RU2010117740A - Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний - Google Patents

Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний Download PDF

Info

Publication number
RU2010117740A
RU2010117740A RU2010117740/04A RU2010117740A RU2010117740A RU 2010117740 A RU2010117740 A RU 2010117740A RU 2010117740/04 A RU2010117740/04 A RU 2010117740/04A RU 2010117740 A RU2010117740 A RU 2010117740A RU 2010117740 A RU2010117740 A RU 2010117740A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
independently selected
carbocyclyl
heterocyclyl
Prior art date
Application number
RU2010117740/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2541430C2 (ru
Inventor
Йен Л. СКОТТ (US)
Йен Л. Скотт
Владимир А. КУКСА (US)
Владимир А. Кукса
Марк В. ОРМЕ (US)
Марк В. ОРМЕ
Томас ЛИТТЛ (US)
Томас ЛИТТЛ
Анна ГЭЛЛ (US)
Анна ГЭЛЛ
Фенг ХОНГ (US)
Фенг Хонг
Original Assignee
Акусела Инк. (Us)
Акусела Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Акусела Инк. (Us), Акусела Инк. filed Critical Акусела Инк. (Us)
Publication of RU2010117740A publication Critical patent/RU2010117740A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2541430C2 publication Critical patent/RU2541430C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C215/20—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/20—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C217/84—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/06—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing halogen atoms, or nitro or nitroso groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Соединение Формулы (А) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемый сольват, гидрат, соль, N-оксид или их пролекарства !! в которой ! Z представляет собой -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-; ! R1 и R2 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо; ! R31 и R32 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила; ! R36 и R37 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно R36 и R1 вместе образуют прямую связь, и R36 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи; ! R3 и R4 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют амино; ! R5 является C5-C15 алкилом или карбоциклилалкилом; ! R7 и R8 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; ! Х является -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, или -C(=N-OR35)-; ! R9 и R10 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно R9 и R1 вместе образуют пря

Claims (68)

1. Соединение Формулы (А) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемый сольват, гидрат, соль, N-оксид или их пролекарства
Figure 00000001
в которой
Z представляет собой -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;
R1 и R2 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;
R31 и R32 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;
R36 и R37 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно R36 и R1 вместе образуют прямую связь, и R36 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
R3 и R4 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют амино;
R5 является C5-C15 алкилом или карбоциклилалкилом;
R7 и R8 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
Х является -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, или -C(=N-OR35)-;
R9 и R10 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
R11 и R12 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
R13, R22 и R23 каждый независимо друг от друга является выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
R6, R19, R30, R34 и R35 каждый независимо друг от друга является водородом или алкилом;
R20 и R21 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
R24, R25, R26, R27, R28 и R29 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что R5 не является 2-(циклопропил)-1-этилом или незамещенным нормальным алкилом.
2. Соединение формулы 1, в котором
Z является -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;
R1 и R2 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;
R31 и R32 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;
R36 и R37 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо;
R3 и R4 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;
R5 представляет собой C5-C15 алкил или карбоциклилалкил;
R7 и R8 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;
R9 и R10 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо;
R11 и R12 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
R13, R22 и R23 каждый независимо друг от друга является выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
R6, R19, R30, R34 и R35 каждый независимо друг от друга является водородом или алкилом;
R20 и R21 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
R24, R25, R26, R27, R28 и R29 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
3. Соединение по п.2, имеющее структуру Формулы (В)
Figure 00000002
в которой
Z представляет собой -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- или -O-C(R31)(R32)-;
R1 и R2 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-С5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;
R31 и R32 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;
R3 и R4 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;
R5 представляет собой C5-C15 алкил или карбоциклилалкил;
R7 и R8 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R13; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
R9 и R10 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо;
R11 и R12 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
R13, R22 и R23 каждый независимо друг от друга является выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
R6, R19 и R34 каждый независимо друг от друга представляет собой водород или алкил;
каждый R33 независимо является выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
R20 и R21 каждый независимо друг от друга представляет собой водород, алкил, карбоциклил, -C(=O)R22; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
R24, R25, R26, R27, R28 и R29 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила.
4. Соединение по п.3, имеющее структуру Формулы (С)
Figure 00000003
в которой
R1 и R2 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;
R3 и R4 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;
R7 и R8 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R13; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
R9 и R10 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 вместе образуют оксо;
R11 и R12 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
R13, R22 и R23 каждый независимо друг от друга является выбранным из алкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
R6, R19 и R34 каждый независимо друг от друга представляет собой водород или алкил;
R20 и R21 каждый независимо друг от друга представляет собой водород, алкил, карбоциклил, -C(=O)R22; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
R24, R25, R26, R27, R28 и R29 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
R14 и R15 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода или алкила;
R16 и R17 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, C1-C13 алкила, гало или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;
каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4; и R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила.
5. Соединение по п.4, отличающееся тем, что n равно 0, и каждый из R11 и R12 является водородом.
6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что каждый из R3, R4, R14 и R15 является водородом.
7. Соединение по п.6, отличающееся тем, что:
R1 и R2 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-С5 алкила или -OR6;
R9 и R10 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR19; или R9 и R10 вместе образуют оксо;
R6 и R19 каждый независимо друг от друга является водородом или алкилом;
R16 и R17 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и
R16 является выбранным из водорода, алкокси или гидрокси.
8. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R16 и R17 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклогексил или циклогептил, и R16 является водородом или гидрокси.
9. Соединение по п.7, отличающееся тем, что R16 и R17 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил, и R18 является водородом или гидрокси.
10. Соединение по п.4, отличающееся тем, что R11 является водородом, и R12 является -C(=O)R23, где R23 является алкилом.
11. Соединение по п.10, отличающееся тем, что
R1 и R2 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-С5 алкила или -OR6;
R9 и R10 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR19; или R9 и R10 вместе образуют оксо;
R6 и R19 каждый независимо друг от друга является водородом или алкилом;
R16 и R17 вместе с углеродом, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и
R18 является выбранным из водорода, алкокси или гидрокси.
12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что
n равно 0;
R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил; или
R18 является водородом или гидрокси.
