過線上資料庫（美國化學學會， Washington, D.C.，可接觸到更多細節）確認。在目錄中為已知 但不能市購取得之化學品，可藉由定製化學品合成服務公 司製備，其中許多標準化學品供應服務公司（例如上文所列 示者）係提供定製合成服務。關於本文中所述烷氧基苯基連 結胺衍生化合物之醫藥鹽之製備與選擇之參考資料係為P. H. Stahl & C. G. Wermuth "醫藥鹽手冊”，Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002。 於本文中所揭示之化合物可以涉及酚之烷基化作用及對 胺之連結基建造之逐步方式製成。 烷基化作用： 下文方法A - B係描述達成烷基化作用之各種途徑。 更明確言之，方法A係說明烷氧基中間物（A-3)經過酚 (A-2)之烷基化作用之建構。烷基化劑（A-1)包含對酚之酸性 氫具反應性之部份基團（X)。X可為例如鹵素、曱烷磺酸鹽、 甲苯磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽等。如所示，烷基化過程係 脫除HX分子。 鹼可用以幫助酚之去質子化作用。適當鹼典型上為溫和 驗，譬如驗金屬碳酸鹽（例如K2 C〇3 )。依X而定’其他試劑 134931-1 -128- 200922548 (例如PPh，且併用DEAD)可用以幫助烷基化過程
方法A
(Λ-3)
R'X (A_1) (A-2) 氣化物（A-4)之開 方法B係顯示烧氧基中間物（a_5)經過環 環之建構。
方法B
(A_4) (A-2) R (A-5) 側鏈形成與修改 、_係描述達成側鏈形成與修改之各種途俨 —般而言，可使經適當取代之芳基衍生物（例如燒氧二基 二:馬合至各種不同範圍之側鏈’其可進—步被修改，以提 -文中所揭不化合物之最後鍵結與含氮部份基團。
二法C係說明芳基醛或芳基剩與包含至少 ，間之輯縮合。所形成之縮合中㈣ 成胺（-NH2)。 /被還原
ArvR 〇 R = H, Me, CF3
方法c
R2A々NH2 方法D係顯示醯化反應， 肚土 成鲖為基礎之鏈結。熟拉 此藝者將明瞭的是，R，基團包括 无…， ^ 步被修改之宫能基。 134931-1 -129. 200922548
ο χ Αγ-^R' 方法Ε係顯示環氧化物試劑之„ρ d疋開％反應，以形成3 鏈結。R1町進一步被修改。 厌側鍵
方法E OH Ar\^\^R' 驗
Ar、x --Hfc. 0 R' X = Hal P*--f 方法F係顯示參鍵鍵結之形成，、 ’以Sonogashira反庫為其成。 典型上，鈀⑼觸媒係與鹼合 汉應為基礎。 认， , 更用’以使芳基鹵化物盥r 炔衍生物偶合。R，可如本文中 物/、乙 斤述進一步被修改。 結亦可進一步被修改，例如粒 诀鍵 …… 氧化作用，以提供次烧基 或次烯基鏈結。
方法F X=鹵基 Pd(〇) 適用於偶合反應之把觸媒係為熟諳此藝者所已知。舉例 之鈀⑼觸媒包括例如肆（三苯膦）妃⑼[pd(pph3)4]與肆（三（鄰_ 曱苯基膦）把⑼ '肆（二曱基笨膦}|巴⑼、肆（參·對_甲氡苯基 膦)鈀(〇)等。應明瞭的I，亦可使用鈀⑼鹽，其係當場產 生鈀⑼觸媒。適當鈀（11)鹽包括例如二醋酸鈀[pd(oac)2]、雙 (三苯膦）-二醋酸他等。 方法G係顯示雙鍵鏈結之形成，以Heck反應為基礎。典 t上纪⑼觸媒係與驗合併使用’以使芳基鹵化物與乙稀 134931-1 -130- 200922548 基衍生物偶合。R’可如本文中所述進一步被修改
方法G
Ar、x X =鹵基 R1
Ar、^\ R1
Pd(0) 方法H-P係說明側鏈部份基團藉由雜原子之連接。方法Η 係顯示在縮合反應中經由氧原子連接至芳基衍生物之側鏈 先質（ROH)，其中水分子係被脫除。R'包括可進一步被修改 之官能基，以製備本文中所揭示化合物之鏈結與含氮部份 基團。 Αγν ΌΗ 方法Η HO-R, A「、〇，R_ PPh3, DIAD 其他或替代修改可根據下文所示之方法進行。 OH R人R' 方法I 氧化作用 〇 U R八R， V.
R
R-CN 又 R R· 方法J 氫化作用 -► 方法K 還原作用 -► 方法L NaN3 r〜r， R-CH〇NH5 方法Μ 還原作用 R R_ R R' ΝΗ2 人 134931-1 -131 ,0200922548
方法N wCPBA
R
FT R， 方法〇
R LiAlH4 R， 方法P \ ·|- Λ /BuOK --► FT
.OH R，
V R^R' 圖式1係說明關於製備本文中所揭示化合物之完整合成 順序。
圖式I
H〇XX( ! ^ rn PdCl2(PPh3)2, Cul
2 3 P(#-f ^)3, Et3N
在圖式I中，览氧基中間物係經由紛之烧基化作用形成。 側鏈係經過Sonogashira偶合而被引進。胺之去除保護，接著 為乙炔之氫化作用，係獲得標的化合物。其他含氮部份基 團可進一步根據此項技藝中已知之方法衍生自末端胺。 134931-1 •132- 200922548 除了上文所討論之—般性反應圖式與方法以外，亦提供 其他舉例之反應圖式，以說明關於製備本文中所述任何式 (AHE)、（I)、（Π)、_、（_化合物或任何其亞屬結構之方 法。 眼部疾病與病症之治療 於另一項具體實施例中，係為非類視色素化合物，其會 抑制造成11-慶4,視黃醇生產之異構酶反應，其中該異構酶 r 反應係發生在脏中，且其中該化合物當被投予病患時具 有ED5〇值為1毫克/公斤或較少。於進一步具體實施例中， 係為非類視色素化合物，其中ΕΕ>5〇值係在對該病患投予單 —劑Ή：之化合物歷經約2小時或較久之後度量。於進一步具 體實施例中，係為非類視色素化合物，其中非類視色素化 合物為烷氧基化合物。於另一項具體實施例令，係為一種 醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑，與如本文中所 述之非類視色素化合物。於另一項具體實施例中，係為— I 種在病患中治療眼睛疾病或病症之方法，其包括對該病患 投予一種醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑，與如 本文中所述之非類視色素化合物。 於另一項具體實施例中，係為會抑制u_膺式_視黃醇生產 之化合物，當於活體外利用會表現尺1^65與1^_之細胞萃取 物k測時’具有〇為約1 或較少，其中該萃取物進一 步包含CRALBP，其中該化合物在溶液中係為安定，在室溫 下歷經至少約1週。於進一步具體實施例中’化合物會抑制 11-膺4·-視黃醇生產，具有IC5〇為約αι _或較少。於進_ 13493Μ -133- 200922548 步具體實施例中，化合物會抑制、 ICso為約0.01 _或較少。於進一 +賓4 -視黃醇生產，具有 11-赛4.-視黃醇生產之化合物為非 實鈿例中’會抑制 項具體實施例中，係、為一種入素化合物。於另一 4立 < 樂组合物，其包含筚與μ 7 接爻之載劑，與如本文中所述合 .3樂予上可 化合物。於另一項具體實施例中，係丄：4 -視頁醇生產之 眼睛疾病或病症之方法，其包括對該病 2 Ί::療 合物，其包含藥學上可接受 :-種醫藥組 在丨！，i 戟Μ 與如本文中所述會物 制11-脣4 -視黃醇生產之化合物。 抱去 於另一項具體實施例申， =一種在類視色素循環中調制發色團通量之方法， 本文t所述會抑制…仏視黃醇生產之化合物 進病患中。 於另一項具體實施例中，係為-種在病患中治療眼睛疾 病或病症之方法’ #包括對該病患投予式(f)化合物，或其 互變異構物、立體異構物、幾何異構物或藥學上可接受之 溶劑合物、水合物、J、N-氧化物或前體藥物：
(R33)n 其中 z 為鍵結、-QR^XR2)-、-QR^RlOyQRiXR2)-、_X_C(R31)(R32)_、 -C(R9 )(Rl。)_C(R1 )(R2 )_C(r3 6 )(r3 7 )_ *_x_c(r3 〗）(r3 2 )_c(Rl )(r2 y R1與R2各獨立選自氫、鹵素、CVC：5烷基、氟烷基、-〇R6或 -NR7 R8 ;或Ri與r2 一起形成酮基； R31與R32各獨立選自氫、（^-(：5烷基或氟烷基； 134931-1 -134- 200922548 R與R37各獨立選自氫 '函素、Ci_C5炫基、氣炫基、魏6 或-nrL與R37一起形成啊基；或視情況，心與 R1 —起形成直接鍵結，以提供雙鍵；或視情況，r3^ri -起形成直接鍵結，且R3、R2一起形成直接鍵: 供參鍵； 捉 R3與R4各獨立選自氫、烧基、稀基、氟烧基、芳基、雜芳 基、碳環基或c連接之雜環基；奸糾和彼等所連接 之碳原+ 一起形成碳環基或雜環基；或R3||R4_起形成 亞胺基； R5為CVC15院基、碳環基烧基、芳炫基、雜芳烧基或雜環基 烷基； r舆r8各獨立選自m、碳環基、雜環基、（㈣尺13、 S〇2R13、c〇2R13或so㈣24R25;或r7與於和彼等所連接 之氮原子一起形成N-雜環基； / κ X 為-〇-、-s-、-s(=0)…s(=0)2_、聰30)_、c⑻厂作叫)_、 -C(=N-NR35)-或-q=N-0R3 5)_ ; R與R各獨立選自氫、幽素、烧基、說烧基、顶19、_顺2〇尺21 或碳環基；或β與Rl〇形成酮基；或視情況’ r^ri 一起 形成直接鍵結，以提供雙鍵：或視情況，妒與Ri 一起形 "成直接鍵結，且R1。與R2 一起形成直接鍵結，以提供參鍵； ” R各獨立選自氫、烷基、碳環基、-C(=0)R23、 -C(NH)贿2、岣R23、C〇2f 或 s〇2Nr28r29 ;或 R11 與r12 和3彼等所連接之氮原子一起形成队雜環基； R及R3係獨立選自烷基、雜烷基 '烯基、芳基、 134931-】 •135- 200922548 芳：基、碳環基、雜芳基或 R6，R19,R30,R34„ p35^ y —21 各獨立為氫或烷基； 各1立=自氫、貌基、唆環基、雜環基、-C(=〇)R22、 之2氮料⑽或S〇2NR26R27 ;或R2°與R21和彼等所連接 鼠原子—起形成N-雜環基；且 各 R24，R25，R26 R27 氟烷基、芳基、 各R33係獨立選自鹵 3或4。 ’ R及R29係獨立選自氫、烷基、烯基、 雜芳基、碳環基或雜環基； 素〇R 、炫基或說烧基；且^為〇, 2, ;另項具體實施例中，係為一種在類視色素循環中調 制發色團通！之方法，纟包括將式(F)化合物引進病患中。 於進一步具體實施射，係為造成降低脂褐質色素被蓄積 在m睛中之方法。於進—步具體實施例中，係為造成 降低脂褐質色素被蓄積在病患眼睛中之方法，纟中脂褐質 色素為N-亞視頁基_n_視黃基_乙醇胺（Mg)。 於進一步具體實施例中，係為如本文中所述在病患中治 療眼睛疾病或病症，而造成降低脂褐f色素被蓄積在病患 眼睛中之方法。於進一步具體實施例中，係為如本文中所 述在病患中治療眼睛疾病或病症，而造成降低脂褐質色素 被畜積在病患眼睛中之方法，其中脂褐f色素為N_亞視黃 基-N-視黃基_乙醇胺（A2E)。 於進一步具體實施例中，係為如本文中所述在病患中治 &眼睛疾病或病症之方法’纟中眼睛疾病或病症為與老化 有關聯之斑點變性或Stargardt氏斑點營養障礙。於進一步具 134931-1 -136- 200922548 體實施例令，係為如本文中所述在病患中治㈣睛疾病或 病症之方法，其中眼睛疾病或病症係選自視網膜脫落、出 血視網膜病、色素性視網膜炎、視錐_視網膜桿營養障礙、 S〇rsby氏基底營養障礙、視覺神經病、炎性視網膜疾病、糖
尿病患者之視網膜病、播β，产虫I 、联届糖尿病患者之斑病'視網膜血管堵 塞、早產之視網膜病或絕血再灌注相關之視網膜損傷、增 生性玻璃體視網膜病、視網膜營養障礙、遺傳性視覺神經 病、S〇rsby氏基底營養障礙、葡萄膜炎、視網膜損傷、與阿 耳滋海默氏疾病有關聯之視網膜病症、與多發性硬化有關 聯之視網膜病症、與巴金生氏病有關聯之視網膜病症、盘 病毒感染有關聯之視網膜病症、關於光線過度曝露之視網 膜病症、近視及與侧有關聯之視網膜病症。於進一步具 體實施例中’係為如本文中所述在病患中治療眼睛疾病或 病症，而造成降低脂褐質色素被蓄積在病患眼睛中之方法。 於進-步具體實施例中，係為如本文中所述在病患中治療 眼睛疾病或病症’而造成降低脂褐f色素被蓄積在病患眼 睛中之方法，其中脂褐質色素為N亞視黃基_N_視黃基-乙醇 胺（A2E)。 於另貞具體實施例中’係為_種抑制視網膜之視網膜 才干又光體、，，田胞之暗適應之方法，其包括使視網膜與式（F)化 。物接觸。於另—項具體實施例中，係、為—種抑制視網膜 之視網膜桿受光體細胞之暗適應之方法，其包括使視網膜 與如本文中所述之非類視色素化合物接觸。於另—項具體 實％例巾係、為一種抑制視網膜之視網膜桿受光體細胞之 134931-1 -137- 200922548 暗適應之方法，其包括使視網膜與如本文中所述會抑制n. 看4 -視黃醇生產之化合物接觸。 於另一項具體實施例中，係為一種在視網膜之視網膜桿 受光體細胞中抑制視紫質之再生作用之方法，#包括使視 網膜與式（F)化合物接觸。於另一項具體實施例中，係為一 種在視網膜之視網膜桿受光體細胞中抑制視紫質之再生作 用之方法’其包括使視網膜與如本文中所述之非類視色素 化合物接觸。於另一項具體實施例中，係為一種在視網膜 之視網膜桿受光體細胞中抑制視紫質之再生作用之方法， 其包括使視網膜與如本文中所述會抑制u_看式_視黃醇生 產之化合物接觸。 於另-項具體實施例中’係為—種在病患眼睛中降低絕 之方法’其包括對該病患投予—種醫藥組合物，其包含 藥學上可接受之載劑與式（F)化合物。 於另-項具體實施例中’係為—種在病患眼睛中降低絕 :之方法’其包括對該病患投予-種醫藥組合物，其包含 樂學上可接受之載劑，與如本文中所述之非類視色素化合 ^於另-項具體實施例中，係為一種在病患眼睛中降低
絕血之方法包括對該病患投予一種醫藥組合物，其包 芑樂學上可接受之恭态丨I άΆ U 、 載劑，與如本文中所述會抑制11_廣式. 視黃醇生產之化合物。 、 刃於進步具體實施例中，係為一種 在病患眼睛中降低蜎血夕士、土 邑血之方法，其中該醫藥組合物係在足 以抑制視網膜桿登杏@ L Λ i 體 '、、田紀之暗適應之條件與時間下投 予，藉以在眼睛中降低絕血。
]3493M •138- 200922548 於另一項具體實施例中，孫袁一 # — φ 種在病患眼睛之視網膜 中抑制新血管生成作用之方法，膜 嫛韹化人， 八匕枯對該病患投予一種 镁樂組合物，其包含藥學上 、+- j接叉之载劑，與如本文中所 述之非類視色素化合物。於另 仏二 貝，、體實施例中，俾為一 種在病患眼睛之視網膜中抑制 “ 包衽〒抑制新血管生成作用之方法，其 之截才, “組合物，其包含藥學上可接受 載淛，與如本文中所述會抑 物。你％止 /涛式-視黃醇生產之化合 ;進一 υ具體實施例中，传Α — + 瞄由々w 係為一種在病患眼睛之視網
膜中抑制新血管生成作用 兄J 足m在,、 之方法’其令該醫藥組合物係在 足以抑制視網膜桿受夯舻 早… 又先體細胞之暗適應之條件與時間下投 予，猎以在視網膜中抑制新血管生成作用。 於另一項具體實施例中，传為—括+、 ^ ^ 保為—種在視網膜中抑制視網 膜細胞變性之方法，苴 /、匕括使視網膜與式（F)化合物接觸。 於另一項具體實施例中，# Λ 一 細胞變性之方m…種在視網財抑制視網膜 # i吏視網臈與如本文中所述之非類 \ 視色素化δ物接觸。於另—杂 、 孭”體貝鈿例中，係為一種在 視網膜中抑制視網膜細 ，丄丄 注之方法’其包括使視網膜與 如本文中所述會抑制i 甘 贋4 -視頁醇生產之化合物接觸。 於進一步具體實施例中， 係為在視網臈中抑制視網膜細 月L*女性之方法，其中顏烟 視凋膜細胞為視網膜神經元細胞。於 進一步具體貫施例中，传為.^目々门^ 、 係為在視網膜中抑制視網膜細胞變 性之方法’其中視網膜神 r、.工70細胞為受光體細胞。 於另一項具體實施例中， φ、 τ 係為—種降低脂褐質色素被蓄 積在病患視網膜中之古 法’其包括對該病患投予一種醫藥 134931-1 -139- 200922548 、口物’、匕3藥學上可接受之载劑與式(F)化合物。於另 一項具體實施财’料-種降低脂褐質色素被蓄積在病 患視網膜中之方法，1中t ”中月曰褐貝為N-亞視黃基-N-視普基_乙 醇胺（A2E)。 ’、 於另一項具體實施例中，在反 】中係為—種降低脂褐質色素被蓄 積在病患視網膜中之大、土 ^ ,, 之方法，其包括對該病患投予一種醫筚 組合物’其包含藥學上可接 ” 予上』接又之載劑，與如本文中所 /. 非類視色素化合物。於另 ^ ^ 於另一項具體實施例中，係為一種降 低脂褐質色素被蓄積在病* 、休闲心視網膜中之方法，其包括 病患投予一種醫藥組人妝 甘 口物其包含藥學上可接受之载劑， 與如本文中所述會抑制η 竹刮π-廣4-視黃醇生產之化合物。於 一項具體實施例中’倍為一接牧/ - ’、·、、、種降低脂褐質色素被蓄積在病 患視網膜中之方法，豆中於谋供
y、中月曰褐貝為Ν-亞視黃基-Ν-視黃基_乙 醇胺（A2E)。 汽丞G 於另一項具體實施例中， T 係為一種在類視色素循環中 制發色團通量之方法，Αa ^ Ά 〃包括將包含式（F)化合物之醫藥 合物引進病患中。於進一步呈 ^ … ，/、體男細例中，係為造成降 脂褐質色素被蓄積在病患眼睛中之方法。於進—步具體· 施例中’料造成降低脂褐f色素被蓄積在病患眼睛中: 方法’其中脂褐質多夸或 、邑素為Ν、亞視黃基_Ν_視黃基 (Α2Ε)。 ％ 月女 於另一項具體實施例中，总& r ^ ^^ ^ 係為一種抑制視網膜之視網臈 才干叉：光體細胞之暗適靡夕t k應之方法，其包括使視網膜與 (F)化合物之醫藥組合物接觸。 ^ 134931-1 -140- 200922548 於另一項具體貫施例中，係為一種在視網膜之視網膜桿 受光體細胞中抑制視紫質之再生作用之方法，其包括使視 網膜與包含式（F)化合物之醫藥組合物接觸。 於另-項具體實施例中，係為—種在視網膜中抑制視網 膜細胞變性之方法’其包括使視網膜與包含式⑼化合物之 醫藥組合物接觸。 於進一步具體實施例中 係為在病患中治療眼睛疾病或 病症之方法，其包括對該 $患杈予式（F)化合物，其中式（F) 化合物係選自包括： ’
NH2
OH
ΝΗ〇
134931-1
• 14U 200922548 nh2
OH cr oiV^ nh2
OH 'L〇 γ^。〕 nh2 cr cr
,nh2
OH
NH2 cr cr
nh2 OH
NH2
nh2 〇r〇^r^H2，crcr C^y^v^NH2 nh2 \ CT o^° cr。
〇H
nh2
nh2
Sh nh2 0 V^(
nh2
NH 2 (T°
OH
NH 2
oXi^
NH
OH
OH
NH2 134931- -142· 2 200922548
134931-1 -143· 200922548
OH ， OH OH 134931-1 -144- 200922548
134931-1 -145- 200922548
OH OH 134931-1 -146- 200922548
nh2
/\^nh2
XT。
134931-1 -147- 200922548
〇A
-〇A OH 1/^-nh2 NH,
N ,NH: jCl 众 ’ CX^ov^。J〇^ 、ϋ ,HO ^ 0 Ο v o /^nh2 (Tc Λ
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h〇^^〇JO-〇^^nh2! ho^-v^^〇JO-0-J〇^/\^nh2 〇L^\〇J〇L h2n. 0^0
• NH 〇
OH 134931-1 • 148· 200922548
134931-1 -149- 200922548
士本文所詳述之烷氧基苯基連結之胺衍生化合物，包括 =有如式⑷切、⑴、⑼、_、⑽)之任一個中所提出結 =其亞結構之化合物，及本文中所述可心治療眼 二 =之特定燒氧基苯基連結之胺化合物，可抑制視覺 異構酶（亦包括視覺循=㈣]或_視覺循環及 之功能活性。本= 心蝴構物水解酶) 方式干擾視覺：二 化合物可抑制、阻斷或以某種 實施例;中之異構化作用步驟。在-項特定具體 例中錢合物係抑制全及本視黃基_之 醇之實施例中，全及4··視黃基醋為全K視黃 "肪“’且該化合物係抑制全…黃醇 Ι34931-Ϊ •150- 200922548 成11-膺4 -視黃醇。該化合物可結合到至少一種視覺循環異 構酶之異構酶活性或以某種方式與其交互作用及將其抑 制，其亦可於本文中及在此項技藝中被稱為視黃醛異構酶 或異構物水解酶。化合物可阻斷或抑制全及式-視黃基S旨受 質之結合至異構酶。替代或另外，化合物可結合至異構酶 之催化位置或區域，藉以抑制酵素催化全及4·-視黃基酯受 質之異構化作用之能力。迄今，以科學數據為基礎，咸認 會催化全及式-視黃基酯類之異構化作用之至少一種異構 酶係位於RPE細胞之細胞質中。如本文中所討論，視覺循 環之各步驟、酵素、受質、中間物及產物尚未被闡明（參閱， 例如，Moiseyev 等人，尸roc. ΜζίΖ. Ααζίΐ 5α·. ί/从 102: 12413-18 (2004); Chen 等人，/πνπί. 1¾. 5α·. 47 : 1177-84 (2006) ; Lamb 等 人，同前文出處）。 關於測定化合物對異構酶活性之作用之方法可在活體外 進行’如本文及此項技藝中所述（Stecher等人，/所CTiem 2了4 : 85了7-85 (1999);亦參閱 Golczak 等人，/Voc.Ato/. Acad. >Sd. 102 : 8162-67 (2005))。自動物（譬如牛、諸、人類）單離之視 網膜色素上皮（RPE)微粒體細胞膜可充作異構酶之來源。烷 氧基苯基連結之胺衍生化合物抑制異構酶之能力亦可藉由 活體内老鼠異構酶檢測法測定。已知眼睛之短暫曝露至強 光（視覺色素之”光漂白作用"或簡稱為”漂白”）會使視網膜 中之幾乎所有11-廣4·-視黃醛光異構化。1W#4、-視黃醛在 漂白後之回收可用以估計異構酶於活體内之活性（參閱，例 如 ’ Maeda 等人，/· 85 : 944-956 (2003) ; Van Hooser 等 134931-1 -151 - 200922548 人，《/所£?/ C/iem 277 : 19173-82, 2002)。視網膜電圖測定（ERG)記 錄可如前文所述進行（Haeseleer等人，Mzi. 7 : 1079-87 (2004) ； Sugitomo # A , 7. Toxicol. Sci. 22# % 2 : 315-25 (1997)； Keating 等人，# 証殡存學 100 : 77-92 (2000))。亦參閱 Deigner 等 人，Science, 244: 968-971 (1989); Gollapalli 等人，βίϋΤη 1651 : 93-101 (2003) ; Parish 等人，/V<9c. M2i/. Acail Sa·. tASA 95 : 14609-13 (1998) ; Radu 等人，/Voc Mzd Αα^ Sd iASA 101 : 5928-33 (2004))。在某些具體實施例中，可用於治療具有或處於發展 本文中所述任一種眼睛與視網膜疾病或病症之危險下之病 患之化合物，當在本文中所述或此項技藝中已知之異構酶 檢測中度量時，具有IC5〇含量（50%異構酶活性係被抑制下之 化合物濃度）低於約1 //M ;在其他具體實施例中，所測得之 IC50含量係低於約10 nM ;在其他具體實施例中，所測得之 IC50含量係低於約50 nM ;在某些其他具體實施例中，所測 得之IC50含量係低於約100 nM ;在其他某些具體實施例中， 所測得之IC50含量係低於約10 /zM ;在其他具體實施例中， 所測得之IC50含量係低於約50 ;在其他某些具體實施例 中，所測得之IC5〇含量係低於約100 或約500 在其他 具體實施例中，所測得之IC5〇含量係在約1 μΜ與10 之 間；在其他具體實施例中，所測得之IC5〇含量係在約1 nM 與10 nM之間。當被投予病患時，一或多種本發明化合物， 當藉由會造成11-膺4’視黃醇生產之異構酶反應之抑制確定 時，係顯示ED5〇值為約5毫克/公斤或較少。在一些具體實 施例中，本發明化合物當被投予病患時具有ED50值為約1 134931-1 •152· 200922548 笔克/公斤。在其他具體實施财，本發明化合物 病患時具有Ed5Q值為約αι毫克/公斤。在對病患投二二 或其醫藥組合物時，ED5〇值可在約2小時、4小時、^物 8小時或較久之後度量。
本文中所述之化合物可用於治療具有眼睛疾病或病症之 病患’特別是視網職病或病症，#如與老化有關聯之斑 點變性或St—rdt氏斑點營養障礙。於一項具體實施例中， 本文中所述之化合物可抑制（意即預防、降低、減緩、消除 或降至最低）脂褐質色素與脂褐質相關及/或有關聯分子蓄 積在眼睛中之。於另一項具體實施例中’化合物可抑制（意 即預防、降低、減緩、消除或降至最低）斗亞視黃基_N_視黃 基乙S子胺（A2E)蓄積在眼睛中。眼睛疾病可至少一部份由於 眼睛中脂褐質色素蓄積及/或A2E之蓄積所造成。因此，在 某些具體實施例中，係提供一些方法，用於抑制或預防脂 褐質色素及/或A2E在病患眼睛中之蓄積。此等方法包括對 該病患投予組合物，其包含藥學上可接受或適當之賦形劑 (意即藥學上可接受或適當之載劑），與如本文詳述之烷氧 基苯基連結之胺衍生化合物，包括具有如式（A)-(E)、①、 ⑻、（Ila)、（lib)之任一個中所提出結構及其亞結構之化合 物’及本文中所述之特定烷氧基苯基連結之胺化合物。 脂褐質色素在視網膜色素上皮（RPE)細胞中之蓄積已被 連結至會造成失明之視網膜疾病之進展，包括與老化有關 聯之斑點變性（De Laey等人，办ί— 15 : 399-406 (1995))。脂褐質 顆粒為自螢光溶酶體殘留物體（亦稱為老化色素）。脂褐質 134931-1 -153- 200922548 之主要螢光物種為A2E (發射橘色之螢光團），其係為藉由 全及式視黃醛與磷脂醯乙醇胺（2:1比例）所形成之帶正電荷 Schiff-鹼縮合產物（參閱，例如，Eldred等人，Atowre 361 : 724-6 (1993);亦參閱，Sparrow，尸rac. Mz". Aaw?. 100 : 4353-54 (2003))。咸認許多不消化之脂褐質色素係來自於受光體細胞 中；在RPE中之沉積係因RPE使每日被受光體細胞拋棄之膜 質碎屑内部化而發生。咸認此化合物之形成不會藉由催化 作用，藉任何酵素而發生，而是A2E係藉由自發性環化反 應而形成。此外，A2E具有吡錠雙類視色素結構，其一旦 形成，即可不會以酵素方式被降解。脂褐質，且因此是 A2E，係伴隨著人類眼睛之老化而蓄積，且亦以斑點變性 之幼態形式蓄積，稱為Stargardt氏疾病，及在數種其他先天 性視網膜營養障礙中。 A2E可經由數種不同機制誘發對視網膜之傷害。在低濃 度下，A2E係在溶酶體中抑制正常蛋白水解（Holz等人，Μναί. Op/ii/za/mo/•術· 40 : 737-43 (1999))。於較高足夠濃度下，Α2Ε 可充作帶正電荷親溶酶體清潔劑，使細胞膜溶解，且可改 變溶酶體功能，自粒線體釋出前細胞凋零蛋白質，及最終 殺死RPE細胞（參閱，例如，Eldred等人，同前文出處；Sparrow 等人，/ηναί. Vfe. 5W. 40 : 2988-95 (1999) ; Holz 等人， 同前文出處；Finneman 等人，尸roc. Λ/αί/. Acai/. Sd· i/SA 99: 3842-347 (2002) ; Suter 等人，·/.所〇/. C7zem. 275 : 39625-30 (2000))。A2E 為光 毒性，且在RPE細胞中引發藍色光所引致之細胞凋零（參 閱，例如，Sparrow 等人，/nve>st. 術.*Sa·· 43 : 1222-27 134931-1 -154- 200922548 (2002))。在曝露至藍色光時，係形成A2E之光氧化產物（例 如環氧化物），其會傷害細胞巨分子，包括DNA (Sparrow等 人，/·所〇/. 278(20) : 18207-13 (2003))。A2E 會自行產生單 態氧，其會與A2E反應，以在碳-碳雙鍵處產生環氧化物 (Sparrow等人，同前文出處）。於A2E之光激發時，氧反應性 物種之產生會對細胞造成氧化傷害，經常造成細胞死亡。 一種阻斷A2E形成之間接方法，藉由抑制A2E之直接先質全 及式-視黃醛之生物合成，已被描述（參閱美國專利申請案 公報2003/0032078)。但是，其中所述方法之實用性係受到限 制，因為全及式視黃醛之產生係為視覺循環之重要成份。 其他所述之療法包括中和因氧化自由基物種所造成之傷 害，利用超氧化物-歧化酶擬似物（參閱，例如，美國專利 申請案公報2004/0116403)，及在視網膜細胞中以帶負電荷之 磷脂抑制A2E-所引致之細胞色素C氧化酶（參閱，例如，美 國專利申請案公報2003/0050283)。 本文中所述烷氧基苯基連結之胺衍生化合物可用於預 防、降低、抑制或減少A2E與A2E-相關及/或衍生之分子在 RPE中之蓄積（意即沉積）。不希望被理論所束缚，由於RPE 對於維持受光體細胞之完整性係為重要，故預防、降低或 抑制對RPE之傷害可抑制視網膜神經元細胞（特別是受光 體細胞）之變性（意即增強存活或增加或延長細胞存活 力）。會專一性地結合至A2E、A2E-相關及/或衍生之分子或 與其交互作用，或會影響A2E形成或蓄積之化合物，亦可 減少、抑制、預防或降低A2E或A2E-相關及/或衍生分子之 134931-1 -155 - 200922548 一或多種毒性作用，其會造成視網膜神經元細胞（包括受光 體細胞）傷#、㈣或神經變t生，或以某種方式降低視網膜 独元細胞存活力。此種毒性作用包括細胞轉之誘發、 早態氧之自行產生與氧反應性物種之產生；單態氧之自行 產生，以形成A2E-環氧化物，其會引致DNA損傷，因此傷 害細胞職’及引致細胞傷害；使細胞膜溶解；改變溶酶 體功能；及影響前細胞凋零蛋白質自粒線體之釋出。 在其他具體實施例中，本文中所述之化合物可用於治療 其他眼部疾病或病症’例如青光眼、視錐-視網膜桿營養障 f '視網膜脫落 '出血或高血壓視網膜病、色素性視網膜 炎、視覺神經病、炎性視網膜疾病、增生性破璃體視網膜 病、遺傳視賴營铸礙、對視神以外練損傷（攀如因 身體損傷、過度光曝露或雷射光）、遺傳性視覺神經病、由 Μ性#1所致或因不利藥物反應或維生素缺乏所造成之神 _'SOTsby氏基底營養障礙、㈣膜炎、與阿耳滋海默氏 ^有關聯之視網膜病症、與多發性硬化有關聯之視網膜 :::正，與病毒感染(巨細胞病毒或單純癌療病毒)有關聯之 罔膜病症、肖巴金生氏病有關聯之視網膜病症、與侧 、關％之視網膜病症或進行性視網膜萎縮或變性之盆他开 另—項特殊具體實施例中，該疾病或病症係“機 二:化學或樂物所引致之損傷、熱損傷、放射損害' 雷射損傷所造成。主題化合物可用於治療遺傳 ”非遺傳性視網膜營養障礙兩者 防眼睛免於環境”用於預 損傷s如先線所引致之氧化視網
13493M -156- 200922548 膜傷害、雷射所引致之視網膜傷害、”閃光彈損傷”或”光眩 目”，折射誤差，包括但不限於近視（參閱’例如，QuinnGE 等人 Nature 1999 ; 399 : 113-114 ; Zadnik κ 等人，⑽咖 2〇〇〇 ;姻： 143-144 ; Gwiazda J 等人，Nature 2000 ; 404 : 144)等。 在其他具體實施例中，係於本文中提供一些方法，用於 抑制視網膜中之新血管生成作用（包括但不限於新血管青 光眼），使用任一種或多種如本文詳述之烷氧基苯基連結之 〔 胺衍生化合物，包括具有如式（A)_(E)、（1)、⑼、（na)、_ 之任一個中所提出結構及其亞結構之化合物，及本文中所 述特定烷氧基苯基連結之胺化合物。在某些其他具體實施 例中，係提供一些方法，用於降低視網膜中之缺氧，使用 本文中所述之化合物。此等方法包括對有需要之病患投予 組合物，其包含藥學上可接受或適當之賦形劑（意即藥學上 可接受或適當之載劑）’與如本文詳述之烷氧基笨基連結之 胺衍生化合物，包括具有如式①、（II)、（IIa)、（nb)之任一個 1..中所提出結構及其亞結構之化合物，及本文中所述之特定 烧氧基苯基連結之胺化合物。 僅只是作為解釋而不被任何理論所束缚，且如本文中更 詳細地討論者，暗適應之視網膜桿受光體係引起極高代謝 需求（意即，能量之支出（ATP消耗）與氧之消耗）Q所形成之 缺氧可造成及/或加重視網膜變性，其多半係在其中視網膜 血管分佈已被危害到之情況下過度增大，包括但不限於一 些症狀，譬如糖尿病患者之視網膜病、斑點水腫、糖尿病 患者之斑病、視網膜血管閉塞（其包括視網膜靜脈閉塞與視 134931-1 -157- 200922548 網膜動脈閉塞）、早產之視網臈病、絕血再灌注相關之視網 膜相傷以及呈與老化有關聯之斑點變性（amd)之潮濕形式。 再者，視網臈變性與缺氧可能會導致新血管生成作用，其 依，可使視網膜變性之程度惡化。本文中所述會調制視覺 循環之烷氧基苯胺衍生化合物可被投予，以預防、抑制及/ 或延遲視網膜桿受光體細胞之暗適應，且可因此降低代謝 需求，藉以降低缺氧及抑制新血管生成作用。 ， 作為背，7、’氧係為關於在哺乳動物中保存視網膜功能之 重要新陳代謝產物，而視網膜缺氧可為具有絕血作為成份 之許多視網膜疾病與病症中之一項因素。在具有雙血管供 應至視網膜之大部份哺乳動物（包括人類）中，内部視網膜 =氧合作用係經過視網膜内微血管分佈達成，其與會供應 氧至RPE與文光體之脈絡膜血管層比較係為稀少。不同企 管供應網絡係產生越過視網膜厚度之不均勻氧張力你· 等人，/卿細/域％•心.43 ·· 19助（麗)）。越過視網臈 (㉟之氧波動係與不同微血管密度，及藉由各種視網膜神娘 凡與神經膠質之耗氧量上之不一致兩者有關。 局部氧張力可顯著地影響視網膜及其微血管分佈，其方 式是調節一陣列影響企管劑，包括例如灰管内皮生長因子 (VEGF)(參閱，例如，Werdich等人卸知版κ期）； Arden等人，& x⑽喊〇/ 89 : 764 (2〇〇5))。咸認視網膜桿受 光體具有任何細胞在身體中之最高代謝速率（參閱，例如^ Ardm寺人’同前文出處）。在暗適應期間’視網膜桿受光 體係恢復其高細胞質妈含量，經由cGMp_選通飼通道，伴隨 134931-1 •158- 200922548 著鈉離子與水之共同擠出。鈉 刑自6亥細胞之流出為ATP依賴 性過程’以致視網膜神經 & 一 凡在暗視力（意即暗適應）下係消 tr達經估計五倍更多之氧，與明視力（意即光適應）狀態 ^交。因此’在受光體特徵性暗適應期間，高代謝需求會 V致氧含量在暗適應視網財之㈣局部降低⑽福等人，
Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34 : 516 (1993))。 不被任—理論所㈣’在具有疾病或症狀，#如1中視 網膜灰管分佈係已被危害到之中央視網膜靜脈閉塞之病患 視網膜中，視網膜缺氧可進一步增加。漸增之缺氧可增加 對視覺威脅、視網膜新血管生成作用之感受性。新血管生 成作用為新的功能性微血管網絡以紅血球灌注之形成，且 為視網膜變性病症之特徵，包括但不限於糖尿病患者之視 網膜病、早產之視網模病、濕獅及中拇視網膜靜脈閉塞。 預防或抑制視網膜桿受光體細胞之暗適應，藉以降低能量 之支出與氧之消耗（意即降低代謝需求），可抑制或減緩視 周膜又I·生及/或可促進視網膜細胞（包括視網膜桿受光體細 胞與視網膜色素上皮（_細胞）之再生作用，且可降低缺 氧，及可抑制新血管生成作用。 於本文中係描述-些方法，用於抑制（意即以生物學上或 統計學上顯著之方式降低、預防、減緩或阻滯）視網膜細胞 (i括如本文中所述之視網膜神經元細胞與处E細胞）之變 性及/或降低（意即以生物學上或統計學上顯著之方式預防 或減’爰抑帝j、消除）視網膜絕血。亦提供一些方法，用於 在眼睛中，特別是在視網膜中抑制（意即以生物學上或統計 134931-1 -159- 200922548 學上顯著之方式降低、預防、減緩或阻滯）新血管生成作 用。此種方法包括使視網膜’且因此使視網膜細胞(包括視 網膜神經儿細胞’譬如視網膜桿受光體細胞與咖細胞）虫 ^少―種本文中所述μ氧基笨㈣生化合物接觸，該;匕 &物係抑制至少一種視覺循環从物構酶(1可包括 …-視黃基醋之異構化作用之抑制)，在可預防、抑制 =遲視賴桿受㈣細胞錢網財之暗適應之條件及 Γ下。如更詳細地於本文中所述者，在特定具體實施例 中，接觸視網膜之化合物係與異構酶或酵素複合物’在視 網膜中之鹏細胞内交互作帛，且抑制、阻斷或以某種方 式干擾異構酶之催化活性。因此，全及柄黃基醋之異構 化作用係被抑制或降低。該至少一種苯乙稀基衍生化人物 (或：含至少一種化合物之組合物)可被投予已發展出及以 眼目月疾病或病症作為表象或處於發展眼睛疾病或病症之危 險下之病患，或呈現或處於呈現症狀譬如視網膜新血管生 成作用或視網膜絕血之危險下之病患。 、:為背景’視覺循環（亦稱為類視色素循環）係指視黃醇/ 視黃越之m與全n，形式間之料與光所媒介轉換系 列，其係發生在眼睛之受光體與視網膜色素上皮（鹏）細胞 中。在脊椎動物受光體細胞中，光子會造成亞視普 基發色團之異構化成經偶合至視覺視蛋白受體之全及式_ 亞視黃基。此光異構化作用會觸發視蛋白之構形變化，其 依次會引發被稱為光轉導之反應之生物化學鏈等、 A臓.触尸知侃65 851_79 (2〇〇3))。在光之吸收，及⑹κ 134931-1 -160- 200922548 視黃趁之光異構化成全及4·視黃搭之後，視覺發色團之再 生作用為在恢復受光體至其暗適應狀態上之一個重要步 驟。視覺色素之再生作用需要發色團被轉化回復成u_虞式_ 組悲（回顧於 McBee 等人，Prog. 尺從 20 : 469-52 (2001) 中）。發色團係自視蛋白釋出’且在受光體中被視黃醇脫氫 酶還原。全及4·-視黃醇產物係被捕獲在相鄰視網膜色素上 皮（RPE)中’呈不溶性脂肪酸酯形式，於稱為視網膜體之亞 細胞結構中（Imanishi 等人，乂 CW/ 所〇/. 164 : 373-78 (2004))。 在視覺循環期間’於視網膜桿受體細胞中，在視覺色素 分子内之11-看4·視黃醛發色團，其係被稱為視紫質，係吸 收光線之光子且係被異構化成全及4,組態，藉以活化光轉 導1¾式反應。視紫質為G-蛋白質偶合之受體（gpcr)，其包 含藉由胞外與細胞質圈環而互連之七個跨膜螺旋結構。當 類視色素之全及4’形式仍然共價結合至色素分子時，此色 素係被稱為變性視紫質’其係以不同形式（例如變性視紫質 I與變性視紫質II)存在。然後，使全及4,類視色素水解，且 視覺色素係呈脫辅基蛋白，視蛋白之形式，其亦於此項技 藝與本文中稱為脫輔基-視紫質。此全及式類視色素係被輸 送或查伯酮（chaperone)化離開受光體細胞，且越過胞外空間 至RPE細胞’其中類視色素係被轉化成、異構物。咸 認類視色素在RPE與受光體細胞間之移動係藉由各細胞類 型中之不同查伯酮（chaperone)多肽達成。參閱Lamb等人視 網膜與眼睛研究上之發展73 ·.说Ί-对） 在光狀態下’視紫質係連續地轉變經過三種形式，視紫 134931-1 -161 - 200922548 二=紫質及脫輔基-視紫質。當大部份視覺色素係呈 ^田^^心意即與㈣相黃搭結合^視網膜桿受光 暗適應”狀態。當視覺色素主要係呈變性視紫 将M κ醛、·Ό s )，受光體細胞之狀態 蛋白光適應而當視覺色素為脫辅基-視紫質（或視 被稱為"：：具有經結合之發色團時’受光體細胞之狀態係 被稱為視紫質耗乏"。受 不同能量命要旦曰x 胞三種狀態之每一種具有 適應狀^ 量之聊與氧係被消耗。在暗 二中’視紫質對陽離子通道未具有調節作用，其係 :持子(職+與Ca2+)之流入。於暗狀態期間， =1離子在細胞中之適當含量，受光體細胞係主 由ATP依賴性泵輸送陽離子離開細胞。因此，此暗 電 '之維持係需要大蚩夕旦 此里，而這成高代謝需求。在光 輕狀0，變性視紫質係觸發酵素階式反應程序，其會 子衷一、之水解作用，其依次在受光體細胞膜中關閉陽離 η:道。於視紫質耗乏之狀態中，發色團係自變性視 甘、解，以形成脫輔基蛋白，視蛋白（脫辅基_視紫質）， ^部份調節陽離子通道，以致視網膜桿受光體細胞，应 2應狀態中之受光體比較，顯示經減弱之電流，而造； 適度代謝需求。 ^正常光狀態下，視網膜桿受光體在暗適應狀態中之發 二!:艮小，通常為2%或較少，且細胞主要係呈光適應或視 '、貝毛乏狀態’其與暗適應狀態中之細胞比較，整體係造 成相對較低代謝需求。但是，於夜晚，暗適應受光體狀態 134931-1 -162- 200922548 之相對發生率㈣遠地增加，此係由於光適應之不存在及，， 暗"視覺循環在聰細胞中之持續操作所致，其係以 視κ酸補充視網膜才干叉光體細胞。此種轉變至視網膜桿受 光體之暗適應會造成增加代謝需求（意即，經增加之ATP與 氧消耗)’最後導致視網膜缺氧，及血管生成之後續引發： 對視網臈之大部份絕血性發作因此係發生在黑暗中，例如 在夜晚，於睡覺期間。 不被任何理論所束缚，在”暗，，視覺循環期間之治療介入 可預防視網膜缺氧與新血管生成作用，其係因暗適應視網 膜桿受光體細胞中之高代謝活性所造成。僅只是作為一項 實例，藉由投予任一種本文中所述之化合物，其係為異構 酶抑制齊卜以改變，.暗"視覺循環，視紫質（意即經結合之n_ 則.視纽）可被降低或耗盡，預防或抑制視網膜桿受光體 之暗適應。其依次可降低視網臈代謝需求，減弱視網膜絕 血與新企管生成作用之夜間危險，且藉以抑制或減緩視網 膜變性。 於-項具體實施例中，本文中所述之至少—種化合物（意 即如本文詳述之院氧基苯基連結胺衍生化合物，包括且有 、ω，、_、_之任—個中所提出結構及 ，、亞結構之化合物，及本文中所述之特定貌氧基苯基連結 之胺化合物）’其例如係阻斷、降低、抑制或以某種方式， 以統計學上或生物學上顯荖 心 ⑬予上』者之方式減弱視覺循環異構酶之 Τ化活性’可預防、抑制或延遲視網膜桿受光體細胞之暗 、應，猎以抑制(意即降低、消除、預防'減緩其進展，或 134931-1 -163- 200922548 以統計學上或生物學上顯著之方式降低）眼睛視網膜之視 網膜細胞之變性（或增強視網膜細胞之存活）。於另一項具 體貫施例中，烷氧基苯基連結之胺衍生化合物可預防或抑 制視網膜桿受光體細胞之暗適應，藉以降低絕血（意即以統 汁學上或生物學上顯著之方式減少、預防、抑制、減緩絕 血之進展）。於又再另一項具體實施例中，本文中所述之任 一種烷氧基苯基連結之胺衍生化合物可預防視網膜桿受光 體細胞之暗適應，藉以在眼睛之視網膜中抑制新血管生成 作用。因λ，本文係提供-些方法，用於抑制視網膜細胞 變性，用於抑制病患眼睛之視網膜中之新血管生成作用， 及用於降低病患眼睛中之絕血，其中該方法係包括在足以 防止、抑制或延遲視網膜桿受光體細胞之暗適應之條件與 時間下’投予至少—種本文中所述之烧氧基苯基連結之胺 何生化合物。此等方法與組合物係因此可用於治療眼睛疾 病或病症，包括但不限於糖尿病患者之視網膜病、糖尿病 患者之斑病、視網膜血管閉塞、早產之視網膜病或絕血再 灌注相關之視網膜損傷。 本文中所述之烷氧基苯基連結之胺衍生化合物（意即如 本文洋述之烷氧基苯基連結之胺衍生化合物，包括具有如 式㈧-⑹、⑴、（II)、（IIa)、（IIb)之任一個中所提出結構及其 亞結構之化合物’及本文中所述之特定烷氧基苯基連結之 胺化α物）可預防（意即延遲、減緩、抑制或降低）視覺色素 發色團之恢復，其可預防或抑制或阻滯視黃醛之形成，且 可增加視育基酯類之含量，其係擾亂視覺循環，抑制視紫 134931-1 -164· 200922548 貝再生作肖且其係預防、減緩、延遲或抑制視網膜桿 受光體細胞之暗適應。在某些具體實施例中，當視網膜桿 受光體細胞之暗適應係於化合物存在下被預防時，暗適應 係實質上被預防，且為視紫質耗乏或光適應之視網膜桿受 光體細胞之數目或百分比係被增加，與在藥劑不存在下為 視紫質耗乏或光適應之細胞之數目或百分比作比較。因 此，在某些具.體實施例中，當視網膜桿受光體細胞之暗適 應係被預防（意即實質上被預防）時’僅至少2%之視網膜桿 受光體細胞為暗適應，類似在正常光狀態期間呈暗適應狀 心之細胞之百分比或數目。在其他某些具體實施例中，於 藥劑投藥後，至少 5-10%，10-20%，20-30%，30-40%，40-50%, 50-60% 或60-70%之視網膜桿受光體細胞為暗適應。在其他具體實 施例中，化合物係用以延遲暗適應，且於化合物存在下， 視網膜桿受光體細胞之暗適應可被延遲30分鐘、一小時、 兩小日守、二小時或四小時，相較於視網膜桿受光體於化合 物不存在下之暗適應比較上而言，當投予烷氧基苯基連 結之胺衍生化合物以致化合物在光適應狀態期間有效地抑 制又貝之異構化作用時，此化合物係以使暗適應之視網膜 才干又光體細胞之百分比降至最低之方式投予，例如，僅2%, 5%’ 10%’ 20%或25%之視網膜桿受光體為暗適應（參閱例如， 美國專利申請案公報2006/0069〇78 ;專利申請案號PCT/US2007/ 002330) 〇 在視網膜中，於至少一種烷氧基苯基連結之胺衍生化合 物存在下，視紫質於視網膜桿受光體細胞中之再生作用可 ^4931-1 -165- 200922548 被抑制’或再生作用之速率可至少一部份被降低（意即以統 ^予上或生物學上顯著之方式抑制、降低或減少），其方式 疋預防視黃醛之形成，降低視黃醛之含量，及/或增加視黃 :¾.酉旨类員3 、 3夏。為測定視紫質於視網膜桿受光體細胞中之 再生作用之程度’故視紫質之再生作用之程度（其可被稱為 ρ白層）可在允許化合物與視網膜間之接觸前（意即在藥 J才又藥之别）測定。在一段足供化合物與視網膜及視網膜之 、t交互作用之日守間後（意即於化合物投藥後），可測定視 务貝再生作用之程度（其可稱為第二階層）。與第一階層比 ’;第一 1¼層上之降低係顯示該化合物會抑制視紫質之 再生作用。視紫質產生之含量可在各劑量之後，或在任何 數目之劑讀測定，及在整個治療服用法中進行，以特徵 鑒定藥劑對視紫質再生作用之影響。 在某些具體實施例中’需要本文中所述治療之病患可具 有會造成或致使視網膜桿受光體使視紫質於視網膜中再生 :能力減弱之疾病或病症。舉例言之，在患有糖尿病之病 心令’視紫質再生仙之抑制（或視㈣再生作用速率之降 低）可為徵候性。除了在投予本文中所述院氧基苯基連結之 胺衍生化合物前後測定視紫質在 貝社/、有搪尿病之病患中之再 生作用程度以外’化合物之作用亦可以下述方式作特徵鑒 疋將投予化合物之第:個病患（或第—組或許多病患）與 具有糖尿病但其並未接受藥劑之笛_加— 斗々±、+ 糾弟—個病患（或第二組或 許多病患）中之視紫質再生作用之抑制作比較。 a 於另一項具體實施例中，係提供—Λ 裡方法，用於預防或 134931-1 -166 - 200922548 抑制視網膜桿受光體細胞（或多個視網膜桿受光體細胞）在 視網膜中之暗適應，該方法包括使視網膜與至少一種本文 中所述之烷氧基苯基連結之胺衍生化合物（意即如本文詳 述之化合物，包括具有如式（I)、（II)、（IIa)、（IIb)之任一個中 所提出結構及其亞結構之化合物，及本文中所述之特定垸 氧基苯基連結之胺化合物），在足以允許藥劑與存在於視網 膜細胞（譬如RPE細胞）中之異構酶間之交互作用之條件與 f.時間下接觸。可測定11_廣式-視黃醛在視網膜桿受光體細胞 中，於化合物存在下之第一個含量，且與，-視黃醛在 視網膜桿受光體細胞中，於化合物不存在下之第二個含量 比較。當11-肩Γ 4、-視黃醛之第一個含量係低於u_廣視黃 醛之第二個含量時，係需要視網膜桿受光體細胞之暗適應 之預防或抑制。 抑制視紫質之再生作用亦可包括增加存在MRI>E細胞中 之11-脣4，-視黃基酯類於化合物存在下之含量，與存在於 1, RPE細胞中之11-7赞式-視黃基酯類於化合物不存在下（意即 在藥劑投藥前）之含量比較。可使用兩光子成像技術以觀看 與分析RPEki網膜體結才冓，咸認該結構會儲存視黃基 酯類（參閱，例如，Imanishi等人，^ c⑷历从164 : 373 83 (2謝)，
Epub 2004年1月26日）。視黃基酯類之第一個含量可在化合 物投藥之前測$，而視黃基醋類之第二個含量可在投予第 一份劑量或任何後續劑量之後測定，其中與第—個含量比 較’於第二個含量上之增加係顯示該化合⑯會抑制視紫質 之再生作用。 134931*1 167- 200922548 視黃基酯類可藉由梯度HPLC，根據此項技藝中所實施之 方法分析（參閱，例如，Mata等人，〜狀⑽36 : 69-80 (2002);
Trevino 等人，丑φ.所乂 208 : 4151-57 (2005)) 〇 為度量 11-/# 式與 全及4’視黃醛，類視色素可在恒定組成HPLC上分析（參閱， 例如Trevino等人，同前文出處）之前，藉由甲醛方法（參閱， 例如，Suzuki 等人，烈.28: 1061-70 (1988); Okajima 與 Pepperberg， Ex:/?· £：ye 65 : 331-40 (1997))或藉由羥胺方法（參閱，例如， Groenendijk 等人，所所即Acto. 617 : 430-38 (1980))萃取。 類視色素可以分光光度測定方式監測（參閱，例如，Maeda 等人，/ A^roc/iem. 85 : 944-956 (2003) ; Van Hooser 等人，《/.所从 Oiem. 277 : 19173-82 (2002))。 於本文中所述用於治療眼睛疾病或病症，用於抑制視網 膜細胞變性（或增強視網膜細胞存活），用於抑制新血管生 成作用，及用於降低視網膜中之絕血之方法之另一項具體 實施例中，預防或抑制視網膜桿受光體細胞在視網膜中之 暗適應係包括增加脫輔基-視紫質（亦稱為視蛋白）在受光 體細胞中之含量。視覺色素之總含量約等於視紫質與脫輔 基-視紫質之總和，且此總含量保持恒定。因此，預防、延 遲或抑制視網膜桿受光體細胞之暗適應可改變脫輔基-視 紫質對視紫質之比例。在特定具體實施例中，藉由投予本 文中所述烷氧基苯基連結之胺衍生化合物而預防、延遲或 抑制暗適應可增加脫輔基-視紫質含量對視紫質含量之比 例，相較於藥劑不存在下（例如在藥劑投藥前）之比例。脫 輔基-視紫質對視紫質之比例上之增加（意即統計學上或生 134931-1 -168- 200922548 物子上顯著增加）顯示視紫質耗乏之視網膜桿受光體細胞 之百刀比或數目係被增加，而為暗適應之視網膜桿受光體 、、、月0之百77比或數目係被降低。脫輔基_視紫質對視紫質之 "T在2個療程中測定，以監測藥劑之作用。 測疋或特徵鑒定化合物預防、延遲或抑制視網膜桿受光 體細=之暗適應之能力，可在動物模式研究中測得。視紫 、 里及脫輔基-視紫質對視紫質之比例，可在投予藥 飢其可個別稱為第一個含量或第一個比例）之前，然後在 樂劑之第一個或任何後續劑量(其可個別稱為第二個 含量或第二個比例）之後測定，以測定及註實脫輔基-視紫 質之^量係、大於脫辅基.視紫質在並未接受該藥劑之動物 視網中之含量。視紫質在視網膜桿受光體細胞中之含量 可根據此項技藝中所實施及本文t所提供之方法進行（參 閱。例如，Yan 等人 乂臟 CTzem. 279 : 48189-96 (2004))。 而要此種治療之病患可為人類或可為非人類靈長類動物 或，其他動物(意即獸醫用途)’其已發展出眼睛疾病或病症 之或其係處於發展眼睛疾病或病症之危險下。非人 二、斤長頒動物及其他動物之實例包括但不限於農場動物、 寵物及動物園動物（例如馬、乳牛、水牛、路馬、山羊、兔 :等二、狗、黑獲獲、㈣、大獲猩、猴子、象、熊、大 亦於本文中提供者為抑制（降低、減緩、預防）變性及增 強視網膜神經元細胞存活（或延長細胞存活力）之方法，其 包括對病患投予組合物，其包含藥學上可接受之載劑，與 134931·】 -169- 200922548
本文詳述之烷氧基苯基連結之胺衍生化合物，包括具有式 (I)、（II)、（Ila)及（lib)中所提出任一種結構及其亞結構之化合 物’以及本文所述之特定烷氧基苯基連結之胺化合物。視 網膜神經元細胞包括受光體細胞、兩極細胞、水平細胞、 神經節細胞及無長突細胞。於另一項具體實施例中，係提 供些方法’用於增強存活或抑制成熟視網膜細胞譬如 RPE細胞或Muller神經膠質細胞之變性。在其他具體實施例 中，係知:供一種在病患眼睛中預防或抑制受光體變性之方 法。一種預防或抑制受光體變性之方法可包括在病患眼睛 中恢復受光體功能之方法。此種方法包括對該病患投予組 合物，其包含如本文中所述之烷氧基苯基連結之胺衍生化 合物，與藥學上或可接受之載劑（意即賦形劑或媒劑）。更 明確言之，此等方法包括對病患投予藥學上可接受之賦形 劑，與本文中所述之烷氧基苯基連結之胺衍生化合物，包 括具有本文中所述式（I)、（II)、（IIa)及（IIb)中所提出任一種結 構或其亞結構之化合物。不希望被理論所束缚，本文中所 述之化合物可抑制類視色素循環（意即視覺循環）之異構化 作用步驟，及/或可在眼睛中減緩類視色素循環中之發色團 、笨 田 通置〇 眼睛疾病可至少一部份由於眼睛中之脂褐質色素蓄積及 /或N-亞視黃基_N_視黃基乙醇胺（A2E)之蓄積所造成。因此， 在某些具體實施例中’係提供—些方法’用於抑制或預防 脂褐質色素及/或A2E在病患眼睛中之蓄積。此等方法包括 對該病患投予組合物，其包含藥學上可接受之載劑，與如 134931-1 -170- 200922548 本文詳述之烷氧基苯基連結之胺化合物，包括具有如式 (A)-(E)、（I)、（II)、（Iia)及（lib)之任一個中所提出結構或其亞 結構之化合物。 烷氧基苯基連結之胺化合物可被投予具有過量之類視色 素在眼睛中（例如過量之11-看4,-視黃醇或11-/# 4,-視黃 搭）' 過量之類視色素廢棄產物或中間物於全及4·-視黃链 之再循環中或其類似情況之病患。在投予本 種化合物期間或之後’本文中所述及此項技藝中所實施之 方法可用以測定一或多種内源類視色素在病患中之含量是 否被改變（以統計學上顯著或生物學上顯著之方式增加或 減少）。視紫質，其係由蛋白質視蛋白與視黃醛（一種維生 素A形式）所組成，係位於眼睛視網膜中之受光體細胞之細 胞膜内，且催化視覺中之唯一光線敏感性步驟。比膺式_ 視黃醛發色團係位於蛋白質之口袋中，且當光線被吸收 時，係被異構化成全及4·視黃醛。視黃醛之異構化作用會 導致視紫質形狀之改變，其係觸發會導致藉由視神經傳送 至腦部之神經脈衝之反應之階式反應。 在脊椎動物眼睛中測定内源類視色素含量及此種類視色 素之過里或不足之方法，係揭示於例如美國專利申請案公 報案號：200遍屬2(其_内容係以其全文併於本^供參 考）中。在病患中測定内源類視色素含量之其他方法，其可 用於測定此種類視色素之含量是否高於正常範圍，且包括 例如藉由高壓液相層析法(_)分析得自病患之生物試樣 中之類視色素。例如，類視色素含量可在生物試樣中測定， 134931-1 • 171 - 200922548 其係為得自病患之血液試樣（其包括血清或血漿）。生物試 樣亦可包括玻璃狀流體、水狀液、眼球内流體、視網膜下 流體或眼淚。 例如，血液試樣可得自病患，且在此試樣中之不同類視 色素化合物及一或多種類視色素化合物含量可藉由正相高 壓液相層析法（HPLC)(例如以Hpil〇〇 HpLC與Beckman,
Ultrasphere-Si’ 4.6毫米χ 250毫米管柱，使用1〇%醋酸乙酯/9〇% 己烷，在1.4毫升/分鐘之流率下）分離及分析。類視色素可 藉由例如在325耄微米下之偵測，使用二極體陣列偵測器與 HP Chemstation Α·03.03軟體檢出。在類視色素上之過量可例如 藉由將試樣中之類視色素之分佈形態(意即定性，例如特定 化合物之同一性，與定量，例如各特定化合物之含量）與得 自正常病患之試樣作比較而測得。熟悉此種檢測與技術且 係容易地明瞭該適當對照組之熟諳此藝者係被包含在内。 於本文中使用之增加或過度含量之内源類視色素，譬如 iw#式-視黃醇或u-膺式_視黃醛，係指内源類視色素之含 量高於相同物種之年輕脊椎動物之健康眼睛中所發現者。 烷虱基苯基連結之胺衍生化合物之投藥係降低或消除對内 内源類視色素 源類視色素之需要。在某些具體實施例中 :含量可在烷氧基苯基連結之胺化合物之任一個或多個劑 量係被投予病患之前與之後比較，以敎化合物對内源類 視色素在病患中之含量之作用。 於另-項具體實施例中，本文中所述用於治療眼睛疾病 或病症，用於抑制新血管生成作用，及用於在視網膜中降 134931-1 -172- 200922548 :絕血之方法’係包括投予至少一種本文中所述之烷氧基 苯基連結之胺化合物’藉以達成降低代謝需求，其包括於 視網膜桿受光體細胞中達成在ATP消耗上及在耗氧量上之 降低。如本文中所述，在暗適應視網膜桿受光體細胞中AT? 與乳之消耗係大於在光適應或視紫f耗乏之視網膜桿受光 體細胞m，在本文中所述方法中利用該化合物可降 低ATP在經預防、抑制或延遲而免於暗適應之視網膜桿受 光體細胞中之消耗’與暗適應之視網膜桿受光體細胞（譬如 在投予或接觸化合4勿或從未曝露至該化合物之細胞前之細 胞）比較。 可預防或抑制視網膜桿受光體細胞之暗適應之本文中所 述方法可因此降低視網財之缺氧（意即以統計學上或生 物學上顯著之方式降低）。例如，缺氧之程度（第—階層） 可在引發治療服用法之前，意即在化合物（或如本文中所述 匕3忒化合物之組合物）之第一次服藥前測定。缺氧之程度 (例如第二階層）可於第一次服藥之後，及/或於任何第二次 錢續服藥後敎，以在整個治療服用法中監測及特徵赛 疋缺氧。在缺氧之第二個（或任何後續）階層上之減少（降 低）’相較於最初投藥前之缺氧程度，係表示該化合物與治 療服用法會預防視網膜桿受光體細胞之暗適應，且可用於 治療眼部疾病與病症。氧之消耗、視網膜之氧合作用及/ 或在視網膜中之缺氧可使用此項技藝中所實施之方法測 传。例如’視網膜之氧合作用可藉由度量黃素蛋白在視網 膜中之肇光測得（參閱，例如美國專利4,569,354)。另—種舉 134931-1 •173- 200922548 方法係為視網膜氧定量法，其係在接近視神經盤之視 網膜之大血管中度量血液氧飽和。在引貞測視網膜血管結 構中之瓷化之岫，此種方法可用以確認及測定視網膜缺氧 之程度。 生物試樣可為血液試樣（血清或血漿可自其製成）、生物 體甙樣、體液（例如玻璃狀流體、水狀液、眼球内流體、 視網膜下流體或眼淚）、組織分離塊、器官培養物或得自病 / .患或生物來源之任何其他組織或細胞製劑。試樣可進一步 才曰其中形態學完整性或物理狀態已被瓦解之組織或細胞製 劑例如藉由解剖、解離、促溶、分級分離、均化、生物 化學或化學萃取、粉碎、来乾、音振或任何其他用以處理 1生自病患或生物來源之試樣之方式。病患或生物來源可 為人類或非人類動物、初生細胞培養物（例如視網膜細胞培 養物），或培養修改之細胞系，包括但不限於基因工程之細 月^系，其可含有染色體上完整或基因副體重組核酸順序、 I;不滅或可不滅細胞系、體細胞雜種細胞系、經分化或可分 化之細胞系、經轉變之細胞系等。成熟視網膜細胞，包括 視 罔膜神經元細胞、RPE細胞及Muuer神經膠質細胞可存在 於或單離自如本文中所述之生物試樣。例如，成熟視網膜 細胞可得自初生或長期細胞培養物，或可存在於或單離自 传自病患（人類或非人類動物）之生物試樣。 視網膜細胞 視網膜為位於眼睛中之玻璃狀體與脈絡膜間之神經組織 之薄層。在視網膜中之主要地標為視網膜中央凹、斑點及 134931-1 -174- 200922548 視神經盤。視賴係接近後面區段為最厚，而接近周圍變 得較薄。斑點係位於後面視網膜中，且含有視網膜中央凹 與小凹。小凹含有最高視錐密度之_，且因此在視網膜 中賦予最高視覺敏度。小凹係被包含在視網臈中央凹中，、 其係被包含在斑點中。 視網膜之末梢部份會增加視野。末梢視網膜係延伸至睫 狀體前面’且係、被區分成四個區域：接近末梢（最後面）、 中末梢、遠末梢及㈣緣（最前面）。鑛㈣表示㈣膜之 終端。 如此項技藝中所明瞭及於本文中使用之神經元(或神智 細胞）一詞’係表示源自神經上皮細胞先質之細胞。成熟神 經兀(思即完全分化之細胞)顯示數種特定抗原標記物。神 經元可於功能性上歸類成四組：⑴傳人神經元（或感覺神經 兀其係、傳送訊息至腦部中’提供有知覺認知與運動神經 調⑵運動神經元，其係傳送指令至肌肉與腺體；⑶中 間神I:兀’其係負責局部電路系統；及⑷投射中間神經 兀，其係從腦部之-個區域轉換訊息至另一個區域，因此 ，有長軸索。巾間神經元係處理腦部之料亞區域内之訊 息’且具有相對較短軸索。神經元典型上具有四個經界定 區域細胞體（或體細胞）；無軸索細胞；樹枝狀突起； 及突觸前末端。樹枝狀突起係充作自其他神經細胞之訊息 原始輸入。轴索係、將細胞體中所引發之電信號運送至其 他珅經兀或至效應子器官。在突觸前末端處，神經元係傳 送訊息至另一個細胞（胞突接合後細胞），其可為另一個神 134931-1 -175- 200922548 經元、肌細胞或分泌細胞。 視網膜係由數種類型之神經元細胞所組成。如本文中所 述’可於活體外藉此方法培養之視網膜神經元細胞之類型 係包括受光體細胞、神經節細胞及中間神經元，譬如兩極 細胞、水平細胞及無長突細胞。受光體為特殊化之光反應 性神經細胞’且包括兩個主要種類’視網膜桿與視錐。視 網膜桿係涉及暗視力或微弱光線視覺，然而明視力或明亮 光線視覺係來自於視錐。許多神經變性疾病，譬如會造成 失明之AMD，會影響受光體。 自其細胞體延伸，受光體具有兩個形態學上不同之區 域，内部與外部節段。外部節段係位於距受光體細胞體最 m處，且含有將入射之光能轉換成電脈衝（光轉導）之視神 經盤。外部節段係以極小且脆性纖毛連接至内部節段。外 邛節之大小與形狀係在視網膜桿與視錐之間改變，且係 依視網膜内之位置而定。參閱HGgan，讀學..霉
^ (Hogan f a ( ^ ^ ). WB Saunders ； Philadelphia, PA (咖)）；毅料硬經，第8版，B_等人，㈣麵與題屬） 中之••視網膜’·。 秤經郎細胞為輸出神經元，其係 ，” •…·㈧奶Ί ,日"甲毯70 ( 括水平細胞、兩極細胞、盔县空 …、长大細胞）傳遞訊息至腦部。 極細胞係根據其形態學命名， 且接文來自受光體之輸入 /、無長突細胞連接，及以輻向 抽π万式傳达輸出至神經節 胞。無長突細胞具有平行於禎 視網膜平面之突，且具有對 經郎細胞之典型上抑制之輪屮^ 。…、長突細胞係經常藉由 134931-1 •176- 200922548 經遞質或神經調制齊丨或肽（譬如卡瑞㈣（_她）或卡賓 定素（calbindin))進行亞分類，且與彼此，與兩極細胞，及與 文光體父互作用。兩極細胞為視網膜中間神經元，其係根 據其形態學命名；兩極細胞係接受來自受光體之輸入，且 將此輸入傳送至神經節細胞 水平細胞會調制與轉換來自 大數目受光體之視覺訊息，且具有水平整合（然、而兩極細胞 係以輻向方式經過視網膜轉換訊息）。 可存在於本文中所述視網膜細胞培養物中之其他視網膜 細胞包括神經膠質細胞’譬如MuUer神經勝質細胞，與視網 胺色素上皮細胞_)。神經膠f細胞係圍繞神經細胞體與 軸索°神經勝質細胞不會運送電脈衝’但有助於維持正常 腦部功能。Muller神經膠質，在視網膜内之神經膠質細胞之 主要類型’係提供視網膜之結構載體，且係涉及視網膜之 新陳代謝作用（例如，幫助離子濃度之調節、神經遞質之降 解，及移除某些新陳代謝產物（參閱，例如，KIjavin等人"
細麵· 11 . 2985 (1991)))。Muller氏纖維（亦稱為視網膜之支 柱纖維）為視網膜之支柱神經膠質細胞，其係運行經過視網 膜之厚度，自内部限制細胞膜至視網膜桿與視錐之底部， 其係於此處形成一列接合複合物。 視網膜色素上皮（RPE)細胞係形成視網膜之最外層，藉由 Bnich氏膜與富含血管之脈絡膜分離。㈣細胞為吞噬細胞 上皮細胞之_，具有一些巨噬細胞狀之功能，其就位於 視，膜受光體下方。脑細胞之背侧表面係緊密地附列於 視網膜桿之末端，且當視神經盤自視網膜桿外部節段脫落 134931-1 -177- 200922548 二=被脏細胞内部化與消化。類似過程係伴隨著視 一舍生。廳細胞亦會產生、儲存及輸送多種有助於受 光體之正常功能與存活之因子。rpe細胞之另—種功能係 為當維生素A在光與暗適應期間，於稱為視覺循環之㈣ 中，在受光體與㈣之間移動時，使維生素a再循環。 本文中所述者為舉狀長期活體外細胞培養系統，允許 及促進成熟視網臈細胞（包括視網膜神經元）在培養物中之 存活，歷、經至少2-4週’超過2_，或歷經長達°6個月。此 細胞培養H可歸確認及㈣^絲 衍生化合物，其可用於本文所述之方法中，供治療及::： 防眼睛疾病或病症，或供預防或抑制脂褐質及/或α2ε在眼 睛中之蓄積。視網膜細胞係單離自非胚胎、非生瘤組織， 且尚未藉任何方法而不滅，譬如轉變或被致癌病毒感染。 此細胞培養系統包含所有主要視網膜神經元細胞類型（受 光體、兩極細㊆、水平細胞、無長突細胞及神經節細胞）， 亦可包含其他成熟視網膜細胞，譬如視網膜色素上皮細 胞與Muller神經膠質細胞。 例如，血液試樣可得自病患，且不同類視色素化合物及 或夕種類視色素化合物在試樣中之含量可藉由正相高壓 液相層析法（HPLC)(例如以HP1100 HPLC 與 Beckman，uitrasphere_
Sl，4.6毫米x 250毫米管柱，使用10%醋酸乙酯/9〇%己烷，在 14毫升/分鐘之流率下）分離與分析。類視色素可藉由例如 在325毫微米下之偵測，使用二極體陣列偵測器與 ehemstation· A 〇3 〇3軟體檢出。在類視色素上之過量可例如藉 134931-1 -178- 200922548 由將試樣中類視多去夕八> 色素之分佈形態（意即定性，例如特定化人 物之同-性，與定量，例如各特定化合物之含量肉= “患之§式樣比較而測得。熟悉此種檢測與技術且係容易 地明暸該適當對照組之熟諳此藝者係被包含在内。 :本文中使用之增加或過度含量之内源類視色素，链如 視黃醇或^ ·視切，係指内源類視色k含 量局於相同物種之年輕脊椎動物之健康眼睛中所發現者。 烧氧基苯基連結之胺衍生化合物之投藥係降低或消除對内 源類視色素之需要。 用於測定化合㈣療有效性之活體内與活體外方法 於-項具體實施例中’係、提供—些方法，使用本文中所 述之化合物以增強或延長視網臈細胞存活，包括視網膜神 經元細胞存活與RPE細胞存活。亦於本文中提供者為使用 本文中所述之化合物抑制或預防視網膜細胞變性之方法， 包括視網膜神經元細胞（例如受光體細胞、無長突細胞 '水 平細胞、兩極細胞及神經節細胞）’及其他成熟視網膜細 胞，譬如視網膜色素上皮細胞與Muller神經膠質細胞。在某 些具體實施例中，此種方法包括如本文中所述烧氧基苯基 連結之胺衍生化合物之投藥。此種化合物可用於增強視網 膜細胞存活，包括受光體細胞存活與視網膜色素上皮細胞 存活，抑制或減缓視網膜細胞之變性’且因此增加視網膜 細胞存活力，其可造成減緩或停止眼睛疾病或病症或視網 膜損傷之進展’其均描述於本文中。 烧氧基苯基連結之胺衍生化合物對於視網膜細胞存活 134931-1 -179- 200922548 (及/或視網膜細胞變性）之作用可藉由使用細胞培養模 式、動物模式及其他被描述於本文中及由熟諳此藝者所實 施之方法測定。作為實例而非限制，此種方法與檢測係包 括在 Oglivie 等人，161 : 675-856 (2000);美國專利 6,406,840 ; WO 01/81551 ; WO 98/12303 ;美國專利申請案號 2002/ 0009713 ; WO 00/40699 ;美國專利 6，117,675 ;美國專利 5,736,516 ; WO 99/29279 ; WO 01/83714 ; WO 01/42784 ;美國專利 6,183,735 ; 美國專利6,090,624 ; WO 01/09327 ;美國專利5,641，750 ;美國專 利申請案公報案號2004/0147019 ;及美國專利申請案公報 2005/0059148 中所述者。 可用於治療眼睛疾病或病症（包括視網膜疾病或病症）之 本文中所述化合物可抑制、阻斷、減弱或以某種方式干擾 視覺循環（於本文及此項技藝中亦稱為類視色素循環）之一 或多個步驟。在不希望被特定理論束缚下，烷氧基苯基連 結之胺衍生物可抑制或阻斷視覺循環中之異構化作用步 驟，例如，藉由抑制或阻斷視覺循環及4’ -廢4異構酶之功 能活性。本文中所述之化合物可直接或間接抑制全及式-視黃醇之異構化成為4·-視黃醇。化合物可結合至視網 膜細胞中之至少一種異構酶，或以某種方式與其交互作 用，及抑制其異構酶活性。本文中所述之任一種化合物亦 可直接或間接抑制或降低涉及視覺循環之異構酶之活性。 該化合物可阻斷或抑制異構酶結合至一或多種受質之能 力，該受質包括但不限於全及4’ -視黃基酯受質或全及式-視黃醇。替代或另外，該化合物可結合至異構酶之催化位 134931-1 -180- 200922548 置或區域，藉以抑制酵素催化至少一種受質之異構化作用 之能力。以迄今之科學數據為基礎，咸認在視覺循環期間 會催化受質之異構化作用之至少一種異構酶，係被定位於 RPE細胞之細胞質中。如本文中所討論，視覺循環之各步 驟、酵素、受質、中間物及產物尚未被闡明。雖然被稱為 RPE65之多肽，其已被發現於被結合在RpE細胞之細胞質與 細胞膜中，係被假設具有異構酶活性（且亦已於此項技藝中 被指為具有異構水解酶活性）（參閱，例如，M〇iseyev等人 P跳.胸/. 纪· 102 : 12413-18 (2004) ; Chen 等人，細如 版如·. 47 : 1177-84 (2006))，其他熟諳此藝者認為 RPE65主要是充作供全及式_視黃基酯類用之查伯酮 (參閱’例如Lamb等人，同前文出處）。 舉例之方法係被描述於本文中，及由熟諳此藝者實施， 以測疋視覺循環異構酶於任一種本文中所述化合物存在下 之酵素活性程度。f降低異構酶活生之化合4勿可用於治療 眼睛疾病或病症。因此’本文係提供一些方法，用於偵測 異構酶活性之抑制，其包括使包含異構酶之生物試樣與本 文中所述烷氧基苯基連結之胺衍生化合物接觸（意即混 合、合併或以某種方式允許該化合物與異構酶交互作用）， 然後測定異構酶之酵素活性之程度^熟諳此#者將明瞭的 是，作為對照組，於化合物不存在下或於化合物存在下已 知不會改變異構酶酵素活性之異構酶活性程度可經測定， 且與化合物存在下之活性程度比較。於化合物存在下降低 異構酶活性之程度，與於化合物不存在下之異構酶活性程 134931-1 -181 - 200922548 度比較，顯示該化合物可用於治療眼睛疾病或病症，嬖如 與老化有關聯之斑點變性或Stargardt氏疾病。於化合物存在 下降低異構酶活性程度，與於化合物不存在下之異構酶活 性程度比較，顯示該化合物亦可使用於本文所述之方法中， 供抑制或預防暗適應、抑制新血管生成作用及降低缺氧， 且因此可用於治療眼睛疾病或病症，例如糖尿病患者之視 網膜病、糖尿病患者之斑病 '視網膜血管堵塞、早產之視 ^ 網膜病或絕血再灌注相關之視網膜損傷。 ' 本文中所述烷氧基笨基連結之胺化合物藉由抑制視紫質 之再生作用以抑制或預防視網膜桿受光體細胞暗適應之能 力，可藉由活體外檢測及/或活體内動物模式測定。舉例^ 之，再生作用之抑制可在老鼠模式中測定，其中似糖尿^ 症狀係以化學方式或在糖尿病老鼠模式中誘發（參閱，例 如，Phipps等人，/猜此⑽細細/版制47 : 3187 94⑽6); R咖ey等人，/«贿.⑽.忪如· 47 : 5116 24 (2〇_。視紫 (貝之含置（第-階層）可在藥劑投藥之前，於動物視網膜中 測定⑷如分光光度測定方式），並與藥⑽藥後㈣_ 網臈中度量之視紫質含量(第二階層)比較。降低視紫質之 第I5白層與視兔貝之第一尸皆層比較，顯示該藥劑會抑制 視紫質之再生作用。測定視紫質之再生作用是否以統計學 j顯著或生物學上顯著之方式被抑制之適#對照組與研究 設計，可容易地由熟諳此藝者決定與施行。 /於敎或特徵Μ任—種本文中所述之化合物對於哺 乳動物（包括人類）之視網膜桿受光體細胞中之暗適應與視 134931-1 •182- 200922548 法與技術，可根據本文中所述且 光白/ 釭序進行。例如，在曝露於光線(意即 第：劍：)後之視覺刺激相對於黑暗中時間之偵測，可在 之一個日^物投1#之前’及在第—劑及/或任何後續劑量後 體細胞二=:第=定預防或抑制因視網膜桿受光 適應之弟-種方法’包括度量至少一種、至少 成份之幅度，其包括 等人，—79:::等人，同前文出處;- ^本文中所述絲基苯基連結之胺化合物抑制視紫質 作用係包括降低發色團ιμ廣4，_視黃醛之含量，其係 被f生且存在於赃細胞中，及因此降低視黃搭之 合1，其係存在於受光體細胞中。因此，該化合物，當允 許在適當條件下，及在^以防止視網膜桿受光體細胞:暗 適應及抑制視網膜桿受光體細胞中視紫質再生作用之時間 下接觸視網膜時，係達成視網膜桿受光體細胞中m式_ 視黃醛含量上之降低（意即統計學上顯著或生物學上顯著 降低）。意即，11-廣4·視黃醛在視網膜桿受光體細胞中之含 1，於化合物投藥之前係較大，當與在化合物之第一次及/ 或任何後續投藥之後，於受光體細胞中之u_膺式_視黃醛之 含量比較。11-膺式_視黃醛之第一階層可在化合物投藥之前 測定，而W-視黃醛之第^階層可於第一劑或任何後續 劑量投藥後測定，以監測化合物之作用。與第—階層比較， 降低第二階層顯示化合物會抑制視紫質之再生作用，且因
