KR20100066577A - 질환 치료용 알콕시 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반적으로 신경변성 질환 및 장애, 특히 안과 질환 및 장애를 치료하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 알콕실 유도체 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물이 본원에서 제공된다. 주제 조성물은 노인성 황반 변성 (AMD) 및 스타가르트 질환을 포함하는 안과 질환 및 장애의 치료 및 예방에 유용하다.

Description

질환 치료용 알콕시 화합물 {ALKOXY COMPOUNDS FOR DISEASE TREATMENT}
본원은 미국 가출원 번호 60/977,957 (2007년 10월 5일 출원); 미국 가출원 번호 61/066,353 (2008년 2월 19일 출원); 미국 가출원 번호 61/043,127 (2008년 4월 7일 출원); 미국 가출원 번호 61/051,657 (2008년 5월 8일 출원); 및 미국 가출원 번호 61/060,083 (2008년 6월 9일 출원)의 이점을 주장하며, 상기 출원은 각각 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된다.
신경변성 질환, 예컨대 녹내장, 황반 변성 및 알츠하이머 질환은 전세계 수백만 환자에게 영향을 주고 있다. 이러한 질환과 연관될 경우, 삶의 질이 상당히 떨어지기 때문에, 이 분야에서의 약물 연구 및 개발은 매우 중요하다.
미국에서는 노인성 (age-related) 황반 변성 (AMD)이 천만 내지 천오백만명의 환자에게 영향을 미치고 있는데, 이는 세계 고령 인구에서 실명의 첫 번째 원인이다. AMD는 중심 시력에 영향을 주며, 황반이라 불리는 망막의 중심부에서 광수용체 세포의 손실을 야기한다. 황반 변성은 두 유형으로 분류될 수 있다: 건성-유형 및 습성-유형. 건성 형태가 습성보다 더 흔하며, 노인성 황반 변성 (AMD) 환자의 약 90%가 건성-형태로 진단받는다. 건성 AMD의 말기 표현형인, 지도형 위축 및 질환의 습성-형태는 가장 심각한 시력 손실을 초래한다. 습성-형태 AMD가 발병된 모든 환자는 이미 장기간 동안 건성-형태 AMD가 진행되었다고 여겨진다. 노인성 황반 변성의 정확한 원인은 여전히 알려져 있지 않다. AMD의 건성-형태는 황반 망막 색소 상피에서 색소의 침착과 연관된 황반 조직의 노쇄 및 얇아짐으로부터 야기될 수 있다. 습성 AMD에서, 새로운 혈관이 망막의 바로 밑에 자라고, 흉터 조직을 형성하고, 출혈을 일으키며, 체액을 누출시킨다. 피개 (overlying) 망막이 심각하게 손상되어, 중심 시력에서 "블라인드" 영역을 생성시킬 수 있다.
AMD의 건성-형태를 갖는 대다수의 환자에게 있어서, 이용가능한 효과적 치료는 아직 없다. AMD의 습성-형태 발병에 앞서 AMD의 건성-형태가 선행되므로, 건성-형태 AMD에서의 질환 진행을 예방 또는 지연시키는 치료적 시술은 건성-형태 AMD 환자에게 유익할 것이며, 습성-형태 AMD의 발생을 감소시킬 수 있다.
환자에게 감지되는 시력 저하 또는 정례적 안구 검사 동안 안과의사에게 검출되는 특유의 특징은 AMD의 첫 번째 지표일 수 있다. 황반의 망막 색소 상피 바로 아래에서의 막 조각 또는 "드루젠"의 형성은 흔히 AMD 진행의 첫 번째 물리적 징후이다. 만기 징후에는 직선의 왜곡된 인식이 포함되며, 진행된 사례에서는, 시각의 중심에서 어둡고, 흐릿한 영역 또는 보이지 않는 영역이 나타나고; 및/또는 색각 변화가 있을 수 있다.
다양한 형태의 유전적으로-연관된 황반 변성이 또한 어린 환자에게서 나타날 수 있다. 기타 황반병증에서, 질환에서의 인자는 유전, 영양, 외상, 감염 또는 기타 환경적 인자이다.
녹내장은, 통상 무증상적으로, 서서히 진행되는 시야 감소를 초래하는 질환의 군을 기술하는데 사용되는 광의어이다. 증상의 결여는 질환의 말기까지 녹내장 진단을 지연시킬 수 있다. 녹내장의 유병률은 미국에서 이백이십만으로 추정되며, 약 120,000 사례의 실명이 이 상태에 기인했다. 상기 질환은 특히 일본에서 일반적이어서, 4백만건의 사례가 보고되었다. 미국 및 일본을 제외한 세계 많은 곳에서 치료가 용이치 않아서, 녹내장은 세계적으로 실명의 주요 원인으로 분류된다. 녹내장을 앓고 있는 환자가 맹인이 되지 않는 경우에도 이들의 시력은 흔히 심각한 손상을 입는다.
녹내장에서 주변 시야의 진행성 손실은 망막에서의 신경절 세포의 사멸에 의해 야기된다. 신경절 세포는 안구를 뇌에 연결시키는 투사 신경세포성의 특이적 유형이다. 녹내장은 통상 안구내압의 상승에 수반된다. 현재의 치료는 안구내압을 저하시키는 약물의 사용을 포함하지만; 안구내압을 저하시키는 현대의 방법은 질환 진행을 완전히 정지시키기에는 종종 불충분하다. 신경절 세포는 압력에 민감하다고 여겨지며, 안구 내압의 저하 이전에 영구 변성을 겪을 수 있다. 정상안압 녹내장 사례의 수가 증가하고 있다고 관찰되는데, 여기서는 안구내압의 증가가 관찰되지 않아도 신경절 세포가 퇴화된다. 현재의 녹내장 약물은 오직 안구내압만을 치료하며, 신경절 세포의 변성을 예방하거나 또는 복귀시키기에 비효과적이다.
최근의 보고는 녹내장이 망막 뉴런에 특이적으로 영향을 준다는 것을 제외하고는 뇌에서의 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환과 유사한 신경변성 질환이라는 것을 제안한다. 안구의 망막 뉴런은 뇌의 간뇌 뉴런에서 기원된다. 망막 뉴런은 종종 뇌의 부분이 아니라고 잘못 생각되는데, 망막 세포는 광감각 세포 (light-sensing cell)로부터의 신호를 방해하는 중추신경계의 핵심 성분이다.
알츠하이머 질환 (AD)은 노령인구 사이에서의 치매의 가장 흔한 형태이다. 치매는 일상 생활을 수행하는 인간의 능력에 심각한 영향을 주는 뇌 장애이다. 알츠하이머는 미국에서만 4백만명에게 영향을 미치는 질환이다. 이는 기억 및 기타 정신 기능에 치명적인 뇌 영역에서의 신경 세포의 손실을 특징으로 한다. 현재 이용가능한 약물은 비례적인 기간 동안 AD 증상을 개선할 수 있지만, 질환을 치료하거나 또는 정신 기능의 진행적 감퇴를 완전히 정지시킬 수 있는 약물은 없다. 최근의 연구는 뉴런 또는 신경 세포를 지지하는 아교 세포가 AD 환자에서 결함을 가질 수 있지만, AD의 원인이 밝혀지지는 않은 채로 남아있다고 제안한다. AD가 있는 개인에게서는 녹내장 및 노인성 황반 변성의 발생이 더 높은 것으로 보이는데, 이는 유사한 발병기전이 상기 안구 및 뇌에서의 신경변성 질환의 기초가 될 수 있음을 나타낸다 (Giasson 등, Free Radic. Biol. Med. 32:1264-75 (2002); Johnson 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:11830-35 (2002); Dentchev 등, Mol. Vis. 9:184-90 (2003) 참조).
뉴런 세포사는 이들 질환의 병리학의 기초가 되고 있다. 불행히도, 망막 뉴런 세포 생존, 특히 광수용체 세포 생존을 증강시키는 조성물 및 방법이 거의 발견되지 않았다. 그러므로, 뉴런 세포사를 이의 발병기전에서 1차 또는 관련 요소로서 갖는 수많은 망막 질환 및 장애의 치료 및 예방에 사용될 수 있는 조성물의 확인 및 개발에 대한 요구가 남아 있다.
척추동물 광수용체 세포에서는, 광자의 발광이 11-시스-레티닐리덴 발색단의 모든-트랜스-레티닐리덴으로의 이성질체화 및 시각 옵신 수용체로부터의 짝풀림을 야기한다. 이러한 광이성질체화는 옵신의 구조 변화를 야기하고, 이는 이어서 광변환이라 칭하는 반응의 생화학 사슬을 개시한다 (Filipek 등, Annu. Rev. Physiol. 65:851-79 (2003)). 시색소의 재생은, 레티노이드 (시각) 주기라 총칭되는 공정에서 발색단이 11-시스-배열로 다시 전환되는 것을 필요로 한다 (예를 들어, McBee 등, Prog. Retin. Eye Res. 20:469-52 (2001) 참조). 우선, 발색단이 옵신으로부터 방출되고, 레티놀 탈수소효소에 의해 광수용체에서 환원된다. 생성물인 모든-트랜스-레티놀은 레티노솜이라 알려진 세포하 구조에서 불용성 지방산 에스테르의 형태로 인접한 망막 색소 상피 (RPE) 내에 트래핑된다 (Imanishi 등, J. Cell Biol. 164:373-87 (2004)).
플립파아제로서 작용하는 ABCR 전달체에서의 돌연변이와 연관된 질환인 스타가르트 질환 (Allikmets 등, Nat. Genet. 15:236-46 (1997))에서, 모든-트랜스-레티날의 축적은 망막 색소 상피 세포에 대해 독성을 가지며 진행성 망막 변성을 야기하는 리포푸신 색소, A2E의 형성의 원인이 되고, 결과적으로 시력이 손실될 수 있다 (Mata 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:7154-59 (2000); Weng 등, Cell 98:13-23 (1999)). 레티놀 탈수소효소, 13-시스-RA (Isotretinoin, Accutane
Figure pct00001
, Roche)의 억제제로 환자를 치료하는 것은, A2E의 형성을 방지하거나 또는 지연시키고, 정상 시력을 유지하는 보호성 특성을 갖는 치료법으로서 여겨져왔다 (Radu 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:4742-47 (2003)). 13-시스-RA는 11-시스-RDH를 억제함으로써 11-시스-레티날의 합성을 늦추는데 사용되어 왔지만 (Law 등, Biochem. Biophys. Res. Commun. 161:825-9 (1989)), 이의 사용은 또한 심각한 야맹증과 연관될 수 있다. 이 외에, 13-시스-RA는 안구에서의 이성질체화 과정에 필수적인 단백질인 RPE65를 결합시킴으로써 발색단 재생을 방지하도록 작용한다고 제안되었다 (Gollapalli 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:10030-35 (2004)). Gollapalli 등은 13-시스-RA가 A2E의 형성을 차단한다고 보고하였고, 이 치료는 리포푸신 축적을 억제할 수 있고, 이에 따라, 스타가르트 질환 또는 노인성 황반 변성 (이는 둘 모두 망막 색소-연관 리포푸신 축적과 연관됨)에서의 시각 상실의 시작을 지연시킬 수 있다고 제안하였다. 그러나, 레티노이드 주기의 차단 및 리간드되지 않은 옵신의 형성은 더욱 심각한 결과를 초래하거나, 환자의 예후를 악화시킬 수 있다 (예를 들어, Van Hooser 등, J. Biol. Chem. 277:19173-82 (2002); Woodruff 등, Nat. Genet. 35:158-164 (2003) 참조). 발색단 형성의 실패는 진행성 망막 변성을 야기할 수 있고, 출생 직후의 아기에게 영향을 미치는 매우 희귀한 유전 상태인 레베르 선천성 흑내장 (LCA)에 유사한 표현형을 생성시킬 수 있다.
발병의 개요
상기 기술된 것들을 포함하는, 안과 기능장애를 야기하는 안과 질환 및 장애를 치료하기 위한 효과적 치료가 당업계에 요구된다. 특히, 추가적인 원치않는 부작용 예컨대 진행성 망막 변성, LCA-형 상태, 야맹증 또는 전신성 비타민 A 결핍을 일으키지 않으면서, 스타가르트 질환 및 노인성 황반 변성 (AMD)을 치료하기 위한 조성물 및 방법이 절박하게 필요하다. 또한 당업계에서는 망막에 부정적 영향을 미치는 기타 안과 질환 및 장애를 위한 효과적 치료가 필요하다.
한 구현예에서는, 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 수화물, 염, N-산화물 또는 전구약물이다:
화학식 (A)
Figure pct00002
[식 중,
Z는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R36 및 R37은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
R5는 C5-C15 알킬 또는 카르보시클리알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, 또는 -C(=N-OR35)-이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R13, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬, 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 단, R5는 2-(시클로프로필)-1-에틸 또는 비치환된 노르말 알킬이 아님].
또 다른 구현예에서는, 하기와 같은 화학식 (A)의 화합물이다:
Z가 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-이고;
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2가 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
R36 및 R37이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R36 및 R37이 함께 옥소를 형성하고;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4가 함께 이미노를 형성하고;
R5는 C5-C15 알킬 또는 카르보시클리알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8이 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
X가 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, 또는 -C(=N-OR35)-이고;
R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10이 옥소를 형성하고;
R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R13, R22 및 R23이 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21이 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
각각의 R33이 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
n이 0, 1, 2, 3, 또는 4임.
추가적인 구현예에서는, 하기 화학식 (B)의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (B)
Figure pct00003
[식 중,
Z는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- 또는 -O-C(R31)(R32)-이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
R5는 C5-C15 알킬 또는 카르보시클리알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 함께 옥소를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R13, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R6, R19 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬, 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R22에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택됨].
추가적인 구현예에서는, 하기 화학식 (C)의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (C)
Figure pct00004
[식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 옥소를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 함께 옥소를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R13, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R6, R19 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R22에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택되거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R18은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택됨].
추가적인 구현예에서는, n이 0이고 각각의 R11 및 R12가 수소인 화학식 (C)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, 각각의 R3, R4, R14 및 R15가 수소인 화학식 (C)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, 하기와 같은 화학식 (C)의 화합물이다:
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 -OR6에서 선택되고;
R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10이 함께 옥소를 형성하고;
R6 및 R19가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
R18이 수소, 알콕시 또는 하이드록시에서 선택됨.
추가적인 구현예에서는, R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고, R18이 수소 또는 하이드록시인 화학식 (C)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 형성하고, R18이 수소 또는 하이드록시인 화학식 (C)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, R11이 수소이고 R12가 -C(=O)R23 (여기서 R23이 알킬임)인 화학식 (C)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, 하기와 같은 화학식 (C)의 화합물이다:
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 -OR6에서 선택되고;
R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10이 함께 옥소를 형성하고;
R6 및 R19가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되고;
R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시임.
추가적인 구현예에서는, 하기와 같은 화학식 (C)의 화합물이다:
n이 0이고;
R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고;
R18이 수소 또는 하이드록시임.
추가적인 구현예에서는, 하기와 같은 화학식 (C)의 화합물이다:
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 -OR6에서 선택되고;
R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10이 함께 옥소를 형성하고;
R6 및 R19가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R16 및 R17이 독립적으로 C1-C13 알킬에서 선택되고;
R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시임.
부가적인 구현예에서는, 하기 화학식 (D)의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (D)
Figure pct00005
[식 중,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R23은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택되거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
R18은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
R34는 수소 또는 알킬이고;
각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4임].
추가적인 구현예에서는, n이 0이고 각각의 R11 및 R12가 수소인 화학식 (D)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, 각각의 R3, R4, R14 및 R15가 수소인 화학식 (D)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, 하기와 같은 화학식 (D)의 화합물이다:
R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C5 알킬이고;
R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시임.
추가적인 구현예에서는, R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고, R18이 수소 또는 하이드록시인 화학식 (C)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬에서 선택되고; R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시인 화학식 (D)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, 하기와 같은 화학식 (E)의 화합물이다:
화학식 (E)
Figure pct00006
[식 중,
X는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, 또는 -C(=N-OR35)-이고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는함께 이미노를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R23은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택되거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
R30, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R18은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4임].
추가적인 구현예에서는, n이 0이고 각각의 R11 및 R12가 수소인 화학식 (E)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, 각각의 R3, R4, R14 및 R15가 수소인 화학식 (E)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, 하기와 같은 화학식 (E)의 화합물이다:
R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C5 알킬이고;
R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시임.
추가적인 구현예에서는, R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고, R18이 수소 또는 하이드록시인 화학식 (E)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C5 알킬에서 선택되고; R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시인 화학식 (E)의 화합물이다.
부가적인 구현예에서는, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화학식 (A)의 화합물이다:
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
또 다른 구현예에서는, 호변이성질체 또는 호변이성질체의 혼합물로서, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서의, 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 (I)
Figure pct00011
[식 중,
R1 및 R2는 각각 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR6, -NR7R8 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R1 및 R2는 옥소를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5는 C5-C15 알킬 또는 카르보시클릴알킬이고;
R6은 수소 또는 알킬이고;
R7 및 R8은 각각 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 또는 -C(=O)R13이거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
X는 -C(R9)(R10)- 또는 -O-이고;
R9 및 R10은 각각 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR6, -NR7R8 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R9 및 R10은 옥소를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬 또는 -C(=O)R13이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R13은 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임].
또한, 하기 화학식 (II), (IIa) 또는 (IIb) 중 임의의 구조를 갖는 화합물이 제공된다:
화학식 (II)
Figure pct00012
화학식 (IIa)
Figure pct00013
화학식 (IIb)
Figure pct00014
여기서, R1, R2 , R3, R4, R5, R9, R10, R11, R12, R14, R15 , R16, R17 및 R18은 상기 및 본원에 정의된 바와 같다 (상세한 설명 참조).
부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 개시된 화합물 (화학식 (A)~(E), (I), (IIa), (IIb), 및 이들 각각의 이의 하위구조 중 임의 하나의 화합물을 제한 없이 포함)을 포함하는 약학 조성물이다.
또 다른 구현예에서는, RPE65 및 LRAT를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1μM 이하의 IC50으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물이다 (여기서, 추출물은 CRALBP를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1주일 이상 동안 실온에서 안정함). 특정 구현예에서, 화합물은 RPE65 및 LRAT를 발현하는 세포의 추출물을 이용하여, 시험관내 검정시 약 100 nM 이하의 IC50으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는데, 여기서, 추출물은 CRALBP를 추가로 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1주일 이상 동안 실온에서 안정하다. 추가적인 구현예에서, 화합물은 RPE65 및 LRAT를 발현하는 세포의 추출물을 이용하여, 시험관내 검정시 약 10 nM 이하의 IC50으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는데, 여기서, 추출물은 CRALBP를 추가로 포함하고, 화합물은 용액 중에서 적어도 약 1주일, 1개월, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 10개월, 1년, 2년, 5년 이상 동안 실온에서 안정하다.
부가적인 구현예에서는, 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비(non)-레티노이드 화합물로서, 상기 이성화효소 반응은 RPE에서 일어나고, 상기 화합물은 대상에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는 화합물이다. 추가적인 구현예에서, 상기 ED50 값이 상기 화합물의 단일 용량이 약 2시간 이상 동안 상기 대상으로 투여된 후 측정되는 값인 비-레티노이드 화합물이다. 부가적인 구현예에서, 화합물은 알콕시페닐-연결된 아민 화합물이다. 추가적인 구현예에서, 화합물은 비-레티노이드 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, RPE65 및 LRAT를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1μMM 이하의 IC50으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (여기서, 추출물은 CRALBP를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1주일 이상 동안 실온에서 안정함) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 부가적인 구현예에서는, 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비-레티노이드 화합물 (상기 이성화효소 반응은 RPE에서 일어나고, 상기 화합물은 대상에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 가짐) 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (A)~(E), (I), (IIa), (IIb), 및 이들 각각의 이의 하위구조 중 임의 하나의 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 화합물을 대상에 도입하는 것을 포함하는, 레티노이드 주기에서의 발색단 플럭스를 조정하는 방법을 제공한다. 추가적인 구현예에서, 방법은 대상의 안구에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시킨다. 또 다른 구현예에서, 리포푸신 색소는 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)이다.
또 다른 구현예에서는, 본원에 기술된 약학 조성물 또는 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다. 추가적인 구현예에서, 안과 질환 또는 장애는 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증이다. 또 다른 구현예에서는, 상기 방법은 대상의 안구에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시킨다. 또 다른 구현예에서, 리포푸신 색소는 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)이다.
추가적인 구현예에서, 안과 질환 또는 장애는 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 소르비 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성 경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 및 AIDS 관련 망막 장애에서 선택된다.
추가적인 구현예에서는, 화학식 (A)~(E), (I), (IIa), (IIb), 및 이들 각각의 이의 하위구조 중 임의 하나의 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 화합물을 망막과 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 (rod) 광수용체 세포의 암순응을 억제하는 방법이다.
추가적인 구현예에서는, 화학식 (A)~(E), (I), (IIa), (IIb), 및 이들 각각의 이의 하위구조 중 임의 하나의 화합물, RPE65 및 LRAT를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1μM 이하의 IC50으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (여기서, 추출물은 CRALBP를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1주일 이상 동안 실온에서 안정함), 또는 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비-레티노이드 화합물 (여기서, 상기 이성화효소 반응은 RPE에서 일어나고, 상기 화합물은 대상에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 가짐)을 망막과 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포에서의 로돕신의 재생을 억제하는 방법이다.
추가적인 구현예에서는, 화학식 (A)~(E), (I), (IIa), (IIb), 및 이들 각각의 이의 하위구조 중 임의 하나의 화합물, RPE65 및 LRAT를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1μM 이하의 IC50으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (여기서, 추출물은 CRALBP를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1주일 이상 동안 실온에서 안정함), 또는 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비-레티노이드 화합물 (여기서, 상기 이성화효소 반응은 RPE에서 일어나고, 상기 화합물은 대상에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 가짐)의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 약학 조성물을, 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 투여함으로써, 안구에서 허혈을 감소시킨다.
추가적인 구현예에서는, 화학식 (A)~(E), (I), (IIa), (IIb), 및 이들 각각의 이의 하위구조 중 임의 하나의 화합물의 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 안구의 망막에서의 신생혈관증식을 억제하는 방법이다. 특정 구현예에서, 약학 조성물을, 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 투여함으로써, 망막에서의 신생혈관증식을 억제한다.
추가적인 구현예에서는, 화학식 (A)의 화합물, 또는 RPE65 및 LRAT를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1μM 이하의 IC50으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물 (여기서, 추출물은 CRALBP를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1주일 이상 동안 실온에서 안정함), 또는 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비-레티노이드 화합물 (여기서, 상기 이성화효소 반응은 RPE에서 일어나고, 상기 화합물은 대상에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 가짐)을 포함하는 약학 조성물을 망막과 접촉시키는 것을 포함하는, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 약학 조성물을, 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 투여함으로써, 안구에서의 허혈을 감소시킨다. 특정 구현예에서는, 망막 세포가 망막 뉴런 세포인 방법이다. 특정 구현예에서는, 망막 뉴런 세포가 광수용체 세포이다.
또 다른 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 상기 및 본원에 기술된 바와 같은 화학식 (I), (II), (IIa), 또는 (IIb) 중 임의의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 안과 질환 또는 장애의 치료 방법이 제공된다. 한 구현예에서, 안과 질환 또는 장애는 망막 질환 또는 장애이다. 특정 구현예에서, 망막 질환 또는 장애는 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증이다. 또 다른 구현예에서는, 안과 질환 또는 장애는 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 소르비 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성 경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애 및 AIDS 관련 망막 장애에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, 안과 질환 또는 장애는 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상에서 선택된다.