13. Соединение по п.6, отличающееся тем, что
R1 и R2 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила или -OR6;
R9 и R10 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, алкила или -OR19; или R9 и R10 вместе образуют оксо;
R6 и R19 каждый независимо друг от друга является водородом или алкилом;
R16 и R17 каждый независимо друг от друга является выбранным из C1-C13 алкила; и
R18 является водородом, гидрокси или алкокси.
14. Соединение по п.3, имеющее структуру Формулы (D)
Figure 00000004
в которой
R31 и R32 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;
R3 и R4 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;
R11 и R12 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
R23 является выбранным из алкила, алкенила, арила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
R14 и R15 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода или алкила;
R16 и R17 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, C1-C13 алкила, гало или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;
R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;
R34 является водородом или алкилом; и
каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
15. Соединение по п.14, отличающееся тем, что n равно 0, и каждый из R11 и R12 является водородом.
16. Соединение по п.15, отличающееся тем, что каждый из R3, R4, R14 и R15 является водородом.
17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что
R31 и R32 каждый независимо друг от друга является водородом или C1-C5 алкилом;
R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и
R18 является водородом, гидрокси или алкокси.
18. Соединение по п.13, отличающееся тем, что R16 и R17 вместе атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогептил, и R18 является водородом или гидрокси.
19. Соединение по п.16, отличающееся тем, что R31 и R32 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода или С1-С5 алкила; и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.
20. Соединение по п.1, имеющее структуру Формулы (Е)
Figure 00000005
в которой
Х представляет собой -S-, -S(=O)-, -S(=O)2; -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;
R31 и R32 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;
R3 и R4 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода или алкила; или R3 и R4 вместе образуют имино;
R11 и R12 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила или -C(=O)R23; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
R23 является выбранным из алкила, алкенила, арила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
R14 и R15 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода или алкила;
R16 и R17 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, C1-C13 алкила, гало или фторалкила; или R16 и R17 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил;
R30, R34 и R35 каждый независимо друг от друга представляет собой водород или алкил;
R18 является выбранным из водорода, алкила, алкокси, гидрокси, гало или фторалкила;
каждый R33 является независимо выбранным из галогено, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
21. Соединение по п.20, отличающееся тем, что n равно 0, и каждый из R11 и R12 является водородом.
22. Соединение по п.21, отличающееся тем, что каждый из R3, R4, R14 и R15 является водородом.
23. Соединение по п.22, отличающееся тем, что
R31 и R32 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода или C1-C5 алкила;
R16 и R17 вместе атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил; и
R18 является водородом, гидрокси или алкокси.
24. Соединение по п.23, отличающееся тем, что R16 и R17 вместе атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентил, циклогексил или циклогептил, и R18 является водородом или гидрокси.
25. Соединение по п.22, отличающееся тем, что R31 и R32 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода или C1-C5 алкила; и R18 является водородом, гидрокси или алкокси.
26. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
Figure 00000006
,
Figure 00000007
,
Figure 00000008
,
Figure 00000009
,
Figure 00000010
,
Figure 00000011
,
Figure 00000012
,
Figure 00000013
,
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
,
Figure 00000017
,
Figure 00000018
,
Figure 00000019
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000025
,
Figure 00000026
,
Figure 00000027
,
Figure 00000028
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000030
Figure 00000031
,
Figure 00000032
,
Figure 00000033
,
Figure 00000034
,
Figure 00000035
,
Figure 00000036
,
Figure 00000037
,
Figure 00000038
,
Figure 00000039
,
Figure 00000040
,
Figure 00000041
,
Figure 00000042
,
Figure 00000043
,
Figure 00000044
,
Figure 00000045
,
Figure 00000046
,
Figure 00000047
,
Figure 00000048
,
Figure 00000049
,
Figure 00000050
,
Figure 00000051
,
Figure 00000052
,
Figure 00000053
,
Figure 00000054
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000059
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000062
,
Figure 00000063
,
Figure 00000064
,
Figure 00000065
,
Figure 00000026
,
Figure 00000066
,
Figure 00000067
,
Figure 00000068
,
Figure 00000069
,
Figure 00000070
,
Figure 00000071
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000075
,
Figure 00000076
,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
,
Figure 00000080
,
Figure 00000081
,
Figure 00000082
,
Figure 00000083
,
Figure 00000084
,
Figure 00000085
,
Figure 00000086
и
Figure 00000087
.
27. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (А) или его таутомер, стереоизомер, геометрический изомер или фармацевтически приемлемый сольват, гидрат, соль, N-оксид или их пролекарства
Figure 00000001
в которой
Z представляет собой -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;
R1 и R2 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;
R31 и R32 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;
R36 и R37 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо; или дополнительно R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно R36 и R1 вместе образуют прямую связь, и R37 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
R3 и R4 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;
R5 представляет собой C5-C15 алкил или карбоциклилалкил;
R7 и R8 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;
R9 и R10 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
R11 и R12 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
R13, R22 и R23 каждый независимо друг от друга является выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
R6, R19, R30, R34 и R35 каждый независимо друг от друга является водородом или алкилом;
R20 и R21 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
R24, R25, R26, R27, R28 и R29 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и
n равно 0, 1, 2, 3 или 4; при условии, что R5 не является 2-(циклопропил)-1-этилом или ненасыщенным нормальным алкилом.
28. Соединение, которое ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC50, равной примерно 1 мкМ или менее при анализе in vitro, используя экстракт клеток, которые экспрессируют RPE65 и LRAT, при этом экстракт, кроме того, включает CRALBP, и соединение является стабильным в растворе в течение, по меньшей мере, 1 недели при комнатной температуре.
29. Соединение по п.28, отличающееся тем, что соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC50, равной примерно 0,1 мкМ или менее.
30. Соединение по п.28, отличающееся тем, что соединение ингибирует образование 11-цис-ретинола с величиной IC50, равной примерно 0,01 мкМ или менее.
31. Неретиноидное соединение, которое ингибирует реакцию изомеразы, что приводит к образованию 11-цис ретинола, при этом указанная реакция изомеразы происходит в ПЭС, и указанное соединение имеет величину ED50, равную 1 мг/кг или менее при введении пациенту.
32. Неретиноидное соединение по п.31, отличающееся тем, что величина ED50 измеряется после введения однократной дозы соединения указанному пациенту в течение примерно 2 часов или более.