13493M •183· 200922548 此抑制或預防視網膜桿受光體細胞之暗適應。 用於測定或特徵鑒定烷氧基苯基連結之胺化合物降低視 網膜缺氧之能力之舉例方法，包括度量視網膜氧合作用之 程度，例如藉由磁共振成像（MRI)以度量氧壓力上之改變 (參閱，例如，Luan 等人，/«vesi. V^·· 5W. 47 : 320-28 (2006))。一些方法亦可採用，且例行性地於此項技藝中實施， 以測定或特徵鑒定本文中所述化合物抑制視網膜細胞變性 之能力（參閱，例如，Wenzel等人，Prog.办伽.办又24: 275-306 (2005))。 動物模式可用以特徵鑒定及確認可用以治療視網膜疾病 與病症之化合物。一種最近發展之動物模式可用於評估關 於斑點變性之治療藥品，其已被Ambati等人（Μ?ί. MM. 9 : 1390-97 (2003) ; Epub 2003年10月19日）描述。此動物模式係為 目前可用於評估化合物或任何分子供使用於治療（包括預 防）視網膜疾病或病症之進展或發展之僅有少數舉例動物 模式之一。動物模式，其中使位於受光體外部節段盤邊緣 中之ATP-結合卡匣輸送子編碼之ABCR基因，可用以評估化 合物之作用。於ABCR基因中之突變係與Stargardt氏疾病有關 聯，而於ABCR中之雜合子突變係與AMD有關聯。因此，動 物已被產生而具有ABCR功能之部份或全部損失，且可用以 特徵鑒定本文中所述烷氧基苯基連結之胺化合物（參閱，例 如，Mata 等人，/Μνπί. 5ci. 42 : 1685-90 (2001) ; Weng 等人，CW/ 98 : 13-23 (1999) ; Mata 等人，尸⑺Α/α". Sc/· 97 : 7154-49 (2000);美國專利 2003/0032078 ;美國專利 6,713,300)。 134931-1 -184- 200922548 其他動物模式包括利用突變ELOVL4轉基因老鼠以測定脂 褐質蓄積、電生理學及受光體變性或其預防或抑制（參閱， 例如，Karan 等人，Prac. Ato/· Aozi/. <Sd. tASA 102 : 4164-69 (2005))。 任一種本文中所述化合物之作用可在糖尿病患者之視網 膜病動物模式中測定，譬如在Luan等人中所述者，或可在 正常動物模式中測定，其中動物已於任一種本文中所述化 合物存在與不存在下被光或暗適應。另一種用於測定藥劑 降低視網膜缺氧之能力之舉例方法，係藉由羥基探測物之 沉積度量視網膜缺氧（參閱，例如，de Gooyer等人（/ηναί. Qp/zi/za/mi?/.你.5"α·. 47 : 5553-60 (2006))。此種技術可在動物模 式中，使用Rho—/Rho·被剔除之老鼠進行（參閱de Gooyer等人， 同前文出處），其中至少一種本文中所述之化合物係於該至 少一種化合物存在與不存在下被投予動物組群，或可在正 常野生型動物中進行，其中至少一種本文中所述之化合物 係於該至少一種化合物存在與不存在下被投予動物組群。 其他動物模式包括測定受光體功能之模式，譬如度量視網 膜電圖測定（ERG)振盪電位之大白鼠模式（參閱，例如，Liu 等人，/ηναί. Vfe. Sd. 47 : 5447-52 (2006) ; Akula 等人， /nvesi. Op/ii/ia/mcd Vfe. Sci. 48 : 4351-59 (2007) ; Liu 等人，/抑6对· 1¾. Sd. 47 : 2639-47 (2006) ; Dembinska 等人，divest. 1¾.义/· 43 : 2481-90 (2002); Penn 等人，hvai. m Sd· 35 : 3429-35 (1994); Hancock 等人，/ηναί· Vk »Sd· 45 : 1002-1008 (2004))。 測定化合物對於異構酶活性之作用之方法，可於活體外 134931-1 -185- 200922548 進行’如本文中及此項技藝中所述（Stecher等人，/·所义〇iem. 274 : 8577-85 (1999);亦參閱 Golczak 等人，Prac.他纹 AcdSd. tASA 102 : 8162-67 (2005))。單離自動物（譬如牛、豬、人類）之視 網膜色素上皮（RPE)微粒體細胞膜可充作異構酶之來源。烷 氧基苯基連結之胺衍生化合物抑制異構酶之能力，亦可藉 由活體内老鼠異構酶檢測法測定。已知眼睛短暫曝露至強 烈光線（視覺色素之”光漂白作用”或簡稱為”漂白"）會使視 網膜中之幾乎所有11-膺式-視黃醛光異構化。11-膺4’-視黃 醛於漂白後之回收可用以估計活體内異構酶之活性（參 閱’例如，Maeda 等人，/ 85: 944-956 (2003); Van Hooser 等人，/·历义C/iem. 277 : 19173-82, 2002)。視網膜電圖測定（ERG) 記錄可按先前所述進行（Haeseleer等人，Mzi. /VeMrosd. 7 : 1079-87 (2004) ; Sugitomo 等人，/ 5W. 22補充 2 : 315-25 (1997);
Keating等人，考証礙存學100 : 77-92 (2000))。亦參閱Deigner等 人，Sdence，244: 968-971 (1989); Gollapalli 等人，所oc/n.m.所Acia 1651 : 93-101 (2003) ; Parish 等人，尸me. iVfli/· Acad· Sd. 95 : 14609-13 (1998) ; Radu 等人，尸wc TVfl" Sd tASA 101 : 5928-33 (2004) 〇 細胞培養方法，譬如本文中所述之方法，亦可用於測定 本文中所述之化合物對視網膜神經元細胞存活之作用。舉 例之細胞培養模式係被描述於本文中，及詳細描述於美國 專利申請案公報案號US 2005-0059148與美國專利申請案公 報案號US2004-0147019中（其均以全文併於本文供參考），其 可用於測定如本文中所述烷氧基苯基連結之胺衍生化合物 134931-1 -186- 200922548 增強或延長神經元細胞，特別是視網膜神經元細胞，及視 肩膜色素上皮細胞存活之能力，以及抑制、預防、減緩或 阻滯眼睛或視網膜或其視網膜細胞或RPE之變性，且該化 合物可用於治療眼部疾病與病症。 細胞培養模式包括成熟視網膜細胞之長期或延長培養， 包括視網膜神經元細胞（例如受光體細胞、無長突細胞、神 經卽細胞、水平細胞及兩極細胞p細胞培養系統及用於產 生細胞培養系統之方法係提供受光體細胞之長期培養物。 細胞培養系統亦可包含視網膜色素上皮（RpE)細胞與Μ也 神經膠質細胞。 視網膜細胞培養系統亦可包含細胞壓力子。壓力子之施 用或存在會影響活體外之成熟視網膜細胞，包括視網膜神 經凡細胞，以可用於研究視網膜疾病或病症中所發現之疾 病病理學之方式。細胞培養模式係提供活體外神經元細胞 培養系統，其將可用於確認與生物學測試一般性地適用於 治療神經病學疾病或病症及特別是治療眼睛與腦部之變性 疾病之絲基苯基連結之胺衍生化合物。維持得自成熟視 、、罔膜組織之初生活體外培養細胞（包括視網膜神經元），於 壓力子存在下，歷經長期時間之能力，使得能夠檢視細胞 對細胞交互作用，神經活性化合物與物質之選擇與分析， ㈣制細胞培養系統之使用於活體外CNS與眼科試驗，及 分析對於得自一致視網膜細胞群集之單細胞之作用。 細胞培養系統與視網膜細胞壓力模式包括經培養之成熟 視網膜細胞、視網膜神經元及視網膜細胞壓力子，其可用 13493Μ -187- 200922548 於篩選與特徵鑒定能夠引致或刺激已被被疾病傷害之CNs 組織再生作用之烷氧基苯基連結胺衍生化合物。細胞培養 系統係提供成熟視網膜細胞培養物，其係為成熟視網膜神 經元細胞與非神經元視網膜細胞之混合物。細胞培養系統 包括所有主要視網膜神經元細胞類型（受光體、兩極細胞、 水平細胞、無長突細胞及神經節細胞），且亦可包括其他成 熟視網膜細胞，譬如rPE與Muller神經膠質細胞。藉由摻入 此等不同類型之細胞至活體外培養系統中，此系、、统基本上 類似"人工器官’’，其係較類同視網膜之天然活體内狀態。 經單離（採集）自視網膜組織且對組織培養物覆蓋之一或 多種成熟視網膜細胞類型之存活力’可被保持長期時間， ,ϊ 例如從兩週至高達六個月。視網膜細胞之存活力可根據本 文中所述及此項技藝中已知之方法敎。_般性地類似神 經元細胞之視網膜神經元細胞，不會主動地於活體内分裂 細胞’且因此視網膜神經元細胞之細胞分裂未必是存活力 指標。細胞培養线之優點係為培養無長突細胞、受光體 及有關聯神經節投射神經元以及其他成熟視網膜細胞歷經 長時期之能力’於是提供機會以敎本文中所述院氧基苯 基連結胺衍生化合物治療視網膜疾病之有效性。 視網膜細胞或視網膜組織之生物來源可為哺乳動物（例 如人類、非人類靈長類動物、有蹄動物、齧齒動物、犬科 動物、豬、牛或其他哺乳動物來源）、鳥類，或來自其他種 屬。可使用得自產㈣人類$長類動物、產後豬或產後雞 之視網膜細胞’包㈣_神經元，但任何成年或產後視 134931-1 -188- 200922548 網膜組織可適用於此視網膜細胞培養系統。 在某些情況中，細胞培養系統可提供視網膜細胞之強健 長期存活，而無需加入經衍生自或經單離或純化自非視網 膜組織之細胞。此種細胞培養系統包含僅僅單離自眼睛視 網膜之細胞，i因此係實質上不含得自眼睛其他部份或區 域而與視網膜分離之細胞類型，譬如睫狀體、虹膜、脈絡 膜及玻璃狀體。其他細胞培養方法包括添加非視網膜細胞， 譬如睫狀體細胞及/或幹細胞（其可以或可以不為視網膜幹 細胞）及/或其他經純化之神經膠質細胞。 本文中所述之活體外視網膜細胞培養系統可充作生理學 視網膜模式，其可用以特徵鑒定視網膜生理學之諸方面。 此生理學視網膜模式亦可作為較廣義—般神經生物學模式 使用。細胞壓力子可被包含在模式細胞培養㈣中。細胞 壓力子，其如本文中所述係為視網膜細胞壓力子，會不利 地影響細胞培養系統中之—或多種不同視網膜細胞類型之 存活力或降低其存活力，包括視賴神經元細胞類型。熟 諸此藝者將易於明瞭與瞭解的是，如本文中所述顯示經降 低存活力之視網膜細胞，係意謂視網膜細胞存活於細胞培 、、系、’、充中之時間長度係被減少或降低（降低之生命期限）及 /或視網膜細胞顯示生物學或生物化學功能之降低、抑制或 1作用（例如降低或異常新陳代謝作用；細胞凋零之引發 等）’與在適當對照細胞系統（例如本文中所述之細胞培養 系統，於細胞爆；T + 、 变刀子不存在下）中培養之視網膜細胞比較。 視’罔膜細胞之降低存活力可藉由細胞死亡；於細胞結構或 134931-1 200922548 形態學上之變更或改變；細胞凋零之誘發及/或進展；視網 膜神經元細胞神經變性（或神經元細胞損傷）之引發、增強 及/或加速而顯示。 用於測定細胞存活力之方法與技術係詳細描述於本文 中，且為熟練技師所熟悉。用於測定細胞存活力之此等方 法與技術可用於監測視網膜細胞在細胞培養系統中之健康 與狀態，及用於測定本文中所述烷氧基苯基連結之胺衍生 化α物改變（較佳為增加、延長、增強、改善）視網膜細胞 或視網膜色素上皮細胞存活力或視網膜細胞存活之能力。 細胞壓力子添加至細胞培養系統中可用於測定烷氧基笨 基連結之胺衍生化合物消除、抑制、排除或減少壓力子作 用之能力。視網膜細胞培養系統可包含細胞壓力子，其係 為化學物質（例如Α2Ε、香煙煙霧濃縮物）；生物學物質（例 如母素曝露；尽澱粉狀蛋白；脂多糖）；或非化學物質，嬖 如物理壓力子、環境壓力子或機械力（例如經增加之壓力或 光曝路）（參閱’例如美國專利2005-0059148)。 視網膜細胞壓力子模式系統亦可包含細胞壓力子，譬如 但不限於可在疾病或病症中為危險因子或可助長疾病或病 症之發展或進展之壓力子，包括但不限於不同波長與強度 之光線；Α2Ε ;香煙煙霧濃縮物曝露；氧化性壓力（例如與 過氧化氫、硝普鹽、Ζη++或Fe++之存在或曝露有關聯之壓 力）’經增加之壓力（例如大氣壓力或流體靜壓力）、麩胺酸 鹽或麩胺酸鹽催動劑（例如N_曱基_D_天冬胺酸鹽（NMDA);仏 胺基-3-經基-5-曱基異呤唑_4_丙酸鹽（ΑΜρΑ);紅藻胺酸；使君 134931-1 -190- 200922548 子胺酸；鵝膏蕈胺酸；吡啶_2,3-二羧酸；天冬胺酸鹽；反式 -1-胺基環戊基-1,3-二羧酸鹽（ACPD));胺基酸（例如天冬胺酸 鹽，L-半胱胺酸；yj—N—甲胺_L_丙胺酸）；重金屬（譬如鉛”各 種毒素（例如粒線體毒素（例如丙二酸鹽，3_硝基丙酸；毒魚 藤素，氰化物）；MPTP (1-曱基-4-苯基-1，2,3,6，-四氫吡啶），其 會生物代謝成其活性有毒新陳代謝產物MPP+ (1-曱基_4_苯 基吡啶））；6-羥基多巴胺；士合成核素；蛋白質激酶c活化 劑（例如肉豆蔻酸醋酸大戟二萜醇酯）；生物源胺基刺激劑 (例如曱基笨異丙胺、MDMA (3-4亞曱二氧基曱基苯異丙 胺））’或一或多種壓力子之組合。可使用之視網膜細胞壓力 子包括會模擬影響任一種或多種本文中所述成熟視網膜細 胞之神經變性疾病者。慢性疾病模式具有特別重要性，因 大部份神經變性疾病為慢性。經由使用此活體外細胞培養 系統，可確認長期疾病發展過程中之最早期事件，因為長 期時間可用於細胞分析。 視網膜細胞壓力子可改變（意即以統計學上顯著方式增 加或減少)視網膜細胞之存活力’譬如藉由改變視網膜細胞 包括視網膜神經元細胞與㈣細胞之存活，或藉由改變視 網膜神經元細胞及/或駐細胞之神經變性。較佳情況是， 視網膜細胞壓力子會不利地影響視網膜神經元細胞或脏 細胞’以致視網膜神經元細胞或咖細胞之存活係被降低 或不利地影響|意㈣細胞存活期間内之時間長度係於壓 力子存在下而被減少）或細胞之神經變性（或神經元細胞損 傷）係被增加或增強。壓力子僅可影響視網膜細胞培養物中 134931-1 -191 - 200922548 之單一視網膜細胞類型，或壓力子可影響二、三、四或更 多不同細胞類型。例如，壓力子可改變受光體細胞之存活 力與存活期，但不會影響所有其他主要細胞類型（例如神經 節細胞、無長突細胞、水平細胞、兩極細胞、及Muiier 神經膠質）。壓力子可縮短視網膜細胞之存活時間（於活體 内或活體外），增加視網膜細胞之神經變性之速度或程度， 或以一些其他方式不利地影響視網膜細胞之存活力、形態 學、成熟或生命期限。 細胞壓力子（於烷氧基苯基連結之胺衍生化合物存在與 不存在下）對視網膜細胞在細胞培養系統中之存活力之作 用，可針對一或多種不同視網膜細胞類型測定。細胞存活 力之測定可包括評估視網膜細胞之結構及/或功能，不斷地 在隔-定時間T，歷經一段時間長度，或於製成視網臈細 胞培養物之後’在特定時間點下。—或多種不同視網膜細 胞類型或一或多種不同視網膜神經元細胞類型之存活力或 長期存活，可在觀察形態學或結構改變之前，根據一或多 個生物化學或生物學參數檢驗，該參數料崎低存活力 之指標，譬如細胞凋零，或代謝功能上之降低。 化學、生物或物理細胞壓力子’當此壓力子在本文中所 述關於維持長期細胞培養物之條件下被添加至細胞培養物 中時，可降低存在於細胞培養系統中之_或多種視網膜細 胞類型之存活力。或者’可調整_或多種培養條件，以致 壓力子對視網膜細胞之作用可更容易地被發現。例如，當 細胞係被曝露至特定細胞壓力子時，牛胎兒血清之濃度^
13493M -192· 200922548 百分比可被降低或自細胞培養物消除（參閱，例如美國專利 2005-0059148)。或者，在含有血清之培養基中，於維持細胞 之特定濃度下所培養之視網膜細胞，可突然地被曝露至未 含有任何血清含量之培養基。 可使視網膜細胞培養物曝露至細胞壓力子，歷經一段時 間，此時間係經測定以降低視網膜細胞培養系統中之一或 多種，網膜細胞類型之存活力。於單離自視網膜組織之後， 在覆蓋視網膜細胞時，可使細胞立即曝露至細胞壓力子。 或者，在建立培養物之後，或隨後之任何時間，可使視網 膜細胞培養物曝露至壓力子。當兩種或多種細胞壓力子被 加入視網膜細胞培養系統中時，可將各壓力子同時添加至 細胞培養系統中，且歷經相同時間長度，或可個別地在不 同時間點下添加，歷經相同時間長度，或在視網膜細胞系 統培養期間，歷經不同時間長度。院氧基苯基連結之胺化 合物可在使視網膜細胞培養物曝露至細胞壓力子之前添 可，、同地與細胞遷力子一起添加，或可在視網膜細胞 培養物曝露至壓力子之後添加。 辟受光體可使用會專一性地結合至受光體專一之蛋白質 (言如視蛋白、末梢素(peripherin)等)之抗體確認。在細胞培 養物中之受光體亦可利用全神經元標記物被確認為免疫細 胞化學方式標識細胞之形態學子集，或可於存活培養物之 增強對比影像中以形態學方式確認。外部節段可於形態學 上被债測為對受光體之附件。 包含雙光體之視網膜細胞亦可藉由功能性分析進行债
13493M -193 - 200922548 測。例如，電生理學方法與技術可用於度量受光體對光線 之回應。受光體係在對光線之分級回應上顯示特定動力學。 鈣敏感性染料亦可在含有活性受光體之培養物内用以偵測 對光線之分級回應。關於分析引致壓力之化合物或潛在神 經治療劑’可將視網膜細胞培養物處理供免疫細胞化學用， 且受光體及/或其他視網膜細胞可以手動方式或藉由電腦 軟體，使用顯微照相術與成像技術計數。此項技藝中已知 ， 之其他免疫檢測（例如ELISA、免疫沾吸、流動細胞計數法） 亦可用於確認及特徵鑒定本文中所述細胞培養物模式系統 之視網膜細胞與視網膜神經元細胞。 視網膜細胞培養物壓力模式亦可藉由吾人感興趣之生物 活性劑，譬如，如本文中所述經烷氧基苯基連結之胺衍生 化合物’用於確認直接與間接藥理劑作用兩者。例如，於 一或多種視網膜細胞壓力子存在下被添加至細胞培養系統 中之生物活性劑，可以會增強或降低其他細胞類型存活之 i 方式刺激一種細胞類型。細胞/細胞交互作用與細胞/胞外 成份父互作用在明瞭疾病與藥物功能之機制上可為重要
99/29279)。 於另一項具體實施例中，係將烷氧基苯基連結之胺衍生
又r所述視網膜細胞培養物壓力模式系 以測定化合物是否會增加或延長多個視 及/或達何種含量或程度（意即以統計學 134931-1 -194- 200922548 上顯著或生物學上顯著之方式增加）。熟諳此藝者將易於明 瞭且暸解的是，如本文中所述，會顯示經增加存活力之視 網膜細胞係意謂視網膜細胞存活於細胞培養系統中之時間 長度係經增加（經增加之生命期限），及/或視網膜細胞維持 生物或生物化學功能（正常新陳代謝作用與細胞器功能；缺 乏細胞凋零等）’與在適當對照細胞系統（例如本文中所述 於化合物不存在下之細胞培養系統）中培養之視網膜細胞 比較。視網膜細胞之經增加存活力可藉由以下顯示，經延 遲之細胞死亡或經降低之死亡或瀕臨死亡細胞數目；結構 及/或形態學之維持；細胞凋零之缺乏或經延遲之引發；視 網膜神經元細胞神經變性之延遲'抑制'經減緩之進展及/ 或消除，或延遲或消除或預防神經元細胞損傷之作用。關 於測定視網膜細胞之存活力，而因此視網膜細胞是否顯示 經增加存活力之方法與技術，係更詳細地於本文中描述， 且係為熟諸此藝者所已知。 在某些具體實施例中，係提供一 方法，用於測定烷氧 基苯基連結之胺衍生化合物是否會增強受光體細胞之存 活° -種方法包括使如本文中所述之視網膜細胞培養系統 與烷氧基苯基連結胺化合物’在足以允許視網膜神經元細 胞:、化σ物間之父互作甩之條件與時間下接觸。經增強之 (丄l長之存活）可根據本文中所述及此項技藝中已知 之方法度1，包括偵測視紫質之表現。 说乳基本基連結之胺衍生化合物增加視網膜細胞存活力 及/或增強、促進或延長細胞㈣率（意即，延長其中視網 134931-1 -195- 200922548 2、田胞（包括視網膜神經元細胞）為存活之時期）及/或損 害、抑制或阻止變性之能力，作為本文所述麼力之直接或 間接結果，可藉由熟諸此藝者已知數種方法之任—種測定。 ::’於化合物不存在與存在下’在細胞形態學上之改變 可藉由目視檢查測定，譬如藉由光學顯微術、同焦顯微鏡 術或此項技藝中已知之其他顯微鏡術方法。細胞之存活亦 可藉由計數例如存活及/或不可存活細胞而測得。免疫化學 或免疫組織學技術(譬如經固定之細胞染色或流動細胞計 數法）可用以確涊與評估細胞骨骼結構（例如利用對細胞骨 骼蛋白質為專一之抗體，該蛋白質譬如神經膠質原纖維酸 生蛋白質、纖維網蛋白、肌動蛋白、維美亭（yi_叫、微管 蛋白或其類似物），《評估如本〇所述細胞標記物之表 現燒氡基苯基連結之胺衍生化合物對細胞完整性、形態 學及/或存活之作用，亦可藉由度量神經元細胞多肽（例如 細胞骨絡多肤）之碟酿化作用狀態而測得（參閱，例如Sharma 等人，i.腕.274 : _〇-06 (1999) ; Li 等人，χ 細_· 2〇 : 6055 62 (2000))。細胞存活率，或者細胞死亡，亦可根據本文 中所述及此項技藝中已知用於度量細胞〉周零之方法(例如 附加素V結合、DNA斷裂檢測、半胱天冬酶活化作用、標 記物分析（例如聚（ADP_核糖）聚合酶（pARp))等）測定。 在脊椎動物眼睛例如哺乳動物眼睛中，趟之形成係為 光線依賴性過程，且其蓄積會導致眼睛中之許多負面作 用。其包括視網膜色素上皮（RPE)細胞膜之去安定化作用、 細胞對藍光傷害之敏化作用及磷脂之減弱降解。(與 134931-1 -196- 200922548 A2E相關分子）藉由分子氧（環氧乙烷類）之氧化作用之產物 係顯示會在經培養之RPE細胞中引致DNA傷害。所有此等因 素會導致逐漸降低視覺敏度，且最後導致視覺喪失。若在 視覺過程期間降低視黃醛之形成為可能，則此降低會導致 經降低量之A2E在眼睛中。不希望被理論所束缚，A2E之經 降低蓄積可在RPE與視網膜中減少或延遲變性過程，且因 此可在乾燥AMD與Stargardt氏疾病中減緩或預防視覺喪失。 r 於另一項具體實施例中，係提供一些方法，用於治療及/ 或預防變性疾病與病症，包括神經變性視網膜疾病與眼部 疾病，及如本文中所述之視網膜疾病與病症。需要此種治 療之病患可為人類或非人類靈長類動物或其他已發展出變 性視網膜疾病之病徵，或處於發展出變性視網膜疾病危險 之動物。如本文中所述，係提供一種方法，用於治療（其包 括預防或預防）眼睛疾病或病症，其方式是對病患投予一種 組合物，其包含藥學上可接受之載劑，與烷氧基苯基連結 ( 之胺衍生化合物（例如具有式①、⑼、（na)及（nb)及其亞結 構之任一個結構之化合物）。如本文中所述，係提供一種方 法，用於增強神經元細胞之存活，該細胞譬如視網膜神經 元、”田I包括受光體細胞，及/或抑制視網膜神經元細胞之 變性，其方式是投予包含烷氧基笨基連結胺衍生化合物之 本文中所述醫藥組合物。 於烷氧基苯基連結之胺衍生化合物存在下，一或多種視 網膜細胞類型之經增強存活（或長期或延長存活）係顯示該 化合物可為有效藥劑，用於治療變性疾病，特別是視網膜 134931-1 -197- 200922548 疾病或病症，且包括神經變性視網膜疾病或病症。_ 1 活率與經增強之細胞存活率可根據本文中所述及熟練技師 所已知之方法測定，包括存活力檢測與偵測視網膜細胞標 圮物蛋白質之表現之檢測。關於測定受光體細胞之經增強 存活，可偵測例如視蛋白，包括藉由視網膜桿表現之蛋白 質視紫質。 於另一項具體實施例中、病患正被治«於Stargardt氏疾 病或stargardt氏斑點變性。在stargardt氏疾病中，其係與abca4 (朴亦稱為ABCR)輸送子中之突變型有關聯，全κ視黃酸之 畜積已被提出係負責脂褐質色素細之形力，其係對視網 膜、、田胞為有母’且造成視網膜變性’及因此是視覺喪失。 於又另-項具體實施例中，病患正被治療關於與年齡有 關聯之斑點變性（AMD)。在不同具體實施例中，獅可為 濕-或乾形式。在娜中，視覺喪失主要係#稍後在疾病中 之併發症無論是在斑點或斑點萎縮下造成新血管生長時發 生。在不期望被任何特定理論束缚下，全及心視黃酸之蓄 出係負責脂褐質色素、N—亞視黃基.視黃基乙醇 A2E相關分子之形&，其係對赃與視網膜細胞為 且會造成視網膜變性，及因此是視覺喪失。 防本=所述之化合物與方法可對其用於治療、治瘡、預 網膜心Γ或減緩、抑制或停止其進展之神經變性視 ，.周Μ疾病或病症，係為會 胞損 ％㈣或其特徵為神經元細 二：疾病或病症，其係為視覺減弱之原因。此 或病症包括但不限於盥 、病 ，、老化有關聯之斑點變性（包括斑點 13493Μ -198- 200922548 變性之乾形式與濕形式）及Stargardt氏斑點營養障礙。 如本文中所述與老化有關聯之斑點變性係為會影響斑點 (視網膜之中央區域），且會造成中樞視覺之衰退與喪失之 病症。與老化有關聯之斑點變性典型上係發生於超過55歲 之個體中。與老化有關聯之斑點變性之病因學可包括環境 影響與基因成份兩者（參閱’例如Lyeng31等人，乂仇机 Genei. 74: 20-39 (2004) (Epub 2003 年 12 月 19 曰）；Kenealy 等人，Mo/. 极.10 : 57-61 (2004) ; Gorin 等人，Mo/. Vfe. 5 : 29 (1999))。斑點變 性較少發生於較年輕個體中，包括兒童與嬰兒，且此等病 症通常係由於基因突變所造成。幼年斑點變性之類型包括 Stargardt 氏疾病（參閱，例如 Glazer 等人，C7m.
Am. 15 : 93-100, viii (2002); Weng 等人，Ce// 98 : 13-23 (1999)); Doyne 氏蜂窩視網膜營養障礙（參閱，例如Kermani等人 104 ·_ 77-82 (1999)) ; Sorsby 氏基底營養障礙、Malattia Levintinese、 黃斑底及正染色體顯性出血斑點營養障礙（亦參閱Seddon等 人，108 : 2060-67 (2001) ; Yates 等人，/ Mei/. 37 : 83-7 (2000) ; Jaakson 等人，Hum. Mwiai. 22 : 395-403 (2003))。 RPE之地理學上萎縮為非新血管乾型與老化有關聯之斑點 變性之已進展形式，且與脈絡膜血管層、RPE及視網膜之 萎縮有關聯。
Stargardt氏斑點變性，一種隱性遺傳疾病，係為兒童之遺 傳失明疾病。在Stargardt氏疾病中之原發性病理學缺陷亦為 毒性脂褐質色素（譬如A2E)在視網膜色素上皮（RPE)細胞中 之蓄積。此蓄積顯示係負責在Stargardt氏病患中所發現之受 134931-1 •199· 200922548 光體死亡與嚴重視覺喪失。本文中所述之化合物可藉由抑 制視覺循環中之異構酶，減緩lw#4、·視黃駿（11cral或視黃 ⑹之合成與視紫質之再生作用。視紫質之光活化作用會造 成其釋出全κ視黃越，其係在A2E生物合成中構成第— 種反應物。以烧氧基苯基連結胺衍生化合物之治療可在 Sta—dt氏與AMD病患中抑制脂褐f f積，且因此延遲視覺 喪失之展開，而未具有會阻止以烷氧基苯基連結之胺衍生 教 化合物治療之毒性作用。本文中所述之化合物可用於有效 治療與脂褐質蓄積有關聯之視網膜或斑點變性之其他形 式。 y 烷氧基苯基連結之胺衍生化合物對病患之投藥，可預防 脂褐質色素A2E(與A2E相關分子）之形成，其係對視網膜細 胞為有毒，且會造成視網膜變性。在某些具體實施例中， 烷氧基苯基連結之胺衍生化合物之投藥可減少廢棄產物之 生產，例如脂褐質色素A2E (與A2E相關分子），改善αμ〇 (例 k .如乾形式氏疾病之發展，及降低或減緩視覺喪失 (例如脈絡膜新血管生成作用及/或脈絡膜與視網膜之萎 縮）。在先前研究中，使用13_看式_視黃酸（Accmane@或異崔 替諾因（Isotretinoin)) ’ 一種常用於治療痤瘡之藥物與U《式_ 視黃醇脫氫酶之抑制劑，已被投予病患，以預防a2e在RpE 中之蓄積。但是，在此種已提出治療中之一項主要缺點是 13-/聲式-視黃酸可容易地異構化成為全及式_視黃酸。全及式 -視黃酸為極有效之形成畸胎化合物，其會不利地影響細胞 增生與發展。視黃酸亦會蓄積在肝臟令，且可為肝病中之 134931-1 -200- 200922548 一種助長因素。 在又其他具體實施例中，烷氧基苯基連結之胺衍生化合 2係被投予在眼睛中具有ABCA4輸送子上之突變之病患， 類 ^氧基苯基連結之胺衍生化合物亦可被投予老 、之病患。§於本文中使用時，老化中之人類病患典型 上為至少45,或至少50,或至少6〇,或至少65歲。在Stargardt 氏疾病中，其係與ABCA4輸送子中之突變有關聯，全及式_ # 搭之蓄積已被提出係負責脂褐質色素规（與A2E相關 分子）之形成，其係對視網膜細胞為有毒，且會造成視網膜 欠性—及因此是視覺喪失。不希望被理論所束缚，本文中 所述烷氧基苯基連結之胺衍生化合物可為涉及視覺循環之 ^構扭之強抑制劑。以如本文中所述烧氧基苯基連結之胺 '于生化口物/α療病患，可預防或減緩A2E (與A2E相關分子） 之形成，且可具有對於正常視覺之保護性質。 在其他某些具體實施例中’ 一或多種本文中所述之化合 勿可用於/α療其他眼部疾病或病/症’例如青光眼、視網膜 脫洛、出血視網膜病、色素性視網膜炎、炎性視網膜疾病、 增生性玻璃體視網膜病、視網膜營養障礙、遺傳性視覺神 :病、㈣氏基底營養障礙、葡萄膜炎、視網膜損傷、視 覺神經病，及與其他神經變性疾病有關聯之視網膜病症， 譬如阿耳滋海默氏病、多發性硬化、巴金生氏病或會影f 胞之”他神經交性疾，病，與病毒感染或其他症狀譬如 趣^關聯之視網膜病症。視網膜病症亦包括對視網膜之 光線知害纟係、與增加之光線曝露有關聯（意即過度曝露至 134931-1 •201 - 200922548 ，線)—w如於手術期間之意外強烈或密集光線曝露；強 、、心集或長期陽光曝露，譬如在沙漠或雪覆蓋之地帶； ； ]例如虽觀察閃光或爆炸，或來自雷射裝置等。 視網膜疾病可具有變性或非變性之性f。變性視㈣㈣ 之非限制ί·生只例包括與老化有關聯之斑點變性及㈣她 氏斑點營養陸& ,α 、 障礙非㈣視網膜疾病之實例包括但不限於 出血視網膜病、色素性視網膜炎、視覺神經病、炎性視網 膜疾病:糖尿病患者之視網膜病、糖尿病患者之斑病、視 e者塞早產之視網膜病或絕血再灌注相關之視網 膜知傷、、增生性玻璃體視網膜病、視網膜營養障礙、遺傳 :。：見神經病、sorsby氏基底營養障礙、葡萄臈炎、視網臈 一阿耳涵海默氏疾病有關聯之視網膜病症、與多發 有關聯之視網膜病症、與巴金生氏病有關聯之視網 、與病毒感染有關聯之視網膜病症、與光線過度曝 路有關聯之視網膜病症及與侧有關聯之視網膜病症。 物=他某些具體實施例中’至少一種本文中所述之化合 ⑽於治療、治癒、預防、改善某些眼部疾病與病症之 =或減緩、抑制或停止其進展，該疾病與病症包括但 病料t尿病患者之視網膜病、糖尿病患者之斑病、糖尿 傷及視:腫1網膜絕血、絕血-再灌注有關聯之視網膜損 ’㈣a官閉塞（包括靜脈閉塞與動脈閉塞）。 尿病患者之視網膜病為在人類中失明之主要原因，且 /唐尿病之併發症。糖尿病患者之視網 尿病傷害視網膜内^管時。非增生性視網膜
I3493M -202- 200922548 見，經常為溫和之形式，其通常不會干擾視覺。異常係被 限制於視網膜，且視覺只有在涉及斑點時才會被減弱。若 留置未經治療，則視網膜病可進展至增生性視網膜病，其 為糖尿病患者之視網膜病之較嚴重形式。增生性視網膜病 係發生於當新血管在視網膜中及其周圍增生時。因此，可 發生流血至玻璃狀體中、視網膜之腫脹及/或視網膜脫落， 而導致失明。 , 可使用本文中所述方法與組合物治療之其他眼部疾病與 病症，包括與視網膜中之絕血有關聯、因其所惡化或造成 之疾病、病症及症狀。視網膜絕血包括内部視網膜與外部 視網膜之絕血。視網膜絕血可發生自無論是脈絡膜或視網 膜血管疾病，譬如中央或分枝視網膜視覺閉塞、膠原血管 疾病及血小板減少紫癜病。視網臈脈管炎與閉塞係伴隨著 Eales疾病與系統性紅斑狼瘡而見及。 視網膜絕血可與視網膜血管閉塞有關聯。在美國，分枝 C·與中央視網膜靜脈閉塞兩者係為糖尿病患者之視網膜病後 之第二種最常見視網膜血管疾病。約7%至10%之在一個眼 睛中具有視網臈靜脈閉塞疾病之病患，最後會具有兩側疾 病。視野喪失一般係發生自斑點水腫、絕血，或藉由血管 内皮生長因子釋出所引致之視神經盤或視網膜新血管生成 作用所續發之玻璃狀體出血。 在視網膜動脈與靜脈交叉位置處（其中動脈與靜脈共有 一個共用動脈外膜護套之區域）之小動脈硬化，會藉由交又 動脈造成視網膜靜脈壁之挾縮。此挾縮會造成血栓形成及 134931-3 -203- 200922548 接著為靜脈之閉塞。經阻斷之靜脈可導致斑點水腫，及在 错由靜脈排乾之區域中，於血液.視賴障壁中之降解所續 發之出血’在靜脈流動中伴隨著擾流之循環瓦解，内皮： 害及絕血。臨床上，絕血性視網膜之區域係顯現為羽毛： 白色斑點，稱為原棉點。 具有大量絕金之分枝視網膜靜脈閉塞會造成相應於所涉 及視網膜四分體位置之急性中央與中央旁視野喪失。由於 絕血所致之視網膜新血管生成作料導致玻璃狀體出血與 亞急性或急性視覺喪失。 可發生兩種類型之中央視網膜靜脈閉塞，絕血性與非絕 血性，依廣範圍視網膜絕血是否存在而m在非絕血 性類型中，斑點㈣可為絕血性。大約25%中央視網膜靜 脈閉塞為絕血性。中央視網膜靜脈閉塞之診斷經常可以特 徵檢眼鏡發現物為基礎而施行，包括在所有四分體中之視 網膜出血、擴張與扭曲靜脈及原棉點。斑點水腫與視網膜 中央凹絕血可導致視覺喪失。細胞外液會增加組織間隙壓 力’其可造成視網膜微血管閉合之區域（意即斑狀絕血性視 網膜變白）或睫狀體與網膜動脈之閉塞。 患有絕血性中央視網膜靜脈閉塞之病患較可能呈現視覺 喪失之犬然展開’且具有視覺敏度低於2〇/2〇〇、相對傳入瞳 孔缺陷、大量視網膜内出A及於榮光素血管X射線檢法上 之廣泛非灌注。絕血性中央視網膜靜脈閉塞之天然病史係 伴隨著不良結果：最後’大約三分之二具有絕血性中央視 網膜靜脈閉塞之病患將具有眼部新血管生成 而三分之一 134931-1 -204- 200922548 將具有新血管青光眼。後述症狀為嚴重類型之青光眼，立 可導致快速視野與視覺喪失、角膜之上皮水腫伴隨著續發 性亡皮侵蝕及易罹患細菌角膜炎、嚴重疼痛、噁心與嘔吐， 及最後是眼球癆（球之萎縮，未具有光線知覺卜 s於本文中使用時，病患（或患者）可為任何喷乳動物， 包括人類，其可具有或患有神經變性疾病或症狀，包括眼 睛疾病或病症，或其可無可測得之疾病。因此，此治療可 被投予具有現有疾病之病患，或此治療可為預防性，被投 予處於發展該疾病或症狀之危險之病患。治療或處理係指 在治療或改善損傷、病理學疾病或症狀上成功之任何標記， 包括=客觀或主觀參數，譬如減輕；緩解；、缩小病徵， 或使付知知、病理學疾病或症狀較為病患所容許；減緩變 性或衰退之速率；使得變性之最後點較不致衰弱；或改善 病患之身體或精神福利。 病徵之治療或改善可以客觀或主觀參數為基礎；包括身 體檢查之結果。因此’”治療”一詞包括本文中所述化合物 或樂劑之投樂，以治療疼痛、痛覺過敏、感覺異常或感受 傷害事件，及預防或延遲、減輕或遏制或抑制與疼痛、痛 見匕敏《見異常、感受傷害事件或其他病症有關聯之徵 候或症狀之發展。"治療作詞係指在病患中之疾病、 疾病徵候或疾病後遺症之降低、消除或預防。治療亦包括 復原或改善脊椎動物視覺系統中之視網膜神經元細胞功能 (包括受光體功能），例如視覺敏度與視野測試等，當長時 間度量時（例如當於數週或數月内度量時）。治療亦包括使 134931-1 -205· 200922548 疾病進展安定化（意即使眼睛疾病及有關聯徵候之進展減 緩、降至最低或停止），及使脊椎動物視覺系統之其他變性 降至最低。治療亦包括預防，且係指院氧基苯基連結之胺 衍生化合物對病患之投筚，以 ^ 仅樂以預防病患之脊椎動物視覺系
統之變性或進一步變性式妄；P +H A /又性次哀退或進一步衰退，及預防或抑 制疾病及/或相關徵候與後遺症之發展。 由熟諳醫學與眼科學技藝者所實施以敎與評估疾病狀 態及/或監測與評估治療服用法之各種方法與技術，包括例 如螢光素血管照片、基底照相術、脈絡膜循環系統之㈣ 花青綠色染料追縱、檢眼鏡法、光學相干性局部x射線檢 法（OCT)及視覺敏度測試。 螢光素血管照片係涉及以靜脈内方式注射螢光素染料， 然後觀察染料之任何滲漏’因其會經過眼睛循環。十朵花 青綠色染料之靜脈内注射亦可用以測定是否危害到眼睛中 之血管’特㈣在脈絡膜循環㈣中，其係正好在視網膜 後面。基底照相術可用於檢查視神經、斑點、血管、視網 膜及玻璃狀體。微動脈瘤在糖尿病患者之視網膜病中為可 見之損傷’其可於疾病早期，在數值基底影像中檢出（來閱， 例如美國專利申請案公報·7/0002275卜檢眼鏡可用以檢查 視網膜與玻璃狀體。檢眼鏡法經常係以擴張之瞳孔進行y 以允許在眼睛内部之最良好觀察。可使用兩種類型之檢眼 鏡：直接與間接。直接檢眼鏡一般係用以觀察視神經與中 央視網膜。末梢或整個視網膜可利用間接檢眼鏡觀察。光 學相干性局部X射線檢法（0CT)會產生身體組織之高解析 134931-1 -206- 200922548 度、高速、非侵入性、橫截面影像。〇CT為非侵入性，且 提供偵測組織中之顯微早期瓦解跡象。 病患或患者係指本文中所述之組合物可被投予之任何脊 椎動物或哺乳動物患者或病患。，.脊椎動物,,或”魏動物” 術语包括人類與非人類靈長類動物，以及實驗動物，譬如 兔子大白乳及老鼠，及其他動物，譬如家庭寵物（譬如f苗、 狗、馬)、農場動物及動物園動物。需要使用本文中所述方 法…療之病患可根據醫學技藝中所接受之篩檢方法確認， 八係被知用以測定危險因子或與本文中所述眼部疾病或症 狀《聯之錢’或測定病患中之現存眼部疾病或症狀之 此等及其他例行方法係、允許臨床家選擇需要使用本 文中所述方法與配方治療之病患。 醫藥組合物 。在某些具體實施例中，院氧基苯基連結之胺衍生化合物 可以純化學品投予。在其他具體實施例中，烧氧基苯基連 結之胺衍生化合物可與藥學上適當或可接受之載劑（於本 者中亦稱為藥學上適當（或可接受）之職形劑、生理學上適 ^或可接受）之賦形劑或生理學上適當（或可接受）之載 山σ併’以戶斤選擇之投藥途徑及標準醫藥實務為基礎作選 擇，例如在細㈣季房紫樹Ge_，第21版，财 出版公司，（Easton, PA) (2005))中所述者，其揭示内容係據此以 其全文併於本文供參考。 夕^本文中所提供者為一種醫藥組合物，其包含一或 多種燒氧基苯基連結之胺衍生化合物，或本文中所述化合 134931-1 -207- 200922548 物之立體異構物、前體藥物，其藥學上可接受之 =劑:：、酸性鹽水合物，化物或同形結晶形式: 1::广種藥學上可接受之载劑，及視情況選用之A 成份。若載劑可與組合物之其他成份相 合且不會有害於該組合物之接 (或賦形劑)係為可接受或適當；接:二：载劑 物包括眼科學上適當或可接受之組合物yi或適當組合 入=，另—項具體實施例係提供一種醫藥組合物，复勺 3樂予上可接受之賦形劑與具有式㈧ :广 (lib)結構之化合物： 【）（Ha)、 合^此’於-項具體實施例令，係提供具有式⑴結構之化 R5 - ,ΝΗ, R3 R4 式(I)
V :t異構物或互變異構物之混合物，或為其藥學上可接 ::一合物、溶劑合物、队氧化物或前體藥物，里中. '、…相同或不同，且獨立為氫、齒素、院基、襄烧 & N 、H8或碳環基；或 Rl與R2形成_基； 且獨立為氫或院基； 雜環基烷基，其中雜環基包含 其中雜芳基為單環狀； R3與R4各為相同或不同， R5為烷基，碳環基烷基 少一個氧，或雜芳烷基 R6為氫或烷基； R7與R8各為相同或不同 且獨立為鼠、烧基、碳環基 134931-1 200922548 -c(=o)r9 ;或 R7與R8和彼等所連接之氮原子—起形植雜環基； X 為-C(R9)(R10)_ 或 ; R9與R】。各為相同或不同，且獨立為氫、南素、烷美 基、-OR6、-NR11R12志石山ί-苴 、 土 鼠烧 ρ11, 12 展基；或妒與⑽形成酮基； ，、R各為相同或不同，且獨 _C(=0)R13;或 且獨立為虱、炫基、碳環基或 =與R12和彼等所連接之氮原子__起形成
Rl3為烷基、烯基 '若其、盆 I方基奴锿基、雜芳基或雜環基。 各種具體實施例係進一步提供醫藥組合 上可接受之賦形劑，與 R17R18 κ 式(Π) νη2 r4 ,νη2
Rio rCr4 式(Ila) R16>R:AX^2 R1， 芯 4 式(lib) =rw，r3，r4，r5，r9，r'r14，r15，r16，r1、 上文與此處所定義。 刀如 藥學上可項具體實施例中’係為—種醫藥組合物，其包含 立俨显:」妾又之載劑’與式(A)化合物，或其互變異構物、 a 勿、幾何異構物或藥學上可接受之溶劑合物、水 134931-1 -209- 200922548 合物、鹽、N-氧化物或前體藥物：
式(A) (R33)n ’、 其中 Z 為-C(R9)(R1〇)_c(r1)(r2>、-x_c(r31xr32)_、_c(r9)(r1(^ 或 _X c(r3I)(r32)_c(r1xr2)_ ; R與R2各獨立選自氫、鹵素、烷基、氟烷基、_〇R6或 -nr7r8 ; 或R1與R2 —起形成酮基； R31與R32各獨立選自氫、 R36與R37各獨立選自氫、 或-NR7R8 ; 4R36 與 r37 r1 一起形成直接鍵結 R1 一起形成直接鍵結， 提供參鍵；
Ci -C5炫基或氟烧基； 鹵素、Q -C5烧基、氟烧基、-〇r6 一起形成酮基；或視情況，R36與 ’以提供雙鍵；或視情況，R36與 且R37與R2 一起形成直接鍵結，以 R與R4各獨立選自氫 一 π丞、氟烷基、芳基、雜芳 I、石反％基或C-連接之雜卢甘 万 … &基；找與R4和彼等所、^ 之石反原子一起形成碳環某 連接 亞胺基； 乂尺興11 一起形成 R為C：5 5院基或；ε炭環基院基； R7與R8各獨立選自氫、 k Α絲、石炭環基 s〇2R13、co2r13或 s〇2Nr24r25 〆衣基、-C(=0)R13、 之氮原子一起形成N-雜環基；” R和彼等所連接 X 為-〇-、_s_、_s(=0)_、s χ-υ)2-、、 -C(=N-NR35)-或-C(=N-〇R3 5)_ ; · (==〇)_、-C(=CH2)_、
13493M •210- 200922548 R9與1ί獨立選自氫、ώ素、燒基、氟烧基、_ORl 9、_NR2 0 R21 S、衣土，或R與Rl 〇形成酮基；或視情況，R9與R1 —起 /成直接鍵、.、„，以提供雙鍵；或視情況，與W 一起形 成直接鍵結，且Rl0與R2 一起形成直接鍵結’以提供參鍵； R11與R12各獨立選自氬、烧基 '碳環基、-c(=〇)r23、 C(NH)NH2 > S〇2R23 λ C02r23^s〇2Nr28r29 . ^Rll^Rl2 和彼等所連接之氮原子-起形成N-雜環基； 〃 各R—、R 2及R23係獨立選自烧基、雜烧基、稀基、芳基、 芳烷基奴J衣基、雜芳基或雜環基； ^，/。，心及心各獨立為氫或烷基； R與R各獨立選自氫、垸基、碳環基、雜環基、—C㈤妒2、 S〇2 P、C〇2 R2 2或s〇2 NR2 6 R2 7;或r2。與R2】和彼等所連接 之氮原子一起形成N-雜環基； 各1T、，—r25，r26，r27，r28及r29係獨立選自氫、烧基、歸基、 鼠院基、方基、雜芳基、碳環基或雜環基； 各R33係獨立選自齒素、OR34、燒基或氟燒基；且 n 為 0，1，2, 3 或 4 ; J:條杜 a d5 , 取代之正料h’RM2_(環丙基似基或未經 醫：組合物(例如用於口服投藥’或藉由注射傳輪，或合 :之、置’或供作為眼藥水之應用）可呈液體或固體之形 式。液體醫藥組合物可包含例如下列之一或多種·稀 釋劑’譬如注射用水，鹽水溶液，較佳為生理食趟水 油，聚乙二醇作溶劑或懸浮媒質之不揮發 醉甘油、丙二醇或其他m細 134933-1 -211 _ 200922548 氧1化刻’螯合劑；緩衝劑及調整滲选性之作用劑，譬如氱 化納或右旋糖。非經腸製劑可被裝在由玻璃或塑膠製成之 女說航、用後即棄注射器或多重劑量小玻瓶中。生理食鹽 水係常作為賦*形劑使肖，s可注射醫藥組·合物《以眼部方 式傳輪之組合物較佳為無菌。 至'種烷氧基苯基連結之胺衍生化合物可被投予人類 或其他非人類脊椎動物。在某些具體實施例中，化合物為 貫質上純，因其含有小於約5%，或小於約1% 之其他有機小分子，譬如污染中間物之或副產物，其:: 例如口成方法之-或多個步驟中產生。在其他具體實施例 中可才又予 < 多種燒氧基苯基連結之胺衍生化合物之組 合。 烧乳基苯基連結之胺衍生化合物可藉任何適當方式傳輸 至病患，包括例如以口服方式、非經腸方式、眼球内方式、 靜脈内方式、腹膜腔内方式、鼻内方式（或對例如鼻子、喉 嘴及枝氣管之黏膜之其他傳輸方法），或藉由局部投予眼 睛，或藉由眼球内或眼周圍裳置。局部投藥之模式可包括 例如眼藥水、眼球内注射或眼周圍注射。眼周圍注射血型 上係涉及合成異構化作用抑制劑，意即燒氧基苯基連社之 胺衍生化合物之注射，在結合膜 ° 4進入Tennon氏空間中 位於覆蓋在眼睛上之纖維組織下方）。吸球内注射典型上 厂及说乳基本基連結胺衍生化合物之注 :。在某些具體實施例中，投藥為非侵入性，譬如= 樂水或口服劍型，或以合併之裝置。 134931-] -212- 200922548 二氧基苯基連結之胺衍生化合物可使用藥學上可接受 :適虽）载劑或媒劑，以及於此項技藝中例行性地使用之技 二配以供投藥。藥學上可接受或適當載劑包括眼科學上 適虽或可接受之載劑。載劑係根據烧氧基苯基連結胺衍生 化合物之溶解度經選擇。適當眼科學組合物包括可以局部 =式，予眼睛者’譬如藉由眼藥水、注射或其類似方法。 目:藥水之情況中’配方亦可視情況包含例如眼科學上可 相各之作用劑，譬如等滲劑，譬如氯化納、濃甘油等；緩 衝劑，譬如鱗酸納'醋酸納等；界面活性劑，譬如聚氧化 乙烯花楸聚糖單油酸醋(亦被稱為聚花楸酸醋80)、多氧基 ，㈣旨40、聚氧化乙烯氫化萬麻油等；安定化作用劑： 對夂鈉、乙底酸鈉等;防腐劑，譬如氯化芊烷氧銨、 •經土本甲酸酿類等；及其他成份。防腐劑可例 至約-重量/體積之含量下採用。配方之阳值 在 科學配方為可接受之範圍内，#如在約 對庄射，絲基苯基連結之胺衍生化合 於注射級蹢皮、、宠汸由 ，、，π、 饭叙1、 =/ ， σ注射微脂粒溶液、緩慢釋出聚 dm其類似形式提供。眼球内與眼㈣ 請此藝者所已知，且係被描述於許多刊物中，包括= sande^
Philadelphia，Pa.，85-87, 1990。 ’ 對於包含至少一種本文中所述化合物之組合物經由 途徑之傳輸，其包括傳輸至鼻通路、喉觉及氣道，該^合 134931-1 -213 - 200922548 物可以氣溶膠之形汰櫝 ^^ 乂式傳輸。化合物可呈液體或粉末形式， 供黏版内傳輸。例如， 、，、σ物可經由使用適當推進劑譬如 二=(例如丙烧、丁燒、異丁烯)之加壓氣溶膠容器傳 ^ &可、’工由非加壓傳輸系統譬如霧化罐或霧化器傳 輸。 τ 二:甲如片劑、丸劑、小藥囊，或硬或軟 素或另-種容易溶於消化道中之適當物質 =可使用適當無毒性固體載劑，其包括例如醫藥級 二乳糖:,粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖 1、 糖、庶糖、碳酸鎂等（參閱，例如/?簡: | ㈣料軸Gen嶋，第21版，歸出版公 (2005))。 '，〜 本文中所述之燒氧基笨基連結之胺衍生化合物可經調 配二供持續或緩慢釋出。此種組合物可一般性地使用習知 技術製成’且藉由例如口腔、眼周圍、眼球内、直腸或皮 下植入投藥，或藉由植入於所要之標的位置處。持續釋出 配方可含有—種藥劑，被分散於載劑基質中，及/或被包含 在藉由速率控制薄膜所圍繞之儲器内。供使用於此種配方 内之賦形劑為生物可相容，且亦可為生物可降解；配方較 佳係提供相對較恒定含量之活性成份釋出。被包含在持續 釋出配方内之活性化合物量，係依植入位置、釋出之速率 與預期延續時間及欲被治療㈣防之症狀性f而定。 經由眼部途徑所投予藥物或組合物之系統藥物吸收作用 係為熟諸此藝者所已知(參閱’例如^等人，仏…紐 13493]，1 -214- 200922548 233⑴8 (2002))。於一項具體實施例中，⑦氧基苯基連結之 胺衍生化合物係藉由局部眼睛傳輸方法傳輸（參閱，例如 ^ ~ Μ祕.4 : 2U-22 (細)）。組合物可呈眼藥水、油膏 劑或軟膏或其類似物之形式’譬如水性眼藥水、水性眼用 懸洋液、非水性眼藥水及非水性眼㈣浮液、凝膠、眼用 軟膏等。關於製備凝膠，可使用例如縣乙烯基聚合體、 甲基纖維素、海藻酸鈉、羥丙基纖維素、乙烯順丁烯二酐 聚合體等。 包含至少-種本文中所述烷氧基苯基連結胺衍生化合物 ^組合物之劑量可以不同，依病患（例如人類）之狀況而定， 忍即疾病之階段、-般健康狀態、年齡及熟請醫學技藝者 用以決定劑量之其他因素。當組合物係作為眼藥水使^時， 例如母早位劑量一至數滴，車交佳為1或2滴（每工滴約％微 升），可每日施用約1至約6次。 —醫藥組合物可以適於欲被治療（或預防）疾病之方式投 藥，如由熟諳醫學技藝者所決定者。適當劑量及投藥之= 當期間與頻率係藉由—些因素決定，譬如病患之症狀、病 患疾病之類型與嚴重性、活性成份之特定形式及投藥方 :。-般而言，適當劑量與治療服用法係提供組合物，其 量足以提供治療及/或預防利益（例如經改良之臨床結果，、 譬如較頻繁之完全或部份緩解或較久之無疾病及/或整個 存活期，或病徵嚴重性之減輕）。對於預防用途，劑量應足 以預防、延遲與視網膜神經元細胞之神經變性及/或其他成 熟視網膜細胞譬如RPE細胞之變性有關聯疾病之展開，或 ^4931-1 -215- 200922548 縮小其嚴重性。最適宜劑量—般可使用實驗模式及/或 試驗測定。最適宜劑量可依病患之身體 量而定。 院氧基苯基連結之胺衍生化合物之劑量可依臨床狀態、 病患之症狀與年齡、劑型等而適當地選擇。在眼藥水之情 況中，烧氧基苯基連結之胺衍生化合物可以例如每單一劑 量約〇.〇1毫克，約0.1毫克，或約1毫克，至約25毫克，至^ 50耄克，至約90毫克投予。眼藥水可每天投予一或多次， 按需要而定。在注射之情況中’適當劑量可為例如約咖工 毫克，約0.001毫克，約0_01毫克，或約〇J毫克至約1〇毫 克，至約25宅克，至約50毫克，或至約9〇毫克烧氧基苯基 連結之胺衍生化合物，每週一至七次。在其他具體實施例 中，約1.0至約30毫克烷氧基苯基連結之胺衍生化合物可每 週投予一至七次。 口服劑量範圍典型上可涵蓋1〇至1〇〇〇毫克，每天一至四 •人或更多。舉例之供口服投藥之服藥範圍為1〇至25〇毫克， 每天一至三次。若組合物為液體配方，則此組合物包含在 每單位體積載劑特定質量或重量（例如1〇至1〇〇〇毫克）下之 至少0.1%活性化合物，例如約2%至約6〇%。 在某些具體實施例中，至少一種本文中所述之烷氧基苯 基連結胺化合物可於會抑制或預防視網膜桿受光體細胞之 暗適應之條件與時間下投予。在某些具體實施例中，化合 物係在睡覺前至少30分鐘（半小時）、60分鐘（一小時）、90 刀麵（1.5小時）或120分鐘（2小時）投予病患。在某些具體實 134931-1 -216 - 200922548 她例中，化合物可太 虫 了在病患睡覺别之夜晚投予。在其他呈 =中’峨η…峨㈣梅下被^ —* #方式是將病患安置在其中光被移除之環境中， 譬如將病患安置在變暗之房間中，或藉由施用眼罩覆蓋在 病患之眼睛上。當光刺激係以此種方式或藉由意欲被涵蓋 在，項技藝中之其他方式移除時，藥劑可在睡覺之前投予。 可被投hx㈣或抑制視網膜桿受光體細胞之暗適應之 化口物^里，可依臨床狀態、病患之症狀與年齡、劑型等 而經適當地選擇。在眼藥水之情況中，化合物（或包含此化 合物之組合物)可以例如每單一劑量約001毫克，㈣毫 克或約1笔克，至約25毫克，至約50毫克，至約90毫克投 予在；主射之情況中，適當劑量可為例如約0Ό001毫克，約 麵毫克，約讀毫克，或約0.1毫克，至約10毫克，至約 25毫克’ i約5G毫克，或至約9()毫克化合物，每週投予一 至七天間之任何天數’在睡覺之前或在將病患移離所有光 源之月il纟某些其他具體實施例申，關於化合物藉由眼藥 水或注射之投藥’劑量係在⑽毫克(化合物)/公斤(病患體 重）之間（意即例如對於體重8〇公斤之病患，每劑量總計 8〇 800毫克）。在其他具體實施例中，約1Ό至約30毫克化合 物可每週投予一至七次。口服劑量範圍典型上可涵蓋約1〇 至約麵亳克，每週投予—至七天間之任何天數。舉例之 供口服投藥之服藥範圍為約1〇至約㈣毫克，每天一次，在 睡見之則。在其他具體實施例中，組合物可藉由玻璃狀體 内投藥而被釋出。 134931-1 -217- 200922548 人：提t、製、本文中所述化合物與醫藥組合物之方法。包 Γ 接受之賦形劑或載劑及至少—種本文中所述烧 氧基本基連結胺彳汗4 /卜人 化&物之組合物可以下述方式製成， 根據本文中所述戋卜 化人 次此項技藝中所實施之任一種方法合成該 化合物，然後以藥風u / /、予上可接受之載劑調配該化合物。组合 物之調配係為適當，且俜 且係依數種因素而定，包括但不限於 化合物之傳輸途徑、劑量及安定性。 广月白本揭示内容之後，其他具體實施例與用途將為熟 諸此藝者所顯而易見。提供下述實例，僅只是作為各種具
體實施例之說明例，而不麻姑M 不應被解釋為以任何方式限制本發 明0 【實施方式】 實例 除非另有指明，否則試劑與溶劑係以自市售供應商剛收 到時之情況使用。無水溶劑係用於—般認為對水份敏感之 合成轉變。急驟式管柱層析與薄層層析法(TLQ係於石夕膠上 進行’除非另有“ m急驟式管柱層析係在胸哪 儀器上進行。質子與碳核磁共振光譜係於Varian 4〇〇/54光譜 儀上，在對於質子為400 MHz及對於碳為125 MHz下獲得，曰 正如所指出者。光譜係以ppm⑷表示，而偶合常數】係以 赫兹（Hz)作報告。殘留質子化溶劑係作為質子與碳光譜之 參考吸收峰使用。 θ RP HPLC分析係使用Gemini C18管柱（15〇 χ 4 6毫米，5
Phenomenex)，以在220毫微米下偵測，使用標準溶劑梯度液 13493M -218- 200922548 程序獲得。 方法1 時間 (分鐘） 流量 (毫升/分鐘） %A %B 0.0 1.0 〜 70.0 6.0 Ί 1.0 〜 20.0 9.0 1.0 〜 5.0 11.0 1 1.0 70.0 -- 30.0 15.0 1.0 」 30.0 ------ A =具有0.05%三氟醋酸之水 B =具有0.05%三氟醋酸之乙腈 方法2 時間 (分鐘） 流量 (毫升/分鐘） %Α %B 0.0 1.0 〜 70.0 30.0 14.2 1.0 20.0 17.0 1.0 5.0 20.0 1.0 70.0 24.0 卜1.0 i3〇〇 3〇.〇 —---1 A =具有0.05%三氟醋酸之水 B =具有0.05%三氟醋酸之乙腈 、，對掌性肌c分析係、使用Chiralpak IA管柱（4 6毫米χ 25〇毫 米5 //) w 一極體陣列偵測獲得。所使用之溶離劑為％% 庚烷、5%EtOH: 〇.1%乙烷磺酸。流率為1毫升/分鐘；柱溫 為 25°C。 下述實例1-196係描述本文申所述化合物之製備。 實例1 134931-1 219- 200922548 3-(3-(環己基甲氧基j基）丙+胺之製備 -nh2
示之方 3 (3 (½己基甲氧基）苯基）丙-i_胺係按照圖式丄 法製成： 圖式1
K2C〇3 丙嗣 0
0 4
步驟1:將3-破酚⑴（1.1克，5毫莫耳）、溴化物2(21毫升， 15毫莫耳）及碳酸鉀（2.07克，15毫莫耳）在丙酮（2〇毫升）中之 混合物，於回流下加熱過夜。使混合物冷卻至室溫，然後 在減壓下濃縮。使混合物於Et〇Ac與水之間作分液處理，並 將有機層以10%氫氧化鈉水溶液，接著以鹽水洗務，以 MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（〇 至30% EtOAc-己烷梯度液），獲得醚3，為透明油。產量（1〇8 克，68%): 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.13-7.26 (m，2H)，7.03 (t， J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dq, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 134931-1 •220- 200922548 1.60-1.77 (m, 6H), 0.95-1.28 (m, 5H). 步驟乙炔4之製備：於溴化炔丙烧（5〇克在甲苯中之8〇% a液，336耄莫耳）在DMF (2〇〇毫升）中之冰冷混合物内，在 氬氣下，經由漏斗添加鄰苯二曱醯亞胺鉀（64·7克，35〇毫莫 耳）。將漏斗以另外iDMF(5〇毫升）沖洗。使反應混合物溫 熱至至皿，然後攪拌過夜。在藉由經過矽藻土過濾，自混 合物移除固體後，使濾液在減壓下濃縮。使殘留物於EtOAc 與水之間作分液處理，並將合併之有機物質以水與飽和 NaHC〇3水溶液洗務’且以MgS〇4脫水乾燥。使溶液在減壓 下濃縮’而得灰白色固體。使產物懸浮於水中，音振，並 藉過濾收集所形成之固體。於真空下乾燥後，將固體以己 烷研製，藉過濾收集，及乾燥，獲得乙炔4 ,為稍微灰白色 固體。產量（49.7 克，80%) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.85- 7.93 (m, 4H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 1H). 使埃化物3 (1.00克’ 3.16毫莫耳）、乙炔4 (0.643克，3.5毫 莫耳）、雙（三苯膦）二氣化鈀(ΙΙ)(〇·〇42克，〇.〇6毫莫耳）、碘化 銅（I) (0.011克，0.06毫莫耳）、三_(鄰-甲苯基）膦（0 037克，〇 12 毫莫耳）及三乙胺（3毫升）在THF (10毫升）中之混合物脫氣 (真空/氬），並於55°C及氬氣下攪拌16小時。使混合物在減 壓下濃縮，然後以少量二氯曱烷稀釋。藉急驟式層析純化 (5至40% EtOAc-己烷梯度液），獲得鄰苯二甲醯亞胺5，為淡 黃色油。產量（0.7 克 ’ 59%) : # NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.85- 7.93 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.60-1.76 (m, 6H), 0.94-1.26 (m, 5H). 134931-1 -221 - 200922548 步驟3.於鄰苯二曱醯亞胺5 (〇7克，185毫莫耳）在扮(ι〇 笔升）中之溶液内，添加肼單水合物（〇·5毫升），並將混合物 在55 C下授拌6小時。使混合物冷卻至室溫，然後過濾。使 濾液在減壓下濃縮，且使殘留物懸浮於EtOAc(50毫升）中， 及藉過濾收集產物，而得胺6，將其使用於下一步驟中，無 需進一步純化。 步驟4:於胺6 (前一步驟）在&〇11(1〇毫升）中之溶液内’ 在氬氣下添加10% Pd/C (0.1克）。將燒瓶充填氫，並將混合物 於氫氣瓶下攪拌過夜。使混合物經過〇.45微米濾器過濾，且 使濾液在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（80至1〇〇% (9: J EtOAc : MeOH中之7MNH3)-己烷梯度液），獲得實例1，為透 明油。產量（0.192克，42%，歷經兩個步驟）：1 η NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6) δ 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 3H), 3.79 (d, J = 5.6
Hz, 2H), 2.47-2.55 (m, 2H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.26-1.40 (m, 9H), 0.84-0.87 (m, 5H). 實例2 3-(3-(2-丙基戊氧基）苯基）丙.；[胺之製備
3-(3-(2-丙基戊氧基）苯基）丙-1-胺係按照圖式2中所示之方 法製成： 134931-1 -222- 200922548 圖式2
/ H2, Pd/C V ----> EtOH
步驟i••於紛1(0.66克，3毫莫耳）、醇7(〇49毫升，31毫 莫耳）及PPh3(0.865克，3.3毫莫耳）在1即（7毫升）中之溶液 内，在氬軋下逐滴添加偶氮二級酸二乙酯（〇 44毫升，3,3亳 莫耳），並快速攪拌。將混合物於室溫下攪拌25小時。使 混合物濃縮。藉急驟式層析純化（5至5〇%拉〇八&己烷梯度 液），獲得醚8，為透明油。產量（〇995克，定量）：lHNMR(4〇〇 v MHz, DMSO-d6) 5 7.24-7.26 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.70-1.73 (m, 1H), 1.25-1.38 (m, 8H), 0.84-0.87 (m, 6H). 步驟2 :按照實例1中所述之方法，醚8與乙炔4之偶合， 獲得鄰苯二曱醯亞胺9’為淡黃色固體。產量（0,77克，69%): NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 7.85-7.93 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.69-1.71 (m, 1H), 1.23-1.37 (m, 8H), 0.82-0.85 (m, 6H). 134931-1 - 223 - 200922548 鄰苯二甲醯亞胺9 步驟3 :按照實例1中所使用之方法， 以肼之去除保護，獲得胺10，將其使用於下一步驟中，無 需進一步純化。 步驟4:按照實例1中所使用之方法，炔烴1〇之氫化作用， 獲知實例2。產罝（0.291克，56%，兩個步驟）：1 η NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67-6.71 (m, 3H), 3.70 (d J = 6〇
Hz, 2H), 2.47-2.52 (m, 8H), 1.55-1.80 (m, 8H), 1.12-1.32 (m, 5H), 0.96-1.06. (m, 2H). 實例3 3-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）丙4胺之製備
3-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）丙-i-胺係按照實例i中所使用之 方法製成。 步驟1 : S分1以1-溴基-2-乙基丁烧之烧基化作用，獲得以之一 乙基丁氧基）-3-埃苯，為透明油。產量（1 29克，85%): 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24-7.28 (m, 2Η), 7.04 (t, J = 8.0, 1H), 6.94 (dq, J = 8.0, 0.8, 1H), 3.83 (d, J = 5.6, 2H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.28-1.44 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2, 6H).* 步驟2 : 1-(2-乙基丁氧基）-3-碘苯與乙炔4之偶合，獲得 2-(3-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）丙_2_炔基）異4卜朵淋-i，3-二酮，為 淡橘色固體。產量（0.80 克，53%): 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.85-7.93 (m, 4Η), 7.22 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.53-1.59 (m, 1H), 1.30-1.43 (m, 134931-1 -224- 200922548 4H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 步驟3 : 2-(3-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）丙-2-炔基）異吲哚啉-1，3-二酮以肼之去除保護，獲得3-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）丙-2-炔 -1-胺，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。 步驟4: 3-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）丙-2-炔-1-胺之氫化作用， 獲得實例3，為透明油。產量（0.320克，63%，兩個步驟）： !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69-6.73 (m, 3H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.55-1.62 (m, 3H), 1.33-1.45 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H). 實例4 3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基）苯基）丙-1-醇之製備
3-胺基-1-(3-(環己基曱氧基）苯基）丙小醇係按照圖式3中所 示之方法製成： 圖式3
步驟1 3备基本曱酸 (11) (2.3克，18.9毫莫耳）與環己基曱 醇（12) (2.1克，18.9毫莫耳）之偶合係按照關於實例2所予之 私序進行，惟偶氮二羧酸二乙酯之添加係在〇。(：下進行，並 134931-1 - 225 - 200922548 將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物在減壓下濃 縮，且將殘留物以乙醚（100毫升）研製。藉過濾移除所形成 之白色沉澱物。重複研製及過溏。使濾液經過石夕膠（溶離劑 10% EtOAc-己烷）再過濾’及在減壓下濃縮，而得淡黃色油。 不純溶離份藉急驟式層析（〇至20% EtOAc-己烷梯度液），接著 預備TLC (25% EtOAc-己烷）純化，獲得醚13，為淡黃色油。 產量（1.6 克，39%) : iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.95 (s，1H) 7.45-7.5 (m, 2H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 3.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.58-1.73 (m, 4H), 1.10-1.28 (m, 3H), 0.98-1 08 (m, 2H). 步驟2 :於乙腈（0.578毫升，10.99毫莫耳）在無水THF (20毫 升）中之-78 C溶液内’在氬氣下逐滴添加LDA溶液（5.85毫升 在THF中之2M溶液，11.73毫莫耳）。將所形成之混合物於_78 °C下擾拌1小時。逐滴添加酸13 (1.6克，7.3毫莫耳）在THF (20 毫升）中之溶液。使反應混合物溫熱至室溫，歷經3〇分鐘。 以水（50毫升）使反應淬滅，並以EtOAc萃取混合物。將有機 層以鹽水洗滌，以Na2 SO4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉 急驟式層析純化（20至60% EtOAc-己烧梯度液），獲得醇μ， 為黃色油。產量（1.3 克，68%) : NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.27-7.31 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 6.85-6.88 (m, 1H), 5.00 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.75 (s, 1H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.14-1.36 (m, 4H), 1.01-1.10 (m, 2H). 步驟3 :於腈14 (1.3克’ 5毫莫耳）在無水THF (2〇毫升）中之 134931-1 -226- 200922548 冰冷溶液内，在氬氣下逐滴添加LiAlH4(5毫升在THF中之2M '谷液’丨〇毫莫耳）。將反應混合物在〇°C下授拌3〇分鐘。藉 由添加飽和Na2S〇4水溶液使反應淬滅，直到氣體釋出停止。 使混合物經過矽藻土過濾’並以THF沖洗矽藻土。使溶液 在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（5至1〇% 7M Nh3在 MeOH-EtOAc中），獲得實例4，為無色油。產量（〇 7〇5克，53%): lH NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3,12 (br s, 2H), 3.06 (ddd, J = 12.4, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 2.90-2.96 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 3H), 1.67-1.81 (m, 6H), 1.15-1.34 (m, 3H), 0.99-1.09 (m, 2H). 實例5 3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基）苯基）丙小酮之製備
3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基）苯基）丙小酮係按照圖式4中所 示之方法’自3-胺基-1-(3-(環己基曱氧基）苯基）丙小醇開始而 製成： 圖式4
134931-1 -227 - 200922548 步驟1:於3-胺基-l-(3_(環己基曱氧基）苯基）丙小醇（〇 3〇〇克， U4鼋莫耳）在THF (5毫升）中之溶液内，添加Boc2〇 (0.249克， 1.14毫莫耳）。將反應混合物攪拌3〇分鐘，然後以段以^稀釋， 以水與鹽水洗滌，以Naz SO4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。 將產物15使用於下一步驟中，無需純化。 步驟2 .於化合物15 (約1.14毫莫耳）在二氯甲烷（5毫升） 中之溶液内’添加氯鉻酸吡錠（0.295克，1.14毫莫耳）。將混 合物於室溫下攪拌1小時，然後添加矽藻土，並將混合物攪 拌。過濾混合物，且使濾液在減壓下濃縮。藉急驟式層析 純化（EtOAc-己烷），獲得酮16，將其使用於下一步驟中，無 需純化。 步驟3 :於酮16 (約1.14毫莫耳）在EtOAc中之溶液内，添加 HC1 (2.7毫升在EtOAc中之4.2M溶液，11.4毫莫耳卜在室溫下 攪拌，獲得白色沉澱物，將其藉過濾收集，及在真空下乾 燥。於冷卻至4°C後’自濾液回收第二批次之沉澱物，獲# 實例5鹽酸鹽，為白色粉末。產量（ο.βο克，56%，歷經三倜 步驟）：1H NMR (400 MHz, DMS0-d6)占 8.04 (br s，3H), 7.52 (dt，J < 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, ^ 7.22, (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J ^ 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 1.10-1.30 (m, 3H), 0.99-1.09 (m, 2H). 實例6 1-胺基-3-(3-(環己基甲氧基）苯基）丙-2-醇之製備 134931-1 - 228 - 200922548
1-月安基-3-(3-(環己基甲氧基）苯基）丙_2_醇係按照圖式$中所 示之方法製成： 圖式5
PPh, THF, H20 cr
nh2 步驟1 : 3-漠酚（17) (5.0克，28.9毫莫耳）與環己基甲醇（12) (3.3克，28.9 t莫耳）之偶合係按照關於實例2所予之程序進 行，惟將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物在減壓 下濃縮，然後以2〇%乙醚-己烷研製。過濾此懸浮液，並使 慮液在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（100%己烧），獲得 醚 18 ’ 透明液體。產量（5.03 克，65%) : 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.91 (dq, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-2.47 (m, 6H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.95-1.05 (m, 2H). 步驟2··將醚18 (2.5克，9.29毫莫耳）置於圓底燒瓶中，並 134931-1 - 229 - 200922548 在真空烘箱中，於4(TC下乾燥3小時，然後於化下冷卻。添 加無水THF (20毫升），且使溶液冷卻至_78t，逐滴添加n BuU (6.4毫升在己烷中之1.6M溶液，10.2毫莫耳），歷經5分鐘。 將混合物在-78°C下攪拌10分鐘後，添加BIV乙醚化物（〇毫 升，10.35毫莫耳）’接著逐滴分次添加環氧氯丙烧（〇·73毫升， 9.31毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液，歷經^分鐘。將反應 混合物於-78Χ：下攪拌45分鐘，然後，以逐滴添加水（5毫升） ^ 使反應泮滅。在溫熱至室溫後，使混合物於ΜΤΒΕ與水之間 作分液處理’並將有機層以水與鹽水洗滌，且以Na2 s〇4脫 水乾燥。藉急驟式層析純化（EtOAc :己烷1:8，並預吸附至 矽膠上），獲得氯醇19，約90%純度。產量（U1克，42%): ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72-6.77 (m, 3H), 5.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 11.0, 4.5 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J =13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.5, 7.4 Hz, 1H), 1.62-1.79 (m, 6H), I 1.12-1.28 (m, 3H), 0.84-1.06 (m, 2H).