본원에 기술된 약학 조성물을 대상아게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 망막에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시키는 방법이 추가적으로 제공된다. 한 구현예에서 리포푸신 색소는 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)이다.
또 다른 구현예에서는, 세포에서의 하나 이상의 시각 주기 트랜스-시스 이성화효소를 억제하는 방법으로서 본원에 기술된 바와 같은 (I), (II), (IIa), 또는 (IIb) 중 임의의 구조를 갖는 화합물과 세포를 접촉시킴으로써 하나 이상의 시각 주기 트랜스-시스 이성화효소를 억제하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 한 특정 구현예에서, 세포는 망막 색소 표피 (RPE) 세포이다.
또 다른 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 상기 기술된 바와 같은 화학식 (I), (II), (IIa), 또는 (IIb) 중 임의의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 하나 이상의 시각 주기 트랜스-시스 이성화효소를 억제하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 특정 구현예에서, 대상은 인간 또는 비-인간 동물이다.
상기 및 본원에 기술된 방법의 특정 구현예에서, 리포푸신 색소의 축적은 대상의 안구에서 억제되며, 일정 특정한 구현예에서, 리포푸신 색소는 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)이다. 다른 특정 구현예에서, 망막 세포의 변성이 억제된다. 특정 구현예에서, 망막 세포는 망막 뉴런 세포이며, 여기서 망막 뉴런 세포는 광수용체 세포, 무축삭 세포, 수평 세포, 신경절 세포 또는 이극성 세포이다. 또 다른 특정 구현예에서, 망막 세포는 망막 색소 상피 (RPE) 세포이다.
부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 수화물, 염, N-산화물 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물이다:
화학식 (A)
Figure pct00015
[식 중,
Z는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R36 및 R37은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
R5는 C5-C15 알킬 또는 카르보시클리알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, 또는 -C(=N-OR35)-이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R13, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬, 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 단, R5는 2-(시클로프로필)-1-에틸 또는 비치환된 노르말 알킬이 아님].
부가적인 구현예에서는, 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비-레티노이드 화합물 (여기서, 상기 이성화효소 반응은 RPE에서 일어나고, 상기 화합물은 대상에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 가짐)이다. 추가적인 구현예에서는, 상기 ED50 값이 상기 화합물의 단일 용량이 약 2시간 이상 동안 상기 대상에게 투여된 후 측정되는 값인 비-레티노이드 화합물이다. 추가적인 구현예에서는, 알콕실 화합물인 비-레티노이드 화합물이다. 부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에서 기술한 바와 같은 비-레티노이드 화합물을 포함하는 약학 조성물이다. 부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술한 바와 같은 비-레티노이드 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다.
부가적인 구현예에서는, RPE65 및 LRAT를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1 μM 이하의 IC50으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물이다 (여기서, 추출물은 CRALBP를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1주일 이상 동안 실온에서 안정함). 추가적인 구현예에서, 화합물은 약 0.1 μM 이하의 IC50으로 11-시스-레티놀 생성을 억제한다. 추가적인 구현예에서, 화합물은 약 0.01 μM 이하의 IC50으로 11-시스-레티놀 생성을 억제한다. 추가적인 구현예에서, 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물은 비-레티노이드 화합물이다. 부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술된 바와 같이 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물을 포함하는 약학 조성물이다. 부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에서 기술된 바와 같이 11-시스 레티놀 생성을 억제하는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다. 부가적인 구현예에서는, 본원에서 기술된 바와 같이 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물을 대상에게 도입하는 것을 포함하는, 레티노이드 주기에서의 발색단 플럭스를 조정하는 방법이다.
부가적인 구현예에서는, 하기 화학식 (F)의 화합물 또는 호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 수화물, 염, N-산화물 또는 전구약물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다:
화학식 (F)
Figure pct00016
[식 중,
Z는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R36 및 R37은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
R5는 C1-C15 알킬, 카르보시클리알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, 또는 -C(=N-OR35)-이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R13, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4임].
부가적인 구현예에서는, 화학식 (F)의 화합물을 대상에게 도입하는 것을 포함하는, 레티노이드 주기에서의 발색단 플럭스를 조정하는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소 축적을 감소시키는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)인, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소 축적을 감소시키는 방법이다.
추가적인 구현예에서는, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소 축적을 감소시키는, 본원에서 기술된 바와 같이 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)인, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소 축적을 감소시키는, 본원에서 기술된 바와 같이 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다.
추가적인 구현예에서는, 본원에서 기술된 바와 같이 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 안과 질환 또는 장애가 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증인 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 본원에서 기술된 바와 같이 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 안과 질환 또는 장애가 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 소르비 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성 경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 및 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시키는, 본원에서 기술된 바와 같이 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시키는, 본원에서 기술된 바와 같이 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 여기서 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)인 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 화학식 (F)의 화합물을 망막과 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하는 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 본원에서 기술된 바와 같이 비-레티노이드 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하는 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 본원에서 기술된 바와 같이 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하는 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 화학식 (F)의 화합물을 망막과 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포에서의 로돕신의 재생을 억제하는 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 본원에서 기술된 바와 같이 비-레티노이드 화합물을 망막과 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포에서의 로돕신의 재생을 억제하는 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 본원에서 기술된 바와 같이 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포에서의 로돕신의 재생을 억제하는 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (F)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이다.
부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술된 바와 같은 비-레티노이드 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이다. 부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술된 바와 같이 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 약학 조성물을 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 투여함으로써 안구에서의 허혈을 감소시키는, 대상의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이다.
부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술된 바와 같은 비-레티노이드 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 안구의 망막에서의 신생혈관증식을 억제하는 방법이다. 부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술된 바와 같이 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 안구의 망막에서의 신생혈관증식을 억제하는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 약학 조성물을 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 투여함으로써 망막에서의 신생혈관증식을 억제하는, 대상의 안구의 망막에서의 신생혈관증식을 억제하는 방법이다.
부가적인 구현예에서는, 화학식 (F)의 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다. 부가적인 구현예에서는, 본원에 기술된 바와 같은 비-레티노이드 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다. 부가적인 구현예에서는, 본원에 기술된 바와 같이 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다.
추가적인 구현예에서는, 망막 세포가 망막 뉴런 세포인, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 망막 뉴런 세포가 광수용체 세포인, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (F)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 망막에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시키는 방법이다. 부가적인 구현예에서는, 리포푸신이 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)인, 대상의 망막에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시키는 방법이다.
부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술된 바와 같은 비-레티노이드 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 망막에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시키는 방법이다. 부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술된 바와 같이 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 망막에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시키는 방법이다. 부가적인 구현예에서는, 리포푸신이 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)인, 대상의 망막에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시키는 방법이다.
추가적인 구현예에서는, 화학식 (F)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법이며, 여기서 화학식 (F)의 화합물은 하기로 이루어지는 군에서 선택된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
한 구현예에서는, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물이다:
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수 표현은, 달리 명백히 명시되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "작용제"란 언급은 복수의 상기 작용제를 포함하고, "세포"란 언급은 하나 이상의 세포 (또는 복수의 세포) 및 당업자에게 공지된 이의 동등물 등의 언급을 포함한다. 본원에서 물리적 성질, 예컨대 분자량 또는 화학적 성질, 예컨대 화학적 화학식에 대하여 범위가 사용될 경우, 범위의 모든 조합 및 하위 조합 및 이의 구체적 구현예가 포함되는 것으로 의도된다. 수 또는 수치 범위를 나타낼 경우의 용어 "약"은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험 변화성 이내 (또는 통계적 실험 오차 이내) 의 근사치임을 의미하며, 따라서, 수 또는 수치 범위는 언급된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15%로 가변적일 수 있다. 용어 "포함하는" (및 관련 용어, 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "포함되는")은, 기타 특정 구현예, 예를 들어, 본원에 기술되는 임의 조성의 물질, 조성물, 방법 또는 프로세스 등의 구현예에서 기술된 특징으로 "이루어지는" 또는 "본질적으로 이루어지는" 일 수 있음을 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
참고 문헌의 포함
본 명세서에 언급되는 모든 발행물, 특허 및 특허 출원은, 각각의 개별 발행물, 특허 또는 특허 출원이 참고문헌으로 포함되기 위해 명확하게 및 개별적으로 명시되는 바와 동일한 정도로 본원에 참고문헌으로 포함된다.
상세한 설명
레티노이드 주기의 이성질체화 단계를 억제하는 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물이 본원에 기술된다. 이들 화합물, 및 이들 화합물을 포함하는 조성물은 망막 세포의 변성 억제 또는 망막 세포 생존 증강에 유용할 수 있다. 그러므로, 본원에 기술된 화합물은, 망막 질환 또는 장애, 예컨대 노인성 황반 변성 및 스타가르트 질환을 포함하는 안과 질환 및 장애 치료에 유용할 수 있다.
알콕시페닐 -연결된 아민 유도체 화합물
한 구현예에서는, 화학식 (A)의 화합물 또는 호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 수화물, 염, N-산화물 또는 전구약물이다:
화학식 (A)
Figure pct00037
[식 중,
Z는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R36 및 R37은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
R5는 C5-C15 알킬 또는 카르보시클리알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, 또는 -C(=N-OR35)-이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R13, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬, 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 단, R5는 2-(시클로프로필)-1-에틸 또는 비치환된 노르말 알킬이 아님].
또 다른 구현예에서는, 하기와 같은 화학식 (A)의 화합물이다:
Z가 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-이고;
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2가 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
R36 및 R37이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R36 및 R37이 함께 옥소를 형성하고;
R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4가 함께 이미노를 형성하고;
R5는 C5-C15 알킬 또는 카르보시클리알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8이 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
X가 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, 또는 -C(=N-OR35)-이고;
R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10이 옥소를 형성하고;
R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R13, R22 및 R23이 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21이 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
각각의 R33이 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
n이 0, 1, 2, 3, 또는 4임.
추가적인 구현예에서는, 하기 화학식 (B)의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (B)
Figure pct00038
[식 중,
Z는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- 또는 -O-C(R31)(R32)-이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
R5는 C5-C15 알킬 또는 카르보시클리알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 함께 옥소를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R13, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R6, R19 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬, 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R22에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택됨].
추가적인 구현예에서는, 하기 화학식 (C)의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (C)
Figure pct00039
[식 중,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 옥소를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 함께 옥소를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R13, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R6, R19 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R22에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택되거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R18은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택됨].
추가적인 구현예에서는, n이 0이고 각각의 R11 및 R12가 수소인 화학식 (C)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, 각각의 R3, R4, R14 및 R15가 수소인 화학식 (C)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, 하기와 같은 화학식 (C)의 화합물이다:
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 -OR6에서 선택되고;
R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10이 함께 옥소를 형성하고;
R6 및 R19가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
R18이 수소, 알콕시 또는 하이드록시에서 선택됨.
추가적인 구현예에서는, R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고, R18이 수소 또는 하이드록시인 화학식 (C)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 형성하고, R18이 수소 또는 하이드록시인 화학식 (C)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, R11이 수소이고 R12가 -C(=O)R23 (여기서 R23이 알킬임)인 화학식 (C)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, 하기와 같은 화학식 (C)의 화합물이다:
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 -OR6에서 선택되고;
R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10이 함께 옥소를 형성하고;
R6 및 R19가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되고;
R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시임.
추가적인 구현예에서는, 하기와 같은 화학식 (C)의 화합물이다:
n이 0이고;
R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고;
R18이 수소 또는 하이드록시임.
추가적인 구현예에서는, 하기와 같은 화학식 (C)의 화합물이다:
R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 -OR6에서 선택되고;
R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10이 함께 옥소를 형성하고;
R6 및 R19가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R16 및 R17이 독립적으로 C1-C13 알킬에서 선택되고;
R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시임.
부가적인 구현예에서는, 하기 화학식 (D)의 구조를 갖는 화합물이다:
화학식 (D)
Figure pct00040
[식 중,
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R23은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택되거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
R18은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
R34는 수소 또는 알킬이고;
각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4임].
추가적인 구현예에서는, n이 0이고 각각의 R11 및 R12가 수소인 화학식 (D)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, 각각의 R3, R4, R14 및 R15가 수소인 화학식 (D)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, 하기와 같은 화학식 (D)의 화합물이다:
R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C5 알킬이고;
R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시임.
추가적인 구현예에서는, R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고, R18이 수소 또는 하이드록시인 화학식 (C)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬에서 선택되고; R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시인 화학식 (D)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, 하기와 같은 화학식 (E)의 화합물이다:
화학식 (E)
Figure pct00041
[식 중,
X는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, 또는 -C(=N-OR35)-이고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는함께 이미노를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R23은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되고;
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택되거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
R30, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R18은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4임].
추가적인 구현예에서는, n이 0이고 각각의 R11 및 R12가 수소인 화학식 (E)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, 각각의 R3, R4, R14 및 R15가 수소인 화학식 (E)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, 하기와 같은 화학식 (E)의 화합물이다:
R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C5 알킬이고;
R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시임.
추가적인 구현예에서는, R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고, R18이 수소 또는 하이드록시인 화학식 (E)의 화합물이다.
추가적인 구현예에서는, R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C5 알킬에서 선택되고; R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시인 화학식 (E)의 화합물이다.
부가적인 구현예에서는, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화학식 (A)의 화합물이다:
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
특정 구현예에서, 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은 질소-함유 부분으로 종결되는 메타-치환된 연결부를 포함한다. 상기 연결부는, 둘 이상의 탄소 원자 및 하나 이하의 헤테로원자, 예컨대 황, 산소 또는 질소를 포함하는 연결 원자를 포함한다. 이들 연결 원자는 단일, 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합, 탄소-질소 결합, 질소-질소 결합, 탄소-산소 결합, 탄소-황 결합 등을 포함하는, 선형으로 구조화된 안정한 화학적 결합의 조합을 형성한다. 따라서, 화합물은 호변이성질체 또는 호변이성질체의 혼합물로서, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서 하기 화학식 (I)로 나타낼 수 있는 구조를 갖는다:
화학식 (I)
Figure pct00046
[식 중,
R1 및 R2는 각각 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR6, -NR7R8 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R1 및 R2는 옥소를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5는 C5-C15 알킬 또는 카르보시클릴알킬이고;
R6은 수소 또는 알킬이고;
R7 및 R8은 각각 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 또는 -C(=O)R13이거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
X는 -C(R9)(R10)- 또는 -O-이고;
R9 및 R10은 각각 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR6, -NR7R8 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R9 및 R10은 옥소를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 동일 또는 상이하며, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R13은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임].
특정 구현예에서, 각각의 R11 및 R12는 수소이다.
다른 구현예에서, R11은 수소이고 R12는 -C(=O)R13 (여기서 R13은 알킬임)이다.
특정 구현예에서, 각각의 R3 및 R4는 수소이다.
다른 특정 구현예에서, R1, R2, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR6 (여기서 R6은 수소 또는 알킬임)이다.
또 다른 특정 구현예에서, 각각의 R1 , R2, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 -OR6 (여기서 R6은 수소 또는 알킬임)이다.
특정 구현예에서, R9 및 R10은 함께 옥소를 형성한다.
특정 구현예에서, R5는 C5-C8 알킬이다.
한 구현예에서, R5는 -C(R14)(R15)-C(R16)(R17)(R18)이고, 화학식 (I)의 화합물은 호변이성질체 또는 호변이성질체의 혼합물로서, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서 하기 화학식 (II)의 구조로 나타낼 수 있다:
화학식 (II)
Figure pct00047
[식 중,
R1 및 R2는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR6, -NR7R8 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R1 및 R2는 옥소를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R6은 수소 또는 알킬이고;
R7 및 R8은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13이거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
X는 -C(R9)(R10)- 또는 -O-이고;
R9 및 R10은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR6, -NR7R8 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R9 및 R10은 옥소를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R13은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R14 및 R15는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R16 및 R17은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬이거나, 또는
R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보시클릴, 헤테로시클릴 (하나 이상의 산소 고리 원자를 가짐) 또는 단일환형 헤테로아릴을 형성하고;
R18은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 플루오로알킬임].
화학식 (II)로 나타내는 구조를 갖는 화합물의 특정 구현예에서, 각각의 R11 및 R12가 수소이다.
다른 구현예에서, R11은 수소이고 R12는 -C(=O)R13 (여기서 R13은 알킬임)이다.
특정 구현예에서, 각각의 R3, R4, R14 및 R15는 수소이다.
특정 구현예에서, X는 -C(R9)(R10)-이고, 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR6 (여기서 R6은 수소 또는 알킬임)이다.
추가적인 구현예에서, 각각의 R1 , R2, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 -OR6 (여기서 R6은 수소 또는 알킬임)이고, R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고, R18은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이다.
또 다른 특정 구현예에서, X는 -C(R9)(R10)-이고, R9 및 R10은 함께 옥소를 형성한다.
추가적인 구현예에서, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OR6, (여기서 R6은 수소 또는 알킬임)이고, R9 및 R10은 함께 옥소를 형성하고, R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고, R18은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이다.
추가적인 구현예에서, R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고, R18은 수소 또는 하이드록시이다.
또 다른 구현예에서, 각각의 R16 및 R17은 독립적으로 C1-C13 알킬이고, R18은 수소 또는 하이드록시이다.
화학식 (II)의 화합물의 특정 구현예에서, X는 -C(R9)(R10)-이고 화합물은 호변이성질체 또는 호변이성질체의 혼합물로서, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서 하기 화학식 (IIa)의 구조를 갖는다:
화학식 (IIa)
Figure pct00048
[식 중,
R1 및 R2는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR6, -NR7R8 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R1 및 R2는 옥소를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R6은 수소 또는 알킬이고;
R7 및 R8은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 또는 -C(=O)R13이거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R9 및 R10은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR6, -NR7R8 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R9 및 R10은 옥소를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R13은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R14 및 R15는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R16 및 R17은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬이거나, 또는
R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보시클릴, 헤테로시클릴 (하나 이상의 산소 고리 원자를 가짐) 또는 단일환형 헤테로아릴을 형성하고;
R18은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 플루오로알킬임].
화학식 (IIa)로 나타내는 구조를 갖는 화합물의 특정 구현예에서, 각각의 R11 및 R12는 수소이다.
다른 구현예에서, R11은 수소이고 R12는 -C(=O)R13 (여기서 R13은 알킬임)이다.
다른 구현예에서, 각각의 R3, R4, R14 및 R15는 수소이다.
특정 구현예에서, 각각의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR6 (여기서 R6은 수소 또는 알킬임)이다.
추가적인 구현예에서, 각각의 R11 및 R12는 수소이고, 각각의 R1 , R2, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 -OR6 (여기서 R6은 수소 또는 알킬임)이고, R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고, R18은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이다.
추가적인 구현예에서는, R11은 수소이고, R12는 -C(=O)R13 (여기서 R13은 알킬임)이고, 각각의 R1, R2, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 -OR6 (여기서 R6은 수소 또는 알킬임)이고, R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고, R18은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이다.
또 다른 특정 구현예에서, R9 및 R10은 함께 옥소를 형성한다.
추가적인 구현예에서, 각각의 R11 및 R12는 수소이고, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OR6 (여기서 R6은 수소 또는 알킬임)이고, R9 및 R10은 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고, R18은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이다.
추가적인 구현예에서, R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고, R18은 수소 또는 하이드록시이다.
본원에 개시된 특정 화합물은 하기 표 1에 나타낸 구조를 갖는다. 실시예 번호는 나타낸 구조/명칭을 갖는 화합물의 제조를 기술하는 본원의 특정 실시예를 나타낸다.
[표 1]
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
추가적인 구현예에서, 각각의 R11 및 R12는 수소이고, 각각의 R1, R2, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 -OR6 (여기서 R6은 수소 또는 알킬)이고, 각각의 R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-C13 알킬이고, R18은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이다.
추가적인 구현예에서, R11은 수소이고, R12는 -C(=O)R13 (여기서 R13은 알킬임)이고, 각각의 R1 , R2, R9 및 R10은 독립적으로 수소 또는 -OR6 (여기서 R6은 수소 또는 알킬임)이고, 각각의 R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-C13 알킬이고, R18은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이다.
또 다른 특정 구현예에서, R9 및 R10은 함께 옥소를 형성한다.
추가적인 구현예에서, 각각의 R11 및 R12는 수소이고, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OR6 (여기서 R6은 수소 또는 알킬임)이고, R9 및 R10은 함께 옥소를 형성하고, 각각의 R16 및 R17은 독립적으로 C1-C13 알킬이고, R18은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이다.
추가적인 구현예에서, R11은 수소이고, R12는 -C(=O)R13이고, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 -OR6 (여기서 R6은 수소 또는 알킬임)이고, R9 및 R10은 함께 옥소를 형성하고, 각각의 R16 및 R17은 독립적으로 C1-C13 알킬이고, R18은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이다.
본원에 개시된 특정 화합물은 하기 표 2에 나타낸 구조를 갖는다. 실시예 번호는 나타낸 구조/명칭을 갖는 화합물의 제조를 기술하는 본원의 특정 실시예를 나타낸다.
[표 2]
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
화학식 (II)의 화합물의 특정 구현예에서 X는 -O-이고, 화합물은 호변이성질체 또는 호변이성질체의 혼합물로서, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서 하기 화학식 (IIb)의 구조를 갖는다:
화학식 (IIb)
Figure pct00064
[식 중,
R1 및 R2는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬 또는 카르보시클릴이고;
R3 및 R4는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R11 및 R12는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R13은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R14 및 R15는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R16 및 R17은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬이거나, 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보시클릴, 헤테로시클릴 (하나 이상의 산소 고리 원자를 가짐) 또는 단일환형 헤테로아릴을 형성하고;
R18은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 플루오로알킬임].
화학식 (IIb)의 구조를 갖는 화합물의 특정 구현예에서, 각각의 R11 및 R12는 수소이다.
다른 구현예에서, R11은 수소이고, R12는 -C(=O)R13 (여기서 R13은 알킬임)이다.
다른 구현예에서, 각각의 R3, R4, R14 및 R15는 수소이다.
특정 구현예에서, 각각의 R11 및 R12는 수소이고, 각각의 R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 알킬이고, 각각의 R3, R4, R14 및 R15는 수소이고, R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고, R18은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이다.
특정한 특이적 구현예에서, R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고, R18은 수소 또는 하이드록시이다.
본원에 개시된 특정 화합물은 하기 표 3에 나타낸 구조를 갖는다. 실시예 번호는 나타낸 구조/명칭을 갖는 화합물의 제조를 기술하는 본원의 특정 실시예를 나타낸다.
[표 3]
Figure pct00065
Figure pct00066
특정 구현예에서, 각각의 R11 및 R2는 수소이고, 각각의 R1, R2, R3, R4, R14 및 R15는 수소이고, 각각의 R16 및 R17은 독립적으로 수소 또는 C1-C13 알킬이고, R18은 수소, 하이드록시 또는 알콕시이다.
특정 구현예에서, 각각의 R16 및 R17은 독립적으로 C1-C13 알킬이고, R18은 수소 또는 하이드록시이다.
본원에 개시된 특정 화합물은 하기 표 4에 나타낸 구조를 갖는다. 실시예 번호는 나타낸 구조/명칭을 갖는 화합물의 제조를 기술하는 본원의 특정 실시예를 나타낸다.
[표 4]
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
본원에 개시된 특정 화합물은 하기 표 5에 나타낸 구조를 갖는다. 실시예 번호는 나타낸 구조/명칭을 갖는 화합물의 제조를 기술하는 본원의 특정 실시예를 나타낸다.