33. Соединение по п.31 или 32, отличающееся тем, что соединение является алкоксисоединением.
34. Соединение по п.28, отличающееся тем, что соединение является неретиноидным соединением.
35. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из пп.28-32.
36. Способ модулирования мембранного транспорта хромофора в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту соединения по любому из пп.28-30.
37. Способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.35.
38. Способ лечения офтальмологического заболевания или нарушения у пациента, включающий введение пациенту соединения Формулы (F) или его таутомера, стереоизомера, геометрического изомера или фармацевтически приемлемого сольвата, гидрата, соли, N-оксида или их пролекарств
Figure 00000088
в которой
Z представляет собой связь, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;
R1 и R2 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, налогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;
R31 и R32 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;
R36 и R37 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо; или дополнительно R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно R37 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
R3 и R4 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;
R5 представляет собой C1-C15 алкил, карбоциклилалкил, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил;
R7 и R8 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -С(=СН2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;
R9 и R10 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
R11 и R12 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
R13, R22 и R23 каждый независимо друг от друга является выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
R6, R19, R30, R34 и R35 независимо друг от друга являются водородом или алкилом;
R20 и R21 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
R24, R25, R26, R27, R28 и R29, каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
39. Способ по п.37 или 38, отличающийся тем, что офтальмологическим заболеванием или нарушением является возрастная макулярная дегенерация или макулярная дистрофия Штаргардта.
40. Способ по п.37 или 38, отличающийся тем, что офтальмологическое заболевание или нарушения является выбранным из отслоения сетчатки, геморрагической ретинопатии, пигментной дистрофии сетчатки, колбочко-палочковой дистрофии, дистрофии Сорсби, невропатии зрительного нерва, воспалительного заболевания сетчатки, диабетической ретинопатии, диабетической макулопатии, закупорки кровеносного сосуда сетчатки, ретролентальной фиброплазии или ишемически-реперфузионного повреждения, пролиферативной витреоретинопатии, ретинальной дистрофии, врожденной невропатии зрительного нерва, дистрофии Сорсби, увеита, повреждения сетчатки, ретинального нарушения, связанного с болезнью Альцгеймера, ретинального нарушения, связанного с множественным склерозом, ретинального нарушения, связанного с болезнью Паркинсона, ретинального нарушения, связанного с вирусной инфекцией, ретинального нарушения, связанного с сильным воздействием света, миопии и ретинального нарушения, связанного со СПИДом.
41. Способ по п.36, приводящий к снижению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента.
42. Способ по п.37, приводящий к снижению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента.
43. Способ по п.38, приводящий к снижению липофусцинового пигмента, накопленного в глазу пациента.
44. Способ по п.41, отличающийся тем, что липофусциновьм пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).
45. Способ по п.42, отличающийся тем, что липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).
46. Способ по п.43, отличающийся тем, что липофусциновым пигментом является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).
47. Способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением по любому из пп.28-32.
48. Способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением по любому из пп.28-32.
49. Способ снижения ишемии в глазу пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (F).
50. Способ снижения ишемии в глазу пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.35.
51. Способ по п.50, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым снижая ишемию в глазу.
52. Способ ингибирования неоваскуляризации в сетчатке глаза пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.35.
53. Способ по п.52, отличающийся тем, что фармацевтическая композиция вводится в условиях и времени, достаточных для ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки, тем самым снижая неоваскуляризацию сетчатки.
54. Способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с соединением по любому из пп.28-32.
55. Способ по п.53, отличающийся тем, что ретинально клеткой является ретинальная нейрональная клеткой.
56. Способ по п.55, отличающийся тем, что ретинально нейрональной клеткой является фоторецепторная клетка.
57. Способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и соединение Формулы (F).
58. Способ уменьшения липофусцинового пигмента, накопленного в сетчатке пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по п.35.
59. Способ по п.57, отличающийся тем, что липофусцином является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).
60. Способ по п.58, отличающийся тем, что липофусцином является N-ретинилиден-N-ретинил-этаноламин (А2Е).
61. Способ по п.38, отличающийся тем, что соединение Формулы (F) является выбранным из группы, состоящей из
Figure 00000089
,
Figure 00000090
,
Figure 00000091
,
Figure 00000092
,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
,
Figure 00000098
,
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
,
Figure 00000104
,
Figure 00000105
,
Figure 00000106
,
Figure 00000107
,
Figure 00000108
,
Figure 00000109
,
Figure 00000110
,
Figure 00000111
,
Figure 00000112
,
Figure 00000113
,
Figure 00000114
,
Figure 00000115
,
Figure 00000116
,
Figure 00000117
,
Figure 00000118
,
Figure 00000119
,
Figure 00000120
,
Figure 00000121
,
Figure 00000122
,
Figure 00000123
,
Figure 00000124
,
Figure 00000125
,
Figure 00000126
,
Figure 00000127
,
Figure 00000128
,
Figure 00000129
,
Figure 00000130
,
Figure 00000131
,
Figure 00000132
,
Figure 00000133
,
Figure 00000134
,
Figure 00000135
,
Figure 00000136
,
Figure 00000137
,