V 步驟3 :於氯醇19 (1.11克，3.92毫莫耳）在無水DMF (30毫 升）中之溶液内，在N2下添加NaN3 (1.28克，19.6毫莫耳）與Nal (0.147克，2.26毫莫耳）。將混合物在75°C下加熱過夜。於冷 卻至室溫後，將混合物以EtOAc稀釋，並以水、5% LiCl水溶 液及鹽水洗條。使溶液以Na2 S04脫水乾燥，及在減壓下濃 縮。使產物在真空烘箱中，於40°C下乾燥2小時，而得疊氮 化物20，為褐色油，使用之而無需純化。產量（1.11克，97% 粗製）。 134931-1 - 230- 200922548 步驟4·於豐氮化物20 (1.11克’ 3.84毫莫耳）在THF (30毫升） 中之溶液内，在A下添加PPhdl.Ol克，3.85毫莫耳）與水（1〇 爱升）。將反應混合物在50。(3下加熱24小時。於冷卻至室温 後’使混合物於10% NaHC〇3水溶液與二氣甲烷之間作分液 處理。以二氣曱烷再萃取水層，並將合併之有機物質以鹽 水洗務，然後以Na〗SO*脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉急 驟式層析純化（100%二氯曱烷，接著為85:14:1 (二氣甲烷： EtOH : NH4〇H)，獲得無色油，使其在真空烘箱中，於4〇t： 下乾燥過夜’而得實例6 ’為淡黃色油，其係在靜置時形成 非曰曰貝白色固體。產置（0.70克’ 69%) : 1H NMR (400 MHz DMSO-d6) 5 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68-6.74 (m, 3H), 3.71 (d, J = 6.5
Hz, 2H), 3.50-3.52 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 13.3, 5.7 Hz, 1H), 2.49-2.52 (m, 1H), 2.45-2.47 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 12.7, 6.8 Hz, 1H), 1.62-1.80 (m 6H) 1.16-1.26 (m, 3H), 0.99-1.05 (m, 2H). 實例7 2-(3-(環己基曱氧基）苯氧基）乙胺之製備
2-(3-(環己基曱氧基）苯氧基）乙胺係按照圖式6中所示之# 法製成。 134931-1 -231 - 200922548 圖式6
步驟1 :於酚21 (1.74克，11.44毫莫耳）、醇22 (2.25克，11.77 毫莫耳）及PPh3 (3.30克，12.58毫莫耳）在無水THF (60毫升）中 之溶液内，添加偶氮二羧酸二乙酯（2.30克，13.2毫莫耳）在 THF (20毫升）中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌15分 鐘，然後於減壓下濃縮。將己烷添加至膠黏固體中，以形 成懸浮液。慢慢添加EtOAc，直到固體改變成微細沉殿物為 止，將其藉過濾移除。使濾液在減壓下濃縮。藉急驟式層 析純化（10至70% EtOAc-己烷梯度液，以CH2C12中之濃溶液裝 填），獲得醚 23。產量（1.30 克，38%): 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.85-7.86 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dq, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.66 (dq, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H). 步驟2 :使醚23 (1.34克，4.11毫莫耳）溶於熱EtOH (30毫升） 中。於冷卻至室溫後，添加EtOH中之NaOEt (2毫升2.68M溶 134931-1 - 232 - 200922548 液’ 5.36宅莫耳）’並將混合物於室溫及氬氣下攪拌％分鐘。 添加另外之EtOH中之NaOEt溶液（2.68M，0.60毫升，1.6毫莫 耳），且將混合物再攪拌35分鐘。添加NaHS〇4水溶液（3 〇毫 升）、飽和NH/l水溶液（1〇毫升）及鹽水（5〇毫升）。以Et〇Ac 萃取混合物，並將萃液以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過 遽’及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（1〇至1〇〇% Et〇Ac_ 己烷梯度液），獲得酚24。產量（0.4921克，42%): 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.84-7.86 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), δ 6.39-6.46 (m, 3H), 5.35 (br s, 1H), 4.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 2H). 步驟3 :於PPhs (0.498克，1.90毫莫耳）在無水thF (3毫升） 中之冰冷溶液内，添加偶氮二羧酸二乙酯（〇·35〇8克，2 〇毫 莫耳）在THF (2毫升）中之溶液。將冰冷混合物攪拌1〇分鐘。 添加環己基曱醇（0.1182克，1.04毫莫耳）在thF (2毫升）中之 溶液，接著為酚24 (0.2841克，0.9993毫莫耳）在THF (2毫升） 中之溶液。使混合物溫熱至室溫，然後添加另外之環己基 甲醇（0.1194克，1.308毫莫耳）與偶氮二羧酸二乙酯（〇354克， 2.0毫莫耳），並將混合物短暫地攪拌。使反應混合物在減 壓下濃縮。藉急驟式層析純化（1〇至100% Et〇Ac_己烷梯度液， 以二氯曱烧中之濃溶液裝填，重複兩次），獲得醚25。產量 (0.1983 克，52%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) 3 7.78-7.81 (m，2H), 7.63-7.76 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35-6.41 (m, 3H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.59-1.79 (m, 5H), 1.07-1.27 (m, 4H), 0.85-0.99 (m, 2H). 134931-1 -233 - 200922548 步驟4 :於醚25 (0.1443克，0.379毫莫耳）在Et〇H (5毫升）中 之溶液内，在室溫下添加肼水合物（0.1128克，2.26毫莫耳）。 將混合物於回流下加熱2小時。使反應混合物在減壓下濃 縮’並以己烷研製殘留物。藉由經過矽藻土過濾移除沉澱 物’且使濾液在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（75至1〇〇% (5:5:1己烷：EtOAc : MeOH中之7M NH3)己烷），獲得實例7， 為無色油。產量（0.0337 克 ’ 36%): 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)
δ 7.10-7.14 (m, 1Η), 6.43-6.47 (m, 3H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (d, J =6.4 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.61-1.75 (m, 5H), 1.48 (br s, 2H) 1.10-1.28 (m, 4H), 0.95-1.05 (m, 2H). 實例8 2-(3-(午氧基）苯氧基）乙胺之製備
2-(3-(苄氧基）苯氧基）乙胺係按照實例7中所使用之方法製 成。 步驟1:於醋酸酯23 (3.10克，9.50毫莫耳）在MeOH (20毫升） 中之懸浮液内，添加6M HC1水溶液（1〇毫升）。將混合物於 室溫下攪拌10分鐘，然後在6〇。(：下加熱15分鐘。添加另外 之MeOH (10毫升）’並將混合物加熱，直到所有物質已溶解 為止。添加另外之6M HC1 (5毫升），首先，將混合物加熱， 然後在60°C下15分鐘。於冷卻後，使混合物在減壓下濃縮。 將水（約50毫升）添加至混合物中，並藉過濾收集所形成之 沉殿物’以水與己烷洗滌，接著在真空乾燥器中乾燥， ' 4又 134931-1 - 234 - 200922548 得紛24。產量（2.27克，84%)。 步驟2:按照實例2中所使用之方法，使酚24與苄醇偶合， 惟將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然後在6〇〇c下1小 日^。使混合物在減壓下濃縮。將己烷添加至殘留物中，以 形成懸浮液。慢慢添加Et〇Ac ’直到膠黏固體轉變成沉澱物 為止’將其藉過濾移除’及使濾液在減壓下濃縮。藉層析 純化（10至40% EtOAc-己烷梯度液），獲得被苄醇污染之 2-(2-(3-(爷氧基）苯氧基）乙基）異吲哚啉巧}二酮。將粗製混合 物以己烷研製，並藉過濾收集產物，而得2_(2_(3_(爷氧基）苯 氧基）乙基）異4丨哚啉4,3-二酮，為微細結晶性粉末。產量 (0.7110 克，65%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.86-7.87 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 5H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48-6.57 (m, 3H), 5.01 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.〇 Hz, 2H). 步驟H(2_(3_(爷氧基）苯氧基）乙基）異峭哚啉-1，3-二酮係按 照實例7中所使用之方法去除保護，惟將反應混合物在6〇 °C下加熱23小時。單離實例8，為無色油。產量（〇·3913克， 85%) ： !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.31-7.45 (m, 5H), 7.18 (t, J = 8.0
Hz, 1H), 6.52-6.61 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.34 (br s, 2H). 實例9 2-(3·(環庚基曱氧基）苯氧基）乙胺之製備
2-(3-(環庚基曱氧基）苯氧基）乙胺係按照實例7中所使用之 134931-1 -235 - 200922548 方法製成。 步驟1:於環庚烷羧酸（83克，〇·58莫耳）在THF (350毫升） 中之冰冷溶液内，逐滴添加BH3 _THF (700毫升在中之 溶液’ 0.70莫耳）。將反應混合物在〇t>c下攪拌3〇分鐘。在溫 熱至至溫後，藉由首先逐滴’接著更迅速地添加Me〇H (3〇〇 毫升）使反應淬滅。使混合物在減壓下濃縮。使殘留物於 EtOAc與NaHC〇3水溶液之間作分液處理，以鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉蒸餾純化（96〇c，在19 托下）’獲得純環庚基甲醇。產量（583克，78%)。iH nmr (DMSO-d6) (5 4.36 (dt, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.34-1.69 (m, 11H), 1.02-1.10 (m, 2H). 步驟2 :按照實例2中所使用之方法，使酚24與環庚基甲 醇偶合，惟將反應混合物在室溫下攪拌1〇分鐘，然後在6〇 °C下1小時。於冷卻至室溫後，使混合物在減壓下濃縮，接 著添加10% EtOAc-己烧。使混合物音振，並搜拌，且藉過遽 移除沉殿物。使濾液在減壓下濃縮。藉層析純化（2〇% Et〇Ac_ 己烷）’獲得2-(2-(3-(環庚基曱氧基）笨氧基）乙基）異啕哚啉u 二酮。產量（0.3465 克，51%): 1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.79-1.95 (m, 3H), 1.42-1.71 (m, 8H), 1.20-1.34 (m, 2H). 步驟3 : 2-(2-(3-(環庚基甲氧基）笨氧基）乙基）異吲哚4 n 二酮係按照實例7中所使用之方法去除保護，惟將反應混合 物在60°C下加熱16小時。單離實例9，為無色油。產量（0.3913 134931-1 •236- 200922548 克，85%) : NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.15 (t，J = 8.0 Hz, 1Η)， 6.47-6.51 (m, 3H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.82-2.0 (m, 3H), 1.24-1.73 (m, 12H). 實例10 1-((3-(3-胺基丙基）苯氧基）曱基)環己醇之製備
OH 1-((3-(3-胺基丙基）苯氧基）甲基）環己醇係按照圖式7中所 述之方法製成。 圖式7
Br 17
PPh3) DEAD THF
28
LiAlH4 -> THF
29 ^^NHCOCFa 30
H2, Pd/C EtOH
Pd(0Ac)2，P(#-曱苯)3 Et3N, THF
K2C03 MeOH ◦3 OHCT"°
nh2 步驟1:環己烯基甲醇（26)之製備：於1-環己烯-1-羧酸（5.0 克，39.7毫莫耳）在乙醚（100毫升）中之0°C溶液内，在氬氣下， 134931-1 - 237 - 200922548 逐滴添加LiAlH4溶液（22毫升在THF中之2M溶液，44.0毫莫 耳）。使反應混合物溫熱至室溫後，將其攪拌過夜。然後， 以逐滴添加水（10毫升）使混合物淬滅，同時攪拌。分離有 機層，以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得環己烯基 甲醇（26)。產量（3.6 克，82% 粗製）：1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 4.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.68-1.77 (m, 4H), 1.11-1.38 (m, 4H). 步驟2:於環己烯基甲醇（26) (1 76克，15·69毫莫耳 /
NasCO3 (5.05克，47.6毫莫耳）在二氯曱烷（2〇毫升）中之懸浮液 内，慢慢添加間-氣過氧苯曱酸（77%最高，4·58克，<2〇 4毫 莫耳）。發生氣體釋出。添加另外之二氯甲烷（1〇毫升），並 將反應物擾拌過夜。使混合物於Et〇 Ac與水之間作分液處 理。將合併之有機物質以水與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 無，及在減壓下濃縮，而得環氧化物27。產量（159克，79%): 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 3.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12 ^ Hz, 1H), 3.42 (d, J = 6.4, 1H), 3.25 (d, J = 3.2, 1H), 1.65-2.0 (m, 4H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.22-1.32 (m, 2H). 步称3 :按照實例2中所使用之方法，使環氧化物27與3_ 溴酚偶合，惟將反應混合物在室溫下攪拌1小時。使反應混 合物在減壓下濃縮。將己燒添加至殘留物中。使混合物音 振，並攪拌’且濾出沉澱物。於減壓下濃縮後，藉急驟式 層析純化（20% EtOAc-己烧），獲得環氧化物28。產量（1.3649 克 ’ 68%) : NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.07-7.15 (m，3H)，6.83-6.86 (m, 1H), 3.93 (q, J = l〇.4 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.56-2.04 (m, 134931-1 -238 · 200922548 4H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.23-1.38 (m, 2H). 步驟4 :按照實例4中所使用之方法，使環氧化物28還原 成醇29，惟以兩液份添加LiAlH4(1.25當量），20分鐘間隔， 並將混合物攪拌45分鐘。按實例4處理，提供粗製化合物， 使其藉急驟式層析純化（10至30% EtOAc-己烷梯度液），獲得 醇 29。產量（1.0589 克，78%): 1 H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.08-7.16 (m, 3H), 6.84-6.86 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.49-2.03 (m, 10H). 步驟5 ·· N-烯丙基-2,2,2-三氟乙醯胺（30)之製備：於三氟醋 酸乙酯（15毫升，142.2毫莫耳）在THF (40毫升）中之冰冷溶液 内，添加烯丙基胺（12毫升，57.1毫莫耳）。使反應物溫熱至 室溫，然後攪拌55分鐘。在減壓下濃縮混合物後，使殘留 物在真空下乾燥，獲得乙醯胺30。產量（18.79克，98%): 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6.46 (br s, 1H), 5.79-5.89 (m, 1H), 5.23-5.29 (m, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H). 使醇29 (1.0589克，3.71毫莫耳）、N-烯丙基-2,2,2-三氟乙醯 胺（30) (0.6505克，4.25毫莫耳）、三-(鄰-曱苯基）膦（0.0631克， 0.207 毫莫耳）、Pd(OAc)2 (0.0558 克，0.249 毫莫耳）、Et3N (3 毫 升，21.5毫莫耳）及無水DMF (10毫升）之混合物藉由以氬起 泡而脫氣，並在90°C下加熱20小時。於冷卻至室溫後，使 混合物在減壓下濃縮。將EtOAc添加至殘留物中，且濾出所 形成之沉澱物。使濾液在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化 (10至70% EtOAc-己烷梯度液），獲得醇31。產量（0.8051克， 61%) ： !H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.21-7.25 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.6
Hz, 1H), 6.92 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.55 (d, J = 16 Hz, 134931-1 - 239 - 200922548 1H), 6.46 (bs, 1H), 6.13-6.20 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 2H), 3.81 (s, 2H) 2 10 (s, 1H), 1.49-2.04 (m, 10H). 步驟6:使醇31 (0.8051克，2.25毫莫耳）在Et〇H(1〇毫升）中 之溶液以真空/氬脫氣’然後添加10% Pd/C (〇1〇49克）。使混 合物脫氣再一次，接著置於H2及大氣壓力下。重複此程序， 然後’將反應混合物在室溫下攪拌2小時。經過濾紙藉過據 移除固體，並使濾液在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（1〇 至50% EtOAc-己烷梯度液），獲得醯胺32。（產量0.7023克， 87%) ： lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.24-7.29 (m, 1H), 6.75-7.19 (m, 3H), 6.18 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.51-1.75 (m, 10H). 步驟7 :於醯胺32 (0.7023克，1·95毫莫耳）在MeOH (16毫升） 中之溶液内，添加K2C03 (1.3911克，1〇·〇7毫莫耳）。添加水（7 宅升），直到所有物質已溶解為止。將混合物於氬氣及室溫 下授拌15小時。在減壓下濃縮混合物，並使殘留物於段qac 與鹽水之間作分液處理。將合併之有機物質以鹽水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化 (9:9:2 EtOAc :己烷：MeOH中之7M NH3 )，提供實例10。產量 (0.3192 克，62%) : 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.13 (t，J = 8 Hz， 1H), 6.69-6.74 (m, 3H), 4,30 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.38-1.63 (m, 12H), 1,30 (br s, 2H). 實例11 1-((3-(3-胺基丙基）苯氧基）甲基)環庚醇之製備 134931·! -240- 200922548
nh2 1-((3-(3-胺基丙基）苯氧基）曱基）環庚醇係按照圖式8中所 述之方法製成： 圖式8
17 NHCOCF 3 _30 % H2> Pd/C Pd(OAc)2，P(#-曱苯)3 \) EtOH Et3N, THF 36
步驟1 :於環庚酮（2.88克，25.68毫莫耳）與碘化三曱基硫 i翁（2.88克，27.22毫莫耳）在DMSO (15毫升）中之懸浮液内， 添加第三-丁醇鉀（27毫升在THF中之1M溶液，27Ό毫莫耳）。 將反應混合物於氬氣及室溫下攪拌16小時。使混合物在減 壓下濃縮，並於25% EtOAc-己烷與鹽水之間作分液處理。將 合併之有機物質以水與鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在 減壓下濃縮，而得環氧化物34。產量（2.86克，88%) : 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 2.58 (s, 2H), 1.26-1.72 (m, 12H). 步驟2:將環氧化物34 (1.033克，8.185毫莫耳）、K2C03 (1.6135 134931-1 -241 - 200922548 克，11.67毫莫耳）及3-溴酚（1.6665克，9·632毫莫耳）之懸浮液， 於120°C下加熱23小時，未使用溶劑。於冷卻至室溫後，使 混合物於EtOAc與水之間作分液處理。將合併之有機物質以 10% NaOH水溶液洗蘇兩：欠，以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓 下濃縮。藉急驟式層析純化（2〇_4〇% Et〇Ac_己烷梯度液），獲 得被約10%3-溴酚污染之醇35。產量（159克，65%):11^_ (400 MHz, CDC13) 5 7.08-7.16 (m, 3H), 6.84-6.87 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.43-1.84 (m, 12H). 步驟3:按照實例10中所使用之方法，使醇35與N-烯丙基 -2,2,2-三氣乙臨胺（30)偶合’惟將其加熱18小時。藉急驟式 層析純化（20至50% EtOAc-己烧梯度液），獲得醯胺36，為淡 汽色固體。產里（0.81 克，63%)。^ NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.49 (br s, 1H), 6.17 (dt, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.41-1.85 (m, 12H). 步驟4 .按照實例10中所使用之方法，使醯胺36氫化，惟 使其反應80分鐘。藉急驟式層析純化（2〇至5〇% Et〇Ac_己烷梯 度液），獲得醯胺37，其係在靜置時結晶，而得白色結晶。 產置（0.7850 克，97%) : 1 η NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.21 (t，J = 7.6
Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 3H), 6.20 (br s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.42-1.95 (m, 14H). 步驟5:按照實例10中所使用之方法，使醯胺37去除保護， 惟使其反應22.5小時。藉急驟式層析純化（5:5:1 Et〇Ac^己烷： 134931-1 -242- 200922548
MeOH中之7M NH3)，獲得實例11，為無色油，其係在乾燥 時結晶，以形成白色結晶。產量（0.2715克，47%): 士 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.13 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.73-6.89 (m, 3H), 4,32 (br s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.32-1.72 (m, 16H). 實例12 l-((3_(3-胺基-1-經丙基）苯氧基）甲基）環己醇之製備 nh2
OH OH f 步驟1 :按照實例2中所使用之方法，使3-羥基苯曱醛（11) 與醇27偶合，惟使用醇27作為限制試劑，並將混合物攪拌 64小時。藉急驟式層析純化（1〇至30% EtOAc-己烷梯度液）， 獲得3-(7-氧雙環并[4.1.0]庚-1-基甲氧基)_笨曱醛，為油狀物。 產量（0.90 克，52%) : 1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 9.98 (s，1H)，
7.40-7.48 (m, 3H), 7.19-7.22 (m, 1H), 4.07 (d, J = l〇.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J =10.4 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 1.90-2.04 (m, 4H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H). 、 步驟2 :於乙腈（240微升，4.6毫莫耳）在THF中之-78°C溶液 内，在氬氣下添加LDA溶液（2.2毫升在庚烷/xhF/乙苯中之 2M溶液’ 4.4宅莫耳）。將所形成之混合物於_78°c下授拌3〇 分鐘。在另一個燒瓶中，使3_(7_氧雙環并[4丄〇]庚小基甲氧 基）苯曱醛（0.90克，4.1毫莫耳）在THFf之溶液，於氬氣下冷 卻至-78 C。逐滴添加上述剛製成之链乙腈溶液。將反應混 合物於-78 C下攪拌30分鐘，然後，使其溫熱至室溫過夜。 添加鹽水，接著為1M HC1 (4毫升）使混合物淬滅。分離液層， 134931-1 •243- 200922548 並將水層以EtOAc萃取。使合併之有機物質以MgS〇4脫水乾 燥’及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（1〇至75% K〇Ac_ 己烷梯度液）’獲得3-(3-(7-氧雙環并[4丄0]庚-1-基甲氧基）苯 基）-3-經基丙烷-腈，為油狀物。產量（〇 34〇克，32%) : ! η NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.91 (m, 3H), 5.01 (br s, 1H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (br s, 1H), 1.84-2.05 (m, 4H), 1.42-1.56 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H). 步驟3:於3-(3-(7-氧雙環并[4丄0]庚小基甲氧基）苯基）各羥基 丙烷腈（0.340克’ 1.3毫莫耳）在THF中之冰冷混合物内，添 加LiAlH4(1.95毫升在THF中之2M溶液，3.9毫莫耳）。在溫熱 至室溫後，將反應物攪拌2小時。使混合物於冰上冷卻，並 添加飽和Na2 SO4水溶液（0.5毫升）與NH3 (1毫升在MeOH中之 7M溶液）之溶液使反應淬滅。在攪拌15分鐘後，使混合物 以NaaSO4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化 (2:2:1 EtOAc :己烷：MeOH中之7M NH3)，獲得實例12，為油 狀物。產量（0.240 克，66%): A NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.28 (br s, 1H), 2.57-2.65 (m, 2H), 1.38-1.63 (m, 12H), 1.18-1.22 (m, 2H). 實例13 1-((3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）甲基）環庚醇之製備
134931-1 -244- 200922548 1-((3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）甲基）環庚醇係按照圖式9 中所使用之方法製成： 圖式9
步驟1 :於醇35 (550毫克，1.83毫莫耳）在THF中之-78°C溶 液内，在氬氣下逐滴添加n-BuLi (1.8毫升在己烷中之2.5M溶 液，4.0毫莫耳）。將反應混合物攪拌25分鐘後，添加DMF (0.6 毫升，7.3毫莫耳）。將所形成之混合物於-78°C下攪拌1小時。 添加1M HC1水溶液（2毫升），接著為EtOAc (50毫升）。分離有 機層，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在減壓下濃縮。 藉急驟式層析純化（5, 30, 50% EtOAc-己烷階式梯度液），獲得 醛 38，為無色油。產量（0.160 克，35%): 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 9.98 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.20-7.23 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 1.42-1.83 (m, 12H). 步驟2 :於LDA (3.3毫升在THF中之2M溶液，6.6毫莫耳） 在THF (10毫升）中之-78°C溶液内，添加乙腈（0.34毫升，6.6 毫莫耳）。於-78°C下攪拌30分鐘後，添加醛38 (0.16克，0.65 毫莫耳）在THF (5毫升）中之溶液。將所形成之混合物攪拌45 分鐘，然後，以NH4OAc水溶液使反應淬滅。在溫熱至室溫 134931-1 -245 - 200922548
步驟3 :按照實例12中所使用之方法’使醇邓 反應混合物在(TC下攪拌L5小時。 方法，使醇39還原，惟將 。使混合物淬滅後’添加 NH3(3毫升在MeOH中之7M溶液）與Et〇Ac，並使混合物以 Na2S〇4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉層析純化（2:2:1 Et〇Ac: 己烷：7M NHs-MeOH)，獲得實例13，為無色油。產量（〇.〇9〇 克 ’ 64%): 4 NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.24-7.28 (m，1H), 7.05 (br s， 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.98-3.20 (m, 2H), 1.42-2.07 (m, 18H). 實例14 3-(3-(環庚基甲氧基）苯基）丙小胺之製備
3-(3-(環庚基曱氧基）苯基）丙-l-胺係按照實例i〇中所述之 方法製成。 步驟1 :按照實例1〇中所使用之方法，使環庚基甲醇與3_ 漠龄偶合。於減壓下濃縮後，添加己烷。將混合物攪拌， 並音振’然後藉過濾移除沉澱物，且以己烷洗滌固體。使 合併之濾液在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（10至50% 134931-1 -246- 200922548
EtOAc-己烷梯度液），獲得（(3_漠基苯氧基）甲基）環庚烷。（產 量 1.0697 克 ’ 56%): 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7_12 (t，J = 8.4, 1H)， 7.06-7.04 (m, 2H), 6.82 (dq, J = 8.0, 1.2, 1H), 3.70 (d, J = 6.4, 2H), 1.91-1-98 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.42-1.72 (m, 8H), 1.24-1.34 (m, 2H). 步驟2 :按照實例i〇中所使用之方法，使（(3_演基苯氧基） 曱基）環庚烷與N-烯丙基-2,2,2-三氟乙醯胺偶合，惟將混合物 加熱23小時。於冷卻至室溫後，使反應混合物在減壓下濃 縮’並於EtOAc與水之間作分液處理。將合併之有機物質以 水與鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉急 驟式層析純化（10% EtOAc-己烷），獲得（E)-N-(3-(3-(環庚基甲氧 基）苯基）烯丙基）-2,2,2-三氟乙醯胺。產量（0.7015克，52%) : 1Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.39 (br s, 1H), 6.12-6.19 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.92-2.10 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.42-1.76 (m, 8H), 1.24-1.36 (m, 2H). 步驟3 :按照實例l〇中所使用之方法，使（e)-N-(3-(3-(環庚 基甲氧基）苯基）烯丙基）-2,2,2-三氟乙醯胺氫化。於氫化作用 後，經過矽膠藉過濾移除固體（EtOAc沖洗），及在減壓下濃 縮。藉急驟式層析純化（0至50% EtOAc-己烷），獲得N-(3-(3-(環 庚基曱氧基）苯基）丙基）-2,2,2-三氟乙醢胺。產量（0.55克， 78%) ： NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71-6.76 (m, 3H), 6.19 (br s, 1H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.89 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82-2.10 (m, 4H), 1.44-1.74 (m, 8H), 1.20-1.34 (m, 3H). 134931-1 -247- 200922548 步驟4:按照實例10中所使用之方法，使N_(3_(3_(環庚基甲 氧基）苯基）丙基）-2,2,2-三氟乙醢胺去除保護，惟Me〇H :水混 合物為4:1。於萃取處理後，使殘留物溶於己烷中，經過石夕 藻土過濾’及在減壓下濃縮。以純形式單離實例14，無需 進一步處理。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7_17 (t，J = 7_6 Hz，1H)， 6.70-6.76 (m, 3H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.43-2.02 (m, 15H), 1.23-1.33 (m, 2H). 實例15 3-胺基-l-(3_(環庚基曱氧基）苯基）丙小醇之製備
3-胺基-1-(3-(環庚基甲氧基）苯基）丙小醇係按照實例j】中 所使用之方法製成。 步驟1:於環庚基曱醇（5.244克，40.9毫莫耳）、三苯膦（1〇 73 克’ 40.9毫莫耳）及3-羥基苯甲醛（11) (5.0克，40.9毫莫耳）在 THF (50毫升）中之冰冷溶液内，添加偶氮二羧酸二乙醋 (9.097克’ 44.99毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並搜 摔過仗。在減壓下濃縮混合物，並使殘留物懸浮於2〇%乙 醚-己烷中。藉過濾移除固體，接著在減壓下濃縮混合物。 藉急驟式層析純化（5% EtOAc-己烧），獲得3-(環庚基甲氧基） 笨甲路’為無色油。產量（3.9克，41%) : 4 NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 9.95 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.25 (dt, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88-1.93 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.22-1.68 (m, 10H). 134931-1 -248- 200922548 步驟2:於LDA (10毫升在庚烷/tHF/乙苯中之2M溶液，2〇 〇9 毫莫耳）在THF (30毫升）中之_78t：溶液内，逐滴添加乙腈 (0.97毫升，18.41毫莫耳），歷經約2分鐘。在攪拌15分鐘後， 添加3-(環庚基甲氧基）苯甲越（3.89克，16.74毫莫耳）在THF (20 宅升）中之溶液。使反應物溫熱至，歷經2小時，然後’ 添加飽和NHaCl水溶液（30毫升）使反應淬滅。將混合物以 EtOAc萃取兩次。使合併之有機物質以脫水乾燥，及 在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（2〇% Et〇Ac_己烧），獲得 3-(3-(環庚基曱氧基）苯基）_3_經基丙烧腈，為無色油。產量 (2.102 克，46%) : 1 H NMR (400 MHz，DMS0-d6) 5 7.22 (t，J = 8.0 Hz， 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 16.8, 5.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.4, 6.6 Hz, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.37-1.59 (m, 6H), 1.20-1.30 (m, 2H).* 步称3 :按照實例4中所使用之方法，使3_(3_(環庚基甲氧 基）笨基）-3-羥基丙烧腈還原，惟將反應物在室溫下攪拌1小 時。以飽和Naz SO4水溶液使混合物淬滅，以Na2 S04脫水乾 煉’及在減壓下濃縮。藉層析純化（10% 7M NH3在MeOH-二氣 曱烧中），獲得實例15，為無色油。產量（1.23克，58%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 2H), 1.37-1.68 (m, 10H), 1.20-1.29 (m, 2H). 134931-1 -249- 200922548 實例16 3-胺基-1-(3-(環庚基甲氧基）苯基）丙小網之製備
3-胺基-1-(3-(環庚基甲氧基）苯基）丙-1-酮係按照實例$中所 使用之方法製成。 步驟1 : 3-胺基-1-(3-(環庚基甲氧基）苯基）丙_丨醇之保護係 按照實例5中所使用之方法進行，惟將反應混合物搜拌過 夜。在減壓下濃縮混合物後，藉急驟式層析純化（3〇% Et〇Ac_ 己烧）’獲得3-(3-(環庚基曱氧基）苯基）-3-經丙基胺基曱酸第 三-丁酯，為透明油。產量（0.552 克，81%) : ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.71-6.75 (m, 2H), 5.13 (br s, 1H), 4.49 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 4H), 1.37-1.59 (m, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.20-1.29 (m, 2H). 步驟2 :於3-(3-(環庚基曱氧基）苯基）_3_羥丙基胺基曱酸第 三-丁酯（0.550克’ 1.46毫莫耳）在二氯曱烷（20毫升）中之溶液 内，添加矽藻土（估計3-4克）與氣鉻酸吡錠（0.377克，1.75毫 .莫耳）。於至溫下稅掉過伏後’猎過〉慮移除固體，並使濾、液 在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（5% EtOAc-己烷），獲得 3-(3-(環庚基曱氧基）苯基）-3-酮基丙基胺基甲酸第三-丁酯，為 透明油。產量（〇.5〇 克，91%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 134931-1 •250· 200922548 6.4 Hz, 2H), 3.24 (dt, J = 6.6, 6.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.16-1.68 (m, 19H).* 步驟3 :使HC1氣體起泡經過3-(3-(環庚基曱氧基）苯基）_3_ 酮基丙基胺基甲酸第三_丁 g旨（0.495克，1.318毫莫耳）在Et〇 Ac (約20毫升）中之冰冷溶液，歷經u分鐘。使反應混合物溫 熱至至/JJZL。於搜掉過伐後，將混合物以乙鍵（約3〇毫升）稀 釋。藉過濾收集白色固體，以乙醚與己烷洗滌，及在真空 下乾燥4小時。單離實例16，為白色固體。產量（〇 285克， 69%)： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-c^) ^ 8.05 (br s, 3H), 7.52 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J =8.4, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.38-1.59 (m, 6H), 1.22-1.31 (m, 2H).* 實例17 3-胺基-1-(3.(2-丙基戊氧基）苯基）丙·i醇之製備
3-胺基-1-(3-(2-丙基戊氧基）苯基）丙醇係按照實例4與2〇 中所使用之方法製成。 步驟1 · 3-¾基苯曱醛與4_庚醇之偶合係按照關於實例4所 使用之方法進行。藉急驟式層析純化（5% Et〇Ac_己烷），獲得 3-(2-丙基戊氧基）苯曱醛，為淡黃色油。產量（155克，54%): ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.25 (dt, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 134931-1 >251 - 200922548 1.74-1.79 (m, 1H), 1.27-1.43 (m, 8H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 6H). 步驟2: 3-(2-丙基戊氧基）苯甲醛與乙腈之反應係按照關於 貫例20所使用之方法進行。藉急驟式層析純化（2〇%扮 己烷），獲得3-羥基-3_(3_(2_丙基戊氧基）苯基）丙腈，為透明油。 產量（1.05 克，59%) : 1H NMR (DMSO-d6) (5 7_21 (t，J = 8.〇 Hz，m)， 6.92-6.95 (m, 2H), 6.81 (ddd, J = g.〇, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5/87 (br s, 1H), 4.82 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = i6.8, 5.〇
Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 17.2, 6.8 Hz, 1H)，1.74 (五重峰，j = 5 6 Hz，1H) 1.26-1.40 (m, 8H), 0.84-0.87 (m, 6H). 步驟3 . 3-羥基-3-(3-(2-丙基戊氧基）苯基）_丙腈之還原作用 及所形成產物之純化係按照關於實例15所予之程序進行。 單離3-胺基-1-(3-(2-丙基戊氧基）苯基）丙醇，為透明油。產 量（0.515 克，50%) : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6)占 7.20 (t，J = 7 8
Hz, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 10.8, 3.2, 1.2 Hz, 1H), 4.64 (t j =8.4 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37-3.42 (m, 1H), 2.60-2.70 (m? 2H), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.64 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 1.28-1.45 (m, 8H) 0.87-0.92 (m, 6H).* ’ 實例18 1-((3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）甲基)環庚醇之製備
1-((3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）曱基）環庚醇係按照圖式ι〇中 所述之方法製成： I3493M - 252- 200922548 圖式ίο
步驟1 :將環氧化物34 (300毫克，2.4毫莫耳）、酚24 (0 750 克 ’ 2.64 毫莫耳）、Cs2C〇3(a860 克，2.64 毫莫耳）及 DMS〇 (1 毫升）之混合物’在120°C下加熱16小時。於冷卻至室溫後， 添加1M HC1水溶液（2.6毫升）。使反應混合物於Et0Ac與水之 間作分液處理。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以Na2s〇4 脫水乾燥’及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（5, 3〇, 5〇% EtOAc-己烧階式梯度液）’獲得化合物4〇，為油狀物。產量 (0.130 克 ’ 13%) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-dg) 5 7.85-7.88 (m，2H)， 7.71-7.74 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47-6.50 (m, 3H), 4.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.25-2.05 (m, 13H). 步驟2:於化合物40 (0.110克，0.27毫莫耳）在Et〇H (1〇毫升） 中之混合物内，添加肼水合物（1毫升，17.7毫莫耳）。將所 形成之混合物於室溫下攪拌4小時。於減壓下濃縮後，使殘 留物於EtOAc與水之間作分液處理。將合併之有機物質以鹽 水洗滌，以Nad。4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉急驟式 層析純化（5:5:1 EtOAc :己烷：MeOH中之7M NH3)，獲得實例 134931-1 - 253 - 200922548 18，為固體。產量（〇 〇4〇 克，53%) ··〗H NMR (4〇〇 MHz, DMs〇 d6) (5 7.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.36 (s, 1H), 3.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.32-L74 (m, 15H). N (3 (3-(環己基曱氧基）苯基）_3_經丙基）_乙醯胺之製備 實例19
N-(3-(3-(J^己基曱氧基）苯基）各羥丙基）乙醯胺係按照圖式 11中所示之方法製成： 圖式11
NH2 Ac20, Et3 THF
於3_胺基小(3—(環己基甲氧基）苯基）丙-1-醇(0.91克，3.5毫莫 耳）在THF (3毫升）中之溶液内，在室溫下添加三乙胺（73〇微 升，5.3毫莫耳）與醋酸酐（39毫克，3.8毫莫耳）在THF (2毫升） 中之溶液。將反應物在室溫下攪拌2小時，然後於Et〇Ac與 水之間作分液處理。將合併之有機層以水與鹽水洗滌，接 著以NaaSO4脫水乾燥，及在減壓下濃縮，而得實例19，為 白色蝶狀固體。產量（0.100克，9%) : 1h NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6, 1H), 6.82-6.84 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 5H), 1.61-1.71 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.96-1.06 (m, 2H).* 134931-1 -254- 200922548 實例20 4-((3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）甲基）庚-4-醇之製備 n η 2
OH OH 4-((3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）甲基）庚-4-醇係按照圖式12 中所示之方法製成： 圖式12
Λ r-BuOK/THF °C
DMSO
DMSO ，〇A^Br ^ _.?-S2C〇3> <^υ^0ΧΛΒγ 42 OH 43
步驟1 :按照實例11中所使用之方法，使庚-4-酮（41)與碘 化三甲基硫鑌反應，獲得環氧化物42。將此化合物帶至下 一步驟，無需進一步純化。 步驟2 :按照實例18中所使用之方法，使環氧化物42與3-溴酚（17)反應。於冷卻至室溫後，使反應混合物於EtOAc與 水之間作分液處理。將合併之有機物質以水與鹽水洗滌， 以Na2S04脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（5, 20, 30, 50% EtOAc-己烷階式梯度液），獲得溴化物43，為油狀 物。產量（0.670 克，57%):NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 7.24 (t， 134931-1 -255 - 200922548 J = 10.8 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.44-1.49 (m, 4H), 1.22-1.39 (m, 4H), 0.87 (t, J = 9.6 Hz, 6H). 步驟3:按照實例13中所使用之方法，使溴化物43羰基化， 惟以n-BuLi之最初反應時間為45分鐘。藉急驟式層析純化（3, 19, 30, 50% EtOAc-己烷階式梯度液），獲得醛44，為油狀物。 產量（0.250 克，45%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.99 (s，1H)， 7.74- 7.55 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.47-1.50 (m, 4H), 1.30-1.39 (m, 4H), 0.87 (t, J = 9.6 Hz, 6H). 步驟4 :按照實例13中所使用之方法，使醛44與乙腈反 應。藉急驟式層析純化（7, 30, 50, 75% EtOAc-己烷階式梯度 液），獲得腈45，為油狀物。產量（0.105克，36%): 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.26 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 4H), 1.30-1.41 (m, 4H), 0.87 (t, J = 9.2 Hz, 6H). 步驟5 :按照實例12中所使用之方法，使腈45還原，惟使 反應物溫熱至室溫後，將其授掉1.5小時。添加飽和Na2 S04 水溶液使反應混合物淬滅。添加NH3 -MeOH (3毫升7M溶 液）’使混合物以固體Na2 S04脫水乾燥，及在減壓下濃縮。 藉急驟式層析純化（EtOAc :己炫：（MeOH中之7M NH3) 4:4丄2)，獲得實例20，為油狀物。產量（0.080克，79%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.20 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.74- 6.80 (m, 1H), 4.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 1H), 1.22-1.67 (m, 12H), 0.87 (t, J = 9.2 134931-1 -256- 200922548
Hz, 6H). 實例21 4-((3-(3-胺基丙基）苯氧基）甲基)庚·4·醇之製備
Ν Η 2 OH 4 ((3-(3-1女基丙基）本氧基）甲基）庚_4_醇係按照實例％與圖 式16中所述之方法，及藉由實例18中所使用之方法製成。 步驟1 :按照實例18中所使用之方法，2,2_二丙基環氧乙 烷（0.36克，2.8毫莫耳）與化合物58 (0.5克，丨％毫莫耳）之偶 合，獲得2-(3-(3-(2-羥基-2-丙基戊氧基）苯基）丙基）異峋哚啉 -1，3-二酮’將其直接使用於後續反應中，無需純化。 步驟2 :按照實例18中所使用之方法’ 2 (3 (3_(2羥基_2-丙 基戊氧基）苯基）丙基）異^丨嗓4 _1，3_二酮之去除保護，獲得 4-((3-(3-胺基丙基）苯氧基）甲基）庚_4_醇，為無色油。產量（〇 28 克，56% ,以 2 個步驟）：1H NMR (4〇〇 MHz，Me〇D)占 7 16 (t，j = 8.4 Hz, 1H), 6.74-6.79 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.73 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 4H), 1.32-1.42 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 實例22 3-胺基-1·(3·((1_羥基環己基）甲氧基）苯基）丙小酮之製備
3-胺基-1-(3-((1-經基環己基）甲氧基）苯基）丙小酮係按照圖 式13中所述之方法製成。 134931-1 -257- 200922548
圖式13
Mn〇2
實例23 3-胺基-1-(3-((1-經基環庚基）甲氧基）苯基）丙小_之製備
3-胺基-1-(3-((1-羥基環庚基）甲氧基）苯基）丙小酮係按照實 例5中所述之方法製成。 步驟1 :實例20之保護，獲得3_羥基-3_(3_(2-羥基_2_丙基戊 氧基）本基）丙基胺基甲酸第三-丁酯，將其使用於下一步驟 中，無需純化。
步称2: 3-羥基-3-(3-(2-羥基-2-丙基戊氧基）笨基）丙基胺基曱 酸第三-丁酯之氧化作用，獲得3_(3_(2_羥基_2-丙基戊氧基）苯 基）-3-酮基丙基胺基甲酸第三-丁酯，為無色油。產量（〇 〇58 克，86%，以 2 個步驟）：1 η NMR (400 MHz, MeOD) 5 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J =8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.42 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.57-2.0 (m, 4H), 1.35-1.41 (m, 13H), 0.84-0.97 (m, 6H).