[표 5]
Figure pct00070
Figure pct00071
본원에 개시된 특정 화합물은 하기 표 6에 나타낸 구조를 갖는다. 실시예 번호는 나타낸 구조/명칭을 갖는 화합물의 제조를 기술하는 본원의 특정 실시예를 나타낸다.
[표 6]
Figure pct00072
본원에 개시된 특정 화합물은 하기 표 7에 나타낸 구조를 갖는다. 실시예 번호는 나타낸 구조/명칭을 갖는 화합물의 제조를 기술하는 본원의 특정 실시예를 나타낸다.
[표 7]
Figure pct00073
본원에 개시된 특정 화합물은 하기 표 8에 나타낸 구조를 갖는다. 실시예 번호는 나타낸 구조/명칭을 갖는 화합물의 제조를 기술하는 본원의 특정 실시예를 나타낸다.
[표 8]
Figure pct00074
부가적인 구현예에서는, 하기에서 선택되는 화합물이다:
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
부가적인 구현예에서는, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물이다:
Figure pct00081
Figure pct00082
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
정의
명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 달리 명백히 명시되지 않는 한, 하기의 용어는 하기 표현된 의미를 갖는다:
본원 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수 표현은, 달리 명백히 명시되지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"이란 언급은 복수의 상기 화합물을 포함하고, "세포"란 언급은 하나 이상의 세포 (또는 복수의 세포) 및 당업자에게 공지된 이의 동등물 등의 언급을 포함한다. 본원에서 물리적 성질, 예컨대 분자량 또는 화학적 성질, 예컨대 화학적 화학식에 대하여 범위가 사용될 경우, 범위의 모든 조합 및 하위 조합 및 이의 구체적 구현예가 포함되는 것으로 의도된다. 수 또는 수치 범위를 나타낼 경우의 용어 "약"은 언급된 수 또는 수치 범위가 실험 변화성 이내 (또는 통계적 실험 오차 이내)의 근사치임을 의미하며, 따라서, 수 또는 수치 범위는 언급된 수 또는 수치 범위의 1% 내지 15%로 가변적일 수 있다. 용어 "포함하는" (및 관련 용어, 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "포함되는")은, 기타 특정 구현예, 예를 들어, 본원에 기술되는 임의 조성의 물질, 조성물, 방법 또는 프로세스 등의 구현예에서 기술된 특징으로 "이루어지는" 또는 "본질적으로 이루어지는" 일 수 있음을 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 나타낸다.
"시아노"는 -CN 라디칼을 나타낸다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 나타낸다.
"옥사"는 -O- 라디칼을 나타낸다.
"옥소"는 =O 라디칼을 나타낸다.
"티옥소"는 =S 라디칼을 나타낸다.
"이미노"는 =N-H 라디칼을 나타낸다.
"하이드라지노"는 =N-NH2 라디칼을 나타낸다.
"알킬"은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼을 지칭하는 것으로서, 불포화를 포함하지 않고, 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 것이다 (예를 들어 C1-C15 알킬). 특정 구현예에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어 C1-C13 알킬). 특정 구현예에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어 C1-C8 알킬). 다른 구현에에서, 알킬은 5 내지 15개 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어 C5-C15 알킬). 다른 구현예에서, 알킬은 5 내지 8개 탄소 원자를 포함한다 (예를 들어 C5-C8 알킬). 알킬은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되며, 예를 들어, 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필, 1-메틸에틸 (이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸), 3-메틸헥실, 2-메틸헥실 등이다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 알킬기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알케닐"은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼기를 지칭하는 것으로서, 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 특정 구현예에서, 알케닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서는, 알케닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되고, 예를 들어, 에테닐 (즉, 비닐), 프로프-1-에닐 (즉, 알릴), 부트-1-에닐, 펜트-1-에닐, 펜타-1,4-디에닐 등이다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 알케닐기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알키닐"은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 라디칼기를 지칭하는 것으로서, 하나 이상의 삼중 결합을 포함하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 것이다. 특정 구현예에서, 알키닐은 2 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서는, 알키닐은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되고, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등이다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 알키닐기는 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알킬렌" 또는 "알킬렌 사슬"은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지는, 분자의 나머지와 라디칼기를 연결시키는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 지칭하는 것으로서, 불포화를 포함하지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다. 알킬렌 사슬은 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알킬렌 사슬의 부착 위치는 알킬렌 사슬 내 하나의 탄소를 통한 것일 수 있고 또는 사슬 내 임의의 두 탄소를 통한 것일 수 있다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 알킬렌 사슬은 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬임).
"알케닐렌" 또는 "알케닐렌 사슬"은 오직 탄소 및 수소로 이루어지는, 분자의 나머지와 라디칼기를 연결시키는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 사슬을 지칭하는 것으로서, 하나 이상의 이중 결합을 포함하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 가지며, 예를 들어, 에테닐렌, 프로페닐렌, n-부테닐렌 등이다. 알케닐렌 사슬은 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 분자의 나머지에 부착되고, 이중 결합 또는 단일 결합을 통해 라디칼기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼기에 대한 알케닐렌 사슬의 부착 위치는 사슬 내 하나의 탄소 또는 임의의 두 탄소를 통한 것일 수 있다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 알케닐렌 사슬은 하기 치환기 중 하나 이상에 의해 임의 치환된다: 할로, 시아노, 니트로, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 옥소, 티옥소, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임) (여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의 치환됨), 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 여기서, 상기 치환기의 각각은 달리 명시되지 않는 한, 비치환된 것임).
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 방향족 단일환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템으로부터 유도한 라디칼을 지칭한다. 방향족 단일환형 또는 다환형 탄화수소 고리 시스템은 오직 수소 및 6 내지 18개의 탄소 원자로부터의 탄소를 포함하며, 여기서, 고리 시스템 내 고리 중 하나 이상은 완전히 불포화이며, 즉, 이는 Huckel 이론에 따라 환형, 비편재화 (4n+2) π-전자 시스템을 포함한다. 아릴기는 비제한적으로 페닐, 플루오레닐 및 나프틸과 같은 기를 포함한다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두사 "아르-" (예컨대 "아르알킬" 중에서)는 하기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 시아노, 니트로, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 아르알케닐, 임의 치환된 아르알키닐, 임의 치환된 카르보시클릴, 임의 치환된 카르보시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴 (하나 이상의 할로기로 임의 치환됨), 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서, 상기 치환기의 각각은 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않음.
"아르알킬"은 화학식 -Rc-아릴 (식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임)의 라디칼을 지칭하는 것으로서, 예를 들어, 벤질, 디페닐메틸 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 사슬 부분은 알킬렌 사슬에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의 치환된다.
"아르알케닐"은 화학식 -Rd-아릴 (식 중, Rd는 상기 기술된 바와 같은 알케닐렌 사슬임)의 라디칼을 지칭한다. 아르알케닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의 치환된다. 아르알케닐 라디칼의 알케닐렌 사슬 부분은 알케닐렌기에 대해 앞서 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"아르알키닐"은 화학식 -Re-아릴 (식 중, Re는 상기 정의된 바와 같은 알키닐렌 사슬임)의 라디칼을 지칭한다. 아르알키닐 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의 치환된다. 아르알키닐 라디칼의 알키닐렌 사슬 부분은 알키닐렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"카르보시클릴"은 오직 탄소 및 수소 원자로 이루어지는 안정한 비-방향족 단일환형 또는 다환형 탄화수소 라디칼을 지칭하는 것으로서 융합 또는 교상 고리 시스템을 포함할 수 있고, 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 특정 구현예에서, 카르보시클릴은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 구현예에서는, 카르보시클릴은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 카르보시클릴은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 카르보시클릴은 포화 (즉, 오직 단일 C-C 결합 포함) 또는 불포화 (즉, 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합 포함)될 수 있다. 완전한 포화 카르보시클릴 라디칼은 또한 "시클로알킬"이라 칭한다. 단일환형 시클로알킬의 예는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 불포화 카르보시클릴은 또한 "시클로알케닐"이라 칭한다. 단일환형 시클로알케닐의 예는, 예를 들어, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다. 다환형 카르보시클릴 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐 (즉, 바이시클로[2.2.1]헵탄일), 노르보르넨일, 데칼리닐, 7,7-디메틸-바이시클로[2.2.1]헵탄일 등을 포함한다. 본원에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 용어 "카르보시클릴"은 하기로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 카르보시클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 아르알케닐, 임의 치환된 아르알키닐, 임의 치환된 카르보시클릴, 임의 치환된 카르보시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서, 상기 치환기의 각각은 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않음.
"카르보시클릴알킬"은 화학식 -Rc-카르보시클릴 (식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임)의 라디칼을 지칭한다. 알킬렌 사슬 및 카르보시클릴 라디칼은 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도 치환기를 지칭한다.
"플루오로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등이다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 안정한 3- 내지 18-원 비-방향족 고리 라디칼을 지칭하는 것으로서, 2 내지 12개의 탄소 원자 및 1 내지 6개의 헤테로원자 (질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 포함한다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 헤테로시클릴 라디칼은 단일환형, 이중환형, 삼중환형 또는 사중환형 고리 시스템이며, 이는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로시클릴 라디칼 내 헤테로원자는 임의 산화될 수 있다. 하나 이상의 질소 원자가, 존재하는 경우, 임의 4차화된다. 헤테로시클릴 라디칼은 부분 또는 완전 포화이다. 헤테로시클릴은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로시클릴 라디칼의 예는 비제한적으로 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐을 포함한다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로시클릴"은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 아르알케닐, 임의 치환된 아르알키닐, 임의 치환된 카르보시클릴, 임의 치환된 카르보시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임), 여기서, 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 상기 치환기 중 각각은 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않음.
"N-헤테로시클릴" 또는 "N-부착된 헤테로시클릴"은 하나 이상의 질소를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭하며, 헤테로시클릴 라디칼의 분자의 나머지에의 부착점은 헤테로시클릴 라디칼 내 질소 원자를 통한 것이다. N-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의 치환된다. 이러한 N-헤테로시클릴 라디칼의 예는 비제한적으로 1-모르폴리닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐 및 이미다졸리디닐을 포함한다.
"C-헤테로시클릴" 또는 "C-부착된 헤테로시클릴"은 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴 라디칼을 지칭하며, 헤테로시클릴 라디칼의 분자 나머지에의 부착점은 헤테로시클릴 라디칼 내 탄소 원자를 통한 것이다. C-헤테로시클릴 라디칼은 헤테로시클릴 라디칼에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의 치환된다. 이러한 C-헤테로시클릴 라디칼의 예는 비제한적으로 2-모르폴리닐, 2- 또는 3- 또는 4-피페리디닐, 2-피페라지닐, 2- 또는 3-피롤리디닐 등을 포함한다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로시클릴 (식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임)의 라디칼을 지칭한다. 헤테로시클릴이 질소-함유 헤테로시클릴인 경우, 헤테로시클릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 임의 부착된다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다. 헤테로시클릴알킬 라디칼의 헤테로시클릴 부분은 헤테로시클릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
"헤테로아릴"은 3- 내지 18-원 방향족 고리 라디칼로부터 유도된 라디칼을 지칭하는 것으로서, 2 내지 17개의 탄소 원자 및 1 내지 6개의 헤테로원자 (질소, 산소 및 황으로부터 선택됨)를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 단일환형, 이중환형, 삼중환형 또는 사중환형 고리 시스템일 수 있으며, 여기서 상기 고리 시스템 내 고리 중 하나 이상은 완전 불포화이어서, 즉, Huckel 이론에 따른 환형, 비편재화 (4n+2) π-전자 시스템을 포함한다. 헤테로아릴기는 융합 또는 가교 고리 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼 내 헤테로원자(들)는 임의 산화된다. 하나 이상의 질소 원자가, 존재하는 경우, 임의 4차화된다. 헤테로아릴은 고리(들)의 임의의 원자에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 헤테로아릴의 예는 비제한적으로 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로시클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로시클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로시클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]프리디닐 및 티오페닐 (즉, 티에닐)을 포함한다. 본 명세서에서 달리 상세히 명시되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의 치환되는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하는 것을 의미한다: 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로, 플루오로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 옥소, 티옥소, 시아노, 니트로, 임의 치환된 아릴, 임의 치환된 아르알킬, 임의 치환된 아르알케닐, 임의 치환된 아르알키닐, 임의 치환된 카르보시클릴, 임의 치환된 카르보시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로시클릴, 임의 치환된 헤테로시클릴알킬, 임의 치환된 헤테로아릴, 임의 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-SRa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (여기서, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa (여기서, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2 (여기서, t는 1 또는 2임), 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알케닐렌 사슬이고, 여기서 상기 치환기의 각각은 달리 명시되지 않는 한 치환되지 않음.
"N-헤테로아릴"은 하나 이상의 질소를 포함하는 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하는 것으로서, 여기서, 헤테로아릴 라디칼의 분자의 나머지에의 부착점은 헤테로아릴 라디칼 내 질소 원자를 통한 것이다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하는 것으로서, 여기서, 헤테로아릴 라디칼의 분자의 나머지에의 부착점은 헤테로아릴 라디칼 내 탄소 원자를 통한 것이다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해 상기 기술된 바와 같이 임의 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc-헤테로아릴 (식 중, Rc는 상기 정의된 바와 같은 알킬렌 사슬임)의 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 사슬은 알킬렌 사슬에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해 상기 정의된 바와 같이 임의 치환된다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기타 입체이성질체 형태 (절대 입체화학의 관점에서, 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)- 로서 또는 (D)- 또는 (L)- 로서 정의될 수 있음)가 발생될 수 있다. 본원에 기술된 화합물이 올레핀성 이중 결합 또는 기타 기하 비대칭의 중심을 포함하고, 달리 명시되지 않은 경우, 이는 화합물이 E 및 Z 기하 이성질체 (예를 들어, 시스 또는 트랜스)의 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체뿐 아니라 이의 라세미체 및 임의로는 순수한 형태, 및 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는, 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 만들어졌으나 교환불가능한 상이한 3-차원 구조를 갖는 화합물을 지칭한다. 그러므로, 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물이 예측되며, "거울상이성질체" (이는 이의 분자가 서로 포개어지지 않는 거울상을 갖는 두 입체이성질체를 지칭함)가 포함된다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로 양성자가 시프트된 것을 지칭한다. 본원에 제시되는 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 호변이성질체는 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 전환에 수반되는 수소 원자의 이동에 의해 상호전환되는 화합물이다. 호변이성화가 가능한 용액에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 인자에 좌우된다. 호변이성질체 쌍의 일부 예는 하기를 포함한다:
Figure pct00091
"임의적" 또는 "임의로는"이란 후술되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있고 또는 일어나지 않을 수도 있음을 의미하며, 이는 사건 또는 상황이 일어나는 경우와 일어나지 않는 경우를 다 포함한다. 예를 들어, "임의 치환되는 아릴"이란 아릴 라디칼이 치환될 수도 있고 또는 치환되지 않을 수도 있음을 의미하며, 상기 기술은 치환된 아릴 라디칼 및 치환되지 않은 아릴 라디칼의 둘 다를 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 산 및 염기 부가 염의 둘 다를 포함한다. 본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물 중 임의의 하나의 약학적으로 허용 가능한 염은 임의의 및 모든 약학적으로 적합한 염 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본원에 기술된 화합물의 바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염이다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가 염"은 생물학적 유효성 및 유리 염기의 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않으며, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 요오드화수소산, 불소화수소산, 아인산 등에 의해 형성되는 염을 지칭한다. 또한 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸디오 산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등 (예를 들어, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등 포함)으로 형성된 염을 포함한다. 따라서, 예시적 염은 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노수소포스페이트, 디수소포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레레이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 또한 아미노 산의 염, 예컨대 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트가 예측된다 (예를 들어, Berge S.M. 등, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997) 참조, 이는 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함됨). 염기성 화합물의 산 부가 염은 당업자에게 친숙한 방법 및 기술에 따라 유리 염기 형태를 충분량의 바람직한 산과 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조될 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염"은 생물학적 유효성 및 유리 산의 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 지칭한다. 이들 염은 무기 염기 또는 유기 염기의 유리산으로의 첨가로부터 제조된다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성될 수 있다. 무기 염기 유래의 염은 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함한다. 유기 염기 유래의 염은 비제한적으로 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 환형 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 상기 Berge 등 참조.
"비-레티노이드 화합물"은 레티노이드가 아닌 임의의 화합물을 지칭한다. 레티노이드는 극성 말단기로 종결된 폴리엔 사슬 및 트리메틸시클로헥세닐 고리를 포함하는 디테르펜 골격을 갖는 화합물이다. 레티노이드의 예는 레틴알데히드 및 유래된 이민/하이드라지드/옥심, 레티놀 및 임의 유래된 에스테르, 레티닐 아민 및 임의 유래된 아미드, 레티노산 및 임의 유래된 에스테르 또는 아미드를 포함한다. 비-레티노이드 화합물은 내부 환형기 (예를 들어, 방향족기)를 포함할 수는 있지만, 이를 필요로 하지는 않는다. 비-레티노이드 화합물은 알콕시페닐-연결된 아민기를 포함할 수 있지만, 이를 필요로 하지는 않는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료함" 또는 "경감" 또는 "개선"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 이들 용어는 치료 이득 및/또는 예방 이득을 비제한적으로 포함하는, 유익하거나 또는 원하는 결과를 얻기 위한 접근을 지칭한다. "치료 이득"이란 치료될 근원적 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료 이득, 환자가 여전히 근원적 장애를 앓고 있다 할지라도, 근원적 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상의 개선이 환자에게 관찰되도록 하는 이의 근절 또는 개선에 의해 달성된다. 특정 질환의 진단이 아직 이루어지지 않은 경우에도, 예방 이득을 위하여, 이 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 또는 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 조성물이 투여될 수 있다.
"전구약물"은 생리학적 조건 하에서 또는 본원에 기술된 생물학적 활성 화합물의 용매화분해에 의해 전환될 수 있는 화합물을 나타내는 것을 의미한다. 따라서, 용어 "전구약물"은 약학적으로 허용 가능한 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 전구약물은 대상에 투여될 때 비활성일 수 있지만, 생체내에서, 예를 들어, 가수분해에 의해 활성 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 포유류 유기체에서 종종 용해도, 조직 친화성 또는 지연 방출의 장점을 제공한다 (예를 들어, Bundgard,시간, Desymptom of Prodrugs (1985), pp. 7~9, 21~24 (Elsevier, Amsterdam) 참조).
전구약물의 논의는 문헌 [Higuchi, T., 등, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14], 및 [Bioreversible Carriers in Drug Desymptom, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되며, 이 두 가지 모두 본원에 그 전문이 참고문헌으로 포함된다.
용어 "전구약물"은 또한, 이러한 전구약물이 포유류 대상에 투여될 때 활성 화합물을 생체내에 방출시키는, 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것을 의미한다. 본원에 기술된 바와 같은, 활성 화합물의 전구약물은, 활성 화합물에 존재하는 관능기가 통상적 조작에서 또는 생체내에서 모체 활성 화합물로 쪼개지도록 이를 개질함으로써 제조될 수 있다. 전구약물은 하이드록시, 아미노 또는 메르캅토기가 임의의 기에 결합되어 있는 화합물로서, 활성 화합물의 전구약물이 포유류 대상에 투여되었을 때, 쪼개져 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토기를 형성하는 것을 포함한다. 전구약물의 예는 활성 화합물들 내 알코올 또는 아민 관능기들의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 비제한적으로 포함한다.
알콕시페닐 -연결된 아민 유도체 화합물의 제조
본원에 기술된 반응에 사용되는 화합물은, 시판되는 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기술된 화합물로부터 출발하여 당업자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 제조된다. "시판되는 화학물질"은 Acros Organics (Pittsburgh PA), Aldrich Chemical (Sigma Chemical 및 Fluka를 포함하는 Milwaukee WI), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park UK), Avocado Research (Lancashire U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh PA), Fisons Chemicals (Leicestershire UK), Frontier Scientific (Logan UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa CA), Key Organics (Cornwall U.K.), Lancaster Synthesis (Windham NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall U.K.), Parish Chemical Co. (Orem UT), Pfaltz　& Bauer, Inc. (Waterbury CN), Polyorganix (Houston TX), Pierce Chemical Co. (Rockford IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville MD), 및 Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond VA)를 포함하는 표준 상업적 공급원으로부터 수득된다.
당업자에게 공지된 방법은 다양한 참고 서적 및 데이터베이스를 통해 확인된다. 본원에 기술된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 제공하거나, 또는 그 제조를 기술하는 논문에 대한 참조를 제공하는 적절한 참고 서적 및 전문 서적은, 예를 들어, 문헌 ["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler 등, "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983;시간 O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]을 포함한다. 본원에 기술된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 제공하거나, 또는 그 제조를 기술하는 논문에 대한 참조를 제공하는 적절한 추가적 참고 서적 및 전문 서적은, 예를 들어, 문헌 [Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Quin, L.D. 등 "A Guide to Organophosphorus Chemistry" (2000) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-31824-8; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, in over 55 volumes; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, in 73 volumes]를 포함한다.
특정 및 유사 반응물을 또한 대부분의 공공 및 대학 도서관에서 이용가능한, "Chemical Abstract Service of the American Chemical Society"에 의해 제조된 공지 화합물의 색인을 통해서 뿐 아니라 온라인 데이타베이스를 통해 확인할 수 있다 (더 자세한 사항에 관해서는 American Chemical Society, Washington, D.C. 에 문의할 수 있음). 공지된 것이지만, 카탈로그를 통한 시판되지 않는 화학물은 맞춤식 화학물질 합성 하우스 (synthesis house)에 의해 제조될 수 있는데, 표준 화학물 공급 하우스 (예를 들어, 앞서 열거된 것들) 중 상당수가 맞춤식 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 약학적 염의 제조 및 선별에 관한 참고문헌은 문헌 [P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002]이다.
본원에 개시된 화합물은, 페놀의 알킬화 및 아민에 대한 연결제 (linker)의 구성을 포함하는 점차적인 방식으로 제조될 수 있다.
알킬화:
하기 방법 A~B는 알킬화에 대한 다양한 접근법을 기술한다.
보다 상세하게는, 방법 A는 페놀 (A-2)의 알킬화를 통해 알콕시 중간체 (A-3)를 구성하는 것을 설명한다. 알킬화제 (A-1)는 페놀의 산성 수소에 대해 반응성인 부분 (X)를 포함한다. X는, 예를 들어 할로겐, 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 등일 수 있다. 나타낸 바와 같이, 알킬화 방법은 HX 분자를 제거한다.
페놀의 탈양성자화를 촉진시키는데에 염기가 사용될 수 있다. 적합한 염기는 전형적으로 온건한 염기 예컨대 알칼리 카르보네이트 (예를 들어 K2CO3)이다. X에 따라, 다른 시약 (예를 들어 DEAD와 조합된 PPh3)이 알킬화 방법을 촉진시키는데 사용될 수 있다.
방법 A
Figure pct00092
방법 B는 에폭시드 (A-4)의 개환을 통해 알콕시 중간체 (A-5)를 구성하는 것을 나타낸다.
방법 B
Figure pct00093
측쇄 형성 및 개질
하기 방법 C~P는 측쇄 형성 및 개질에 대한 다양한 접근법을 기술한다.
일반적으로, 적절히 치환된 아릴 유도체 (예를 들어 알콕시페닐)는 다양한 범위의 측쇄에 커플링될 수 있는데, 이는 추가적으로 개질되어 본원에 개시된 화합물의 질소-함유 부분 및 최종 연결부를 제공할 수 있다.