Figure 00000138
,
Figure 00000139
,
Figure 00000140
,
Figure 00000141
,
Figure 00000142
,
Figure 00000143
,
Figure 00000144
,
Figure 00000145
,
Figure 00000146
,
Figure 00000147
,
Figure 00000148
,
Figure 00000149
,
Figure 00000150
,
Figure 00000151
,
Figure 00000152
,
Figure 00000153
,
Figure 00000154
,
Figure 00000155
,
Figure 00000156
,
Figure 00000157
,
Figure 00000158
,
Figure 00000159
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000160
,
Figure 00000161
,
Figure 00000162
,
Figure 00000163
,
Figure 00000164
,
Figure 00000165
,
Figure 00000166
,
Figure 00000167
,
Figure 00000168
,
Figure 00000169
,
Figure 00000170
,
Figure 00000171
,
Figure 00000172
,
Figure 00000051
,
Figure 00000173
,
Figure 00000174
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000175
,
Figure 00000176
,
Figure 00000177
,
Figure 00000178
,
Figure 00000179
,
Figure 00000180
,
Figure 00000181
,
Figure 00000182
,
Figure 00000183
,
Figure 00000184
,
Figure 00000185
,
Figure 00000186
,
Figure 00000187
,
Figure 00000188
,
Figure 00000189
,
Figure 00000190
,
Figure 00000191
,
Figure 00000192
,
Figure 00000193
,
Figure 00000194
,
Figure 00000195
,
Figure 00000196
,
Figure 00000197
,
Figure 00000198
,
Figure 00000199
,
Figure 00000200
,
Figure 00000201
,
Figure 00000202
,
Figure 00000203
,
Figure 00000204
,
Figure 00000205
,
Figure 00000206
,
Figure 00000207
,
Figure 00000025
,
Figure 00000208
,
Figure 00000209
,
Figure 00000210
,
Figure 00000211
,
Figure 00000212
,
Figure 00000213
,
Figure 00000053
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000026
,
Figure 00000068
,
Figure 00000214
,
Figure 00000215
,
Figure 00000028
,
Figure 00000216
,
Figure 00000217
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000036
,
Figure 00000218
,
Figure 00000219
,
Figure 00000220
,
Figure 00000047
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000221
,
Figure 00000222
,
Figure 00000223
,
Figure 00000224
,
Figure 00000225
,
Figure 00000226
,
Figure 00000227
,
Figure 00000228
,
Figure 00000229
,
Figure 00000230
,
Figure 00000231
,
Figure 00000232
,
Figure 00000233
,
Figure 00000234
,
Figure 00000235
,
Figure 00000236
,
Figure 00000237
,
Figure 00000238
,
Figure 00000239
,
Figure 00000240
,
Figure 00000241
,
Figure 00000242
,
Figure 00000243
,
Figure 00000244
,
Figure 00000245
,
Figure 00000246
,
Figure 00000247
,
Figure 00000248
,
Figure 00000249
,
Figure 00000250
,
Figure 00000251
,
Figure 00000252
,
Figure 00000253
,
Figure 00000072
,
Figure 00000073
,
Figure 00000074
,
Figure 00000076
,
Figure 00000077
,
Figure 00000078
,
Figure 00000079
,
Figure 00000080
,
Figure 00000081
,
Figure 00000082
,
Figure 00000083
,
Figure 00000084
,
Figure 00000085
,
Figure 00000086
и
Figure 00000254
.
62. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
Figure 00000089
,
Figure 00000090
,
Figure 00000092
,
Figure 00000093
,
Figure 00000094
,
Figure 00000095
,
Figure 00000096
,
Figure 00000097
,
Figure 00000098
,
Figure 00000099
,
Figure 00000100
,
Figure 00000101
,
Figure 00000102
,
Figure 00000103
,
Figure 00000104
,
Figure 00000105
,
Figure 00000106
,
Figure 00000107
,
Figure 00000108
,
Figure 00000109
,
Figure 00000110
,
Figure 00000111
,
Figure 00000112
,
Figure 00000113
,
Figure 00000114
,
Figure 00000115
,
Figure 00000117
,
Figure 00000118
,
Figure 00000119
,
Figure 00000120
,
Figure 00000121
,
Figure 00000122
,
Figure 00000123
,
Figure 00000124
,
Figure 00000125
,
Figure 00000126
,
Figure 00000127
,
Figure 00000128
,
Figure 00000129
,
Figure 00000130
,
Figure 00000131
,
Figure 00000132
,
Figure 00000133
,
Figure 00000134
,
Figure 00000135
,
Figure 00000136
,
Figure 00000137
,
Figure 00000138
,
Figure 00000139
,
Figure 00000140
,
Figure 00000141
,
Figure 00000142
,
Figure 00000143
,
Figure 00000144
,
Figure 00000145
,
Figure 00000146
,
Figure 00000147
,
Figure 00000148
,
Figure 00000149
,
Figure 00000150
,
Figure 00000151
,
Figure 00000152
,
Figure 00000153
,
Figure 00000154
,
Figure 00000155
,
Figure 00000156
,
Figure 00000157
,
Figure 00000158
,
Figure 00000159
,
Figure 00000020
,
Figure 00000021
,
Figure 00000022
,
Figure 00000023
,
Figure 00000024
,
Figure 00000160
,
Figure 00000161
,
Figure 00000162
,
Figure 00000163
,
Figure 00000164
,
Figure 00000165
,
Figure 00000166
,
Figure 00000167
,
Figure 00000168
,
Figure 00000170
,
Figure 00000171
,
Figure 00000172
,
Figure 00000051
,
Figure 00000173
,
Figure 00000174
,
Figure 00000060
,
Figure 00000061
,
Figure 00000175
,
Figure 00000176
,
Figure 00000177
,
Figure 00000178
,
Figure 00000179
,
Figure 00000180
,
Figure 00000181
,
Figure 00000182
,
Figure 00000183
,
Figure 00000184
,
Figure 00000185
,
Figure 00000186
,
Figure 00000187
,
Figure 00000188
,
Figure 00000189
,
Figure 00000190
,
Figure 00000191
,
Figure 00000192
,
Figure 00000193
,
Figure 00000194
,
Figure 00000195
,
Figure 00000196
,
Figure 00000197
,
Figure 00000198
,
Figure 00000255
,
Figure 00000256
,
Figure 00000257
,
Figure 00000258
,
Figure 00000259
,
Figure 00000204
,
Figure 00000205
,
Figure 00000206
,
Figure 00000207
,
Figure 00000025
,
Figure 00000260
,
Figure 00000261
,
Figure 00000210
,
Figure 00000211
,
Figure 00000212
,
Figure 00000213
,
Figure 00000053
,
Figure 00000057
,
Figure 00000058
,
Figure 00000026
,
Figure 00000068
,
Figure 00000214
,
Figure 00000215
,
Figure 00000028
,
Figure 00000216
,
Figure 00000217
,
Figure 00000029
,
Figure 00000030
,
Figure 00000031
,
Figure 00000036
,
Figure 00000218
,
Figure 00000219
,
Figure 00000220
,
Figure 00000047
,
Figure 00000055
,
Figure 00000056
,
Figure 00000221
,
Figure 00000222
,
Figure 00000223
,
Figure 00000224
,
Figure 00000225
,
Figure 00000226
,
Figure 00000227
,
Figure 00000228
,
Figure 00000229
,
Figure 00000230
,
Figure 00000231
,
Figure 00000232
,
Figure 00000233
,
Figure 00000234
,
Figure 00000235
,
Figure 00000236
,
Figure 00000237
,
Figure 00000238
,
Figure 00000239
,
Figure 00000241
,
Figure 00000262
,
Figure 00000263
,
Figure 00000264
,
Figure 00000265
,
Figure 00000266
,
Figure 00000267
,
Figure 00000268
,
Figure 00000269
,
Figure 00000270
,
Figure 00000271
,
Figure 00000272
,
Figure 00000273
,
Figure 00000274
,
Figure 00000275
,
Figure 00000276
,
Figure 00000277
,
Figure 00000278
,
Figure 00000279
,
Figure 00000280
,
Figure 00000281
,
Figure 00000282
,
Figure 00000283
,
Figure 00000284
,
Figure 00000285
и
Figure 00000286
.