步驟3: 3-(3-(2-羥基-2-丙基戊氧基）苯基）-3-酮基丙基胺基曱 酸第三-丁酯之去除保護，獲得實例23，為白色固體。產量 (0.03 克，65%): 4 NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (d，J = 8·0 Hz，1H)， 7.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.24-3.45 (m, 4H), 1.56-1.64 (m, 4H), 1.35-1.44 (m, 4H), 0.93 (t, J 134931-1 -258- 200922548 =7.6 Hz, 6H). 實例24 3-胺基·1-(3_(2·羥基·2_丙基戊、氧基）苯基）丙小酮之製備 NHz OH 〇 3-胺基-1-(3-(2-羥基-2-丙基戊氧基）苯基）丙小酮係按照實例 5中所述之方法製成。 步驟1 : 1-((3-(3-胺基小羥丙基）苯氧基）甲基）環庚醇之保 護，獲得3-羥基冬(3-((1-羥基環庚基）甲氧基）苯基）丙基胺基曱 酸第三-丁醋’將其使用於下一步驟中，無需純化。 步驟2 : 3-羥基-3-(3-((1-羥基環庚基）甲氧基）苯基）丙基胺基 甲酸第三-丁酯之氧化作用，獲得3-(3-((1-羥基環庚基）曱氧基） 苯基）-3-酮基丙基胺基甲酸第三-丁酯，為無色油。產量（〇 〇95 克 ’ 89%，以 2 個步驟）：4 NMR (400 MHz, MeOD) (5 7.51-7.57 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48-1.86 (m, 12H), 1.41 (s, 9H). 步驟3 : 3-(3-((1-羥基環庚基）曱氧基）苯基）-3-酮基丙基胺基 曱酸第三-丁酯之去除保護，獲得實例24，為白色固體。產 量（0.05 克，66%) : 1H NMR (400 MHz, MeOD) (5 7.55-7.62 (m，2H)， 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.44-1.88 (m, 12H). 實例25 2-(3-(2-丙基戊氧基）苯氧基）乙胺之製備 134931-1 -259- 200922548
xr° 2-(3-(2-丙基戊氧基）苯氧基）乙胺係按照實例2與18中所述 之方法製成。 步驟1 :按照實例18中所使用之方法，曱烷磺酸2-丙基戊 酯（0.2克，1.1毫莫耳）與化合物24 (0.28克，1.1毫莫耳）之偶 合，獲得2-(2-(3-(2-丙基戊氧基）苯氧基）乙基）異啕哚啉-1,3-二 酮’為無色油。產量（0.21 克，53%) : 1 H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.82-7.88 (m, 2Η), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40-6.48 (m, 3H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 8H), 0.86-0.92 (m, 6H). 步驟2 :按照實例18中所使用之方法，2-(2-(3-(2-丙基戊氧 基）苯氧基）乙基）異1丨哚啉-1,3-二酮之去除保護，獲得實例 25，為無色油。產量（〇·ιι 克，82%) : NMR (400 MHz, DMSO) (5 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.48 (br s, 2H), 1.20-1.40 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 貫例26 1-((3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）曱基)環己醇之製備
OH 1-((3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）曱基）環己醇係按照實例i8中 所述之方法製成。 步驟1 ·按照實例18中所使用之方法，丨_氧螺[2 5]辛烷（〇 3< 克，3耄莫耳）與酚24 (〇28克，丨毫莫耳）之偶合，獲詞 134931-1 -260- 200922548 2-(2-(3-((1-羥基環己基）曱氧基）苯氧基）乙基）異糾哚琳^二 酮，將其直接使用於後續反應中，無需純化。 步驟2 :按照實例18中所使用之方法，2-(2-(3-((1-羥基環己 基）甲氧基）苯氧基）乙基）異丨嗓琳-1,3-二酮之去除保護，獲得 1-((3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）甲基）環己醇，為無色油。產量 (0.22 克，83%，以 2 個步驟）：1H NMR (400 MHz, MeOD) 5 7.13 (t， J = 8.0 Hz, 1H), 6.48-6.55 (m, 3H), 5.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.44-1.76 (m, 10H), 1.24-1.36 (m, 2H). 實例27 4-((3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）甲基)庚_4_醇之製備
4-((3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）甲基）庚斗醇係按照實例18中 所述之方法製成。 實例28 (R)-3_胺基小(3_(環己基曱氧基）苯基）丙小醇之製備 cr Ο^ΝΗ2
OH (R)-3-胺基小(3_(環己基甲氧基）苯基）丙小醇係按照圖式14 中所示之方法製成： 134931-1 -261 · 200922548 圖式14
Fm〇c-Cl dipea ---^ ch2ci2
NHFmoc
Mn02 -i CH2C12
NHFmoc (-VDIP-CI, DIPEA ---
THF
步驟1:於3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基）苯基）丙小醇（3.76克， 14.3毫莫耳）在CH2C12(40毫升）中之溶液内，添加二異丙基乙 胺（3.0毫升’ 17_2毫莫耳）與氯化9-第基曱氧羰(4.09克，15.8 毫莫耳）在CH2C12(5毫升）中之溶液。將反應混合物攪拌30 分鐘’然後於減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（20至70% EtOAc-己烷梯度液），獲得醇46 ’為油狀物。產量（5.02克， 72%) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.90 (d, J = l〇.〇 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 4H), 6.75-6.89 (m, 3H), 5.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m, 3H), 3.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.69-1.82 (m, 8H), 0.98-1.30 (m, 6H). 步驟2 :於醇46在（:¾¾中之溶液（5〇毫升）内，添加 Mn〇2(18.2克，209毫莫耳），並將混合物於室溫下授拌過夜。 添加另外之Μη〇2 (5,02克’ 57.8毫莫耳）與CH2C12 (40毫升），且 持續攪拌64小時。藉過濾自混合物移除固體，及使遽液在 134931-1 -262- 200922548 減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（1〇至50% EtOAc-己烷梯度 液），獲得酮47 ’為油狀物。產量（3 49克，70%): 1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.26-31 (m, 3H), 7.15-7.20 (m, 1H), 4.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.79 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-1.84 (m, 6H), 0.91-1.26 (m, 6H). 步驟3 : (-)-B-氣基二異松樟苯基硼烷溶液⑹_DIp_a)之製 備：於（-)-α-获烯（7.42克’ 54.56毫莫耳）在己烷（5毫升）中之冰 冷溶液内’在氬氣下添加氯基硼烷_硫化甲烷複合物（2 55毫 升，24.46毫莫耳），歷經15分鐘。將混合物攪拌2 5分鐘， 然後使其溫熱至室溫，歷經3分鐘。將反應混合物在3〇〇c下 加熱2.5小時。所形成之溶液為大約15M。 於酮47 (1.23克，2.53毫莫耳）與二異丙基乙胺（〇11〇毫升， 0.63毫莫耳）在THF (1〇毫升）中之·25^溶液内，添加（_)_DIp_cl 溶液（3.0毫升上文製成之丨.5肘溶液，45毫莫耳）^使反應混 合物溫熱至0 C，歷經11分鐘，然後至室溫，歷經45分鐘。 將其在至^下攪拌2小時，接著於Et〇Ac與飽和NaHC〇3水溶 液之間作分液處理。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化 至7〇%段0&-己烷梯度液），獲得醇48。產量（〇896克，73%)。 步驟4:於醇48 (0.896克，1.85毫莫耳）在THF(1〇毫升）中之 溶液内，添加1，8-二氮雙環并[5_4.0]十—_7_烯（〇 31毫升，2 〇7 毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後於減壓下濃 】34931-1 -263- 200922548 縮。藉急驟式層析純化（50:10:40至0:20:80己烷：MeOH中之7M NH3 : EtOAc梯度液），獲得實例21，為油狀物。產量（0.280 克，58%) : 1 H NMR數據係與實例4 一致。對掌性HPLC 96.9% 主要對掌異構物（AUC)，tR= 29.485分鐘（較少對掌異構物： 3.1%，tR= 37.007 分鐘）.[a]D=+19.66 (26.7°C，c= 1.125 克/100 毫升 在EtOH中）. 絕對立體化學之測定 實例28之絕對立體化學係藉由圖式15中所示之方法測 定，其中實例28與（R)-3-胺基-1-苯基丙-1-醇係自一般中間物 (酚53)合成。（R)-3-胺基-1-苯基丙-1-醇之旋光係符合文獻 (Mitchell, D. ； Koenig, T.M. Synthetic Communications, 1995, 25(8), 1231-1238)上所報告之數值。 圖式15
(-)-DIP-CI NHCOCF3 DIPEA
nhc〇cf3 _—2 » OH 51 ch2ci2 thpo
〇 52 134931-1 -264- 200922548
Tf20, DIPEA ch2ci2
CX
NH2 OH
1)K2C〇3
DMF 2) K2C03 Me0H-H20
1) HC02H, Et3N dppp, Pd(OAc)2 DMF 2) K2C03 MeOH-H20
NH2 55
步驟1:於第三-丁醇鉀（26毫升在THF中之1.0M溶液，26 毫莫耳）在THF (10毫升）中之-50°C溶液内，添加乙腈（1.25毫 升，23.75毫莫耳），歷經5分鐘，然後，將混合物攪拌45分 鐘。添加醛49 (4.11克，19.93毫莫耳）在THF (10毫升）中之溶 液，歷經3-5分鐘。將反應物在-50°C下攪拌10分鐘，接著使 其溫熱至0°C，並攪拌25分鐘。添加30% NH4C1水溶液（30毫 升），且使混合物溫熱至室溫。以MTBE萃取混合物，並將 合併之有機物質以水與鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在 減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（10至70% EtOAc-己烷梯度 液），獲得腈50，為油狀物。產量（2_78克，57%) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.21-7.25 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J =6.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.49-3.53 (m, 1H), 2.73-2.88 (m, 2H), 1.49-1.88 (m, 6H). 步驟2 :於腈50 (2.78克，11.25毫莫耳）在乙醚（50毫升）中之 冰冷溶液内，添加LiAlH4溶液（10毫升，2.0M，在THF中，20 134931-1 - 265 - 200922548 ，莫耳），並將反應物㈣1G分鐘。緩慢添加飽和犯㈣水 溶液使反應混合物淬滅，然後在〇t下授掉，直到白色沉殿 物形成為止（〜40分鐘）。使溶液以MgS〇4脫水乾燥，及在減 壓下濃縮’而得3-胺基-H3_(四氫_2H♦南_2•基氧基）苯基）丙 -1-醇’為油狀物。將此物質使用於下一合成步驟中， 純化。產量（2.87克，定量）。 於3-胺基-1-(3-(四氫-2H-·痕喃-2-基氧基）苯基）丙_丨_醇（2 87克， 〜11.25毫莫耳）在THF(20毫升）中之溶液内，添加三氟醋酸乙 酯（2.7毫升，22.6毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌％ 分鐘，然後於減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（1〇至5〇% EtOAc-己烷梯度液），獲得三氟乙醯胺51，為油狀物。產量 (3.05 克，78%，歷經兩個步驟）：1 η NMR (4〇〇 MHz，DMS〇 d6) 5 9.32 (br s，1H)，7.18-7.22 (m，1H)，6.96 (t, J = 6.4 Hz, 1H)，6.91 (dd，J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.22 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.48-1.87 (m, 8H). 步驟3:於三氟乙醯胺51 (3.05克，8.78毫莫耳）在cH2Cl2(5〇 毫升）中之溶液内，添加MnO2(20.18克，232毫莫耳），並將 混合物於室溫下攪拌67小時。藉過濾移除固體，且使濾液 在減壓下濃縮’而得酮52，為油狀物。將此物質使用於下 一合成步驟中，無需純化。產量（2.4737克，82%): 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.40 (br s, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 5.54 (t, J = 3.64 Hz, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.28-3.56 (m, 3H), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50-1.87 (m, 6H). 134931-1 •266- 200922548 步驟4 :於酮52 (1.95克，5.65毫莫耳）在THF (12毫升）中之 冰冷溶液内’添加一異丙基乙胺（0.25毫升，1.44毫莫耳）盘 ㈠-DIP-C1 (上述製劑；6.0毫升在己烷中之1.67M溶液，10.2毫 莫耳）。將反應混合物在〇°C下攪拌2小時，然後添加另外之 ㈠-DIP-C1 (2.0毫升，3.3毫莫耳）。將反應混合物攪拌15分鐘， 接著添加更多（-)-DIP-Cl (2.0毫升，3.3毫莫耳）。再授掉一小 時後，添加更多（-)-DIP-Cl (1.0毫升，1.7毫莫耳），並持續擾 拌15分鐘。將反應混合物倒入飽和NaHC03水溶液中，且以 EtOAc萃取。將合併之有機物質以飽和NaHC03水溶液與鹽水 洗滌，以NazSO4脫水乾燥’及在減壓下濃縮。藉急驟式層 析純化兩次（10至100% EtOAc-己烷梯度液；30至80% EtOAc-己 烧梯度液）’獲得盼53 ’為油狀物。產量（1.23克，83%): 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.43 (br s, 1H), 7.22 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.37-3.44 (m, 1H), 2.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.92-1.99 (m, 2H). 步驟5 :於酚53 (0_20〇4克，0J6毫莫耳）在DMF (5毫升）中 之溶液内’添加Κ2〇)3 (0.1278克，0.93毫莫耳）與（溴基曱基） 環己烷（0.1547克，0.87毫莫耳）。將混合物在5(TC下攪拌25 分鐘，然後在60°C下4小時20分鐘。於冷卻至室溫後，在減 壓下濃縮混合物。藉急驟式層析純化（10至50% EtOAc-己烷梯 度液），獲得（R)-N-(3-(3-(環己基甲氧基）苯基）-3-經丙基）-2,2,2-三 氟乙醯 胺’為 油狀物 。產量 （0.0683 克， 25%) : 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.47 (br s, 1H), 7.24 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.79-6.87 (m, 134931-1 - 267 - 200922548 3H), 4.80-4.81 (m, 1H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 1.68-2.01 (m, 8H), 1.17-1.34 (m, 3H), 0.99-1.09 (m, 2H). 步驟6 :於⑻-N-(3-(3-(環己基曱氧基）苯基）_3_羥丙基）—2,2,2_ 三氟乙醯胺（0.0683克’ 0.19毫莫耳）在MeOH-H2 Ο (2:1，6毫升） 中之溶液内，添加心(：〇3(1.22毫莫耳），並將混合物於室溫 下授拌10分鐘。接著，將反應物在5〇°c下加熱1小時。於冷 卻至室溫後’在減壓下濃縮混合物。藉急驟式層析純化 (50:10:40 至 0:20:80 己烷：MeOH 中之 7M NH3 : EtOAc 梯度液）， 獲得實例28 ’為油狀物。產量（0.0353克，71%) ·· 1 η NMR係 與實例4一致。[a]D= +17·15 (23.8t，c = 1 765 克/1〇〇毫升在 EtOH 中）. (R)-3-胺基-1-苯基丙_ι_醇之製自紛53 : 步驟1 :於酚53 (0.3506克，1.33毫莫耳）在ch2 Cl2 (10毫升） 中之冰冷溶液内，添加二異丙基乙胺（〇7毫升，4〇毫莫耳） 與二氟甲烷磺酸酐（0.23毫升，1.37毫莫耳）在CH2Cl2(〇 75毫 升）中之溶液。將反應混合物在〇°C下攪拌15小時。使混合 物於Ci^Cl2與水之間進行分液處理，並將合併之有機物質 以水與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，經過矽藻土過濾，及 使濾液在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（1〇至8〇% 己烷梯度液），獲得三氟曱烷磺酸酯54，為油狀物。產量 (0.4423 克，84%)。 步驟2:於三氟甲烷磺酸酯54(〇438〇克，u毫莫耳）在dmf (6毫升）中之溶液内，慢慢地添加三乙胺（〇·8毫升，j?毫莫 134931-1 - 268 - 200922548 耳），接著為甲酸(0.17毫升，4.4毫莫耳），並將混合物攪拌3 为知。添加1，3-雙（二苯基膦基）丙烧（dppp，〇 0319克，〇 〇77毫 莫耳）與醋酸鈀（0.0185克，0.082毫莫耳），且使混合物脫氣三 次（真空/氬循環）。將反應物在6〇°c下加熱2小時20分鐘， 然後於減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（1〇至7〇% Et〇Ac_己烷 梯度液）’獲得（R)-2,2,2-三氟-N-(3-羥基-3-苯基丙基）乙醯胺， 為油狀物。產量（0.2348 克，86%) : 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.33 (br s, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H). 根據關於實例28圖式15之合成之方法，使（R)-2,2,2-三氟 -N-(3-羥基-3-苯基丙基）乙醯胺去除保護。藉急驟式層析純化 (50:10:40 至 0:20:80 己烷：MeOH 中之 7M NH3 : EtOAc 梯度液）， 獲得（R)-3-胺基-1-苯基丙-i_醇，為油狀物。產量（〇·1〇35克， 72%) : in NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.31-7.38 (m, 4Η), 7.21-7.25 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.05-3.10 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.62 (br s, 3H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H). 或者，（R)-3-胺基-1-(3-(環己基曱氧基）苯基）丙-1-醇係藉下 述程序製成。將硼烷-硫化甲烷複合物（2.80升，31.3莫耳）添 加至3-(3-(環己基曱氧基）苯基）-3-羥基丙烷腈（6.20公斤，23.9 莫耳）在THF (17·9升）中之溶液，保持溫度低於67°C，並使硫 化甲烷/THF餾出。一旦添加完成後，即硫化甲烷/THF蒸餾 係持續，直到已收集〜6升為止。移除之體積係藉由裝填6 升另外之THF置換。將反應混合物於回流（66-68°C )下加熱， 134931-1 •269- 200922548 直到藉HPLC，發現反應為完成止（通常〜2小時）。使反應混 合物冷卻至〜15°C，並藉由添加8.1升3N鹽酸使反應淬滅， 同時保持溫度低於50°C。使所形成之混合物冷卻至環境溫 度’同時搜掉18-24小時。藉由分次添加〜2.1升50%氫氧化納 水溶液’調整反應混合物之pH值至12，以9升水稀釋，且 以25升MTBE萃取。將有機溶液以20升1N氫氡化鈉水溶液、 20升5%氯化鈉水溶液及10升25%氯化鈉水溶液洗滌。使 MTBE溶液以1公斤無水硫酸鈉脫水乾燥，及過濾以移除乾 燥劑。使用另外6升MTBE，以幫助過濾。將（R)_苯乙醇酸（3 6〇 公斤，23.7莫耳）添加至合併之濾液中，並將此混合物加熱 至〜50°C。一旦發現透明均勻溶液，立即使混合物冷卻。在 40 C下添加種晶（6·〇克）。使混合物再冷卻至1〇。〇，藉過滤收 集產物，及以兩份3升MTBE洗滌。使產物在真空烘箱中， 於30-35 C下乾燥，而產生3.60公斤（36.4%)苯乙醇酸（r)_3_胺 基小(3-(環己基甲氧基）苯基）丙小醇酯，為白色結晶性固體。 使苯乙醇酸（R)各胺基_H3_(環己基甲氧基）苯基）丙小醇酯 (3.60公斤）藉由加熱至55_6〇它，溶於25·2升水/2丙醇⑼1)中。 使溶液慢慢冷卻，並在5Q_52t：下以5·5克種晶接種。使此混 :物冷部至1〇C，藉過濾收集產物，及以兩份3_6升水/2-丙 醇（9:1)洗條。使白色結晶性固體在真空烘箱中，於3〇_坑 下乾燥，而得3.40公斤（9L6%)苯乙醇酸（R)_3_胺基小(3_(環己 基甲氧基）苯基）丙+醇酯。將苯乙醇酸(R)各胺基小環己基 :氧基）苯基）丙+醇醋（3.25公斤，782莫耳）心升醋酸異丙 面曰（iPrOAc)中之溶液，以1N氫氧化鈉水溶液（I?升與u升）萃 134931-1 •270- 200922548 取兩次，接著以25%氯化鈉水溶液（8.5升），並以3〇〇克無水 硫酸鈉脫水乾燥。將此溶液過濾’以移除乾燥劑，及藉由 經過二次〇·45微米濾器過濾而光亮。使用另外之iPrOAc (6.0 升），以幫助過濾。使合併之濾液溫熱至4〇〇c ,並添加2_丙 醇中之氣化氫（4.52M , 2.10升，9.49莫耳），同時保持溫度在 40與50 C之間。添加另外n升iPr〇Ac，且使混合物冷卻至〇 5 °c。藉過濾收集產物，以兩份17升iPr0Ac洗滌，及在真空 烘箱（35-45 C )中乾燥，而產生2.1〇公斤（89.4%) (R)-3-胺基 -1-(3-(環己基曱氧基）苯基）丙小醇鹽酸鹽。 實例29 (S)-3-胺基環己基曱氧基）苯基）丙小醇之製備
⑸-3-胺基-1-(3-(環己基曱氧基）苯基）丙小醇係按照實例28 中所使用之方法製成。 步驟1:按關於實例28所述，使酮47以⑴-B-氯基二異松樟 苯基蝴烷還原’獲得（S)-3-(3-(環己基曱氧基）苯基）-3-羥丙基胺 基曱酸(9H-第-9-基）甲酉旨。產量（1.33克，98%)。 步驟2 :按照實例28中所使用之方法，將Fmoc保護基自 ⑶-3-(3-(環己基曱氧基）苯基）_3_羥丙基胺基曱酸（9H-第-9-基） 甲酯移除’獲得實例29，為油狀物。產量（0.397克，55%)。 1H NMR數據係與實例4 一致。對掌性HPLC 96.6%主要對掌異 構物（AUC), tR= 36.289分鐘（較少對掌異構物：3.4%, tR= 29.036 分鐘）· [a]D= -21.05 (26.4°C，c = 1.18 克 /100 毫升在 EtOH 中）。 134931-1 -271 - 200922548 實例30 3-((3-(3-胺基-1·羥丙基）苯氧基）甲基）戊烷_3.醇之製備
3-((3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）甲基）戊烷_3_醇係按照實例 13中所述之方法製成。 步驟1 :於密封耐壓管中’將2,2-二乙基環氧乙烷（6.5克， 60%粗製，40毫莫耳）、3-溴酚（5.7克，33毫莫耳）及碳酸鉋（12.0 克’ 37毫莫耳）在無水DMSO (20毫升）中合併，且將反應物 授拌’並在120°C下加熱2天。將粗產物以乙喊自水萃取。 以鹽水洗滌合併之有機物質，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及在減壓真空下濃縮。藉急驟式層析純化⑴_20% Et〇Ac/己烷 梯度液）’獲得3-((3-溴基苯氧基）甲基）戊院_3_醇，為無色油。 產量（7.1 克 ’ 79%): NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.19 (t, J = 8.0 Hz，1H)， 7.05-7.12 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.41-1.55 (m, 4H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 6H). 步驟2 :按照實例13中所使用之方法，使3_((3j臭基苯氧基） 甲基）戊烷-3-醇羰基化。藉急驟式層析純化（1〇, 3〇, 5〇,记％ EtOAc-己烧式梯度液）’獲得3-(2-乙基-2-經基丁氧基）苯甲 酸’為油狀物。產量（0.19 克，23%) : 4 NMR (400 MHZ，CDa3> 5 9.97 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.18-7.22 (m> 1H), 3.88 (s, 2H), 1.63-1.69 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 6H). 步釋3 :按照實例13中所使用之方法，使3_(2_乙基_2_經基 丁氧基）苯曱酸與乙腈反應。藉急驟式層析純化（3〇, 4〇, 5〇 134931-1 •272- 200922548 75% EtOAc-己烧階式梯度液），獲得3_(3_(2-乙基_2羥基丁氧基） 苯基）-3-羥基丙烷腈，為油狀物。產量⑴.17克，79%):丨H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 6.88-6.91 (m, 1H), 5.02 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.62-1.68 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 6H). 步驟4 :按照實例13中所使用之方法，使3_(3_(2_乙基_2_羥 基丁氧基）苯基）-3-羥基丙烷腈還原。添加飽和Na2S〇4水溶液 使反應混合物泮滅。添加NH3 -MeOH (4毫升7M溶液），使混 合物以固體Naz SO#脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得實例 30 ’ 為油狀物。產量 φ.034 克，22%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.22 (t, J = 10.04 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 6H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 6H). 實例31 3-((3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）甲基）戊烧_3_醇之製備
OH 3-((3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）甲基）戊；j：完_3-醇係按照實例18 中所使用之方法製成。 步称1 ·按照實例18中所使用之方法，2,2-二乙基環氧乙 烷(0.34克’ 3毫莫耳）與化合物24 (0.28克，1毫莫耳）之偶合， 獲得2-(2-(3-(2-乙基-2-經基丁氧基）苯氧基）乙基）異^丨嗓琳& 二酮，將其直接使用於後續反應中，無需純化。產量（〇 16 克，42%) : 1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.48-7.57 (m，3H)，7.16 (t，j 134931-1 -273 - 200922548 =8.0 Hz, 1H), 6.49-6.58 (m, 3H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.86 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.60-1.66 (m, 4H), 0.89-0.93 (m, 6H). 步驛2 :按照實例18中所使用之方法，2-(2-(3-(2-乙基-2-經 基丁氧基）苯氧基）乙基）異p朵p林-1,3-二酮之去除保護，獲得 實例 31 ’ 為無色油。產量（〇.〇8 克，86%) : 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.51-6.53 (m, 3H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.60-1.66 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 實例32 3-((3-(3-胺基丙基）苯氧基）甲基）戊炫_3_醇之製備 -Λ
OH 3-((3-(3-胺基丙基）苯氧基）曱基）戊烧-3-醇係按照圖式μ中 所示之方法製成。
圖式16
134931-1 -274- 200922548
νη2 νη2νη2ή2〇 乙醇 步驟1 :使2-(3-溴基笨氧基）四氫-2H-t派喃（5.70克，22.2毫莫 耳）、2-烯丙基異吲哚琳-l，3-二酮（4.15克，22.2毫莫耳）及三 -(鄰-甲苯基）膦（0.1723克’ 〇_57毫莫耳）在無水DMF (50毫升） 中之溶液’藉由以氬起泡而脫氣，然後置於真空下/氬滌氣 二-人。添加二乙胺（7宅升）’並將混合物務氣兩次。添加 Pd(OAc)2 (0.1447克，0.65毫莫耳），且將混合物滌氣三次。在 90°C下加熱5小時後’使反應物冷卻至室溫。在減壓下濃縮 混合物’接著以EtOAc研製。藉過濾移除固體，及使濾液在 減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（1〇至50% EtOAc-己烷梯度 液），獲得烯丙基胺56，為灰色固體。產量（5.59克，69%): \ 1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 6.61 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.24 (dt, J = 15.8, 6.5 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 6.5, 1.2 Hz, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.56-3.61 (m, 1H), 1.94-2.12 (m, 1H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 4H). 步驟2:將烯丙基胺56 (5.59克，15.4毫莫耳）在Et〇H (4〇毫 升）與THF (20毫升）中之懸浮液，以真空/氬蘇氣三次，然後 添加10% Pd/C (0.29克）。將混合物於真空下，接著於氫（氣瓶） 下放置4.5小時。移除氫氣瓶，並將混合物授拌過夜。將混 合物置於真空下，然後排氣至大氣。經過濾紙藉過濾移除 固體，且使濾液在減壓下濃縮，而得鄰苯二曱醯亞胺57， 134931-1 -275 - 200922548 為油狀物。使用此產物，無需純化。產量（5.52克，98%) : 1 Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.80-7.83 (m, 2Η), 7.68-7.72 (m, 2H), 7 15 (t J = 7.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 5.39 (t J = 3 j Hz, 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 1H), 2.65 (m 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 4H). 步驟3:於鄰苯二甲醯亞胺57 (5.52克，15.1毫莫耳）在丙酉同 -水（4:1，50毫升）中之溶液内’添加對-曱苯磺酸單水合物 (0.34克’ 1.8毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌2小時。在減 壓下移除揮發性物質後，將含水懸浮液以另外之水稀釋。 精過滤收集〉儿殿物’並以水與己烧洗蘇。使酌· 58在真空下 乾燥過夜，及單離成白色固體。產量（3.98克，93%): 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) (5 7.81-7.84 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.68 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.60-6.62 (m, 1H), 5 06 (s, 1H), 3.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99-2.04 (m, 2H). 步驟4 :按照實例18中所述之方法，2-(3-(3-羥苯基）丙基） 異叫丨哚啉-1,3-二酮與2,2-二乙基環氧乙烷之反應，獲得 2-(3-(3-(2-乙基-2-羥基丁氧基）苯基）丙基）異吲哚啉-1，3-二酮。 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.75-7.88 (m, 4H), 7.06 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 6H). 步驟5 :按照實例18中所述之方法，2-(3-(3-(2-乙基-2-羥基 丁氧基）苯基）丙基）異^丨哚啉-1,3-二酮使用肼水合物之去除 134931-1 -276- 200922548 保護’獲得實例 32。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.13 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.69-6.73 (m, 3H), 4.28 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.99 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.454.51 (m, 4H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 6H). 實例33 3-(3-(異戊氧基）苯基）丙小胺之製備
nh2 3-(3-(異戊氧基）笨基）丙-1-胺係按照圖式Π中所示之方法 製成 圖式17
νη2νη2ή2ο 乙醇 步驟1:於酚58 (1克，3.6毫莫耳）、異戊醇(0.3毫升，3.7 毫莫耳）及三苯膦（1.02克’ 3.8毫莫耳）在THF (5毫升）中之混 合物内’添加在THF (5毫升）中作成溶液之DEAD (0.75毫升， 4.2毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌24小時，及在減壓下 濃縮。藉急驟式層析純化（0至10% EtOAc-己烷梯度液），獲得 醚 60，為黃色油。產量（0.418 克，33%): 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.79-7.87 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 1H), 6.72-6.80 (m, 2H), 6.65-6.69 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.8, 2H), 3.75 (t, J = 7.0, 2H), 2.65 (t, J = 7.8, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 2H), 0.92-1.01 (m, 6H). 134931-1 -277- 200922548 / k 步驟2.於鄰苯二甲醯亞胺6〇 (〇·4ι〇克，i2毫莫耳）在段 (10毫升）中之溶液内，添加肼單水合物（〇·2毫升），並將混 合物在55 C下攪拌6小時。使混合物冷卻至室溫，及過濾。 在減壓下浪縮濾液，且使殘留物懸浮於水中，並以DCM萃 取。使有機層以無水NkSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下 濃縮。藉急驟式層析純化（〇至1〇% 7N NR〆甲醇_CH2Cl2)，獲 知·貫例33，為黃色油。產量（〇 26〇克，98%):丨H NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6) δ 7.15-7.21 (m, 1H), 6.70-6.78 (m, 3H), 3.95 (t, J = 6.6, 2H), 2.51-2.59 (m, 4H), 1.75-1.83 (m, 3H), 1.59-1.66 (m, 5H), 0.92-0.98 (m, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) d 158.9, 143.6, 129.2, 120.4, 114.5, 111.5, 65.6, 40.6, 37.5, 33.8, 32.5, 31.5, 24.6, 22.5. MS ： 222 [M+l]+. 實例34 3·胺基-1-(3-(環丁基甲氧基）苯基）丙.][_醇之製備
OH 3-胺基-1-(3-(環丁基甲氧基）苯基）丙小醇係按照圖式18中 所示之方法製成。 圖式18
步驟1 :將3-羥基苯曱醛（11) (1.5克，12.2毫莫耳）、環丁基 溴化甲烷（2.19克，M.7毫莫耳）及碳酸鉋（5.98克，18.4毫莫耳） 134931-1 -278- 200922548 在NMP (15毫升）中之混合物，於60°C下加熱過夜。使混合物 冷卻至室溫，然後倒入冰水中。將此混合物以EtO Ac萃取， 並以水’接著以鹽水洗滌有機層，以Na2S04脫水乾燥，及 在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（〇至10% EtOAc-己炫梯度 液）’獲得醚61，為透明油。產量（1.7克，49%) ·· 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.97 (s, 1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.38-7.46 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.0, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 3.99 (d, J = 6.8, 2H), 2.72-2.83 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.83-2.02 (m, 5H). 步驟2 :於t-BuOK (1.308克，10毫莫耳）在THF (10毫升）中， 已冷卻至-50°C之經攪拌懸浮液内，逐滴添加乙腈（〇·5ΐ毫升， 9.8毫莫耳），歷經5分鐘期間。將所形成之混合物在_5〇〇c下 授拌30分鐘，接著，慢慢添加61(17克，毫莫耳）在THF(1〇 毫升）中之溶液，歷經10分鐘期間。然後，使其溫熱至〇°c， 並再攪拌3小時’於此段期間内，發現反應已完成。藉由緩 慢添加冰水使反應淬滅，且以Et〇 Ac萃取混合物。將合併之 有機物質以水、鹽水洗滌，並以Na2 S04脫水乾燥》使溶液 在減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析純化（〇至2〇% Et〇Ac_己烷 梯度液）’獲得腈 62。產量（1.07 克，52%) : 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.27-7.32 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.86-6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01 (m, 1H), 3.94 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.70-2.82 (m, 3H), 2.30-2.33 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H). 步驟3:於腈61 (1.07克，4.6毫莫耳）在Et0H (1〇毫升）中之 溶液内’添加濃ΝΗ4〇Η(1毫升）’接著添加剛洗滌過之阮尼 -Ni (100毫克）。將所形成之混合物於氫氣瓶及恥它下攪拌4 134931-1 -279· 200922548 小時。經過矽藻土過濾混合物，並以EtO Ac洗滌。在減壓下 濃縮合併之濾液。藉急驟式層析純化（0至15% (9:1 MeOH-NH3)-E)CM梯度液），獲得實例34，為透明油。產量（〇.4 克，38%) : iH NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 7.19 (t，J = 7.6 Hz, 1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58-2.65 (m, 3H), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 4H), 1.58-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6) 5 158.6, 148.3, 128.9, 117.8, 112.4, 111.7, 71.3, 71.2, 42.2, 34.0, 24.4, 18.1. MS ： 236 [M+l]+. 實例35 3-胺基-1-(3-(環戊基甲氧基）苯基）丙小醇之製備
3-胺基-1-(3-(環戊基曱氧基）苯基）丙小醇係按照實例71中 所述之方法製成。 步驟1 : 3-羥基苯甲醛（11) (8.46克，69·3毫莫耳）與環戊烷 甲醇（5.0克，69.3毫莫耳）之偶合，獲得3_(環戊基甲氧基）苯 甲路，為無色油。產量（0.87 克，7%): 4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 9.96 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (dddd, J = 8 Hz, 1H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 4H), 1.30-1.42 (m, 2H). 步驟2 :與乙腈及3_(環戊基甲氧基）苯甲醛之醛醇縮合， 獲得3-(3-(環戊基甲氧基）苯基）_3_羥基丙烷腈，為無色油。產 量（〇·4 克，38%广 iH NMR (400 MHz，CDCl3)占 7 22 7 28 如邱， 134931-1 -280- 200922548 6.88-6.94 (m, 2H), 6.82-6.88 (m, 1H), 4.95 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.83 (br s, 1H), 2.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (dddd, J = 7.2 Hz, 1H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 4H), 1.28-1.40 (m, 2H). 步驟3 : 3-(3-(環戊基甲氧基）苯基）-3-羥基丙烷腈之還原作 用，獲得實例35，為無色油。產量（0.086克，21%) : 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 6.88- 6.92 (m, 1H), 6.74-6.89 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J =6.4 Hz, 2H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3,02 (br s, 3H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H), 1.68-1.88 (m, 4H), 1.51-1.68 (m, 4H), 1.29-1.40 (m, 2H). 實例36 2-(3·(2-乙基丁氧基）苯氧基）乙胺之製備
2-(3-(2-乙基丁氧基）苯氧基）乙胺係按照所述之方法製成。 步驟1 :按照實例18中所使用之方法，2-乙基丁基4-苯磺 酸曱酯（0.5克，1.95毫莫耳）與化合物24 (0.5克，1毫莫耳）之 偶合，獲得2-(2-(3-(2-乙基丁氧基）苯氧基）乙基）異啕哚啉-n 二酮，為無色油。產量（0.2 克，31%): 1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.84-7.86 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.38-1.50 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 6H). 步驟2 :按照實例18中所使用之方法，2-(2-(3-(2-乙基丁氧 基）苯氧基）乙基）異喇哚啉-1,3-二酮之去除保護，獲得實例 36 ’ 為無色油。產量（〇.2 克，31%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20-6.48 (m, 3H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 134931-1 -281 · 200922548 3.80 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.46-1.61 (m, 3H) 1.32-1.46 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H). 實例37 3-胺基-1-(3-(爷氧基）苯基）丙小醇之製備
3-胺基-1-(3-(爷氧基）苯基）丙-1-醇係按照實例34中所述 方法製成。 實例38 3-(3-(2-甲氧基苄氧基）苯基）丙小胺之製備
3-(3-(2-甲氧基芊氧基）苯基）丙小胺係按照實例33中所述之 方法製成。 步琢1. 2-曱氧基本曱醇與紛58之]viitsunobu偶合，獲得 2-(3-(3-(2-曱氧基节乳基）苯基）丙基）異β嗓琳_ι，3_二酮，為無 色油。產量（0.26 克，61%)。iH NMR (4〇〇 MHz, CDC13) 5 7,78-7.84 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.14 (t, J =8.0 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.74-6.80 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H). 步驟2 : 2-(3-(3-(2-曱氧基苄氧基）苯基）丙基）異吲哚啉_丨，3_二 酮之肼去除保護，獲得實例38，為黃色油。產量（〇137克， 81%)。屮 NMR (400 MHz, DMSO) 5 7.34-7.38 (m，1H)，7.27-7.33 (m， 134931-1 - 282- 200922548 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 4H), 1.58 (dddd, J = 7.2, 2H), 1.33 (br s, 2H). 實例39 4-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）丁醯胺之製備 h2n
nh2 4-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）丁醯胺係按照圖式19中所示之方 法製成 圖式19
HCI/二氡陸園H2N -► NH2HCI THF, MeOH 〇 66 EDCI 〇
步驟1:使2-[3-(3-羥苯基）丙基]異啕哚-1，3-二酮（58) (5克，17.5 毫莫耳）、丁酸4-溴基乙酯（3.0毫升，21毫莫耳）及碳酸鉋（6.2 克，35毫莫耳）在NMP (10毫升）中之混合物溫熱至70°C，歷 經12小時。使混合物冷卻至室溫，然後倒入冰水中。將其 以EtOAc萃取，並以水，接著以鹽水洗滌有機層，以Na2 S04 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（0至10% 134931-1 • 283 - 200922548
EtOAc-己烧梯度液）’獲得醚63，為透明油。產量（5.6克， 81%) ： !H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.81-7.83 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-2.12 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 步驟2:於鄰苯二甲醯亞胺63 (5.6克，14毫莫耳）在EtOH (20 毫升）中之溶液内，添加肼單水合物（1毫升），並將混合物 在55°C下擾拌6小時。使混合物冷卻至室溫，且過濾。在減 壓下濃縮遽液’並使殘留物懸浮於水中，且以DCM萃取。 使有機層以無水Na〗SO4脫水乾燥，過渡，及在減壓下濃縮。 藉急驟式層析純化（0至10% 7N NH3/甲醇-CH2C12)，獲得胺 64，為黃色油。產量（3.07 克’粗製）：in NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.16-7.20 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69-6.73 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07-2.12 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 步驟3 :於胺64 (3.0克，11.3毫莫耳）在DCM (100毫升）中之 溶液内’添加三乙胺（5毫升，40毫莫耳）。於其中添加（B〇c)2 〇 (2.8宅升’ 15毫莫耳）。將所形成之混合物於室溫下擾拌過 夜。藉由添加水使混合物淬滅，並以DCM萃取。將有機層 以飽和NaHC〇3溶液洗滌’以無水Na2S〇4脫水乾燥，過渡， 及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（〇至2〇% Et〇Ac_己烷梯 度液）’獲得Boc保護胺65 ’為黃色油。產量（3 412克，83%): 134931-1 •284- 200922548 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.15-7.20 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69-6.73 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.77-1.82 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 步驟4:於THF (80毫升）與MeOH (20毫升）中之酯65 (3.4克’ 12.8毫莫耳）内，添加IN NaOH (2.5毫升，25.7毫莫耳），並於 室溫下攪拌過夜。在蒸發溶劑後，藉由添加冷稀HC1使混合 物小心地中和至pH 6。在以DCM萃取後，將有機層以水洗 滌’以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。直 接利用粗製酸66，供進一步轉變。產量（3.1克，粗製）：1 η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 3H), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13-3.15 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). 步驟 9 :將酸 66 (1.0 克，2.96 毫莫耳）、HOBt (0.725 克，3.3 耄莫耳）及EDCI (0.915克’ 6毫莫耳）在DCM (40毫升）中之混 合物’於室溫下授拌2小時。於其中添加曱醇中之氨（j毫升’ 2M) ’並使將反應混合物再擾掉3小時，於此段期間内，發 現反應已完成。藉由添加水使混合物淬滅，並以DCM萃取。 將有機層以鹽水洗滌’以無水Naz SO#脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（〇至2% DCM-曱醇梯产 液）’獲得酸胺67，為黃色油。產量（〇 66克，66%) : 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 3H), 3.92 (t, j = 6.4 Hz, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). 134931-1 - 285 - 200922548 步驟10 :於化合物67 (0 66克，2 〇毫莫耳）在THF (1〇毫升） 中之溶液内，添加二氧陸圜中之HC1 (5毫升，4M)，並將所 形成之混合物於室溫下攪拌過夜。於減壓下移除溶劑，且 將所獲彳于之固體以乙_研製’及乾燥，獲得實例39鹽酸鹽，
為黃色固體。產量（0.360 克，66%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.21 (m, 1Η), 6.73-6.77 (m, 3H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J =7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.79-1.85 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 174.2, 159.1, 142.9, 129.8, 120.9, 115.0, 112.4, 67.2, 38.7, 32.3, 31.8, 29.0, 25.2. MS ： 237 [M+l]+. 實例40 3-(3-(2-甲氧基乙氧基）苯基）丙小胺之製備 3-(3-(2-曱氧基乙氧基）苯基）丙-i_胺係按照實例33中所述之 方法製成。 步轉1: S分58與2-甲氧基乙醇之Mitsunobu反應，獲得 2-(3-(3-(2-甲氧基乙氧基）苯基）丙基）異吲哚啉-u-二酮，為透 明油。產量（0.225 克，19%) : NMR (400 MHz, DMSO-d6)占 7.81-7.84 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 1H), 6.76-6.80 (m, 2H), 6.67-6.72 (m, 1H), 4.07-4.11 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H). 步驟2: 2-(3-(3-(2-甲氧基乙氧基）苯基）丙基）異吲哚啉—a-二 酮之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例77，為灰白色半固體。 產量（0.24 克，94%) : 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.14-7.19 (m， 134931-1 - 286- 200922548 1H), 6.72-6.78 (m, 3H), 4.04-4.07 (m, 2H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.48-2.60 (m, 4H), 1.58-1.68 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 158.9, 144.3, 129.7, 121.1，114.9, 111.9, 70.9, 67.1，58.6, 41.4, 35.1, 33.0. MS ： 210 [M+l]+. 實例41 3-(3-(4-曱氧基丁氧基）苯基）丙小胺之製備
Nh2 3-(3-(4-甲氧基丁氧基）苯基）丙-i_胺係按照實例33中所述之 方法製成。 步驟1:酚58與4-曱氧基丁醇之Mitsunobu反應，獲得 2-(3-(3-(4-甲氧基丁氧基）苯基）丙基）異p引嗓淋_ι，3_二酮，為黃 色油。產量（0.840 克，66%): 1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.80-7.85 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.70-1.86 (m, 4H). 步驟2 : 2-(3-(3-(4-曱氧基丁氧基）苯基）丙基）異巧哚啉-l，3-二 酮之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例41，為淡黃色油。產 量（0.36 克，59%): 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) δ 7.13-7.18 (m，1H)， 6.69-6.76 (m, 3H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.48-2.58 (m, 4H), 1.63-1.76 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) <5 158.6, 143.9, 129.1, 120.4, 114.4, 111.5, 71.5, 66.9, 57.8, 41.2, 35.1, 32.6, 25.7, 25.6 ： MS ： 238 [M+l]+. 134931-1 -287- 200922548 實例42 W4-阼氧基）丁氧基）苯基）丙小胺之製備 3-(3-(4-(爷氧基）丁氧基）苯基）丙小胺係按照實例33中所述 之方法製成。 步驟1:酚58與4-苄氧基丁醇之Mitsunobu反應，獲得 2-(3-(3-(4-(芊氧基）丁氧基）苯基）丙基）異啕哚啉_u_二酮，為黃 色油。產量（0.830 克 ’ 54%): NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.81-7.85 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 5H), 7.10-7.16 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H). 步驟2 : 2-(3-(3-(4-(节氧基）丁氧基）苯基）丙基）異叫丨嗓淋-1,3— 二酮之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例42，為黃色油。產 量（0.34 克，50%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 7.24-7.37 (m，5H)， 7.12-7.18 (m, 1H), 6.68-6.75 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.6, 143.9, 138.7, 129.1, 128.2, 127.4, 127.3, 120.4, 114.4, 111.5, 71.8, 69.3, 66.9, 41.1, 325.0, 32.6, 25.8, 25.7. MS ： 314 [M+l]+. 實例43 4-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）丁 -1-醇之製備 134931-1 - 288 - 200922548
4-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）丁小醇係按照下文所述之方法製 成。 實例42使用EtOH中之10% Pd/C之脫芊基化作用，獲得實 例43 ’為灰白色固體。產量（0.12〇克，51%): 1 H NMR (4〇〇 MHz, CDC13) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 3H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50-2.58 (m, 4H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.52-1.58 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 158.7, 143.9, 129.2, 120.4, 114.5, 111.5, 67.1, 60.4, 41.2, 35.0, 32.6, 29.0, 25.5. MS ： 224 [M+l]+. 實例44 3-(3-(戊氧基）苯基）丙-1·胺之製備
3-(3-(戊氧基）苯基）丙-1-胺係按照實例59中所述之方法製 成。 步驟1 :酚58以溴化戊烷之烷基化反應，獲得2-(3-(3-(戊氧 基）苯基）丙基）異丨p朵琳-1,3-二酮，為黃色油。產量（0.549克， 46%) ： !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.81-7.84 (m, 2Η), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01-2.07 (m, 2H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.34-1.48 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 步驟2 : 2-(3-(3-(2-甲氧基乙氧基）苯基）丙基）異 < 哚啉-1,3-二 酮之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得實例44，為黃色油。產量 134931-1 -289- 200922548 (0.220 克，59%) : iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.16-7.20 (m，1H)， 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71-6.74 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74-1.81 (m, 4H), 1.34-1.47 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.1, 144.3, 129.6, 120.9, 114.9, 111.9, 67.6, 41.6, 35.4, 33.1, 28.9, 28.2, 22.4, 14.4. MS ： 222 [M+l]+. 實例45 3-胺基-1-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）丙·1·醇之製備
ΟΗ 3-胺基-1-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）丙-1-醇係按照實例4中所 述之方法製成。 步驟1: 2-乙基丁-1-醇與環己基曱醇3-羥基苯曱醛之偶合， 獲得 3-(2-乙基丁氧基）苯甲醛。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.96 (s, 1Η), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.13-7.19 (m, 1H), 3.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.0 Hz, 6H). 步驟2 : 3-(2-乙基丁氧基）苯曱醛與乙腈，於LDA存在下之 反應，獲得3-(3-(2-乙基丁氧基）笨基)-3-羥基丙烷腈。iHNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.81-6.83 (m, 1H), 5.89 (br s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 3.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73-2.90 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.31-1.44 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H). 步驟3 : 3-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）-3-經基丙烧腈，使用氫化 鋰鋁之還原作用，獲得實例45，為無色油。1 H NMR (400 MHz， 134931-1 -290- 200922548
MeOD) 5 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68-2.79 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.43-1.52 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 實例46 2-(3_(異戊氧基）苯氧基）乙胺之製備
2-(3-(異戊氧基）苯氧基）乙胺係按照實例7中所述之方法製 成。 步驟1 :按照實例7中所使用之方法，酚24 (1克，3.6毫莫 耳）與異戊醇之反應，惟使反應進行24小時，獲得醚2-(2-(3-(異戊氧基）苯氧基）乙基）異Μ丨嗓17林-1，3-二_，為黃色油。產量 (0.50 克，40%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.83-7.89 (m，2Η)， 7.70- 7.74 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.42-6.49 (m, 3H), 4.20 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.64 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 0.91-0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 步驟2 :按照實例7中所使用之方法，2-(2-(3-(異戊氧基）苯 氧基）乙基）異峋哚啉-1,3-二酮之去除保護，惟使反應在75°c 下進行6小時，獲得實例46，為黃色油。產量（0.150克，47%): NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (bs, 2H), 1.70- 1.82 (m, 1H), 1.56-1.61 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 160.4, 160.3, 130.3, 107.1, 107.0, 101.5, 70.6, 66.2, 41.4, 37.9, 25.0, 22.9. MS ： 224 [M+l]+. 134931-1 -291 - 200922548 實例47 2-(3-苯乙氧基苯氧基）乙胺之製備
2-(3-苯乙氧基苯氧基）乙胺係按照實例46中所述之方法製 成。 步称1 :盼24與苯乙醇之Mitsunobu反應，獲得2-(2-(3-笨乙 乳基本氧基）乙基）異17录'•林-1,3-二晒，為黃色油。產量（〇 5〇 克’ 36%)。將粗產物直接利用於其他步驟。 步驟2 : 2-(2-(3-苯乙氧基苯氧基）乙基）異巧哚啉―丨义二_之 鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得實例47，為黃色油。產量（〇.17 克 ’ 51%) : 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.28-7.32 (m，4H)， 7.22-7.28 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46-6.52 (m, 3H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.8 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.0 (bs, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d^) 159.9, 1595 138.4, 129.9, 128.9, 128.3, 126.2, 106.8, 106.7, 101.2, 69.9, i 34.9. MS ： 258 [M+l]+. 106.8, 106.7，101.2, 69.9, 68.1，4〇.8, 實例48 3-胺基-1-(3-(雙環并[2.2.lm _2_基甲氧基）苯基）丙小醇
-1-醇係按 乂-丞T醉興3-羥基苯曱醛（11)於 係按照實例2中所示之方法進行。 Mitsunobu條件下之縮合 之製備 134931-1 -292- 200922548 使產物藉急驟式層析純化（5至30% EtOAc/己烷梯度液），獲 得3-(雙環并[2.2.1]庚冬基曱氧基）苯甲醛，為無色油。產量 (0.88 克，32%)。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.95 (s, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.67-1.90 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H), 1.05-1.21 (m, 2H), 0.75 (ddd, J = 2.3, 5.1, 12.1 Hz, 1H). 步驟2.按照關於實例4所予之程序，乙腈之添加至3_(雙環 并[2.2.1]庚-2-基甲氧基）苯甲醛中，獲得3_(3_(雙環并[221]庚_2_ 基甲氧基）苯基）-3-羥基丙烷腈，為無色油。產量（1〇9克，定 量）。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7.19-7.24 (m, 1H)，6.90-6.97 (m， 2H), 6.77-6.83 (m, 1H), 5.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.80-4.85 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 7.0, 9.8 Hz, 1H), 3.78-3.84 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 2.74-2.89 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 3H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.24-1.38 (m, 3H), 0.70-0.75 (m, 1H). 步驟3.於3-(3-(雙環并[2.2.1]庚-2-基甲氧基）苯基）_3_羥基丙 烷腈（1.09克’ 4.02毫莫耳）在無水THF (15毫升）中之溶液内， 添加硼烷-硫化二曱烷（0.5毫升，5_27毫莫耳），並將反應混 合物於回流下加熱1小時，然後在室溫下留置授拌15小時。 添加飽和NaHC〇3水溶液（2〇毫升），接著為ΜΤβΕ，且將混合 物攪拌1小時。分離液層，將有機層以鹽水洗滌，以無水 MgS〇4脫水乾爍，及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析 純化（5% 7N NtVMeOH在CHsCI2中），獲得實例53 ,為無色 油。產量（0.446 克，43%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.18 134931-1 - 293 - 200922548 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 1H), 4.59 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.86-3.93 (m, 0.75H), 3.76-3.83 (m, 0.75H), 3.58-3.69 (m, 0.5H), 2.53-2.66 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.53-1.88 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.00-1.40 (m, 8H), 0.72 (m, 1H). 實例49 (lR，2R)-2-(胺基甲基)-1-(3-(環己基甲氧基）苯基）丁小醇之製備
(lR，2R)-2-(胺基曱基）-1-(3-(環己基甲氧基）苯基）丁小醇係按 照實例72中所使用之方法製成。 步驟1 :按照實例45中所述之方法，（r)_4_苄基丁醯基四 氫啰唑-2-酮與醛13之縮合，獲得（r)_4-苄基-3-((S)-2-((R)-(3-(環 己基甲氧基）苯基）(三甲基矽烷基氧基）甲基）丁醯基）四氫噚 唑-2-酮’為無色油。產量（1.69克，定量）。1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) (5 7.22-7.34 (m, 6H)，6.90-6.943 (m，2H)，6.82-6.85 (m，1H)， 4.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.73 (tt, J = 2.9 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 4.1 Hz, 9.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 2.7 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.72-3.79 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 2.9 Hz, 13.3 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 8.2 Hz, 13.5 Hz, 1H), 1.60-1.79 (m, 6H), 1.29-1.38 (m, 1H), 1.07-1.25 (m, 4H), 0.96-1.06 (m, 2H), 0.65 (t, J = 7.4 Hz, 3H), -0.12 (s, 9H). 步驟2 :按照實例45中所述之方法，（R)-4-苄基-3-((S)-2-((R)-(3-(環己基曱氧基）苯基）(三曱基矽烷基氧基）甲基）丁醯基）四 氫噚唑-2-酮之哼唑啶酮分裂，獲得（R)-2-((R)-(3-(環己基曱氧 基）苯基）(三曱基矽烷基氧基）甲基）丁 -1-醇，為無色油。產量 134931-1 -294- 200922548 (0.273 克，21%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.17 (t，J = 7.6 Hz， 1H), 6.73-6.80 (m, 3H), 4.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 1.58-1.79 (m, 6H), 1.48 (m, 1H), 0.99-1.26 (m, 7H), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 3H), -0.06 (s, 9H). 步驟3 :按照實例45中所述方法之Mitsunobu反應，獲得 2-((R)-2-((R)-(3-(環己基曱氡基）苯基）(三甲基矽烷基氧基）曱基） 丁基）異呻哚啉-1,3-二酮’為無色油。產量（〇 289克，8〇%)。 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.74 (m, 4Η), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 6.56-6.60 (m, 1H), 4.76 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.63-3.72 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 13.7 Hz, 6.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.9 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.57-1.80 (m, 6H), 0.96-1.30 (m, 7H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), -0.03 (s, 9H). 步驟4 :按照實例45中所述之方法，醚之TMS去除保護， 獲得2-((R)-2-((R)-(3-(環己基甲氧基）苯基X羥基）甲基）丁基）異 吲嗓11 林-1，3-二酮，為無色油。產物並未單離，且取至下一步 驟，無需進一步純化。 步驟5:醯亞胺之鄰苯二曱醯亞胺分裂係按照實例45中所 述之方法進行’獲得實例49，為無色油。產量（0.112克，66%， 歷經兩個步驟）。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.16 (t，J = 7.6 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 6.70-6.74 (m, 1H), 4.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 4.3 Hz, 12.5 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 5.9 Hz, 12.5 Hz, 1H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.08-1.27 (m, 5H), 0.96-1.06 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ； 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 159.3, 147.9, 129.4, 119.4, 113.3, 113.1, 76.4, 73.2, 48.5,
13493M -295 - 200922548 42.2, 37.9, 30.0, 26.7, 26.0, 21.7, 12.2 ; ESI MS m/z 292.4 [M+H]+ ;對 掌性 HPLC : 6.98 分鐘，99.1% ee ; RP-HPLC : 97.3%, tR 二 5.06 分鐘； 對掌性 HPLC 99.6% (AUC), tR= 7.0 分鐘·（方法 1) 實例50 (R)-2-(3-(2-乙基丁氧基）苯氧基）丙-1-胺之製備
(R)-2-(3-(2-乙基丁氧基）苯氧基）丙-1-胺係按照圖式20中所 示之方法製成 圖式20
步驟1 :按照實例4中所使用之方法及純化，苯曱酸苯酯 以醇68之烷基化作用（惟未進行矽膠過濾），獲得苯曱酸酯 (69)，為無色油。產量（8.6 克，41%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.18-8.20 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 MHz, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 4.90-4.98 (m, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.4 MHz, 3H). 步驟2:將曱醇鈉（6.1毫升在MeOH中之30%溶液）添加至苯 134931-1 - 296 - 200922548 甲酸酯69 (3·9克，10.5毫莫耳）在Me0H (1〇〇毫升）中之溶液 内。將反應物攪拌過夜，然後以二氣f烷自水萃取。將合 併之有機物g以鹽水洗條’以硫酸鈉脫水乾燥，過淚，及 在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（1〇_15%醋酸乙 酯/己烷梯度液），獲得酚（70)，為無色油。產量（175克， 64%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.04.7.10 (m，2H)，6.40-6.48 (m， 3H), 5.02-5.10 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.0 MHz, 3H). 步驟3 :按照實例55中所使用之方法及純化，酚7〇以2_乙 基丁 -1-醇之烷基化作用，獲得苯基醚71，為無色油。產量 (0.254 克，43%)。NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.11-7.17 (m，1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.86-4.98 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.81 (d, J = 5.6 MHz, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.36-1.54 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.0 MHz, 3H), 0.92 (t, J = 7.6 MHz, 6H). 步驟4 :按照實例5中所使用之方法，苯基醚71之去除保 護，獲得實例50鹽酸鹽，為白色固體。產量（0.213克，定量）。 JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.09 (br s, 3H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.52-6.56 (m, 3H), 4.58-4.66 (m, 1H), 3.80 (d, J = 6.0 MHz, 2H), 2.91-3.08 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 1H), 1.28-1.40 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6 MHz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 MHz, 6H). 實例51 (R)-2-(3-(2-丙基戊氧基）苯氧基）丙-1-胺之製備
nh2 134931-1 •297· 200922548 (R)-2-(3-(2-丙基戊氧基）苯氧基）丙-1-胺係按照實例中所 述之方法製成。 步瑪1 ··紛70以2-丙基戊烧-1-醇之烧基化作用，獲得 (R)-2-(3-(2-丙基戊氧基）苯氧基）丙基胺基甲酸第三_丁 g旨，為 無色油。產量（0.331 克，52%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.11-7.17 (m，1Η), 6.44-6.52 (m，3Η)，4.91 (bs，1Η)，4.41-4.49 (m，1Η)， 3.79 (d, J = 5.6 MHz, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.42 (m, 8H), 1.26 (d, J = 6.0 MHz, 3H), 0.88-0.93 (m, 6H). 步驟2 : (R)-2-(3-(2-丙基戊氧基）苯氧基）丙基胺基曱酸第三_ 丁酯之去除保護，獲得實例51鹽酸鹽，為白色固體。產量 (0.198 克，60%)。4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 8.11 (br s，3H)， 7.12.7.18 (m, 1H), 6.50-6.56 (m, 3H), 4.58-4.66 (m, 1H), 3.80 (d, J = 5.6 MHz, 2H), 2.91-3.08 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.24-1.40 (m, 8H), 1.22 (d, J = 6 MHz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 MHz, 6H). 實例52 (R)-2_(3_(環戊基甲氧基）苯氧基）丙·1_胺之製備
(R)-2-(3-(環戊基甲氧基）苯氧基）丙-1-胺係按照實例50中所 述之方法製成。 步驟1:酚70以環戊基曱醇之烷基化作用，獲得（r)-2-(3-(環 戊基甲氧基）苯氧基）丙基胺基甲酸第三-丁醋，為無色油。 產量（0.116 克，20%)。NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.11-7.17 (m， 13493M -298 - 200922548 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.91 (bs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J = 5.6 MHz, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.42 (m, 8H), 1.26 (d, J = 6.0 MHz, 3H), 0.88-0.93 (m, 6H). 步驟2 : (R)-2-(3-(環戊基曱氧基）苯氧基）丙基胺基甲酸第三 -丁酯之去除保護’獲得（R)-2-(3-(環戊基甲氧基）苯氧基）丙小 胺鹽酸鹽’為不純白色固體’使其繼續進行無需純化。 步驟3 :將（R)-2-(3-(環戊基甲氧基）苯氧基）丙小胺鹽酸鹽在 醋酸乙酯中之溶液以飽和碳酸氫鈉水溶液洗務。以鹽水洗 滌合併之有機物質’以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（5% (7N NH3在MeOH 中）/EtOAc)，獲得實例52，為無色油。產量（0.025克，30%， 得自 Boc-保護）。iH NMR (400 MHz，CDC13)占 7.10-7.16 (m，1H)， 6.46-6.51 (m, 3H), 4.27-4.36 (m, 1H), 3.78 (d, J = 6.8 MHz, 2H), 2.87 (br s, 2H), 2.26-2.40 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.28-1.40 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.4 MHz, 3H). 實例53 (R)-2-(3-(環己基甲氧基）苯氧基）丙小胺之製備
(R)-2-(3-(環己基甲氧基）苯氧基）丙4-胺係按照實例52中所 述之方法製成。 步称1:酚70以環己基甲醇之烷基化作用，獲得⑻_2_(3_(環 己基甲氧基）苯氧基）丙基胺基曱酸第三-丁酯，為無色油。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.09-7.15 (m, 1Η), 6.43-6.50 (m, 3H), 4.95 134931-1 -299- 200922548 (bs, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 3.70 (d, J = 6.4 MHz, 2H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.10-1.34 (m, 6H), 0.96-1.1 (m, 2H). 步驟2 . ((R)-2-(3-(2-丙基戊氧基）苯氧基）丙基胺基甲酸第三-丁酯之去除保護，獲得（R)-2-(3-(環己基曱氧基）苯氧基）丙基 胺基甲酸第三-丁酯鹽酸鹽，為不純白色固體，使其繼續進 行無需純化。 步驟3:按照實例52中所使用之方法及純化，使（R)-2-(3-(環 己基甲氧基）本氧基）丙基胺基甲酸第三-丁酉旨鹽酸鹽中和， 獲付貫例53 ’為無色油。產量（0.043克，28%，得自Boc-保護）。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.10-7.16 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 3H), 4.27-4.36 (m, 1H), 3.71 (d, J = 6.4 MHz, 2H), 2.87 (d, J = 5.6 MHz, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.34 (s, 2H), 1.12-1.32 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.4 MHz, 2H), 0.96-1.08 (m, 2H). 實例54 3-胺基-1_(3_苯乙氧基笨基）丙小醇之製備
3-胺基-1-(3-笨乙氧基苯基）丙醇係按照實例34與48中所 述之方法製成。 步驟1 : 3-羥基苯甲醛以溴化苯乙烷之烷基化作用係按照 實例34中所使用之方法進行，惟使用DMF作為反應溶劑， 獲得3-苯乙氧基苯甲醛，為透明油。產量（〇.98克，54%) : ! H NMR (400 MHz, CDC13) ^ 9.96 (s, 1H), 7.21-7.48 (m, 8H), 7.18-7.20 (m, 134931-1 •300- 200922548 1H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H). 步驟2:乙腈之添加至3_苯乙氧基苯曱醛中，獲得3_羥基 -3-(3-苯乙氧基苯基）丙腈，為黃色油。產量（〇 8〇克，80%): 1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.23-7.38 (m, 6H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H). 步驟3 :按照實例48中所使用之方法，3-羥基-3-(3-笨乙氧 基苯基）丙腈之還原作用，獲得實例54，為無色油。產量（0.37 克，46%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 7.10-7.28 (m，6H)，6.85 (d， J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.74-2.86 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (5 158.4, 147.0, 138.4, 129.3, 129.0, 128.4, 126.3, 117.8, 112.8, 111.7, 69.7, 68.1, 36.6, 35.0, 21.1. MS : 272 [M+l]+. 實例55 (lR，2R)-3-胺基·2-甲基小(3-(2-丙基戊氧基）苯基）丙-1-醇之製備
(lR，2R)-3-胺基-2-曱基-1-(3-(2-丙基戊氧基）苯基）丙小醇係按 照關於實例72所述之方法製成。 步驟1·按照關於實例72所述之方法，使2-((2R，3R)-3-羥基 -3-(3-經苯基）-2-甲基丙基）異'丨嗓p林-1,3-二酮（82)與曱燒石黃酸2_ 丙基戊酯反應，獲得2-((2R，3R)-3-羥基-2-甲基-3-(3-(2-丙基戊氧 基）苯基）丙基）異4丨嗓P林_1，3-二酮，為無色油。產量（0.414克， 134931-1 -301 · 200922548 79%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.75-7.80 (m，4H)，7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.67-6.70 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 5.3, 13.5 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.4, 13.7 Hz, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.23-1.42 (m, 8H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 0.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 步驟2.按照實例72中所使用之方法，使2-((2R,3R)-3-羥基-2-甲基-3-(3-(2-丙基戊氧基）苯基）丙基）異4卜朵p林-1,3-二酮去除 保護’獲得粗製胺，將其藉層析，使用20% 7N NH3/MeOH在 EtOAc/己烷（50至100%)中之梯度液純化，獲得實例55，為無 色油。產量（0.085 克 ’ 31%)。4 NMR (400 MHz, MeOD-d4) (5 7.20 (t，J = 7.8 Hz, 1H)，6.85-6.91 (m, 2H)，6.79 (ddd，J = 1.0, 2.5 及 8.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 5.9, 12.7 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 5.9, 12.7 Hz, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.31-1.48 (m, 8H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ； 13 C NMR (100 MHz, MeOH-d4) 5 159.6, 145.7, 128.9, 119.0, 113.2, 112.8, 78.6, 70.6, 45.2, 42.0, 37.7, 33.8, 19.9, 14.0, 13.6 i LC-MS (ESI+) 294.4 [M+H]+ ； RP-HPLC · 94.9%, tR= 5.43 分鐘；對掌性 jjPLC 96.6% (AUC), tR = 6.53分鐘. 實例56 νη2 (1R，2R)_3-胺基-1-(3-(環戊基甲氧基）苯基)_2_甲基丙小醇之製備
OH
CP (lR，2R)-3-胺基-1-(3-(環戊基曱氧基）苯基）_2_曱基丙小醇係按 照關於實例72所述之方法製成。 13493Μ -302- 200922548 步驟1.按照關於實例72所述之方法，使2-((2R，3R)-3-經基 -3-(3-智苯基）-2-甲基丙基）異峭T·朵琳_1，3_二酮（82)與曱烧績酸 環戊基甲酯反應，獲得2-((2R，3R)-3-(3-(環戊基甲氧基）苯基）-3-羥基-2-曱基丙基）異吲哚啉-i，3-二酮，為無色油。產量（〇 295 克，61%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.75-7.80 (m，4H), 7.13 (t， J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.66-6.69 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 5.5, 13.7 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 9.4, 13.7 Hz, 1H), 2.20-2.30 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.46-1.62 (m, 4H), 1.26-1.34 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.85 Hz, 3H). 步驟2.按照實例72中所使用之方法，使2-((2R，3R)-3-(3-(環戊 基甲氧基）苯基）-3-羥基-2-曱基丙基）異吲哚啉-1,3-二酮去除 保護，獲得粗製胺，將其藉層析，使用20% 7N NH3/MeOH在 EtOAc/己烧（50至100%)中之梯度液純化，獲得實例50，為無 色油。產量（0.102 克，53%)。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) (5 7.20 (t，J = 7.8 Hz，1H)，6.85-6.91 (m，2H)，6.79 (ddd，J = 0.8, 2.5 及 8·0 Hz， 1H), 4.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 5.9, 12.7 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 6.1, 12.7 Hz, 1H), 2.28-2.39 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 3H), 1.54-1.71 (m, 4H), 1.33-1.42 (m, 2H), 0.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H)； 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) 5 159.6, 145.7, 128.9, 119.0, 113.2, 112.8, 78.6, 72.0, 45.2, 42.1, 39.3, 29.3, 25.25, 13.9 ； LC-MS (ESI+) 264.5 [M+H]+; RP-HPLC: 97.7%，tR= 4.22 分鐘；對掌性HPLC 98.7% (AUC)，tR= 8.77 分鐘. 實例57 2·(3_(環丙基甲氧基）苯氧基）乙胺之製備 134931-2 •303- 200922548
2-(3-(環丙基曱氧基）苯氧基）乙胺係按照實例46中所使用 之方法製成。 步驟1:將酚24 (1.0克，3.5毫莫耳）、（溴基曱基）環丙烷(0.52 毫升’ 5.3毫莫耳）及碳酸铯（1/72克，5.3毫莫耳）在NMP (20 毫升）中之混合物，於75°C下加熱過夜。使混合物冷卻至室 溫’並於DCM與水之間作分液處理。將有機層以水，接著 以鹽水洗ί條，以Na〗S〇4脫水乾餘’及在減壓下濃縮。藉急 驟式層析純化（0至30% EtOAc-己烷梯度液），獲得2-(2-(3-(環丙 基甲氧基）本氧基）乙基）異丨1^ p林-1,3-二顚I ’為黃色油。產量 (0.710^ > 59%) ： NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.83-7.89 (m, 2Η), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.42-6.49 (m, 3H), 4.2 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.18-1.12 (m, 1H), 0.58-0.64 (m, 2H), 0.30-0.33 (m, 2H). 步驟2 : 2-(2-(3-(環丙基甲氧基）苯氧基）乙基）異4哚啉-1，3-二酮之去除保護，獲得實例57，為黃色油。產量（0.254克， 59%) ： !H NMR (400 MHz, DMS0-d6) (5 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.45-6.5 (m, 3H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.71 (bs, 2H), 1.15-1.24 (m, 1H), 0.53-0.57 (m, 2H), 0.29-0.31 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6) 159.9, 159.8, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 71.9, 70.1, 40.9, 10.2, 3.1. MS ： 208 [M+l]+. 實例58 2-(3-(環丁基甲氧基）苯氧基）乙胺之製備 134931-2 -304- 200922548
2-(3-(環丁基曱氧基）苯氧基）乙胺係按照實例57中所使用 之方法製成。 步驟1 :酚24以（溴基曱基）環丁烷之烷基化作用，獲得 2-(2-(3-(環丁基曱氧基）苯氧基）乙基）異啕哚啉-U-二酮，為半 固體。產量（0.720 克，58%): 4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.83-7.87 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71-2.74 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 4H).
步驟2 : 2-(2-(3-(環丁基甲氧基）苯氧基）乙基）異吲哚啉n 二酮之去除保護，獲得實例58，為淡黃色油。產量（0.316克， 72%) ： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.5 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.46-6.48 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.87-1.92 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-de) 160.0, 159.9, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 71.4, 70.0, 40.9, 34.0, 24.4, 18.1, 25.5. MS ： 222 [M+l]+. 實例59 3-(3-(爷氧基）苯基）丙小胺之製備
3-(3-(苄氧基）笨基）丙小胺係按照實例33中所使用之方法 製成。 步驟1 :代替Mitsunobu反應’醚係藉由如上述之烷基化作 用形成。將酚58 (1克，3.5毫莫耳）、溴化苄①3毫升，3·5毫 134931-2 •305- 200922548 莫耳）、碳酸鉋（1.158克，3.5毫莫耳）在NMP (3 5毫升）中之懸 浮液，於70°C下加熱24小時。藉由添加水使反應混合物淬 滅，以DCM萃取，以水洗滌，及以無水脫水乾燥。 在減壓下過濾及濃縮，獲得粗產物。使其藉急驟式層析純 化（己烷-醋酸乙酯（0-30%)梯度液），獲得2 (3 (3_(节氧基）苯基） 丙基）異啕哚啉-1,3-二酮，為白色固體。產量（〇7〇8克，55%): !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.84 (m, 2Η), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 5H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.8, 2.0, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.0-2.08 (m, 2H). 步驟2: 2-(3-(3-(字氧基）苯基）丙基）異啕哚啉w·二酮之鄰苯 二甲醯亞胺分裂，獲得實例59 ’為灰白色半固體。產量（0.51 克 ’ 78%) : 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.40-7.45 (m，2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.67-6.82 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.51-2.58 (m, 4H), 1.58-1.64 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.8, 144.4, 137.7, 129.7, 128.9, 128.2, 128.1, 121.3, 115.3, 112.3, 69.5, 41.4, 35.1, 33.0. MS ： 242 [M+l]+. 實例60 3_(3-(環丙基曱氧基）苯基）丙小胺之製備
3-(3-(環丙基曱氧基）苯基）丙-1-胺係按照實例59中所使用 之方法製成。 步驟1 :酚58以環丙基溴化曱烷之烷基化反應，獲得 134931-2 - 306 - 200922548 2-(3-(3-(環丙基甲氧基）苯基）丙基）異喇哚啉-1,3-二酮，為黃色 油。產量（0.410 克，36%) : iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.81-7.84 (m, 2Η), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72-3.78 (m, 4H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 1H), 0.62-0.66 (m, 2H), 0.32-0.36 (m, 2H). 步驟2: 2-(3-(3-(環丙基甲氧基）苯基）丙基）異吲哚啉-1,3-二酮 之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例60，為黃色油。產量（0.34 克 ’ 50%) : 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 7.12-7.17 (m，1H)， 6.69-6.74 (m, 3H), 3.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49-2.58 (m, 4H), 1.58-1.73 (m, 2H), 1.15-1.22 (m, 1H), 0.52-0.58 (m, 2H), 0.26-0.30 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) <5 158.7, 143.8, 129.2, 120.4, 114.5, 111.6, 71.8, 41.0, 34.7, 32.6, 10.2, 3.4. MS ： 206 [M+l]+. 實例61 3-(3-(環丁基甲氧基）苯基）丙·1·胺之製備
3-(3-(環丁基甲氧基）苯基）丙-1-胺係按照實例59中所使用 之方法製成。 步驟1 :酚58以環丁基溴化甲烷之烷基化反應，獲得 2-(3-(3-(環丁基甲氧基）苯基）丙基）異4丨嗓淋_ι，3_二酮，為黃色 油。產量（0.430 克，34%) : 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.82-7.84 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.66 (dd, 134931-2 •307· 200922548 J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 4H). 步驟2: 2-(3-(3-(環丁基甲氧基）苯基）丙基）異蚓哚啉-1，3-二酮 之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例61，為黃色油。產量（0.119 克，48%) : iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.13-7.17 (m，1H)， 6.70-6.75 (m, 3H), 3.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 4H), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 4H), 1.59-1.66 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.3, 144.3, 129.6, 120.9, 114.9, 112.0, 71.7, 41.4, 35.1, 34.5, 33.0, 24.9, 18.6. MS ： 220 [M+l]+. 實例62 ⑸-2-(3-(2-乙基丁氧基）苯氧基）丙-1-胺之製備
(S)-2-(3-(2-乙基丁氧基）苯氧基）丙-1-胺係按照圖式21中所 示之方法製成。 圖式21
步驟1:按照關於實例50所使用之方法及純化，酚67以醇 134931-2 308 · 200922548 73之烷基化作用，獲得苯甲酸酯74，為無色油。產量（12.7 克，60%)。1HNMR (400 MHz，CDC13) 5 8.18-8.21 (m，2H)，7.60-7.66 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 4.86-4.98 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). 步驟2 :按照關於實例50所使用之程序及純化，苯甲酸酯 74之脫醯基作用，獲得酚75，為玻璃態無色油。產量（4.7 克，66%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.04-7.10 (m, 1H)，6.93 (br s, 1H), 6.40-6.48 (m, 3H), 4.88-5.07 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H)，3.16-3.26 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (d，J = 6.0 Hz, 3H). 步驟3 :將酚75 (0.605克，2.27毫莫耳）、甲烧石黃酸2-乙基丁 酯（0.504克，2.8毫莫耳）及碳酸鉋（1.1克，34毫莫耳）在DMF (5 毫升）中合併，且於室溫下攪拌過夜。將反應物以醋酸乙酯 自飽和氣化銨水溶液萃取’並將合併之有機物質以鹽水洗 滌，以Nas SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟 式層析純化（EtOAc/己烷0-10%梯度液），獲得苯基醚％，為 無色油。產量（0.527 克，66%)。NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.11-7.17 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.92 (br s, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.36-1.54 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.4 Hz, 6H). 步驟4 :按照實例5中所使用之方法，苯基醚76之去除保 護，獲得實例62鹽酸鹽，為黃褐色固體。產量（〇.213克，定 量）。β NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.36 (br s，3H)，7,06.7.12 (m，1H), 134931-2 • 309- 200922548 6.46-6.58 (m, 3H), 4.64-4.74 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.84-3.06 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.34-1.52 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.90 (t，J = 7·2 Hz, 6H). 實例63 ⑸-2-(3-(2-丙基戊氧基）苯氧基）丙·1-胺之製備
(S)-2-(3-(2-丙基戊氧基）苯氧基）丙-1-胺係按照實例62中所 述之方法製成。 步驟1 :酚75以曱烷磺酸2-丙基戊酯之烷基化作用，獲得 (S)-2-(3-(2-丙基戊氧基）苯氧基）丙基胺基曱酸第三-丁酯，為無 色油。產量（0.331 克，52%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.11-7.17 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.91 (bs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.42 (m, 8H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88-0.93 (m, 6H). 步驟2 :⑸-2-(3-(2-丙基戊氧基）苯氧基）丙基胺基曱酸第三_ 丁酯之去除保護，獲得實例63鹽酸鹽，為白色固體。產量 (0.198 克，60%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.36 (br s，3H)，7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44-6.58 (m, 3H), 4.63-4.74 (m, 1H), 3.76 (d, J = 5 5 Hz, 2H), 2.82-3.06 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.24-1.45 (m, 8H), 1.22 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 實例64 ⑻-2-(3-(環戊基甲氧基）苯氧基）丙-1-胺之製備
134931-2 -310- 200922548 (S)-2-(3-(環戊基曱氧基）苯氧基）丙-1-胺係按照實例62中所 述之方法製成。 步驟1:酚75以甲烷磺酸環戊基甲酯之烷基化作用，獲得 ⑸-2-(3-(環戊基甲氧基）苯氧基）丙基胺基曱酸第三_丁酯，為 無色油。產量（0.331 克，52%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.10-7.16 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.92 (bs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.40-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.38 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H). 步驟2 : (S)-2-(3-(環戊基曱氧基）苯氧基）丙基胺基曱酸第三_ 丁酿之去除保護’獲得實例64鹽酸鹽，為白色固體。產量 (0.198 克，60%)。iH NMR (400 MHz，CDC13) (5 8.32 (br s，3H)， 7.05-7.13 (m, 1H), 6.42-6.58 (m, 3H), 4.62-4.73 (m, 1H), 3.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80-3.04 (m, 2H), 2.22-2.36 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 4H), 1.22-1.38 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H). 實例65
(S)-2-(3-(環己基甲氧基）苯氧基）丙小胺之製備 ⑸-2-(3-(環己基甲氧基）苯氧基）丙_丨_胺係按照實例62中所 述之方法製成。 步驟1:酚75以曱烷磺酸環己基甲酯之烷基化作用，獲得 (S) 2 (3-(環己基曱氧基）苯氧基）丙基胺基曱酸第三-丁酯，為 無色油。產量（0.331 克，52%)。# NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.13 134931-2 -311 - 200922548 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43-6.50 (m, 3H), 4.92 (bs, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 3.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.12-1.34 (m, 6H), 0.96-1.08 (m, 2H). 步驟2: (S)-2-(3-(環己基曱氧基）苯氧基）丙基胺基曱酸第三-丁酯之去除保護，獲得實例64鹽酸鹽，為白色固體。產量 (0.198 克 ’ 60%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.37 (br s，3H)， 7.06.7.12 (m, 1H), 6.44-6.58 (m, 3H), 4.62-4.72 (m, 1H), 3.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82-3.02 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 4H), 1.10-134 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.94-1.07 (m, 2H), 實例66 (S)-l-胺基-3-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）丙·2-醇之製備 又叫 (S)-l-胺基-3-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）丙-2-醇係按照實例6中 所述之方法製成。 步驟1: 3-溴酚（17) (5.0克’ 28.9毫莫耳）與2_乙基丁小醇（325 克，31.79毫莫耳）之偶合係按照關於實例6所予之程序進行。 使反應混合物在減壓下濃縮’然後以乙鱗研製。過淚此释 淨液，並在減壓下》辰細慮液。藉急驟式層析純化（100%己 烷），獲得1-溴基-3-(2-乙基丁氧基）苯，透明液體。產量（5 〇4 克，62%广 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) d 7.20 (t，j = 8.0 Hz，m)， 7.11 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.61-1.53 (m，iH)，i 464.30 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H). 134931-2 -312- 200922548 步驟2 : 1-溴基-3-(2-乙基丁氧基）苯之金屬取代，接著添加 (R)-(-)-環氧氣丙烷中，獲得（S)-l-氯基-3-(3-(2-乙基丁氧基）苯 基）丙-2-醇。產量（1.57 克，60%) : iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 3H), 5.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 1H), 2.62 (dd, J =13.6, 7.6 Hz, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 „ Hz, 6H). '步驟3 :按照實例6中所使用之方法，⑸-l-氯基_3_(3_(2-乙 基丁氧基）苯基）丙-2-醇以疊氮化鈉之處理，獲得（s)-i-疊氮基 -3-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）丙-2-醇’使用之而無需進一步純 化。 步驟4 :按照實例6中所使用之程序，（s)-l-疊氮基-3-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）丙-2-醇之還原作用，獲得實例66。產量 (0.95 克，64%) : iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.11 (t，J = 7.6 Hz， 1H), 6.75-6.69 (m, 3H), 3.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 13.4, 5.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, obs., 1H), 2.47 (dd, obs., 1H), 2.36 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 4H), 0.86 (t, J =7.4 Hz, 6H). 實例67 ⑸-1-胺基-3·(3-(2·丙基戊氧基）苯基）丙_2.醇之製備 上叫 ⑸-1-胺基-3-(3-(2-丙基戊氧基）苯基）丙_2_醇係按照實例66 中所述之方法製成。 134931-2 -313- 200922548
步驟1 : 3-溴酚（17) (5.0克，28.9毫莫耳）與2-丙基戊烷-1-醇 (4.14克，31.79毫莫耳）之偶合，獲得μ溴基_3_(2_丙基戊氧基） 苯，為透明液體。產量（5.42克，60%) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J =8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.38-1.24 (m, 8H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
步驟2: 1-溴基-3-(2-丙基戊氧基）笨之金屬取代，接著（R)_(_)_ 環氧氯丙烷之添加’獲得⑸小氯基_3_(3_(2_丙基戊氧基）苯基） 丙-2-醇。產量（1.52 克，58%) : iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77-6.72 (m, 3H), 5.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.60 (dd, J =13.6, 7.6 Hz, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 6H). 步驟3 ::按照實例66中所使用之方法，（s)-l-氣基-3-(3-(2- 丙基戊氧基）苯基）丙-2-醇以疊氮化鈉之處理，獲得⑸-丨·疊氮 基-3-(3-(2-丙基戊氧基）笨基）丙-2-醇，使用之而無需進一步純 化。 步驟4: (S)-l-疊氮基-3-(3-(2-丙基戊氧基）苯基）丙-2-醇之還原 作用係按照關於實例66所予之程序製備，獲得實例67。產 量（1.02 克，70%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.11 (t，J = 7.8 Hz,
1H), 6.74-6.68 (m, 3H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 2.51 (dd, obs., 1H), 2.47 (dd, obs., 1H), 2.37 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J 134931-2 -314· 200922548 =7.0 Hz, 6H). 實例68 (R)-l-胺基-3-(3-(2-丙基戊氧基）苯基）丙-2·醇之製備
νη2 (R)-l-胺基-3-(3-(2-丙基戊氧基）苯基）丙-2-醇係按照實例66 中所述之方法製成。 步驟1: 1-溴基-3-(2-丙基戊氧基）苯之金屬取代，接著⑸⑴_ 環氧氯丙烷之添加，獲得（R)-l-氯基-3-(3-(2-丙基戊氧基）苯基） 丙-2-醇。產量（1.55 克，59%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5
7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77-6.72 (m, 3H), 5.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J 13.2, 7.4 Hz, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 6H). 步驟2 :按照實例66中所使用之方法，氯基_3_(3_(2_丙 基戊氧基）苯基）丙-2-醇以疊氮化鈉之處理，獲得（r)」疊氮基 -3-(3-(2-丙基戊氧基）苯基）丙_2_醇’使用之而無需進一步純 化。 步驟3 : (R)-l-疊氮基-3-(3-(2-丙基戊氧基）苯基）丙_2_醇之還 原作用係按照關於實例66所予之程序製備，獲得實例68。 產量（1.05 克，71%): 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.11 (t, J = 7.8
Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 3H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, obs., 1H), 2.48 (dd, obs., 1H), 2.37 (dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 8H), 0.86 134931-2 -315- 200922548 (t, J = 7.0 Hz, 6H). 實例69 (R)-l-胺基-3-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）丙-2-醇之製備
(R)-l-胺基-3-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）丙-2-醇係按照實例6中 所述之方法製成。 步驟1 : 1-溴基-3-(2-乙基丁氧基）苯之金屬取代，接著添加 至（S)-(+)-環氧氯丙烷中，獲得（R)-l-氣基-3-(3-(2-乙基丁氧基） 苯基）丙-2-醇。產量（1.55 克，59%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77-6.72 (m, 3H), 5.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J =13.2, 7.4 Hz, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.0
Hz, 6H). 步驟2 :按照實例66中所使用之方法，（R)小氣基_3_(3_(2_乙 基丁氧基）苯基）丙-2-醇以疊氮化鈉之處理，獲得（幻小疊氮基 -3-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）丙_2_醇，使用之而無需進一步純 步驟3 .按照實例66中所使用之程序，（R)1疊氮基_3_(3_(2_ 乙基丁氧基）苯基）丙-2-醇之還原作用，獲得實例69。產量
(1.05 克，71%): H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.11 (t, J
(dd, J = 12.8, 7.0 δ 7.11 (t, J = 7.8 Hz, I (m, 3H)，3,78 (d，J = 5.6 Hz，2H), 3.55-3.49 (m，1H), 2.64
5.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, 〇bs., 1H), 2.48 (dd, obs., 1H), 2.37 7.0 Hz, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 8H), 0.86 (t, J 134931-2 -316- 200922548 =7.0 Hz, 6H). 實例70 3-(3-苯乙氧基苯基）丙小胺之製備 nh2 3-(3-苯乙氧基装基）丙小胺係按照實例33中所述之方法製 成。 步驟1:酚58與苯乙醇之Mitsunobu反應，獲得2-(3-(3-苯乙 氧基苯基）丙基）異⑼哚琳-1,3-二酮，為黃色油。產量（0.360 克，30%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.77-7.81 (m，2H)，7.66-7.71 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 6H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.8, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H). 步驟2 : 2-(3-(3-苯乙氧基苯基）丙基）異钊哚啉-1,3-二酮之鄰 苯二曱醞亞胺分裂，獲得3-(3-苯乙氧基苯基）丙-1-胺，為黃 色油。產量（0.220 克，59%) : NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 7.30-7.34 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.71-6.77 (m, 3H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48-2.58 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMS0-d6) δ 143.7, 138.4, 129.2, 128.9, 128.3, 126.2, 120.6, 114.5, 111.6, 67.9, 40.6, 35.6, 33.8, 32.4. MS : 256 [Μ+1]+· 實例71 3-胺基-1-(3-(環丙基甲氧基）苯基）丙-1-醇之製備
134931-2 -317- 200922548 3_胺基小(3-(環丙基曱氧基）苯基）丙-i-醇係按照圖式22中 所述之方法製成。
步驟1 經基苯曱搭（11) (8.46克，69.3毫莫耳）與環丙基 甲醇（5.0克，69.3毫莫耳）之偶合係按照關於實例4所予之程 序進行。使反應混合物在減壓下濃縮，並將殘留物以乙醚 研製。藉過濾移除所形成之白色沉澱物。重複研製及過濾。 藉急驟式層析之純化（〇至10% EtOAc-己烷梯度液）係進行兩 次，獲得苯基醚77，為無色油。產量（0.87克，7%) : iH NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.62 (s, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 3.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.89-0.99 (m, 1H), 0.29-0.34 (m, 2H), 0.0-0.04 (m, 2H). 步驟2:於第三-丁醇鉀（59毫升在THF中之1M溶液，59毫 莫耳）之-50°C溶液中，在氬氣下逐滴添加無水乙腈（0.22克， 5.4毫莫耳）’並將反應物在_5〇。〇下攪拌15分鐘。於其中逐 滴添加苯基醚77 (0.865克’ 4.9毫莫耳）在無水THF (3毫升）中 之溶液，並在-5(TC下持續攪拌30分鐘。使反應混合物溫熱 至室溫’然後，以飽和NH4 C1水溶液（2〇毫升）使反應淬滅。 以EtOAc萃取混合物，且將有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫 134931-2 •318- 200922548 水乾燥，及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（〇至3〇% Et〇Ac_ 己烷梯度液），獲得羥基腈78，為無色油。產量⑼4克，38%): NMR (400 MHz, CDC13) 5 6.92-6.98 (m, 1H), 6.58-6.64 (m, 2H), 6.52-6.56 (m, 1H), 4.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (br s, 1H), 2.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.86-0.98 (m, 1H), 0.26-0.38 (m, 2H), -0.06-0.04 (m, 2H). 步驟3 .於羥基腈78 (0.36克，1.56毫莫耳）在無水THF (3毫 升）中之溶液内，在氬氣下慢慢添加硼烷_四氫呋喃複合物（2 毫升，2.0毫莫耳）。將反應物於回流下攪拌2小時，然後藉 由添加飽和NaHC〇3水溶液（5毫升）使反應淬滅。以扭〇尬萃 取混合物，並將有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（5% (7M NH3/Me〇H)/二 氯甲烧）’獲得實例71 ’為無色油。產量（〇 〇86克，21%) : ! η NMR (400 MHz, CDC13) 5 6.88-6.97 (m, 1H), 6.57-6.66 (m, 2H), 6.44-6.56 (m, 1H), 4.59 (d, J = 8.0, 1H), 3.48 (d, J = 7.2, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.50 (br s, 2H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.34-1.46 1H), 0.86-0.98 (m, 1H), 0.26-0.34 (m, 2H), -0.04-0.04 (m, 2H). 實例72 (lR，2R)-3-胺基-1-(3-(2-乙基丁氧基）苯基)_2-甲基丙-ΐ·醇之製借
OH (lR，2R)-3-胺基-1-(3-(2-乙基丁氧基）苯基）-2-甲基丙醇係按 照圖式23中所示之方法製成。 134931-2 -319· 200922548 圖式23
步驟1.按照實例45中所使用之方法，（R)-4-苄基各丙醯基 四氫，唾-2-酮與3-(四氫-2H-哌喃-2-基氧基）苯曱醛（49)之縮 合’獲得噚唑啶酮79，為無色油。產量（19.11克，定量）。 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 734-7.45 (m, 6Η), 7.03-7.145 (m, 3H), 5.54 (dt, J = 3.2, 6.9 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 1.2, 9.6 Hz, 1H), 4.79-4.84 (m, 1H), 4.40 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 3.2, 13.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 7.4, 13.5 Hz, 1H), 1.80-2.00 (m, 3H), 1.60-1.74 (m, 3H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.00 (d, J = 1.2 Hz, 9H). 134931-2 -320· 200922548 步驟2.於LiBH4 (6.57克，301.7毫莫耳）在無水thF (75毫升） 中之經冷卻（0 C )懸浮液内，添加MeOH (6.2毫升），並將混合 物在0 C下授摔20分鐘。然後添加崎唾咬_ 79 (19.1克，37.3 毫莫耳）在無水THF(170毫升）中之溶液，且將反應混合物在 〇 C下擾拌4小時。將NH4 C1溶液（25%，1〇〇毫升）慢慢添加至 反應混合物中，歷經1小時，並在室溫下留置攪拌15小時。 分離液層’以MTBE萃取水層’將合併之有機層以飽和鹽水 洗務’以無水MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。使 殘留物藉急驟式層析純化（5至30% EtOAc/己烷梯度液），獲 知醇 80 ’ 為無色油。產量（8.57 克，68%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.22 (dt, J = 2.9, 7.8 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 6.87-7.02 (m. 2H), 5.41 (dt, J = 3.3, 8.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 5.7, 6.8 Hz, 1H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 3H), 1.90-2.06 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 1.58-1.73 (m, 3H), 0.81 (dd, J = 5.1, 7.0 Hz, 3H), 0.00 (s, 9H). 步称3.按照實例45中所使用之方法，醇8〇與鄰苯二甲醯 亞胺之Mitsunobu反應，獲得鄰苯二曱醯亞胺81，為無色油。 產量（10.39 克，91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 7.76-7.92 (m， 4H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H), 5.37 (dt, J = 3.3, 15.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.62-3.77 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.40 (ddd, J = 1.4, 9.2, 13.7 Hz, 1H),'2.24-2.31 (m，1H), 1.65-1.89 (m, 3H), 1.44-1.64 (m, 3H), 0_64 (dd，J = 3.5, 6.9 Hz, 3H), -0.06 (s, 9H). 步驟4.將THP-保護酚81 (4.10克，8.51毫莫耳）與對-曱苯石黃 酸單水合物（0.36克，1_9毫莫耳）在THF (40毫升）與水（1〇毫 134931-2 •321 - 200922548 升）中之混合物’於室溫下擾拌15小時。在真空中移除溶劑， 將殘留物以20%己烧/EtOA處理。濾出沉殿物，以己烧，接 著以20% EtOAc/己烧洗務。沉殿物藉急驟式層析之純化（4〇 至100% EtOAc/己烧梯度液）’獲得酌 82，為白色固體。產量 (1.74 克，83%)。iH NMR (400 MHz，DMS0-d6) 5 9.21 (s，1H)， 7-76-7.83 (m, 4H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68-6.74 (m, 2H), 6.55 (ddd J =1.0, 2.4, 8.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 4.1, 6 3 Hz 1H), 3.69 (dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.8, 13.5 Hz, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 0.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 步驟5.將曱炫*石黃酸S旨83 (0.230克，1.28毫莫耳）' 紛82 (0.348 克’ 1.12宅莫耳）及Cs2C03 (0.502克’ 1.54毫莫耳）在無水DMF (7 毫升）中之混合物，於氬氣及60°C下攪拌24小時。添加NH4C1 水溶液（25%，100毫升），並以EtOAc萃取兩次產物。將合併 之有機層以飽和鹽水洗滌，以無水MgS04脫水乾燥，過濾， 及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（1〇至5〇% EtOAc/己烧梯度液），獲得醚83，為無色油。產量（〇 216克， 49%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.75-7.80 (m，4H)，7.14 (t，J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.67-6.70 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.79 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 5.5, 13.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.4, 13.7 Hz, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.31-1.47 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 0.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 步驟6·按照實例45中所使用之方法，使鄰苯二曱醯亞胺 83去除保護，獲得粗製胺，將其藉層析，使用20% 7N NH3 /MeOH在EtOAc/己院(50至100%)中之梯度液純化，獲得實 134931-2 - 322- 200922548 例 72，為無色油。產量（0.051 克，23%)。4 NMR (400 MHz， MeOD-d4) 5 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.79 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 5.7, 12.7 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 5.9, 12.7 Hz, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.39-1.56 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ； 13 C NMR (100 MHz, MeOH-d4) 5 159.6, 145.7, 128.9, 119.0, 113.2, 112.8, 78.6, 69.8, 45.2, 42.1, 41.3, 23.3, 14.0, 10.3 ； LC-MS (ESI+) 266.3 [M+H]+ ; RP-HPLC : 94.9%, tR= 4.56 分鐘；對 掌性 HPLC 97.9% (AUC)，tR= 7·20 分鐘. 實例73 (1S，2S)_3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基）苯基)-2-甲基丙-1-醇之製僙
3-((lS，2S)-3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基）苯基）-2-甲基丙-1-醇係 按照圖式24中所示之方法製成。
圖式24
LiBH.