방법 C는 하나 이상의 α-수소를 포함하는 니트릴 시약과 아릴 알데히드 또는 아릴 케톤 사이에서의 알돌 축합을 설명한다. 생성된 축합 중간체는 아민 (-NH2)으로 추가 환원될 수 있다.
방법 C
Figure pct00094
방법 D는 케톤-기준 연결부를 형성하는 아실화 반응을 나타낸다. 당업자는 R'기가 추가 개질될 수 있는 관능기를 포함한다는 것을 인지할 것이다.
방법 D
Figure pct00095
방법 E는 3-탄소 측쇄 연결부를 형성하는 에폭시드 시약의 개환 반응을 나타낸다. R'는 추가 개질될 수 있다.
방법 E
Figure pct00096
방법 F는 소노가시라 (Sonogashira) 반응을 근거로 하는 삼중 결합 연결부의 형성을 나타낸다. 전형적으로는, 팔라듐(0) 촉매는 염기와 조합하여 사용되어, 아릴 할라이드를 아세틸렌 유도체와 커플링시킨다. R'는 본원에 기술된 바와 같이 추가 개질될 수 있다. 아세틸렌 연결부는 또한, 예를 들어 수소화에 의해 추가 개질되어, 알킬렌 또는 알케닐렌 연결부를 제공할 수 있다.
방법 F
Figure pct00097
커플링 반응에 적합한 팔라듐 촉매는 당업자에게 공지되어 있다. 예시적인 팔라듐(0) 촉매는, 예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [Pd(PPh3)4] 및 테트라키스(트리(o-톨릴포스핀)팔라듐(0), 테트라키스(디메틸페닐포스핀)팔라듐(0), 테트라키스(트리스-p-메톡시페닐포스핀)팔라듐(0) 등을 포함한다. 제자리에서 팔라듐 (0) 촉매를 생성하는 팔라듐 (II) 염이 또한 사용될 수 있음이 이해된다. 적합한 팔라듐 (II) 염은, 예를 들어 팔라듐 디아세테이트 [Pd(OAc)2], 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 디아세테이트 등을 포함한다.
방법 G는 헥 (Heck) 반응을 근거로 하는 이중 결합 연결부의 형성을 나타낸다. 전형적으로, 팔라듐(0) 촉매는 염기와 조합하여 사용되어, 아릴 할라이드를 비닐 유도체와 커플링시킨다. R'는 본원에 기술된 바와 같이 추가 개질될 수 있다.
방법 G
Figure pct00098
방법 H~P는 헤테로원자에 의한 측쇄 부분의 부착을 설명한다. 방법 H는 물 분자가 제거되는 축합 반응에서 산소 원자를 통해 아릴 유도체에 부착되는 측쇄 전구체 (R'OH)를 나타낸다. R'는 본원에 개시된 바와 같이 화합물의 질소-함유 부분 및 연결부가 제조되도록 추가 개질될 수 있는 관능기를 포함한다.
방법 H
Figure pct00099
하기 설명된 방법에 따라, 추가적이거나 대안적인 개질이 실행될 수 있다.
Figure pct00100
Figure pct00101
도식 I은 본원에 개시된 화합물을 제조하는 완전한 합성 순서를 설명한다.
도식 I
Figure pct00102
도식 I에서, 알콕시 중간체는 페놀의 알킬화를 통해 형성된다. 측쇄는 소노가시라 커플링을 통해 도입된다. 아민의 탈보호 후 아세틸렌의 수소화로 표적 화합물이 수득된다. 기타 질소-함유 부분은, 당업계의 공지된 방법에 따라 말단 아민에서 추가 유래될 수 있다.
상기 토의된 방법 및 일반적 반응 도식에 추가적으로, 다른 예시적인 반응 도식이 또한 제공되어, 본원에 기술된 화학식 (A)~(E), (I), (II), (IIa), (IIb) 또는 이의 하위속 구조 중 임의 화합물을 제조하는 방법을 설명한다.
안과 질환 및 장애의 치료
부가적인 구현예에서는, 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응을 억제하는 비-레티노이드 화합물 (여기서, 상기 이성화효소 반응은 RPE에서 일어나고, 상기 화합물은 대상에 투여시 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 가짐)이다. 추가적인 구현예에서는, 상기 ED50 값이 상기 화합물의 단일 용량이 약 2시간 이상 동안 상기 대상에게 투여된 후 측정되는 값인 비-레티노이드 화합물이다. 추가적인 구현예에서는, 알콕실 화합물인 비-레티노이드 화합물이다. 부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에서 기술한 바와 같은 비-레티노이드 화합물을 포함하는 약학 조성물이다. 부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술한 바와 같은 비-레티노이드 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다.
부가적인 구현예에서는, RPE65 및 LRAT를 발현하는 세포의 추출물을 이용하는, 시험관내 검정시 약 1 μM 이하의 IC50으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물이다 (여기서, 추출물은 CRALBP를 추가 포함하고, 화합물은 용액 중에서 약 1주일 이상 동안 실온에서 안정함). 추가적인 구현예에서, 화합물은 약 0.1 μM 이하의 IC50으로 11-시스-레티놀 생성을 억제한다. 추가적인 구현예에서, 화합물은 약 0.01 μM 이하의 IC50으로 11-시스-레티놀 생성을 억제한다. 추가적인 구현예에서, 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물은 비-레티노이드 화합물이다. 부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술된 바와 같이 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물을 포함하는 약학 조성물이다. 부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에서 기술된 바와 같이 11-시스 레티놀 생성을 억제하는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다. 부가적인 구현예에서는, 본원에서 기술된 바와 같이 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물을 대상에게 도입하는 것을 포함하는, 레티노이드 주기에서의 발색단 플럭스를 조정하는 방법이다.
부가적인 구현예에서는, 하기 화학식 (F)의 화합물 또는 호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 수화물, 염, N-산화물 또는 전구약물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다:
화학식 (F)
Figure pct00103
[식 중,
Z는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R36 및 R37은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
R5는 C1-C15 알킬, 카르보시클리알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, 또는 -C(=N-OR35)-이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R13, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4임].
부가적인 구현예에서는, 화학식 (F)의 화합물을 대상에게 도입하는 것을 포함하는, 레티노이드 주기에서의 발색단 플럭스를 조정하는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소 축적을 감소시키는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)인, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소 축적을 감소시키는 방법이다.
추가적인 구현예에서는, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소 축적을 감소시키는, 본원에서 기술된 바와 같이 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)인, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소 축적을 감소시키는, 본원에서 기술된 바와 같이 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다.
추가적인 구현예에서는, 본원에서 기술된 바와 같이 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 안과 질환 또는 장애가 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증인 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 본원에서 기술된 바와 같이 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 안과 질환 또는 장애가 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 소르비 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성 경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 및 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시키는, 본원에서 기술된 바와 같이 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시키는, 본원에서 기술된 바와 같이 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 여기서 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)인 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 화학식 (F)의 화합물을 망막과 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하는 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 본원에서 기술된 바와 같이 비-레티노이드 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하는 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 본원에서 기술된 바와 같이 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하는 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 화학식 (F)의 화합물을 망막과 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포에서의 로돕신의 재생을 억제하는 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 본원에서 기술된 바와 같이 비-레티노이드 화합물을 망막과 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포에서의 로돕신의 재생을 억제하는 방법이다. 또 다른 구현예에서는, 본원에서 기술된 바와 같이 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포에서의 로돕신의 재생을 억제하는 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (F)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이다.
부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술된 바와 같은 비-레티노이드 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이다. 부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술된 바와 같이 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 약학 조성물을 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 투여함으로써 안구에서의 허혈을 감소시키는, 대상의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법이다.
부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술된 바와 같은 비-레티노이드 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 안구의 망막에서의 신생혈관증식을 억제하는 방법이다. 부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술된 바와 같이 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 안구의 망막에서의 신생혈관증식을 억제하는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 약학 조성물을 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 투여함으로써 망막에서의 신생혈관증식을 억제하는, 대상의 안구의 망막에서의 신생혈관증식을 억제하는 방법이다.
부가적인 구현예에서는, 화학식 (F)의 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다. 부가적인 구현예에서는, 본원에 기술된 바와 같은 비-레티노이드 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다. 부가적인 구현예에서는, 본원에 기술된 바와 같이 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다.
추가적인 구현예에서는, 망막 세포가 망막 뉴런 세포인, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 망막 뉴런 세포가 광수용체 세포인, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (F)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 망막에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시키는 방법이다. 부가적인 구현예에서는, 리포푸신이 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)인, 대상의 망막에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시키는 방법이다.
부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술된 바와 같은 비-레티노이드 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 망막에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시키는 방법이다. 부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 기술된 바와 같이 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 망막에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시키는 방법이다. 부가적인 구현예에서는, 리포푸신이 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)인, 대상의 망막에서의 리포푸신 색소의 축적을 감소시키는 방법이다.
부가적인 구현예에서는, 화학식 (F)의 화합물을 대상에게 도입하는 것을 포함하는, 레티노이드 주기에서의 발색단 플럭스를 조정하는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소 축적을 감소시키는 방법이다. 추가적인 구현예에서는, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)인, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소 축적을 감소시키는 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 화학식 (F)의 화합물을 포함하는 약학 조성물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하는 방법이다.
또 다른 구현예에서는, 화학식 (F)의 화합물을 포함하는 약학 조성물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포에서의 로돕신의 재생을 억제하는 방법이다.
부가적인 구현예에서는, 화학식 (F)의 화합물을 포함하는 약학 조성물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법이다.
추가적인 구현예에서는, 화학식 (F)의 화합물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 안과 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 여기서 상기 화학식 (F)의 화합물은 하기로 이루어지는 군에서 선택된다:
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
안과 질환 및 장애의 치료에 유용할 수 있는 본원에 기술된 특정 알콕시페닐-연결된 아민 화합물 및 화학식 (A)~(E), (I), (II), (IIa), (IIb) 중 임의 하나에 설명한 바와 같은 구조 및 이의 하위 구조를 갖는 화합물을 포함하는 본원에 상세히 기술된 바와 같은 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은, 예를 들어, 시각 주기 트랜스-시스 이성화효소 (또한 시각 주기 트랜스-시스 이성화가수분해효소 포함)의 기능적 활성을 억제 또는 차단함으로써 시각 주기에서 하나 이상의 단계를 억제시킬 수 있다. 본원에 기술된 화합물은 시각 주기에서 이성질체화 단계를 억제, 차단하거나 또는 일부 방식으로 방해할 수 있다. 특정 구현예에서, 당해 화합물은 모든-트랜스-레티닐 에스테르의 이성질체화를 억제하며; 특정 구현예에서, 모든-트랜스-레티닐 에스테르는 모든-트랜스-레티놀의 지방산 에스테르이며, 당해 화합물은 모든-트랜스-레티놀의 11-시스-레티놀로의 이성질체화를 억제한다. 당해 화합물은 하나 이상의 시각 주기 이성화효소 (이는 또한 본원 및 당업계에서 망막 이성화효소 또는 아이소메로하이드롤라아제라고 칭해질 수 있음)로 결합되거나 또는 일부 방식으로 이의 이성화효소 활성과 반응 및 이를 억제할 수 있다. 당해 화합물은 모든-트랜스-레티닐 에스테르 기질의 이성화효소로의 결합을 차단 또는 억제시킬 수 있다. 대안적으로는 또는 부가적으로, 당해 화합물이 이성화효소의 촉매 부위 또는 영역에 결합되어, 모든-트랜스-레티닐 에스테르 기질의 이성질체화에 대해 촉매 작용하는 촉매의 능력을 억제시킬 수 있다. 현재까지의 과학적 데이터를 근간으로, 모든-트랜스-레티닐 에스테르의 이성질체화에 대해 촉매작용하는 하나 이상의 이성화효소가 RPE 세포의 세포질에 위치한다고 여겨진다. 본원에서 토의된 바와 같이, 시각 주기의 각각의 단계, 효소, 기질, 중간체 및 생성물은 아직 밝혀지지 않았다 (예를 들어, Moiseyev 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102:12413-18 (2004); Chen 등, Invest . Ophthalmol . Vis . Sci . 47:1177-84 (2006); 상기 Lamb 등 참조).
이성질체화 활성에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위한 방법은 본원 및 당업계에 기술된 바와 같이 시험관내에서 수행될 수 있다 (Stecher 등, J Biol Chem 274:8577-85 (1999); 또한 Golczak 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:8162-67 (2005) 참조). 동물 (예컨대 소, 돼지, 인간)로부터 단리된 망막 색소 상피 (RPE) 마이크로좀 멤브레인은 이성화효소의 공급원으로서 역할할 수 있다. 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 이성화효소 억제 능력은 또한 생체내 생쥐 이성화효소 검정에 의해 측정될 수 있다. 안구의 강한 빛으로의 단기 노출 (시색소의 "광표백" 또는 단순히 "표백")은 망막에서 거의 모든 11-시스-레티날을 광-이성화하는 것으로 알려져 있다. 표백 이후의 11-시스-레티날의 회수는 이성화효소의 생체내 활성의 추정에 사용될 수 있다 (예를 들어, Maeda 등, J. Neurochem 85:944-956 (2003); Van Hooser 등, J Biol Chem 277:19173-82, 2002 참조). 망막 전기 측정 (ERG) 기록이 상기 기술된 바와 같이 수행될 수 있다 (Haeseleer 등, Nat. Neurosci. 7:1079-87 (2004); Sugitomo 등, J. Toxicol. Sci. 22 Suppl 2:315-25 (1997); Keating 등, Documenta Ophthalmologica 100:77-92 (2000)). 또한 Deigner 등, Science, 244: 968-971 (1989); Gollapalli 등, Biochim Biophys Acta. 1651: 93-101 (2003); Parish, 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:14609-13 (1998); Radu, 등, Proc Natl Acad Sci USA 101: 5928-33 (2004)을 참조한다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 안과 및 망막 질환 또는 장애 중 어느 하나를 갖거나 또는 이의 진행의 위험이 있는 대상의 치료에 유용한 화합물은, 본원에 기술되거나 또는 당업계에 알려진 이성화효소 검정에서 측정되는 바 IC50 수준 (이성화효소 활성도의 50%가 억제되는 화합물 농도)이 약 1 μM 미만이고; 다른 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 10 nM 미만이고; 다른 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 50 nM 미만이고; 특정 다른 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 100 nM 미만이고; 다른 특정 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 10 μM 미만이고; 다른 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 50 μM 미만이고; 다른 특정 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 100 μM 또는 약 500 μM 미만이고; 다른 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 1 μM 내지 10 μM이고; 다른 구현예에서는, 측정된 IC50 수준이 약 1 nM 내지 10 nM이다. 대상으로의 투여시, 본 발명의 하나 이상의 화합물은 11-시스 레티놀의 생성을 일으키는 이성화효소 반응의 억제에 의해 확인되는 바와 같이 약 5 mg/kg, 5 mg/kg 이하의 ED50 값을 나타낸다. 일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 대상에 투여시 약 1 mg/kg의 ED50 값을 갖는다. 다른 구현예에서는, 본 발명의 화합물이 대상에 투여시 약 0.1 mg/kg의 ED50 값을 갖는다. ED50 값은 당해 화합물 또는 이의 약학 조성물의 투여의 약 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 이상 이후 측정될 수 있다.
본원에 기술된 화합물은 안과 질환 또는 장애 특히 망막 질환 또는 장애 예컨대 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증을 갖는 대상의 치료에 유용할 수 있다. 한 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 리포푸신 색소 및 안구에서의 리포푸신-관련 및/또는 관련 분자의 축적을 억제 (즉 방지, 감소, 지연, 폐지 또는 최소화)할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화합물은 안구에서의 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민 (A2E) 축적을 억제 (즉 방지, 감소, 지연, 폐지 또는 최소화)할 수 있다. 안과 질환은 적어도 부분적으로는 안구에서의 리포푸신 색소 축적 및/또는 A2E의 축적에 기인할 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서는, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소 및/또는 A2E의 축적을 억제 또는 방지하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법은 약학적으로 허용 가능한 또는 적합한 부형제 (즉, 약학적으로 허용 가능한 또는 적합한 담체) 및 본원에 상세히 기술되는 바와 같은 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물 (화학식 (A)~(E), (I), (II), (IIa), (IIb) 중 임의 하나에서 설명된 바와 같은 구조 및 이의 하위 구조를 갖는 화합물 및 본원에 기술된 특정 알콕시페닐-연결된 아민 화합물을 포함)을 포함하는 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함한다.
망막 색소 상피 (RPE) 세포에서의 리포푸신 색소의 축적은 노인성 황반 변성을 포함하는, 실명을 초래하는 망막 질환의 진행과 연관되어왔다 (De Laey 등, Retina 15:399-406 (1995)). 리포푸신 과립은 자가형광 라이소좀 잔류체 (또한 노화 색소라 칭함)이다. 리포푸신의 주요 형광종은 A2E (오랜지색-방출 플루오로포어)이며, 이는 모든-트랜스 레틴알데히드와 포스파티딜에탄올아민 (2:1 비율)에 의해 형성된, 양으로 하전된 쉬프-베이스 축합-생성물이다 (예를 들어, Eldred 등, Nature 361:724-6 (1993) 참조; 또한, Sparrow, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:4353-54 (2003) 참조). 소화되지 않는 리포푸신 색소 중 다수가 광수용체 세포에 기인하며; RPE에서의 침착은 RPE가 광수용체 세포에 의해 매일 배출되는 멤브레인 조각을 흡수하기 때문에 일어난다고 여겨진다. 이 화합물의 형성은 임의의 효소에 의한 촉매작용에 의해 일어나는 것이라 여겨지지 않으며, 오히려 A2E는 자발적 환형화 반응에 의해 형성된다. 또한, A2E는 피리디늄 비스레티노이드 구조를 갖는데, 이는 일단 형성되면, 효소적으로 분해될 수 없다. 리포푸신, 및 이에 따라 A2E는 인간 안구의 노화에 따라 축적되며, 또한 스타가르트 질환이라 칭하는 황반 변성의 소아 형태로, 및 몇몇 기타 선천 망막 이영양증으로 축적된다.
A2E는 몇몇 상이한 메카니즘을 통해 망막에 손상을 유도할 수 있다. 저 농도에서, A2E는 라이소좀에서 정상 단백질 분해를 억제한다 (Holz 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40:737-43 (1999)). 더 높은, 충분한 농도에서는, A2E가 양으로 하전된 라이소좀 세제 (lysosomotropic detergent)로서 작용하여, 세포성 멤브레인을 용해시킬 수 있고, 라이소좀 기능을 대체하여, 미토콘드리아로부터 전구 세포자멸사 단백질을 방출시킬 수 있고, 궁극적으로 RPE 세포를 죽인다 (예를 들어, 상기 Eldred 등; Sparrow 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 40:2988-95 (1999); 상기 Holz 등; Finneman 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:3842-347 (2002); Suter 등, J. Biol. Chem. 275:39625-30 (2000) 참조). A2E는 광독성이며, RPE 세포에서 청색광-유도 세포자멸사를 개시한다 (예를 들어, Sparrow 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43:1222-27 (2002) 참조). 청색광에 노출시, A2E의 광산화성 생성물이 형성되며 (예를 들어, 에폭사이드), 이는 DNA를 포함하는 세포 거대분자를 손상시킨다 (Sparrow 등, J. Biol. Chem. 278(20):18207-13 (2003)). A2E는 A2E와 반응하는 단일항 산소를 자가-생성시켜, 탄소-탄소 이중 결합에서 에폭사이드를 생성시킨다 (상기 Sparrow 등). A2E의 광여기 (photoexcitation) 시 산소 반응성 종의 생성은 세포에 산화적 손상을 야기하고, 종종 세포사를 일으킨다. A2E의 직접적 전구체인, 모든-트랜스-레티날의 생합성을 억제함으로써, A2E의 형성을 차단하는 간접적 방법이 기술되어 있다 (미국 특허 출원 공개 번호 2003/0032078 참조). 그러나, 거기에 기술된 방법의 유용성은 제한적인데, 이는 모든-트랜스 레티날의 생성이 시각 주기의 중요한 성분이기 때문이다. 기술된 기타 치료법에는 슈퍼옥사이드-디스뮤타아제 유사성을 이용하여 산화 라디칼 종에 의해 야기되는 손상을 중성화시키는 것 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0116403 참조) 및 음으로 하전된 인지질로 망막 세포 내 A2E-유도 시토크롬 C 옥시다아제를 억제시키는 것 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2003/0050283 참조)이 포함된다.
본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은 RPE 내 A2E 및 A2E-관련 및/또는 유래 분자의 축적을 방지, 감소, 억제 또는 저하시키는데 유용할 수 있다. 이론에 구애됨 없이, RPE는 광수용체 세포의 완전성의 유지에 중요하기 때문에, RPE에 대한 손상을 방지, 감소 또는 억제시키는 것은 망막 뉴런 세포, 특히, 광수용체 세포의 변성 (즉, 생존을 증강시키거나 또는 세포 생존성을 증가시킴)을 억제시킬 수 있다. A2E, A2E-관련 및/또는 유래 분자에 특이적으로 결합하거나 또는 반응하거나, 또는 A2E 형성 또는 축적에 영향을 주는 화합물은 또한 망막 뉴런 세포 (광수용체 세포 포함)에 손상, 손실 또는 신경변성을 초래하는 A2E 또는 A2E-관련 및/또는 유래 분자의 하나 이상의 독성 효과를 감소, 억제, 방지 또는 저하시키거나, 또는 일부 방식으로 망막 뉴런 세포 생존성을 저하시킬 수 있다. 이러한 독성 효과는 세포자멸사의 유도, 단일항 산소의 자가-생성 및 산소 반응성 종의 생성; DNA 병변을 유도하는 A2E-에폭사이드를 형성시키는 단일항 산소의 자가-생성, 이에 따른 세포성 DNA의 손상 및 세포성 손상의 유도; 세포성 멤브레인의 용해; 라이소좀 기능의 변경; 및 미토콘드리아로부터 전구 세포자멸사 단백질 방출의 초래를 포함한다.
다른 구현예에서, 본원에 기술된 화합물은 기타 안과 질환 또는 장애, 예를 들어, 녹내장, 추체간체 이영양증, 망막 박리, 출혈 또는 고혈압 망막병증, 색소성 망막염, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 증식 유리체망막병증, 유전 망막 이영양증, 시신경에 대한 외관 손상 (예컨대 물리적 손상, 과량의 빛 노출 또는 레이저 광원에 의함), 선천성 시각 신경병증, 독성 제제에 기인하거나 또는 약물 역반응 또는 비타민 결핍에 의해 야기되는 신경병증, 소르비 안저 이상증, 포도막염, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성 경화증 관련 망막 장애; 바이러스성 감염 (거대세포바이러스 또는 단순 헤르페스 바이러스) 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, AIDS 관련 망막 장애 또는 임의 형태의 진행성 망막 위축증 또는 변성의 치료에 유용할 수 있다. 또 다른 특정 구현예에서는, 질환 또는 장애가 기계적 손상, 화학적 또는 약물-유도 손상, 열적 손상, 복사 손상, 빛 손상, 레이저 손상에서 야기된다. 당해 화합물은 선천성 및 비-선천성 망막 이영양증의 둘 다의 치료에 유용하다. 이러한 방법은 또한 환경적 인자, 예컨대 광원-유도 산화적 망막 손상, 레이저-유도 망막 손상, "플래시 폭탄 손상," 또는 "빛 다즐 (dazzle)" 굴절 이상 (비제한적으로, 근시 포함)으로부터의 안과 손상의 방지에 유용하다 (예를 들어, Quinn GE 등, Nature 1999;399:113-114; Zadnik K 등, Nature 2000;404:143-144; Gwiazda J 등, Nature 2000;404: 144 참조).