63. Способ модулирования мембранного транспорта хромофора в ретиноидном цикле, включающий введение пациенту соединения Формулы (F) или его таутомера, стереоизомера, геометрического изомера или фармацевтически приемлемого сольвата, соли, N-оксида или их пролекарств
Figure 00000287
в которой
Z представляет собой связь, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- или -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-;
R1 и R2 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R1 и R2 вместе образуют оксо;
R31 и R32 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, C1-C5 алкила или фторалкила;
R36 и R37 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, C1-C5 алкила, фторалкила, -OR6 или -NR7R8; или R36 и R37 вместе образуют оксо; или дополнительно R36 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно R37 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
R3 и R4 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или С-присоединенного гетероциклила; или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют карбоциклил или гетероциклил; или R3 и R4 вместе образуют имино;
R5 представляет собой C1-C15 алкил, карбоциклилалкил, арилалкил, гетероарилалкил или гетероциклилалкил;
R7 и R8 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 или SO2NR24R25; или R7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
Х представляет собой -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- или -C(=N-OR35)-;
R9 и R10 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, галогена, алкила, фторалкила, -OR19, -NR20R21 или карбоциклила; или R9 и R10 образуют оксо; или дополнительно R9 и R1 вместе образуют прямую связь для обеспечения двойной связи; или дополнительно R9 и R1 вместе образуют прямую связь, и R10 и R2 вместе образуют прямую связь для обеспечения тройной связи;
R11 и R12 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 или SO2NR28R29; или R11 и R12 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил;
R13, R22 и R23 каждый независимо друг от друга является выбранным из алкила, гетероалкила, алкенила, арила, аралкила, карбоциклила, гетероарила или гетероциклила;
R6, R19, R30, R34 и R35 независимо друг от друга являются водородом или алкилом;
R20 и R21 каждый независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, карбоциклила, гетероциклила, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 или SO2NR26R27; или R20 и R21 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклил; и
каждый из R24, R25, R26, R27, R28 и R29 независимо друг от друга является выбранным из водорода, алкила, алкенила, фторалкила, арила, гетероарила, карбоциклила или гетероциклила;
каждый R33 является независимо выбранным из галогена, OR34, алкила или фторалкила; и n равно 0, 1, 2, 3 или 4.
64. Способ ингибирования темновой адаптации палочковой фоторецепторной клетки сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (F).
65. Способ ингибирования регенерации родопсина в палочковой фоторецепторной клетке сетчатки, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (F).
66. Способ ингибирования дегенерации ретинальной клетки в сетчатке, включающий контактирование сетчатки с соединением Формулы (F).
67. Способ по п.66, отличающийся тем, что ретинальной клеткой является ретинальная нейрональная клетка.
68. Способ по п.67, отличающийся тем, что ретинальной нейрональной клеткой является фоторецепторная клетка.
RU2010117740/04A 2007-10-05 2008-10-03 Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний RU2541430C2 (ru)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97795707P 2007-10-05 2007-10-05
US60/977,957 2007-10-05
US6635308P 2008-02-19 2008-02-19
US61/066,353 2008-02-19
US4312708P 2008-04-07 2008-04-07
US61/043,127 2008-04-07
US5165708P 2008-05-08 2008-05-08
US61/051,657 2008-05-08
US6008308P 2008-06-09 2008-06-09
US61/060,083 2008-06-09
PCT/US2008/011421 WO2009045479A1 (en) 2007-10-05 2008-10-03 Alkoxy compounds for disease treatment

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014151622/04A Division RU2014151622A (ru) 2007-10-05 2008-10-03 Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010117740A true RU2010117740A (ru) 2011-11-10
RU2541430C2 RU2541430C2 (ru) 2015-02-10

Family

ID=40042269

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010117740/04A RU2541430C2 (ru) 2007-10-05 2008-10-03 Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
RU2014151622/04A RU2014151622A (ru) 2007-10-05 2008-10-03 Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014151622/04A RU2014151622A (ru) 2007-10-05 2008-10-03 Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний

Country Status (20)

Country Link
US (12) US7982071B2 (ru)
EP (2) EP2091955B1 (ru)
JP (3) JP5913805B2 (ru)
KR (1) KR101224798B1 (ru)
CN (2) CN101889017B (ru)
AR (1) AR071050A1 (ru)
AU (1) AU2008307492B2 (ru)
CA (1) CA2701116C (ru)
CO (1) CO6270259A2 (ru)
ES (2) ES2615389T3 (ru)
GB (1) GB2454555B (ru)
HK (2) HK1129328A1 (ru)
MX (3) MX2010003667A (ru)
MY (2) MY155320A (ru)
NZ (1) NZ584599A (ru)
RU (2) RU2541430C2 (ru)
SG (1) SG185276A1 (ru)
TW (1) TW200922548A (ru)
UA (1) UA110089C2 (ru)
WO (1) WO2009045479A1 (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1888548B1 (en) 2005-05-26 2012-08-22 Neuron Systems, Inc Quinoline derivative for the treatment of retinal diseases
CA2701116C (en) 2007-10-05 2013-02-05 Acucela Inc. Alkoxy compounds for disease treatment