THF
134931-2 -323 200922548
步驟1 :於（S)-4-爷基-3-丙醒基四氫号。坐_2_嗣（2·ΐ6克，9.26 宅莫耳）、無水MgCl2(0.104克，1.09毫莫耳）及3-(環己基甲氧 基）本甲酸（13) (2.22克’ 10.2毫莫耳）在EtOAc (20毫升）中之混 、 合物内，添加Et3N (2·7毫升，19.4毫莫耳），接著為氯基三甲 基石夕烧（1.8宅升’ 14.2毫莫耳）。將反應混合物於氬氣及室溫 下攪拌24小時’然後經過一層矽膠過濾’將其進一步以 EtOAc洗滌。在減壓下濃縮濾液，並使殘留物藉急驟式層析 純化（1至30% EtOAc/己烷梯度液），獲得醯亞胺85，為無色 油。產量（4.63 克，定量）。1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.22-7.34 (m, 6H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 4.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 3.0 Hz, 8.6 Hz, 1H), 4 05 (dd^ J = 7.0 Hz, 9.4 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 3.0 Hz, 13.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 7.6 Hz, 13.5 Hz, 1H), 1.60-1.79 (ra, 6H), 1.08-1.26 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.74 (d, J = 7.04 Hz, 3H), -〇.l〇 (s, 9H). 步驟2:在氬氣下’於醯亞胺85 (2〇1克，445毫莫耳）在無 水THF (30毫升）中之溶液内，添加LiBH4在THF中之溶液（2M , 5笔升’ 10毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌18小時， 並k k添加飽和NH4 C1水溶液（15毫升），接著為MTBE。將 混合物搜拌15分鐘，分離液層，將有機層以鹽水洗滌，以 134931-2 -324· 200922548 無水]VIgS〇4脫水乾燥’過濾’及在減壓下濃縮。使殘留物藉 急驟式層析純化（5至40% EtOAc/己烷梯度液），獲得醇86， 為無色油。產量（0.57 克，37%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-dJ 占 7.16 (t, J = 7.8 Hz，1H)，6.73-6.80 (m，3H), 4.49 (d，J = 7.0 Hz, 1H)， 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 1.61-1.80 (m, 7H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H), -0.07 (s, 9H). 步驟3:於醇86 (0.57克’ 1.63毫莫耳）、鄰笨二甲醯亞胺（0.35 克’ 2.38耄莫耳）及Ph3 P (0.72克，2.75毫莫耳）在無水THF (20 毫升）中之冷（〇C)溶液内’在氬氣下添加偶氮二叛酸二乙酉旨 (0.5毫升，3.00毫莫耳）在無水THF (3毫升）中之溶液。將反 應混合物於氬氣下攪拌1小時，同時溫熱至室溫，然後在真 空中移除溶劑，使殘留物溶於二氯曱院/己烧中，並藉急驟 式層析純化（5至30% EtOAc/己烧梯度液）’獲得鄰苯二曱醯 亞胺 87 ’ 為無色油。產量（〇.62 克，8〇%)。1 η NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 7.78 (m, 4H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.66-6.69 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.63-3.74 (m, 3H), 3.40 (dd, J =13.7 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 6H), 1.12-1.27 (m, 3H), 0.96-1,08 (m, 2H), 0.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), -0.05 (s, 9H). 步驟4 :於TMS醚87 (0.62克，129毫莫耳）在EtOH (無水， 20毫升）中之溶液内，添加三氟醋酸（25微升）。將反應混合 物在室溫下攪拌50分鐘’在減壓下濃縮，以EtOAc，接著以 己烷再蒸發，獲得醇88，為無色油。產量（0.58克，定量）。 將產物取至下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR (400 MHz, 134931-2 -325· 200922548 DMSO-d6) δ 7.76-7.80 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82-6.86 (m, 2H), 6.65-6.68 (m, 1H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.67-3.74 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 13.7 Hz, 9.4 Hz, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 6H), 1.10-1.27 (m, 3H), 0.97-1.10 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 步驟5 :醇88之鄰苯二曱醯亞胺分裂係按照實例1中所述 之方法進行，惟將反應混合物在40°C下攪拌18小時。將產 物藉急驟式層析，使用二氯甲烷中之4% 7N NH3 /MeOH純 化，獲得實例73，為無色油。產量（0.29克，80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78-6.80 (m, 2H), 6.73 (ddd, J = 1.0 Hz, 2.5 Hz A 8.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.57-2.59 (m, 2H), 1.57-1.79 (m, 7H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ； 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 6 159.2, 147.4, 129.3, 119.6, 113.4, 113.3, 78.3, 73.2, 46.2, 42.5, 37.9, 26.7, 26.0, 16.9, 15.4 ; ESI MS m/z 278.2 [M+H]+.對掌性 HPLC 97.7% (AUC)，tR= 8.8 分鐘. 實例74 (lR，2R)-3-胺基-1-(3.(環己基曱氧基）苯基)_2_甲基丙j•醇之製
Cr Π f
OH 3-((lR，2R)-3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基）苯基）_2_曱基丙小醇係 按照實例73中所使用之方法製成。 步驟1 :按照實例45中所述之方法，（R)_4_苄基_3_丙醯基四 氫气唑-2-酮與醛13之縮合，獲得⑸_4_苄基_3_((2s3R)_3_(3_(環己 基甲氧基）苯基）-2-甲基-3-(三甲基矽烷基氧基）丙醯基）四氫 134931-2 - 326- 200922548 噚唑-2-酮，為無色油。產量（4 3〇克定量）。1 H NMR (4〇〇 MHz， DMSO-d6) ^ 7.22-7.34 (m, 6H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 4.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J =3.0 Hz, 8.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 7.0 Hz, 9.4 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 3.0 Hz, 13.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 7.6 Hz, 13.5 Hz, 1H), 1.60- 1.79 (m, 6H), 1.08-1.26 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.74 (d, J = 7.04 Hz, 3H), -0.10 (s, 9H). 步驟2 :按照實例73中所述之方法，醯亞胺之呤唑啶酮分 裂’獲得（2R，3R)-3-(3-(環己基甲氧基）苯基）_2_曱基_3_(三曱基矽 烧基氧基）丙-1-醇，為無色油。產量（〇 77克，45%) D 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73-6.80 (m, 3H), 4.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 1.61-1.80 (m, 7H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H), -0.07 (s, 9H). 步驟3 :按照實例73中所述方法之Mitsunobu反應，獲得 (2-((2S，3S)-3-(3-(環己基曱氧基）苯基）_2_甲基各(三甲基矽烷基 氧基）丙基）異4哚啉-1，3-二酮’為無色油。產量⑴·58克， 60%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.78 (m，4H)，7.14 (t，J = 8.0
Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.66-6.69 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.63-3.74 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 13.7 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.61- 1.79 (m, 6H), 1.12-1.27 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), -0.05 (s, 9H). 步驟4 :按照實例73中所述之方法，醚之TMS去除保護， 獲得2-((2S，3S)-3-(3-(環己基甲氧基）苯基）_3_羥基-2-甲基丙基） 134931-2 -327- 200922548 異Μ丨嗓琳-1,3_二酮，為無色油。產量（0.58克，定量）。將產 物取至下一步驟，無需進一步純化。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.76-7.80 (m, 4Η), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82-6.86 (m, 2H), 6.65-6.68 (m, 1H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.67-3.74 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 13.7 Hz, 9.4 Hz, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 6H), 1.10-1.27 (m, 3H), 0.97-1.10 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 步驟5:醯亞胺之鄰苯二曱醯亞胺分裂係按照實例73中所 述之方法進行，獲得實例74，為無色油。產量0.232克（69%)。 LH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78-6.80 (m, 2H)，6.73 (ddd，J = 1.0 Hz, 2.5 Hz 及 8.2 Hz, 1H)，4.30 (d，J = 7.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.57-2.59 (m, 2H), 1.57-1.79 (m, 7H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H)； 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 159.2, 147.4, 129.3, 119.6, 113.4, Π3.3, 78.3, 73.2, 46.2, 42.5, 37.9, 26.7, 26.0, 16.9, 15.4 ; ESI MS m/z 278.3 [M+H]+.對掌性 HPLC 97.5% (AUC)，tR= 8.3 分鐘· 實例75
3-((lR，2S)-3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基）苯基）_2_曱基丙小醇係 按照圖式25中所示之方法製成。 (lR，2S)-3·胺基-1-(3-(環己基甲氧基）苯基）_2-曱基丙-1-醇之製備 134931-2 - 328 - 200922548 圖式25
步驟1.在Ar下，於Ph3P (0.315克，1.20毫莫耳）在無水THF (3 毫升）中之冷（0°C )溶液内，添加DIAD (0.252克，1.24毫莫耳） 在無水THF (3毫升）中之溶液。將反應混合物在〇°C下攪拌5 分鐘，然後PI13 P-DIAD複合物之白色沉澱物係形成。於此懸 浮液中，添加2-((2S，3S)-3-(3-(環己基甲氧基）苯基）-3-羥基_2-曱 基丙基）異4哚啉-1,3-二酮（88) (0.403克，0.99毫莫耳）在無水 THF (3毫升）中之溶液，接著為苯甲酸(0.134克，1.1〇毫莫耳） 在無水THF (3毫升）中之溶液。將在THF中之另外量（2毫升） 添加至反應混合物中，將其在0°C下攪拌20分鐘，並使其溫 熱至室溫，歷經30分鐘。在減壓下濃縮混合物，且使殘留 物藉急驟式層析純化（10至100% EtOAc/己烷梯度液），獲得苯 曱酸酯89，為白色泡沫物。產量（0.316克，63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.00-8.03 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 4H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 5.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.68-3.74 (m, 3H), 3.50 (dd, J =6.8 Hz, 13.9 Hz, 1H), 2.50-2.53 (m, 1H), 1.58-1.75 (m, 6H), 1.06-1.24 (m, 3H), 0.95-1.02 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 步驟2.按照實例33中所述之方法，醯亞胺基苯曱酸酯89 134931-2 -329- 200922548
之去除保護’惟使用5χ莫耳過量肼單水合物，獲得實例75， 為無色油。產量（0.030 克，15%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 6.88-6.72 (m, 1H), 4.60 (d, J =41 HZ，1H)，3.71 (d，J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 6.3 Hz, 12.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 6.1 Hz, 12.5 Hz, 1H), 1.50-1.84 (m, 7H), 1.08-1.27 (m, 4H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.66 (d，J = 6.9 Hz, 3H). ESI MS m/z 278.6 [M+H]+. 對掌性 HPLC: 97.8%，tR=913 分鐘 實例76 (lS，2R)-3-胺基-l-(3_(環己基曱氧基）苯基）_2_甲基丙小醇之製備
(lS，2R)-3-胺基環己基甲氧基）苯基）_2_曱基丙小醇係按 照關於實例75所述之方法製成。 步驟1 :按照實例75中所述方法之Mitsunobu反應，獲得苯 甲酸（lS’2R)-l-(3-(環己基甲氧基）苯基）_3_(1,3_二酮基異吲哚啉 -2-基）-2-曱基丙酯’為白色泡沫物。產量（〇456克，76%)。ιΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 8.00-8.03 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 4H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 5.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.68-3.74 (m, 3H), 3.50 (dd, J = 6.8 Hz, 13.9 Hz, 1H), 2.50-2.53 (m, 1H), 1.58-1.75 (m, 6H), 1.06-1.24 (m, 3H), 0.95-1.02 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 步驟2 :按照實例75中所述之方法，苯甲酸（1S，2R)小(3_(環 己基曱氧基）苯基）-3-(1,3-二酮基異⑼哚啉-2-基）-2-曱基丙酯 之去除保護’獲得N-((2R，3S)-3-(3-(環己基曱氧基）苯基）-3-羥基 134931-2 - 330- 200922548 -2-曱基丙基）苯曱酸胺’為無色油。產量（0.179克，52%)。1 Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.39-7.52 (m, 3H), 7.17 (t, J = 15.7 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.70-6.74 (m, 1H), 5.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.94-1.58 (m, 2H), 0.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 步驟3:將N-((2R，3S)-3-(3-(環己基甲氧基）苯基）各羥基冬甲基 丙基）苯甲醯胺（0.179克，0.47毫莫耳）、肼單水合物（0.2毫升）、 NaOH 水溶液（50% w/w ’ 0.5 毫升）及 NaOEt (30%，在 MeOH 中， 1毫升）之混合物，在60°C及氬氣下加熱6天。使反應混合物 在減壓下濃縮’添加鹽水，並將產物於MTBE中萃取。在減 壓下濃縮混合物，及使殘留物藉急驟式層析純化（5% 7N NH/MeOH在CH2 Cl2中），獲得實例76，為無色油。產量（0.049 克，38%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.15 (t，J = 8.0 Ηζ，1Η), 6.78-6.81 (m, 2H), 6.88-6.72 (m, 1H), 4.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 6.3 Hz, 12.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 6.1 Hz, 12.5 Hz, 1H), 1.50-1.84 (m, 7H), 1.08-1.27 (m, 4H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS278.5 [M+H]+.對掌性 HPLC: 92.6%，tR= 10.0 分鐘. 實例77 N-(3-(3-(環己基甲氧基）苯基）_3_羥丙基）-2-(2-(2-甲氧基乙氧基） 乙氧基）乙醯胺之製備 134931-2 •331 - 200922548
N_(3-(3-(環己基甲氧基）苯基）-3-羥丙基）-2-(2-(2-曱氧基乙氧 基）乙氧基）乙酸胺係按照圖式26中所示之方法製成。 圖式26
步驟1 :於2-(2-(2-甲氧基乙氧基）乙氧基）醋酸（〇.6克，334 毫莫耳）、TBTU (1.2克，4.0毫莫耳）及DIPEA (1.3毫升，4.0毫 莫耳）在DMF (20毫升）中之混合物内，添加3-胺基-1-(3-(環己 基曱氧基）苯基）丙-1-醇（1.0克，3.34毫莫耳）。將所形成之混 合物在室溫下攪拌18小時。然後以醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋 反應混合物，以水（2 X 100毫升）、鹽水（1〇〇毫升）洗滌，脫 水乾燥（Na2S04)，及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（1〇 至50% EtOAc-己烧梯度液）’獲得實例77，為無色油。產量（0.7 克，50%) : β NMR (400 MHz, DMS0-d6) (5 7.65 (t，J = 5.6 Hz，1H)， 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 2H), 6.72-6.75 (m, 1H), 5.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.39-3.41 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.61-1.79 (m, 8H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.98-1.06 (m, 134931-2 - 332- 200922548 2H). 實例78 3-(3-(環己基甲氧基）苯基）丁 -3-烯-1-胺之製備
nh2 3·(3-(環己基甲氧基）苯基）丁 -3-烯小胺係按照圖式27中所 示之方法製成。 圖式27
NHBoc
MePPh3Br ---
NHBoc
KOBu-t, THF
HCl/EtOH -----
EtOAc 步驟l:在室溫下，於溴化曱基三苯基鱗（1·2克，3 32毫莫 耳）在THF (10毫升）中之懸浮液内，添加K〇Bu t (1]νι，在THF 中，6.1毫莫耳）。在攪拌3〇分鐘後，添加化合物16(1〇克， 2.77耄莫耳）。將所形成之混合物於室溫下攪拌18小時，並 添加AcOH (0.18克，2.77毫莫耳）。過濾混合物 ，及在減壓下 浪縮。藉急驟式層析純化（15至5〇% Et〇Ac_己烷梯度液），獲 得烯k 90，為無色油。產量⑴56克，56%):丨η nmr (4〇〇 CDC13) δ 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 6.79-6.81 (m, 1H), 5.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J = L2 Hz, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.75 (d, J 6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.66-1.91 (m, 7H), 1.42 (s, 9H), 1·15-1·35 (in，4H)，l.Ol-i.io (瓜，2H) 步驟2 ·按照實例5中所伟用 貝u Y 更用之方法，3_(3_(環己基甲氧基） 134931-2 - 333 . 200922548 苯基）丁 -3-烯基胺基甲酸第三_丁酯之去除保護，獲得實例 78’ 為白色固體。產量（〇1 克，82%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (bs, 3H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-7.03 (m, 3H), 5.46 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79-2.88 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60-1.84 (m, 6H), 1.13-1.28 (m, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H). 實例79 4-胺基-2-(3-(環己基甲氧基）苯基）丁烷_ι，2·二醇之製備
4-胺基-2-(3-(環己基曱氧基）苯基）丁烷_ι，2_二醇係按照圖式 28中所示之方法製成。 圖式28
mCPBA - NaHC03水溶液，DCM
步驟1:按照實例1〇中所使用之方法，3_(3_(環己基曱氧基） 苯基）丁 -3-烯基胺基甲酸第三-丁酯（90)之環氧化作用，獲得 2-(2-(3-(環己基甲氧基）苯基）環氧乙烷_2_基）乙基胺基甲酸第 三-丁酯（91) ’ 為無色油。產量（〇·〇7 克，64%): 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 6.4 Hz, 134931-2 -334- 200922548 1H), 2.89 (qt, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.18-2.26 (m, 1H), 1.61-1.84 (m, 7H), 1.33 (s, 9H), 1.13-1.24 (m, 4H), 0.98-1.08 (m, 2H). 步驟2 :於2-(2-(3-(環己基甲氧基）苯基）環氧乙烷_2_基）乙基 胺基曱酸第三-丁酯（91) (〇.〇4克，0.11毫莫耳）在DCM (3毫升） 中之混合物内’添加水（0.1毫升）與TFA (0·8毫升）。將所形成 之合劑在室溫下攪拌2小時，及在減壓下濃縮。藉急驟式層 析純化（15% 7Μ ΝΗ3在曱醇-DCM中），獲得實例79，為無色 油。產量（〇.〇3 克，93%) : 1H NMR (400 MHz, MeOD) 5 7.28 (t，J = 8.4 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 6.84-6.87 (m, 1H), 3.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19-3.26 (m, 1H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 2H), 1.67-1.89 (m, 7H), 1.20-1.48 (m, 4H), 1.02-1.13 (m, 2H). 實例80 4-胺基-2-(3-(環己基曱氧基）苯基）丁 -1.醇之製備
4-胺基-2-(3-(ί哀己基曱氧基）本基）丁 -1-醇係按照圖式29中 所示之方法製成。 圖式29
134931-2 -335 · 200922548 步驟1:在室溫下，於3_(3_(環己基甲氧基）苯基）丁各烯基 月女基甲第二-丁酯（90) (〇_32克，0.89毫莫耳）在THF (10毫升） 中之溶液内，添加ΒΗ3 (1Μ，在THF中，2.4毫升，2.4毫莫耳）。 在攪拌4小時後，添加Na0H水溶液（1Μ，6 〇毫升，6 〇毫莫 耳），並將混合物在60 C下攪拌2.5小時，且室溫18小時。於 混合物中，添加Ηζ〇2(6毫升，30%)，並於50。(：下攪拌2小時。 以醋酸乙酯（2 X 50毫升）萃取反應混合物。將醋酸乙酯部份 以鹽水（50毫升）洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)，及在減壓下濃 縮。藉急驟式層析純化（30至75% EtOAc-己烷梯度液），獲得 3-(3-(環己基曱氧基）苯基）_4_羥丁基胺基曱酸第三_丁酯 (92) ’ 為無色油。產量（0.2 克，60%) : 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 3H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58-3.68 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66-2.76 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 5H), 1.39 (s, 9H), 1.20-1.35 (m, 3H), 1.01-1.14 (m, 2H). 步驟2 :按照實例5中所使用之方法，3_(3_(環己基曱氧基） 苯基）-4-經丁基胺基曱酸第三_ 丁酯（92)之去除保護，獲得實 例80鹽酸鹽，為白色固體。產量（0.06克，72%) : 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.21 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.60-3.72 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 3H), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.68-1.98 (m, 7H), 1.20-1.46 (m, 3H), 1.02-1.14 (m, 2H). 實例81 3-(3-(環己基曱氧基）苯基）丁小胺之製備 134931-2 - 336 - 200922548
3-(3-(環己基曱氧基）苯基）丁小胺係按照實例ι〇與$中所使 用之方法製成。 步驟1:按照實例10中所使用之方法，3_(3_(環己基甲氧基） 苯基）丁 -3,烯基胺基曱酸第三-丁酯之氫化作用，獲得第三_ 丁基3-(3-(環己基曱氧基）苯基）胺基甲酸丁酯，為無色油。產 量（0.23 克，92%):【H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.17 (t, J = 8.2 Hz， 1H), 6.68-6.75 (m, 3H), 3.69-3.74 (m, 4H), 2.95-3.08 (m, 2H), 2.65-2.74 (m, 1H), 1.65-1.86 (m, 7H), 1.41 (s, 9H), 1.15-1.35 (m, 3H), 0.98-1.09 (m, 2H). 步驟2 :按照實例5中所使用之方法，第三_丁基3_(3_(環己 基甲氧基）苯基）胺基曱酸丁酯之去除保護，獲得實例83鹽酸 鹽，為白色固體。產量（0.07克，90%) : NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 7.67 (bs, 3H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71-6.76 (m, 3H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70-2.75 (m, 1H), 1.60-1.82 (m, 8H), 1.10-1.26 (m, 6H), 0.96-1.06 (m, 2H). 實例82 2-(3-(4-甲氧基丁氧基）苯氧基）乙胺之製備 nh2 2-(3-(4-甲氧基丁氧基）苯氧基）乙胺係按照實例7中所述之 方法製成。 步称1:盼24與4-曱氧基丁醇之Mitsunobu反應’獲得 2-(2-(3-(4-甲氧基丁氧基）苯氧基）乙基）異蚓哚啉-1，3-二酮，為 134931-2 - 337- 200922548 黃色油。產量（0.58 克，44%): 4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.85-7.88 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42-6.47 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.6-1.74 (m, 2H). 步驟2 : 2-(2-(3-(4-曱氧基丁氧基）苯氧基）乙基）異吲哚啉-1,3-二酮之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得實例82，為淡黃色油。 產量（0.241 克，66%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.14 (t，J = 8 Hz, 1H), 6.45-6.51 (m, 3H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 159.9, 159.8, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 71.5, 70.2, 67.1, 57.8, 40.9, 25.6, 25.5. MS ： 240 [M+l]+. 實例83 3-胺基-1-(3-((四氫-21^痕喃-2-基）甲氧基）苯基）丙.χ•醇之製備
3-胺基-1-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基）曱氧基）苯基）丙小醇係按 照實例34中所使用之方法製成。 步驟1: 3-溴基苯甲醛以甲烷磺酸四氫_味喃_2_基甲酯之烷 基化作用，獲得3-((四氫-2H-哌喃-2-基）甲氧基）苯曱醛，為透 月油產里（1.4 克，77%): 4 NMR (400 MHz, CDC13)占 9.96 (s，1H)， 7.39-7.47 (m, 3H), 7.20-7.25 (m, 1H), 3.92-4.09 (m, 4H), 3.39-3.77 (m, 1H), 1.89-1.94 (m, 1H), 1.42-1.71 (m, 5H). 步驟2:乙腈之添加至3_((四氫_2士哌喃冬基）甲氧基）苯甲醛 134931-2 - 338 - 200922548 中，獲得3-羥基-3-(3-((四氫-2H-味喃-2-基）甲氧基）苯基）丙腈， 為黃色油。產量（1.1 克，66%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.26-7.31 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 4.97-5.03 (m, 1H), 3.68-4.01 (m, 4H), 3.47-3.55 (m, 1H), 2.75 (d, J = 6.4, 2H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.43-1.71 (m, 5H). 步驟3 : 3-羥基-3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基）甲氧基）苯基）丙腈 以BH3 · DMS之還原作用，獲得實例83，為無色油。產量（0.59 克，53%) : NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15-7.21 (m，1H)， 6.84-6.88 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 4.62 (t, J = 6.2, 1H), 3.85-3.91 (m, 3H), 3.58-3.62 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 2.55-2.68 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.25-1.66 (m, 7H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 158.4, 148.3, 128.9, 117.9, 112.4, 111.7, 75.4, 71.2, 70.8, 67.3, 42.4, 40.1, 27.7, 25.5, 22.6. MS ： 266 [M+l]+. 實例84 2-(3-(2,6-二氯苄氡基）苯氧基）乙胺之製備
2-(3-(2,6-二氯苄氧基）苯氧基）乙胺係按照實例94中所述之 方法製成。 步驟1 :酚24以2,6-二氯溴化苄之烷基化反應，獲得 2-(2-(3-(2,6-二氯芊氧基）苯氧基）乙基）異吲哚啉-1，3-二酮，為黃 色油。產量（0.73 克，47%): 4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.85-7.88 (m, 2H), 7.71-7.82 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 134931-2 • 339- 200922548
Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H). 步驟2 : 2-(2-(3-(2,6-二氯芊氧基）苯氧基）乙基）異W哚啉-1,3-二酮之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得實例84，為黃色油。產 量（0.27 克，53%): 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 7.55-7.58 (m，2H)， 7.45-7.49 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.62-6.64 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) <5 160.0, 159.6, 136.0, 131.7, 131.5, 130.0, 128.8, 107.4, 106.7, 101.3, 70.2, 64.9, 40.9. MS ： 312 [M+l]+. 實例85 2-(3-(3-甲氧基丙氧基）苯氧基）乙胺之製備
2-(3-(3-甲氧基丙氧基）苯氧基）乙胺係按照實例94中所述之 方法製成。 步驟1 :酚24以甲烷磺酸3-甲氧基-丙酯之烷基化反應，獲 得2-(2-(3-(3-曱氧基丙氧基）苯氧基）乙基）異喇哚啉-1,3-二酮， 為黃色油。產量（1.1 克，88%):1HNMR(400 MHz，CDCl3)(57.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.43-6.49 (m, 3H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H). 步驟2 : 2-(2-(3-(3-曱氧基丙氧基）苯氧基）乙基）異啕哚啉-1,3-二酮之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例85，為黃色油。產 量（0.209 克，33%) : iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.12-7.17 (m， 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89-1.95 134931-2 -340- 200922548 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.9, 159.8, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 70.2, 68.5, 64.5, 57.9, 41.0, 28.9. MS ： 226 [M+l]+. 實例86 3-胺基-1-(3-(2-曱氧基乙氧基）苯基）丙-l-醇之製備
3-胺基-1-(3-(2-甲氧基乙氧基）笨基）丙小醇係按照實例54中 所述之方法製成。 步驟1 : 3-羥基苯甲醛以曱烷磺酸2-曱氧基-乙酯之烷基化 作用，獲得3-(2-甲氧基-乙氧基）苯甲醛，為透明油。產量（0.96 克，66%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.97 (s，1H)，7.41-7.48 (m， 3H), 7.22-7.24 (m, 1H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H). 步驟2 :乙腈之添加至3-(2-曱氧基-乙氧基）苯曱醛中，獲得 3-(3-(2-曱乳基-乙氧基）-苯基）-3-經基丙腈，為黃色油。產量（1.4 克，63%): 1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.27-7.32 (m，1H)，6.95-7.0 (m， 2H), 6.91 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.0 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H). 步驟3 : 3-(3-(2-曱氧基-乙氧基）-苯基）-3-經基-丙赌以BH3 · DMS之還原作用，獲得實例86，為無色油。產量（0.45克， 36%)： !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.18-7.22 (m, 1H), 6.86-6.89 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.58-2.66 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.3, 148.3, 129.0, 118.0, 134931-2 -341 - 200922548 112.4, 111.7, 71.2, 70.4, 66.7, 58.2, 42.3. MS ： 226 [M+l]+. 實例87 3-胺基-1-(3·(戊氧基）苯基）丙-1-醇之製備
ΟΗ 3-胺基-1-(3-(戊氧基）苯基）丙-1-醇係按照實例34中所述之 方法製成。 步驟1 : 3-羥基苯曱醛（11)以1-溴基戊烷之烷基化作用，獲 得3-戊氧基苯甲酸’為透明油。產量（1 65克，69%) : 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.97 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.34-1.50 (m, 4H), 0.95 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 步驟2:乙腈之添加至3-戊氧基苯曱醛中，獲得3-羥基各(3_ 戊氧基笨基）丙腈，為黃色油。產量（1.11克，67%): 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) (5 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.32-1.49 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
步驟3 : 3-羥基-3-(3-戊氧基苯基）丙腈以阮尼-Ni之還原作 用，獲得實例87 ’為無色油。產量（0.310克，28%) : 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16-7.21 (m, 1Η), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.74 (d, J =7.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.30-1.43 (m, 4H), 0.90 (t, J =6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) ¢5 158.5, 148.2, 128.9, 117.7, 112.3, 111.7, 71.2, 67.2, 42.4, 38.9, 28.4, 27.7, 21.9, 13.9. MS ： 238 134931-2 -342- 200922548 [M+lf. 實例88 3-胺基-l-(3_(4-甲氧基丁氧基）苯基）丙-1-醇之製備
3-胺基-1-(3-(4-曱氧基丁氧基）苯基）丙-1-醇係按照實例34 + 所述之方法製成。 實例89 2-(3-(3-苯基丙氧基）苯氧基）乙胺之製備
2-(3-(3-苯基丙氧基）苯氧基）乙胺係按照實例94中所述之方 法製成。 步称1 .紛24以1->臭基-3-苯基丙烧之烧基化反應，獲得 2-(2-(3-(3-苯基丙氧基）苯氧基）乙基）異 < 嗓p林-1，3-二酮，為黃 色油。產量（1.4 克，98%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) <5 7.84-7.86 k (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 4H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.46-6.49 (m, 2H), 6.42-6.45 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.0-2.09 (m, 2H). 步驟2 : 2-(2-(3-(3-苯基丙氧基）苯氧基）乙基）異吲哚啉-1,3-二 酮之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例89，為黃色油。產量 (0.263 克 ’ 25%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.27-7.30 (m, 2H)， 7.20-7.24 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 1H)，7.13-7.15 (m，1H)，6.46-6.51 (m, 134931-2 - 343 - 200922548 3H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 159.9, 159.8, 141.4, 129.9, 128.3, 125.8, 106.7, 106.6, 101.1, 70.2, 66.6, 40.9, 31.4, 30.3. MS ： 272 [M+l]+. 實例90 2-(3-(戊氧基）苯氧基）乙胺之製備
2-(3-(戊氧基）苯氧基）乙胺係按照實例94中所述之方法製 成。 步驟1 :酚24以溴化戊烷之烷基化作用，獲得2-(2-(3-(戊氧 基）苯氧基）乙基）異吲哚啉-1，3-二酮，為黃色油。產量（1.0克， 80%) ： :H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.34-1.45 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 步驟2: 2-(2-(3-(戊氧基）苯氧基）乙基）異啕哚啉-1,3-二酮之鄰 苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例90，為黃色油。產量（0.346克， 38%)： JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12-7.16 (m, 1Η), 6.45-6.49 (m, 3H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.31-1.42 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.9, 159.8, 129.9, 106.6, 106.5, 101.1, 70.2, 67.3, 41.0, 28.4, 27.7, 21.9, 13.9. MS ： 224 [M+l]+. 實例91 3-(3-(2,6-二氣芊氧基）苯基）丙-1-胺之製備 134931-2 -344- 200922548
3-(3-(2,6-二氣芊氧基）苯基）丙-1-胺係按照實例59中所述之 方法製成。 步驟1 :酚58以2,6-二氯溴化苄之烷基化反應，獲得 2-(3-(3-(2,6-二氯苄氧基）苯基）丙基）異吲嗓琳_ι，3-二酮，為黃色 油。產量（0.780 克 ’ 51%) : 4 NMR (4〇〇 MHz, CDC13) 5 7.82-7.85 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H). 步驟2 : 2-(3-(3-(2,6-二氣苄氧基）苯基）丙基）異…哚啉^二 酮之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得實例8，為淡黃色油。產量 (0.36 克，59%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.55-7.58 (m，2H)， 7.44-7.49 (m, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.50-2.60 (m, 4H), 1.60-1.69 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.5, 144.1, 136.0, 131.8, 131.5, 129.3, 128.8, 121.3, 114.6, 111.7, 64.7, 41.1, 34.9, 32.6. MS ： 310 [M+l]+. 實例92 3-胺基-1-(3-(2-曱氧基苄氧基）苯基）丙·:^醇之製備
3-胺基-1-(3-(2-曱氧基苄氧基）苯基）丙_丨_醇胺係按照實例 108中所述之方法製成。 步驟1: 3-經基苯甲醛（11)以甲烷磺酸2_曱氧基_爷基酯之烷 134931-2 • 345 - 200922548 基化作用’獲得3-(2-甲氧基苄氧基）苯甲醛，為透明油。產 量（1.62 克 ’ 81%): 4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.97 (s，1H)，7.41-7.53 (m, 4H), 7.26-7.36 (m, 2H), 6.92-7.0 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). 步驟2:乙腈之添加至3_(2_曱氧基苄氧基）苯甲醛中，獲得 3-(3-(2-甲氧基午氧基）苯基）_3_經基丙烧腈，為黃色油。產量 (0.88 克，47%) : 4 NMR (400 MHz’ CDC13) 5 7.42-7.46 (m，1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 6.90-7.06 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.76-2.82 (m, 2H). 步驟3 : 3-(3-(2-曱氧基苄氧基）苯基）_3_經基丙烧腈以bh3 · DMS之還原作用’獲得實例8，為無色油。產量（〇 48克， 54%)： !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.07-7.41 (m, 4H), 6.90-6.93 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 2.0, 2.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.63 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.57-2.67 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.3, 156.8, 148.3, 129.2, 128.9, 124.8, 120.3, 118.0, 112.6, 111.9, 110.8, 71.2, 64.3, 55.4, 42.3. MS ： 288 [M+l]+. 實例93 2-(3-(環辛基甲氧基）苯氧基）乙胺之製備
2-(3-(環辛基甲氧基）苯氧基）乙胺係按照實例94中所述之 方法製成。 步驟1:酚24以甲烷磺酸環辛基曱酯之烷基化反應，獲得 2-(2-(3-(環辛基甲氧基）苯氧基）乙基）異峋哚啉-1,3-二酮，為黃 色油。產量（0.920 克，64%): 4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.85-7.87 134931-2 -346- 200922548 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.09-7.11 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 3H), 4.20 (t, J =5.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.21-1.80 (m, 14H). 步驟2 : 2-(2-(3-(環辛基甲氧基）苯氧基）乙基）異⑼哚啉-1，3-二酮之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例93，為黃色油。產 量（0.260 克，42%): 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.11-7.16 (m, 1H)， 6.46-6.49 (m, 3H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89-1.94 (m, 1H), 1.30-1.75 (m, 14). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 160.5, 160.4, 130.3, 107.2, 107.1, 101.7, 73.5, 70.6, 41.4, 37.3, 29.2, 27.0, 26.3, 25.4. MS ： 264 [M+l]+. 實例94 2-(3-(3-(爷氧基）丙氧基）苯氧基）乙胺之製備
2-(3-(3-(字氧基）丙氧基）苯氧基）乙胺係按照實例7中所述 之方法製成。 步驟1:將酚24 (1克，3.5毫莫耳）、曱烷磺酸3-苄氧基丙 酯（0.3毫升，3.5毫莫耳）、碳酸鉋（1.158克，3.5毫莫耳）在DMF (3.5毫升）中之懸浮液，於70°C下加熱24小時。藉由添加水 使反應淬滅。將其以DCM萃取，以水洗滌，以無水Na2 S04 脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮，而得粗製物。粗製物 藉急驟式層析之純化（己烧-醋酸乙酯梯度液），獲得 2-(2-(3-(3-(竿氧基）丙氧基）苯氧基）乙基）異4卜朵淋-i，3-二酮，為 黃色油。產量（0.560 克，37%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 134931.2 -347- 200922548 7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.01-7.15 (m, 1H), 6.43-6.48 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H). 步驟2 :按照實例75中所使用之方法，2-(2-(3-(3-(芊氧基） 丙氧基）笨氧基）乙基）異P引哚啉心义二酮之鄰苯二曱醯亞胺 分裂，獲得實例94 ’為黃色油。產量（0,205克，53%): 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.25-7.34 (m, 5H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (5 159.9, 159.8, 138.5, 129.9, 128.2, 127.4, 127.3, 106.8, 106.7, 101.1, 71.9, 70.2, 66.3, 64.5, 40.9, 29.1. MS ： 302 [M+l]' 實例95 3-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）丙_i.醇之製備 Η0 nh2 3-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）丙-l-醇係按照實例94中所述之 方法製成。 步驟1:酚24以3-氯-丙-1-醇之烷基化作用，獲得2-(2-(3-(3-(羥 基）丙氧基）苯氧基）乙基）異p呆p林-1,3-二酮，為黃色油。產量 (0.70 克，57%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.84-7.89 (m，2H)， 7.70-7.75 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.43-6.50 (m, 3H), 4.21 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08-4.13 (m, 4H), 3.82-3.87 (m, 2H), 1.19-2.05 (m, 2H). 步驟2 : 2-(2-(3-(3-(羥基）丙氧基）苯氧基）乙基）異吲哚啉-i，3-二酮之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得實例95，為黃色油。產 134931-2 - 348 - 200922548 量（0.135 克，31%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.12-7.17 (m， 1H), 6.46-6.50 (m, 3H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50-3.55 (m, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.80-1.87 (m, 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 160.4, 130.4, 107.1, 101.5, 70.6, 64.9, 57.7, 41.4, 32.6. MS: 212[M+1]+. 實例96 3-(3-(3-苯基丙氧基）苯基）丙-1-胺之製備
3-(3-(3-苯基丙氧基）苯基）丙-1-胺係按照實例59中所述之方 法製成。 步驟1:酚24以3-溴基-1-丙醇之烷基化作用，獲得2-(3-(3-(3-苯基丙氧基）苯基）丙基）異吲哚啉-1,3-二酮，為黃色油。產量 (0.800 克，56%):1«^]^11(400^«^，€0(：13)5 7.80-7.84 (111，2印，7.69- 7.72 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99-2.13 (m, 4H). 步驟2 : 2-(3-(3-(3-苯基丙氧基）苯基）丙基）異吲哚啉-1,3-二酮 之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得實例96，為黃色油。產量（0.35 克，66%):1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ7·27-7·31(m，2H),7.20- 7.24 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 3H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50-2.55 (m, 4H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.6, 143.9, 141.4, 134931-2 • 349- 200922548 129.2, 128.3, 125.8, 120.5, 114.5, 111.5, 66.4, 41.2, 35.0, 32.6, 31.5, 30.4. MS ： 270 [M+l]+. 實例97 3_(3·(3-(节氧基）丙氧基）苯基）丙·i胺之製備
3-(3-(3-(芊氧基）丙氧基）苯基）丙-1-胺係按照實例59中所述 之方法製成。 步驟1:酚58以甲烷磺酸3-苄氧基-丙酯之烷基化反應，獲 得2-(3-(3-(3-(节氧基）丙氧基）苯基）丙基）異4丨p朵淋_i，3_二酮，為 黃色油。產量（0.643 克，44%) : 4 NMR (4〇〇 MHz, DMSO-d6) (5 7.80-7.83 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.6, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.0, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.0-2.10 (m, 4H). 步驟2 : 2-(3-(3-(3-(苄氧基）丙氧基）苯基）丙基）異啕哚啉-1，3-二酮之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得實例97，為淡黃色油。 產量（0.370 克，86%): 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 7.26-7.35 (m， 5H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.46-2.56 (m, 4H), 1.94-2.0 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.6, 143.9, 138.5, 129.2, 128.2, 127.4, 127.3, 120.5, 114.5, 111.5, 71.9, 66.3, 64.3, 41.1, 35.0, 32.6, 29.2. MS ： 300 [M+l]+. 134931-2 -350· 200922548 實例98 3-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）丙_1_醇之製備
3-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）丙小醇係按照實例59中所述之方 法製成。 步驟1:酚58以3-溴基-1-丙醇之烷基化反應，獲得2-(3-(3-(3-經基丙氧基）苯基）丙基）異4丨p朵琳-1,3-二酮，為黃色油。產量 (0.300 » 25%) ： lR NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.80-7.83 (m, 2H), 7.69- 7.71 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84-3.89 (m, 2H), 3.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.98-2.05 (m, 4H). 步驟2 : 2-(3-(3-(3-羥基丙氧基）苯基）丙基）異蜊哚啉-1,3-二酮 之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得實例98，為黃色油。產量（0.124 克 ’ 67%) : iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.13-7.18 (m，1H)， 6.70- 6.75 (m, 3H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.50-2.57 (m, 4H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) ¢5 158.7, 143.9, 129.2, 120.4, 114.4, 111.4, 111.5, 64.3, 57.3, 41.1, 34.9, 32.6, 32.2. MS ： 210 [M+l]+. 實例99 3·(3·(環辛基甲氧基）苯基）丙小胺之製備
3一(3-(環辛基曱氧基）苯基）丙-1-胺係按照實例59中所述之 方法製成。 134931-2 351 - 200922548 步驟1:酚58與環辛烷曱醇之Mitsunobu反應，獲得2-(3-(3-(環 辛基甲氧基）本基）丙基）異Μ丨味p林-1，3-二嗣，為黃色油。產量 (0.920 克，65%) : iH NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.80-7.86 (m，2H)， 7.68-7.73 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.64-6.68 (m, 1H), 3.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 4H), 1.65-1.78 (m, 7H), 1.56-1.64 (m, 5H), 1.30-1.40 (m, 3H). 步驟2: 2-(3-(3-(環辛基曱氧基）苯基）丙基）異4丨嗓琳_i，3_二酮 之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得3_(3_(環辛基曱氧基）苯基）丙小 胺，為灰白色油。產量（0.380克，59%) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.18 (m, 1Η), 6.69-6.76 (m, 3H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52-2.59 (m, 4H), 1.90-2.06 (m, 6H), 1.64-1.74 (m, 6H), 1.42-1.60 (m, 4H), 1.30-1.40 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.8, 143.6, 129.2, 120.4, 114.5, 111.6, 72.9, 40.5, 36.9, 33.7, 32.4, 28.7, 26.5, 25.8, 24.9. MS : 276 [M+l]+. 實例100 2-(3-(4-(爷氧基）丁氧基）苯氧基）乙胺之製備 nh2 2-(3-(4-(苄氧基）丁氧基）苯氧基）乙胺係按照實例94中所述 之方法製成。 步驟1:酚24以甲烷磺酸4-苄氧基-丁酯之烷基化反應，獲 得2-(2-(3-(4-苄氧基丁氧基）苯氧基）乙基）異啕哚-1，3-二酮，為 黃色油。產量（1.0 克，63%): 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.81-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 134931-2 •352· 200922548 2H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72-3.78 (m, 4H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 1H), 0.62-0.66 (m, 2H), 0.32-0.36 (m, 2H). 步驟2 : 2-(2-(3-(4-苄氧基丁氧基）苯氧基乙基)-異啕哚-1,3-二 酮之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例100，為黃色油。產量 (0.48 t 5 67%) ： lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.25-7.32 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.9, 159.8, 138.7, 129.9, 128.2, 127.4, 127.3, 106.7, 106.6, 101.1, 71.8, 70.2, 69.3, 67.2, 41.0, 25.8, 25.6. MS ： 316 [M+l]+. 實例101 2-(3-(2-甲氧基苄氧基）苯氧基）乙胺之製備
2-(3-(2-曱氧基爷氧基）苯氧基）乙胺係按照實例94中所述之 方法製成。 步驟1:酚24以甲烷磺酸2-曱氧基-字基酯之烷基化反應， 獲得2-(2-(3-(2-甲氧基芊氧基）苯氧基）乙基）異巧哚啉-1,3_二 酮’為黃色油。產量（0.320 克，52%): 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.84-7.87 (m, 2Η), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 121 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0, 1H), 6.54-6.59 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H). 134931-2 - 353 - 200922548 步驟2 : 2-(2-(3-(2-甲氧基芊氧基）苯氧基）乙基）異嘀嗓琳 二酮之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例101，為黃色油。產 量（0.119 克，48%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 7·31-7.38 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 6.50-6.57 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (5 160.4, 160.2, 157.3, 130.4, 129.8, 129.6, 125.1, 120.8, 111.4, 107.4, 107.3, 101.8, 70.6, 64.9, 55.9, 41.4. MS ： 274 [M+l]+. 實例102 3-(3-(2-(爷氧基）乙氧基）苯基）丙_i_胺之製備 CL NH2 3-(3-(2-(卞氧基）乙氧基）本基）丙-1-胺係按照實例59中所述 之方法製成。 步驟1 :酚58以曱烷磺酸2-苄氧基乙酯之烷基化反應，獲 得2-(3-(3-(2-(爷氧基）乙氧基）笨基）丙基）異μ丨嗓u林_1，3_二酮，為 黃色油。產量（0.580 克，40%):1HNMR(400MHz，CDCl3)(57.81-7.83 (m, 2H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.76-6.79 (m, 2H), 6.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.13 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.0-2.06 (m, 2H). 步驟2 : 2-(3-(3-(2-(羊氧基）乙氧基）苯基）丙基）異W哚啉-1,3-二酮之鄰苯二甲酿亞胺分裂，獲得實例102，為淡黃色油。 產量（0.28 克，40%) : iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.33-7.37 (m， 4H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.73-6.77 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 134931-2 - 354- 200922548 4.11 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.50-2.58 (m, 4H), 1.59-1.63 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.5, 144.〇, 138.3, 129.2, 128.2, 127.5, 127.4, 120.6, 114.6, 111.5, 72.1, 68.3, 66.9, 41.1, 35.0, 32.6. MS ： 286 [M+l]+. 實例103 3-(3·(環戊基甲氧基）苯基）丙-l-胺之製備
3-(3-(環戊基甲氧基）苯基）丙-1-胺係按照實例2與18中所述 之方法製成。 步驟1:按照實例2中所使用之方法，環戊基曱醇（〇·22克， 2.4毫莫耳）與化合物58 (0.56克，2毫莫耳）之偶合，獲得 2-(3-(3-(環戊基甲氧基）苯基）丙基）異吲哚啉_ι，3_二酮，為無色 油。產量（0.29 克，40%): 1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.78-7.83 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71-6.77 (m, 2H), 6.66 (ddd, J = 0.6, 2.5, 8.0 Hz), 3.78 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.38 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 4H), 1.30-1.40 (m, 2H).
步驟2 :按照實例18中所使用之方法，2-(3-(3-(環戊基甲氧 基）苯基）丙基）異啕哚啉-1,3-二酮之去除保護，獲得實例 103 ’ 為無色油。產量（0.15 克，83%): 4 NMR (400 MHz，CD3OD) δ 7.13 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.67-6.71 (m, 1H), 3.81 (d, J =6.9 Hz, 2H), 2.56-2.66 (m, 4H), 2.26-2.39 (m, 1H), 1.70-1.87 (m, 4H), 1.54-1.70 (m, 4H), 1.32-1.42 (m, 2H). 134931-2 - 355 - 200922548 實例104 2-(3-(環戊基甲氧基）苯氧基）乙胺之製備
2-(3-(環戊基曱氧基）苯氧基）乙胺係按照實例2與18中所述 之方法製成。 步驟1 :按照實例2中所使用之方法，甲烷磺酸環戊基甲 酯（0.2克，1.1毫莫耳）與化合物24 (0.28克，1.1毫莫耳）之偶 合，獲得2-(2-(3-(環戊基甲氧基）苯氧基）乙基）異峭哚啉4,3_二 酮，為無色油。產量（0.07 克，19%): 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.82-7.87 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40-6.48 (m, 3H), 4.20 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26-2.36 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.507-1.66 (m, 4H), 1.27-1.36 (m, 2H). 步驟2 :按照實例18中所使用之方法，2-(2-(2-(3-(環戊基曱 氧基）苯氧基）乙基）異啕哚啉-1,3-二酮之去除保護，獲得實例 104，為無色油。產量（〇.〇4 克，89%): 1 H NMR (400 MHz，CD3 OD) δ 7.10-7.60 (m, 1Η), 6.47-6.53 (m, 3H), 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (d, J =6.0 Hz, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.54-1.72 (m, 4H), 1.34-1.44 (m, 3H). 實例105 3-胺基-l-(3-(2,6-二氣爷氧基）苯基）丙·ι·醇之製備
3-胺基-1-(3-(2,6-二氯爷氧基）苯基）丙-1-醇係按照實例34中 134931-2 - 356 - 200922548 所述之方法製成。 步驟1 3/臭基苯曱駿⑼以2,6_二氯漠化爷之烧基化作 用彳乂得3 (2,6-一氯卞氧基）苯曱醛，為透明油。產量（218克， 81%) ：^H NMR (400 MHz, CDC13) c5 l〇.〇 (s, 1H), 7.45.7.57 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 5.34 (s, 2H). 步驟2.乙腈之添加至3_(2,6_二氯苄氧基）苯甲醛中，獲得 3-[3-(2,6-二氣芊氧基）苯基]_3_羥基丙腈，為黃色油。產量 克 ’ 68%) : iH NMR _ MHz, CDC13) d 7.34-7.39 (m，3H)，7.24-7.28 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.04 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H). 步驟3.於3-[3-(2,6-二氣苄氧基）苯基]_3_羥基丙腈（1 6克，4 9 毫莫耳）在THF (25毫升）中之經冰冷攪拌溶液内，添加bh3 · DMS (1.42毫升，14.9毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫，然後 逐漸溫熱至回流，並保持過夜。使混合物在冰浴中冷卻， 且藉由緩慢添加大為過量之MeOH使反應淬滅。在室温下授 拌約2小時後’在減壓下移除過量溶劑。將殘留物以Me〇H 稀釋，及在減壓下移除溶劑四次。藉急驟式層析純化（矽膠， 溶離（0至15% (9:1 MeOH-NH3 )-DCM梯度液），獲得實例1〇5， 為褐色固體。產量（0.820 克，50%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.55-7.59 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.61-2.68 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) <5 158.3, 148.4, 136.0, 131.8, 131.5, 129.1, 128.8, 118.6, 112.6, 111.9, 71.1, 64.8, 42.0, 38.8. MS : 326 [M+l]+. 134931-2 -357- 200922548 實例106 3.胺基·1_(3·(環辛基甲氧基）苯基）丙小醇之製備 3-胺基-1-(3-(環辛基甲氧基）苯基）丙小醇係按照實例ι〇5中 所述之方法製成。 步驟1:3-經基苯甲搭㈤以甲烧續酸環辛基甲醋之烧基化 -作用獲得3·(環辛基曱氧基）苯曱醛，為透明油。產量（1.6 克 ’ 72%) ·· iH NMR (4〇〇 MHz，CDCl3) 3 9 97 &，即，7 39 7 44 机 2H), 7.36-7.39 (m, iH), 7.14-7.19 (m, 1H), 3.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.0-2.06 (m, 1H), 1.42-1.81 (m, 14H). 步驟2·乙腈之添加至3_(環辛基曱氧基）苯曱醛中，獲得 3-(3-(環辛基曱氧基）苯基）_3_羥基丙烷腈，為黃色油。產量 (0.90 克 ’ 48%广 iH NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.25-7.31 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 6.84-6.89 (m, 1H), 5.01 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = ^ 6.8 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.33-1.79 (m, 14H). 步驟3 : 3-(3-(環辛基曱氧基）苯基）_3_羥基丙烷腈以bh3 · DMS之還原作用’獲得實例106，為無色油。產量（0.48克， 52%)： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.15-7.21 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.72-6.77 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61-2.64 (m, 2H), 1.93 (bs, 1H), 1.30-1.73 (m, 16H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.7, 148.2, 128.9, 117.8, 112.5, 111.8, 73.0, 71.2, 42.1, 40.1, 36.9, 28.8, 26.6, 25.9, 24.9. MS ： 292 [M+l]+. 134931-2 - 358 - 200922548 實例107 3·胺基-1-(3-(異戊氧基）苯基）丙j•醇之製備
OH 3-胺基-1-(3-(異戊氧基）苯基）丙_ι醇係按照實例108中所述 之方法製成。 步驟1: 3-羥基苯甲醛（11)以甲烷磺酸3_曱基丁酯之烷基化 作用’獲得3-(異戊氧基）苯曱醛，為透明油。產量（126克， 53%) . ln NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.97 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.17-7.19 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 步驟2:乙腈之添加至3_(異戊氧基）苯甲醛中，獲得3_羥基 -3-(3-(異戊氧基）苯基）丙腈’為黃色油。產量（〇 82克，54%): !H NMR (400 MHz, CDC13) δ Ί.21-132 (m, 1Η), 6.94-6.96 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.64-1.71 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 步驟3 : 3-羥基-3-(3-(異戊氧基）笨基）丙腈以BH3 · DMS之還 原作用’獲得實例107，為無色油。產量（0.52克，63%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.21 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 4.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57-2.67 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 4H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) <5 158.8, 144.4, 137.7, 129.7, 128.9, 128.2, 128.1, 121.3, 115.3, 112.3, 69.5, 41.4, 35.1, 33.0. MS ： 242 [M+l]+. 134931-2 - 359- 200922548 實例108 3胺基-1-(3-(3-甲氧基丙氧基）苯基）丙小醇之製備
OH 3_胺基小(3-(3-甲氧基丙氧基）苯基）丙-1-醇係按照實例34中 所述之方法製成。 步稀1 ·知照貫例34中所使用之方法’ 3_經基苯甲搭（11) 以甲烷磺酸3-曱氧基丙酯之烷基化作用，惟反應溶劑為 DMF，獲知3-(3-甲氧基丙氧基）苯甲駿，為透明油。產量（us 克 ’ 55%).NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.97 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.15-7.20 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.05-2.11 (m, 2H). 步驟2 :乙腈之添加至3_(3_甲氧基丙氧基）苯甲醛中，獲得 3-經基-3-(3-(3-曱氧基丙氧基）苯基）丙腈，為黃色油。產量（〇86 克 ’ 52%) : NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.26-7.32 (m，1H)，6.86-6.97
(m, 3H), 5.02-5.03 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.03-2.09 (m, 2H). 步驟3: 3-羥基-3-(3-(3-曱氧基丙氧基）苯基）丙赌以BH3 · DMS 之還原作用’獲得實例108。產量（0.57克，65%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18-7.22 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.89-2.68 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.4, 148.3, 128.9, 117.8, 112.4, Π1.6, 71.2, 68.5, 64.3, 57.9, 42.4, 40.1, 29.0. MS ： 240 [M+l]+. 134931-2 -360- 200922548 實例109 3-胺基-1-(3-(2-羥乙氧基）苯基）丙小醇之製備 Η〇^^〇^θγ^ΝΗ2
OH 3-胺基-1-(3-(2-羥乙氧基）苯基）丙小醇係按照實例34中所述 之方法製成。 步驟1 : 3-溴基苯甲醛1以溴基乙醇之烷基化作用，獲得 3-(3-羥乙氧基）苯曱醛，為透明油。產量（181克，33%): 1 η NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.98 (s, 1Η), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 4.16 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 2H). 步驟2:乙腈之添加至3-(3_羥乙氧基）苯曱醛中，獲得3_羥 基-3-[3-(3-羥乙氧基）苯基]丙腈，為黃色油。產量（1.13克， 50%) ： lR NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.29-7.34 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.00-5.07 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 2H), 3.94-4.0 (m, 2H), 2.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H). 步驟3 : 3-羥基-3-[3-(3-羥乙氧基）苯基]丙腈以阮尼-Ni之還 原作用，獲得實例109，為無色油。產量（0.365克，32%) : 1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17-7.22 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.0, 148.6, 129.4, 118.3, 112.9, 112.2, 71.5, 69.7, 60.0, 42.2, 39.1. MS ： 212[M+1]+. 實例110 3-胺基-1-(3-(3-羥基丙氧基）苯基）丙_1_醇之製備 134931-2 -361- 200922548
3-胺基小(3_(3_羥基丙氧基）笨基）丙小醇係按照實例从中所 述之方法製成。 步驟1: 3-羥基苯甲醛11α3_溴基小丙醇之烷基化作用， 獲得3-(3-羧基-丙氧基;)苯曱醛，為透明油。產量卩3克，55%): NMR (400 MHz, CDC13) (5 9.97 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H). 步驟2·乙腈之添加至3_(3_經基丙氧基）苯曱酸中，獲得3_ Μ基-3-[3-(3-經基丙氧基）苯基]丙腈，為黃色油。產量（18〇 克 ’ 45%) : NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.28-7.33 (m, 1H)，6.94-6.99 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.02-2.09 (m, 3H). 步驟3 : 3-羥基-3-(3-(3-羥基丙氧基）苯基）丙腈以阮尼-Ni之 還原作用，獲得實例110，為無色油。產量（0.595克，32%): JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ¢5 7.16-7.22 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 4.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (5 158.5, 148.2, 128.9, 117.8, 112.4, 111.6, 71.2, 64.4, 57.3, 42.3, 32.2. MS ： 226 [M+l]+. 實例111 2-(3-((四氫底喃-2-基）甲氧基）苯氧基）乙胺之製備 134931-2 -362- 200922548
2-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基）曱氧基）苯氧基）乙胺係按照實例 94中所述之方法製成。 步驟1 :酚24以曱烷磺酸四氫哌喃-2-基甲酯之烷基化反 應，獲得2-(2-(3-((四氩-2H-哌喃-2-基）甲氧基）苯氧基）乙基）異叫丨 哚啉-1,3-二酮，為黃色油。產量（0.70 克，52%): 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.84-7.87 (m, 2H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 3H), 3.40-4.20 (m, 7H), 1.40-1.90 (m, 8H). 步驟2 : 2-(2-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基）曱氧基）苯氧基）乙基）異 p弓丨哚啉-1,3-二酮之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例111，為 黃色油。產量（0.12 克，26%) : iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.12-7.17 (m, 1H), 6.48-6.51 (m, 3H), 3.84-3.91 (m, 5H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.39-3.41 (41 (m, 1H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.60-1.66 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 4H), 1.60-1.69 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 160.3, 160.2, 130.4, 107.3, 107.2, 101.6, 75.8, 71.4, 70.1, 67.7, 40.6, 28.1, 26.0, 23.0. MS ： 252 [M+l]+. 實例112 2-(3-(2-(辛氧基）乙氧基）苯氧基）乙胺之製備 OL j〇l。〜nh2 2-(3-(2-(芊氧基）乙氧基）笨氧基）乙胺係按照實例94中所述 之方法製成。 步驟1:酚24以曱烷磺酸2-苄氧基-乙酯之烷基化反應，獲 知2 (2-(3-(2-(+氧基）乙氧基）苯氧基）乙基）異4丨嗓4 _1，3_二_， 134931-2 - 363· 200922548 為黃色油。產量（0.950 克，64%) : 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.84-7.87 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 8H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73-3.82 (m, 3H), 3.60-3.63 (m, 2H), 1.99 (t, J = 6.4 Hz, 1H). 步驟2 : 2-(2-(3-(2-(苄氧基）乙氧基）苯氧基）乙基）異峭哚啉 -1,3-二酮之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得實例112，為黃色油。 產量（0.225 克，32%): NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.32-7.37 (m， 4H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.48-6.53 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.11 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.9, 159.7, 138.3, 129.9, 128.3, 127.6, 127.5, 106.8, 106.7, 101.2, 72.1, 70.2, 68.2, 67.1, 40.9. MS ： 288 [M+l]+. 實例113 2-(3-(2-甲氧基乙氧基）苯氧基）乙胺之製備 众 • NH： V. 2-(3-(2-甲氧基乙氧基）苯氧基）乙胺係按照實例46中所述之 方法製成。 步驟1:酚24與2-甲氧基乙醇之Mitsunobu反應，獲得 2-(2-(3-(2-甲氧基乙氧基）苯氧基）乙基）異啕哚啉-1,3-二酮，為 透明油。產量（0.5 克，41%): 4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.83-7.89 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.10-7.16 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.45-6.52 (m, 3H), 4.19 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.05-4.12 (m, 4H), 3.71-3.74 (m, 2H), 3.45 (s, 3H). 步驟2 : 2-(2-(3-(2-甲氧基乙氧基）苯氧基）乙基）異吲哚啉_i,3- 134931-2 -364- 200922548 二酮之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例113，為白色泡沫物。 產量（0.27 克，87%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7,15 (t，J = 8.2
Hz, 1H), 6.47-6.52 (m, 3H), 4.03-4.06 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.85 (t，J = 6 Hz, 2H), 1.6 (bs, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 160.4，160.1, 130.4，107.2，107.1，ιοί 5, 7〇.8, 70.6, 67.3, 58.6, 41.4. MS ： 212 [M+l]+. 實例114
3-胺基-1-(3-(4-(节氧基）丁氧基）苯基）丙小醇之製備 CU ▲」 3-月女基-1-(3-(4-(+氧基）丁氧基）苯基）丙_ι_醇係按照實例54 中所述之方法製成。 步驟1: 3-羥基苯曱醛以曱烷磺酸4_苄氧基_丁酯之烷基化 作用’獲得3-(4-苄氧基丁氧基）苯甲醛，為透明油。產量（11 克，61%):NMR (400 MHz，CDC13) 5 9.97 (s，1H)，7.41-7.46 (m， 2H), 7.33-7.38 (m, 5H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H). 步驟2:乙腈之添加至3_(4_苄氧基丁氧基）苯甲醛中，獲得 3-[3-(4-+氧基-丁氧基）-苯基]-3-經基丙腈，為黃色油。產量（〇.3 克，52%) : 1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.33-7.37 (m, 4H), 7.27-7.32 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.0 (t, j = 6.4 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 2H). 134931-2 • 365 - 200922548 步驟3 : 3-(3-(4-苄氧基-丁氧基）-苯基）-3-經基-丙腈以BH3 · DMS之還原作用，獲得實例114，為無色油。產量（0.18克， 60%): 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.25-7.38 (m, 5H)，7.16-7.22 (m， 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58-2.68 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.0, 148.7, 139.1, 129.4, 128.7, 127.9, 127.8, 118.3, 112.9, 112.2, 72.3, 71.7, 69.8, 67.5, 42.7, 26.3, 26.2. MS ： 330 [M+l]+. 實例US 3·胺基-1-(3-(5-(字氧基）戊氧基）苯基）丙-i.醇之製備
3-胺基-1-(3-(5-(芊氧基）戊氧基）苯基）丙小醇係按照實例54 中所述之方法製成。 步驟1: 3-羥基苯曱醛以曱烷磺酸4_芊氧基戊基酯之烷基 化作用’獲得3-(5-苄氧基戊氧基）苯曱醛，為透明油。產量 (1.3 克 ’ 66%): 1H NMR (400 MHz，CDC13) <5 9.97 (s，1H)，7.40-7.50 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 5H), 7.16-7.20 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 2H). 步驟2 :乙腈之添加至3-(5_苄氧基戊氧基）_苯甲搭中，獲得 3-[3-(5-苄氧基戊氧基）_苯基]_3_羥基丙腈，為黃色油。產量 (0.74 克，51%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.23-7.41 (m, 6H), 134931-2 - 366- 200922548 6.90-6.98 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.0 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H). 步驟3: 3-(3-(5-苄氧基戊氧基）苯基）-3-羥基丙腈以BH3 · DMS 之還原作用，獲得實例115，為無色油。產量（0.51克，69%): !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.28-7.36 (m, 5H), 7.16-7.21 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58-2.70 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 4H), 1.44-1.52 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 158.5, 148.2, 138.7, 128.8, 128.1, 127.3, 127.2, 117.7, 112.3, 111.7, 71.8, 71.2, 69.5, 67.1, 42.2, 38.8, 28.9, 28.5, 22.3. MS : 344 [M+l]+. 實例116 4-(3-(3-胺基丙基）苯氧基)_Ν·甲基丁醯胺之製備
Η 4-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）-Ν-甲基丁酸胺係按照實例39中 所述之方法製成。 步驟1 :酸65與甲胺之酸-胺偶合，獲得3_(3_(4_(甲胺基）斗 嗣基丁氧基）苯基）丙基胺基曱酸第三-丁 S旨，為黃色油。產 量（0.66 克，66%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.16-7.20 (m，1Η)， 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70-6.71 (m, 2H), 3.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.13-3.15 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). 134931-2 -367- 200922548 步驟2 : 3-(3-(4-(甲胺基）-4-酮基丁氧基）苯基）丙基胺基甲酸 第三-丁酯之Boc去除保護，獲得實例116鹽酸鹽，為白色固 體。產量（0.360 克，66%): iH NMR (400 MHz, DMSO-d6)占 7.16-7.20 (m, 1H), 6.72-6.77 (m, 3H), 3.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57-2.59 (m, 5H), 2.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 171.6, 158.3, 142.1, 129.1, 120.2, 114.2, 111.6, 66.5, 38.0, 31.6, 31.3, 28.3, 25.2, 24.6. MS ： 251 [M+l]+. 實例117 4-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）-N，N-二甲基丁醯胺之製備
〇 4-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）-N,N-二曱基丁醯胺係按照實例39 中所述之方法製成。 步驟9 :酸65與二甲胺之酸-胺偶合，獲得3-(3-(4-(二甲胺 基）-4-酮基丁氧基）苯基）丙基胺基甲酸第三-丁酯，為黃色油。 產量（0.625 克，57%): 4 NMR (400 MHz, CDC13) ά 7.15-7.20 (m，1H)， 6.71-6.76 (m, 3H), 4.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). 步驟10: 3-(3-(4-(二曱胺基)-4-酮基丁氧基）苯基）丙基胺基曱 酸第三-丁酯之B〇c去除保護，獲得實例117鹽酸鹽，為白色 固體。產量（0.427 克，83%) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.17-7.22 (m, 1H), 6.75-6.77 (m, 3H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 134931-2 - 368 - 200922548 2.81 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 2H). 13C NMR (l〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 171.1，158.4, 142.2, 129.2, 120.2, 114.3, 111.7, 66.5, 38.0, 36.5, 34.7, 31.6, 28.4, ,28.3, 24.2. MS ： 265 [M+l]+. 實例118 2-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）乙醇之製備 2-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）乙醇係按照圖式30中所述之方法 製成。 圖式30
步驟1 :實例102之Boc保護，獲得3-(3-(2-(罕氧基）乙氧基） 苯基）丙基胺基曱酸第三-丁酯（93)，為黃色油。產量（〇 57〇 克，90%) : NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.33-7.37 (m，4H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 3H), 4.64 (s, 2H) 4.14 (t, J — 5.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 2.60 (t J = 7.6 Hz, 2H), 1.75-1.81 (m, 2H), 1.44 (s, 9H). 步驟2 : 3-(3-(2-(苄氧基）乙氧基）苯基）丙基胺基曱酸第三一 丁醋（93)使用Pd/C之脫字基化作用，獲得3-(3-(2-經乙氧基）苯 基）丙基胺基甲酸第三-丁酯（94)，為黃色油。產量（〇 37〇克， 134931-2 -369- 200922548 87%)： ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14-7.19 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 3H), 3.95 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). 步驟3 : 3-(3-(2-羥乙氧基）苯基）丙基胺基曱酸第三-丁酯（94) 使用二氧陸圜中之HC1之Boc去除保護，獲得實例118，為黃 色油。產量（0.232 克，85%) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.16-7.21 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 3H), 3.93 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H). 1 3C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.2, 142.8, 129.9, 121.0, 115.0, 112.4, 69.8, 60.1, 38.8, 32.3, 29.0. MS ： 232 [M+l]+. 實例119 3-(3-(4-甲苄基氧基）苯基）丙-1-胺之製備
3-(3-(4-曱苄基氧基）苯基）丙胺係按照實例33中所述之方 法製成。 步驟1.紛58與4-甲+基醇之Mitsunobu偶合，接著為急驟 式層析（5至30% EtOAc-己炫梯度液），獲得2-(3-(3-(4-甲宇基氧 基）苯基）丙基）異峋哚啉-1,3-二酮，為白色蠟狀固體。產量（2.6 克，69%): 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.80 (dd，J = 3.2 Hz，2H)，7.67 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.0 Hz, 3H), 6.75-6.85 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 3.74 (t, J = 8.0, 2H), 2.67 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.04 (dddd, J = 8.0, 2H). 步驟2 : 2-(3-(3-(4-曱爷基氧基）苯基）丙基）異⑼哚啉_u_二酮 134931-2 -370- 200922548 之肼去除保護’接著為急驟式層析（5% 7M NH3在MeOH/ CH/l2中），獲得實例U9，為白色半固體。產量（0.22克， 65%) ： 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.19 (m, 3H), 6.77-6.81 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 2.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J =8.0, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.76 (dddd, J = 6.4,2H), 1.25 (br s, 2H). 實例120 3-(3-(4-氣苄基氧基）苯基）丙小胺之製備
3-(3-(4-氣苄基氧基）苯基）丙_i_胺係按照實例33中所述之方 法製成。 步驟1 :酚58與4-氣苯曱醇之Mitsunobu偶合，接著為急驟 式層析（5至30% EtOAc-己烷梯度液），獲得2-(3-(3-(4-氣芊基氧 基）苯基）丙基）異吲哚啉-1,3-二酮，為無色油。產量（2.82克， 71%)。4 NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.79-7.82 (m，2H)，7.67-7.69 (m， 2H), 7.31-7.38 (m, 4H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.81 (m, 2H), 6.70-6.73 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.02 (dddd, J = 7.2 Hz, 2H). 步驟2 : 2-(3-(3-(4-氯芊基氧基）苯基）丙基）異啕哚啉_i，3_二酮 之肼去除保護’接著為急驟式層析（5% 7M NH3在MeOH/ CH2C12中），獲得實例120，為白色固體。產量（0.213克，60%)。 lH NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.32-7.38 (m, 4H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74-6.82 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.75 (dddd, J = 7.2,2H), 1.19 (br s, 2H). 134931-2 -371 · 200922548 實例121 3-(3-(4-甲氧基苄氧基）苯基）丙小胺之製備
3-(3-(4-甲氧基芊氧基）苯基）丙4_胺係按照實例汜中所述之 方法製成。 步驟1: 4-曱氧基苯甲醇與酚58之Mitsun〇bu偶合，獲得 2-(3-(3-(4-甲氧基苄氧基）苯基）丙基）異啕哚啉_i，3_二酮，為白 色蠟狀固體。產量（1.9 克 ’ 48%)。NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.81 (dd, J = 2.4 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 3.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.77-6.81 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (q, J 二 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 7.2 Hz, 2H). 步驟2 : 2-(3-(3-(4-甲氧基芊氧基）苯基）丙基）異啕哚啉丄3_二 酮之肼去除保護，獲得實例121，為白色固體。產量（161亳 克，48%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.34 (d，J = 8.0 Hz，2H)，7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89-6.92 (m, 2H), 6.77-6.80 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76 (dddd, J = 8-0, 2H), 1.26 (bs, 2H). 實例122 3-(3+塞唑-2-基甲氧基）苯基）丙-1-胺之製備
3-(3-(喳唑-2-基曱氧基）苯基）丙-1-胺係按照實例33中所述 1349312 - 372- 200922548 之方法製成。 步驟1 : 2-經甲基p塞峻與盼58之Mitsunobu偶合，獲得 2-(3-(3十塞唑-2-基甲氧基）苯基）丙基）異啕哚啉·二酮，為淡 黃色固體，具有未知不純物。產量（2.27克，69%)。1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.68-7.72 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72-6.78 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 3.2, 8.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.64 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.01 (dddd, J = 3.2 Hz, 2H). 步驟2 . 2-(3-(3-(1»塞°坐-2-基甲氧基）苯基）丙基）異4丨嗓淋—1,3-二酮之肼去除保護，獲得實例122，為無色油。產量（264毫 克，74%)。1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.77 (d，J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.83 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (dddd, J = 7.2, 2H), 1.41 (bs, 2H). 實例123 2-(3-(環己基甲氧基）苯硫基）乙胺之製備
^/NH2 2-(3-(環己基甲氧基）苯硫基）乙胺係按照圖式31中所示之 方法製成。 134931-2 -373- 200922548
圖式31
^CI2(dppf) NMP
HS-Y0、 Ο
步驟1 .於1-(環己基曱氧基）-3-峨笨（3) (3.15克，9.%毫莫 耳）、二乙胺（4·0毫升’ 28.7毫莫耳）及硫代乙醇酸甲酯（2.5 毫升’ 28.0毫莫耳）在NMp(6〇毫升）中，已於氬氣下脫氣之 溶液内’添加二氯雙（三苯膦）-鈀（II) (0.39克，0.48毫莫耳）。 將反應物在80°C下加熱24小時。以EtOAc自水萃取反應混合 物’並將合併之有機物質以水與鹽水洗滌，以Na2s〇4脫水 乾燥’過濾’及在減壓下濃縮。殘留物藉急驟式層析之純 化’獲得甲酯95，為無色油。產量（0.95克，32%) : NMR (400 MHz, CDC13) d 7.15-7.22 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 6.72-6.77 (m, 1H), 3.70- 3.80 (m, 5H), 3.65 (s, 2H), 1.64-1.90 (m, 6H), 1.14-1.36 (m, 3H), 0.98-1.02 (m, 2H). 步驟2:根據實例4中所使用之方法，曱酯95之還原作用， 獲得醇96，為無色油。產量（0.79克，92%) : NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.95 (m, 2H), 6.71-6.76 (m, 1H), 3.70- 3.78 (m, 4H), 3.11 (t, J = 5.6, 2H), 1.80-1.90 (m, 3H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.14-1.38 (m, 3H), 0.98-1.10 (m, 2H). 134931-2 - 374- 200922548 步驟3·鄰苯二曱酿亞胺與醇％之Mit_bu偶合係根據實 例2中所使用之程序進行。急驟式層析(〇獅Et〇Ac/己烷梯 度液），獲得硫醚97，為灰白色固體。產量（14克’ 84%): NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.76-7.81 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.58-6.62 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70-3.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 3H), 1.15-1.40 (m, 4H), 1.00-1.15 (m, 2H). 步驟4:根據實例1中所使用之方法，硫醚97之去除保護， 接著為急驟式層析（0-10% (7N NH3/MeOH)/二氣甲烷梯度液）， 獲得實例123，為無色油。產量（0.074克，50%) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.67-6.71 (m, 1H), 3.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.52-1.80 (m, 8H), 1.10-1.30 (m, 3H), 0.94-1.10 (m, 2H). 實例124 2-(3-(環己基甲氧基）苯亞磺酿基）乙胺之製備
Χλ CXV^NH2 η Ο 2-(3-(環己基甲氧基）苯亞磺醯基）己胺係按照圖式32中所 示之方法製成。 134931-2 375 - 200922548 圖式32
-s^^nh2 \\ 0
cr
步驟1:於硫醚97 (0.336克，0.85毫莫耳）在乙腈中之混合 物内，添加氯化鐵（ΠΙ) (0.005克’ 0.031毫莫耳），並將反應物 授拌5分鐘，接著添加過換酸（0.214克，0.94毫莫耳）。將反 應物授拌30分鐘’然後’藉由緩慢添加iM Na2 S2 03使反應 淬滅。以EtO Ac自水萃取反應物，且將合併之有機物質以水 與鹽水洗滌，以Naz SO4脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。 藉急驟式層析純化（20-100% EtOAc/己烷），獲得亞颯98，為 無色油。產量（0.299 克 ’ 85%): NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.72-7.78 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 2H), 2.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.05-7.19 (m, 1H), 6.75-6.84 (m, 1H), 3.90-4.15 (m, 2H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-1.95 (m, 6H), 0.95-1.35 (m, 5H). 步驟2:根據實例1中所使用之方法，亞砜98之去除保護， 接著為預備TLC (10% (7N NH3/MeOH)/二氣曱烷），獲得實例 124，為無色油。產量（0.046 克，27%) : NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 1H), 3.82 (d, J =6.4 Hz, 2H), 2.90-3.10 (m, 4H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.64-1.84 (m, 4H), 1.16-1.40 (m, 3H), 1.04-1.16 (m, 2H). 134931-2 -376 - 200922548 實例125 2-(3-(環己基甲氧基）苯磺醯基）乙胺之製備 cr。-
jfS 0 0 2-(3-(環己基曱氧基）苯績醯基）乙胺係按照圖式33中之實 例内所示之方法製成。 圖式33
99 _H4N2 . H；0 EtOH
Λ \ 步驟1 :於硫醚97 (0.364克，0.92毫莫耳）在乙醇（1〇毫升） 中之混合物内，在〇t下添加七鉬酸銨四水合物（〇335克， 0.27毫莫耳）與過氧化氫（〇.9毫升30%水溶液，8.8毫莫耳）。 將反應物在0 C下攪拌20分鐘，使其溫熱至環境溫度，並攪 拌過夜。藉由緩慢添加使反應淬滅，以段〇尬自 水萃取，且將合併之有機物質以水與鹽水洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（5_6〇% EtOAc/己烷），獲得砜99，為無色油。產量（〇35〇克，73%): NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.75-7.8 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3-78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.67-1.90 (m, 6H), 1.15-1.40 (m5 3H), 1.00-1.15 (m, 2H). 134931-2 -377- 200922548 步驟2 :根據實例1中所使用之方法，砜99之去除保護， 接著為急驟式層析（0-10% (7N NH3/MeOH)/二氣甲烷梯度 液），獲得實例125，為無色油。產量（0.131克，90%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H) 7.24-7.29 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58-1.84 (m, 6H), 1.51 (br s, 2H), 1.12-1.30 (m, 3H), 0.98-1.12 (m, 2H). 實例126 3-(3-(環己基甲氧基）苯基）-3_亞肼基丙小胺之製備
3-(3-(環己基甲氧基）苯基）_3_亞駢基丙小胺係按照圖式34 中所述之方法製成。
步驟L醛13之合成：將3-羥基苯甲醛（4.50公斤，36.8莫 耳）、溴基甲基環己烷（5.90公斤，33.3莫耳）、無水碳酸鉀（mo A斤39.8莫耳）及無水N-曱基-2-四氫峨咯酮（NMP，5.9升） 134931-2 - 378 - 200922548 之混合物攪拌’同時在75°C及氮大氣下加熱18-26小時。反 應係藉GC監測。一旦反應完成，立即使反應器内容物冷卻 至環境溫度，並以17升1N氫氧化鈉水溶液、6升水及22升 庚娱;稀釋。於授拌及分離液層後，將有機相以8升1N氫氧 化鈉水溶液，接著以6升25%氯化鈉水溶液洗滌。使庚烷溶 液以3公斤無水硫酸鈉脫水乾燥，過濾以移除乾燥劑，及在 減壓’ 40-50 C下濃縮，而產生5.55公斤（76.0%)醛13，為琥珀 色油。 在氬大氣下，於乙烯基溴化鎂在THF (1M，12〇毫升）中之
冷（0 C )溶液内’添加搭13 (20.04克，91.8毫莫耳）在無水THF (60毫升）中之溶液’歷經15分鐘。將反應混合物在〇〇c下授 拌2小時40分鐘，然後使其溫熱至室溫。小心添加NH4C1水 溶液（25% ’ 2〇0毫升），分離液層，並以Et〇Ac (丨〇〇毫升）萃取 水層。將合併之有機層以鹽水洗滌’以無水MgS〇4脫水乾 燥，及過遽。在減壓下濃縮濾液，獲得烯丙醇100，將其使 用於下一步驟中，無需另外純化。產量（23.34克定量）。1Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 6.74 (ddd, J = 1.2, 2.2, 7.8 Hz, 1H), 5.89 (ddd, J = 5.9, 10.2, 17.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.21 (dt, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 4.95-5.02 (m, 2H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.10-1.30 (m, 3H), 0.90-1.10 (m, 2H). 步驟2.於氣化草醯（10毫升，114.6毫莫耳）在無水CH2cl2 (60 毫升）中之冷（-78°C )溶液内，在氬大氣下，首先逐滴添加一 半DMSO (16毫升’ 225.3毫莫耳）在無水CH2Cl2 (16毫升）中之 134931-2 •379- 200922548 溶液，歷經15分鐘’其次立即添加另一半。然後，逐滴添 加烯丙醇100 (23.34克，91.8毫莫耳）在無水（:¾¾ (30毫升）中 之溶液，歷經40分鐘，接著為Cf^Cl2(10毫升），並將反應混 合物於-78X：下攪拌30分鐘。逐滴添加三乙胺（40毫升，287〇 愛莫耳），歷經15分鐘’且使反應混合物溫熱至室溫，歷經 1小時，及轉移至分液漏斗。添加水（5〇〇毫升），使混合物 振盪，分離液層’並以CH2C12(100毫升）萃取水層。將合併 之有機層相繼以HC1水溶液（1% ’ 200毫升）、NaHC〇3水溶液 (5%，200毫升）、鹽水（30%，2〇〇毫升）洗滌。將有機層以活 性炭處理，以無水MgS〇4脫水乾燥，及過濾。使濾液在減壓 下濃縮，而得乙烯基酮1〇1，為橘色油，將其使用於下一步 驟中，無需另外純化。產量（23.1克，定量，80%純，藉NMR)。 !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.55 (dt, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 10.6, 17.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.10-1.30 (m, 3H), 0.90-1.10 (m, 2H). 步驟3.於鄰笨二甲醯亞胺（〇 Ή5克，4 86毫莫耳）、Na〇Me (30%，在MeOH中，0.03毫升，〇16毫莫耳）在無水N_甲基四 氫吡咯酮（NMP，5毫升）中之溶液内，添加不含溶劑之乙烯 基酮101 (1.024克，4.19毫莫耳），並將反應混合物在室溫下 攪拌3.5小時。添加水（5〇毫升），濾出沉澱物，以水、己烷 洗務’及在空氣下乾燥，獲得鄰苯二曱醯亞胺基酮1〇2，為 帶黃色固體。產量（1.235 克，75%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.79-7.87 (m, 4H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.16 (ddd, J = 134931-2 - 380- 200922548 0.6, 2.0, 8.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.0 Hz> 2H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.07-1.28 (m, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H). 步驟4.鄰苯二甲醯亞胺1〇2之去除保護係按照實例7中所 述之程序進行’惟將反應物在75。(：下攪拌6小時，然後在室 溫下15小時。藉急驟式層析純化(4% 7N NH3/MeOH在CH2C12 中）’獲得實例126 ’為帶黃色油。產量（0.U9克，30%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.12-7.19 (m，3Η)，6.73-6.78 (m，1Η)，6.57 (寬 廣 s，2H)，3.72 (d，J = 6.5 Hz, 2H)，1.58-1.81 (m，6H)，1.55 (寬廣 s，2H)， 1.07-1.28 (m, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H) ； 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6 + 5% D2〇) ¢5 159 5, 144 7，14u，129 8, m9，U4 〇，U1 丄 73 3, 38 7, 37.8, 30.0, 26.7, 26.0. 實例127 2·胺基-1-(3-(環己基甲氧基）苯基）乙醇之製備
2-胺基-1-(3-(環己基曱氧基）苯基）乙醇係按照圖式35中所 述之方法製成。 134931-2 381 · 200922548
步称1· 3·-輕基-苯乙綱藉由、、皇装 』稽田，昊基甲基環己烷（2)之烷基化作 用係按照實m中所示之方法進行。使產物藉急驟式層析純 化（5至30% EtOAc/己烧梯度液），獲得H3_(環己基甲氧基）苯 基）乙酮（103)，為無色油。產量（317克，45%)。〗h nmr (4〇〇 MHz， DMSO-d6) 5 7.50 (dt, J = 1.4, 6.3 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.16 (ddd, J = 1.0, 2.7, 8.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.10-1.30 (m, 3H), 0.90-1.10 (m, 2H).