다른 구현예에서, 화학식 (A)~(E), (I), (II), (IIa), (IIb) 중 임의 하나에서 설명된 바와 같은 구조 및 이의 하위 구조를 갖는 화합물을 포함하는, 본원에 상세히 기술된 바와 같은 임의 하나 이상의 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물 및 본원에 기술된 특정 알콕시페닐-연결된 아민 화합물을 사용하여 망막에서의 신생혈관증 (비제한적으로, 신생혈관 녹내장 포함)을 억제하는 방법이 본원에 제공된다. 다른 특정 구현예에서는, 본원에 기술된 화합물을 사용하여 망막에서 저산소증을 감소시키는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 약학적으로 허용 가능한 또는 적합한 부형제 (즉, 약학적으로 허용 가능한 또는 적합한 담체) 및 본원에 상세히 기술된 바와 같은 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물 (화학식 (I), (II), (IIa), (IIb) 중 임의 하나에 설명한 바와 같은 구조 및 이의 하위 구조를 갖는 화합물, 및 본원에 기술된 특정 알콕시페닐-연결된 아민 화합물 포함)을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
단지 설명으로써, 이론에 구애됨 없이, 또한 본원에 상세히 토의되는 바와 같이, 암순응된 막대 광수용체는 매우 높은 대사 수요 (즉, 에너지 낭비 (ATP 소비) 및 산소의 소비)를 발생시킨다. 결과적인 저산소증은 망막 변성을 야기 및/또는 악화시킬 수 있는데, 이는 망막 혈관계가 이미 절충되는 상태 (이러한 상태에는 당뇨 망막병증, 황반 부종, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄 (이는 망막 정맥 폐쇄 및 망막 동맥 폐쇄 포함), 미숙 망막병증, 허혈 재관류 관련 망막 손상 뿐 아니라 노인성 황반 변성 (AMD)의 습성 형태가 비제한적으로 포함됨) 하에서 악화될 수 있다. 더욱이, 망막 변성 및 저산소증은 신생혈관증식을 야기할 수 있고, 이는 결과적으로 망막 변성의 정도를 악화시킬 수 있다. 시각 주기를 조정하는 본원에 기술된 알콕시페닐 유도체 화합물은 막대 광수용체 세포의 암순응을 방지, 억제 및/또는 지연시키기 위해 투여될 수 있고, 그러므로 대사 수요를 저하시켜, 저산소증을 약화시키고, 신생혈관증식을 억제할 수 있다.
근거로서, 산소는 포유류에서 망막 기능의 보존을 위한 중요 대사 산물이고, 망막 저산소증은 허혈을 요소로서 갖는 많은 망막 질환 및 장애에서의 요인일 수 있다. 망막으로의 이중 혈관 공급을 갖는 대부분의 포유류 (인간 포함)에서 내부 망막의 산소화는 RPE 및 광수용체에 산소를 공급하는 맥락막모세혈관층과 비교시 희박한, 망막내 미세혈관계를 통해 획득된다. 상이한 혈관 공급 네트워크는 망막의 두께를 따라 고르지 못한 산소 분압을 야기한다 (Cringle 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43:1922-27 (2002)). 망막 층을 가로지르는 산소 변동은, 다양한 망막 뉴런 및 아교세포에 의한 산소 소비에서의 불균형 및 모세관 밀도의 상이함 둘 다와 관련된다.
국소 산소 분압은, 예를 들어, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)를 포함하는, 혈관 작용제 정렬의 제어에 의해 망막 및 이의 미세혈관계에 유의한 영향을 미칠 수 있다. (예를 들어, Werdich 등, Exp. Eye Res. 79:623 (2004); Arden 등, Br. J. Ophthalmol. 89:764 (2005) 참조). 막대 광수용체는 체내 임의 세포 중 최고 대사율을 갖는 것으로 여겨진다 (예를 들어, 상기 Arden 등 참조). 암순응 동안, 막대 광수용체는 cGMP-게이트화 칼슘 채널을 통해 이들의 높은 세포질 칼슘 수준을 회수하고, 동시에 나트륨 이온 및 물을 압출한다. 세포로부터의 나트륨의 유출은, 명순응 (즉, 명환경 순응) 조건과 비교시, 암순응 (즉, 암환경 순응) 하에서 약 5배가 넘는 산소를 소비시키도록 하는 ATP-의존성 과정이다. 따라서, 광수용체의 특징적 암순응 동안, 높은 대사 수요가 암순응된 망막에서 산소 수준의 유의한 국소적 감소를 야기한다 (Ahmed 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 34:516 (1993)).
어떠한 이론에도 구애됨 없이, 망막 저산소증은, 예를 들어, 망막 혈관계가 이미 절충된 망막 중심 정맥 폐쇄와 같은 질환 또는 상태를 갖는 대상의 망막에서 더 증가될 수 있다. 저산소증의 증가는 시력-위협적, 망막 신생혈관증식에 대한 감수성을 증가시킬 수 있다. 신생혈관증식은 적혈구 관류가 있는 새로운 기능적 미세혈관 네트워크의 형성이며, 당뇨 망막병증, 미숙 망막병증, 습성 AMD 및 망막 중심 정맥 폐쇄를 비제한적으로 포함하는 망막 변성 장애의 특징이다. 막대 광수용체 세포의 암순응을 방지 또는 억제하여, 에너지의 낭비 및 산소의 소비를 감소시키는 것 (즉, 대사 수요 저하)은 망막 변성을 억제 또는 지연시킬 수 있고/있거나, 막대 광수용체 세포 및 망막 색소 상피 (RPE) 세포를 포함하는 망막 세포의 재생을 촉진할 수 있고, 저산소증을 감소시킬 수 있고, 신생혈관증식을 억제시킬 수 있다.
망막 세포 (본원에 기술된 망막 뉴런 세포 및 RPE 세포 포함)의 변성을 억제 (즉, 생물학적으로 또는 통계적으로 유의한 방식으로 감소, 방지, 저속화 또는 지연)시키고/시키거나, 망막 허혈을 감소 (즉, 생물학적으로 또는 통계적으로 유의한 방식으로 방지 또는 저속화, 억제, 제거)시키기 위한 방법이 본원에 기술된다. 안구에서, 특히 망막에서 신생혈관증식을 억제 (즉, 생물학적으로 또는 통계적으로 유의한 방식으로 감소, 방지, 저속화 또는 지연)시키기 위한 방법이 또한 제공된다. 이러한 방법은, 망막에서 막대 광수용체 세포의 암순응을 방지, 억제 또는 지체시킬 수 있는 시점 및 조건 하에, 하나 이상의 시각 주기 트랜스-시스 이성화효소를 억제 (이는 모든-트랜스-레티닐 에스테르의 이성질체화의 억제를 포함할 수 있음)하는 본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물 중 하나 이상을 망막과 접촉시키는 것, 이에 따라, 망막 세포 (망막 뉴런 세포 예컨대 막대 광수용체 세포 및 RPE 세포 포함)와 접촉시키는 것을 포함한다. 본원에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 특정 구현예에서, 망막과 접촉한 화합물은 망막 내 RPE 세포에서 이성화효소 효소 또는 효소성 복합체와 상호작용하고, 이성화효소의 촉매적 활성을 억제, 차단 또는, 일부 방식으로 방해한다. 따라서, 모든-트랜스-레티닐 에스테르의 이성질체화가 억제 또는 감소된다. 하나 이상의 스트레닐 유도체 화합물 (또는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물)이, 발병 및 소견된 안과 질환 또는 장애를 갖거나 또는 안과 질환 또는 장애의 발병의 위험이 있는 대상 또는 망막 신생혈관증식 또는 망막 허혈과 같은 상태를 나타내거나 또는 나타낼 위험이 있는 대상에 투여될 수 있다.
배경지식으로서, 시각 주기 (또한 레티노이드 주기라 칭함)는 안구의 망막 색소 상피 (RPE) 세포 및 광수용체에서 일어나는 레티놀/레티날의 11-시스 및 모든-트랜스 형태 사이의 일련의 효소 및 광원-매개 전환을 칭한다. 척추동물 광수용체 세포에서, 광자는 시각 옵신 수용체에 커플링되는 모든-트랜스-레티닐리덴으로의 11-시스-레티닐리덴 발색단의 이성질체화를 야기한다. 이러한 광이성질체화는 옵신의 구조 변화를 유발하고, 이는, 차례로, 광변환이라 칭하는 반응의 생화학적 사슬을 개시한다 (Filipek 등, Annu. Rev. Physiol. 65 851-79 (2003)). 빛의 흡수 및 모든-트랜스 레티날로의 11-시스-레티날의 광이성질체화 이후, 시각 발색단의 재생은 이의 암순응 상태에 대한 광수용체의 회복에서 중요 단계이다. 시색소의 재생은 발색단이 다시 11-시스-배열로 전환될 것을 요구한다 (McBee 등, Prog. Retin Eye Res. 20:469-52 (2001)에서 검토됨). 발색단은 옵신으로부터 방출되며, 레티놀 탈수소효소에 의해 광수용체에서 환원된다. 생성물인 모든-트랜스-레티놀은 레티노솜으로 알려진 세포하 구조에서 불용성 지방산 에스테르의 형태로 인접 망막 색소 상피 (RPE)에서 트래핑된다 (Imanishi 등, J. Cell Biol. 164:373-78 (2004)).
막대 수용체 세포의 시각 주기 동안, 로돕신이라 칭하는, 시색소 분자 내 11-시스 레티날 발색단은 빛의 광자를 흡수하고, 모든-트랜스 배열로 이성질체화되어, 광변환 캐스캐이드를 활성화시킨다. 로돕신은 세포외 및 세포질 루프에 의해 상호 연결되는 7개의 멤브레인-스패닝 헬릭스로 이루어지는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR)이다. 레티노이드의 모든-트랜스 형태가 여전히 색소 분자에 공유 결합된 경우, 색소는 상이한 형태 (예를 들어, 메타로돕신 I 및 메타로돕신 II)로 존재하는 메타로돕신을 지칭한다. 이후, 모든-트랜스 레티노이드는 가수분해되고, 시색소는 아포단백질, 옵신 (이는 또한 당업계 및 본원에서 아포-로돕신이라 칭함)의 형태이다. 이러한 모든-트랜스 레티노이드는 광수용체 세포 외부로 전달 또는 샤프롱 (chaperoned)되고, RPE 세포로의 세포외 공간을 가로지르고, 여기서, 레티노이드는 11-시스 이성질체로 전환된다. RPE 및 광수용체 세포 사이의 레티노이드의 이동은 각각의 세포 유형에서 상이한 샤프롱 폴리펩티드에 의해 달성된다고 여겨진다. Lamb 등, Progress in Retinal and Eye Research 23:307-80 (2004)를 참조한다.
빛 조건 하에서, 로돕신은 세 가지 형태, 로돕신, 메타로돕신 및 아포-로돕신을 통해 연속적으로 전이된다. 대부분의 시색소가 로돕신 형태 (즉, 11-시스 레티날과 결합)인 경우, 막대 광수용체 세포는 "암순응" 상태에 있다. 시색소가 주로 메타로돕신 형태 (즉, 모든-트랜스-레티날과 결합)인 경우, 광수용체 세포의 상태를 "명순응"이라 칭하고, 시색소가 아포-로돕신 (또는 옵신)이면서 더 이상 결합된 발색단을 갖지 않는 경우, 광수용체 세포의 상태를 "로돕신-제거된"이라 칭한다. 광수용체 세포의 세 가지 상태의 각각은 상이한 에너지 요건을 가지며, 상이한 수준의 ATP 및 산소가 소비된다. 암순응 상태에서, 로돕신은 열려 있는, 양이온 (Na+ / K+ 및 Ca2 +)의 유입을 야기하는 양이온 채널에 대해 조절 효과를 갖지 않는다. 어두운 상태 동안 세포에서 이들 양이온의 적정한 수준을 유지시키기 위해, 광수용체 세포는 ATP-의존성 펌프를 통해 세포 외로 양이온을 활발히 운반한다. 따라서, 이러한 "암전류"의 유지는 다량의 에너지를 필요로 하며, 높은 대사 수요를 초래한다. 명순응 상태에서, 메타로돕신은 효소 캐스케이드 과정을 유발하여, GMP의 가수분해를 일으키고, 이어서, 광수용체 세포 멤브레인에서 양이온-특이적 채널을 닫는다. 로돕신-제거 상태에서, 발색단은 메타로돕신으로부터 가수분해되어, 아포단백질, 옵신 (아포-로돕신)을 형성하고, 이는 막대 광수용체 세포가 암순응 상태에서 광수용체와 비교시 약화된 전류를 나타내어 중간 수준의 대사 수요를 초래하도록 양이온 채널을 부분적으로 제어한다.
정상광 조건 하에서, 암순응 상태에서의 막대 광수용체의 발생율이 작고 (일반적으로, 2% 이하), 세포는 우선 명순응 또는 로돕신-제거 상태이고, 이는 전반적으로, 암순응 상태에서의 세포와 비교시 상대적으로 낮은 대사 수요를 초래한다. 그러나, 밤에는 암순응 광수용체 상태의 상대적 발생율이 매우 증가하는데, 이는 명순응의 부재 및 RPE 세포에서의 "암" 시각 주기의 연속 작업에 기인하며, 이는 막대 광수용체 세포에 11-시스-레티날을 보충시킨다. 막대 광수용체의 암순응에 대한 이러한 이동은 대사 수요의 증가 (즉, 증가된 ATP 및 산소 소비)를 야기하고, 궁극적으로 망막 저산소증 및 이어서 혈관신생의 개시를 일으킨다. 대부분의 허혈성은 망막에 손상을 주므로, 어두운 상태, 예를 들어, 밤에 수면 동안 일어난다.
어떠한 이론에도 구애됨 없이, "암" 시각 주기 동안의 치료적 시술은, 암순응 막대 광수용체 세포에서 높은 대사 활성도에 의해 야기되는 망막 저산소증 및 신생혈관증식을 방지할 수 있다. 단지 하나의 예로서, 이성화효소 억제제, 로돕신 (즉, 결합된 11-시스 레티날)인 본원에 기술된 화합물 중 임의의 하나를 투여함으로써, "암" 시각 주기를 변경시키는 것은 막대 광수용체의 암순응을 감소 또는 제거, 방지 또는 억제시킬 수 있다. 이는 결국 망막 대사 수요를 감소시킬 수 있고, 야간의 망막 허혈 및 신생혈관증식의 위험을 약화시킴으로써, 망막 변성을 억제 또는 저속화시킬 수 있다.
한 구현예에서는, 예를 들어, 시각 주기 이성화효소의 촉매적 활성을 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 차단, 감소, 억제 또는 일부 방식으로 약화시키는, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물 (즉, 화학식 (A)~(E), (I), (II), (IIa), (IIb) 중 임의 하나에서 설명된 바와 같은 구조 및 이의 하위 구조를 갖는 화합물 및 본원에 기술된 특정 알콕시페닐-연결된 아민 화합물을 포함하는, 본원에 상세히 기술된 바와 같은 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물)은 막대 광수용체 세포의 암순응을 방지, 억제 또는 지체시켜, 안구의 망막의 망막 세포의 변성을 억제 (즉, 망막 세포의 변성의 진행을 저하, 제거, 방지, 저속화시키거나, 또는 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 감소) (또는 망막 세포의 생존을 증강)시킬 수 있다. 또 다른 구현예에서, 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물이 막대 광수용체 세포의 암순응을 방지 또는 억제하여, 허혈을 저하 (즉, 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 허혈의 진행을 감소, 방지, 억제, 저속화)시킬 수 있다. 또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물 중 임의 하나는 막대 광수용체 세포의 암순응을 방지하여, 안구의 망막에서 신생혈관증식을 억제할 수 있다. 따라서, 본원에서는 망막 세포 변성의 억제, 대상의 안구의 망막에서의 신생혈관증식의 억제, 대상의 안구 내 허혈의 저하를 위한 방법으로서, 막대 광수용체 세포의 암순응을 방지, 억제 또는 지체시키는 데 충분한 시간 및 조건 하에서 본원에 기술된 하나 이상의 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 그러므로, 이 방법 및 조성물은, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상을 비제한적으로 포함하는 안과 질환 또는 장애의 치료에 유용하다.
본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물 (즉, 화학식 (A)~(E), (I), (II), (IIa), (IIb) 중 임의 하나에서 설명된 바와 같은 구조 및 이의 하위 구조를 갖는 화합물 및 본원에 기술된 특정 알콕시페닐-연결된 아민 화합물을 포함하는, 본원에 상세히 기술된 바와 같은 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물)은 시색소 발색단의 회수를 방지 (즉, 지체, 저속화, 억제 또는 감소)시킬 수 있고, 이는 레티날의 형성을 방지 또는 억제 또는 지연시킬 수 있고, 레티닐 에스테르의 수준을 증가시킬 수 있고, 시각 주기를 교란시키고, 로돕신의 재생을 억제하고, 막대 광수용체 세포의 암순응을 방지, 저속화, 지체 또는 억제한다. 특정 구현예에서, 막대 광수용체 세포의 암순응이 화합물의 존재 하에 방지되는 경우, 암순응이 실질적으로 방지되고, 로돕신-제거되거나 또는 명순응된 막대 광수용체 세포의 수 또는 백분율이, 화합물의 부재 하에 로돕신-제거되거나 또는 명순응된 세포의 수 또는 백분율과 비교시, 증가한다. 따라서, 특정 구현예에서, 막대 광수용체 세포의 암순응이 방지되는 경우 (즉, 실질적으로 방지), 정상광 조건 동안 암순응 상태에 있는 세포의 백분율 또는 수와 유사하게, 막대 광수용체 세포의 오직 2% 이상이 암순응된다. 기타 특정 구현예에서, 막대 광수용체 세포의 적어도 5~10%, 10~20%, 20~30%, 30~40%, 40~50%, 50~60% 또는 60~70%가 제제의 투여 후 암순응된다. 다른 구현예에서는, 화합물이 암순응을 지체시키는 작용을 하고, 화합물의 존재 하에서의 막대 광수용체 세포의 암순응은, 화합물의 부재 하에서의 막대 광수용체의 암순응과 비교시, 30분, 1시간, 2시간, 3시간 또는 4시간 지체될 수 있다. 대조적으로, 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물이 명순응 조건 동안 기질의 이성질체화를 효과적으로 억제하도록 투여되는 경우, 화합물은 암순응되는 막대 광수용체 세포의 백분율이 최소화되는 방식으로, 예를 들어, 막대 광수용체의 오직 2%, 5%, 10%, 20% 또는 25%가 암순응되도록, 투여된다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2006/0069078; 특허 출원 번호 PCT/US2007/002330 참조).
하나 이상의 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 존재 하 망막에서, 레티날의 형성의 방지, 레티날의 수준의 저하, 및/또는 레티닐 에스테르의 수준의 증가에 의해, 적어도 부분적으로는, 막대 광수용체 세포 내 로돕신의 재생은 억제될 수 있고, 또는 재생율이 저하 (즉, 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 억제, 저하 또는 감소)될 수 있다. 막대 광수용체 세포 내 로돕신의 재생 수준을 측정하기 위해, 로돕신의 재생의 수준 (이는 제 1 수준이라 칭할 수 있음)은 망막 및 화합물 사이의 접촉을 허용하기 전에 측정될 수 있다 (즉, 작용제의 투여 전). 화합물 및 망막 및 망막의 세포가 상호 작용하기에 충분한 시간 이후 (즉, 화합물의 투여 후), 로돕신의 재생의 수준 (이는 제 2 수준이라 칭할 수 있음)이 측정될 수 있다. 제 1 수준과 비교시 제 2 수준의 감소는 화합물이 로돕신의 재생을 억제했음을 나타낸다. 로돕신 생성의 수준은 각각의 용량 후, 또는 임의 수의 용량 후 측정될 수 있고, 로돕신의 재생에 대한 작용제의 효과를 분석하기 위해 치료 요법 내내 진행할 수 있다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 치료를 필요로 하는 대상은 망막에서 로돕신을 재생하는 막대 광수용체의 능력의 결함을 일으키거나 또는 유발하는 질환 또는 장애를 가질 수 있다. 예로서, 로돕신 재생의 억제 (또는 로돕신 재생율의 저하)는 당뇨병 환자에서의 증상일 수 있다. 본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 투여 이전 및 이후 당뇨병을 갖는 대상에서의 로돕신의 재생의 수준을 측정하는 것에 더하여, 화합물의 효과는 또한, 작용제를 받지 못한 당뇨병 환자인 제 2 대상 (또는 제 2 군 또는 복수의 대상)에 대하여, 화합물이 투여된 제 1 대상 (또는 제 1 군 또는 복수의 대상)에서의 로돕신 재생의 억제를 비교함으로써 분석될 수 있다.
또 다른 구현예에서는, 망막에서 막대 광수용체 세포 (또는 복수의 막대 광수용체 세포)의 암순응을 방지 또는 억제하기 위한 방법으로서, 본원에 기술된 하나 이상의 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물 (즉, 화학식 (I), (II), (IIa), (IIb) 중 임의 하나에서 설명된 바와 같은 구조 및 이의 하위 구조를 갖는 화합물 및 본원에 기술된 특정 알콕시페닐-연결된 아민 화합물을 포함하는, 본원에 상세히 기술된 바와 같은 화합물)을, 망막 세포 (예컨대 RPE 세포)에 존재하는 이성화효소 및 작용제 사이의 상호작용을 허용하기에 충분한 시간 및 조건 하에 망막과 접촉시키는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 화합물의 존재 하에서의 막대 광수용체 세포 내 11-시스-레티날의 제 1 수준이 측정될 수 있고, 화합물의 부재 하에서의 막대 광수용체 세포의 11-시스-레티날의 제 2 수준과 비교될 수 있다. 11-시스-레티날의 제 1 수준이 11-시스-레티날의 제 2 수준보다 적을 경우, 막대 광수용체 세포의 암순응의 방지 또는 억제가 나타난다.
로돕신의 재생의 억제는 또한, 화합물의 부재 하에서의 (즉, 작용제의 투여 이전) RPE 세포에 존재하는 11-시스-레티닐 에스테르의 수준과 비교시, 화합물의 존재 하에서의 RPE 세포에 존재하는 11-시스-레티닐 에스테르의 수준의 증가를 포함할 수 있다. 2-광자 이미지화 기술은 RPE에서의 레티노솜 구조를 보고, 구조화하는데 사용될 수 있는데, 이 구조는 레티닐 에스테르를 저장하는 것으로 여겨진다 (예를 들어, Imanishi 등, J. Cell Biol. 164:373-83 (2004), Epub 2004 January 26 참조). 레티닐 에스테르의 제 1 수준은 화합물의 투여 전 측정될 수 있고, 레티닐 에스테르의 제 2 수준은 제 1 용량 또는 임의의 후속 용량 후 측정될 수 있으며, 여기서, 제 1 수준과 비교시 제 2 수준의 증가는 화합물이 로돕신의 재생을 억제함을 나타낸다.