JP5753657B2 (ja) * 2008-01-29 2015-07-22 日立マクセル株式会社 絶縁層形成用スラリー、電気化学素子用セパレータの製造方法、及び電気化学素子
CA2746382C (en) 2008-12-19 2020-01-07 University Of Miami System and method for early detection of diabetic retinopathy using optical coherence tomography
US20120150029A1 (en) * 2008-12-19 2012-06-14 University Of Miami System and Method for Detection and Monitoring of Ocular Diseases and Disorders using Optical Coherence Tomography
EP2448569B1 (en) * 2009-07-02 2021-10-27 Acucela, Inc. Pharmacology of visual cycle modulators
US9814701B2 (en) 2009-12-11 2017-11-14 Aldeyra Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the treatment of macular degeneration
CN102711461A (zh) 2009-12-29 2012-10-03 Mapi医药公司 用于制备他喷他多及相关化合物的中间体化合物和方法
BR112014005935A2 (pt) 2011-09-16 2017-03-28 Fovea Pharmaceuticals derivados de anilina, sua preparação e sua aplicação terapêutica
EP2804605A4 (en) * 2012-01-20 2015-07-08 Acucela Inc SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
TW201406707A (zh) * 2012-05-04 2014-02-16 Acucela Inc 用以治療糖尿病性視網膜病變及其他眼部疾病之方法
KR20150118106A (ko) 2012-12-20 2015-10-21 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. 페리-카르비놀
RU2676694C9 (ru) 2013-01-23 2019-06-25 Альдейра Терапьютикс, Инк. Заболевания, связанные с токсичным альдегидом, и их лечение
EP2948436A4 (en) 2013-01-25 2016-07-13 Aldeyra Therapeutics Inc NOVEL CASES IN THE TREATMENT OF MACULAR GENERATION
WO2014164905A1 (en) * 2013-03-12 2014-10-09 Acucela Inc. Substituted 3-phenylpropylamine derivatives for the treatment of ophthalmic diseases and disorders
CN105246873A (zh) * 2013-06-14 2016-01-13 日产化学工业株式会社 光学活性醇化合物的制造方法
US11040937B2 (en) 2014-02-28 2021-06-22 Tohoku University Amide derivative
JP6947406B2 (ja) 2015-08-21 2021-10-13 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 重水素化化合物およびその使用
CN116531400A (zh) 2016-02-28 2023-08-04 奥尔德拉医疗公司 用环糊精治疗过敏性眼部病状
AU2017264697A1 (en) 2016-05-09 2018-11-22 Aldeyra Therapeutics, Inc. Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases
KR101935636B1 (ko) * 2016-11-04 2019-01-07 에스티팜 주식회사 (s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법
EP3585366A4 (en) * 2017-02-27 2021-08-04 Case Western Reserve University VISUAL CYCLE MODULATORS
EP3596040B1 (en) 2017-03-16 2023-10-11 Aldeyra Therapeutics, Inc. Polymorphic salt of 6-chloro-3-amino-2(2-hydroxypropyl)quinoline and uses thereof
CN107089920A (zh) * 2017-04-25 2017-08-25 武汉理工大学 L‑3‑n，n‑二苄基氨基‑1‑（3‑环己基甲氧基）苯基）丙‑1‑醇的制备方法
US11260048B2 (en) 2017-10-03 2022-03-01 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Compounds and compositions for inhibiting retinal pigment epithelium degeneration and methods using the same
MX2020003425A (es) 2017-10-10 2020-07-29 Aldeyra Therapeutics Inc Tratamiento de trastornos inflamatorios.
EP3774719A1 (de) * 2018-04-10 2021-02-17 Bayer Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von 2,6-dialkylphenyl-essigsäuren
JP2021533154A (ja) 2018-08-06 2021-12-02 アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
WO2020068986A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Aldeyra Therapeutics, Inc. Formulations for treatment of dry eye disease
WO2020198064A1 (en) 2019-03-26 2020-10-01 Aldeyra Therapeutics, Inc. Ophthalmic formulations and uses thereof
WO2021064695A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Novartis Ag Methods for measuring cralbp activity
CN114874417B (zh) * 2022-04-29 2023-05-26 万华化学集团股份有限公司 一种环氧树脂稀释剂及其制备方法与应用

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB884663A (en) * 1958-11-06 1961-12-13 Ciba Ltd New amines and processes for their manufacture
CH380746A (de) * 1958-11-06 1964-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
CH396941A (de) * 1959-08-10 1965-08-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Amine
CH433246A (de) * 1962-06-25 1967-04-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung von Guanidinverbindungen
GB1145278A (en) * 1964-07-07 1969-03-12 Wellcome Found Amidine derivatives, processes for their preparation, and compositions incorporating them
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
JPS50112386A (ru) * 1974-02-27 1975-09-03
DE2710997C3 (de) * 1977-03-14 1980-08-14 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 4-Alkoxy carbonylamino-phenyläthanolamine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US4569354A (en) 1982-03-22 1986-02-11 Boston University Method and apparatus for measuring natural retinal fluorescence
JPS6025958A (ja) * 1983-07-21 1985-02-08 Kowa Co 新規アミノアルキル置換ベンゼン誘導体
JPH0228112A (ja) 1988-04-21 1990-01-30 Kaken Pharmaceut Co Ltd 点眼用眼圧調整剤
US5135955A (en) * 1988-04-25 1992-08-04 Eli Lilly And Company Propanamine derivatives
IT1240427B (it) * 1990-03-02 1993-12-15 Ministero Dall Uni E Della Ric Arilpropilammine ad azione antifungina
DE4035961A1 (de) 1990-11-02 1992-05-07 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
EP0525360B1 (en) 1991-07-30 1998-03-25 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel phenylacetamide derivatives and processes for the preparation thereof
AU3481593A (en) * 1992-01-29 1993-09-01 Smithkline Beecham Corporation N-(3-phenylpropyl)oxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives
JPH09507672A (ja) * 1994-01-19 1997-08-05 ビイク ネダーラント ベスローテン フェンノートシャップ ニトロキシ基含有ベンジルアミン誘導体及び循環器疾患並びに眼内圧増加の治療のためのその使用
US5475034A (en) 1994-06-06 1995-12-12 Alcon Laboratories, Inc. Topically administrable compositions containing 3-benzoylphenylacetic acid derivatives for treatment of ophthalmic inflammatory disorders