步驟2.於酮103 (3.17克，13.6毫莫耳）在THF (30毫升）中之 溶液内’添加三溴化吡錠（5_47克，15.4毫莫耳），並將反應 混合物在室溫下攪拌40分鐘。濾出沉澱物，將濾餅以MTB]E 洗滌’以鹽水洗條渡液，以無水MgS〇4脫水乾燥，以活性炭 處理，過渡，及在減壓下濃縮濾液。使殘留物藉急驟式層 析純化（5%至30% EtOAc/己烷梯度液），獲得溴化物1〇4，為 白色固體。產量（3.32 克，78%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.54 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.82 (d, J = 6.3 134931-2 - 382- 200922548
Hz, 2H), 1.55-1.81 (m, 6H), 1.09-1.29 (m, 3H), 0.97-1.09 (m, 2H). 步驟3.溴化物104藉由NaN3之疊氮化作用係按照實例6中 所示之方法進行，惟未使用Nal，並將反應混合物在50°C下 加熱30分鐘。藉急驟式層析純化（5%至3〇% EtOAc在己烷梯 度液中）’獲得疊氮基酮107，為黃色油。產量（0.170克，57%)。 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.27-7.37 (m, 3H), 7.07 (ddd, J = 1.2, 2.5, 8.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.60-1.82 (m, 6H), 1.08-1.29 (m, 3H), 0.93-1.05 (m, 2H). 步驟4.按照關於實例4所述之方法，疊氮基酮1〇7以LiA1H4 之還原作用’獲得實例128，為無色油。產量（0.023克，15%)。 lHNUR (400 MHz, DMS0-d6) <5 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.71-6.75 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 4.3, 7.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 (ABd, J = 4.3, 12.9 Hz, 1H), 2.52 (ABd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 1 58-1.82 (m, 6H), 1.09-1.29 (m, 3H), 0.97-1.09 (m, 2H). RP-HPLC ： 96.4%’tR= 7.13 分鐘（方法 2). 實例128 N1_(3_(環己基甲氧基）苯基)·Ν1-甲基乙烷_1，2-二胺之製備 N1 -(3-(環己基甲氧基）苯基）_Nl _甲基乙烷_u_二胺係 式36中所述之方法製成。 13493U2 •383 - 200922548 圖式36
步驟1:將溴基曱基環己烷(2) (18克，100毫莫耳）、酚106 (13 克’ 12亳莫耳）及碳酸鉋（65克，20毫莫耳）在DMF (200毫升） 中之混合物，於50°C下加熱5小時’然後以EtOAc稀釋，並 以IN NaOH、水及鹽水洗滌。使合併之有機物質以Na2s〇4 脫水乾燥，過濾、，及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化 (20-100% EtOAc-己烷梯度液），獲得苯胺1〇7，為褐色油，其 係在靜置時固化。產量（12.4 克，60%): 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.04 (t, J = 8, 1H), 6.25-6.34 (m, 3H), 3.71 (d, J = 5.8, 2H), 3.67 (br s 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.65-1.82 (m, 4H), 1.14-1.36 (m, 3H), 0.97-1 l〇 (m, 2H). 步驟2:將苯胺107 (1.37克，6.7毫莫耳）、2-(1,3-二酮基異 口引嗓琳-2-基）乙醛（108) (126克，6.7毫莫耳）' 三乙醯氧基石朋 氫化鈉（2_1克，10.05毫莫耳）及醋酸(〇.〇4克，6.7毫莫耳）在無 水二氣曱烷中之混合物’於氬氣及室溫下攪拌2小時。將反 134931 >2 - 384- 200922548 應混合物以飽和NaHC03水溶液、水及鹽水洗務。使合併之 有機物質以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓真空下濃縮。 急驟式層析（0-60% EtOAc-己院梯度液），獲得二級苯胺1〇9， 為黃色油。產量（1.6 克 ’ 64%) : β NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.80-7.85 (m, 2H), 7.66-6.72 (m, 2H), 7.01 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.18-6.22 (m, 2H), 6.14-6.18 (m, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (d, J =6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 4H), 1.12-1.34 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H). 步驟3:將二級苯胺l〇9 (1.35克，3.6毫莫耳）、碘化甲烷(0.27 毫升，4.3毫莫耳）及碳酸鉋（2.3克，7.2毫莫耳）在無水DMF (20 毫升）中之混合物，於氬氣及室溫下攪拌4天。添加大為過 量之碘化甲烷（1毫升），並將反應物加熱至5〇〇c，歷經3小 時。以二氯曱烷稀釋反應混合物，且以水與鹽水洗滌。合 併有機層，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。 藉急驟式層析純化（0-30% EtOAc-己烷梯度液），獲得三級苯 胺 110’ 為黃色固體。產量（〇·84 克，60%) : 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.74-7.80 (m, 2H), 7.63-6.69 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.2
Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 4H), 1.14-1.36 (m, 3H), 0.97-1.10 (m, 2H). 步驟4 :三級笨胺11〇之去除保護係根據實例31中所使用 之方法及純化進行，獲得實例129，為無色油。產量（〇 42克， 76%) 〇 !H NMR (400 MHz, CDC13) 7.10 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.33-6.37 (m, 134931-2 - 385 - 200922548 1H)，6.23-6.29 (m，2H), 3·73 (d，J = 6.4 Hz，2H)，3.54 (t，j = 6.4 Hz，2H), 2.94 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 4H), 1.16-1.36 (m, 3H), 1.13 (s, 2H), 0.97-U0 (m, 2H). 實例129 N1 -(3-(環己基甲氧基）苯基）乙烷-1，2-二
胺之製備 N‘（3-(環己基曱乳基）苯基）乙炫_i，2_二胺係按照實例μ中 所述之方法製成： 步驟1 :二級苯胺1〇9之去除保護’獲得實例129，為橘色 油。產量（0,116 克，66%)。NMR (400 MHz, CDC13) 7.04 (t，J = 8 Hz’ 1H)，6.24 (ddd，J = 1〇, 8.4, 2 Hz, 2H)，6.18 (t，J = 2 Hz，1H)，3.70 (d， J = 5.8 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.6, Hz, 2H), 1-80-1.90 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.10-1.38 (m, 5H), 0.96-1.08 (m, 2H). 實例130 3_(3-(環己基甲氧基）苯基）_3_羥基丙醯亞胺醯胺之製備
3_(3-(環己基曱氧基）苯基）_3_羥基丙醯亞胺醯胺係按照圖 式37中所示之方法製成。
圖式37
l.HCI/EtOH
OH nh
2. NH3/EtOH
3. HCl/EtOH 134931-2 200922548 化σ物14之合成：於氮大氣下，將乙腈（〇·75〇升，14 4莫 耳）添加至1·〇Ν第二-丁醇鉀在四氫呋喃（thf，15 2升，m 莫耳)中之溶液内，保持溫度在_52與_34。。之間。將混合物 趁冷攪拌30分鐘至i小時，然後添加3_(環己基甲氧基）苯甲 2(2.75公斤，12.6莫耳）在ΤΗρ (14升）中之溶液，仍然保持 ’皿度在-50與-34 C之間。將反應混合物留置擾掉，直到藉 HPLC，發,見反應為完成止分鐘η妾著，使反應混合： (溫熱至-20到-15°C，並藉由添加5·5升25%氯化銨水溶液使反 應淬滅。使混合物溫熱至環境溫度，歷經至少3〇分鐘，且 分離液層。將THF在減壓（40_50t)下藉蒸發汽提，並使殘留 物再冷於27升曱基第二-丁基醚（MTBE)中。將溶液以6升μ% 氯化鈉水溶液洗滌，以5公斤無水硫酸鈉脫水乾燥’過濾以 移除乾燥劑，及在減壓’ 40_5(rc下濃縮，而產生313公斤 (96.2%)化合物14 ’為深琥珀色油。 於腈14(2.50克，9.64毫莫耳）在無水Et〇H(5〇毫升）中之冰 ：=溶液内，使HC1氣體起泡4至5分鐘。使此混合物溫熱至 室溫，並授拌。於減壓下移除溶劑。於殘留物中，添加無 水職（5〇毫升），並在冰浴中冷卻。使叫氣體起泡進入: 液中，歷經2-3分鐘。使混合物溫熱至室溫，且攪拌4小時。 在減壓下濃縮混合物。於殘留物中，添加無水職⑼毫 2) ’並在冰浴中冷卻。使HC1氣體起泡進入溶液中，歷經1 刀釦，及在減壓下濃縮混合物。使殘留物溶於吒〇 (沁毫升） 中，並以Et〇Ac(50毫升）萃取。使水層蒸發至乾酒，及在高 真空下乾燥過夜，而得實例130 ’為絨毛狀白色固體。產： 134931-2 • 387 · 200922548 (2.73 克，90%) : 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 8.99 (s，2H)，8.65 (s, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 13.2, 10.2 Hz, 1H), 1.79-1.61 (m, 6H), 1.28-0.96 (m, 5H). 實例131 3-胺基-1-(3-(3-(节氧基）丙氧基）苯基）丙-1·醇之製備
3-胺基-1-(3-(3-(苄氧基）丙氧基）苯基）丙-1-醇係按照關於實 例108所使用之方法製成。 步驟1: 3-羥基苯甲醛（11)以曱烷磺酸3-苄氧基-丙酯之烷基 化作用，獲得3-(3-苄氧基-丙氧基)-苯甲醛，為透明油。產量 (1.5 克，55%): 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.97 (s，1H)，7.38-7.46 (m， 3H), 7.28-7.33 (m, 5H), 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H). 步驟2:乙腈之添加至3-(3-苄氧基-丙氧基）_苯曱醛中，獲 得3-(3-(3-苄氧基-丙氧基)-苯基)-3-經基-丙腈，為黃色油。產 量（0.94 克，54%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.23-7.38 (m，6H)， 6.90-6.96 (m, 2H), 6.81-6.86 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.10 (t, J =6.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.0,2H), 2.75 (t, J = 6.4, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H). 步驟3 : 3-(3-(3-苄氧基-丙氧基）-苯基）-3_經基_丙腈以bh3 · DMS之還原作用，獲得實例12，為無色油。產量（〇 48克， 51%)： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.30-7.34 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 134931-2 388· 200922548 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60-2.66 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.9, 148.8, 139.0, 129.4, 128.7, 127.9, 127.8, 118.4, 112.9, 112.2, 72.4, 71.7, 66.8, 64.9, 42.9, 39.4, 29.7. MS ： 316 [M+l]' 實例W2 3-胺基-1-(3-(2-(爷氧基）乙氧基）苯基）丙小醇之製備
OH 3-胺基-1-(3-(2-(爷氧基）乙氧基）苯基）丙_ι_醇係按照關於實 例54所使用之方法製成。 步驟1 : 3-羥基苯曱醛以甲烷磺酸2_苄氧基乙酯之烷基化 作用’獲得3-(2-芊氧基乙氧基）苯甲醛，為透明油。產量（〇 96 克 ’ 66%) : 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 9.97 (s，1H)，7.43-7.47 (m， 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 4H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.22 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.6 Hz, 2H). 步驟2 :乙腈之添加至3_(2_芊氧基乙氧基）苯甲醛中，獲得 3-(3-(2-卞氧基-乙氧基）_苯基）_3_羥基丙猜，為黃色油。產量 (0.45 克，41%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.33-7.38 (m，4H)， 7.28-7.32 (m, 2H), 6.95-7.0 (m, 2H), 6.89-6.93 (m, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H). 步驟3 ·· 3-(2-苄氧基乙氧基）苯甲醛以BH3 · DMS之還原作 134931-2 - 389 - 200922548 用’獲得3-(3-(2-卞氧基乙氧基）苯基）-3-輕基-丙赌’獲得貫例 132，為無色油。產量（0.57 克，65%): NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.33-7.37 (m, 4H), Ί.26-132 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 6.87-6.91 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.12 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) <5 158.3, 148.2, 138.3, 129.0, 128.3, 127.5, 127.4, 118.0, 112.4, 111.8, 72.1, 71.1, 68.3, 66.9, 41.9, 38.7. MS ： 302 [M+1]+. 實例133 4-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）-N-曱基丁醢胺之製備
nh2 4-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）-N-曱基丁醯胺係按照圖式38 中所示之方法製成。 圖式38
Cs2C03, NMP
OEt EtO
(ι)ΝΗ2ΝΗ2Η20 (i)NaOH,THF/H2〇 (ii) (Boc)20, TEA 0 Π2 (ii) EDCI/HOBt, NH3在MeOH 中
H2N
^\/NHBOC HCI 二氧陸園
〇^/NH2HC1 〇 步驟1:使2-[2-(3-羥基-苯氧基）-乙基]-異吲哚-1,3-二酮（24) (5 克，17.6毫莫耳）、丁酸4-溴基乙酯（3.0毫升，21.28毫莫耳） 及碳酸鉋（6.2克，35.38毫莫耳）在NMP (30毫升）中之混合 134931-2 - 390- 200922548 物’於70 C下溫熱12小時。使混合物冷卻至室溫，並倒入 碎冰中。以EtOAc萃取此混合物，且將有機層以水，接著以 鹽水洗滌，以NazSO4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉急驟 式層析純化（0至10% EtOAc-己烷梯度液），獲得醚5，為透明 油。產量（3.33 克，47%): 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.42-6.47 (m, 3H), 4.08-4.22 (m, 6H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04-2.11 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 步驟2:於鄰笨二甲醯亞胺U1 (3 33克，8 3毫莫耳）在Et〇H (70宅升）中之溶液内’添加肼單水合物（ι·3毫升），並將混 合物在55°C下攪拌6小時。使混合物冷卻至室溫，及過濾。 在減壓下濃縮濾液’且使殘留物懸浮於水中，並以DCM萃 取。使有機層以無水Naz S04脫水乾燥’過濾，及在減壓下 濃縮’而得胺’為黃色油。產量（2.0克粗製物）：1 η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95-4.0 (m, 4H), 3.07 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 於胺（2.0克，7.48毫莫耳）在DCM (100毫升）中之溶液内， 添加三乙胺（3毫升，22.4毫莫耳），接著為（B〇c)2〇 (2.0克，8.9 毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌過夜。藉由添加水使混合 物淬滅，並以DCM萃取。將有機層以重碳酸鹽溶液洗滌， 以無水NazSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟 式層析純化（0至20% EtOAc-己烷梯度液），獲得Boc保護之胺 112 ’ 為黃色油。產量（2 6 克，94%) : 1 η NMR (400 MHz, CDC13) 134931-2 -391 - 200922548 (5 7.14-7.18 (m，1H)，6.47-6.51 (m，2H)，6.44 (s，1H)，4.14 (q, J = 7.2 Hz， 2H)，3.97-4.0 (m，4H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.51 (t，j = 7·6 Hz, 2H)， 2.07- 2.13 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1,25 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 步驟3:於THF(28毫升）與Me〇H(7毫升）中之酯112(26克， 7.0毫莫耳）内，添加IN NaOH (2·5毫升，25.7毫莫耳），並於 室溫下攪拌過夜。在蒸發溶劑後，藉由添加冷稀11(：1使混合 物小心地中和至pH 6。將其以DCM萃取。將有機層以水洗 務’以無水Na〗SO*脫水乾燥，過滤，及在減壓下濃縮。將 粗製物直接利用於下一步驟。產量（2·3克，粗製）：1 η NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.13-7.18 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 5.02 (bs, 1H), 3.98-4.01 (m, 4H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). 將酸（0.5克，1.47毫莫耳）、HOBt (0.27克，1.7毫莫耳）及 EDC-HC1 (0.338克，1.7毫莫耳）在DCM (30毫升）中之混合物， 於至溫下授拌2小時。於其中添加甲醇中之氨（5毫升，2M)， 並將混合物再攪拌3小時。藉由添加水使其淬滅，且以DCM 萃取。將有機層以水洗滌，以無水Na2S〇4脫水乾燥’過濾， 及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（0至2% DCM-曱醇梯度 液）’獲得醯胺113，為黃色油。產量（0.407克，78%): 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) (5 7.14-7.18 (m, 1H), 6.43-6.51 (m, 3H), 3.97-4.01 (m, 4H), 3.51-3.54 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.8, 3H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08- 2.15 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). 步驟4 :於醯胺i13 (〇 4克，丨7毫莫耳）在THF (1〇毫升）中之 經搜拌溶液内，添加二氧陸圜中之HC1 (17毫升，4M)，並 134931*2 •392· 200922548 將所形成之混合物於室溫下攪拌過夜。於減壓下移除溶 劑，且將因此獲得之固體以乙醚研製，及乾燥，獲得實例 113 鹽酸鹽。產量（0.230 克，70%) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 D20) δ 7.17-7.21 (m, 1H), 6.50-6.55 (m, 3H), 4.11 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90-3.95 (m, 2H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 172.4, 160.2, 159.5, 130.5, 107.8, 107.4, 101.9, 67.5, 64.8, 38.7, 32.0, 26.0, 25.3. MS : 253 [M+l]+. 實例134 2-(3-(5-(爷氧基）戊氧基）苯氧基）乙胺之製備
2-(3-(5-(苄氧基）戊氧基）苯氧基）乙胺係按照關於實例57所 使用之方法製成。 步称1 :酌 24以曱烧石黃酸5-爷氧基戊基|旨之烧基化反應， 獲得2-(2-(3-(5-苄氧基戊氧基）苯氧基）乙基）異吲哚啉_1;3_二 酮，為黃色油。產量（1.0 克，62%) : 1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.40-1.80 (m, 6H). 步驟2 : 2-(2-(3-(5-爷氧基戊氧基）苯氧基）乙基）異p?丨嗓淋_i，3_ 二酮之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例134，為黃色油。產 量（0.44 克，61%): 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.27-7.36 (m，5H)， 134931-2 - 393 - 200922548 7.12-7.16 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 2H). 13C NMR (l〇〇 MHz, DMSO-d6) δ 159.9, 138.7, 129.9, 128.2, 127.4, 127.3, 106.7, 106.6, 101.2, 101.1, 71.8, 70.1, 69.5, 67.3, 40.9, 28.9, 28.5, 22.4. MS ： 330 [M+l]+. 實例135 1-((3·(3·胺基丙基）苯氧基）甲基)環辛醇之製備
1-((3-(3-胺基丙基）苯氧基）曱基）環辛醇係按照圖式16中所 示及關於實例18所使用之方法製成。 步驟1:使酚58 (1.0克，3.5毫莫耳）、1-氧-螺[2.7]癸烷(0.5 克，3.2毫莫耳）及Cs2C03 (1.14克，3.5毫莫耳）在DMSO (4毫升） 中之懸浮液，於120°C下加熱16小時。於反應完成後，藉由 添加IN HC1使混合物淬滅，並以DCM萃取。使有機層以無 水NasSO4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式層 析純化（0至10% 7N NH3/曱醇-CH2C12)，獲得2-(3-(3-((1-羥基環 辛基）甲氧基）苯基）丙基）異Η丨嗓淋-1,3-二嗣，為黃色油。產量 (1Ό57 克，72%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) ό 7.10-7.36 (m，2Η)， 6.40-6.80 (m, 6H), 3.69 (s, 2H), 2.10-2.45 (m, 2H), 1.30-2.0 (m, 18H). 步称2，2-(3-(3-((1-經基環辛基）曱氧基）苯基）丙基）異m卜朵琳 -1,3-二酮之鄰苯二甲醢亞胺分裂，獲得實例135，為褐色油。 產量（0.42 克，59%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.13-7.17 (m， 134931-2 -394- 200922548 1H), 6.71-6.75 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 12H), 1.40-1.50 (m, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 160.3, 145.1, 130.4, 121.7, 115.9, 113.0, 76.6, 73.8, 42.4, 36.1, 34.2, 33.9, 29.2, 25.6, 22.7. MS : 292 [M+l]+. 實例136 3-(3-(5-(爷氧基）戊氧基）苯基）丙小胺之製備
3-(3-(5-(苄氧基）戊氧基）苯基）丙小胺係按照關於實例59所 使用之方法製成。 步驟1:酚58以甲烷磺酸5-芊氧基-戊基酯之烷基化作用， 獲得2-(3-(3-(5-(爷氧基）戊氧基）苯基）丙基）異⑷哚啉义^二 酮，為黃色油。產量（0.760 克，51%): 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.80-7.83 (m, 2Η), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.0-2.06 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.52-1.58 (m, 2H). 步称2 · 2-(3-(3-(2-(爷氧基）戊氧基）苯基）丙基）異m丨嗓琳_i，3_ 二酮之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例136，為淡黃色油。 產量（0.26 克，65%) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24-7.36 (m， 5Η), 7.12-7.17 (m, 1H), 6.68-6.76 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50-2.56 (m, 4H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 4H), 1.42-1.50 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 134931-2 -395· 200922548 (5 158.7, 143.9, 138.7, 129.2, 128.2, 127.4, 127.3, 120.4, 114.5, 111.5, 71.8, 69.5, 67.1, 41.2, 35.1, 32.6, 28.9, 28.6, 22.4. MS ： 328 [M+l]+. 實例137 3-(3-(2,6-二甲基苄氧基）苯基）丙-1_胺之製備
3-(3-(2,6-二甲基苄氧基）苯基）丙-1-胺係按照關於實例59所 使用之方法製成。 步驟1:酚58以甲烷磺酸2,6-二曱基-苄基酯之烷基化作用， 獲得2-(3-(3-(2,6-二甲基辛氧基）苯基）丙基）異4卜朵琳-1，3-二_， 為黃色油。產量（1.1 克，79%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.82-7.85 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.02-2.07 (m, 2H). 步称2 : 2-(3-(3-(2,6-二甲基爷氧基）苯基）丙基）異!75卜朵琳_i，3_ 一嗣之鄰本·_甲酿亞胺分裂’獲得貫例137，為淡黃色油。 產量（0.470 克，70%): 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.13-7.22 (m， 2H), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.84-6.86 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.50-2.59 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 1.60-1.67 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.5, 144.4, 138.2, 133.5, 129.7, 128.7, 128.5, 121.3, 115.1, 112.2, 64.7, 41.6, 35.3, 33.1, 19.6. MS ： 270 [M+l]+. 實例138 4-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基)-N，N-二甲基丁醯胺之製備 134931-2 •396· 200922548
•〇^^nh2 4-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）-N，N-二甲基丁醯胺係按照關於 實例133所使用之方法製成。 步驟1:與二甲胺之酸-胺偶合，獲得（2_(3_(3_二甲基胺甲醯 基丙氧基）苯氧基）乙基）-胺甲基酸第三-丁酯，為黃色油。產 量（0.305 克，94%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.14-7.18 (m，1H)， 6.46-6.52 (m, 3H), 5.0 (bs, 1H), 3.98-4.02 (m, 4H), 3.50-3.52 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.45 (s, 步驟2 : (2-(3-(3-二甲基胺曱醯基丙氧基）苯氧基）乙基）胺甲 基酸第三-丁酯之Boc去除保護’獲得實例；[38鹽酸鹽，為白 色固體。產量（0.213 克 ’ 86%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.13-7.17 (m, 1H), 6.48-6.51 (m, 3H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.82-2.85 (m, 5H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 171.4, 159.9, 159.8, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 70.1, 68.8, 40.9, 36.6, 34.8, 28.6, 24.4. MS : 267 [M+l]+. 實例139 1-((3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）甲基)環辛醇之製備
1-((3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）甲基）環辛醇係按照實例18中 所使用之方法製成。 - 397- 134931-2 200922548 步驟1 :將酚24 (1.0克，3.5毫莫耳）、1_氧_螺[2.7]癸烷（0.5 克’ 3.2毫莫耳）及Cs2C〇3(1.14克’ 3.5毫莫耳）在DMSO(4毫升） 中之懸浮液’於120 C下加熱16小時。於反應完成後，藉由 添加IN HC1使混合物淬滅’並以DCM萃取。使有機層以無 水Naz SO4脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式層 析純化（0至10% 7N NH3 /甲醇-CH2C12)，獲得2-(2-(3-(1-羥基-環 辛基甲乳基）-苯乳基）-乙基）-異丨嗓-1,3-二嗣，為黃色油。產 量（0.53 克 ’ 35%) : iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.92-7.98 (m，1H)， 7.40-7.51 (m, 3H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.45-6.54 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.68-3.76 (m, 2H), 1.35-1.92 (m, 16H). 步驟2 : 2-(2-(3-(1-羥基-環辛基甲氧基）-苯氧基）-乙基）-異啕 哚-1,3-二酮之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例139，為黃色 油。產量（0.160 克，43%): iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 7.12-7.16 (m, 1H), 6.48-6.51 (m, 3H), 3.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.85 (t, J =5.8 Hz, 2H), 1.39-1.68 (m, 14H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) ¢5 160.3, 159.9, 129.8, 106.9, 106.7, 101.3, 75.5, 72.5, 69.9, 40.9, 32.8, 27.9, 24.4, 21.5. MS ： 294 [M+l]+. 實例140 2-(3-(2,6-二甲基苄氧基）苯氧基）乙胺之製備
2-(3-(2,6-二曱基苄氧基）苯氧基）乙胺係按照關於實例7所 使用之方法製成。 步驟1:酚24與2,6-二甲基苄醇之河他1111〇1311反應’獲得 134931-2 •398- 200922548 2-(2-(3-(2,6-二曱基+氧基）苯氧基）乙基）異p弓丨嗓p林-1，3-二酮，為 黃色油。產量（1.2 克，85%): 1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.85-7.88 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 3H), 6.60 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.09-4.24 (m, 4H), 2.38 (s, 6H). 步驟2 : 2-(2-(3-(2,6-二曱基节氧基）苯氧基）乙基）異w嗓啦 -1,3-二酮之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得實例140，為黃色油。 產量（0.33 克，40%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14-7.22 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.61-6.63 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 1 3C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 160.7, 160.4, 138.2, 133.4, 130.4, 128.8, 128.5, 107.4, 107.3, 101.8, 70.7, 64.9, 41.4, 19.6. MS ： 272 [M+l]+. 實例141
2-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）乙醇之製備 \ 2-(3-(2-胺基乙氧基）笨氧基）乙醇係按照圖式39中所示之方 法製成。 134931-2 399- 200922548 圖式39
XX ο. HO ν Ο
Bn〇\^\ Cs2C03, NMP 24 〇 0 Ms
114
nh2nh2h2o -：-1 EtOH
XX
XX 115
Et3N, DCM 116
Pd/C 乙醇 0, ▽、0，v^nhboc 117
XX 步驟1:按照關於實例57所使用之方法，酚24以曱烷磺酸 2-芊氧基-乙酯之烷基化反應，獲得114，為黃色油。產量（0.950 克，64%) : iH NMR (400 MHz, CDC13) d 7.84-7.87 (m，1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 8H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73-3.82 (m, 3H), 3.60-3.63 (m, 2H), 1.99 (t, J = 6.4 Hz, 1H). 步驟2 :按照關於實例57所使用之方法，2-(2-(3-(2-(爷氧基） 乙氧基）苯氧基）乙基）異吲哚啉-1,3-二酮之鄰苯二曱醯亞胺 分裂，獲得115，為黃色油。產量（0.225克，32%): 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32-7.37 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.48-6.53 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.11 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 159.9, 159.7, 138.3, 129.9, 128.3, 127.6, 127.5, 106.8, 106.7, 101.2, 72.1, 70.2, 68.2, 67.1, 40.9. MS ： 288 [M+l]+. 步驟3 :於胺115 (1.3克，4.5毫莫耳）在DCM (40毫升）中之 經攪拌溶液内，添加三乙胺（2毫升，13.6毫莫耳）。使反應 混合物冷卻至0°C。於其中添加（Boc)20 (1.2克，5.4毫莫耳）， 134931-2 -400- 200922548 並將所形成之混合物攪拌2小時，於此段期間内，發現轉化 已完成。在減壓下移除DCM後，將反應混合物以醋酸乙酉旨 萃取。在以水與鹽水洗滌後，使有機相以無水Na2s〇4脫水 乾燥。使其濃縮，而得粗製黃色油。藉急驟式層析純化 (15-30%醋酸乙S旨.己炫^梯度液）’獲得胺基甲酸第三-丁酉旨 116，為淡黃色油。產量（1.2 克，68%): 1 H NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.27-7.38 (m, 5Η), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.49-6.55 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51-3.53 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). 步称4 .使胺基曱酸g旨116 (1.2克’ 3.1毫莫耳）在乙醇（5〇毫 升）中之經擾拌溶液脫氣，並以氮務氣。於其中添加PWC (150 宅克，10%) ’且將燒瓶抽氣’及以氫條氣。將此混合物於 室溫及氫氣瓶下攪拌過夜。然後，使此懸浮液經過矽藻土 墊過濾。將濾餅以乙醇洗滌。濃縮濾液，而得醇117，為黃 色油。產量（0_69 克，75%) : 1H NMR (400 MHz，DMSO-d6) ά 7.13-7.17 (m, 1Η), 6.46-6.52 (m, 3H), 3.91-3.96 (m, 4H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H). 步驟5 :於醇117 (0.135克，0.39毫莫耳）在THF (10毫升）中 之溶液内，添加二氧陸圜中之HC1(1〇毫升），並將反應混合 物在室溫下攪拌過夜。於減壓下移除溶劑後，使用濃氨使 殘留物鹼化至pH 10，接著以DCM萃取。藉急驟式層析純化 (0-(9.5-0.5) MeOH-NH3 )-DCM 梯度液），獲得實例 141，為黃色 油。產量（0.446 克，82%): NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.17-7.22 (m, 1H), 6.51-6.57 (m, 3H), 4.12 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.0 Hz, 134931-2 -401 · 200922548 2H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 5.0 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 160.4, 159.5, 130.5, 107.8, 107.3, 102.0, 70.6, 64.7, 60.0, 38.7. MS ： 198 [M+l]+. 實例142 (3-(3-胺基丙基)-5•(環己基甲氧基）苯基）甲醇之製備
nh2 HO、 cr° (3-(3-胺基丙基）-5-(環己基曱氧基）苯基）曱醇係按照圖式40 中所示之方法製成。 圖式40
CHO
Br 0H Cs2C03, DMF 21 CHO cX
nhc〇cf3
CHO
Br EtOAc <^/nhcocf3
Pd(OAc)2，P(摩-曱苯)3 TEA, DMF cx
NHCOCF, K2C03
MeOH，H20 cr°
.OH
NH, 步驟1:按照實例154中所使用之方法，3-溴基-5-羥基苯曱 醛使用（溴基曱基）環己烷之烷基化作用，獲得苯曱醛118。 產量（2.4 克，81%) : NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.88 (s, 1H)，7.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 134931-2 -402- 200922548 1.66-1.88 (m, 6H), 1.14-1.36 (m, 3H), 1.00-1.11 (m, 2H). 步驟2 :按照實例10中所使用之方法，苯甲醛118與队稀 丙基-2,2,2-三氟乙醯胺之偶合，惟使用DMF作為溶劑，獲得 烯烴119 ’為白色固體。產量（1.1克，77%): 1 η NMR (400 MHz， DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1Η), 9.72 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (t, J =2.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 6.40 (dt, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.58-1.82 (m, 6H), 0.98-1.28 (m, 5H). 步驟3 :按照實例10中所使用之方法，烯烴119之氫化作 用’獲得化合物120，為白色固體。產量（G o%克，47%) : 1Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.72-6.74 (m, 2Η), 6.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.66-1.88 (m, 8H), 1.20-1.38 (m, 3H), 1.02-1.11 (m, 2H). 步驟4 :按照實例l〇中所使用之方法，化合物i2〇之去除 保護’獲得實例142 ’為淡黃色油。產量（0.22克，95%): 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.72-6.74 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64-1.88 (m, 8H), 1.14-1.34 (m, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H). 實例143 5-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）戊烷j.醇之製備
jfS 。人nh2 5-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）戊烷小醇係按照關於實例7所 使用之方法，接著為如下文所述之去除保護製成。 步驟1:酚24與5-(第三-丁基二甲基-依蘭基(iianyl)氧基）戊烷 134931-2 -403- 200922548 -1-醇之Mitsunobu反應，獲得2-(2-(3-(5-(第三-丁基二甲基石夕烧基 氧基）戍氧基）苯氧基）乙基）異p引嗓琳-1，3-二酮，為黃色油。產 量（1.4 克，82%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.85-7.87 (m，2H)， 7.71-7.73 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.60-3.68 (m, 4H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). 步驟2 : 2-(2-(3-(5-(第三-丁基-二曱基-矽烷基氧基戊氧基） 苯氧基）乙基）異β哚啉-1,3-二酮之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲 得2-(3-(5-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）戊氧基）苯氧基）乙 胺，為黃色油。產量（0.65 克，64%): 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12-7.16 (m, 1Η), 6.45-6.50 (m, 3H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J =5.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 4H), 0.84 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). 步驟3 : TBS-醚係藉下述程序分裂··於2-(3-(5-(第三-丁基二 甲基矽烷基氧基）戊氧基）苯氧基）乙胺（0.64克，1.8毫莫耳）在 THF (10毫升）中之經攪拌溶液内，添加6Ν Ηα (1毫升），並 將所形成之混合物於室溫下授拌24小時。在減壓下蒸發溶 劑’且使用濃NH4 OH致使反應混合物至高達pH 1〇，並以 DCM卒取。使有機層以無水Na2 s〇4脫水乾燥，過濾，及在 減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（〇_(9.5_〇.5) MeOH-NH3 )-DCM 梯度液）’獲得實例26，為淡黃色半固體。產量（0.34克，77%): lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ά 7.12-7.16 (m, 1H), 6.46-6.49 (m, 3H),
3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 4H). 13C NMR 134931-2 404- 200922548 (100 MHz, DMSO-d6) ¢5 160.4, 130.3, 107.1, 107.0, 101.6, 70.6, 67.9, 61.1, 41.4, 32.7, 29.0, 22.6. MS ： 240 [M+l]+. 實例144 4-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）丁醯胺之製備
4-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）丁醯胺係按照關於實例133所 使用之方法製成。 步驟1 :與甲醇性氨（2M溶液）之醯胺偶合，獲得2-(3-(4-胺 基-4-酮基丁氧基）苯氧基）乙基胺基曱酸第三-丁醋，為黃色 半固體。產量（0.700 克，70%):1HNMR(400MHz，CDCl3)67.14- 7.18 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 5.35-5.55 (in, 2H), 4.99 (bs, 1H), 3.98-4.02 (m, 4H), 3.51-3.54 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). 步驟2: 2-(3-(4-胺基-4-酮基丁氧基）苯氧基）乙基胺基甲酸第 三· 丁酯之Boc去除保護，獲得實例144鹽酸鹽，為白色固 體。產量（0.200 克，35%): 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.17-7.21 (m, 1H), 6.51-6.56 (m, 3H), 4.12 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 173.6, 159.7, 159.0, 130.0, 107.4, 106.8, 101.4, 67.0, 64.2, 38.2, 31.2, 24.6. MS ： 239 [M+l]+. 實例145 2-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基)-1-苯基乙醇之製備 134931-2 -405- 200922548
2-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）4_苯基乙醇係按照關於實例18 所使用之方法製成。 步驟1 :酚24以氧化苯乙烯之烷基化反應，獲得2-(2-(3-(2-經基-2-苯基乙氧基）苯氧基）乙基）異丨哚啉―丨头二酮，為黃色 油。產量（0.85 克，50%) : 1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.99 (d，J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.60-6.65 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.79-4.82 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72-3.84 (m, 4H). 步驟2 : 2-(2-(3-(2-羥基-2-苯基乙氧基）苯氧基）乙基）異啕哚 啉-1,3-二酮之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得實例145，為灰白 色固體。產量（0.10 克，36%) : 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) (5 7.43-7.45 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 4.88-4.90 (m, 1H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (t J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H). 13C NMR (l〇〇 MHz? DMSO-d6) ¢5 160.4, 160.2, 142.9, 130.4, 128.5, 127.7, 126.9, 107.4, ίο? 〗 101.7, 73.5, 71.3, 70.7, 41.4. MS ： 274 [M+l]+. 實例146
3-胺基-1-(2-溴基-5-(環己基甲氧基）苯基）丙小醇之製備 3-胺基-1-(2-溴基-5-(環己基甲氧基）苯基）丙小醇係按照關 於實例1與4所使用之方法製成。 134931-2 -406- 200922548
16.8, 6.8 Hz, 1H), 1.66-1.88 (m, 6H), 1.18-136 (m, 3H), 1.02-1.16 (m, 2H). 步驟3 ·按照關於實例4所予之程序，3_(2_溴基_5_(環己基 曱氧基）苯基）-3-羥基丙烷腈使用硼烷_THF之還原作用，獲得 實例146 ’為無色油。產量（〇 22克，97%):丨η NMR (4〇〇 MHz, MeOD) δ 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74-2.86 (m, 2H), 1.66-1.92 (m, 6H), 1.16-1.38 (m, 3H), 1.02-1.14 (m, 2H). (1，2-順式）-2-((3·(3·胺基丙基）苯氧基）曱基)環己醇之製備 實例147
(1,2-順式）-2-((3-(3-胺基丙基）苯氧基）曱基）環己醇係按照圖 式41中所示之方法製成。 134931-2 •407· 200922548 / Ο Ο
NaBH, EtOH 圖式41 OH Ο
121
步驟1.於2-酮基環己烷羧酸乙酯（121) (5.09克，29.9毫莫耳） 在EtOH (無水，30毫升）中之冷（0°C )溶液内，添加石朋氫化鈉 (1.25克，33.0毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘， 然後添加水（25毫升）與飽和NaHCO3(50毫升）。將混合物攪拌 15分鐘，接著以己烷（3 X 40毫升）、EtOAc :己烷（1:1，50毫 升）、EtOAc (50毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗務， 在減壓下濃縮，及藉急驟式層析純化（5%至40% EtOAc/己烷 梯度液），而得同侧-醇122與對侧-醇123，為無色油類。產 量（同側-1.73克，34%;對側-0.63克，12%); 1HNMR(400MHz, DMSO-d6) 5 同側：4.44 (dd, J = 0.4, 4.5 Hz, 1H), 4.07-4.12 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 2H), 2.33 (dt, J = 3.5, 11.7 Hz, 1H), 1.55-1.72 (m, 3H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 1H), 1.24-1.32 (m, 1H), 0.8-1.2 (m, 1H), 134931-2 -408- 200922548 1.14 (t，J = 7.0 Hz, 3H);對側：4.71 (d，J = 5.7 Hz, 1H)，4.01 (q，J = 7 0
Hz, 2H), 3.42-3.52 (m, 1H), 2.08 (ddd, J = 3.7, 9.8, 13.5 Hz, 1H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.02-1.33 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 步驟2.在氬氣下’於同側_g旨122 (1.05克，6.10毫莫耳）在無 水乙醚（20毫升）中之冷（(TC )溶液内，添加LiA1H4溶液（2M， 2.5毫升）。將反應混合物在〇°c下攪拌3〇分鐘，然後慢慢添 加飽和NasSO4溶液（總計i毫升），同時攪拌4〇分鐘。白色沉 澱物已形成，並添加無水MgS〇4。將混合物在室溫下攪拌5 分鐘，過濾，及在減壓下濃縮濾液，藉急驟式層析純化（3〇% 至70% EtOAc/己烷梯度液）’獲得同側_二醇124，為無色油。 產量（0.44 克，63%); 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 4.18 (t, J = 5.3
Hz, 1H), 4.10 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.39 (ddd, J = 5.5, 6.5, 11.9 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 5.3, 6.1, 11.4 Hz, 1H), 1.43-1.64 (m, 3H), 1.24-1.42 (m, 5H), 1.10-1.20 (m, 1H). 步驟3·在氬氣及室溫下，於同側_二醇124 (o.44克，3 85毫 莫耳）與N，N-二甲胺基吡啶(Dmap) (0.485克，3.97毫莫耳）在無 水c^cidio毫升）中之溶液内，添加氯化對_甲苯磺醯（〇767 克’ 4.02宅莫耳）在無水CH2 Cl2 (5毫升）中之溶液。將反應混 合物在室溫下攪拌22小時’並添加三乙胺（〇.5毫升）。將混 合物再攪拌100分鐘，在減壓下濃縮，添加水，且以EtOAc 萃取兩次產物。將合併之有機層以鹽水洗滌，在減壓下濃 备百’及藉急驟式層析純化（20%至70% EtOAc/己烷梯度液）， 獲得單-甲苯磺醯基化同侧-二醇125，為無色油。產量（0.732 克 ’ 71%)。NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.72-7.77 (m, 2H)， 13493K2 •409· 200922548 7.43-7.47 (m, 2H), 4.39 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 6.9, 9.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 7.8, 9.4 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.42-1.59 (m, 3H), 1.05-1.32 (m, 5H). 步驟4.將同側-甲苯磺酸酯i25 (0.334克，124毫莫耳）、鄰 苯二甲醯亞胺58 (0,432克，1·54毫莫耳）、碳酸铯（〇·562克，1.73 宅莫耳）在無水DMF (8毫升）中之混合物，於60°C及氬氣下 授拌18小時’然後在減壓下濃縮，添加水，並以Et〇Ac萃取 三次產物。將合併之離份以飽和NH4C1、鹽水洗滌，及在減 屢下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（2〇%至70% Et〇Ac/ 己烧梯度液），而得同側-醚126，為無色油。產量（0.191克， 41%)。4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.76-7.85 (m, 4H)，7.09 (t，7.6
Hz, 1H), 6.69-6.74 (m, 2H), 6.61-6.65 (m, 1H), 4.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 7.0, 9.2 Hz, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 6.9, 9.2 Hz, !H), 3.53-3.60 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1-73-1.80 (m, 1H), 1.51-1.66 (m, 3H), 1.28-1.44 (m, 4H), 1.17-1.25 (m, 1H)‘ 步驟5.鄰苯二曱醯亞胺126之去除保護係按照實例7中所 述之程序進行，惟將反應物在5〇°C下攪拌18小時。藉急驟 式層析純化（75%至100%之5% 7N NH3/MeOH在CH2C12-己烷梯 度液中）’獲得實例147，為白色固體。產量（0.063克，72%)。 ^ NMR (400 MHz, CD3OD) (5 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69-6.77 (m, 3H), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 7.4, 9.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 6.85, 9-2 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.85-1.94 (m, !H), 1.62-1.83 (m, 5H), 1.26-1.57 (m, 4H) ； 13C NMR (100 MHz, 134931-2 •410· 200922548 CD3OD) (5 159.7, 143.7, 129.1，120.5, 114.5, 111.6, 70.7, 69.4, 45_4, 40.9, 35.45, 34.4, 33.1, 28.45, 25.3, 24.8 ； RP-HPLC 97.0% (AUC) ESI MS m/z =264.5 [M+H]+. (1，2-反式）-2-((3-(3-胺基丙基）苯氧基）甲基）環己醇之製備 實例148
(1,2-反式）-2-((3-(3-胺基丙基）苯氧基）甲基）環己醇係按照關 於實例147所使用之方法製成。 步驟1.在氬氣下，於對側-醋123 (1.05克，6.10毫莫耳）在無 水乙醚（20毫升）中之冷（〇°C )溶液内，添加LiAlH4溶液（2M， 2.5毫升）。將反應混合物在〇°c下攪拌30分鐘，然後慢慢添 加飽和NaaSO4溶液（總計1毫升），同時攪拌4〇分鐘。白色沉 殿物已形成，並添加無水MgS〇4。將混合物在室溫下授拌5 分鐘，過濾，及在減壓下濃縮濾液，藉急驟式層析純化（3〇% 至70% EtOAc/己烷梯度液），獲得（iS，2R)_2-(羥甲基）環己醇， 為無色油。產量（044 克，63%) ; 4 NMR (400 MHz, DMSad6：) δ 4.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 4.7, 5.7 Hz, 1H), 3.55 (dt, J = 4.7, 10.4 Hz, 1H)，3.29 (dt，J = 6.1，12.3 Hz, 1H)，3.12 (七重峰，j = 4 9 Hz， 1H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.50-1.63 (m, 2H), 0.99-1.25 (m, 4H), 0.84-0.95 (m，1H)· 步驟2.在氬氣及室溫下，於（1S，2R)_2_(經甲基）環己醇（〇44 克，3.85毫莫耳）與n，N-二甲胺基吡啶（DMAP) (0.485克，3·97 宅莫耳）在無水CH2 CL (10毫升）中之溶液内，添加氣化對甲 134931-2 -411 - 200922548 苯磺醯（0.767克’ 4.02毫莫耳）在無水CH2Cl2(5毫升）中之溶 液。將反應混合物在室溫下攪拌22小時，並添加三乙胺（0.5 毫升）。將混合物再攪拌1〇〇分鐘’在減壓下濃縮，添加水， 且以EtOAc萃取兩次產物。將合併之有機層以鹽水洗滌，在 減壓下濃縮’及藉急驟式層析純化（2〇%至70% EtOAc/己烷梯 度液）’獲得（(lR，2S)-2-經基環己基）甲基4-苯續酸甲酯，為無 色油。產量（0.732 克，71%)。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.72- 7.76 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, J =3.1, 9.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.46-1.65 (m, 3H), 1.34-1.42 (m, 1H), 0.85-1.16 (m, 4H). 步棘3.將（(lR,2S)-2-經基環己基）甲基4_苯石黃酸甲酯（〇 334 克，1.24毫莫耳）、化合物58 (0.432克，1.54毫莫耳）、碳酸铯 (0.562克，1.73毫莫耳）在無水DMF (8毫升）中之混合物，於60 °C及氬氣下攪拌18小時，然後在減壓下濃縮，添加水，並 以EtOAc萃取三次產物。將合併之離份以飽和Nh4 C1、鹽水 洗滌’及在減壓下濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（2〇% 至70% EtOAc/己烷梯度液）’而得2-(3-(3-(((lR,2S)-2-羥基環己基） 甲氧基）苯基）丙基）異吲哚啉-1,3-二酮，為無色油。產量（0.191 克，41%)。4 NMR (400 MHz，DMS0-d6) (5 7.76-7.85 (m，4H)，7.09 (t， 7.6 Hz, 1H), 6.69-6.74 (m, 2H), 6.61-6.65 (m, 1H), 4.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 7.0, 9.2 Hz, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 6.9, 9.2 Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.73- 1.80 (m, 1H), 1.51-1.66 (m, 3H), 1.28-1.44 (m, 4H), 1.17-1.25 (m, 134931-2 -412- 200922548 步驟4. 2-(3-(3-(((lR,2S)-2-羥基環己基）甲氧基）苯基）丙基）異 吲哚啉-1,3-二酮之去除保護係按照實例7中所述之程序進 行，惟將反應物在50°C下攪拌18小時。藉急驟式層析純化 (75%至100%之5% 7N NH3 /MeOH在CH2 Cl2 -己烷梯度液中），獲 得實例148，為白色固體。產量（0.063克，72%)。1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69-6.77 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 3.3, 9.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 6.7, 9.2 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.91-2.0 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 3H), 1.19-1.38 (m, 4H) ； 13C NMR (100 MHz, CD3OD) 5 159.7, 143.7, 129.1, 120.5, 114.5, 111.6, 70.7, 69.4, 45.4, 40.9, 35.45, 34.4, 33.1, 28.45, 25.3, 24.8； RP-HPLC 98.2% (AUC), ESI MS m/z = 264.5 [M+H]+. 實例149 4-(3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）丁醯胺之製備
4-(3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）丁醯胺係按照圖式42中所示 之方法製成。 134931-2 413- 200922548 圖式42
AMeCN ίΓ^Ι BH3-DMS K〇tBu HO^^Y^CN ΒΟΗ HO ▽ 丫〜-^—
11 O 127 OH 128 0H Et3N, DCM
O
步驟1 :於K〇tBu (4·5克，40毫莫耳）在THF (20毫升）中，已 冷卻至-50°C之經攪拌懸浮液内，逐滴添加乙腈（1.88毫升， 36毫莫耳），歷經5分鐘期間。將所形成之混合物在-50°C下 攪拌30分鐘，接著慢慢添加3-羥基苯曱醛（11) (2.0克，16.3毫 莫耳）在THF (10毫升）中之溶液，歷經10分鐘期間。然後， 使其溫熱至〇°C，並再攪拌3小時，於此段期間内，發現反 應已完成。藉由緩慢添加冰水使反應淬滅，接著以EtOAc 萃取。將合併之有機物質以水、鹽水洗滌，並以Na2S04脫 水乾燥。使已過濾之溶液在減壓下濃縮，而得黃色油，使 其藉急驟式管柱層析純化（0至20% E；tOAc-己烷梯度液），獲得 腈 127，產量（2.1 克，80%) : NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.27 (s， 1Η), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.91-5.03 (m, 1H), 2.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H). 步驟2 :在0°C下，於腈127 (2.1克，12.8毫莫耳）在THF (20 毫升）中之經攪拌溶液内，添加BH3 · DMS (3.67毫升，38.6毫 莫耳）。在添加完成後，移除冷卻浴，並使所形成之混合物 134931-2 -414- 200922548 逐漸溫熱至回流’且保持過夜。然後，使其在冰浴中冷卻， 並藉由緩慢添加大為過量之MeOH使反應淬滅。於室溫下搜 拌約2小時後’在減麗下移除過量溶劑，將殘留物再一次以 MeOH處理，及蒸發。重複此程序三次。接著，將褐色油施 加至急驟式矽膠管柱上，並溶離（〇至15% p:1 Me()H_NHj_ DCM梯度液）’獲得3-(3-胺基-1-經丙基）齡（128)，為褐色固 體。產量（1.7 克，81%) : 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.04-7.09 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J - 7.2, 5.6 Hz, 1H), 2.57-2.66 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H) 步驟3 :於胺128 (l·7克’ i〇_i毫莫耳）在1‘二氧陸圜（2〇毫 升）中之溶液内，添加K2C〇3 (1.7毫升，12.2毫莫耳），接著緩 慢添加（Boc)2〇 (2.5毫升，11.1毫莫耳）。將混合物於室溫下 擾拌2小時’然後藉由添加水使反應淬滅，接著以醋酸乙酿 萃取。將有機層以水與鹽水溶液洗滌，以無水Na2S〇4脫水 乾燥’過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（〇至2〇% EtOAc-己烷梯度液）’獲得3-羥基-3-(3-羥苯基）丙基胺基甲酸 第三-丁酯（129)，為灰白色固體。產量（2.1克，78%) : 1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.05-7.10 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.92-2.98 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). 步驟4 :將胺基甲酸酯129 (2.1克，7.9毫莫耳）、溴基丁酸 乙酯（1.24毫升，8·7毫莫耳）及碳酸鉋（3.84克，11.7毫莫耳） 在DMF (20毫升）中之懸浮液，於70°C下加熱24小時。使反應 混合物冷卻，並藉由添加水使反應淬滅，且以醋酸乙酯萃 134931-2 -415 - 200922548 取。將有機萃液以水洗務，以無水~〇4脫水乾燥。在減 壓下過濾、，及濃縮，獲得粗產物，使其藉急驟式 烷-醋酸乙酿（0-30%)梯度液），獲得4_(3识第三_曰丁氧幾基胺 基Η-經丙基）苯氧基）丁酸乙醋（13〇)，為黃色固體。產厌量土^ 克 ’ 79%) : NMR (400 MHz，CDC13 ⑷·22 (d，J = 8 4 Ηζ，1Η) 6.90-6.93 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.4 Ηζ> 4 J4 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (t, j = 6.〇 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz? 2H)> 2.40-2.54 (m, 3H), 1.98-2.20 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, J = η2 Hz, 2H). 步驟5:於THF (80毫升）與Me0H (2〇毫升）中之醋i3〇 (23 克，6.0毫莫耳）内，添加Na〇H溶液（8毫升，2n)。將所形成 之混合物於室溫下攪拌過夜，接著於減屋下移除溶劑，並 藉由添加冷稀HC1調整PH至6。然後，將其aDCM萃取。以 水洗滌有機層，以無水N^SO4脫水乾燥，過濾，及在減壓 下濃縮，而得4-(3-(3-(第三-丁氧羰基胺基）小羥丙基）苯氧基） 丁酸（131)。將產物直接利用於下一轉變。產量（194克， H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.18-7.22 (m, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.18 (bs, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.4
Hz, 2H), 2.93-2.99 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 9H). 步驟6 :將酸131 (0.5克’丨4毫莫耳卜H〇Bt (〇 26〇克，2 8 毫莫耳）及EDC1 (0.325克，1.7毫莫耳）在DCM (20毫升）中之混 合物’於室溫下攪拌2小時。於其中添加甲醇中之氨q毫升， 2M) ’並將混合物再授摔3小時。藉由添加水使反應淬滅， 且以DCM萃取。將有機層以水洗滌，以無水Na2S04脫水乾 134931-2 -416- 200922548 燥，過濾’及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（〇至2% DCM_ 曱醇梯度液），獲得醯胺132，為黃色油。產量（0.31克，63%): 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.31 (bs, 1Η), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.75-6.77 (m, 3H), 5.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-3.0 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
步驟7 :於醯胺132 (0.31克’ 0.9毫莫耳）在EtOAc (10毫升） 中之溶液内’添加二氧陸園中之HC1 (3毫升，4M)。將所形 成之混合物於室溫下攪拌過夜。然後，使其在減壓下濃縮， 而得實例149鹽酸鹽，為黃色油。產量（0.072克，33%): 1 η NMR
(400 MHz, DMSO-d6) 5 7.21-7·26 (m，1Η)，6.86-6.88 (m, 2Η)，6.80 (dd，J =7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88-1.94 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 174.2, 159.0, 147.4, 129.7, 118.2, 113.3, 112.1, 70.0, 67.3, 37.0, 36.7, 31.8, 25.2. MS ： 253 [M+l]+. 實例150 2-(3-(3-胺基丙基）苯氧基)·ι·苯基乙醇之製備
2-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）-1-苯基乙醇係按照關於實例32所 使用之方法製成。 步驟1 :酚58以氧化苯乙烯之烧基化反應，獲得2-(3-(3-(2-經基-2-本基乙氧基）本基）丙基）異p朵ρ林-1，3-二嗣，為黃色 油。產量（〇·78 克，58%): 1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.50-7.54 (m， 134931-2 -417· 200922548 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 5H), 7.16-7.20 (m, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H). 步称2 : 2-(3-(3-(2-經基-2-苯基乙氧基）苯基）丙基）異 < 嗓p林 -1，3-二酮之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得實例25，為灰白色粉 末。產量（0.31 克，60%): 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.43-7.46 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 3H), 4.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48-2.56 (m, 4H), 1.56-1.63 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.5, 144.0, 142.5, 129.2, 128.0, 127.2, 126.4, 120.6, 114.5, 111.7, 72.9, 70.9, 41.2, 35.1, 32.6. MS ： 272 [M+l]+. 實例151 5-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）戊烷-ΐ·醇之製備 jPi NH2 5-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）戊烷_1_醇係按照關於實例59與 143所使用之方法製成。 步驟1 :酚58與5-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）戊烷小醇 之Mitsunobu反應’獲得2-(3-(3-(5-(第三-丁基二甲基矽烷基氧 基）戊氧基）苯基）丙基）異丨嗦淋-1,3-二酮，為黃色油。產量 (0.725 克，44%) : iH NMR (400 MHz，CDC13) <5 7.80-7.83 (m，2H)， 7.68-7.72 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.99-2.07 (m, 134931-2 -418- 200922548 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). 步驟2 : 2-(3-(3-(5-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基）戊氧基） 苯基）丙基）異吲哚啉-1,3-二酮之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得 3-(3-(5-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）戊氧基）苯基）丙胺，為 黃色油。產量（0.52 克，95%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3 7.14-7.19 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 3H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 4H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
步驟3 : TBS醚係根據下述程序分裂：於THF (10毫升）中 之3-(3-(5-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）戊氧基）苯基）丙胺 (0.51克，1.4毫莫耳）内，添加6N HC1 (1毫升），並將反應混 合物在室溫下攪拌24小時。在減壓下蒸發溶劑，且使用濃 氨，致使反應混合物至高達pH 10，並以DCM萃取。使有機 層以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉急 驟式層析純化（0-(9.5-0.5) MeOH-NH3 )-DCM梯度液），獲得實例 151，為淡黃色油。產量（0.23 克，70%): 1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.13-7.17 (m, 1H), 6.70-6.74 (m, 3H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40 (t, J =6.0 Hz, 2H), 2.51-2.57 (m, 4H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.7, 143.9, 129.2, 120.4, 114.5, 111.5 , 67.2, 60.6, 41.2, 35.1, 32.6, 32.2, 28.7 , 22.2. MS ： 238 [M+l]+. 實例152 1-(3-(3-胺基丙基）苯氧基)-3-甲基丁 -2_醇之製備 134931-2 -419· 200922548
1-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）-3-曱基丁 -2-醇係按照關於實例％ 所使用之方法製成。 步釋1 :盼58以1,2-環氧基-3-曱基丁烧之烧基化反應，獲 付2-(3-(3-(2-輕基-3-甲基丁氧基）苯基）丙基）異4丨嗓p林-1，3-二 酮，為黃色油。產量（1.105 克，76%): 4 NMR (400 MHz，CDCiy (5 8.11-8.14 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-2.03 (m, 5H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 步驟2 : 2-(3-(3-(2-羥基-3-甲基丁氧基）苯基）丙基）異啕哚啉 -1，3-二酮之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得實例152，為黃色油。 產量（0.48 克，75%) : 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) <5 7.14-7.17 (m， 1H), 6.71-6.75 (m, 3H), 4.76-4.77 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.52-3.55 (m, 1H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 1H), 0.88-0.92 (m, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 159.2, 144.4, 129.6, 120.9, 115.0, 112.0, 73.3, 70.8, 41.6, 35.6, 33.1, 31.0, 19.6, 17.7. MS ： 238 [M+l]+. 實例153 1-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）_3_甲基丁 -2_醇之製備
1-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基)_3_甲基丁 _2_醇係按照關於實例 以所使用之方法製成。 134931-2 -420- 200922548 步驟1 :酚24以1，2-環氧基-3-曱基丁烷之烷基化反應，獲 得2-(2-(3-(2-羥基-3-甲基丁氧基）苯氧基）乙基）異峭哚啉-二 酮，為黃色油。產量（1.0 克，76%) : 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.01-8.03 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.49-6.54 (m, 3H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.98-4.02 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 3H), 3.68-3.73 (m, 1H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 步驟2 : 2-(2-(3-(2-羥基-3-甲基丁氧基）苯氧基）乙基）異啕哚 啉-1,3-二酮之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例153，為黃色 油。產量（0.45 克，69%): 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.12-7.17 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 3H), 3.86-3.90 (m, 3H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.72-1.78 (m, 1H), 0.89 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 5.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 160.5, 160.4, 130.3, 107.2, 107.1, 101.7, 73.3, 71.0, 70.6, 41.4, 31.0, 19.6, 17.7. MS ： 240 [M+l]+. 實例154
s 2-(3-(環己基甲氧基)-5-甲基苯氧基）乙胺之製備 2-(3-(環己基甲氧基）-5-甲基苯氧基）乙胺係按照圖式43中 所示之方法製成。 134931-2 •421 - 200922548 圖式43
cr
CP
KOtBu, DMF 60 °C
KOtBu, DMF 60 °C
cr