레티닐 에스테르는 당업계에서 수행되는 방법에 따라 구배 HPLC에 의해 분석될 수 있다 (예를 들어, Mata 등, Neuron 36:69-80 (2002); Trevino 등 J. Exp. Biol. 208:4151-57 (2005) 참조). 11-시스 및 모든-트랜스 레티날의 측정을 위해, 레티노이드는 포름알데히드 방법에 의하거나 (예를 들어, Suzuki 등, Vis. Res. 28:1061-70 (1988); Okajima 및 Pepperberg, Exp. Eye Res. 65:331-40 (1997) 참조) 또는 하이드록실아민 방법에 의해 (예를 들어, Groenendijk 등, Biochim. Biophys. Acta. 617:430-38 (1980) 참조) 추출된 후, 정조성 HPLC에서 분석될 수 있다 (예를 들어, 상기 Trevino 등, 참조). 레티노이드는 분광광도법에 의해 모니터링될 수 있다 (예를 들어, Maeda 등, J. Neurochem. 85:944-956 (2003); Van Hooser 등, J. Biol. Chem. 277:19173-82 (2002) 참조).
안과 질환 또는 장애의 치료, 망막 세포 변성의 억제 (또는 망막 세포 생존의 증강), 신생혈관증식의 억제, 및 망막에서의 허혈의 저하를 위한 본원에 기술된 방법의 또 다른 구현예에서, 망막 내 막대 광수용체 세포의 암순응의 방지 또는 억제는 광수용체 세포 내 아포-로돕신 (또한 옵신이라 칭함)의 수준의 증가를 포함한다. 시색소의 총 수준은 로돕신 및 아포-로돕신의 합과 비슷하고, 총 수준은 일정하게 남는다. 그러므로, 막대 광수용체 세포의 암순응의 방지, 지체 또는 억제는 로돕신에 대한 아포-로돕신의 비율을 변경시킬 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 투여에 의해 암순응을 방지, 지체 또는 억제하면, 작용제의 부재 하에서의 (예를 들어, 작용제의 투여 이전) 비율에 비하여, 로돕신의 수준에 대한 아포-로돕신의 수준의 비율을 증가시킬 수 있다. 로돕신에 대한 아포-로돕신의 비율의 증가 (즉, 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 증가)는 로돕신-제거된 막대 광수용체 세포의 백분율 또는 수가 증가하고, 암순응된 막대 광수용체 세포의 백분율 또는 수가 감소함을 나타낸다. 로돕신에 대한 아포-로돕신의 비율이 작용제의 효과에 대한 모니터링을 위해 치료법 내내 측정될 수 있다.
막대 광수용체 세포의 암순응을 방지, 지체 또는 억제하는 화합물의 능력을 측정 또는 분석하는 것은 동물 모델 연구에서 측정될 수 있다. 로돕신의 수준 및 로돕신에 대한 아포-로돕신의 비율은 작용제의 투여 이전 (이는 각각 제 1 수준 또는 제 1 비율이라 칭할 수 있음) 및 이후 작용제의 제 1 또는 임의의 후속 용량의 투여 이후 (이는 각각 제 2 수준 또는 제 2 비율이라 칭할 수 있음) 측정되어, 아포-로돕신의 수준이, 작용제를 받지 못한 동물의 망막 내 아포-로돕신의 수준보다 더 크다는 것이 측정 및 증명될 수 있다. 막대 광수용체 세포 내 로돕신의 수준은 당업계에서 수행되고 본원에 제공된 방법에 따라 수행될 수 있다 (예를 들어, Yan 등 J. Biol . Chem . 279:48189-96 (2004) 참조).
이러한 치료가 필요한 대상은, 안과 질환 또는 장애의 증상이 발병되었거나 또는 안과 질환 또는 장애 발병의 위험이 있는 인간, 또는 비-인간 영장류 또는 기타 동물 (즉 수의학 용도)일 수 있다. 비-인간 영장류 및 기타 동물의 예에는 비제한적으로 농장 동물, 애완 동물 및 동물원 동물 (예를 들어, 말, 소, 버팔로, 라마, 염소, 래빗, 고양이, 개, 침팬지, 오랑우탄, 고릴라, 원숭이, 코끼리, 곰, 대형 고양이류 등)이 포함된다.
또한, 본원에서는, 망막 뉴런 세포 생존의 증강 (또는 연장된 세포 생존성) 및 변성의 억제 (저하, 저속화, 방지)를 위한 방법으로서, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 상세히 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물 (화학식 (I), (II), (IIa) 및 (IIb)에서 설명된 구조 및 이의 하위 구조 중 임의 하나를 갖는 화합물 및 본원에 기술된 특정 알콕시페닐-연결된 아민 화합물을 포함하는 화합물)을 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 망막 뉴런 세포는 광수용체 세포, 이극성 세포, 수평 세포, 신경절 세포 및 무축삭 세포를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 성숙 망막 세포 예컨대 RPE 세포 또는 뮬러 아교 세포의 변성을 억제하거나 이의 생존을 증강시키는 방법이 제공된다. 또 다른 구현예에서, 대상의 안구에서 광수용체 변성을 방지 또는 억제하기 위한 방법이 제공된다. 광수용체 변성을 방지 또는 억제하는 방법에는 대상의 안구의 광수용체 기능을 회복시키기 위한 방법이 포함될 수 있다. 이러한 방법은 본원에 기술된 바와 같은 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물 및 약학적으로 또는 허용 가능한 담체 (즉, 부형제 또는 비히클)를 포함하는 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함한다. 보다 상세하게는, 이러한 방법은 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물 (본원에 기술된, 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (IIb)에서 설명된 구조 및 이의 하위 구조 중 임의 하나를 갖는 화합물을 포함)을 대상에 투여하는 것을 포함한다. 이론에 구애됨 없이, 본원에 기술된 화합물은 레티노이드 주기 (즉, 시각 주기)의 이성질체화 단계를 억제할 수 있고/있거나, 안구 내 레티노이드 주기에서의 발색단 플럭스를 저속화시킬 수 있다.
안과 질환은, 적어도 부분적으로는, 안구에서의 N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민 (A2E)의 축적으로부터 및/또는 리포푸신 색소(들) 축적으로부터 야기될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서는, 대상의 안구에서 리포푸신 색소(들) 및/또는 A2E의 축적을 억제 또는 방지하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 본원에 상세히 기술된 바와 같은 알콕시페닐-연결된 아민 화합물 (화학식 (A)~(E), (I), (II), (IIa) 및 (IIb) 중 임의 하나에서 설명된 바와 같은 구조 또는 이의 하위 구조를 갖는 화합물 포함)을 포함하는 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함한다.
알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은 안구 내 과량의 레티노이드 (예를 들어, 과량의 11-시스-레티놀 또는 11-시스-레티날), 모든-트랜스-레티날의 리사이클링에서의 과량의 레티노이드 폐기물 또는 중간체 등을 갖는 대상에 투여될 수 있다. 본원에 기술되며 당업계에서 실행되는 방법은 본원에 기술된 화합물 중 임의의 하나의 투여 동안 또는 이후 대상에서의 하나 이상의 내인성 레티노이드의 수준의 변화 (통계적으로 유의한 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 증가 또는 감소) 여부를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 단백질 옵신 및 레티날 (비타민 A 형태)로 이루어지는 로돕신은 안구의 망막 내 광수용체 세포의 멤브레인에 위치하며, 시력에서 오직 감광 단계에 촉매작용한다. 11-시스-레티날 발색단은 단백질의 포켓에 위치하고, 빛이 흡수될 경우, 모든-트랜스 레티날로 이성질체화된다. 레티날의 이성질체화는 로돕신의 형상의 변화를 일으키고, 이는 시신경에 의해 뇌로 전달되는 신경 자극을 인도하는 반응의 캐스캐이드를 유발한다.
척추동물 안구 내 내인성 레티노이드 수준, 및 이러한 레티노이드의 과량 또는 결핍의 측정 방법이, 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호: 2005/0159662 (이의 내용은 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함됨)에 개시되어 있다. 이러한 레티노이드의 수준이 정상 범위를 넘는지의 여부를 측정하는데 유용한, 대상에서의 내인성 레티노이드 수준의 기타 측정 방법에는, 예를 들어, 대상으로부터의 생물학적 샘플 내 레티노이드의 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의한 분석이 포함된다. 예를 들어, 레티노이드 수준은 대상으로부터의 혈액 샘플 (이는 혈청 또는 혈장을 포함)인 생물학적 샘플에서 측정될 수 있다. 생물학적 샘플은 또한 초자체액, 눈방수, 안구내액, 망막하액 또는 눈물을 포함할 수 있다.
예를 들어, 혈액 샘플은 대상으로부터 수득될 수 있고, 상이한 레티노이드 화합물 및 샘플 내 레티노이드 화합물 중 하나 이상의 수준이 정상상 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) (예를 들어, HP1100 HPLC 및 Beckman, Ultrasphere-Si, 4.6 mm x 250 mm 컬럼, 1.4 ml/분의 유속의 10% 에틸 아세테이트/90% 헥산 이용)에 의해 분리 및 분석될 수 있다. 레티노이드는, 예를 들어, 다이오드-정렬 검출기 및 HP Chemstation A.03.03 소프트웨어를 이용하여 325 nm에서 검출할 수 있다. 과량의 레티노이드는, 예를 들어, 정상 대상으로부터의 샘플을 이용하여 샘플 내 레티노이드의 프로필을 비교함으로써 (즉, 정성적, 예를 들어, 특정 화합물의 정체, 및 정량적, 예를 들어, 각 특정 화합물의 수준), 측정될 수 있다. 당업자는 이러한 분석 및 기술에 익숙하고, 적절한 조정이 포함된다는 것이 쉽게 이해될 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 내인성 레티노이드, 예컨대 11-시스-레티놀 또는 11-시스-레티날의 증가된 또는 과량의 수준이란, 동일한 종의 어린 척추 동물의 건강한 안구에서 발견되는 것보다 더 높은 내인성 레티노이드의 수준을 지칭한다. 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물을 투여하면, 내인성 레티노이드에 대한 필요성이 저하되거나 또는 제거된다. 특정 구현예에서는, 내인성 레티노이드의 수준이, 알콕시페닐-연결된 아민 화합물의 임의 1회 이상의 용량이 대상에게 투여되기 전 및 후에 비교되어, 대상에서의 내인성 레티노이드의 수준에 대한 상기 화합물의 효과가 측정될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 안과 질환 또는 장애의 치료, 신생혈관증식의 억제, 및 망막에서의 허혈의 저하를 위한 본원에 기술된 방법은 본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 화합물 중 하나 이상을 투여하여 대사 수요를 감소시키는 것 (이는 막대 광수용체 세포에서의 ATP 소비 및 산소 소비를 저하시키는 것을 포함)을 포함한다. 본원에서 기술되는 바와 같이, 암순응된 막대 광수용체 세포에서의 ATP 및 산소의 소비는 명순응 또는 로돕신-제거된 막대 광수용체 세포에서보다 더 크다; 따라서, 본원에 기술된 방법으로 화합물을 사용하면, 암순응된 막대 광수용체 세포 (예컨대 화합물에 결코 노출되지 않은 세포 또는 화합물과 접촉하거나 또는 투여되기 전 세포)와 비교시, 암순응으로부터 방지, 억제 또는 지체된 막대 광수용체 세포에서의 ATP의 소비를 감소시킬 수 있다.
그러므로, 막대 광수용체 세포의 암순응을 방지 또는 억제할 수 있는 본원에 기술된 방법은 망막에서 저산소증을 저하시킬 수 있다 (즉, 통계적으로 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 저하). 예를 들어, 저산소증의 수준 (제 1 수준)이 치료 요법의 개시 전, 즉, 화합물 (또는 화합물을 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은 조성물)의 제 1 용량 이전에 측정될 수 있다. 저산소증의 수준 (예를 들어, 제 2 수준)은 제 1 용량 이후, 및/또는 임의의 제 2의 또는 후속 용량 이후, 측정되어, 치료 요법 내내 저산소증이 모니터링 및 분석될 수 있다. 초기 투여 이전의 저산소증의 수준과 비교시 제 2의 (또는 임의의 후속) 저산소증의 수준의 감소 (저하)는 화합물 및 치료 요법이 막대 광수용체 세포의 암순응을 방지하고, 안과 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있음을 시사한다. 산소의 소비, 망막의 산소화, 및/또는 망막에서의 저산소증은 당업계에서 수행되는 방법을 이용하여 측정할 수 있다. 예를 들어, 망막의 산소화는 망막 내 플라빈단백질의 형광을 측정하여 결정할 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,569,354 참조). 또 다른 예시적 방법은 시각 신경 유두 근처의 망막의 대혈관 내 혈액 산소 포화를 측정하는 망막 산소측정기이다. 상기 방법은 망막 혈관 구조의 변화가 검출될 수 있기 전 망막 저산소증의 정도를 확인 및 측정하는데 사용될 수 있다.
생물학적 샘플은 혈액 샘플 (제조될 수 있는 혈청 또는 혈장으로부터의), 생검 표본, 체액 (예를 들어, 초자체액, 눈방수, 안구내액, 망막하액 또는 눈물), 조직 이식체, 기관 배양물, 또는 대상 또는 생물학적 공급원으로부터의 임의 기타 조직 또는 세포 제조물일 수 있다. 샘플은 또한 형태학적 무결성 또는 물리적 상태가, 예를 들어 해부, 해리, 가용화, 분획화, 균질화, 생화학적 또는 화학적 추출, 분말화, 동결건조, 고주파 분해, 또는 대상 또는 생물학적 공급원 유래의 샘플을 가공하기 위한 임의 기타 수단에 의해 붕괴된 조직 또는 세포 제조물을 지칭할 수 있다. 대상 또는 생물학적 공급원은 인간 또는 비-인간 동물, 1차 세포 배양물 (예를 들어 망막 세포 배양물), 또는 배양 적합화된 세포주 (비제한적으로, 염색체적으로 통합된 또는 에피솜 재조합 핵산 서열을 함유할 수 있는 유전학적으로 가공된 세포주, 무한증식화 또는 무한증식가능 세포주, 체세포 하이브리드 세포주, 분화된 또는 분화가능 세포주, 형질전환된 세포주 등을 포함)일 수 있다. 망막 뉴런 세포, RPE 세포 및 뮬러 아교 세포를 포함하는 성숙 망막 세포는 본원에 기술된 바와 같은 생물학적 샘플로부터 단리되거나 이에 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 성숙 망막 세포는 1차 또는 장기간 세포 배양물로부터 수득할 수 있거나, 또는 대상 (인간 또는 비-인간 동물)에서 수득한 생물학적 샘플로부터 단리되거나 또는 이에 존재할 수 있다.
망막 세포
안구의 망막은 안구의 맥락막과 유리체 사이에 위치한 신경 조직의 얇은 층이다. 망막의 주요 기준점은 중심와 (fovea), 황반 및 시신경 원판이다. 망막은 뒷쪽 구역 근처에서 가장 두껍고, 주변부 근처에서 더 얇게 된다. 황반은 뒷쪽 망막에 위치하고, 오목 (fovea) 및 속오목 (foveola)을 포함한다. 속오목은 최대 원뿔 밀도의 영역을 포함하고, 따라서, 망막에서 최고 시력을 부여한다. 속오목은 오목 내에 포함되고, 이는 황반 내에 포함된다.
망막의 말초 부분은 시야를 증가시킨다. 말초 망막은 모양체에 대해 앞쪽으로 연장되고, 네 부위로 나뉜다: 근처 주변부 (가장 뒷쪽), 중간-주변부, 먼 주변부, 및 톱니 둘레 (가장 앞쪽). 톱니 둘레는 망막의 말단을 의미한다.
당업계에서 이해되며, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 뉴런 (또는 신경 세포)은 신경상피 세포 전구체로부터 유래되는 세포를 의미한다. 성숙 뉴런 (즉, 완전 분화된 세포)은 몇몇 특이적 항원 마커를 표시한다. 뉴런은 기능적으로 네 가지 군으로 분류될 수 있다: (1) 의식 인식 및 운동 협음을 위해 뇌로 정보를 전달하는 들 (afferent) 뉴런 (또는 감각 뉴런); (2) 근육 및 샘으로 명령을 전달하는 운동 뉴런; (3) 국소 회로를 책임지는 중간뉴런; 및 (4) 뇌의 한 부위로부터 또 다른 부위로 정보를 중계하고, 따라서 긴 엑손을 갖는 투사 중간뉴런. 중간뉴런은 뇌의 특정 하위부위 내에서 정보를 처리하고, 상대적으로 짧은 엑손을 갖는다. 뉴런은 전형적으로 네 가지 한정된 부위를 갖는다: 세포 바디 (또는 세포체); 엑손; 가지돌기; 및 연접전 말단. 가지돌기는 다른 신경 세포로부터의 정보의 1차 입력으로서 역할한다. 엑손은 세포 바디에서 시작되는 전기적 신호를 기타 뉴런 또는 효과 기관으로 운반한다. 연접전 말단에서, 뉴런은 또 다른 뉴런일 수 있는 또 다른 세포 (연접후 세포), 근육 세포 또는 분비 세포로 정보를 전달한다.
망막은 여러 유형의 뉴런 세포로 이루어진다. 본원에 기술된 바와 같이, 이 방법에 의해 시험관내 배양될 수 있는 망막 뉴런 세포의 유형은 광수용체 세포, 신경절 세포, 및 중간뉴런 예컨대 이극성 세포, 수평 세포, 및 무축삭 세포를 포함한다. 광수용체는 특수화된 광-반응성 신경 세포이며, 두 가지 주요 부류, 막대 및 원뿔을 포함한다. 막대는 암순응 또는 어둑한 빛 시력에 관계되고, 반면 명순응 또는 밝은 빛 시력은 원뿔에서 비롯된다. 실명을 초래하는 많은 신경변성 질환, 예컨대 AMD는 광수용체에 영향을 준다.
이의 세포 바디로부터 연장되어, 광수용체는 형태학적으로 구별된 두 가지 부위, 내부 및 외부 분절을 갖는다. 외부 분절은 광수용체 세포 바디로부터 가장 멀리 위치하고, 들어오는 빛 에너지를 전기 임펄스로 변환시키는 (광변환) 원판을 포함한다. 외부 분절은 매우 작고 연약한 속눈썹을 갖는 내부 분절에 부착된다. 외부 분절의 크기 및 형상은 막대 및 원뿔 사이에서 다양하고, 망막 내 위치에 의존한다. Hogan, "Retina" in Histology of the Human Eye: Atlas and Text Book (Hogan 등 (eds). WB Saunders; Philadelphia, PA (1971)); Eye and Orbit, 8th Ed., Bron 등 (Chapman and Hall, 1997)을 참조한다.
신경절 세포는 망막 중간뉴런 (수평 세포, 이극성 세포, 무축삭 세포 포함)으로부터 뇌로 정보를 이송하는 출력 뉴런이다. 이극성 세포는 이의 형태에 따라 명명되고, 광수용체로부터 입력을 받고, 무축삭 세포와 연결되어, 신경절 세포로 방사상으로 출력을 보낸다. 무축삭 세포는 망막의 평면에 평행한 프로세스를 갖고, 신경절 세포에 대해 전형적으로 억제성 출력을 갖는다. 무축삭 세포는 종종 신경전달물질 또는 신경조절물질 또는 펩티드 (예컨대 칼레티닌 또는 칼빈딘)로 하위분류되고, 서로, 이극성 세포와, 및 광수용체와 상호작용한다. 이극성 세포는 이의 형태에 따라 명명되는 망막 중간뉴런이며; 이극성 세포는 광수용체로부터 입력을 받아 입력을 신경절 세포로 보낸다. 수평 세포는 다수의 광수용체로부터의 시각 정보를 조정 및 변환시키고, 수평 통합을 갖는다 (한편, 이극성 세포는 망막을 통해 방사상으로 정보를 중계함).
본원에 기술되는 망막 세포 배양액에 존재할 수 있는 기타 망막 세포는 아교 세포, 예컨대 뮬러 아교 세포 및 망막 색소 상피 세포 (RPE)를 포함한다. 아교 세포는 신경 세포 바디 및 엑손을 둘러싼다. 아교 세포는 전기 임펄스를 운반하지 않지만, 정상 뇌 기능의 유지에 기여한다. 망막 내 아교 세포의 주요 유형인 뮬러 아교는 망막의 구조적 지지체를 제공하고, 망막의 대사에 관여된다 (예를 들어, 이온 농도의 제어, 신경전달물질의 분해 및 특정 대사물의 제거에 기여함 (예를 들어, Kljavin 등, J. Neurosci. 11:2985 (1991) 참조)). 뮬러의 섬유 (또한, 망막의 버팀 섬유라 알려짐)는 망막의 버팀 신경아교 세포로서, 이는 내부 경계 멤브레인으로부터, 한줄의 연접복합체를 형성하는 막대 및 원뿔의 기저로 망막의 두께를 관통한다.
망막 색소 상피 (RPE) 세포는 브루크 멤브레인에 의해 혈관-풍부 맥락막으로부터 분리된, 망막의 최외부층을 형성한다. RPE 세포는 일종의 식세포성 상피 세포이며, 포식세포-형 일부 기능을 갖고, 망막 광수용체의 바로 아래에 위치한다. RPE 세포의 등쪽면이 막대의 말단에 근접하게 나란히 놓아지고, 원판이 막대 외부 분절로부터 방출됨에 따라, 이는 RPE 세포에 의해 흡수 및 소화된다. 유사한 과정이 원뿔의 원판으로도 발생한다. RPE 세포는 또한 광수용체의 생존 및 정상 기능에 기여하는 다양한 인자를 생성, 저장 및 이송한다. RPE 세포의 또다른 기능은, 시각 주기라고 알려진 과정에서 명순응 및 암순응 동안 광수용체와 RPE 사이를 움직이면서 비타민 A를 재순환시키는 것이다.
본원에서는 예시적 장기간 시험관내 세포 배양 시스템이 성숙 망막 세포 (망막 뉴런 포함)의 배양에서의 생존을 적어도 2~4주, 2개월에 걸쳐 또는 6개월 정도 동안 허용 및 촉진한다는 것이 기술된다. 세포 배양 시스템을 사용하여, 안과 질환 또는 장애를 치료 및/또는 방지하거나, 또는 리포푸신(들) 및/또는 A2E의 안구에서의 축적을 방지 또는 억제하기 위해 본원에 기술된 방법에서 유용한 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물을 확인 및 분석할 수 있다. 망막 세포는 비-배아, 비-종양형성 조직으로부터 단리되고, 임의의 방법, 예를 들어, 암유발 바이러스에 의한 감염 또는 변형에 의해 무한증식되지 않는다. 세포 배양 시스템은 모든 주요 망막 뉴런 세포 유형 (광수용체, 이극성 세포, 수평 세포, 무축삭 세포, 및 신경절 세포)을 포함하고, 또한 기타 성숙 망막 세포 예컨대 망막 색소 상피 세포 및 뮬러 아교 세포를 포함할 수 있다.
예를 들어, 혈액 샘플은 대상으로부터 수득될 수 있고, 상이한 레티노이드 화합물 및 샘플 내 레티노이드 화합물 중 하나 이상의 수준이 정상상 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) (예를 들어, HP1100 HPLC 및 Beckman, Ultrasphere-Si, 4.6 mm x 250 mm 컬럼, 1.4 ml/분의 유속의 10% 에틸 아세테이트/90% 헥산 이용)에 의해 분리 및 분석될 수 있다. 레티노이드는, 예를 들어, 다이오드-정렬 검출기 및 HP Chemstation A.03.03 소프트웨어를 이용하여 325 nm에서의 검출에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 정상 대상으로부터의 샘플과, 상기 샘플 내 레티노이드의 프로필 (즉, 정성적, 예를 들어, 특정 화합물의 정체, 및 정량적, 예를 들어, 각 특정 화합물의 수준)을 비교함으로써 과량의 레티노이드를 측정할 수 있다. 당업자는 상기 검정 및 기술에 친숙하고, 적절한 조정이 포함됨을 쉽게 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 내인성 레티노이드, 예컨대 11-시스-레티놀 또는 11-시스-레티날의 증가된 또는 과도한 수준은, 동일한 종의 젊은 척추동물의 건강한 안구에서 발견되는 것보다 더 높은 내인성 레티노이드의 수준을 나타낸다. 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물이 투여되면, 내인성 레티노이드에 대한 필요성이 저하되거나 또는 없어진다.