JP2007008957A (ja) 1994-08-22 2007-01-18 Mitsubishi Pharma Corp ベンゼン化合物およびその医薬としての用途
WO2001009327A2 (en) 1999-07-28 2001-02-08 Genentech, Inc. Method of preventing the injury or death of retinal cells and treating ocular diseases
US5541228A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Co. Melatonergic agents
CA2159759A1 (en) * 1994-10-14 1996-04-15 Katherine S. Takaki Melatonergic agents
IL117580A0 (en) * 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
US5631280A (en) 1995-03-29 1997-05-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5641750A (en) 1995-11-29 1997-06-24 Amgen Inc. Methods for treating photoreceptors using glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) protein product
US6878544B2 (en) 1996-04-19 2005-04-12 Neurotech Sa Retinal cell lines with extended life-span and their applications
FR2747690B1 (fr) 1996-04-19 1998-06-12 Neurotech Sa Lignees immortalisees de cellules retiniennes et leurs applications au traitement de differents troubles primaires ou secondaires ophtalmologiques ou neurologiques
US6090624A (en) 1996-04-19 2000-07-18 Brown University Research Foundation Immortalized retinal cell lines and their applications
US5654431A (en) 1996-05-30 1997-08-05 Meng; Qingchang 5-alkoxy tryptamine derivatives
JP2002511835A (ja) 1996-06-07 2002-04-16 エヌピーエス・ファーマシウティカルズ・インコーポレイテッド 神経障害および神経病の治療に有用な受容体作動性カルシウムチャネル上の新規部位で活性な化合物
AUPO235996A0 (en) 1996-09-16 1996-10-10 Garvan Institute Of Medical Research Method of cell culture
CA2216439A1 (en) 1996-09-25 1998-03-25 Derek Van Der Kooy Pharmaceuticals containing retinal stem cells
DE69722038T2 (de) * 1996-10-07 2004-02-19 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Radiopharmazeutische mittel zur bildgebung von infektionen und entzündungen
DE19643592A1 (de) 1996-10-22 1998-04-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von alpha-Alkoxy-alpha-trifluormethyl-arylessigsäureestern und -arylessigsäuren
US6713300B1 (en) 1997-02-27 2004-03-30 University Of Utah Research Foundation Nucleic acid and amino acid sequences for ATP-binding cassette transporter and methods of screening for agents that modify ATP-binding cassette transporter
TW593331B (en) * 1997-07-25 2004-06-21 Inspire Pharmaceuticals Inc Method for large-scale production of di(uridine 5')-tetraphosphate and salts thereof
US6051605A (en) * 1997-08-08 2000-04-18 Warner-Lambert Company Method of treating psychosis and schizophrenia
EP1020441A4 (en) 1997-09-11 2002-02-20 Kureha Chemical Ind Co Ltd N-HETEROCYCLIC METHYL PROPYLAMINE DERIVATIVES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND GERMIZIDE
US6171837B1 (en) 1997-09-29 2001-01-09 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Mouse and human 9-cis-retinol dehydrogenase
AU1996599A (en) 1997-12-05 1999-06-28 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Long-term survival and regeneration of central nervous system neurons
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
CA2355967A1 (en) 1999-01-05 2000-07-13 Aventis Pharma S.A. Astrocytes, their preparation and uses thereof
JP2001031636A (ja) 1999-05-18 2001-02-06 Senju Pharmaceut Co Ltd α−ケトアミド誘導体およびその医薬用途
EP1107003A1 (en) 1999-12-09 2001-06-13 Trophos Methods for screening compounds active on neurons
US6406840B1 (en) 1999-12-17 2002-06-18 Biomosaic Systems, Inc. Cell arrays and the uses thereof
EP1244670B1 (en) 1999-12-21 2006-03-08 MGI GP, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
WO2001083714A2 (en) 2000-05-02 2001-11-08 Central Institute For The Deaf Composition and methods for treating photoreceptor degeneration
JP2003342261A (ja) 2000-05-09 2003-12-03 Kureha Chem Ind Co Ltd Ｎ−ヘテロ環メチル−アルキルアミン誘導体、その製造方法、および殺菌剤
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
WO2001092274A2 (en) 2000-05-30 2001-12-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Naaladase inhibitors for treating retinal disorders and glaucoma
US6525202B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-25 Wyeth Cyclic amine phenyl beta-3 adrenergic receptor agonists
US20030032078A1 (en) 2001-01-23 2003-02-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for the treatment of macular and retinal degenerations
DE10141018A1 (de) 2001-08-22 2003-03-13 Eth Zuerich Eidgenoessische Te Verwendung von negativ geladenen Phospholipiden, sowie Zusammensetzungen umfassend Phospholipide zur Behandlung des Auges
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
TW200306819A (en) * 2002-01-25 2003-12-01 Vertex Pharma Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors
CA2493849A1 (en) 2002-07-12 2004-01-22 University Of Washington Methods and systems for extended in vitro culture of neuronal cells
DE10235312A1 (de) * 2002-08-01 2004-02-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoxybenzylaminen und Aminoalkoxybenzonitrilen als Zwischenprodukte
BR0317026A (pt) 2002-12-06 2005-10-25 Alcon Inc Mìmicos de superóxido dismutase para o tratamento de distúrbios e doenças oculares
AU2004222279B2 (en) 2003-03-14 2010-01-21 University Of Washington Retinoid replacements and opsin agonists and methods for the use thereof
JP2007500509A (ja) 2003-07-30 2007-01-18 アクセラ， インコーポレイテッド 長期一次網膜細胞培養およびストレスモデル、ならびにこれらの使用方法
WO2005020882A2 (ja) * 2003-08-29 2005-03-10 Ono Pharmaceutical Co Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途