步驟1 ··於5-曱苯-1,3-二醇· h2〇 (1 〇克，7 0毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液内，添加第三-丁醇鉀（〇 86克，77毫莫耳）。 將混合物在60°C下攪拌1小時。於混合物中，添加（漠基甲 基）環己烷（1.2克，7.0毫莫耳）。將反應混合物在6〇°c下攪拌 18小時，在真空下濃縮，於水(4〇毫升）與醋酸乙酯⑼毫升） 之間作分液處理。使醋酸乙酯部份以Na2S04脫水乾燥。藉 層析純化（10至30% EtOAc-己烷梯度液），獲得3-(環己基曱氧 基）-5-甲基盼（133)，為淡黃色固體。產量（〇.4〇克，26%): 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.31 (s, 1H), 6.20-6.22 (m, 2H), 4.62 (bs, 1H), 3.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.64-1.88 (m, 6H), 1.16-1.34 (m, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H). 步驟2:將酚133 (0.41克，1.85毫莫耳）、甲烷磺酸2_(第三_ 丁氧羰基胺基）乙酯（0.42克，2.22毫莫耳）及碳酸鉋（〇·72克， 2_22先莫耳）在DMF (1〇宅升）中之混合物，於6〇°c下加熱μ 小日守，在真空下濃縮，於水（4〇毫升）與醋酸乙醋⑼毫升） 之間作分液處理。使醋酸乙酯部份以NkSO4脫水乾燥。藉 層析純化（10至30% Et0Ac_己烷梯度液），獲得胺基甲酸酯 134931-2 -422- 200922548 134 ’ 為淡黃色油。產量（0.40 克，60%): 1H NMR (400 MHz, CDC13) 占 7.21 (s, 1H)，6.17-6.33 (m, 3H)，4.96 (bs，1H)，3.97 (t，J = 4.8 Hz，2H)， 3.69 (d，J = 6.4 Hz, 2H)，3.50 (q，J = 5.2 Hz, 2H)，2.27 (s，3H)，1.67-1.86 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.15-1.33 (m, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H). 步驟3:胺基甲酸酯134之去除保護係按照實例5中所使用 之方法進行，獲得實例154鹽酸鹽，為白色固體。產量（0.25 克 ’ 76%): iH NMR (400 MHz, CD3OD) 5 6.37-6.39 (m，2H)，6.32-6.34 (m, 1H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.65-1.88 (m, 6H), 1.16-1.36 (m, 3H), 1.01-1.10 (m, 2H). 實例155 (4-(3-(3-胺基-1_羥丙基）苯氧基）_N-甲基丁醯胺之製備
(4-(3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）-N-甲基丁醯胺係按照關於 實例149所使用之方法製成。 步驟1 :化合物131與甲胺之酸-胺偶合，獲得3-羥基 -3-(3-(4-(甲胺基）-4-酮基丁氧基）苯基）丙基胺基曱酸第三-丁 酯，為黃色油。產量（0.24 克，47%) : NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.77 (bs, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.75-6.77 (m, 2H), 5.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 2.56 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). 步驟2 : 3-羥基-3-(3-(4-(甲胺基）-4-酮基丁氧基）苯基）丙基胺 134931-2 -423- 200922548 基甲酸第三-丁酯之BOC-去除保護，獲得實例155鹽酸鹽，為 白色固體。產量（0.1 克，62%) : 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) ^ 7.21-7.26 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.4,2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.21 (t, J = 7.4,2H), 1.86-1.94 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 171.9, 158.5, 146.9, 129.2, 117.7, 112.8, 111.7, 69.6, 66.8, 36.5, 36.3, 31.6, 25.4, 24.9. MS : 267 [M+l]+. 實例156 4-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）丁 -1-醇之製備
4-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）丁 -1-醇係按照關於實例143所 使用之方法製成。 步驟1 :酚24與4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丁 -1-醇之 Mitsunobu反應，獲得2-(2-(3-(4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基） 丁氧基）苯氧基）乙基）異Μ丨嗓11 林-1,3-二酮，為黃色油。產量（1,3 克，78%) : 1H NMR (400 MHz，CDC13) (5 7.84-7.87 (m，2Η), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.42-6.49 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H). 步驟2 : 2-(2-(3-(4-(第三-丁基二曱基矽烷基氧基）丁氧基）苯 氧基）乙基）異啕哚啉-1,3-二酮之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得 2-(3-(4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丁氧基）苯氧基）乙胺， 為黃色油。產量（0.70 克，74%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13-7.18 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 3H), 3.94-3.99 (m, 4H), 3.68 (t, J = 6.2 134931-2 -424- 200922548
Hz, 2H), 3.07 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H). 步驟3 : 2-(3-(4-(第三-丁基二甲基矽烷基氧基）丁氧基）苯氧 基）乙胺之TBDMS去除保護，獲得實例156，為灰白色固體。 產量（0.135 克，29%): 1 H NMR (400 MHz, CDC13) <5 7.12-7.16 (m，1H)， 6.45-6.50 (m, 3H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.51-1.59 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) 5 159.9, 159.8, 129.9, 106.7, 106.6, 101.2, 69.9, 67.4, 60.4, 40.8, 29.0, 25.4. MS ： 226 [M+l]+. 實例157 4-(3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基)·ν，Ν-二甲基丁醯胺之製備
4-(3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）_ν,Ν-二甲基丁醯胺係按照實 例149中所使用之方法製成。 步驟1 :化合物131與二甲胺之酸_胺偶合，獲得二 曱胺基）冰酮基丁氧基）苯基）-3-羥丙基胺基甲酸第三-丁酯， 為黃色油。產量（0.3 克，57%): 1H NMR (400 MHz，CDC13) <5 7.77 (bs, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92- 2.98 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). 步驟2 : 3-(3-(4-(二甲胺基）冰明基丁氧基）苯基）_3_羥丙基胺 基甲酸第三-丁酯之Boc去除保護，獲得實例157鹽酸鹽，為 134931-2 -425· 200922548 白色固體。產量（0.09 克，45%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.21-7.25 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.4, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.2, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.42 (t, J = 7.0, 2H), 1.79-1.93 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (5 171.8, 159.0, 147.4, 129.7, 118.5, 113.3, 112.1, 70.0, 67.2, 37.1, 37.0, 36.8, 35.3, 29.1, 24.9. MS ： 281 [M+l]+. 實例158 1-(3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基)-3-甲基丁 -2·醇之製備
1-(3-(3-胺基-1-經丙基）苯氧基）各曱基丁 -2-醇係按照圖式44 中所示之方法製成。 圖式44
步驟1:將3-羥基苯曱醛（11) (1克，8.2毫莫耳）與丨，2_環氧基 -3-甲基丁烷（ι·3毫升’ 12.3毫莫耳）之混合物，於14〇。〇及12〇 psi壓力下微波2小時（CEM，Discover)。藉急驟式層析純化（〇 至15%丙己烷梯度液），獲得3-(2-羥基-3-曱基丁氧基）苯曱 醛（135) ’ 為黃色油。產量（1.1 克，65%): 1H NMR (4〇〇 MHz，CDC13) 9.98 (s, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 9.4, 3.〇
Hz，1H)，3.97 (dd 狀，t，J = 8.4 Hz，1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 2.23 (t, J = 4.0 134931-2 -426- 200922548
Hz，1H)’ 1.86-1.95 (m，1H)，1.05 (d, J = 6.8 Hz，3H), 1.01 (d，J = 6.8 Hz， 3H). 步驟2 :按照實例34中所使用之方法，乙腈之添加至苯甲 醛135中，獲得3-羥基-3-(3-(2-羥基、曱基丁氧基）苯基）丙腈 (136)，為黃色油。產量（0.72 克，55%): 1H NMR (4Q() MHz> eDa3 (5 7.29-7.34 (m, 1H), 6.96-7.0 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.0-5.05 (m, 1H), 4.05 (dd，J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 3 92 ⑽狀，t，j = 8 4 Hz， 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H)，1.04 (d，J = 6.8 Hz, 3H), 1.0 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 步驟3 :按照實例48中所使用之方法，腈136以bh3 · DMS 之還原作用，獲得實例158，為無色油。產量（0.49克，54%): !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.16-7.21 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.87-3.90 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 2.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.60-1.66 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.6, 148.2, 128.8, 117.8, 112.4, 111.7, 72.8, 71.2, 70.3, 42.3, 30.4, 19.1, 17.1. MS ： 254 [M+l]+ 實例159 1-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）戊烷-2-醇之製備
OH 1-(3-(2-胺基乙氧基）苯氧基）戊烷-2-醇係按照關於實例18所 使用之方法製成。 134931-2 -427- 200922548 步驟1 :酚24以1,2-環氧基戊烷之烷基化反應，獲得2-(2-(3-(2-經基戊氧基）苯氧基）乙基）異啕噪p林-1,3-二酮，為黃色油。 產量（1.1 克，84%): 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.98 (d，J = 6.8 Hz, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.68-6.73 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 3H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90-4.0 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 3H), 1.32-1.56 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 步驟2 : 2-(2-(3-(2-經基戊氧基）苯氧基）乙基）異叫卜呆淋_1，3_二 酮之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得實例159，為黃色油。產量 (0.27 克，42%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.12-7.17 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 3H), 4.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.75-3.77 (m, 1H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 1 3C NMR (100 MHz, DMSO-d6) (5 160.0, 159.9, 129.9, 106.8, 106.7, 101.2, 72.3, 70.0, 68.0, 40.9, 35.8, 18.2, 14.1. MS ： 240 [M+l]+. 實例160 2-(5-(環己基甲氧基)·2-甲基苯氧基）乙胺之製備
2-(5-(環己基曱氧基）-2-曱基苯氧基）乙胺係按照實例5與 154中所使用之方法製成。 步驟1 :按照實例154中所使用之方法，4-曱笨-1,3-二醇使 用（溴基甲基）環己烷之烷基化作用.，獲得5-(環己基曱氧 基）-2-曱基酚’為淡黃色油。產量（0.15克，8.5%): 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36-6.41 (m, 2H), 3.68 (d, J = 134931-2 -428- 200922548 6.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.64-1.89 (m, 6H), 1.14-1.34 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H). 步驟2:按照實例154中所使用之方法，環己基甲氧基）_2_ 甲基酚之烷基化作用’獲得2-(5-(環己基甲氧基）_2_甲基苯氧 基）乙基胺基甲酸第三-丁酯與5_(環己基甲氧基）_2_曱基酚之 混合物’為淡黃色油。將混合物直接使用於下一步驟反應。 步驟3:按照實例5中所使用之方法，2-(5-(環己基甲氧基）-2-曱基苯氧基）乙基胺基甲酸第三_丁酯之去除保護，獲得實例 160鹽酸鹽’為白色固體。產量（〇 〇5克，81%): 1 η NMR (4〇〇 MHz， CD3 OD) (5 7.00 (dd，J = 8.0, 0·8 Hz，1H)，6.49 (d, J = 2.4 Hz，1H)，6.44 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.68-1.88 (m, 6H), 1.20-1.36 (m, 3H), 1.01-1.11 (m, 2H). 實例161 3-胺基小(3-(2-羥基·2·苯基乙氧基）笨基）丙小醇之製備
3-胺基-1-(3-(2-羥基-2-苯基乙氧基）苯基）丙小醇係按照關於 實例158所使用之方法製成。 步驟1: 3-羥基苯甲醛以氧化苯乙烯之烷基化反應，獲得 3-(2-羥基-2-苯基乙氧基）苯曱醛，為透明油。產量（〇.9克， 48%) · !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.89 (s, 1Η), 7.23-7.41 (m, 8H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 1H), 3.93-4.0 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 1H). 134931-2 -429- 200922548 步驟2.乙腈之添加至3-(2-經基-2-苯基乙氧基）苯甲搭中， 獲得3-羥基-3-(3-(2-羥基-2-苯基乙氧基）苯基）丙腈，為音色 油。產量（0.97 克，粗製）：MS : 284 [M+l]+. 步驟3 : 3-羥基-3-(3-(2-羥基-2-苯基乙氧基）苯基）丙腈以bH3 • DMS之還原作用，獲得實例161，為無色油。產量（〇 〇8克， 10%)： NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.29-7.38 (m, 4H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 4.47-4.52 (m, 1H), 3.70 (dd, J =11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 2.49-2.51 (m, 2H), 1.55-1.62 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) <5 158.2, 148.5, 139.7, 129.2, 128.8, 128.0, 127.0, 118.5, 113.9, 113.8, 81.0, 71.5, 66.3, 42.5, 39.2. MS ： 288 [M+l]+. 3-(3_((四氫·2!!·«痕喃-2-基）甲氧基）苯基）丙_1·胺之製備 實例162
3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基）曱氧基）苯基）丙-1-胺係按照關於 實例33所使用之方法製成。 步驟1 :酚58與（四氫-2H-哌喃-2-基）曱醇之Mitsunobu反應， 獲得2-(3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基）甲氧基）苯基）丙基）異㈤哚啉 -U-二酮，為黃色油。產量（〇.2 克，18%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.81-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.76-6.79 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H), 134931-2 -430- 200922548 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H). 步驟2 : 2-(3-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基）曱氧基）苯基）丙基）異吲 哚啉-1,3-二酮之鄰苯二甲醯亞胺分裂，獲得實例162，為淡 黃色油。產量（0.112 克，90%) : iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.13-7.18 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 3H), 3.83-3.87 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 4H), 2.50-2.59 (m, 4H), 1.80-1.84 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 3H), 1.48-1.54 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.0, 144.2, 129.7, 121.0, 114.9, 112.0, 75.9, 71.2, 67.7, 41.2, 34.7, 32.9, 28.2, 26.0, 23.0. MS ： 250 [M+l]+. 實例163 1-(3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）戊烷-2-醇之製備
OH OH 3-(1-(3-(3-胺基-1-經丙基）苯氧基）戊烧-2-醇係按照關於實例 158所使用之方法製成。 步驟1 : 3-羥基苯曱醛以1,2-環氧基戊烷之烷基化反應，獲 得3-(2-羥基戊氧基）苯甲醛，為透明油。產量（0.6克，24%): 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.97 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87-3.93 (m, 1H), 2.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.42-1.62 (m, 4H), 0.98 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 步驟2:乙腈之添加至3_(2-經基戊氧基）苯曱駿中，獲得3_ 羥基-3-(3-(2-羥基戊氧基）苯基）丙腈，為黃色油。產量（〇 25 克，12%) : (Η NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.27-7.34 (m，1H)，6.94-7.00 134931-2 -431 - 200922548 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.40-1.49 (m, 2H), 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 步驟3 : 3-羥基-3-(3-(2-羥基戊氧基）苯基）丙腈以BH3 · DMS 之還原作用，獲得實例163，為無色油。產量（0.19克，76%): !H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.16-7.21 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72-3.80 (m, 3H), 2.58 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.32-1.50 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.5, 145.8, 130.0, 118.9, 114.0, 112.3, 72.0, 69.5, 40.0, 37.4, 34.6, 18.1, 18.0, 13.3. MS ： 254 [M+l]+. 實例164 2-(3-(環己基甲氧基)·2·甲基苯氧基）乙胺之製備
J(S 人广〇〜NH2 2-(3-(環己基甲氧基）_2_甲基苯氧基）乙胺係按照實例5與 154中所使用之方法製成。 步驟1 :按照實例154中所使用之方法，2_曱苯-二醇使 用（邊基甲基）環己烷之烷基化作用，獲得3_(環己基曱氧 基）2-甲基酚。產量（〇·58 克，37%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) ^ 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.60 (bs, 1H), 3.72 (d, J - 6.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.68-1.89 (m, 6H), 1.16-1.35 (m, 3H), 1-01-Ul (m, 2H). 步驟2.按照實例154中所使用之方法，3_(環己基甲氧基 134931-2 -432- 200922548 曱基酚之烷基化作用，獲得2-(3-(環己基甲氧基）-2-甲基苯氧 基）乙基胺基曱酸第三-丁酯與3-(環己基甲氧基）-2-甲基酚之 混合物，為淡黃色油。將混合物直接使用於下一步驟反應。 步驟3:按照實例5中所使用之方法，2-(3-(環己基曱氧基）-2-曱基苯氧基）乙基胺基曱酸第三-丁酯之去除保護，獲得實例 164鹽酸鹽，為白色固體。產量（0.20克，61%): 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 8.09 (bs, 3H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.61-1.81 (m, 6H), 0.98-1.28 (m, 5H). 實例165 4-(3-(3-胺基-1-經丙基）苯氧基）丁 -1-醇之製備
nh2
OH 4-(3-(3-胺基-1-羥丙基）笨氧基）丁 -1-醇係按照圖式45中所示 之方法製成。
(i) HCI/二氧陸— (ii) NH3
nh2 步驟1 :按照實例149中所使用之方法，3-羥基苯甲醛（11) 以甲烷磺酸4-(苄氧基）丁酯之烷基化反應，獲得3-(4-(;氧基） 134931-2 433 · 200922548 丁氧基）苯曱越（137)，為透明油。產量（15克，80%) : 1 H NMR (400 MHz, CDC13) d 9.97 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 5H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H). 步驟2 :按照實例149中所使用之方法，乙腈之添加至苯 曱經137中’獲得腈138，為黃色油。產量（0.82克，48%): 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.32-7.35 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.0 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H). 步驟3 :按照實例149中所使用之方法，腈eg使用bh3 · DMS之腈還原作用，獲得胺139，為黃色油。產量（〇 65克， 81%)： JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26-7.38 (m, 5Η), 7.16-7.21 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58-2.68 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H). 步驟4 :於胺139 (0.65克，1.9毫莫耳）在DCM (20毫升）中之 溶液内，添加三乙胺（0.4毫升，4毫莫耳），接著為（b〇c)2〇 (0.5 毫升，2.5毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌過夜，於此段 期間内，發現轉化已完成。藉由添加水使此混合物淬滅， 並以DCM萃取。將有機層以飽和NaHC03溶液洗滌，以無水 Na2S04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟式層析 純化（0至20% EtOAc-己烷梯度液），獲得3-(3-(4-(宇氧基）丁氧 基）苯基）-3-羥丙基胺基甲酸第三-丁酯（140)，為黃色油。產 134931-2 -434- 200922548 量（0,69 克，82%) : NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.33-7.37 (m，4H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 6H), 1.45 (s, 9H). 步驟5:使胺基曱酸酯240(0.69克’ L6毫莫耳）在乙醇中之 溶液脫氣，並以氮滌氣。於其中添加Pd/C (〇1克，1〇%)。將 燒瓶抽氣，且充填氫。重複此程序三次。然後，將所形成 之反應混合物於氫氣瓶及室溫下攪拌過夜。於轉化完成 時’使此懸浮液經過矽藻土墊過濾。以乙醇洗滌濾餅，及 使濾液濃縮，而得化合物141，為黃色油。產量（〇16克，3〇%): H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.18-7.22 (m, 1Η), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 2H), 5.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.84-4.93 (m, 1H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.94-3.0 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 4H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). 步驟6 :於化合物141 (〇_i5克，0.4毫莫耳）在DCM (5毫升） 中之溶液内’添加二氧陸圜中之HC1 (1毫升，4M)。將所形 成之混合物於室溫下攪拌過夜。藉由濃氨，致使反應混合 物至尚達pH 10，並以DCM萃取。將有機層以水洗務，以無 水Na2S〇4脫水乾燥’過濾’及在減壓下濃縮。藉急驟式層 析純化（0至15% (9:1 MeOH-NH3)-DCM梯度液），獲得實例 165 ’ 為無色油。產量（0.1 克，95%): 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.21-7.26 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76-2.88 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.50-1.58 (m, 134931-2 -435 - 200922548 2H). C NMR (100 MHz, DMSO-d^) d 159.1, 147.4, 129 6 118 1 113 2 112.2, 70.0, 67.7, 60.8, 37.0, 36.7, 29.5, 26.0. MS · 240 [M+l]+ 實例166 5-(3-(3-胺基_1·羥丙基）苯氧基）戊院.；^醇之製備 NH2
OH 5-(3-(3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）戊烷—μ醇係按照關於實例 165所使用之方法製成。 步驟1: 3-羥基苯甲醛以甲烷磺酸5_(苄氧基）戍酯之烷基化 反應’獲彳于3-(5-(爷氧基）戊氧基）苯甲經，為透明油。產量（j.3 克 ’ 66%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) 5 9.97 (S, 1H)，7.42-7.46 (m， 2H), 7.25-7.39 (m, 6H), 7.15-7.18 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 2H). 步驟2 ··乙腈之添加至3_(5_(爷氧基）戊氧基）苯曱醛中，獲 得3-(3-(5-(字氧基）戊氧基）苯基）各羥基丙烷腈，為黃色油。產 菫（0.74 克，51%) . 1h NMR (400 MHz, CDCI3)占 7.27-7.37 (m, 6H), 6.93-6.96 (m, 2H), 6.86 (d, J = g.O Hz, 1H), 5.0-5.05 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 1H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.52-1.58 (m, 2H). 步驟3 : 3-(3-(5-(爷氧基）戊氧基）苯基)_3_羥基丙烷腈以bH3 . DMS之還原作用，獲得3_胺基小(3_(5_(字氧基）戊氧基）苯基） 丙-1-醇’為無色油。產量（〇,51 克，69%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 7.25-7.38 (m, 5H), 7.16-7.22 (m, 1H), 6.84-6.89 (m, 2H), 134931-2 -436- 200922548 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 4H), 1.46-1.52 (m, 2H). 步驟4: 3-胺基-1-(3-(5-(苄氧基）戊氧基）苯基）丙-1-醇之Boc保 護，獲得3-(3-(5-(节氧基）戊氧基）苯基）-3-羥丙基胺基甲酸第三 -丁酯，為黃色油。產量（0.23 克，54%): 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ Ί.20-136 (m, 6Η), 6.90-6.94 (m, 2Η), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70-4.72 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 4H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.53 (s, 9H). 步驟5 : 3-(3-(5-(辛氧基）戊氧基）苯基）-3-羥丙基胺基甲酸第 三-丁酯之苄基去除保護，獲得3-羥基-3-(3-(5-羥基戊氧基）苯 基）丙基胺基曱酸第三-丁酯，為黃色油。產量（0.24克，80%): lH NMR (400 MHz, CDC13) ά 7.17-7.22 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.73-6.78 (m, 2H), 5.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.38 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38-3.43 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 4H), 1.37 (s, 9H). 步驟6: 3-羥基-3-(3-(5-羥基戊氧基）苯基）丙基胺基甲酸第三 -丁酯之Boc去除保護，獲得實例166，為無色油。產量（0.145 克，90%) : NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.21-7.26 (m，1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.0,2.0 Hz, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77-2.89 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.39-1.49 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.1, 147.4, 129.6, 118.1, 113.2, 112.2, 70.0, 67.8, 61.1, 37.0, 36.8, 32.7, 29.1, 22.6. MS ： 254 [M+l]+. 134931-2 -437- 200922548 實例167 1-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）戊烷-2_醇之製備
OH 1-(3-(3-胺基丙基）苯氧基）戊烷-2-醇係按照實例32中所使用 之方法製成。 步驟1 :酚58以1,2-環氧基戊烷之烷基化反應，獲得 2-(3-(3-(2-羥基戊氧基）苯基）丙基）異啕嗓琳-1,3-二酮，為黃色 油。產量（0.93 克，73%) : iH NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.74 (d，J = 6.0 Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.30-1.52 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 步驟2 : 2-(3-(3-(2-羥基戊氧基）苯基）丙基）異蚓哚啉-1,3-二酮 之鄰苯二曱醯亞胺分裂，獲得實例167，為黃色油。產量（0.13 克，22%):1HNMR(400 MHz，DMSO-d6)δ7.13-7.18(m，lH)，6.70- 6.77 (m, 3H), 3.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 2.50-2.57 (m, 4H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.42-1.51 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) ¢5 159.2, 144.3, 129.6, 121.0, 115.0, 112.0, 72.6, 68.5, 41.4, 36.3, 35.1, 33.0, 18.7, 14.5. MS ： 238 [M+l]' 實例168 3-(3-(環己基甲氧基)-5·氟苯基）丙-1-胺之製備 134931-2 -438- 200922548
A_H2 ((衣己基曱氧基)_5_氟苯基)丙小胺係按照實例142中所 述之方法製成。 步驟按照實m中所使用之方法，3_漠基_5_氣基㈣ 用（屬基曱基）環己烧之炫基化作用’獲得μ漠基各(環己基甲 虱基）-5-氟基苯。產量（11 克，73%):泊 nmr (4〇〇 δ 6.79 6.83 (m, 2Η), 6.52 (dt, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65-1.86 (m, 6H), 1.16-1.34 (m, 3H), 0.97-1.08 (m, 2H). 步驟2:按照實例10中所使用之方法，i溴基_3(環己基曱 氧基）-5-敦基苯與N-烯丙基-2,2,2-三氟乙醯胺之偶合，惟使用 DMF作為溶劑，獲得⑹_N_(H3_(環己基曱氧基)5_氟苯基）烯 丙基）-2,2,2-三氟乙醯胺，為白色固體。產量（〇·44克，64%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 9.68 (t, J =4.0 Hz, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 6.65 (dt, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J - 15.6 Hz, 1H), 6.31 (dt, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.10-1.28 (m, 3H), 0.90-1.06 (m, 2H). 步驟3 :按照實例10中所使用之方法，（E)-N-(3-(3-(環己基 曱氧基）-5-氟苯基）稀丙基）-2,2,2-三氟乙醢胺之氫化作用，獲 得N-(3-(3-(環己基甲氧基）-5-氟苯基）丙基）-2,2,2-三氟乙醯胺， 為白色固體。產量（0.22 克，97%) : 1 H NMR (400 MHz，CD3OD) δ 6.55-6.57 (m, 1Η), 6.43-6.52 (m, 2H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 (t, J =7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.63-1.84 (m, 8H), 1.20-1.38 (m, 134931-2 - 439· 200922548 3H), 1.02-1.13 (m, 2H). 步驟4 :按照實例l〇中所使用之方法，n_(3-(3-(環己基甲氧 基）-5-氟本基）丙基）-2,2,2-三敗乙酿胺之去除保護，獲得實例 168 ’ 為淡黃色油。產量（〇 μ 克，86%) : 1H NMR (400 MHz， CD3OD) (? 6.55-6.57 (m, 1H), 6.42-6.51 (m, 2H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.68-1.88 (m, 8H), 1.16-1.38 (m, 3H), 1.02-1.13 (m, 2H). 實例169 3-胺基-1-(3-((4,4-二氟環己基）甲氧基）苯基）丙小醇之製備
F 3-胺基-1-(3-((4,4-二氟環己基）曱氧基）苯基）丙+醇係按照圖 式46中所示之方法製成。 圖式46
CH3S02〇| TEA CH2CI2
NH2 步驟1 :將（4,4-二氟環己基）甲醇（0.7克，4.11毫莫耳）在 CH2 Clz (5毫升）中搜拌，並在冰浴中冷卻。添加tea (0.499克， 4.93毫莫耳）’接著為氣化甲烷磺醯(0.518克，4.52毫莫耳）。 134931-2 -440- 200922548 持續攪拌過夜’同時，使其溫熱至室溫。添加1·〇Ν HCl (30 毫升）與CH2C12(30毫升），且攪拌5分鐘。使有機層以Na2S04 脫水乾燥’及蒸發，獲得甲烷磺酸（4,4-二氟環己基）曱酯 (142)，為油狀物。產量（〇·92 克，98%) : 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 4.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 5H), 1.29-1.19 (m, 2H). 步驟2 :將曱烷磺酸酯142 (0.9克，3.94毫莫耳）、3_羥基苯 曱醛（0.577克，4J3毫莫耳）、k2CO3(0.817克，5·91毫莫耳）及 ΝΜΡ (5毫升）在70°C下加熱過夜。添加η20 (30毫升）與己烷 (50毫升），並攪拌1小時。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，及 蒸發。藉急驟式層析純化（20%醚/己烷梯度液），獲得3-((4,4-二氟環己基）甲氧基）苯曱搭（143)，為油狀物。產量（0.559克， 56%) ： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.95 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.25 (dt, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.06-1.98 (m, 5H), 1.89-1.73 (m, 5H), 1.37-1.27 (m, 2H). 步驟3:使第三-丁醇鉀（2.59毫莫耳，2.6毫升在THF中之 1.0M溶液）冷卻至-5〇°C。慢慢添加乙腈（〇 1〇6克，2.59毫莫 耳），並攪拌15分鐘。添加THF (1.0毫升）中之苯甲醛143 (〇 55 克，2.16毫莫耳），且使反應物溫熱至〇°c，歷經3〇分鐘。添 加飽和Nft^Cl (20毫升）與EtOAc (30毫升），並攪拌1〇分鐘。 使有機層以Na〗S〇4脫水乾燥，及蒸發，獲得3_(3_((4,4-二氟^環 己基）曱氧基）苯基）-3-經基丙烧腈（144) ’為油狀物。產量（0.622 克，97%) : iH NMR (400 MHz，DMSO-d6)占 7.22 (t，J = 7.8 Hz，1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.8 Hz, 134931-2 -441 - 200922548 2H), 4.85-4.81 (m, 1H), 2.86 (ABd, J = 16.4, 5.0 Hz, 1H), 2.77 (ABd, J = 16.8, 6.8 Hz, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 5H), 1.35-1.25 (m, 2H). 步驟4 :於THF (5毫升）中之腈144 (0.61克，2,07毫莫耳）内， 慢慢添加BH3 · S(CH3 )2 (4.14毫莫耳，0.41毫升10.0M溶液）。使 此混合物回流2.5小時。然後冷卻至室溫，慢慢添加MeOH · HC1 (25毫升1.25M溶液），並攪拌2.0小時。蒸乾，接著以1·〇Ν NaOH (30毫升）鹼化，且以EtOAc (50毫升）萃取。使有機層以 Na2S04脫水乾燥，及蒸發。藉急驟式層析純化（1〇% MeOH/ CH2C12 ’ 接著為 10% 7N MeOH . NH3/CH2C12 梯度液），獲得實 例 169，為白色固體。產量（0.51 克，82%) : 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 6.73 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 5H), 1.60 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H). 實例170 3-(3·胺基丙基)·5_(環己基甲氧基）苯甲酸曱酯之製備
3-(3-胺基丙基）_5_(環己基曱氧基）苯曱酸曱酯係按照實例 142中所使用之方法製成。 步驟1. 3->臭基-5-經基苯甲酸乙醋使用（漠基甲基）環己烧之 f基化作用’獲知3_溴基_5_(環己基甲氧基）苯甲酸乙酯。產 里（1.36 克 ’ 1〇〇%) . 1 Η Ν·⑽應& ⑽占 7 72 化 了 =】6 Hz, 134931-2 -442- 200922548 1H), 7.46 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.67-1.88 (m, 6H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16-1.32 (m, 3H), 1.01-1.11 (m, 2H). 步驟2 : 3-溴基-5-(環己基甲氧基）苯甲酸乙酯與N_烯丙基 -2,2,2-三氟乙醯胺之偶合，獲得（E)-3-(環己基曱氧 基）-5-(3-(2,2,2-三氟乙醯胺基）丙-1-稀基）苯曱酸乙g旨，為淡黃 色固體。產量（0.94 克，54%): iHNMR (400 MHz，CDC13) δ 7.61 (t， J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 6.42 (bs, 1H), 6.22 (dt, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.68-1.88 (m, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.34 (m, 3H), 1.01-1.11 (m, 2H). 步驟3 : (E)-3-(環己基甲氧基）-5-(3-(2,2,2-三氟乙醯胺基）丙小 烯基）苯甲酸乙酯之氫化作用，獲得3-(環己基甲氧基）-5-(3-(2,2,2-三氟乙醯胺基）丙基）苯甲酸乙酯，為白色固體。產量 (0.50 克，70%): 1H NMR (400 MHz，CD3OD) 5 7.43 (t，J = 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67-1.92 (m, 8H), 1.04-1.39 (m, 8H). 步驟4 : 3-(環己基甲氧基）-5-(3-(2,2,2-三氟乙醯胺基）丙基）苯 甲酸乙醋之去除保護’接著，將粗產物以鹽酸鹽_甲醇溶液 處理’獲得實例170鹽酸鹽，為白色固體。產量（〇.3〇克，78%): 屮 NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.46 (t，J = 1.2 Hz，1H)，7.36 (dd，J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 134931-2 >443- 200922548 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.68-2.02 (m, 8H), 1.20-1.39 (m, 3H), 1.04-1.16 (m, 2H). 實例171 (1，4-順式）-4-((3-((R)-3-胺基-1-經丙基）苯氧基）甲基)環己醇之製備
(1,4-順式）-4-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）甲基）環己醇係 按照圖式47中所示之方法製成。 ( 圖式47
(Boc)2〇 K2C03，二氧陸園
鄰笨二曱酸酐 甲苯，DIPEA Ο
(~)-1ρ〇2ΒΟΙ ΧΓ〇1τα148
η4ν2 EtOH
Ο 〇 149
己烷/Me2S
K2C〇3 DMF
OH 〇 150
νη2 步驟1:於ΚΟιΒιι (68.5克，614毫莫耳）在THF (350毫升）中， 已冷卻至-50°C之經攪拌懸浮液内，逐滴添加乙腈（30.3毫升， 540毫莫耳），歷經5分鐘期間。將所形成之混合物在-50°C下 134931-2 -444- 200922548 攪拌30刀釦，接著慢慢添加3_羥基苯曱醛（3〇 〇克，毫莫 耳）在THF(15〇毫升）中之溶液，歷經1〇分鐘期間。然後，使 其溫熱至(TC，並再攪拌3小時，於此段期間内，發現反應 已元成。藉由緩慢添加冰水使反應淬滅，接著以Et0AC萃取。 將合併之有機物質以水洗滌、鹽水，且以Na2so4脫水乾燥。 使溶液在減壓下濃縮，而得3_羥基各(3_羥苯基）丙腈（127)， 為再色油使其藉急驟式管柱層析純化（〇至2〇% Et〇Ac_己烷梯 度液）。產量（25.0 克，62%) : 1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.91-5.03 (m, 1H), 2.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H). 步称2 :於腈127 (25.0克，153毫莫耳）在THF (400毫升）中， 已冷卻至0°C之經攪拌溶液内，添加bh3 · DMS (49.5毫升，460 毫莫耳），接著移除冷卻浴。使所形成之混合物逐漸溫熱至 回流’並保持過夜。然後，使其在冰浴中冷卻，並藉由緩 慢添加大為過量之MeOH使反應淬滅。於室溫下攪拌約2小 時後’在減壓下移除過量溶劑，將殘留物再一次以Me〇H處 理’及蒸發。重複此程序三次。接著，將褐色油施加至急 驟式矽膠管柱上’並溶離（〇至15% (9:1 MeOH-NH3 )-DCM梯度 液），獲得3-(3-胺基-1-羥丙基）酚（128)，為褐色固體。產量（25.0 克，97%): 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.04-7.09 (m，1H)，6.74 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 2.57-2.66 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H). 步驟3 :於胺128 (25.0克，0.149莫耳）在1,4-二氧陸圜（100毫 升）中之溶液内，添加K2CO3(20.6克，150毫莫耳），接著緩 134931-2 -445- 200922548 慢添加（B〇c)2〇(36毫升，150毫莫耳）。將混合物於室溫下攪 拌2小時’於此段期間内’發現反應已完成。然後，藉由添 加水使此混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取。將有機層以水 與鹽水洗滌。使其以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及在減 壓下浪縮。藉急驟式層析純化（〇至20% EtOAc-己烧梯度液）， 獲得3-羥基-3-(3-羥苯基）丙基胺基曱酸第三_ 丁酯（129)，為灰 白色固體。產量（35.0 克，粗製）：iH NMR (400 MHz，CDC13) 5 7.05-7.10 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5 li (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.92-2.98 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.37 (s, 9H). 步称4 ·使PCC (42.3克，196毫莫耳）與矽藻土（43克）在dcm (300毫升）中之經攪拌懸浮液冷卻至〇°c。於其中慢慢添加胺 基甲酸酯129 (35.0克，131毫莫耳），歷經15分鐘期間。將反 應混合物在室溫下授拌2小時，於此段期間内，發現轉變已 完成。然後，使反應物質經過矽藻土墊過濾，並以DCM洗 蘇濾床。濃縮濾液’獲得黑色焦油狀物質，使其藉急驟式 層析純化（30-50%醋酸乙酯-己烧梯度液），獲得3_(3_經苯基）-3-酮基丙基胺基甲酸第三-丁酯（145)，為淡黃色固體。產量（20.3 克 ’ 58%) : 4 NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.78 (s，1H), 7.27-7.40 (m， 2H), 7.01 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H). 步驟5 :在〇°C下，於TFA (80毫升）與DCM (200毫升）之經攪 拌溶液中，慢慢添加酮145 (20克，75毫莫耳）。將所形成之 反應混合物在室溫下攪拌2小時。在反應完成後，於減壓下 134931-2 • 446- 200922548 移除溶劑，並將所形成之殘留物以甲苯研製。完全移除溶 劑，獲得胺146之TFA鹽。將粗製物質直接利用於下一轉變。 產量（21.0 克，粗製）.MS : 166 [M+l]+. 步驟6 :使146 (21.0克’ 72毫莫耳）在乙腈（ι〇〇毫升）與甲苯 (300毫升）之混合物中之溶液冷卻至〇。〇。於其中添加DipEA (23毫升，179毫莫耳）。將所形成之反應混合物在室溫下攪 拌10分鐘。接著添加鄰苯二甲酸酐（1〇 6克，72毫莫耳）。然 後’使用Dean-Stark組裝，使反應混合物回流2小時。於反應 完成後，在減壓下蒸餾出溶劑，並以DCM萃取反應物質。 將有機層以水與飽和Νί^α、接著飽和NaHC03洗滌。使其以 無水NazSO4脫水乾燥’過濾，及在減壓下濃縮，而得酚147， 為灰白色固體。產量（14 克，62%) : 4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 9.79 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H). MS ： 296 [M+l]+. 步称7 :根據實例72中所使用之方法，酚147以順式_甲苯 磺酸酯148之烷基化作用，惟使用k2c〇3代替Cs2C03，獲得 酉同149，為白色固體。產量（0.863克，32%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) (5 7.78-7.86 (m, 4H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 4.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (br s, 1H), 3.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68-1.82 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.36-1.51 (m, 6H).
步驟8:根據實例28中所使用之方法，酮149之還原作用， 獲得R-醇150，為無色玻璃態油。產量（0 566克，66%)。1H NMR 134931-2 -447- 200922548 (400 MHz, DMSO) δ 7.76-7.81 (m, 4H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.66-6.70 (m, 1H), 5.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.75 (br s, 2H), 3.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.66-3.70 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.36-1.52 (m, 6H). 步驟9 :根據實例7中所使用之方法，150之去除保護，獲 得實例171，為無色油。產量（0.109克，80%)。1 H NMR (400 MHz， DMSO) δ 7.157 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.70-6.75 (m, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72-3.78 (m, 3H), 3.26 (brs, 4H), 2.55-2.68 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.54-1.64 (m, 4H), 1.37-1.52 (m, 6H). ESI MS m/z 280.19 [M+H]+. 實例172 (1，4-反式)-4-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基)苯氧基）甲基)環己醇之製備
(1，4-反式）-4-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）甲基）環己醇係 按照關於實例171所使用之方法製成。 步驟1 :酚147以反式-甲苯磺酸酯之烷基化作用，獲得 2-(3-(3-(((反式）-4-羥基環己基）曱氧基）苯基）各酮基丙基）異啕 哚啉-1,3-二酮，為白色固體。產量（〇·863克，32%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78-7.86 (m, 4Η), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 4.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3,26-3.35 (m, 1H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 1H), 0.88-1.18 (m, 6H). 134931-2 -448- 200922548 步驟2 : 2-(3-(3-(((反式）-4-羥基環己基）曱氧基）苯基）-3-酮基 丙基）異吲哚啉-1,3-二酮之還原作用，獲得2-((R)-3-羥基 -3-(3-(((反式）-4-羥基環己基）甲氧基）苯基）丙基）異吲哚啉-1,3-二酮，為無色玻璃態油。產量（0.566克，66%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76-7.81 (m, 4Η), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.65-6.69 (m, 1H), 5.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.26-3.40 (m, 1H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 4H), 1.60 (br s, 1H), 0.96-1.21 (m, 5H). 步驟3 : 2-((R)-3-羥基-3-(3-(((反式）-4-羥基環己基）曱氧基）苯 基）丙基）異喇哚啉-1,3-二酮之去除保護，獲得實例172，為無 色油。產量（0.109 克，80%)。4 NMR (400 MHz, DMSO) 6 7.15 (t， J = 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.69-6.73 (m, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (brs, 4H), 3.28-3.37 (m, 1H), 2.55-2.68 (m, 2H), 1.74-1.86 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 3H), 0.98-1.19 (m, 4H).ESI MS m/z 280.19 [M+H]+. 實例173 (1，2-反式）-2-((3-((R)-3_胺基-1-羥丙基）苯氧基）曱基）醋酸環己酯 之製備
(1，2-反式）-2-((3-((R)-3-胺基-1-羥丙基）苯氧基）甲基）醋酸環己 酯係按照圖式48中所示之方法製成。 134931-2 -449- 200922548 圖式48
/ 步驟1:按照實例171中所使用之方法，酚147以（±)-反式- 曱苯磺酸酯151之烷基化作用，於急驟式層析純化（30%至 50% EtOAc-己烷梯度液）後，獲得粗製（±)-反式-醚152，為白 色固體，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。產量 (0.409 克，29%)。 步驟2 :按照實例19中所使用之方法，醇152藉由AcCl之 乙醯化作用，惟添加催化量之DMAP，於急驟式層析純化 (20%至50% EtOAc-己烷梯度液）後，獲得（±)-反式-醋酸酯153， ί 為無色油。（產量（0.174 克，39%) : iH NMR (400 MHz, CD30D) 5 7.21-7.82 (m, 4H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 1.8, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.73 (ddd, J = 4.5, 10, 10 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 3.5, 9.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 5.7, 9.4 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86-2.05 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.26-1.42 (m, 4H). 步驟3 :按照實例171中所使用之方法，（±)-反式-酮153以 (-)-Ipc2BCl之還原作用，於急驟式層析純化（30%至60% EtOAc- 134931-2 -450- 200922548 己烷梯度液）後，獲得（±)-反式-醇154，為無色油。產量（0.163 克，90%) ; !H NMR (400 MHz, CD3OD) (5 7.70-7.77 (m，4H)，7.08 (t， J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.58-6.62 (m, 1H), 4.74 (ddd, J = 4.3, 10.0, 10.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 3.7, 9.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 5.9, 9.2 Hz, 1H), 3.68-3.78 (m, 2H), 1.83-2.20 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.25-1.41 (m, 4H). 步驟4 :按照實例171中所使用之方法，（±)-反式-醇154之 去除保護，於急驟式層析純化（30%至100%之20% 7N NH3/ MeOH/CH2Cl2-CH2a2梯度液）後，獲得實例173，為無色油。 產量（0.034 克，30%); 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.20 (t, J = 8.2
Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 1.0, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.77 (ddd, J = 4.7, 10.0, 10.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 5.5, 8.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 3.5, 9.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 5.7, 9.4 Hz, 1H), 2.66-2.79 (m, 2H), 1.70-2.06 (m, 7H), 1.89 (s, 3H), 1.24-1.44 (m, 4H) ； LC-MS (ESI+) 322.58 [M+H]+ ; RP-HPLC (方法 l〇) : 94.1%，tR= 6.17 分鐘. 實例174 (1，2-順式）-2-((3-((R)-3-胺基小羥丙基）苯氧基）甲基）醋酸環己酯 之製備
(1,2-順式）-2-((3-((R)-3-胺基-i_羥丙基）苯氧基）曱基）醋酸環己 酯係按照實例173中所使用之方法製成。 步驟1:酚147以（±)-順式-甲苯磺酸酯之烷基化作用，於急 134931-2 -45] · 200922548 驟式層析純化（20%丙酮-己烷）後’獲得粗製2-(3-(3-(((±)-順式 -2-羥基環己基）甲氧基）苯基）-3-酮基丙基）異吲哚啉·丨,3·二酮， 為白色固體，將其使用於下一步驟中，無需進一步純化。 產量（0.43 克，27%)。 步驟2: 2-(3-(3-(((±)-順式-2-輕基環己基）甲氧基）笨基）_3_酮基 丙基）異吲哚啉-1,3-二酮以AcCl之乙醯化作用，獲得（±)_順式 -2-((3-(3-(1,3-二酮基異蜊嗓琳-2-基）丙醯基）苯氧基）曱基）醋酸 環己酯，為無色油。產量（0.182克’ 38%) : ^ NMR (400 MHz, CD3OD) (5 7.37-7.84 (m, 4H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 1.8, 2.5
Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80-3.91 (m, 2H), 3.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.45-1.58 (m, 4H), 1.34-1.44 (m, 1H). 步驟3 : (±)-順式-2-((3-(3-(1，3-二_基異⑸嗓啦-2-基）丙醢基） 苯氧基）甲基）醋酸環己酯以㈠-IpqBCl之還原作用，獲得（土 )_ 順式-2-((3-((R)-3-(l，3-二酮基異Θ丨哚琳-2-基）-1-羥丙基）苯氧基） 曱基）醋酸環己酉旨’為無色油。產量（0.161克，92%) ; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.71-7.79 (m, 4H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.59-6.63 (m, 1H), 5.18-5.23 (m, 1H), 4.64 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.68-3.87 (m, 4H), 1.90-2.18 (m, 4H), 2.01 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.35-1.58 (m, 5H). 步驟4 : (±)-順式-2-((3-(3-(1,3-二酮基異啕嗓琳-2-基）丙醯基） 笨氧基）甲基）醋酸環己酯之去除保護，獲得實例174，為無 色油。產量（0.082 克，73%): 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 7.20 134931-2 -452- 200922548 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 1.0, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 5.3, 7.8 Hz, 1H), 3.79-3.89 (m, 2H), 2.67-2.79 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.00 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.74-1.98 (m, 4H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.35-1.58 (m, 4H) ； LC-MS (ESI+) 322.55 [M+H]+ ; RP-HPLC (方法 10) : 94.7%, tR= 6.22 分鐘. 實例175 (1，2-反式)-2-((3-((R)-3-胺基-1_羥丙基)苯氧基）甲基)環己醇之製備
(1,2-反式）-2-((3-((R)-3-胺基-1-經丙基）苯氧基）甲基）環己醇係 按照下文方法，製自實例173。 按照實例4中所使用之方法，實例173之LiAlH4還原作用， 獲得實例175，為無色油。產量（0.024克，53%) ; 4 NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.79 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 5.5, 7.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 3.5, 9.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J =4.3, 10, 10 Hz, 1H), 2.65-2.78 (m, 2H), 1.92-2.2 (m, 2H), 1.72-1.92 (m, 3H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.20-1.35 (m, 4H) ； LC-MS (ESI+) 280.44 [M+H]+ ;RP-HPLC (方法 10) : 94.5%, tR= 5.33 分鐘. 實例176 (1，2-順式)-2-((3-((R)-3-胺基-1-經丙基)苯氧基）甲基)環己醇之製備
(1,2-順式）-2-((3-((R)-3-胺基-1-經丙基）苯氧基）甲基）環己醇係 134931-2 -453- 200922548 按照關於實例175所使用之方法製成。 步驟1.實例174之LiAlH4還原作用，獲得實例176，為無色 油。產量（0.036 克，55%) ; 1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) 5 7.20 (t，J =7.8 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.79 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 5.3, 7.8 Hz, 1H), 4.05-4.09 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 7.4, 9.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 6.8, 9.4 Hz, 1H), 1.75-1.97 (m, 4H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.26-1.57 (m, 5H) ； LC-MS (ESI+) 280.45 [M+H]+ ； RP-HPLC (方法 10) : 92.5%, tR= 5.33 分鐘. 實例177 (lR，2R)-3-胺基-1-(3-(環己基曱氧基）苯基）丙烷-1，2-二醇之製備
Ι^Ί OH
8h (lR，2R)-3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基）苯基）丙烷-1，2-二醇係按 照圖式49中所示之方法製成。 圖式49
Α〇2〇, Et3N
NaN3l Pd2dba3'CHCI3 dppf, THF:H20
Dau-H Et20
AD-混合-a, MeS02NH2 i-BuOH:H2〇 DMAP, CH2CI2
Ph3P
thf:h2o
nh2 步驟1·於氬氣下，將（乙氧羰基亞曱基）三苯基磷烷（6.95 134931-2 -454· 200922548 克’ 20·0毫莫耳）添加至醛13 (3.88克，17.78毫莫耳）在無水二 氣曱烷（100毫升）中之冰冷溶液内。將反應混合物在0°C下攪 拌5分鐘’然後使其溫熱至室溫，歷經2·5小時，及在減壓 下濃縮。使殘留物再懸浮於1〇% Et〇Ac/己烷中，攪拌1〇分 鐘’並過濾所形成之沉澱物。在減壓下濃縮濾液，接著急 驟式管柱層析純化（矽膠，2%至1〇% Et〇Ac/己烷梯度液）， 獲得烯丙基酯155，為白色固體。產量（4.56克，89%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 6.94 (ddd, J = 1.0, 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.58-1.82 (m, 6H), 1.08-1.30 (m, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H). 步驟2.將氫化二異丁基鋁溶液（1 〇M/CH2Cl2，35毫升）添加 至@曰155 (4.52克’ 15.67宅莫耳）在乙謎（loo毫升）中之冰冷溶 液内。將反應混合物在〇t下攪拌30分鐘’然後，使反應混 合物於HC1水溶液（1M，80毫升）與醚之間作分液處理。將有 機層以鹽水洗滌’並以無水MgS〇4脫水乾燥。在減壓下濃縮 濾液，獲得醇156，為白色固體。產量（3 84克，99.5%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 6.75 (ddd, J = 1.2, 2.2, 7.8 Hz, 1H), 6.45-6.51 (m, 1H), 6.35 (dt, J = 4.9, 16.0 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.08 (td, J = 1.8, 5.3 Hz, 2H), 3.75 (d, J =6.3 Hz, 2H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.95-1.08 (m, 2H). 步驟3.按照實例19中所使用之方法，醇156之乙醯化作 用，惟反應係在無水CH2C12中，於催化量之DMAP存在下進 行，在急驟式管柱層析（2%至20% EtOAc/己烷梯度液）後，獲 134931-2 •455- 200922548 得醋酸丙烯酯157，為無色油。產量（1 947克，99%)。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6) ά 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 2H), 6.80 (ddd, J = 1.2, 2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.57-6.63 (m, 1H), 6.34 (dt, J = 6.1, 16.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 1.4, 6.3 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.95-1.08 (m, 2H). 步驟4.醋酸丙烯酯157 (1.928克，6.69毫莫耳）在THF : H20 (4:1 ’ 50毫升）中之溶液係經由使氬起泡2分鐘而脫氣。將疊 氮化鈉（0.503克’ 7.74毫莫耳）、dppf (〇 1634克，0.295毫莫耳）、
Pc^dba3 · CHCI3 (0.152克’ .Η7毫莫耳）添加至反應混合物中， 其係經由使氬起泡1分鐘，接著藉由施加真空/氬3χ而脫 氣。將反應混合物於氬氣及+6〇。〇下攪拌6小時，然後在室 狐下14小時。使反應混合物於Et〇Ac與鹽水之間作分液處 理，並以EtOAc萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌。在 真空中派縮，接著為急驟式層析純化（2%至1〇% Et〇Ac/己烧 梯度液）’獲得疊氮化烯丙烷158，為無色油。產量（139克， 7.6 Hz, 1H), 77%)。H NMR (400 MHz，DMSO-d6) d 7.21 (t，J = 7.6 Hz，1H)， 6.98-7.02 (m, 2H), 6.81 (ddd, J = 〇.8, 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.60-6.66 (m, 1H), 6.37 (dt, J = 6.7, 15.7 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 1.2> 6.7 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.95-1.08 (m, 2H).
°C下攪拌21小時。添加Na2S2〇3 (2.6克）， 並將反應混合物在〇 ’且將混合物再攪拌 134931-2 •456, 200922548 一小時’同時溫熱至室溫。使混合物於EtOAc與鹽水之間作 分液處理，並以EtOAc萃取2x水層。將合併之有機層以鹽水 洗滌’及以無水MgS〇4脫水乾燥。在減壓下濃縮，獲得疊敗 基二醇159 ’為無色油。產量（0.52克，定量）；1 η NMR (400 MHz， DMS0-d6) (5 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 5.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.08 (ABd, J = 3.3, 12.7 Hz, 1H), 2.98 (ABd, J = 7.8, 12.5 Hz, 1H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.10-1.28 (m, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H). 步驟6.將疊氮基二醇159 (0.52克）、三苯膦（0.508克，1.94 毫莫耳）、THF (10毫升）及水（0.5毫升）之混合物，在6〇。(：下 加熱3.5小時’於40°C下16小時，及在減壓下濃縮。使殘留 物溶於CH2C12中，並以己烷處理，同時音振，以形成白色 沉殿物之懸浮液。使此懸浮液冷卻至〇°C，且藉過濾收集沉 澱物，獲得實例177，為白色固體。產量（0.248克，60%，2 個步驟後）；1H NMR (400 MHz，CD3 0D) 5 7_20 (t, J = 7.8 Hz，1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.79 (ddd, J = 1.0, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.64-1.81 (m, 4H), 1.13-1.38 (m, 3H), 1Ό2-1.13 (m, 2H); RP-HPLC (方法 l〇) tR= 6.28分鐘，98.2% (AUC) ； ESI MS m/z 280.26 [M+H]+. 實例178 (lS，2S)-3-胺基-1-(3-(環己基甲氧基）苯基）丙烷·;ι，2·二醇之製備 134931-2 •457- 200922548
(lS，2S)-3-胺基-1-(3-(環田备甘斗+ ^ I己基甲乳基）本基）丙烧_1,2二醇係按 照關於實例177所使用之方法製成。 步驟1.使用AD-混合，使疊氮化烯丙烷158二羥基化，獲 付（lS’2S)-3-疊氮基-1-(3-(環己基曱氧基）苯基）丙烷二醇，為 無色油。產 ϊ (0.58 克，定量）；iH NMR (4〇〇 MHz, DMS〇 d6) δ 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 5.34 (d, J =5.3 Hz, 1H)，5.20 (d，J = 5.7 Hz，m)，4 43 (t，】=4 9 Hz，m)，3 72 (d，j =6.1 Hz，2H)，3.64-3.71 (m，iH)，3 〇8 (ABd，j = 3 3, 12 7 Hz，1H), 2 98 (ABd, J = 7.8, 12.5 Hz, 1H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.10-1.28 (m, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H). 步驟2· (lS，2S)-3-疊氮基小(3_(環己基曱氧基）苯基）丙烷_12_ 二醇以PI13 P之連續還原作用及水解作用，獲得實例178，為 白色固體。產量（0.261克，63%，2個步驟後）；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.79 (ddd, J = 1.0, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.64-1.81 (m, 4H), 1.13-1.38 (m, 3H), 1.02-1.13 (m, 2H) ； 13C NMR (100 MHz, CD3OD) 5 159.6, 143.6, 129.0, 118.9, 113.6, 112.8, 76.5, 75.8, 73.3, 43.7, 38.0, 29.8, 26.5, 25.8 ; RP-HPLC (方法 10) tR= 6.27 分鐘，98.7% (AUC) ； ESI MS m/z 280.26 [M+H]+ . 實例179 (R)-3-(3-胺基-1-羥丙基）-5-(環己基甲氧基）酚之製備 134931-2 -458- 200922548
OH
cr (R)-3-(3-胺基-1-羥丙基）-5-(環己基甲氧基）酚係按照圖式50 中所示之方法製成。 圖式50
步驟1:將酚160 (3.03克，19.9毫莫耳）、甲烷磺酸酯161 (1.91 ί 克，9.93毫莫耳）及K2C03 (2.80克，20.3毫莫耳）在無水DMSO 中之混合物，於+90°C下加熱2.5小時，並冷卻至室溫。使反 應混合物於水與EtOAc :己烷（1:1)之間作分液處理，且以 ROAc萃取水層。將合併之有機層以鹽水洗滌，以無水MgS04 脫水乾燥，及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（10%至30% EtOAc-己烷梯度液），接著自己烷結晶，獲得單烷基酚162， 為白色結晶柱。產量（1.10克，45%) ; iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.72 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.15 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 2.35 Hz, 134931-2 -459 - 200922548 1H), 3.74 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.06-1.28 (m, 3H), 0.96-1.06 (m, 2H). 步驟2 :按照實例127中所述之方法，酮162以三溴化吡錠 之漠化’接著為急驟式層析純化（1〇%至2〇% Et〇Ac_己烷梯度 液）’獲得溴化物163，為黃色油。產量（〇·8〇5克，56%); 1 η NMR (400 MHz, CDC13) (5 7.05-7.07 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.63 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.65-1.88 (m, 6H), 1.12-1.34 (m, 3H), 0.98-1.10 (m, 2H). 步驟3:於氬氣下，將㈠-dip-CI (約1.6M，5毫升，8毫莫 耳）添加至溴基酮163 (0.80克，2.45毫莫耳）在無水THF中之 經攪拌溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時，並於 ΝΗβΙ水溶液（25%)與THF之間作分液處理。以Et0Ac萃取水 層。將合併之有機層以鹽水洗滌’以無水MgS04脫水乾燥， 及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（10%至30% EtOAc-己烧 梯度液）’獲得醇164，為無色油。產量（0.605克，75%); 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 9.30 (s, 1Η), 6.35 (t, J = 2.35 Hz, 2H), 6.17 (t, J =2.35 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 4.5, 7.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 4.1, 10.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 7.4, 10.2 Hz, 1H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.07-1.27 (m, 3H), 0.92-1.04 (m, 2H). 步驟4:於氬氣下，將t-BuO-K+溶液（1M/THF，2_3毫升）添 加至溴基醇164 (0.60克，1.82毫莫耳）在無水thF中之經冷卻 (0°C )攪拌溶液内。將反應混合物在〇°C下攪拌15分鐘，然後 添加NH4 C1水溶液（25%)。分離液層’以EtOAc萃取水層，及 將合併之有機層以鹽水洗滌。在減壓下濃縮，接著為急驟 134931-2 -460- 200922548 式層析（10%至30% EtOAc-己烷梯度液），獲得環氧化物165， 為無色油。產量（0.354 克，78%) ; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 9.40 (S, 1Η), 6.25-6.27 (m, 1H), 6.22-6.23 (m, 1H), 6.19-6.21 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 2.5, 4.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 4.3, 5.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 2.5, 5.5 Hz, 1H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.07-1.27 (m, 3H), 0.92-1.04 (m, 2H). 步驟5:將環氧化物165 (0.352克，1.42毫莫耳）、NaCN (0.1075 克’ 2.19宅莫耳）在EtOH : H20 (5:3 ’ 8毫升）中之混合物，於 室溫下攪拌18小時。使反應混合物在減壓下濃縮，並於鹽 水與EtOAc之間作分液處理。以EtOAc萃取水層，將合併之 有機層以鹽水洗滌，以無水MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下濃 縮。急驟式層析純化（10%至50% EtOAc-己烷梯度液），獲得 羥基腈166 ’為無色油。產量（〇.123克，31%); 1H NMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 9.34 (寬廣 s，1H)，6.35-6.39 (m，2H)，6.17 (t，J = 2.15 Hz， 1H)，5.79 (寬廣 s，1H)，4.70 (t，J = 5.9 Hz, 1H)，3.66 (d，J = 6·3 Hz，2H)， 2.80 (ABd, J = 4.9, 16.6 Hz, 1H), 2.71 (ABd, J = 6.8, 16.8 Hz, 1H), 1.56-1.78 (m, 6H), 1.04-1.27 (m, 3H), 0.92-1.04 (m, 2H). 步驟6:按照實例4中所述之方法，羥基腈166之LiA1H4還 原作用’接著為急驟式層析純化（40%至丨〇〇%之20% 7N NH3/ MeOH/a^C^-CI^Cl2梯度液），獲得實例179，為白色固體。 產罝（0.052 克 ’ 42%) ; 1H NMR (400 MHz，CD3 OD) 5 6.39 (t，J = 1.6