화합물의 치료적 유효성을 측정하기 위한 생체내 및 시험관내 방법
한 구현예에서는, 망막 뉴런 세포 생존 및 RPE 세포 생존을 포함하는 망막 세포 생존을 증강 또는 연장시키기 위해 본원에 기술된 화합물을 이용하는 방법이 제공된다. 또한, 본원에서는, 본원에 기술된 화합물을 이용하여, 망막 뉴런 세포 (예를 들어, 광수용체 세포, 무축삭 세포, 수평 세포, 이극성 세포, 및 신경절 세포) 및 기타 성숙 망막 세포 예컨대 망막 색소 상피 세포 및 뮬러 아교 세포를 포함하는 망막 세포의 변성을 억제 또는 방지하기 위한 방법이 제공된다. 이 방법은, 특정 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 투여를 포함한다. 이러한 화합물은 광수용체 세포 생존 및 망막 색소 상피 생존을 포함하는 망막 세포 생존을 증강시키고, 망막 세포의 변성을 억제 또는 저속화시켜, 망막 세포 생존성을 증가시키는 것에 유용하며, 본원에 기술된, 안과 질환 또는 장애 또는 망막 손상의 진행을 저속화 또는 중지시킬 수 있다.
망막 세포 생존 (및/또는 망막 세포 변성)에 대한 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 효과는 세포 배양 모델, 동물 모델을 이용하여 측정할 수 있고, 본원에 기술되고 당업자에게 수행되는 기타 방법에 따라 측정할 수 있다. 예로서, 이러한 방법 및 검정에는 비제한적으로 Oglivie 등, Exp. Neurol. 161:675-856 (2000); 미국 특허 번호 6,406,840; WO 01/81551; WO 98/12303; 미국 특허 출원 번호 2002/0009713; WO 00/40699; 미국 특허 번호 6,117,675; 미국 특허 번호 5,736,516; WO 99/29279; WO 01/83714; WO 01/42784; 미국 특허 번호 6,183,735; 미국 특허 번호 6,090,624; WO 01/09327; 미국 특허 번호 5,641,750; 미국 특허 출원 공개 번호 2004/0147019; 및 미국 특허 출원 공개 번호 2005/0059148 에 기술된 것들이 포함된다.
안과 질환 또는 장애 (망막 질환 또는 장애를 포함)를 치료하는데 유용할 수 있는 본원에 기술된 화합물은 시각 주기 (또한 본원 및 당업계에서 레티노이드 주기로 칭함)에서 하나 이상의 단계를 억제, 차단, 또는 일부 방식으로 방해할 수 있다. 특정 이론에 구애됨 없이, 알콕시페닐-연결된 아민 유도체는, 예를 들어 시각 주기 트랜스-시스 이성화효소의 관능적 활성을 억제 또는 차단함으로써 시각 주기에서의 이성질체화 단계를 억제 또는 차단할 수 있다. 본원 기술된 화합물은 모든-트랜스-레티놀의 11-시스-레티놀로의 이성질체화를 직접적으로 또는 간접적으로 억제할 수 있다. 상기 화합물은 망막 세포에서의 하나 이상의 이성화효소에 결합, 또는 일부 방식으로 이와 반응하고, 이성화효소 활성을 억제할 수 있다. 본원에 기술된 화합물 중 임의 하나는 또한, 시각 주기에 관여하는 이성화효소의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 억제 또는 감소시킬 수 있다. 상기 화합물은 하나 이상의 기질 (비제한적으로, 모든-트랜스-레티닐 에스테르 기질 또는 모든-트랜스-레티놀을 포함)에 이성화효소가 결합하는 능력을 차단 또는 억제할 수 있다. 대안적으로, 또는 부가적으로, 화합물은 이성화효소의 촉매 부위 또는 영역에 결합함으로써 하나 이상의 기질의 이성질체화에 대해 촉매 작용하는 효소의 능력을 억제할 수 있다. 현재까지의 과학적 데이터를 근간으로, 시각 주기 동안 기질의 이성질체화에 대해 촉매 작용하는 하나 이상의 이성화효소가 RPE 세포의 세포질에 위치한다고 여겨진다. 본원에서 토의된 바와 같이, 시각 주기의 각각의 단계, 효소, 기질, 중간체 및 생성물은 아직 밝혀지지 않았다. RPE 세포에서 결합된 멤브레인 및 세포질에서 발견된, RPE65로 지칭되는 폴리펩티드가 이성화효소 활성을 갖는 (및 아이소메로하이드롤라아제 활성을 갖는 것으로서 당업계에서 또한 지칭됨) 것으로 가정되지만 (예를 들어 Moiseyev 등, Proc . Natl . Acad. Sci . USA 102:12413-18 (2004); Chen 등, Invest . Ophthalmol . Vis . Sci . 47:1177-84 (2006) 참조), 다른 당업자들은 RPE65가 모든-트랜스-레티날 에스테르에 대한 샤프롱으로서 주로 작용한다고 여긴다 (예를 들어 상기 Lamb 등 참조).
본원에 예시적 방법이 기술되며, 본원에 기술된 화합물 중 임의의 하나의 존재 하에 시각 주기 이성화효소의 효소적 활성의 수준을 측정하기 위해 당업자에 의해 수행된다. 이성화효소 활성을 감소시키는 화합물은 안과 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 이성화효소를 포함하는 생물학적 샘플을 본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물과 접촉 (즉, 화합물 및 이성화효소가 상호작용하도록 혼합, 조합 또는 일부 면에서 허용)시킨 후, 이성화효소의 효소적 활성 수준을 측정하는 것을 포함하는, 이성화효소 활성도의 억제를 검출하기 위한 방법이 본원에 제공된다. 당업자는, 대조군으로서, 이성화효소의 효소적 활성을 변화시키지 않는 것으로 알려진 화합물의 존재 하 또는 화합물의 부재 하에서의 이성화효소 활성 수준을 측정하여, 화합물의 존재 하에서의 활성 수준과 비교할 수 있음을 이해할 것이다. 화합물의 부재 하에서의 이성화효소 활성 수준과 비교시 화합물의 존재 하에서의 이성화효소 활성 수준의 감소는 화합물이 안과 질환 또는 장애, 예컨대 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 질환의 치료에 유용할 수 있음을 나타낸다. 화합물의 부재 하에서의 이성화효소 활성 수준과 비교시 화합물의 존재 하에서의 이성화효소 활성 수준의 감소는 화합물이 또한 본원에 기술된 방법에서 암순응의 억제 또는 방지, 신생혈관증식의 억제 및 저산소증의 저하를 위해 유용할 수 있고, 이에 따라 안과 질환 또는 장애, 예를 들어, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
로돕신의 재생의 억제에 의해 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제 또는 방지하는, 본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 능력은 시험관내 검정 및/또는 생체내 동물 모델에 의해 측정될 수 있다. 예로서, 재생의 억제는 당뇨병-형 상태가 화학적으로 유도된 마우스 모델 또는 당뇨병 마우스 모델에서 측정될 수 있다 (예를 들어, Phipps 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:3187-94 (2006); Ramsey 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:5116-24 (2006) 참조). 로돕신의 수준 (제 1 수준)은 작용제의 투여 전에 동물의 망막에서 (예를 들어, 분광학적으로) 측정될 수 있고, 작용제의 투여 이후의 동물의 망막에서 측정된 로돕신의 수준 (제 2 수준)과 비교된다. 로돕신의 제 1 수준과 비교시 로돕신의 제 2 수준의 감소는 제제가 로돕신의 재생을 억제함을 시사한다. 로돕신의 재생이 통계적으로 유의한 또는 생물학적으로 유의한 방식으로 억제되는지의 여부를 측정하기 위한 적절한 대조군 및 연구 계획은 당업자에 의해 쉽게 결정되고 수행될 수 있다.
인간을 포함하는 포유류에서 막대 광수용체 세포 내 로돕신 재생 및 암순응에 대한, 본원에 기술된 화합물 중 임의의 하나의 효과를 측정 또는 분석하기 위한 방법 및 기술은 본원에 기술되고 당업계에서 수행되는 절차에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 암흑에서의 시간 대 빛에 대한 노출 (즉, 광표백) 후 시각 자극의 검출은 화합물의 제 1 용량의 투여 이전 및 제 1 용량 및/또는 임의의 후속 용량 이후의 시점에 측정될 수 있다. 막대 광수용체 세포에 의한 암순응의 방지 또는 억제를 측정하기 위한 제 2의 방법은 하나 이상의, 적어도 둘, 적어도 셋 이상의 망막전도 성분의 진폭의 측정을 포함하고, 예를 들어, a-파 및 b-파를 포함한다. 예를 들어, 상기 Lamb 등; Asi 등, Documenta Ophthalmologica 79:125-39 (1992)를 참조한다.
본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물에 의한 로돕신의 재생의 억제는 RPE 세포에서 생성되어 존재하는 발색단, 11-시스-레티날의 수준을 저하시키는 것을 포함하고, 결과적으로 광수용체 세포에 존재하는 11-시스-레티날의 수준을 저하시킬 수 있다. 따라서, 막대 광수용체 세포에서 로돕신의 재생을 억제하고, 막대 광수용체 세포의 암순응을 방지하기에 충분한 시간에서 및 적절한 조건 하에서 화합물이 망막과 접촉될 경우, 막대 광수용체 세포에서 11-시스-레티날의 수준이 저하된다 (즉, 통계적으로 유의한 또는 생물학적으로 유의한 감소). 즉, 화합물의 투여 이전의 막대 광수용체 세포 내 11-시스 레티날의 수준은, 화합물의 제 1 및/또는 임의의 후속 투여 이후의 광수용체 세포 내 11-시스-레티날의 수준과 비교시, 더 크다. 11-시스-레티날의 제 1 수준은 화합물의 투여 이전 측정될 수 있고, 11-시스-레티날의 제 2 수준은 제 1 용량 또는 임의의 후속 용량의 투여 이후 측정되어, 화합물의 효과가 모니터링될 수 있다. 제 1 수준과 비교시 제 2 수준의 감소는 화합물이 로돕신의 재생을 억제하고, 이에 따라 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제 또는 방지함을 시사한다.
망막 저산소증을 저하시키는 알콕시페닐-연결된 아민 화합물의 능력을 측정 또는 분석하기 위한 예시적 방법은, 예를 들어, 자기 공명 영상 (MRI)에 의해 산소압의 변화를 측정하여, 망막 산소화의 수준을 측정하는 것을 포함한다 (예를 들어, Luan 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:320-28 (2006) 참조). 망막 세포의 재생을 억제하기 위한 본원에 기술된 화합물의 능력을 측정 또는 분석하기 위한 방법이 또한 활용가능하고 당업계에서 일상적으로 실행된다 (예를 들어 Wenzel 등, Prog . Retin . Eye Res . 24:275-306 (2005) 참조).
동물 모델을 사용하여, 망막 질환 및 장애의 치료에 사용될 수 있는 화합물을 분석 및 확인할 수 있다. 최근 개발된 동물 모델은 황반 변성에 대한 치료의 평가에 유용할 수 있고, Ambati 등 (Nat. Med. 9:1390-97 (2003); Epub 2003 Oct 19)에 기재되어 있다. 이 동물 모델은, 망막 질환 또는 장애의 진행 또는 발병을 치료 (방지 포함)하는데 사용되는 화합물 또는 임의의 분자의 평가에 현재 사용가능한 오직 소수의 예시적 동물 모델 중 하나이다. ATP-결합 카세트 전달체를 인코딩하는 ABCR 유전자가 광수용체 외부 분절 디스크의 가장자리 부근에 위치하는 동물 모델이 화합물의 효과 평가에 사용될 수 있다. ABCR 유전자에서의 돌연변이는 스타가르트 질환과 관련되며, ABCR에서의 이형접합체 돌연변이는 AMD 와 관련된다. 따라서, ABCR 기능이 부분적 또는 전체적으로 손실된 동물이 생성되었고, 본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 화합물의 분석에 사용될 수 있다 (예를 들어, Mata 등, Invest. Ophthalmol. Sci. 42:1685-90 (2001); Weng 등, Cell 98:13-23 (1999); Mata 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:7154-49 (2000); US 2003/0032078; 미국 특허 번호 6,713,300 참조). 기타 동물 모델에는, 리포푸신 축적, 전기생리, 및 광수용체 변성, 또는 이의 방지 또는 억제를 측정하기 위한 돌연변이 ELOVL4 유전자이식 마우스의 사용이 포함된다 (예를 들어 Karan 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102:4164-69 (2005) 참조).
본원에 기술된 화합물 중 임의의 하나의 효과는 당뇨 망막병증 동물 모델 (예컨대 Luan 등에 기술됨)로 측정될 수 있거나, 또는 동물이 본원에 기술된 화합물 중 임의의 하나의 존재 및 부재 하에서 명순응 또는 암순응되는 정상 동물 모델에서 측정될 수 있다. 망막 저산소증을 저하시키는 작용제의 능력을 측정하기 위한 또 다른 예시적 방법은 하이드록시프로브의 침착에 의한 망막 저산소증을 측정한다 (예를 들어, de Gooyer 등 (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:5553-60 (2006) 참조). 이 기술은, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물이 하나 이상의 화합물의 존재 및 부재 하에서 동물의 군(들)에 투여되는 Rho-/Rho- 녹아웃 (knockout) 마우스 (상기 de Gooyer 등, 참조)를 이용하는 동물 모델에서 수행될 수 있고, 또는 본원에 기술된 하나 이상의 화합물이 하나 이상의 화합물의 존재 및 부재 하에서 동물의 군(들)에 투여되는 정상, 야생형 동물에서 수행될 수 있다. 기타 동물 모델은, 망막 전기 측정 (ERG) 진동 전위를 측정하는 랫트 모델과 같은 광수용체 기능 측정용 모델을 포함한다 (예를 들어, Liu 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:5447-52 (2006); Akula 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 48:4351-59 (2007); Liu 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 47:2639-47 (2006); Dembinska 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 43:2481-90 (2002); Penn 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 35:3429-35 (1994); Hancock 등, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 45:1002-1008 (2004) 참조).
이성화효소 활성에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위한 방법은, 본원 및 당업계에 기술된 바와 같이 시험관내에서 수행될 수 있다 (Stecher 등, J. Biol . Chem. 274:8577-85 (1999); 또한 Golczak 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 102:8162-67 (2005) 참조). 동물 (예컨대 소, 돼지, 인간)에서 단리된 망막 색소 상피 (RPE) 마이크로좀 멤브레인은 이성화효소의 공급원으로서 역할할 수 있다. 이성화효소를 억제하는 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 능력은 또한 생체내 생쥐 이성화효소 검정에 의해 측정될 수 있다. 강렬한 빛에 대한 눈의 단시간 노출 (시색소의 "광표백" 또는 단순히 "표백")은 망막 내 거의 모든 11-시스-레티날을 광-이성질체화시키는 것으로 알려져 있다. 표백 후 11-시스-레티날의 회수는 생체내 이성화쇼소의 활성을 추측하는데 사용될 수 있다 (예를 들어 Maeda 등, J. Neurochem . 85:944-956 (2003); Van Hooser 등, J. Biol . Chem . 277:19173-82, 2002 참조). 망막전위도 (ERG) 기록이 또한 이미 기술된 바와 같이 수행될 수 있다 (Haeseleer 등, Nat . Neurosci . 7:1079-87 (2004); Sugitomo 등, J. Toxicol . Sci . 22 Suppl 2:315-25 (1997); Keating 등, Documenta Ophthalmologica 100:77-92 (2000)). 또한, [Deigner 등, Science, 244: 968-971 (1989); Gollapalli 등, Biochim . Biophys . Acta 1651: 93-101 (2003); Parish, 등, Proc . Natl . Acad . Sci . USA 95:14609-13 (1998); Radu 등, Proc Natl Acad Sci USA 101: 5928-33 (2004)]을 참조한다.
세포 배양 방법, 예컨대 본원에 기술된 방법은 또한 망막 뉴런 세포 생존에 대한 본원에 기술된 화합물의 효과를 측정하는데 유용하다. 예시적 세포 배양 모델이 본원에 기술되며, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2005-0059148 및 미국 특허 출원 공개 번호 US2004-0147019 (이는 그 전문이 참고문헌으로 포함됨)에 상세히 기재되어 있는데, 이는 뉴런 세포, 특히 망막 뉴런 세포, 및 망막 색소 상피 세포의 생존을 증강 또는 연장시키고, 안구 또는 망막 또는 이의 망막 세포 또는 RPE의 변성을 억제, 방지, 저속솨 또는 지연시키는, 본원에 기술된 바와 같은 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 능력을 측정하는데 유용하며, 이 화합물은 안과 질환 및 장애의 치료에 유용하다.
세포 배양 모델은 망막 뉴런 세포 (예를 들어, 광수용체 세포, 무축삭 세포, 신경절 세포, 수평 세포 및 이극성 세포)를 포함하는 성숙 망막 세포의 장기간 또는 연장된 배양을 포함한다. 세포 배양 시스템, 및 세포 배양 시스템의 제조를 위한 방법은 광수용체 세포의 연장된 배양을 제공한다. 세포 배양 시스템은 또한 망막 색소 상피 (RPE) 세포 및 뮬러 아교 세포를 포함할 수 있다.
망막 세포 배양 시스템은 또한 세포 스트레스인자를 포함할 수 있다. 스트레스인자의 적용 또는 존재는 망막 뉴런 세포를 포함하는 성숙 망막 세포에, 시험관내에서, 망막 질환 또는 장애에서 관찰되는 질환 병리학의 연구에 유용한 방식으로, 영향을 준다. 세포 배양 모델은, 일반적으로 신경계 질환 또는 장애의 치료에 적합하고, 특히, 안구 및 뇌의 퇴행 질환의 치료에 적합한 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 확인 및 생물학적 시험에 유용할 시험관내 뉴런 세포 배양 시스템을 제공한다. 망막 뉴런을 포함하는 성숙 망막 조직으로부터의 1차, 시험관내-배양된 세포를 스트레스인자의 존재 하에서 연장된 기간에 걸쳐 유지시키는 능력은 세포-대-세포 상호작용의 시험, 신경활성 화합물 및 물질의 선별 및 분석, 안과 시험 및 시험관내 CNS를 위한 제어되는 세포 배양 시스템의 용도, 및 일관된 망막 세포 모집단으로부터의 단일 세포에 대한 효과의 분석을 가능하게 한다.
세포 배양 시스템 및 망막 세포 스트레스 모델은 배양된 성숙 망막 세포, 망막 뉴런 및 망막 세포 스트레스인자를 포함하고, 이는 질환에 의해 손상된 CNS 조직의 재생을 유도 또는 자극할 수 있는 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 스크리닝 및 분석에 사용될 수 있다. 세포 배양 시스템은 성숙 망막 뉴런 세포 및 비-뉴런 망막 세포의 혼합물인 성숙 망막 세포 배양액을 제공한다. 세포 배양 시스템은 모든 주요 망막 뉴런 세포 유형 (광수용체, 이극성 세포, 수평 세포, 무축삭 세포 및 신경절 세포)을 포함하고, 또한 기타 성숙 망막 세포 예컨대 RPE 및 뮬러 아교 세포를 포함할 수 있다. 이러한 상이한 유형의 세포를 시험관내 배양 시스템에 혼입시킴으로써, 시스템은 망막의 천연 생체내 상태에 더 유사한 "인공 장기"를 본질적으로 닮는다.
망막 조직으로부터 단리 (수확)되어 조직 배양을 위해 플레이팅된 성숙 망막 세포 유형 중 하나 이상의 생존성은 연장된 기간 동안, 예를 들어, 2주 내지 6개월 동안 유지될 수 있다. 망막 세포의 생존성은 본원에 기술되며 당업계에 공지된 방법에 따라 측정될 수 있다. 일반적으로 뉴런 세포와 유사한 망막 뉴런 세포는 생체내에서 세포를 활발하게 분할시키지 않으므로, 망막 뉴런 세포의 세포 분열이 반드시 생존성의 지표가 되지는 않는다. 세포 배양 시스템의 장점은 연장된 기간 동안 무축삭 세포, 광수용체, 및 관련된 신경절 투사 뉴런 및 기타 성숙 망막 세포를 배양시킴으로써, 망막 질환의 치료를 위한 본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 유효성을 측정할 기회를 제공하는 능력이다.
망막 세포 또는 망막 조직의 생물학적 공급원은 포유류 (예를 들어, 인간, 비-인간 영장류, 유제동물, 설치류, 개, 돼지, 소 또는 기타 포유류 공급원), 조류 또는 기타 속(屬)일 수 있다. 출산후 비-인간 영장류, 출산후 돼지 또는 출산후 닭으로부터의 망막 뉴런을 포함하는 망막 세포가 사용될 수 있지만, 임의의 성인 또는 출산후 망막 조직이 상기 망막 세포 배양 시스템에서의 용도에 적절할 수 있다.
특정 예에서, 세포 배양 시스템은 비-망막 조직으로부터 유래 또는 단리 또는 정제된 세포의 산입 (inclusion) 없이, 망막 세포의 건강한 장기 생존을 제공할 수 있다. 이러한 세포 배양 시스템은 오직 안구의 망막으로부터 단리된 세포를 포함하며, 따라서, 실질적으로 망막과 별도의 안구의 기타 부분 또는 부위, 예컨대 섬모체, 홍채, 맥락막 및 유리체로부터의 세포 유형을 포함하지 않는다. 기타 세포 배양 방법은 비-망막 세포, 예컨대 섬모체 세포 및/또는 줄기 세포 (이는 망막 줄기 세포이거나 또는 아닐 수 있음) 및/또는 추가적 정제 아교 세포의 첨가를 포함한다.
본원에 기술된 시험관내 망막 세포 배양 시스템은 망막의 생리학적 면의 분석에 사용될 수 있는 생리학적 망막 모델로서 역할할 수 있다. 이 생리학적 망막 모델은 또한 더 넓고 일반적인 신경생물학 모델로서 사용될 수 있다. 세포 스트레스인자가 모델 세포 배양 시스템에 포함될 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이 망막 세포 스트레스인자인 세포 스트레스인자는 세포 배양 시스템 내에서 망막 뉴런 세포의 유형을 포함하는 여러 망막 세포 유형 중 하나 이상의 생존성을 저하시키거나 또는 생존성에 부정적 영향을 준다. 본원에 기술된 바와 같이, 감소된 생존성을 나타내는 망막 세포는, 적절한 대조군 세포 시스템 (예를 들어, 세포 스트레스인자의 부재 하에서의 본원에 기술된 세포 배양 시스템) 내에서 배양된 망막 세포와 비교시, 망막 세포가 세포 배양 시스템에서 생존하는 시간의 길이가 줄거나 또는 감소되고 (감소된 존속기간) 및/또는 망막 세포가 생물학적 또는 생화학적 기능의 감소, 억제 또는 부작용 (예를 들어, 감소된 또는 비정상 대사; 세포자멸사의 개시; 등)을 나타냄을 의미한다는 것을 당업자는 쉽게 이해하고 인정할 것이다. 망막 세포의 감소된 생존성은 세포사; 세포 구조 또는 형태의 변화 또는 변경; 세포자멸사의 유도 및/또는 진행; 망막 뉴런 세포 신경변성 (또는 뉴런 세포 손상)의 개시, 증강 및/또는 가속화에 의해 나타내어질 수 있다.