CN101407471A (zh) * 2003-08-29 2009-04-15 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
US7706863B2 (en) 2004-01-21 2010-04-27 University Of Washington Methods for assessing a physiological state of a mammalian retina
US7566808B2 (en) 2004-02-17 2009-07-28 President And Fellows Of Harvard College Management of ophthalmologic disorders, including macular degeneration
EP1740218A1 (en) * 2004-03-12 2007-01-10 Genvec, Inc. Materials for treating vascular leakage in the eye
AU2005221283C1 (en) 2004-03-17 2011-02-03 Lars Michael Larsen Prevention of retinopathy by inhibition of the visual cycle
US20060252107A1 (en) 2005-02-22 2006-11-09 Acucela, Inc. Compositions and methods for diagnosing and treating retinal diseases
WO2006105215A2 (en) 2005-03-28 2006-10-05 Acucela, Inc. The use of a spin trap for enhancing retinal cell survival and treating retinal degenerative diseases
TW200716110A (en) * 2005-04-20 2007-05-01 Smithkline Beecham Corp Inhibitors of AKT activity
US8098907B2 (en) 2005-07-01 2012-01-17 Siemens Corporation Method and system for local adaptive detection of microaneurysms in digital fundus images
TW200744567A (en) 2005-09-23 2007-12-16 Alcon Inc Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma
WO2007079593A1 (en) * 2006-01-13 2007-07-19 Mcgill University Novel melatonin ligands having antidepressant activity as well as sleep inducing properties
WO2007100777A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 The Mclean Hospital Corporation Methods for the treatment of adhd and related disorders
US20070293548A1 (en) * 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
CA2701116C (en) 2007-10-05 2013-02-05 Acucela Inc. Alkoxy compounds for disease treatment
EP2448569B1 (en) 2009-07-02 2021-10-27 Acucela, Inc. Pharmacology of visual cycle modulators
TW201406707A (zh) 2012-05-04 2014-02-16 Acucela Inc 用以治療糖尿病性視網膜病變及其他眼部疾病之方法
JP6502742B2 (ja) 2015-05-11 2019-04-17 川崎重工業株式会社 建設機械の油圧駆動システム

Also Published As

Publication number Publication date
GB2454555B (en) 2011-01-26
HK1129328A1 (en) 2009-11-27
US20120122938A1 (en) 2012-05-17
MX354184B (es) 2018-02-16
US20190183816A1 (en) 2019-06-20
CO6270259A2 (es) 2011-04-20
SG185276A1 (en) 2012-11-29
TW200922548A (en) 2009-06-01
JP2011512321A (ja) 2011-04-21
AR071050A1 (es) 2010-05-26
US20170049722A1 (en) 2017-02-23
US7982071B2 (en) 2011-07-19
US20120214852A1 (en) 2012-08-23
UA110089C2 (ru) 2015-11-25
JP2015091831A (ja) 2015-05-14
RU2014151622A (ru) 2015-08-20
MY155320A (en) 2015-09-30
ES2615389T3 (es) 2017-06-06
JP5913805B2 (ja) 2016-04-27
HK1192219A1 (en) 2014-08-15
NZ584599A (en) 2012-07-27
GB0818175D0 (en) 2008-11-12
KR101224798B1 (ko) 2013-01-21
CA2701116A1 (en) 2009-04-09
ES2772949T3 (es) 2020-07-08
CN103553945B (zh) 2015-01-07
US20230218549A1 (en) 2023-07-13
US20090326074A1 (en) 2009-12-31
CN103553945A (zh) 2014-02-05
JP5898758B2 (ja) 2016-04-06
RU2541430C2 (ru) 2015-02-10
GB2454555A (en) 2009-05-13
EP3210966A1 (en) 2017-08-30
US9458088B2 (en) 2016-10-04
US20150239836A1 (en) 2015-08-27
AU2008307492B2 (en) 2013-03-14
EP2091955A4 (en) 2013-01-02
US10639286B2 (en) 2020-05-05
EP2091955B1 (en) 2016-12-07
EP3210966B1 (en) 2020-01-08
US8981153B2 (en) 2015-03-17
US20150239825A1 (en) 2015-08-27
EP2091955A1 (en) 2009-08-26
US11446261B2 (en) 2022-09-20
KR20100066577A (ko) 2010-06-17
US20210077427A1 (en) 2021-03-18
MX2010003667A (es) 2010-09-28
US9079825B2 (en) 2015-07-14
US8829244B2 (en) 2014-09-09
US10188615B2 (en) 2019-01-29
MX337100B (es) 2016-02-11
US20180177746A1 (en) 2018-06-28
JP2014196287A (ja) 2014-10-16
CA2701116C (en) 2013-02-05
US9737496B2 (en) 2017-08-22
CN101889017A (zh) 2010-11-17
MY160052A (en) 2017-02-15
US20120129894A1 (en) 2012-05-24
AU2008307492A1 (en) 2009-04-09
WO2009045479A1 (en) 2009-04-09
US20130197096A1 (en) 2013-08-01
US8993807B2 (en) 2015-03-31
CN101889017B (zh) 2013-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010117740A (ru) Композиции и способы лечения нейродегенеративных заболеваний
RU2010122261A (ru) Производные амина и их применение для лечения офтальмологических заболеваний и расстройств
ES2344662T3 (es) Sales de aminoacido de rosiglitazona.
JP2018510849A (ja) ソベチロムの誘導体
AR076949A1 (es) Derivados de 1h-imidazo-(4,5-c)-quinolinona
US20230018246A1 (en) Pyrrolidine carboxamido derivatives and methods for preparing and using the same
CN1486180A (zh) 用nmda受体拮抗物治疗神经精神病紊乱的方法
RU2009148137A (ru) Соединения, представляющие собой алкинилфенильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств
EP1893192A2 (en) Methods of facilitating neural cell survival using non-peptide and peptide bdnf neurotrophin mimetics
JP2013525302A5 (ru)
KR102349776B1 (ko) 눈 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
JP2014520072A5 (ru)
JP2019516739A (ja) ソベチロム誘導体
CA2725791A1 (fr) Derives de l'oxime de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation
CN102686222A (zh) 包含mgbg的口服递送药物以及治疗疾病的方法
RU2014133953A (ru) Система трансмукозального введения фармацевтического лекарственного средства
JP2012525437A5 (ru)
TW201444860A (zh) 脲嘧啶核苷衍生物、組合物及使用方法
JP2021518844A (ja) Ｋｖ７チャネル活性化剤の構成および使用方法
RU2014134845A (ru) Терапевтическое средство против диабета
JP2015505536A5 (ru)
JP2015505536A (ja) 疾患の処置のための置換された複素環化合物
JP2020517642A (ja) 治療化合物および方法
JP5100025B2 (ja) プロスタグランジンＦ２α誘導体を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤
JP2017534658A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20161004