Hz, 1H), 6.37 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 5.5, 7.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68-2.81 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 8H), 1.15-1.36 (m, 3H)，1.00-U1 (m，2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) 134931-2 •461 · 200922548 (5 160.8, 158.6, 147.4, 105.1, 103.1, 100.5, 73.3, 72.3, 38.2, 37.9, 29.8, 26.5, 25.8 ; LC-MS (ESI+) 280.38 [M+H]+; RP-HPLC (方法 10): 96.0%, tR= 6.20 分鐘. 實例180 (IS, 2R)-3-胺基-1-(3-(環己基曱氧基）苯基）丙烷·ye醇之製備
(lS，2R)-3-胺基-1-(3-(環己基曱氧基）苯基）丙烷_152_二醇係按 照下文所述之方法製成。 步驟1 :在惰性大氣下，於粉末狀4A分子篩81克）與四 異丙氧化鈦（2.4毫升，8.2毫莫耳）在無水CH2C12中之冷（-20 C )混合物内，添加L-(+)_酒石酸二異丙酯（DIPT，21毫升， 10.05毫莫耳）。將反應混合物在_2(rc下攪拌1〇分鐘，並添加 烯丙醇156(1.99克，8.08毫莫耳）在無水CH2Cl2t之溶液，歷 經5分鐘。將反應混合物在_2(rc下攪拌2〇分鐘後，添加第 二-丁基過氧化氫溶液（5.0-6.0M，在壬烷中，〇.9毫升，約4 95 毫莫耳）。將反應混合物在-2(TC下攪拌7.5小時，於_2(Γ(：下 保持過夜，接著於室溫下攪拌3天。將L_酒石酸水溶液 (10%，1〇〇毫升）添加至反應混合物中，將混合物在室溫下 激烈攪拌2小時，且分離液層。以Et〇Ac萃取水層。將合併 之有機層以稀鹽水洗滌，以無水MgS〇4脫水乾燥，及在減壓 下濃鈿。藉急驟式管柱層析純化（矽膠，5%至30% EtOAc/己 烷梯度液），獲得⑸-(3-(環己基甲氧基）苯基）((R)_環氧乙烷_2_ 基）甲醇與DIPT2混合物（1:1.38莫耳比），為無色油，將其使 134931-2 ►462- 200922548 用於下一步驟中’無需另外純化。產量（1.34克）；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.79 (ddd, J = 1.0, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.99 (ddd, J = 2.7, 3.9.6.65 Hz, 1H), 2.63-2.70 (m, 2H), 1.58-1.81 (m, 6H), 0.98-1.28 (m, 3H), 0.95-0.98 (m, 2H). 步驟2 :將粗製⑸-(3-(環己基曱氧基）苯基）((R)_環氧乙烷_2_ 基）甲醇（0.255克’ 0.972毫莫耳）、氫氧化敍（水溶液，25%， 3毫升）及NHg/MeOH (7N ’ 3毫升）之溶液在壓力瓶中，於室 溫下攪拌21小時，然後在減壓下濃縮，藉急驟式管柱層析 純化（矽膠 ’ 20% 至 100% 之7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2梯度 液），獲得實例180，為無色油。產量（0.0836克，67%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 6.78 (ddd, J = 0.8, 2.5, 7.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 63 Hz, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 2.81 (ABd, J = 3.3, 13.1 Hz, 1H), 2.65 (ABd, J =7.8, 13.1 Hz, 1H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 4H), 1.15-1.38 (m, 3H)，1.01-U4 (m，2H) ; RP-HPLC (方法 10) : 97.3%，tR= 6.25 分鐘· 實例181
1-(3-(環己基甲氧基）苯基)-3-(甲胺基）丙小酮之製備 H3-(環己基甲氧基）苯基）-3-(甲胺基）丙-1-酮係按照下文所 述之方法製成。 將乙烯基酮101 (0.341克，1.40毫莫耳）與曱胺（2.0M，在THF 中’ 毫升）在無水EtOH中之混合物，於壓力瓶中，在室 134931-2 -463- 200922548 溫下攪拌3小時，及在減壓下濃縮。藉急驟式層析純化（2〇% 至 100% 之 20% 7N NH3/Me〇H/CH2CVCH2Cl2梯度液），獲得實例 181，為橘色油。產量（0.144克，38%)。使實例181溶於Et〇Ac 中，並添加HCl/EtOH (7.4M)。將所之形成沉澱物以己烷研 製’且藉過濾收集，獲得實例181鹽酸鹽，為白色固體。旧 NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.59 (ddd, J = 1.2, 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.8, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 〇.8, 2.5? 8>2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (t, j = 6>1 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.67-1.90 (m, 6H), U5-1.39 (m, 3H), 1.05-1.15 (m, 2H) ; RP-HPLC (方法 10) : 91.5%, tR= 7.07 分鐘. 實例182 1-(3-(環己基曱氧基）苯基)_3_(二甲胺基）丙小嗣之製備
1-(3-(環己基曱氧基）苯基）各(二甲胺基）丙小酮係按照下文 所述之方法製成。 將乙烯基酮101 (0.4321克，177毫莫耳）、二甲胺鹽酸鹽 (0.242克，2.97毫莫耳）及三乙胺（〇 5毫升，3·59毫莫耳）在無 水EtOH中之混合物，於室溫下攪拌3小時，及在減壓下濃 縮。藉急驟式層析純化（5%至5〇〇%之2〇% 7N NH3/Me〇H/ o^c^-a^ci2梯度液）’獲得實例182，為淡橘色油。產量 (0.227克，44%)。使實例182溶於段〇&中，並添加扮 (7._。將所形成之沉殿物以己院研製，且藉過渡收集，獲 知貫例182鹽酸鹽，為白色固體。！ H NMR (4〇〇 MHz，〇D) 134931-2 -464- 200922548 (5 7.61 (ddd, J = 1.0, 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.8, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.5-3.61 (m, 4H), 2.94 (s, 6H), 1.67-1.91 (m, 6H), 1.17-1.39 (m, 3H), 1.05-1.15 (m, 2H) ； 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 197.1, 159.9, 137.3, 129.8, 120.4, 120.3, 113.3, 73.6, 53.3, 42.7, 37.9, 33.0, 29.7, 26.4, 25.8 ； RP-HPLC (方法 10) : 92.4%，tR= 7.18 分鐘· 實例183 (3-(2-丙基戊氧基）苯基）甲胺之製備
步骤1:藉由關於實例165所使用之方法，以‘溴基庚烷使 酚167烷基化，獲得醚168。 步驟2 :藉由關於實例165所使用之方法，使趟去除保 護，獲得實例183。 實例184 4-(3-(環己基甲氧基）笨基）丁小胺之製備 134931-2 -465 - 200922548
4-(3-(環己基曱氧基）苯基）丁 -1-胺係按照圖式52中所示之 方法製成。 圖式52
步驟1 :於溴化物18 (0.677克，2.52毫莫耳）與3-丁炔-1-醇 (0.270克，3.85毫莫耳）在三乙胺（5毫升）與DMF (10毫升）中之 經脫氣溶液内，添加PdCl2 (PPh3 )2 (0.0702克，0.100毫莫耳）與 Cul (0.0196克，0.103毫莫耳）。使所形成之混合物脫氣，並 於氬氣及90°C下攪拌3.5小時。使混合物冷卻至室溫，及在 減壓下濃縮。藉急驟式管柱層析純化（5至30% EtOAc-己烷梯 度液），獲得4-(3-(環己基甲氧基）苯基）丁 -3-炔-1-醇（170)，為 黃色油。產量（0.494 克，76%) ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7.16-7.22 (m, 1H), 6.84-6.92 (m, 3H), 4.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.51-3.58 (m, 2H), 2.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59-1.80 (m, 6H), 1.07-1.27 (m, 3H), 0.92-1.05 (m, 2H). 步驟2 :按照實例2中所使用之方法，醇170與鄰苯二曱醯 亞胺之Mitsunobu縮合，接著藉急驟式層析純化（5%至30% 134931-2 -466- 200922548
EtOAc-己烧梯度液），獲得鄰苯二甲醯亞胺m，為無色油。 產置（0.492 克，67%); 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.80-7.91 (m, 4H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.78 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 1.6, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.57-1.78 (m, 6H), 1.07-1.27 (m, 3H), 0.93-1.04 (m, 2H). 步驟3 :按照實例i中所使用之方法，炔烴171之氫化作 用，接著經過矽藻土過濾，及在減壓下濃縮，獲得2_(4_(3_(環 己基甲氧基）苯基）丁基）異吲哚啉_1，3_二酮，為無色油。產量 (0.236 克，97%) ; iH NMR (400 MHz，DMSO-d6) 5 7.77-7.86 (m，4H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64-6.72 (m, 3H), 3.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50-1.79 (m, 10H), 1.07-1.28 (m, 3H), 0.91-1.04 (m, 2H). 步驟4 :按照實例196中所使用之方法，2-(4-(3-(環己基甲 氧基）苯基）丁基）異吲哚4 -1,3-二酮之去除保護，獲得實例 184鹽酸鹽，為白色固體。產量（0.0896克，50%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67-6.78 (m, 3H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.59-1.90 (m, 10H), 1.15-1.37 (m, 3H), 1.01-1.13 (m, 2H) ； 13C NMR (100 MHz, CD3OD) <5 159.7, 143.2, 129.2, 120.5, 114.7, 111.7, 73.2, 39.5, 38.0, 35.0, 29.8, 27.9, 26.9, 26.5, 25.8 ; RP-HPLC (方法 2)，tR= 7·40 分鐘，97.4% (AUC). 實例185 2-(3·(環己基甲氧基)爷氧基）乙胺之製備 134931-2 -467- 200922548
步驟1 :按照實例165中所使用之方法，3-羥基苄醇（172) 以溴基曱基環己烷之烷基化作用，獲得醇173。 步驟2 :按照實例154中所使用之方法，醇173之烷基化作 用，獲得醚174。 步驟3 :按照實例5中所使用之方法，醚174之去除保護， 獲得實例185。 實例186 3-(3-(環己基曱氧基）苯基)-N-甲基丙-1-胺之製備
3-(3-(環己基甲氧基）苯基）-N-曱基丙-1-胺係按照圖式54中 所示之方法製成。 134931-2 -468 - 200922548 Η
ch3i, koh
175 DMSO
1. H2tPd/C,EtOH 2. HCl/EtOAc, EtOH 圖式54
众 176
P(参甲笨)3 Pd(OAc)2, Et3N
N^'HCI 步驟1:將烯丙基胺胺基曱酸鹽175 (1.926克，12.2毫莫耳）、 粉末狀KOH (0.734克，13.1毫莫耳）在無水DMSO (10毫升）中 之混合物，於室溫下攪拌5分鐘。然後添加，碘化曱烷（2.276 克，16.03毫莫耳）在DMSO (2毫升）中之溶液，並將反應混合 物在室溫下攪拌66小時。添加NH4C1水溶液（25%，100毫 升），且以EtOAc (3 X 70毫升）萃取產物。將合併之有機層以 鹽水洗滌，以無水MgS04脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮 濾液，而得N-曱基胺基曱酸酯176，為淡帶黃色液體，具有 低沸點。產量（1.595 克，76%) ; 1 H NMR (400 MHz, CDC13) 5 5.74 (ddt, J = 16.8, 10.6, 5.7 Hz, 1H), 5.06-5.13 (m, 2H), 3.79 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.43 (s, 9H). 步驟2 :胺基甲酸酯176與溴化物18之Heck偶合，係藉由 實例10中所述之方法進行，獲得烯烴177。 步驟3:烯烴177之氫化作用係藉由關於實例1所使用之方 法進行，接著為藉實例5中所述方法之Boc去除保護，獲得 實例186鹽酸鹽。 實例187 1-(3(環己基甲氧基）苯基)-3·(甲胺基）丙-1-醇之製備 134931-2 -469- 200922548
1-(3-(環己基甲氧基）苯基）_3_(甲胺基）丙小醇係按照實例 173中所使用之方法製成。 實例181之對掌性還原作用，接著為急驟式層析純化（2〇% 至励％ 2〇% 7N NHs/MeOH/O^CVCHA梯度液），獲得實例 187 ’ 為無色油。產量〇335 克 ’ 29%)。！ η NMR (4〇〇 MHz， CD3OD) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 5.5, 7.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.81-1.94 (m, 4H), 1.65-1.80 (m, 4H), 1.16-138 (m, 3H)，l.〇l-U4 (m，2H) ; RP-HPLC (方法 10) : 98.9%，tR= 6.68分鐘. 實例188 K3-(環己基曱氧基）苯基)_3_(二甲胺基）丙小醇之製備 cr
OH 一基甲氧基）苯基）-3-(二曱胺基）丙醇係按照實例 187中所使用之方法製成。 實例182之對掌性還原作用，接著為急驟式層析純化(2〇% 至 100% 20% 7N NIVMeOH/Ci^CVCH^l2梯度液），獲得實例 188。 實例189 (R)-N-(3-(3-(環己基甲氧基）苯基)_3_羥丙基).2,2,2_三敗乙酿胺 之製備 134931-2 • 470- 200922548 cr
OH Ϊ CF, (R)-N_(3-(3<環己基曱氧基）苯基）_3_羥丙基>2,2,2_三氟乙醯 胺係按照圖式55中所示之方法製成。 圖式55
CF3CO〇Et
OH THF 將二氟醋酸乙酯（〇·3毫升，2·52毫莫耳）添加至實例28 (0.3016克，1.145毫莫耳）在ch2C12中之溶液内。將反應混合 物在至溫下攪拌1小時，然後在減壓下濃縮，獲得實例189，
為無色油。產量（0.346 克，84%): ϊ η NMR (DMSO-d6) 5 9.31 (t，J 4·7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.74 (ddd, J = L2^ 2.3, 8.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.49-4.55 (m, 1H), 3.72 (d, J - 6.3 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.59-1.81 (m, 8H), 1.09-1.28 (m, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H). 實例190 1.(3-(環己基甲氧基序基)胍之製備 L(3-(環己基甲氧基）苄基）胍係按照圖式56中所示之方法 製成。 134931-2 •471- 200922548 圖式56
N-Boc 、N—<(’ y HN-Boc
ACN
HCl [f^l H --—-nr"°^^NTNH2HC1
EtOAc NH HCI 步驟1 :將N,N’-雙（第三-丁氧羰基）-lH-吡唑-1-羧曱脒（0.71 克’ 2.28毫莫耳）與（3-(環己基甲氧基）苯基）曱胺（0.50克，2.28 毫莫耳）在乙腈（15毫升）中之溶液，於氬氣及5〇。(：下攪拌18 小時。於冷卻至室溫後’形成白色固體，經由過濾收集， 及在真空下乾燥’獲得（Z)-(第三-丁氧羰基胺基）(3-(環己基甲 氧基）字胺基）亞甲基胺基曱酸第三_ 丁酯。產量（4〇〇毫克 38%)。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11.47 (s，1H)，8.61 (t，J = 6.0
Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77-6.86 (m, 3H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 0.95-1.25 (m, 5H). 步驟2 : (Z)-(第三-丁氧羰基胺基）(3-(環己基甲氧基）罕胺基） 亞曱基胺基曱酸第三-丁酯之Boc去除保護係藉實例5中所 述之方法進行，獲得實例190鹽酸鹽。產量（140毫克，95%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.90-7.50 (m, 4H), 6.80-6.84 (m, 3H), 4.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 0.95-1.30 (m, 5H). 實例191 (R)-l-(3-(3-(環己基甲氧基）苯基)-3-經丙基)胍之製備 134931-2 -472- 200922548
(R)-l-(3-(3-(環己基曱氧基）苯基）_3_羥丙基）胍係按照實例 15K)中所使用之方法製成。 步驟1:將N’N'-雙（第三-丁氧羰基）_m_吡唑小羧甲脒與實例 28在乙腈中之溶液混合，直到藉TLC，未發現實例28為止。 在減壓下濃縮混合物，並於Et〇Ac與水之間作分液處理。使 有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。藉急驟 式層析純化（EtOAc-己烷梯度液），獲得（R，E)·(第三_丁氧羰基 胺基）(3-(3-(環己基曱氧基）苯基）各羥丙基胺基）亞曱基胺基 甲酸第三-丁酯。 步驟2 . (R，E)-(第二-丁氧羰基胺基）(3 (3 (環己基甲氧基）苯 基）各羥丙基胺基）亞甲基胺基甲酸第三_丁酯之b〇c去除保 護係藉由實例5中所述之方法達成，獲得實例i9i鹽酸鹽。 實例192 3_(3-(環己基甲氧基）苯基=3_甲氧基丙小胺之製備 NH2 3糾環己基曱氧基）苯基）各甲氧基丙小胺係按照圖式57 甲所示之方法製成。 134931^2 -473 - 200922548 圖式57
cr 步驟1 :醇14之烷基化作用係藉由關於實例154所使用之 方法進行，獲得腈179。 步驟2 :腈179之還原作用係藉由關於實例171所使用之方 法達成，獲得實例192。 實例193 3-(3-(環己基甲氧基）苯基)-3-氟基丙-1-胺之製備
F 3-(3-(環己基曱氧基）苯基）-3-氟基丙-1-胺係按照圖式58中 所示之方法製成。 圖式58
步驟1.於氬大氣下，將二曱胺基三氟化硫（DAST，0.15毫 升，1.145毫莫耳）添加至醇15 (0.4086克，1.124毫莫耳）在無 水CH2C12中之經冷卻（-78°C )溶液内。將反應混合物於-78°C下 攪拌10分鐘，及在減壓下濃縮。將殘留物以己烷/EtOAc處 134931-2 -474- 200922548 理，並濾出所形成之沉澱物。在減壓下濃縮濾液，而得氟 化物180，使用之而無需純化。 步驟2 .將氟化物180之EtOAc溶液以HCl/EtOH處理，並將反 應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著在減壓下濃縮。藉急 驟式層析純化（10%至50% EtOAc-己烷梯度液），獲得實例 193，為無色油。產量（0.0784 克，23%): 1 H NMR (CD3 OD, 400 MHz) 5 1.22-1.21 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 5.50 (ddd, J = 4.3, 8.6, 47.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70-2.82 (m, 2H), 1.66-2.14 (m, 8H), 1.16-1.38 (m, 3H), 1.02-1.14 (m, 2H) ； 19F NMR (CD30D, 376 MHz) 5 -178.7 (ddd, J = 16.7, 31.0, 47.7 Hz) ; RP-HPLC (方法 2) tR= 6.94 分鐘， 96.5% (AUC). 實例194 1-胺基-3-(3-(環己基甲氧基）苯基）丙-2-酮之製備
1-胺基-3-(3-(環己基甲氧基）苯基）丙-2-酮係按照圖式59中 所示之方法製成。 圖式59
步驟1 :按照實例5中所使用之方法，使實例6以Boc20保 護，獲得胺基甲酸酯181。 134931-2 -475 - 200922548 ，醇181之PCC氧化作 步驟2 :按照實例5中所使用之方法，醇 用，獲得酮182。 ，酮182之去除保護， 步驟3:按照實例5中所使用之方法’酮182之去 獲得貫例194鹽酸鹽。 實例195
3-(3-(環己基甲氧基）苯基)_2•氟基丙小胺之製備
CT 3-(3-(ί衣己基甲氧基）苯基）_2_氟基丙小胺係按照關於實例 193所使用之方法製成。 步驟1.使3-(3-(環己基曱氧基）苯基）_2_羥丙基胺基甲酸第 三-丁酯與DAST—起反應，獲得3_(3_(環己基甲氧基）苯基）_2_ 氟基丙基胺基曱酸第三-丁酯。 步驟2. 3-(3-(環己基曱氧基）苯基）_2_氟基丙基胺基甲酸第 三-丁酯之去除保護，獲得實例193鹽酸鹽。 實例196 4-(3-(環己基甲氧基）苯基）丁 _3_炔小胺之製備
4-(3-(環己基甲氧基）苯基）丁 _3_炔+胺係按照實例i中所使 用之方法製成。 鄰本二曱酿亞胺171之去除保護係按照實例1中所使用之 方法進行，惟將反應混合物在50°C下加熱24小時。於急驟 式層析純化（10% 至 50% 之 10% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2 梯 134931-2 -476- 200922548 度液）後，獲得實例196，為無色油。使此油溶於少量EtOAc 中，並添加HCl/EtOH (7.4M，0.1毫升）。藉過濾收集所形成之 沉殿物，以EtO Ac與己烧洗條，及在真空中乾燥過夜，而得 實例196鹽酸鹽，為白色固體。產量（0.100克，55%) ; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 6.88 (ddd, J = 0.98, 2.5, 8.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.65-1.88 (m, 6H), 1.15-1.37 (m, 3H), 1.01-1.13 (m, 2H) ； 13C NMR (100 MHz, CD30D) δ 159.4, 129.3, 123.9, 123.75, 117.4, 114.9, 83.2, 83.1, 73.4, 38.4, 37.9, 29.7, 26.4, 25.8, 17.8 ； RP-HPLC (方法 2)，tR= 7.25 分鐘，98.8% (AUC). 實例197 3-(3-(環己基甲氧基）苯基）丙_2·炔-1-胺之製備
3-(3-(環己基曱氧基）苯基）丙-2-炔-1-胺係如圖式57中所示 製成。 圖式57
步驟1:按照實例196中所使用之方法，在溴化物18與丙-2-炔基胺基曱酸第三-丁酯間之Sonogashira偶合，接著藉急驟式 層析純化（5%至30% EtO Ac-己烷梯度液），獲得3-(3-(環己基甲 134931-2 -477- 200922548 氧基）苯基）丙-2-炔基胺基甲酸第三-丁酯，為黃色油。產量 (0.325 克 ’ 49%) ; 4 NMR (400 MHz，DMSO-d6)占 7.31 (寬廣 t，1H)， 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86-6.94 (m, 3H), 3.94 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.10-1.28 (m, 3H), 0.94-1.06 (m, 2H). 步驟2 :按照實例5中所使用之方法，3-(3-(環己基甲氧基） 苯基）丙-2-炔基胺基曱酸第三-丁酯之去除保護，獲得實例 197鹽酸鹽，為白色固體。產量（0,1655克，63%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 5 7.25 (dt, J = 0.6, 8.2 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 1.0, 7.4 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.75 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.68-1.89 (m, 6H), 1.15-1.38 (m, 3H), 1.10-1.14 (m, 2H) ； 13C NMR (100 MHz, CD3OD) (5 159.5, 129.6, 123.8, 122.5, 117.4, 115.8, 86.6, 79.8, 73.4, 37.8, 29.7, 29.6, 26.4, 25.7 ; RP-HPLC (方法 2)，tR= 7.25 分鐘，98.8% (AUC), LC-MS m/z 244.31 [M+H]+. (Ε)-3·(3·(環己基甲氧基)·5·氟苯基）丙-2-烯-1·胺之製備 實例198
(E)-3-(3-(環己基甲氧基）-5-氟苯基）丙-2-烯-1-胺係按照實例 10中所述之方法製成。 步驟1 :按照實例10中所使用之方法，（E)-N-(3-(3-(環己基 甲氧基）-5-氟苯基）稀丙基）-2,2,2-三氟乙蕴胺之去除保護，獲 得實例198，為淡黃色油。產量（0.10克，95%): 1 H NMR (400 MHz， 134931-2 •478· 200922548 CD3OD) δ 6.68-6.74 (m, 2H), 6.44-6.52 (m, 2H), 6.34 (dt, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.66-1.80 (m, 6H), 1.16-1.38 (m, 3H), 1.02-1.14 (m, 2H). 生物學實例 實例199 活體外異構酶抑制檢測 於本文中所揭示之化合物抑制視覺循環異構酶活性之能 力係經測定。 / 異構酶抑制反應係基本上按所述進行（Stecher等人，/.所〇八 C/iem. 274: 8577-85 (1999);亦參閱 Golczak 等人，Acad. 102 : 8162-67 (2005))。牛視網膜色素上皮（RPE)微粒體細 胞膜為視覺循環異構酶之來源。 RPE微粒體細胞膜製劑 牛RPE微粒體細胞膜萃取物係根據所述之方法製成 (Golczak 等人，Prac. Mzi/. Acd. «Sd. tASA 102 : 8162-67 (2005))，並 儲存於-80°C下。使粗製RPE微粒體萃取物在37°C水浴中解 凍，然後立即置於冰上。在冰上，將50毫升粗製RPE微粒 體放置在50毫升鐵弗龍玻璃均化器（Fisher Scientific，目錄編 號0841416M)中，藉由手握式DeWalt鑽孔機供給動力，並在冰 上，於最高速度下，上下均化十次。重複此程序，直到粗 製RPE微粒體溶液被均化為止。接著，使勻漿在4°C下接受 離心分離（50·2 Ti 轉子（Beckman，Fullerton, CA)，13,000 RPM; 15360 Ref)，歷經15分鐘。收集上層清液，並使其在4°C下，於42,000 RPM (160,000 Ref; 50.2 Ti轉子）下接受離心分離，歷經1小時。 134931-2 -479- 200922548 移除上層清液，並使丸粒懸浮於12毫升（最後體積）冷ι〇 ιηΜ MOPS緩衝劑，pH 7.0中。使5毫升液份中之再懸浮RPE細胞 膜在玻璃-對-玻璃均化器（Fisher Scientific，目錄編號 K885500-0021)中均化至高均一性。蛋白質濃度係使用BCA蛋 白質檢測，根據製造者之擬案（Pierce，Rockford, IL)定量。將已 均化之RPE製劑在-80°C下儲存。 人類脫輔基細胞視黃醛-結合蛋白質（CRALBP)之單離 重組人類脫輔基細胞視黃醛-結合蛋白質（CRALBP)係根 據標準分子生物學方法進行無性繁殖與表現（參閱Crabb等 蛋白質科學 7 : 746-57 (1998) ; Crabb 等人，/·所 〇/· C/zem. 263 : 18688-92 (1988))。簡言之，全部RNA係製自匯合之ARPE19 細胞（美國培養物類型收集處，Manassas, VA)，cDNA係使用寡 (dth 2- i 8引物合成，然後使CRALBP編碼之DNA係藉由兩種連 續聚合酶鏈反應而被放大（參閱Crabb等人，·/. Oiem. 263 : 18688-92 (1988) ; Intres 等人，乂所〇/. C〜m. 269 : 25411-18 (1994);基因銀行登記編號L34219.1)。根據製造者之擬案 (Invitrogen 公司，Carlsbad, CA ;目錄編號 K4400-01)，使 PCR 產物 次代無性繁殖至pTrcHis2-TOPO TA載體，然後根據標準核甞 酸定序技術確認其順序。重組6xHis-標記之人類CRALBP係被 表現於One Shot Top 10化學上充分之大腸桿菌細胞（Invitrogen) 中，且重組多肽係使用供HPLC用之鎳（Ni)瓊脂糖XK16-20管 柱（Amersham 生物科技，Pittsburgh, PA ;目錄編號 17-5268-02)，藉 由鎳親和層析法，單離自大腸桿菌細胞溶胞產物。將經純 化之6xffis-標記之人類CRALBP對著10 mM雙-參-丙烷（BTP)滲 134931-2 -480- 200922548 析，並藉由SDS-PAGE分析。重組人類CRALBp之分子量為大 約 39 kDal。 異構酶檢測 將本文中所揭示之化合物與對照化合物在乙醇中重配至 0.1 Μ。製備各化合物在乙醇中之十倍連續稀釋液、 ΚΓ3、ΙΟ—4、ΚΤ5、10-6Μ)，供在異構酶檢測中分析。 異構酶檢測係在1〇 雙_參_丙烷（Βτρ)緩衝劑，阳7.5, 0_5%BSA (已在ΒΤΡ緩衝劑中稀釋），i應焦磷酸鈉，2〇處全 反式視黃醇（在乙醇中）及脫輔基-CRALBP中進行。將 待測化合物（2微升）（連續稀釋儲備液之最後1/15稀釋液）添 加至上述反應混合物中，於其中添加j^PE微粒體。將相同 體積之乙醇添加至對照反應物（待測化合物不存在）中。然 後，添加牛RPE微粒體（9微升）（參閱上文），並將混合物轉 移至37°C ’以引發反應（總體積=ι5〇微升）。於3〇分鐘後， 藉由添加曱醇（300微升），使反應停止。添加庚烧（3〇〇微 升）’並藉由吸量管吸取而混合至反應混合物中。藉由攪拌 反應混合物’萃取類視色素’接著在微離心機中離心分離。 將上層有機相轉移至HPLC小玻瓶，接著使用Agilent 1100 HPLC 系統’以正相管柱：SILICA (Agilent 技術，dp 5 #，4.6 毫米X，25CM ;操作方法具有1.5毫升/分鐘之流率；注射體 積100微升），藉HPLC分析。溶劑成份為20%之在EtOAc中之 2%異丙醇與80%之1〇〇%己烷。 在A ! s毫微米曲線下之面積係表示廣4’視黃醇吸收 峰’其係藉由Agilent Chemstation軟體計算，並以手動方式記 134931-2 -481 - 200922548 錄。IC5〇值（獲得活體外ll-ι式視黃醇形成之50%抑制作用 之化合物濃度）係使用GraphPad Prism® 4軟體（Irvine，CA)計算。 所有試驗均重複進行。關於化合物28之IC5〇值係示於圖4 中 〇 本文中所揭示化合物對於視黃醇異構化反應之濃度依賴 性作用亦以重組人類酵素系統評估。特定言之，人類活體 外異構酶檢測係基本上按Golczak等人，2005, PNAS 102 : 8162-8167，參考3)進行。表現重組人類RPE65與LRAT之HEK293 細胞無性繁殖系之勻漿為視覺酵素之來源，且外源全反式-視黃醇（約20 /zM)係作為受質使用。添加重組人類CRALBP (約80微克/毫升），以增強11看4·-視黃醛之形成。200微升 雙-三磷酸酯緩衝劑（10 mM, pH 7.2)為基礎之反應混合物亦含 有0.5% BSA與1 mM NaPPi。在此項檢測中，反應係在37°C下 重複進行，歷經一小時，並藉由添加300微升甲醇而被終 止。反應產物11-廣·? t -視黃醇之量係在反應混合物之庚烧萃 取後，藉由HPLC分析度量。記錄在HPLC層析圖中相應於11 /#4’ -視黃醇之吸收峰面積單位（PAU)，且濃度依賴性曲線係 藉由GraphPad Prism分析IC5 0值。定量本文中所揭示之許多化 合物抑制異構化反應之能力，並測定個別IC5〇值。下表9A 與9B係摘述藉由上文兩種方法之任一種所測得本文中揭 示各種化合物之IC5G值。 表9A人類活體外抑制數據 IC50(_ 化合物/實例編號 ^0.01/zM 4, 13, 15, 17, 28, 30, 34, 35, 45, 48, 55, 56, 72, 74, 87, 88, 169， 171，172, 175, 176 134931-2 -482- 200922548 ICs〇(//M) 化合物/實例編號 >0.01 从M-各o.l y Μ 1，2, 3, 5, 6, 7, 9, 10, 12, 16, 20, 25, 29, 32, 36, 37, 46,47,49, 54, 66, 67, 68, 69,71,73, 75, 81, 83, 90,92, 93,103, 104, 105,106, 107, 108, 114, 115, 123, 130, 131, 147, 148, 154, 158, 161, 163, 166, 170, 173, 174, 178, 179, 180, 187, 193, 197 8, 11, 14, 18, 26,31,33,38,41,44, 50,51,52, 53,57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 70, 78, 80, 82, 84, 85, 86, 89, 91, 94, 96, 99, 101, 102, 122, 124, 125, 126, 127, 129, 135, 139, 140, 143, 150, 151,152, 153, 156,157, 162, 164, 165,167,168,177,181,198 40, 42, 76, 77, 79, 95, 98, 100, 109, 113, 128, 133, 134, 136, 137, 138, 142, 144, 145, 146, 149, 159, 160, 184, 190, 196 >10/zM 170,182 無可測得之活性 119, 120, 121, 141 表9B牛活體外抑制數據 IC5〇( β Μ) 化合物/實例編號 ^ΙβΜ 1, 2, 3,4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 28, 29 8, 18, 19 實例200 活體内老鼠異構酶檢測 本文中所述化合物抑制異構酶之能力係藉由活體内老鼠 異構酶檢測法測定。已知眼睛之短暫曝露至強光（視覺色素 之"光漂白作用’’或簡稱為”漂白"）會使視網膜中之幾乎所 有11-膺4’ -視黃醛光異構化。11-廣式-視黃醛於漂白後之回 復，可用以在活體内估計異構酶之活性。延遲回復，如以 較低11-廣4'-視黃醛肟含量所表示者，係顯示異構化反應之 抑制。程序係基本上按由Golczak等人，Pwc.偷纹Aaw/. t/iSA 102 : 8162-67 (2005)所述進行。亦參閱 Deigner 等人，Sdewce, 244 : 968-71 (1989) ; Gollapalli 等人，β/oc/u'm 所zicia. 1651 : 93-101 (2003); Parish 等人，尸wc. Ato/. *Sd. ί/Μ，14609-13 (1998); Radu 等人，Prac 他"Acad ·5α· C/&4 101 : 5928-33 (2004)。 134931-2 -483 - 200922548 k大暗適應之CD-I (白化病）雄性老鼠以已溶於 微升含有10%乙醇之玉米油巾之化合物__3毫克/公斤）， 以經口方式灌食（每組五隻動物）。將老鼠以實例4之化合物 (3_胺基句-(環己基曱氧基）苯基）丙-1-醇）（指稱為化合物4) 灌食。在黑暗中2_24小時後，使老鼠曝露至5，_勒克司白 色光之光漂白作用’歷經1()分鐘。允許老鼠在黑暗中恢復2 ^ ’ 後動物係藉由二氧化碳吸入而被犧牲。類視色 素係萃取自眼睛，且n_膺_視黃醛之再生作用係在各種時 間間隔下評估。 眼睛類視色素萃取 所有步驟均在具有最低紅色光照明之黑暗（低光暗室光 線與過濾紅光之閃光，供點照明，按需要而定）中進行（參 閱，例如Maeda等人，j. at賺知85 : 944 956, 2〇〇3 ;遍也齡 等人J細C— 277 : 19173_82, 2〇〇2卜於老鼠被犧牲後，立 即移除眼睛，並放置在液態氮中供儲存。 將眼睛放置在500微升雙_參丙烷緩衝劑（1〇 _，ρΗ〜7·3)與 20微升0.8Μ財西爾（hydr〇xile)胺（ρΗ〜7 3)中。將眼睛以小虹 膜剪刀切碎成小片@ ’然後在3〇〇〇〇 φιη下，以機械均化器 (鄉· ΡΤ 1獅D) ’於管件巾充分地均化，直到無可見之組 織留下為止。將500微升甲醇與5〇〇微升庚烷添加至各管件 中。將管件連接至旋渦器，以錢内含物在室溫下充分地 混合15分鐘。藉由在版―、代下離心分離⑴分鐘，將有 機相與水相分離。移除得自頂層（有機相）之24〇微升溶液， 並使用玻輕t管轉移至HPLC小玻瓶中之乾淨·微升玻 】34931-2 -484- 200922548 璃插入物，且將小玻瓶緊密地捲曲關閉。 試樣係在Agilent 1100 HPLC系統上，以正相管柱：SILICA (Beckman Coutlier，dp 5微米，4.6毫米X 250毫米）分析。操作方 法具有L5毫升/分鐘之流率；溶劑成份為15%溶劑1 (在醋酸 乙醋中之1%異丙醇）與85%溶劑2 (100%己烷）。關於各試樣 之裝填體積為100微升；偵測波長為360毫微米。關於11_廣 4·視黃醛肟之曲線下方面積係藉由Agilent Chemstation軟體計 算，並以手動方式記錄。數據處理係使用Prizm軟體進行。 使正對照老鼠（無化合物被投予）犧牲於完全暗適應，並 分析眼睛類視色素。使光線（經漂白）對照老鼠（無化合物被 投予）犧牲，並於光線處理後立即單離且分析類視色素。 化合物4之時間依賴性異構酶抑制活性係呈現於圖丨中。 化合物4之濃度依賴性異構酶抑制活性係呈現於圖2中。所 十箅之估计EDS 0 (獲得11_廣式視黃醛（肟）恢復之抑制作 用之化合物劑量），對於化合物4為0.32毫克/公斤。 —當每日投予動物’歷經一週時，進行另一種實驗，以測 j化合物4之ED5。。化合物4係在讀5至4毫克/公斤間之劑 量下’藉由口腔灌食法’每日—次投予五組老鼠。於第7 天之最後劑量後，將老鼠收容在黑暗中4小時，然後經由使 動物曝露至5，_勒克司白色光，歷經1〇分鐘，進行光产白。 允許老氣在黑暗中恢復2小時。接著，動物係藉由二氧丁化碳 ::而被犧牲。類視色素係萃取自眼睛，並評估關士 ? η醛之再生作用。數據係呈現於圖3中。 進行時間過程研究 以測定貫例28化合物（化合物28)之 134931-2 -485- 200922548 異構酶抑制活性。雄性祕/e老鼠_組）係藉由灌食法， 以經口方式接受每公斤體重〇.3毫克化合物28-HC1 (在水 中）。然後’動物係在服藥後2, 4, 8, 16及24小時下進行，光 漂白”(5_勒克司白色光，歷經1〇分鐘），並回復至黑暗， 以允許眼睛之i i m黃搭含量之恢復。老鼠係於漂白後 2小—時被犧牲，刻出眼睛，且類視色素含量係藉帆c分析。 :全作用係在化合物28投藥後4小時下見及。恢復對照 老鼠（僅經媒劑治療）係經光線處理，並於犧牲與分析前， 在黑暗中留置恢復2小時。使光線對照老鼠(僅經媒劑處理) 犧牲，供光漂白後立即分析。其结果係呈現於圖5中。最大 作用係在以化合物28 口腔灌食後約4小時下達成。恢復係在 所有後續時間點下實質上被抑制，於Μ小時下回復至正 常。4小時時間點係經選擇於後續研究中供評估。 活體内劑量回應異構酶抑制研究係使用化合物28進行。 使雄性Balb/c老鼠（8隻/組）以經口方式服用在無菌水中作成 浴液之0.03’ 0.1，0.3, 1及3毫克/公斤化合物28·Ηα，並於服藥 後4小時進行光漂白。恢復與類視色素分析係按上述進行。 黑暗對照老鼠僅經媒劑處理，犧牲於完全暗適應，未使用 光線處理，並分析。恢復對照老鼠與光線對照老鼠係根據 农初階段。其結果係呈現於圖6中。恢復之抑制為劑量相關， 其中EDm經估計係在0.18毫克/公斤下（η = 8)。類似實驗係使 用實例29之化合物（化合物29)進行。自此數據所估計之 ED50為0.83毫克/公斤。 在另一種實驗中’使雄性Balb/c老鼠服用如上述之化合物 134931-2 -486- 200922548 28-HCI，但每曰重複服藥兩次，歷經連續7天。於最後劑量 後4小時，使動物進行光漂白。恢復與類視色素分析係根據 取初階段，且£〇5〇係於此重複劑量研究中，經估計在〇16 毫克/公斤下(n = 8)。化合物28係在老鼠中，以劑量相關方 式有效地抑制異構化作用。最高抑制係於服藥後4小時達 成。 / 在類似實驗中，使雌性史泊格多利（Sprague D吻）大白鼠 (叫藉由口腔灌食法’服用單一劑量在無菌水中之化合物 =。於單—劑量後之時間過程與劑量回應在大白鼠令係 極類似叫。=(U2毫線斤）如在老〇所發現者。 表10係提出異構酶數據之活體内抑制。 表10 活體内抑制數據
134931-2 -487- 200922548 實例編號 脚制 1毫克/公斤，4小時 (毫克/公斤） 72 13 73 23 74 6 ΊΊ 22 U 78 107 62 125 4 130 3 *實例6、8、10-11、18、49及75之化合物在此特定檢測 中未具有可測得之活性。 實例201 視網膜神經元細胞培養系統之製備 此實例係描述製備視網膜神經元細胞之長期培養之方 法。所有化合物與試劑均可得自Sigma Aldrich化學公司（St. Louis, Mo)或其他適當賣主。 視網膜神經元細胞培養物 豬眼睛係得自Kapowsin Meats公司（Graham, WA)。剜出眼睛’ 並將肌肉與組織自眼眶清除。眼睛係沿著其赤道被切成兩 半，並根據此項技藝中已知之標準方法，將神經視網膜自 眼睛之前面部份，解剖在缓衝鹽水溶液中。簡言之’將視 網膜、睫狀體及玻璃狀體以一片解剖離開眼睛之前一半’ 並使視網膜溫和地脫離透明玻璃狀體。使各視網膜以木瓜 蛋白酶（Worthington生物化學公司，Lakewood, NJ)解離，接著以 牛胎兒血清（FBS)失活，並添加134 Kunitz單位/毫升之 DNasel。將以酵素方式解離之細胞研製，並藉離心收集， 再懸浮於含有約25微克/毫升胰島素、約1〇〇微克/毫升鐵傳 遞蛋白、約60 /zM腐胺、約30 nM硒、約20 nM黃體酮、約100 U/毫升青黴素、約100微克/毫升鏈黴素、約〇.〇5 M Hepes及 134931-2 • 488 - 200922548 約10% FBS之Dulbecco氏變性Eagle培養基（DMEM)/F12培養基 (Gibco BRL，Invitrogen 生命技術，Carlsbad, CA)中。將經解離之初 生視網膜細胞覆蓋至聚-D-離胺酸-與Matrigel- (BD, Franklin Lakes，NJ)塗覆之玻璃覆蓋片條上，將其放置在24-井組織培 養板(Falcon 組織培養板，Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)中。細胞 係在37°C與5%C02下，於0.5毫升培養基（如上述，惟僅使用 1% FBS)中，被保持在培養物中，歷經5天至一個月。 免疫細胞化學分析 將視網膜神經元細胞培養約1、3、6及8週，且細胞係在 各時點下，藉由免疫組織化學進行分析。免疫細胞化學分 析係根據標準此項技藝中已知之技術進行。視網膜桿受光 體係經由以視紫質專一抗體（老鼠單株，經稀釋約1:500 ; Chemicon, Temecula, CA)標識而被破認。對中重量神經纖絲之 抗體（NFM兔子多株，經稀釋約1:10,000, Chemicon)係用以確認 神經節細胞；對/53-微管蛋白之抗體（G7121老鼠單株，經稀 釋約1:1000，Promega, Madison, WI)係用以一般性地確認中間神 經元與神經節細胞，而對卡賓定素之抗體（calbindin)(AB 1778 兔子多株，經稀釋約1:250, Chemicon)與對卡瑞汀素之抗體 (calretinin)(AB5054 兔子多株，經稀釋約 1:5000, Chemicon)，係用 以確認在内部核層中表現卡賓定素（calbindin)-與卡瑞汀素 (calretinin)之中間神經元之亞個體群。簡言之，係將視網膜 細胞培養物以4%聚甲酸·（Polysciences公司，Warrington，PA)及/ 或乙醇固定，於Dulbecco氏填酸鹽緩衝之鹽水（DPBS)中沖 洗，並在37°C下以原始抗體培養約1小時。然後，將細胞以 134931-2 -489- 200922548 DPBS沖洗，以次生抗體（Alexa 488-或Alexa 568-共軛次生抗體 (Molecular Probes, Eugene，OR))培養，並以 DPBS 沖洗。核係以 4'，6-二甲脒基-2-苯基吲哚（DAPI，分子探測物）染色，並將培養物 以DPBS沖洗，然後移除玻璃覆蓋片條，且將彼等與 Fluoromount-G (Southern Biotech, Birmingham, AL) — 起裝載於載玻 片上，供觀察與分析。 於培養物中不同時間後之成熟視網膜神經元之存活期係 藉由組織化學分析顯示。受光體細胞係使用視紫質抗體確 認；神經節細胞係使用NFM抗體確認；而無長突細胞與水 平細胞係經由以對卡瑞汀素（calretinin)專一之抗體染色而被 確認。 培養物係使用 Olympus 1X81 或 CZX41 顯微鏡（Olympus, Tokyo, Japan)，藉由計數視紫質標識之受光體與NFM-標識之神經節 細胞進行分析。以20x物鏡計數每覆蓋片條之二十個視場。 六個覆蓋片條係於各實驗中，針對各條件，藉此方法分析。 計數未曝露至任何壓力子之細胞，並將曝露至壓力子之細 胞正規化至對照組中之細胞數目。預期此揭示内容中所提 出之化合物會促進成熟視網膜神經元之劑量依賴性與時間 依賴性存活期。 實例202 化合物對於視網膜細胞存活之作用 此實例係描述使用包含細胞壓力子之成熟視網膜細胞培 養系統，以測定本文中所揭示任何化合物對於視網膜細胞 存活力之作用。 134931-2 -490- 200922548 視網膜細胞培養物係按實例201中所述製成。添加A2E作 為視網膜細胞壓力子。將細胞培養約1週後，施加化學壓力 A2E。將A2E於乙醇中稀釋，並在約0、10 、20 μΜ及40 //Μ之濃度下添加至視網膜細胞培養物中。將培養物處理約 24與48小時。Α2Ε係得自Dr. Koji Nakanishi (哥倫比亞大學，New York City, NY)，或根據 Parish 等人（尸roc. Acfld. 5d. [ASA 95 : 14602-13 (1998))之方法合成而得。然後，將本文中所揭示之 任何化合物添加至培養物中。在施加壓力子之前，於其他 視網膜細胞培養物中，添加本文中所揭示之任何化合物， 或在將A2E添加至視網膜細胞培養物中之相同時間下添 加。培養物係於37°C與5% C02下，被保持在組織培養器中， 歷經壓力期間。接著，細胞係按實例201中所述，藉由免疫 細胞化學進行分析。 細胞凋零分析 視網膜細胞培養物係按實例201中所述製成，且培養約2 週，然後在約6000勒克司下曝露至白色光壓力，歷經約24 小時，接著為13小時休息期間。建立一種裝置，以均勻地 釋放特定波長之光線至24-井板之特定井。此裝置含有經接 線至AC電源之螢光冷卻白色燈泡（GE P/N FC12T9/CW)。將燈 泡裝載於標準組織培養器内部。經由將細胞板直接放置在 螢光燈泡下方，施加白色光壓力。C02含量係被保持在約5% 下，且於細胞板上之溫度係被保持在37°C下。溫度係利用 薄熱電偶監控。關於所有裝置之光強度係使用得自Extech 儀器公司（P/N 401025 ; Waltham, ΜΑ)之光度計度量與調整。在 134931-2 -491 · 200922548 細胞曝露至白色光之前，將本文中所揭示之任何化合物添 加至培養板之井中，並在曝露至白色光之後，添加至培養 物之其他井中。為評估細胞凋零，TUNEL係按本文中所述 進行。 細胞凋零分析亦在使視網膜細胞曝露至藍色光之後進 行。將視網膜細胞培養物按實例201中所述培養。在將細胞 培養約1週後，施加藍色光壓力。M色光係藉由定製光源釋 八匕括兩陣列之24 (4X6)發射藍光二極體（Sunbrite LED P/N 01TWB7UWB12)，其係經設計以致使各LED對齊井用後 即棄板之單一井。第一陣列係被放置在充滿細胞之24井板 之頂部，然而第二陣列係被放置在細胞板下方，允許兩陣 列對細胞板同時提供光線壓力。將整個裝置放置在標準組 織培養器内部。cq2含量係被保持在約5%τ，且於細胞板 度係被保持在約37 C下。溫度係以薄熱電偶監控。 對各LED之電流係藉由個別電位計分別地控制，允許對所 有LED之均勻光輸出。使細胞板曝露至約如⑻勒克司藍色光 壓力，歷經無論是約2小時或48小時，接著為約叫、時休息 期間。在細胞曝露至藍色光之前，將一或多種本文中所揭 不之化合物添加至培養板之井中，並在曝露至藍色光之 後添加至培養物之其他井中。為評估細胞獨零，见亂 係按本文中所述進行。 、為評估細胞调零，TUNEL係根據此項技藝中所實施之標 準技術’且根據製造者之說明書進行。簡言之，首先將視 網膜細胞培養物以4%聚甲酸，然後是乙醇固定，接著在 134931-2 -492- 200922548 DPBS中沖洗。將已固定之細胞於37°C下，在與Chroma-Tide Alexa568-5-dUTP (0.1 /zM最後濃度）（分子探測物）合併之反應 緩衝劑（Fermentas, Hanover, MD)中，以TdT酵素（0.2單位/微升最 後濃度）培養約1小時。將培養物以DPBS沖洗，並以原始抗 體培養，無論是於4°C下過夜，或於37°C下歷經約1小時。 接著，將細胞以DPBS沖洗，以Alexa 488-共概次生抗體培養， 並以DPBS沖洗。核係以DAPI染色，並於移除玻璃覆蓋片 條，且將彼等與Fluoromount-G —起裝載於載玻片上供觀察與 分析之前，將培養物以DPBS沖洗。 培養物係使用 Olympus 1X81 或 CZX41 顯微鏡（Olympus, Tokyo, Japan)，藉由計數TUNEL-標識之核進行分析。以20x物鏡計數 每覆蓋片條之二十個視場。六個覆蓋片條係針對各條件， 藉此方法分析。計數未曝露至待測化合物之細胞，並將曝 露至抗體之細胞正規化至對照組中之細胞數目。數據係使 用未成對Student氏t-試驗分析。預期此揭示内容之化合物會 以劑量依賴性與時間依賴性方式，在視網膜細胞培養物中 降低A2E所引致之細胞凋零與細胞死亡。 實例203 活體内光線老鼠模式 此實例係描述本文中所揭示化合物在活體内光線傷害老 鼠模式中之作用。 眼睛之曝露至強烈白色光可對視網膜造成光傷害。於光 線處理後之傷害程度，可藉由度量眼睛中之細胞質組織蛋 白結合之DNA片段（單-與寡核體）含量評估（參閱，例如 134931-2 -493 - 200922548
Wenzel 等人，jPrag. £：ye 办又 24 : 275-306 (2005))。 將暗適應之雄性Balb/c (白化病，l〇隻/組）老鼠在各種劑 量下（0.03、0.1、0.3、1及3毫克/公斤），以實例4化合物（化 合物4)灌食’或僅投予媒劑。於服藥後六小時，使動物接 受光線處理（8,000勒克司之白色光’歷經1小時）。老鼠係於 黑暗中40小時恢復後被犧牲，並將視網膜解剖。細胞死亡 偵測ELISA檢測係根據製造者之說明書（R〇CHE應用科學 細胞死亡偵測ELISA加上套件）進行。度量視網膜中之斷妒 片段DNA之含量，以估計化合物4之視網膜保護性活性；其 結果係呈現於圖7中。化合物4具有ΕΕ>5〇為〇·3毫克/公斤。 實例204 ERG實驗係使用兩種性別之11-16週大BALB/C老鼠（n = 5) 進行。所有研究均涉及暗適應（暗視力，視網膜桿所支配） 一光適應（明視力，視錐所支配）ERG回應之藥效評估。實 :係使用貫例4化合物（化合物4)進行。所有記錄程序均根 相同擬案且以相同設備進行。數據係橫越個別研究 集，以產生摘要圖表。 Λ 於藥物（鹼形式，溶於玉米、法φ 。 卡油中)之早次口服投藥後Μ、 〇併传自四種獨立研究之社杲，以诸#儿人仏 果建立化合物4投藥與 曰視力b-波振幅（〇 〇1 d /平 所# + 十万水）改變間之劑量-回應函數。 /成之關係係呈現於圖8中。 量-回；S 如圖8中所不，典型S形劑 里口應函數係相對較良 為基礎^ 勿。數據(R =0.62)。以此吻合 而传ED5。值為〇·23毫克/公斤。 134931-2 -494- 200922548 ;視錐系統之作用係在明視力條件下，以erg b_波強度 -回應函數之記錄與度量為基礎估計。在此種研究中，典型 上係評估兩種參數：以微伏特度量之最高回應(vmax)，及 以cd.s/平方米度量之半飽和常數⑻。 :併仔自二種獨立研究之結果’以估計化合物4之單一 服藥對於明視力ERG之作用（兩種性別之H a週大B編化 老鼠，η = 5)。如圖9中所示，化合物4對於最高明視力回應 (Vmax)未具有作用。但是’半飽和常數（明視力幻係被增加， 具有估计之0為〇·36毫克/公斤。 實例205 化合物對於脂褐質螢光團降低之作用 此實例係描述本文中所述化合物降低老鼠視網膜中現有 A2E之含量，以及防止A2E形成之能力。 無abca4 (abca4 -/_)之突變老氣之眼睛（參閱，例如Weng等人, CW/ 98 : 13-23 (1999)，係具有增加之脂褐質螢光團譬如A2E 之蓄積（參閱，例如Karan等人，外此池辽纪以从1〇2 : 4164-69 (2005))。實例4化合物（化合物4) (1毫克/公斤）或媒劑 係藉由口腔灌食法，每日投予約2個月大之北以4-卜老鼠，歷 經二個月。老乳係於二個月治療後被犧牲。萃取視網膜與 RPE，供A2E分析。 化合物4-HC1會顯著地降低以1毫克/公斤/天治療三個月 之abca4_/_老鼠視網膜中之A2E含量（10.4微微莫耳/眼睛），與 以媒劑處理之abca4-"老鼠比較（18.9微微莫耳/眼睛， p<0.001)。數據係呈現於圖10中。 134931-2 495· 200922548 類似實驗係以老化之balb/c老鼠（10個月大）進行。試驗老 鼠係以1毫克/公斤/天之化合物4治療三個月，而對照老鼠 係以媒劑處理。其結果係呈現於圖11中。此實驗係証實主 題化合物顯示降低現有A2E含量之能力。 實例206 化合物對於類視色素核受體活性之作用 類視色素核受體活性係與會影響組織與器官生長、發展、 分化及等穩性之非視覺生理學、藥理學及毒物學類視色素 訊息之轉導有關聯。 實例4、28及29之化合物（化合物4、化合物28及化合物 29)，以及視黃酸受體（RAR)催動劑（E-4-[2-(5,6,7,8-四氫-5,5,8,8-四曱基-2-次萘基）-l-丙烯基]苯曱酸）（TTNPB)與全及4·-視黃 酸（at-RA)(其係為RAR與類視色素X受體（RXR)催動劑）對於 RAR與RXR受體之作用，基本上係按Achkar等人（尸rac. Ato/. AcM. *Sd. t/SA 93 : 4879-84 (1996))所述進行研究。此等檢測之 結果係呈現於表11中。高達10 //M量之各化合物4-HC1、化 合物28-HC1及化合物29-HC1未顯示對於類視色素核受體 (RAR與RXR)之任何顯著作用。藉由比較，TTNPB與at-RA正 如預期會活化RXRa' RARa、RARp及RARr受體（表11)。 表11
化合物 RARa EC5 〇 (nM) RAR/3 EC5 〇 (nM) RAR 7 EC5 〇 (nM) RXR a EC5 〇 (nM) TTNPB 5.5 +/- 4.5 0.3 +/- 0.1 0.065 +/- 0.005 N/A at-RA N/A N/A N/A 316 +/- 57 化合物4 N/D N/D N/D N/D 134931*2 -496- 200922548
化合物28 N/D — N/D N/D N/D 化合物29 'N/D Γ N/D N/D N/D ------J 叫 ，_ί、//·ν =个週用 當一些範圍係於本文中用於物理性質，譬如分子量， 化學性質，嬖如化學式拉，从㈤ l 3 »戈化子式％，粑圍之所有組合與亞組合及於 其中之特殊具體實施例，係欲被包含在内。 可合併本文中所述之久錄i 心谷種具體貫施例，以提供進一步且 體實施例。在本專利說明書中所Μ及/或在本申請案技術 資料中所列示之所有美國專利、美國專利申請案公報、美 國專射請案、外國專利、㈣專利申請案及非專利刊物， 均以其全文併於本文供參考。 自月；文應明瞭的是，雖鈇特破且辦鲁ay f。u …、将琛具體實把例已針對說明目 的而被描述於本文中，# π / Α 、 仁了把仃各種修正。熟諳此藝者將 明瞭或能夠使用不超過例杆與 〜 ’ J仃λ驗術確疋本文中所述特硖呈 體實施例之許多等效畜私^ , ’ /、 。此種等效事物係意欲被下述請 衣項所涵盍。一般而言， ^ ^ ^ 在下述清未項中，所使用之術語 不應被解釋為將請求 員限制於本專利說明書與請求項中所 揭示之特殊具體實施例， 1愿解釋為包括所有可能之具體 、著此凊求項作為標題之全範圍等效事物。因 此’凊求項並不被揭示内容所限制。 雖然本發明之較佳且 〃、體Λ %例已被顯示且描述於本 中’但對於熟諳此藝者_品p s [ m 考，‘、、員而易見的是，此種具體實施例係 僅以實例方式提供。哞夕w '、4夕蜓型、改變及取代現在將對熟諳 食' 偏離本發明下發生。應明瞭的是，本文中所 134931-2 -497- 200922548 述本發明具體實施例之各種替 曰日。^土 代方式可被採用於實施本發 斤忍欲的是下述請求項係界定 笨往本E ^ 1疋本發明之範圍，且在此 專β未項及其等效事物範圍内 蓋。 之方法與結構於是係被涵 【圖式簡單說明】 本發明之新穎特徵係特別敘述於隨文所附之 本發明之特徵與優點之更良好瞭 、 ΐ总坦， 解係參考上文詳細說明， 以說明性具體實施例，其中係㈣本發明之原理， 及所伴隨之附圖而獲得，其中： ’、 圖1係說明在老鼠模式中，里 r儿人1 '、構自擎'舌性藉由實例4化A物 (化β物4)之時間依賴性抑制。五 〇物 中。誤#婊你总4 @ 又動物係被加入各治療組 丁 决差棒條係相應於標準誤差。 圖2係說明在活體内老鼠模 物4之濃度依賴性抑制。 〃構酶活性藉由化合 圖3係說明當每曰投予化合物 細 性笋由务入私j A 此、，工週時’異構酶活 猎由化合物4之濃度依賴性抑制。 圖4係說明在異構酶檢測中 合物(化合物2,之漢度依賴性抑制…"猎由實例28化 圖5係說明在老鼠模式中 時間依賴性抑制。四隹動… / 生猎由化合物28之 條係相應於標準誤差。 Υ為差榉 圖6係說明在活體内老 物28之、;f声# & 、式_，異構酶活性藉由化合 4依賴性抑制。q動物係被加人治療 差棒條係相應於標準誤差。 ，、，中、 13493]-2 -498- 200922548 圖7係說明在曝露至光線處 一，#、 处埋（8,000勒克司白色光，歷經 一小時）之前，對以化合物4治 ^ 摩之老鼠（每組10隻動物）視 光線傷害之濃度依賴性抑制。 於標 準誤差。 圖8係况明在接受化合物4之成年BALB/C老鼠（4隻老鼠/ 組）中’暗視力b-波振幅之濃度依賴性抑制。 圖9係說明化合物4對於明視力Vmax之作用。實線表示平 均，而虛線表示參數之上限與下限(3隻老鼠/組）。誤差棒 條係相應於標準誤差。 圖10係月在以化合物4治療三個月之老鼠眼睛中之 A2E含里= 10 ;五隻雄性與五隻雌性）。 圖11係說明在老化BALB/c老鼠（10個月大）中，化合物4對 於降低A2E含量之作用。 134931-2

Claims (1)

  1. 200922548 十、申請專利範圍： 1· 一種式（A)化合物或其互變異構物、立體異構物、幾何異 構物或藥學上可接受之溶劑合物、水合物、鹽、N_氧化物 或前體藥物： (R33)n
    式(A) 其中， CXR1 )(R2 )-C(R3 6 )(R3 7)_ 或 _x_qr3 1 )(R3 2 )_c(Ri )(r2 )_ ; R1與R2各獨立選自氫、鹵素、Ci_C5烷基、氟烷基、—ο# 或-NR7R8 ;或“與圮一起形成酮基； R31與R32各獨立選自氫、Ci_C5烷基或氟烷基； R36與R37各獨立選自氫、_素、Ci_c5烧基、^基、_〇r6 或-NR7R8 ; «36與r37 一起形成喊；或視情況，r36 與R1 一起形成直接鍵結’以提供雙鍵；或視情況，R36 與R1-起形成直接鍵結，且R37與R2—起形成直接鍵 結’以提供參鍵； R3:R4各獨立選自氫、炫基、烯基、氟院基、芳基、雜芳 土、山石厌環基或C-連接之雜環基；或R3與R4和彼等所連接 一起形成碳環基或雜環基;或_4—起形成 R5為Q-C!5烷基或碳環基烷基； R獨立選自氫、烧基、碳環基 134931-2 200922548 之氮原子-起形成N_雜環基，· S(~〇)-、命％ …N 3。 懒撕、或伽·35)_ ; c(’)- R9與R10各獨立選自 撕或碳環美 炫基、1烧基、领19、 —，、土，或R9與R10形成酮基；或視情況， 盘^ 一起形成直接鍵結，以提供雙鍵；或視情況’ R9 ::7,形成直接鍵結，且R1。與,2一起形成直接鍵 、，、°，以提供參鍵； R11與R12各獨立選白气 ^ -c_nh2、sor23 燒基、碳環基、-C(=0)R23、 2R 、C02R23 或 so2nr28r29 ;或 R11 與 ri2 才彼等所連接之氮原子-起形成N.雜環基； 各 R1 3、R2 2 及 R2 3 後從 A BEL ^ 係獨立述自烷基、雜烷基、烯基、芳基、 芳烷基碳銥基、雜芳基或雜環基； 妒，^〇，尺34及尺35各獨立為氫或烧基； R20與R21各獨立選自氫、烧基、碳環基、雜環基、彻)r22、 s〇2R:、c〇2R22或s〇2NR26r27 ;或r20與r2i和彼等所連 接之氮原子一起形成N-雜環基；且 各心，β W7，R28及R29係獨立選自氣、烧基、稀基、 氟 '元基芳基' 雜芳基、碳環基或雜環基； 各，係獨立選自函素、OR34、烧基或氣燒基為W， 3或4;其條件是，r5不為2_(環丙基)小乙基或未經取代 之正烷基。 2·如請求項1之化合物，其中， Z 為-c(R9)(Rl〇)_c(Rl)(R2)_ ' _XC(R31)(R32卜娜9)(Ri〇)_ 134931-2 200922548 C(R )(R2 )_C(R3 6 )(R_3 7 )-或 _X_c(r3 1 )(r3 2 )_c(Rl )(r2 )_ ; Rl與R2各獨立選自氫、鹵素、CVC5烷基、氟烷基、-OR6 或-NR7r8 ;或Ri與R2 一起形成嗣基； R31與R32各獨立選自氫、Ci_C5燒基或氟烧基； R與R 7各獨立選自氫、鹵素、Ci-q烷基、氟烷基、_〇R6 或-NR7R8 ;或R36與R37 一起形成酮基； R3與R4各獨立選自氫、烷基、烯基、氟烷基、芳基、雜芳 基碳^基或C_連接之雜環基；或R3與R4和彼等所連接 之碳原子一起形成碳環基或雜環基；或r3與Μ 一起形成 亞胺基； R5為q-Ci5烷基或碳環基烷基； R與R各獨立選自氫、院基、碳環基、雜環基、，c(=〇)Ri 3、 ⑽13、C〇2RhSq2Nr24r25 ;駐7糾8和彼等所連接 之氮原子一起形成N-雜環基； X ^ -S- ^ -S(=〇). , .S(=〇)2.. .N(r30). . _C(=0)_ ^ _C(=Cil2)_ λ k. -C(=N-NR3 5)-或 _c(=n_〇r3 5)_ ; R9與Rl0各獨立選自氫、齒素 '烷基、1烷基、-0R19、 -nR2°R21或碳環基；㈣州形成嗣基； R1與R12各獨立選自齑、p其 、目虱烷基、碳環基、·c(=0)r23、 C〇2R23 或 S〇2NR28R29 ;或 u 飞K與尺1和彼等所連接之氮原 子一起形成Ν-雜環基； ’、 各R13、R22及R23係獨立 * ^ k目烷基、雜烷基、烯基、芳基' ^石反％基、雜芳基或雜環基； R6,R19，R3〇，R34& 35 各獨立為氫或烧基； 134931-2 200922548 R與Ri各獨立選自氫、烷基、碳環基、雜環基、_c(=〇)r22、 s〇2R22、C〇2R^或S〇2Nr26r27 :或r20與r21 和彼等所連 接之氮原子一起形成N-雜環基；且 各 R24,R25 R2 6 R2 7 ，K ，R ，R及R係獨立選自氫、烷基、烯基 氟烷基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基； 各心係獨立選_、邮4、烷基或說烷基；JLn為(U，2 3或4。 / 3·如請求項2之化合物^其具有式⑻結構
    .R12 其中 式(B) z 為-C(R9 )(Rl 0 )_C(R1 )(R2 )_ 或 _〇_c(r3 i )(r3 2 )_ ; R與R2各獨立選自氫、卣素、Ci_c5烷基、氟烷基、_〇r6 或-nr7r8 ;或“與圮一起形成鲖基； R31與R32各獨立選自氫、Cl_CW基或氟烧基； i R^R4各獨立選自氫或烧基；或R3與R4-起形成亞胺基； R5為Cs-Cb烷基或碳環基烷基； R7與R8各獨立選自氫、烧基、碳環基或_c(=〇)r13 ;奸斑 R8和彼等所連接之氮原子一起形成N-雜環基； R與RG各獨立選自氫' 函素、烧基、氟烧基、_〇Ri9、 1顿2¥或碳環基；或妒與心一起形成嗣基； Κ與RI2各獨立選自氫、烧基、碳環基或-C(=〇)R23 ;或Rll 與R12和彼等所連接之氮原子—起形纽雜環基；且 各R13、R22及r23係獨立選自烧基、稀基、芳基、芳烧基、 134931-2 200922548 碳環基、雜芳基或雜環基； R、R19及R34各獨立為氫或烷基； 獨立選自自素、0R34、燒基或氟燒基m為0，1，2, 獨立選自氫、烧基、碳環 心 二R:彼㈣接之氮原子—起形成N•環基;且 氣二，及R29係獨立選自氣、烧基、稀基、 em、碳環基或雜環基。 ㈣求項3之化合物(’4具有式(Q結構：
    R1〇R3 R4 R1與R2各獨立選自氫、ή素 + Tvm7r^ 1 基 '氟烷基、-OR 或-NRR8;或R1與R2 一起形成納基； R3與R4各獨立選自氫或烷基；或妒盘 R1X4 R15 (iX^ r1 r2 R11 式(c) 其中 R7與R8各獨立選自氫、貌基、;亞胺基 R8 . ^ 人衣基或-ChCORU ;或]^7病 核連接之氮原子—㈣_•雜環基，· 與R。各獨立選自氫、齒素、烷基 掀2_或碳環基；«9與良 ^、'〇R、 rii^r12.,_.sa ^ 起形成鲖基； 虱、炫基、碳環基或 J和彼核連接之氮原子—起 各〜⑹、獨立選自貌基、？二 碳環基、雜芳基或雜環基； -方烷基、 R R及r34各獨立為氫或烷基； 134931-2 200922548 R2 〇與R2 1各獨立選自氦 ” 選自虱烷基、碳環基、-c(=〇)r22;或r2〇 與R和彼等所連接之氮原子一 丁起形成N-雜環基；且 各 R24，R25，R26，r27，r28&r29< ^ 了爾立遠自虱、烷基、烯基、 氣燒基、芳基、雜芳基、碳環基或雜環基； R14與R15各獨立選自氫或烷基； R與R17各獨立選自氫、q (q f其v „ 飞 1 13烷基、鹵基或氟烷基；或 R與R17和彼等所連接之碳—起形成碳環基； 各R33係獨立選自鹵素、〇R34、燒基或氣燒基m為〇1，2, 3或4 ;及 R係選自氯、院基、烧氧基、經基、_基或氣烧基。 5.如請求項4之化合物，其中„為〇，且各r"與Ri2為氯。 6·如請求項5之化合物’其中各r3，r4，r14及Ri5為氫。 7·如請求項6之化合物，其中， R^R2各獨立選自氫、素、CVC5烧基或_0R6 ; R與R各獨立選自氫、鹵素、烷基或_〇Rl9 ;或r9與r1〇 —起形成酮基； R6與R19各獨立為氫或烷基； R與R 7和彼等所連接之碳一起形成碳環基；且 R 8係選自氫、烷氧基或羥基。 8·如靖求項7之化合物，其中β6與R17和彼等所連接之碳一 起形成環己基或環庚基，且Ri8為氫或羥基。 9·如明求項7之化合物，其中R16與R17和彼等所連接之碳一 起形成環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，且r1 s 為氫或羥基。 134931-2 200922548 10.如請求項4之化合物 中R23為烷基。 其中R"為氫’且R12為-c(=o)R23,其 或R9與R10 11.如請求項10之化合物， R1與R2各獨立選自氫、 R9與R1 G各獨立選自氫 一起形成酮基； 其中 南素、Q-C5烷基或-〇r6 、齒素、烷基或-ORM ; 起形成碳環基；且 R6與R19各獨立選自氫或烷基； R16與R17和彼等所連接之碳原子 R1 8為氫、羥基或烷氧基。 12.如請求項11之化合物，其中 η為〇 ; R與R #彼等所連接之碳原子__起形成環戊基、環己基 或環己基；且 R1 8為氫或經基。 13. 如請求項6之化合物，其中 R1與R2各獨立選自氫、齒素、Ci_C5烷基或_〇R6 ; R9與R10各獨立選自氫、鹵素、烷基或_〇尺19 ;或R9與r1〇 一起形成酮基； R6與R19各獨立為氫或烷基； R16與R17係獨立選自Ci_Ci3烷基；且 R18為氩、羥基或烷氧基。 14. 如請求項3之化合物，其具有式（D)結構：
    134931-2 200922548 其中， w與π各獨立選自氫、Ci_c成基或氟炫基’· 广選自氫或烧基’·或咖-起形成亞胺基; R與R12各獨立撰自自 ^ # '飞烷基、碳環基或-C(=〇)R23 ;或R1 1 與R12和彼等所連接之氣肩 〆 ㈣之U子—起形成_環基； 係選自烧基、稀基、芳其、石山严甘 R14£SJD15 料g石厌裱基、雜芳基或雜環基； R與R各獨立選自氫或烷基； R與广7各獨立選自氫、Cl_Ci3烷基、由基或氟烷基；或 與R”和彼等所連接之碳原子—起形成碳環基； 尺係選自氫、烧基、炫氧基、經基、ά基或氟烧基； R為氫或烷基；且 各心係獨立選自齒素、㈣、院基或氣燒基：心為…， 3或4。 15. 如請求項14之化合物，其中n*〇，且各…丨與以2為氫 16. 如請求項15之化合物’其中各r3，r4r14及ri5為氫。 17·如凊求項16之化合物，其中， R31與R32各獨立為氫或Ci_C5烷基； Rl6與R17和彼等所連接之碳原子一起形成碳環基；且 R18為氫、羥基或烷氧基。 18. 如請求項13之化合物，其中“6與1117和彼等所連接之碳原 子一起形成環戊基、環己基或環庚基，且Rls為氫或羥基。 19. 如請求項16之化合物’其中R3!與R32各獨立選自氫或 烷基；且R18為氫、羥基或烷氧基。 2〇.如請求項1之化合物，其具有式⑹結構： 134931-2 200922548 其中
    R3 R4 式(E> -C(=0)- > -C(=zCH2)- x 為-S-、-S(=〇)_、-S(=〇)2 -、_N(R3 0 -C(=N-NR35)-或-C(=N-OR35)-; r31與r32各獨立選自氫、烷基或氟烷基； R3與R4各獨立選自氫或烷基；或r3與R4一起形成亞胺基； R與R各獨立選自氫、烧基、礙環基或_c(=〇)r2 3 ;或^ ^ /、R和彼專所連接之氮原子一起形成雜環基； R23係選自烧基、烯基、芳基、碳環基、料基或雜環基； R14與R15各獨立選自氫或烷基； W與f各獨立選自氫、Cl_Ci3院基、齒基或氟烧基；或 R與R和彼等所連接之碳原子一起形成碳環基； R 、r3 4及R3 5各獨立為氫或烧基； R18係選自氫、烷基、烷氧基、經基、齒基或氟烷a ; 各”立選自_素、OR34、院基或氟烧基；且_，以 3 或 4 〇 ’ 21·如請求項20之化合物，其h為〇,且各„氫。 22. 如請求項21之化合物，其中各❼^“及尺”為氨。 23. 如請求項22之化合物，其中， r3〗與r32各獨立為氫或Ci_c5烷基； RI^R17和彼等所連接之碳原子-起形成碳環基；且 Rl8為氫、羥基或烷氧基。 24.如請求項23之介人& &丄1 “貝之化口物，其中Rl6與Rl7和彼等所連接之雙原 134931-2 200922548 子一起形成環戊基、環己基或環庚基，且R18為氫或羥基。 25.如請求項22之化合物，其中R31與R32各獨立選自氫或(^-(：5 烷基；且R18為氳、羥基或烷氧基。 26.如請求項1之化合物，其係選自包括：
    134931-2 -10- 200922548
    134931-2 -11 - 200922548 (Τ' OH Q^〇XX^NH2 QpaXX
    OH NH nh2 〇^V^NH2 〇Γ"0 "^s〜NH2 "CTU …〇 27·—種醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑，與式认) 化合物，或其互變異構物、立體異構物、幾何異構物或藥 學上可接受之溶劑合物、水合物、鹽、N—氧化物或前體藥 物： (RJ3)n R5、
    R12 0 v、Z 式(A) 其中 z 為-匚叱)^。)々!^)^)-、-^!：^31)^2)-、^^9)^。)-CXR1 )(R2 )-C(R3 6 )(R3 7)-或-X-C(R3 1 )(R3 2 )-(:(111 )(R2 )-; R1與R2各獨立選自氫、鹵素、Cl -C5烷基、氟烷基、-OR6 或-NR7 R8 ;或R1與R2 —起形成酮基； R31與R32各獨立選自氫、q-Cs烷基或氟烷基； 134931-2 -12- 200922548 R36與尺37各獨立選自氫、函素、Ci_c成基、氟燒基、娜 或-NR7R8 ;或R36與r37 一起形成酮基；或視情況，㊇ 與R1 一起形成直接鍵結，以提供雙鍵；或視情況， 與W 一起形成直接鍵結，且R37與r2 一起形成直接鍵 結，以提供參鍵； R3與R4各獨立選自氫、烧基、稀基、氟絲、芳基、雜芳 基、碳環基或(：_連接之雜環基；mR4和彼等所連接
    之碳原子一起形成碳環基或雜環基；或r3與Μ— 亞胺基； R5為（Vc^5烷基或碳環基烷基； R7與R8各獨立選自氫、烧基、碳環基、雜環基、·c(=〇)Ri3、 、C〇2R14SG2Nr24r25 ;駐7糾和彼等所連接 之氮原子一起形成N-雜環基； X 為-〇-、-s-、n养0)2 、姆3。)_、_c(=〇)_、c 抑 2)_、 -C(=N-NR3 5)_ 或 _c(=n_〇r35)_ ; R與R0各獨立選自氫、鹵素、院基、氣燒基、领i9、 -NR2,或碳環基；或R、R1G形成㈣；或視情況， R9與R1-起形成直接鍵結’以提供雙鍵；或視情況，妒 與R1-起形成直接鍵結，且R1。與r2 一起 結，以提供參鍵； R11與π各獨立選自氫、烷基、碳環基、-C(=0)R23、 -C(NH)NH2 ^ S02R2 3 , co2r2 3 ^s〇2Nr28r29 . 5tRll#Rl2 和彼等所連接之氮原子—起形成N.雜環基；、 各R13、R22及獨立選自燒基、雜燒基、稀基、芳基、 134931-2 •13· 200922548 芳烧基、碳環基、雜芳基或雜環基； R6，R19，R30，R34& 35 夂R各獨立為氫或烷基； ㈣選自氫、烧基、碳環基、雜環基、綱& S〇2' C〇2R22或s〇2Nr26r27 •，或R2。與心和彼等所連 接之氮原子—起形成N-雜環基；且 各妒4，圮5，圮6，尺271128 卜 ’及R係獨立選自氲、烷基、烯基、 氟烧基彡基、雜芳基、碳環基或雜環基； 各R係獨立選自鹵素、〇r34、燒基或銳烧基；且η為 3或4 ;純件是’ R5不為2伽基)小乙基或未經取代 之正烷基。 28. -種化合物，其會抑制u_m黃醇生產，具有^為約 ΙβΜ或較少，當在活體外利用會表現尺四仍與匕尺处之細胞 萃取物檢測時，其中該萃取物進一步包含CRALBP，其中 忒化合物在溶液中係為安定，在室溫下歷經至少約i週。 29. 如μ求項28之化合物，其中化合物會抑制u_看式-視黃醇 生產’具有IC5〇為約0.1幽或較少。 30. 如請求項28之化合物’其中化合物會抑制u_廣式_視黃醇 生產’具有IC5 〇為約0.01 或較少。 31. —種非類視色素化合物，其會抑制造成u-廣式視黃醇生產 之異構酶反應’其中該異構酶反應係發生在RPE中，且其 中該化合物當被投予病患時具有ED50值為1毫克/公斤或 較少。 32.如請求項31之非類視色素化合物，其中ED50值係在對該病 患投予單一劑量之化合物歷經約2小時或較久之後度量。 134931-2 -14· 200922548 33. 如請求項31或32之化合物’其中化合物為燒氧基化 34. 如請求項28之化合物，其中化合物為非㈣色素化I: 35·-種醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑，盘二。 項28-32中任一項之化合物。 、叫來 36. —種在類視色素循環中調制發色團通 I 乃’女，具包 如請求項28-30中任一項之化合物引進病患中。 37. -種在病患中治療眼睛疾病或病症之方法，其包括對 患投予如請求項35之醫藥組合物。 A内 38· -種在病患中治療眼睛疾病或病症之方法，其包括對 患投予式⑺化合物，或其互變異構物、立體異構物、幾 異構物或藥學上可接受之溶劑合物、水合物、鹽、队氧化 物或前體藥物： 其中
    式(F) Z為鍵結、-C(RlXR2)_、_c(r9)(r1〇)_c(r1)(r2)-、_χ谓3ι_2)· '-C(R9)(Rl〇)_C(Rl )(R2).C(R36)(R37)_ ^-X-C(R31)(R32).C(ri )(r2)_ . R與R2各獨立選自氫、齒素、Ci_c5烧基、敦燒基、_〇R6 或-NR7R8 ;或ri與R2 一起形成酮基； R31與r32各獨立選自氫、烷基或氟烷基； R36與r37各獨立選自氫、齒素、cvc5烧基、氟貌基、_0R6 或-NR7R8 ;或R36與R37 —起形成酮基；或視情況，R36 與R1—起形成直接鍵結’以提供雙鍵；或視情況，R36 與R —起形成直接鍵結，且R3 7與R2 一起形成直接鍵 134931-2 -15- 200922548 '、ό ’以提供參鍵； R3與R4各獨立選自氫、烧基、稀基m 基、碳環基或C-逹接之雜環茂 广彳基、雜芳 之石m 衣基，或尺触4和彼等所連技 之厌原子一起形成連接 亞胺基； 切每基，或妒與R4—起形成 R為q 5院基、碳環基垸基 + 基烷基； 凡基、雜方烷基或雜環 f 尺與尺各獨立選自氫H 〇η ώ13 Α 衣基雜裱基、-C(=0)R1 3、 2 、C〇2Rl3 或 S〇2NR24R25 . $ r7 坊 8 K ，或R7與R8和彼等所連接 之虱原子一起形成Ν-雜環基； 為 s 'S(-Q)-、-s(=o)2-、_n(r30)_^ -C(娜 5)_ 或-物r35)_; C(CH2)-、 各獨立選自氫、鹵素、烷基、氟烷基、领i9、 视1Γ或碳環基；或R9與R1。形成酮基；或視情況， R與R-起形成直接鍵結，以提供雙鍵；或視情況，r9 與R1-起形成直接鍵結，且R1。與r2-起形成直接鍵 結，以提供參鍵； R11與R12各獨立選自氫、院基、碳環基、_c(=〇)r23、 -c(nh)nh2、s〇2R23、c〇2R23或叫nr28r29 ;或R11 與Ri2 矛彼等所連接之氮原子—起形成N-雜環基； 各R13、R%R23係獨立選自虎基、雜烷基、烯基、芳基、 芳烧基、碳環基、料基或雜環基； 及R35各獨立為氫或烧基； R20與R21各獨立6 選自虱、烷基、碳環基、雜環基、-C(=〇)R22、 134931-2 -16- 200922548 S02R22、c〇2R22 或 S02NR26R27 ·切20rt 乃” 技 K ，或R與妒1和彼等所連 接之氮原子一起形成N-雜環基；且 各 R24，R25,R26，R27 r28& 29 ^ 係獨立選自氫、烷基、烯基、 乱院基、芳基、料基、碳環基或雜環基； 各炉係獨立選自齒素、OR34、院基或氣烧基； 3 或 4。 ’ 39.如請求項37或38之方法，其中眼睛疾m症為與老化有 關聯之斑點變性或Stargardt氏斑點營養障礙。 4〇.如請：項37或38之方法’其中眼睛疾病或病症係選自視網 t:洛1出血視網膜病、色素性視網膜炎、視錐-視網膜 W養IV礙、SOTSby氏基底營養障礙、視覺神經病、炎性 視周膜疾病、糖尿病患者之視網膜病、糖尿病患者之斑
    病：視網膜血管堵塞、早產之視網膜病或絕血再灌注相關 、用膜損傷、增生性玻璃體視網膜病、視網膜營養障 :遌傳性視覺神經病、sorsby氏基底營養障礙、葡萄膜 炎、視網膜損傷、與阿耳滋海默氏疾病有關聯之視網膜病 ；-、夕發)生硬化有關聯之視網膜病症、與巴金生氏病有 關聯之視網膜病纟、與病毒感染有關聯之視網膜病症、關 於光線過度曝露之視網膜病症、近視及與AIDS有關聯之視 網膜病症。 月求項36之方法，其係造成降低被蓄積在病患眼睛中之 脂褐質色素。 月求項37之方法，其係造成降低被蓄積在病患眼睛中之 脂褐質色素。 134931-2 -17- 200922548 43·如請求項38之方法，其係造成降低被蓄積在病患眼睛中之 脂褐質色素。 44. 如請求項41之方法，其中脂褐質色素為斗亞視黃基_Ν_視黃 基-乙醇胺（Α2Ε)。 45. 如請求項42之方法，其中脂褐質色素為斗亞視黃基_Ν_視黃 基-乙醇胺（Α2Ε)。 46. 如請求項43之方法，其中脂褐質色素為ν_亞視黃基_Ν_視黃 基-乙醇胺（Α2Ε)。 47. —種抑制視網膜之視網膜桿受光體細胞之暗適應之方 法，其包括使視網膜與如請求項28_32中任一項之化合物接 觸0 48. 種在視網膜之視網膜桿受光體細胞中抑㈣視紫質之再 生作用之方法，其包括使視網膜與如請求項28_32中任—項 之化合物接觸。 49. -種在病患眼睛中降低絕血之方法，其包括對該病患投予 醫藥組合物，其包含藥學上可接受之載劑與式⑻化合物。 讥-種在病患眼睛中降低絕血之方法，其包括對該病患投予 如請求項35之醫藥組合物。 51. 如請求項5〇之方法，盆中兮鷇溢 /、 ^醤樂組合物係在足以抑制視網 =受光體細胞暗適應之條件與時間下投予，藉以降低眼 晴中之絕血。 52. :種：病患眼睛之視網膜中抑制新血管生成作用之方 53 包括對該病患投予如請求項35之醫藥組合物。 .項52之方法，其中該醫藥組合物係在足以抑制視網 134931-2 -18- 200922548 膜桿受光體細胞暗適應之條件與時間下投予，藉以在視網 膜中抑制新血管生成作用。 54. —種在視網膜中抑制視網膜細胞變性之方法，其包括使視 網膜與如請求項28-32中任一項之化合物接觸。 55. 如請求項53之方法，其中視網膜細胞為視網膜神經元細 胞。 56·如請求項55之方法，其中視網膜神經元細胞為受光體細 胞。 57.—種降低脂褐質色素被蓄積在病患視網膜中之方法，其包 括對該病患投予醫藥組合物’其包含藥學上可接受之載劑 與式（F)化合物。 58·種降低脂褐質色素被蓄積在病患視網膜中之方法，其包 括對该病患投予如請求項35之醫藥組合物。 59’如請求項57之方法m旨褐.亞視黃基錢黃其-乙醇胺（A2E)。 K ’如％求項58之方法，纟中脂褐質為Ν_亞視 乙醇胺（Α2Ε)。 〜視兴基_ 61.如譜 * _____ ..
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    134931-2 -25- 200922548 cr V • NH '2
    0^0 cr ^\χΝΗ2
    Cj^O八，。〜NH2〔 n ， nh2、 J ,NH2 ^v-0XX OH
    ,NH2 \ OvO
    〇
    ^^nh2
    134931-2 200922548
    134931-2 -27- 200922548
    62. —種化合物，其係選自包括： 134931-2 -28- 200922548
    134931-2 -29- 200922548
    nh2 I^j^。μ H 2 nh2 nh2 nh2 cr cr。
    nh2 5h cr°
    NH；
    °"iT"NH2 CP°
    A- OH
    NH2 σ^\τ cr^
    〇 OH
    NH2cr° NH 2 nh2 OH NH
    nh2 cr° Br
    nh2 OH OH 6^°
    NH〇 134931-2 -30- 200922548
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    134931-2 -34- 200922548 〆. \
    134931-2 -35- 200922548 NH, NH2
    )XX 〜NH'〇r—。众 )J〇^0^\/nh2 Qi^ J〇L〇 〜_ Λ nh2 ____ja, ,nh2 0^0 〇 o^c .nh2 XX .HHz 〇 XX Λ 0^^-οΧ^-ο-^νη2 /ίγ^οΧ^ι. 众 ,NH5 - NH 2 OH OH 134931-2 -36- 200922548
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    63.—種在類視色素循環中調制發色團通量之方法，其包括將 式（F)化合物或其互變異構物、立體異構物、幾何異構物或 藥學上可接受之溶劑合物、水合物、鹽、N_氧化物或前體 藥物引進病患中： (R33)n
    其中， Z為鍵結、、_C(R9)(r10)_c(ri)(r2)_、_xc识3 1)(r32)_ 、_c(r9)(r10)-c(r1 XR2)-c(r36)(r37)-或-x-c(r31)(r32)_c(ri R1與R2各獨立選自氫、鹵素、Ci_C5烷基 '氟烷基、_〇R6 或-NR7 R8 ;或Ri與R2 一起形成酮基； R31與R32各獨立選自氫、〇1<5烷基或氟烷基； R36與R37各獨立選自氫、鹵素、Ci_C5烷基、氟烷基、_〇R6 或_NR7R8 ;或R36與R37一起形成酮基；或視情況，R36 與R1—起形成直接鍵結’以提供雙鍵；或視情況，R36 134931-2 -38- 200922548 與R1-起形成直接鍵結’且R3^R2—起形成直接鍵 結’以提供參鍵； R3與R4各^立選自氫、料、料、氟垸基、芳基、雜芳 土厌％基或C-連接之雜環基；或尺3與r4和彼等所連接 之碳原子-起形成竣環基或雜環基； 亞胺基，· 取 R5為基、碳環錢基、芳縣、雜Μ基或 基烷基； R7與R8各獨立選自氫H碳環基、雜環基、作〇)Ri3、 s〇2r、co2ri3或s〇2Nr24r25 ;或尺7與r8和彼等所連接 之氮原子一起形成N-雜環基； X ^ -S- > -S(=0)_ , _S(=0)2. ^ N(r30)_ ^ _c(=〇) ^ ^ -C(=N-NR3 5)—或 _c(=n_〇r3 5; R9與R1G各獨立選自氫、鹵素、院基、氟烧基、挪9、 二R R或碳環基；或R^RlG形成_基；或視情況， R與R -起形成直接鍵結，以提供雙鍵；或視情況，r9 與R1 一起形成直接鍵結，且Rl0與R2—起形成直接鍵 結，以提供參鍵； 2 R與R各獨立選自氫、烧基、碳環基、-C(=〇)R23、 C(NH)NH2、S〇2R2 3、c〇2R2ms〇2Nr28r29 或 ^ 與^ 和彼等所連接之氮原子-起形成Ν·雜環基； 各R R及R23係獨立選自烧基、雜炫基、稀基、芳美 芳烷基、碳環基、雜芳基或雜環基； 土 妒”’，及圮5各獨立為氫或烷基， 134931-2 -39- 200922548 R20與R21各獨立選自氦、 SO R22 > CO R22 凡土石及環基、雜環基、-C(=0)R22、 S02R C〇2R 2 或 S〇2NR26R27 . + 2。 拉 ’或R與R2 1和彼等所連 接之虱原子一起形成N-雜環基；且 各 R2 4，R2 5，R2 6，R2 7 R2 8 及 R2 9 孫撫 ^ 及R係獨立選自氫 '烷基、烯基、 氟烧基、芳基、雜关其 山 雜方暴兔％基或雜環基； 各R3 3係獨立選自鹵素、〇R34、 沉基或氟烷基；且η為〇, 1,2, 3或4。 64·厂種抑制視網膜之視網膜桿受光體細胞之暗適應之方 法’其包括使視網膜與式（F)化合物接觸。 種在視網膜之視網膜桿受光體細胞中抑制視紫質之再 生作用之方法，其包括使視網膜與式（F)化合物接觸。 66. —種在視網膜中抑制視網膜細胞變性之方法，其包括使視 網膜與式（F)化合物接觸。 67. 如請求項66之方法，其中視網膜細胞為視網膜神經元細 胞。 68·如明求項67之方法，其中視網膜神經元細胞為受光體細 胞。 134931-2 -40-
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