세포 생존성의 측정 방법 및 기술은 본원에 상세히 기술되며, 이는 당업자에게 친숙한 것이다. 이러한 세포 생존성 측정 방법 및 기술은 세포 배양 시스템 내 망막 세포의 상태 및 건강을 모니터링하고, 망막 세포 또는 망막 색소 상피 세포 생존성 또는 망막 세포 생존을 변경 (바람직하게는 증가, 연장, 증강, 개선)시키는 본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 능력을 측정하기 위해 사용될 수 있다.
세포 배양 시스템에 대한 세포 스트레스인자의 첨가는 스트레스인자의 효과를 폐지, 억제, 제거, 약화시키는 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 능력의 측정에 유용하다. 망막 세포 배양 시스템은 세포 스트레스인자, 즉 화학적 세포 스트레스인자 (예를 들어, A2E, 담배 연기 농축물); 생물학적 세포 스트레스인자 (예를 들어, 독소 노출; 베타-아밀로이드; 리포폴리사카라이드); 또는 비-화학적, 예컨대 물리적 스트레스인자, 환경적 스트레스인자 또는 기계적 힘 (예를 들어, 증가된 압력 또는 빛 노출)을 포함할 수 있다 (예를 들어, US 2005-0059148 참조).
망막 세포 스트레스인자 모델 시스템은 또한 세포 스트레스인자 예컨대, 그러나 비제한적으로, 질환 또는 장애에서 위험 인자일 수 있고 또는 질환 또는 장애의 발병 또는 진행에 기여할 수 있는 스트레스 인자 (비제한적으로 하기를 포함함: 다양한 파장 및 강도의 빛; A2E; 담배 연기 농축물 노출; 산화적 스트레스 (예를 들어, 과산화 수소, 니트로프루스사이드, Zn++ 또는 Fe++에 대한 노출 또는 이의 존재와 관련된 스트레스); 가압 (예를 들어, 대기압 또는 정수압), 글루타메이트 또는 글루타메이트 아고니스트 (예를 들어, N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA); 알파-아미노-3-하이드록시-5-메틸이소옥사졸-4-프로피오네이트 (AMPA); 카인산; 퀴스쿠알산; 이보텐산; 퀴놀린산; 아스파르테이트; 트랜스-1-아미노시클로펜틸-1,3-디카르복실레이트 (ACPD)); 아미노산 (예를 들어, 아스파르테이트, L-시스테인; 베타-N-메틸아민-L-알라닌); 중금속 (예컨대 납); 다양한 독소 (예를 들어, 미토콘드리아 독소 (예를 들어, 말로네이트, 3-니트로프로프리온산; 로테논, 시아나이드); MPTP (1-메틸-4-페닐-1,2,3,6,-테트라하이드로피리딘), 이는 이의 활성, 독성 대사물 MPP+(1-메틸-4-페닐프리딘))으로 신진대사됨; 6-하이드록시도파민; 알파-시누클레인; 단백질 키나아제 C 활성화제 (예를 들어, 포르볼 미리스테이트 아세테이트); 생체 아미노 자극제 (예를 들어, 메트암페타민, MDMA (3-4 메틸렌디옥시메트암페타민)); 또는 하나 이상의 스트레스인자의 조합)을 포함할 수 있다. 유용한 망막 세포 스트레스인자는 본원에 기술된 성숙 망막 세포 중 임의의 하나 이상에 영향을 주는 신경변성 질환을 모방하는 것들을 포함한다. 만성적 질환 모델이 특히 중요한데, 이는 대부분의 신경변성 질환이 만성적이기 때문이다. 이러한 시험관내 세포 배양 시스템의 이용을 통해, 장기간 질환 발병 과정에서의 최초 사건이 확인될 수 있는데, 이는 세포성 분석을 위한 기간의 연장이 가능하기 때문이다.
망막 세포 스트레스인자는, 예를 들어, 망막 뉴런 세포 및 RPE 세포를 포함하는 망막 세포의 생존을 변경시킴으로서, 또는 망막 뉴런 세포 및/또는 RPE 세포의 신경변성을 변경시킴으로써, 망막 세포의 생존성을 변경 (즉, 통계적으로 유의한 방식으로 증가 또는 감소)시킬 수 있다. 바람직하게는, 망막 뉴런 세포 또는 RPE 세포의 생존이 감소 또는 악영항을 받거나 (즉, 세포가 생존가능한 시간의 길이가 스트레스인자의 존재 하에서 감소됨) 또는 세포의 신경변성 (또는 뉴런 세포 손상)이 증가되거나 또는 증강되도록 망막 세포 스트레스인자가 망막 뉴런 세포 또는 RPE 세포에 부정적 영향을 준다. 스트레스인자는 망막 세포 배양 내에서 오직 하나의 망막 세포 유형에 영항을 줄 수 있거나, 또는 스트레스인자가 둘, 셋, 넷 이상의 상이한 세포 유형에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 스트레스인자는 광수용체 세포의 생존 및 생존성을 변경시킬 수 있지만, 모든 기타 주요 세포 유형 (예를 들어, 신경절 세포, 무축삭 세포, 수평 세포, 이극성 세포, RPE 및 뮬러 아교세포)에 영향을 주는 것은 아니다. 스트레스인자는 망막 세포의 생존 기간을 단축시킬 수 있고 (생체내 또는 시험관내), 망막 세포의 신경 변성의 신속성 및 정도를 증가시킬 수 있고, 또는 일부 다른 면으로는 망막 세포의 생존성, 형태, 성숙도 또는 존속기간에 부정적 영향을 줄 수 있다.
세포 배양 시스템에서 망막 세포의 생존성에 대한 세포 스트레스인자의 효과 (알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 존재 및 부재 하)는 상이한 망막 세포 유형 중 하나 이상에 대해 측정될 수 있다. 세포 생존성의 측정은 망막 세포 배양액이 제조된 후 특정 시점에서 또는 시간의 흐름에 따라 연속적으로 간격을 두어 망막 세포의 기능 및/또는 구조를 평가하는 것을 포함할 수 있다. 하나 이상의 상이한 망막 세포 유형 또는 하나 이상의 상이한 망막 뉴런 세포 유형의 장기 생존 또는 생존성은, 형태학적 또는 구조적 변경이 관찰되기에 앞서, 저하된 생존성, 예컨대 세포자멸사 또는 대사 기능의 감소의 지표인 하나 이상의 생화학적 또는 생물학적 매개변수에 따라 시험될 수 있다.
화학적, 생물학적 또는 물리적 세포 스트레스인자는, 장기 세포 배양액의 유지를 위한 본원에 기술된 조건 하에서, 세포 배양에 첨가되는 경우 세포 배양 시스템에 존재하는 망막 세포 유형 중 하나 이상의 생존성을 저하시킬 수 있다. 대안적으로는, 망막 세포 상에서의 스트레스인자의 효과가 더욱 쉽게 관찰될 수 있도록 하나 이상의 배양 조건이 조정될 수 있다. 예를 들어, 세포가 특정 세포 스트레스인자에 노출될 경우, 소 태아 혈청의 농도 또는 백분율을 세포 배양액으로부터 줄이거나 또는 제거할 수 있다 (예를 들어, US 2005-0059148 참조). 대안적으로는, 세포의 유지를 위해 특정 농도로 혈청을 포함하는 배지 내에서 배양된 망막 세포가 임의 수준의 혈정을 포함하지 않는 배지에 갑자기 노출될 수 있다.
망막 세포 배양액은 세포 스트레스인자에 노출될 수 있고, 이 기간 동안 망막 세포 배양 시스템에서 하나 이상의 망막 세포 유형의 생존성의 저하가 측정될 수 있다. 세포는 망막 조직으로부터의 단리 후 망막 세포의 플레이팅시 즉시 세포 스트레스인자에 노출될 수 있다. 대안적으로는, 망막 세포 배양액이 확립된 후 또는 이후의 임의의 시점에 스트레스인자에 노출될 수 있다. 둘 이상의 세포 스트레스인자가 망막 세포 배양 시스템에 포함되는 경우, 각 스트레스인자가 세포 배양 시스템에 동시에 동일한 시간 동안 첨가될 수 있고, 또는 별도로 망막 세포 시스템의 배양 동안 상이한 시점에 동일한 시간 동안, 또는 상이한 시간 동안 첨가될 수 있다. 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은 망막 세포 배양액이 세포 스트레스인자에 노출되기 이전 첨가될 수 있고, 세포 스트레스인자와 동시에 첨가될 수 있고, 또는 망막 세포 배양액의 스트레스인자로의 노출 후 첨가될 수 있다.
광수용체는 옵신, 페리페린, 등과 같은 광수용체-특이적 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 사용하여 확인될 수 있다. 세포 배양액 내 광수용체는 또한 판(pan)-뉴런 마커의 사용에 의해 면역세포화학적으로 표지된 세포의 형태학적 부분집합으로서 확인될 수 있고, 또는 살아 있는 배양액의 증강된 콘트라스트 이미지에서 형태학적으로 확인될 수 있다. 외부 분절은 광수용체에 대한 부착물로서 형태학적으로 검출될 수 있다.
광수용체를 포함하는 망막 세포는 또한 기능적 분석에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 빛에 대한 광수용체의 반응을 측정하기 위해 전기생리학 방법 및 기술이 사용될 수 있다. 광수용체는 빛에 대해 등급화된 반응으로 특이적 동역학을 나타낸다. 칼슘-민감성 염료는 또한 활성 광수용체를 포함하는 배양액 내에서 빛에 대해 등급화된 반응을 검출하는데 사용될 수 있다. 스트레스-유도 화합물 또는 전위 신경치료의 분석을 위해, 망막 세포 배양액이 면역세포화학에 대해 가공될 수 있고, 광수용체 및/또는 기타 망막 세포가 수동으로 또는 사진용현미경 및 영상화 기술을 이용하는 컴퓨터 소프트웨어에 의해 계수될 수 있다. 당업계에 공지된 기타 면역검정 (예를 들어, ELISA, 면역블로팅, 흐름세포측정)이 또한 본원에 기술된 세포 배양 모델 시스템의 망막 세포 및 망막 뉴런 세포의 확인 및 분석에 유용할 수 있다.
망막 세포 배양 스트레스 모델은 또한 관심의 생물활성제, 예컨대 본원에 기술된 바와 같은 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물에 의한 직접 및 간접적 약리작용제 효과의 둘 다의 확인에 유용할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 망막 세포 스트레스인자의 존재 하에서 세포 배양 시스템에 첨가되는 생물활성제는 기타 세포 유형의 생존을 증강 또는 감소시키는 방식으로 하나의 세포 유형을 자극할 수 있다. 세포/세포 상호작용 및 세포/세포외 성분 상호작용은 질환의 메카니즘 및 약물 기능의 이해에서 중요할 수 있다. 예를 들어, 하나의 뉴런 세포 유형은 또 다른 뉴런 세포 유형의 생존 또는 성장에 영향을 주는 영양 인자를 분비할 수 있다 (예를 들어, WO 99/29279 참조).
또 다른 구현예에서, 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은 본원에 기술된 망막 세포 배양 스트레스 모델 시스템을 포함하는 스크리닝 검정에 혼입되어, 화합물이 복수의 망막 세포의 생존성을 증가 또는 연장 (즉, 통계적으로 유의한 또는 생물학적으로 유의한 방식으로의 증가)시키는지의 여부 및/또는 그 수준 또는 정도를 측정한다. 당업자는 하기를 쉽게 이해하고 인식할 것이다: 본원에 기술된 바와 같이, 증가된 생존성을 나타내는 망막 세포는, 적당한 대조군 세포 시스템 (예를 들어, 화합물의 부재 하에서의 본원에 기술된 세포 배양 시스템)에서 배양된 망막 세포와 비교시, 망막 세포가 세포 배양 시스템에서 생존하는 시간의 길이가 증가하고 (증가된 존속기간) 및/또는 망막 세포가 생물학적 또는 생화학적 기능 (정상 대사 및 소기관 기능; 세포자멸사의 부족; 등)을 유지함을 의미한다. 망막 세포의 증가된 생존성은 지체되는 세포사 또는 죽은 세포 또는 죽어가는 세포의 수 저하; 구조 및/또는 형태의 유지; 세포자멸사의 개시 지체 또는 결여; 망막 뉴런 세포 신경변성의 지체 억제, 저속화된 진행 및/또는 폐기, 또는 뉴런 세포 손상의 효과의 지체 또는 폐기 또는 방지에 의해 나타내어진다. 망막 세포의 생존성을 측정하고, 이에 따라 망막 세포가 증가된 생존성을 나타내는지의 여부를 측정하기 위한 방법 및 기술이 본원에 더욱 상세히 기술되어 있으며, 당업자에게 공지되어 있다.
특정 구현예에서는, 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물이 광수용체 세포의 생존을 증강시키는지의 여부를 측정하기 위한 방법이 제공된다. 한 방법은, 본원에 기술된 바와 같은 망막 세포 배양 시스템과 알콕시페닐-연결된 아민 화합물을, 망막 뉴런 세포 및 화합물이 상호작용하기에 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 접촉시키는 것을 포함한다. 증가된 생존 (연장된 생존)이 본원에 기술되고 당업계에 공지된 방법 (로돕신의 발현 검출을 포함)에 따라 측정될 수 있다.
망막 세포 생존성을 증가시키고 및/또는 세포 생존을 증강, 촉진 또는 연장 (즉, 망막 뉴런 세포를 포함하는 망막 세포가 생존가능한 기간을 연장)시키고, 및/또는 본원에 기술된 스트레스의 직접 또는 간접적 결과로서의 변성을 약화, 억제 또는 훼방하는 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 능력이 당업자에게 공지된 여러 방법 중 임의의 하나에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 화합물의 부재 또는 존재 하에서의 세포 형태의 변화는 시각적 검사, 예컨대 당업계에 공지된 광 현미경검사, 공초점 (confocal) 현미경검사 또는 기타 현미경검사 방법에 의해 측정될 수 있다. 세포의 생존은 또한, 예를 들어, 생존가능한 세포 및/또는 생존불가능한 세포의 계수에 의해 측정될 수 있다. 면역화학적 또는 면역조직학적 기술 (예컨대 고정 세포 염색 또는 흐름세포측정)은 세포골격 구조의 확인 및 평가 (예를 들어, 세포골격 단백질, 예컨대 아교세포 원섬유 산성 단백질, 피브로넥틴, 액틴, 비멘틴, 튜불린 등에 특이적인 항체의 사용에 의해) 또는 본원에 기술된 바와 같은 세포 마커의 발현의 평가에 사용될 수 있다. 세포 무결성, 형태 및/또는 생존에 대한 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 효과는 또한 뉴런 세포 폴리펩티드, 예를 들어, 세포골격 폴리펩티드의 인산화반응 상태의 측정에 의해 측정될 수 있다 (예를 들어, Sharma 등, J. Biol. Chem. 274:9600-06 (1999); Li 등, J. Neurosci. 20:6055-62 (2000) 참조). 세포 생존 또는, 대안적으로는 세포사는 또한 세포자멸사 측정을 위해 당업계에 공지되고 본원에 기술된 방법 (예를 들어, 아넥신 V 결합, DNA 분절 검정, 카스파아제 (caspase) 활성화, 마커 분석, 예를 들어, 폴리(ADP-리보오스) 폴리머라아제 (PARP) 등)에 따라 측정될 수 있다.
척추동물 안구, 예를 들어, 포유류 안구에서, A2E의 형성은 광-의존성 과정이며, 이의 축적은 안구에서 수많은 부정적 효과를 야기한다. 이는 망막 색소 상피 (RPE) 멤브레인의 불안정화, 청색-빛 손상에 대한 세포의 민감화 및 인지질의 부전분해를 포함한다. 분자 산소 (옥시란)에 의한 A2E (및 A2E 관련 분자)의 산화 생성물은 배양된 RPE 세포에서 DNA 손상을 유도하는 것으로 보여졌다. 이들 인자 모두는 점차적인 시력 감소를 초래하고, 결과적으로 시력 손실을 초래한다. 시력 프로세스 동안 망막 형성의 감소가 가능하면, 이러한 감소는 안구에서 A2E의 양을 감소시킬 것이다. 이론에 구애됨 없이, A2E의 감소된 축적은 RPE 및 망막에서 퇴행 과정을 감소 또는 지체시킬 수 있고, 이에 따라, 건성 AMD 및 스타가르트 질환에서 시력 손실을 저속화 또는 방지할 수 있다.
또 다른 구현예에서는, 본원에 기술된 바와 같은 신경변성 망막 질환 및 안과 질환, 및 망막 질환 및 장애를 포함하는 퇴행 질환 및 장애를 치료 및/또는 방지하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 치료가 필요한 대상은, 퇴행 망막 질환의 진행된 증상을 갖거나 또는 퇴행 망막 질환의 진행의 위험이 있는 인간 또는 비-인간 영장류 또는 기타 동물일 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물 (예를 들어, 화학식 (I), (II), (IIa) 및 (IIb) 중 임의 하나의 구조 및 이의 하위 구조를 갖는 화합물)을 포함하는 조성물을 대상에 투여함으로써 안과 질환 또는 장애를 치료 (이는 방지 또는 예방을 포함)하는 방법이 제공된다. 본원에 기술된 바와 같이, 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물을 포함하는 본원에 기술된 약학 조성물을 투여함으로써 뉴런 세포 예컨대 광수용체 세포를 포함하는 망막 뉴런 세포의 생존을 증강시키고, 및/또는 망막 뉴런 세포의 변성을 억제하는 방법이 제공된다.
알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 존재 하에서의 하나 이상의 망막 세포 유형의 증강된 생존 (또는 연장된 또는 확대된 생존)은, 화합물이 퇴행 질환, 특히 망막 질환 또는 장애 (신경변성 망막 질환 또는 장애 포함)의 치료용으로 효과적인 작용제일 수 있음을 시사한다. 세포 생존 및 증강된 세포 생존은, 생존성 검정 및 망막 세포 마커 단백질의 발현 검출용 검정을 포함하는 당업계에 공지되고 본원에 기술된 방법에 따라 측정될 수 있다. 광수용체 세포의 증강된 생존의 측정을 위해, 예를 들어, 막대에 의해 발현되는 단백질 로돕신을 포함하는 옵신을 검출할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 대상은 스타가르트 질환 또는 스타르가르트 황반 변성에 대해 치료된다. ABCA4 (또한 ABCR이라 칭함) 전달체에서의 돌연변이와 관련된 스타가르트 질환에서는, 모든-트랜스-레티날의 축적이 망막 세포에 대하여 독성인 리포푸신 색소, A2E의 형성에 기여하고, 망막 변성을 일으켜, 시력 손실을 야기한다고 제안되었다.
또 다른 구현예에서, 대상은 노인성 황반 변성 (AMD)에 대하여 치료된다. 다양한 구현예에서, AMD는 습성 또는 건성 형태일 수 있다. AMD에서, 시력 손실은 상기 질환에서 만기 합병증이 신규 혈관을 황반 또는 황반 위축 하에서 성장시킬 경우 우선적으로 발생한다. 어떠한 특정 이론에도 구애됨 없이, 모든-트랜스-레티날의 축적은, RPE 및 망막 세포에 대하여 독성이며, 망막 변성을 일으켜, 시력 손실을 야기하는 리포푸신 색소, N-레티닐리덴-N-레티닐에탄올아민 (A2E) 및 A2E 관련 분자의 형성에 기여한다고 제안되어 왔다.
본원에 기술된 화합물 및 방법이 증상의 치료, 고침, 방지, 약화에 사용될 수 있거나 또는 진행의 저속화, 억제 또는 정지에 사용될 수 있는 신경변성 망막 질환 또는 장애는, 시각 결함의 원인인, 망막 뉴런 세포 손실로 특징지어지거나 또는 이를 야기하는 질환 또는 장애이다. 이러한 질환 또는 장애는 비제한적으로 노인성 황반 변성 (황반 변성의 건성-형태 및 습성-형태 포함) 및 스타가르트 황반 이양증을 포함한다.
본원에 기술된 바와 같은 노인성 황반 변성은 황반 (망막의 중앙 부위)에 영향을 주는 장애이며, 중심 시력의 손실 및 감퇴를 야기한다. 노인성 황반 변성은 전형적으로 55세를 넘는 개인에서 나타난다. 노인성 황반 변성의 병인론은 환경적 영향 및 유전 요소의 둘 다를 포함할 수 있다 (예를 들어, Lyengar 등, Am. J. Hum. Genet. 74:20-39 (2004) (Epub 2003 December 19); Kenealy 등, Mol. Vis. 10:57-61 (2004); Gorin 등, Mol. Vis. 5:29 (1999) 참조). 보다 드물게는, 황반 변성이 어린이 및 유아를 포함하는 젊은 개인에서 발생되는데, 이 장애는 일반적으로 유전 돌연변이로부터 야기된다. 소아 황반 변성의 유형은 스타가르트 질환 (예를 들어, Glazer 등, Ophthalmol. Clin. North Am. 15:93-100, viii (2002); Weng 등, Cell 98:13-23 (1999) 참조); 도인 (Doyne) 벌집 망막 이영양증 (예를 들어, Kermani 등, Hum. Genet. 104:77-82 (1999) 참조); 소르비 안저 이상증, 말라티아 레빈티네즈 (Malattia Levintinese), 노란점안저 및 보통염색체 우성 출혈 황반 퇴행위축 (또한 Seddon 등, Ophthalmology 108:2060-67 (2001); Yates 등, J. Med. Genet. 37:83-7 (2000); Jaakson 등, Hum. Mutat. 22:395-403 (2003) 참조)을 포함한다. RPE의 지도형 위축은 비-신생혈관 건성-유형 노인성 황반 변성의 진행된 형태이며, 맥락막모세혈관층, RPE, 및 망막의 위축증과 연관된다.
스타르가르트 황반 변성 (열성 유전된 질환)은 어린이의 유전된 맹 (blinding) 질환이다. 스타가르트 질환에서 1차적 병적 결손이 또한 망막 색소 상피 (RPE)의 세포 내 독성 리포푸신 색소 예컨대 A2E의 축적이다. 이 축적은 스타르가르트 환자에서 발견되는 광수용체 사멸 및 심각한 시각 상실에 기여하는 것으로 보인다. 본원에 기술된 화합물은 시각 주기에서 이성화효소를 억제함으로써 11-시스-레틴알데히드 (11cRAL 또는 망막)의 합성 및 로돕신의 재생을 저속화시킬 수 있다. 로돕신의 광 활성화는 이의 모든-트랜스-레티날의 방출을 초래하는데, 이는 A2E 생합성에서 제 1 반응물을 구성하는 것이다. 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물을 이용한 치료는 리포푸신 축적을 억제하여, 스타르가르트 및 AMD 환자에서 시각 상실의 발생을 지체시킬 수 있으며, 이는 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물을 이용한 치료를 배제시킬 독성 효과를 갖지 않는다. 본원에 기술된 화합물은 리포푸신 축적과 연관된 망막 또는 황반 변성의 기타 형태의 효과적 치료에 사용될 수 있다.
알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 대상으로의 투여는, 리포푸신 색소, A2E (및 A2E 관련 분자) (이는 망막 세포에 대하여 독성을 가지며 망막 변성을 야기함)의 형성을 방지할 수 있다. 특정 구현예에서, 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 투여는 폐생성물, 예를 들어, 리포푸신 색소, A2E (및 A2E 관련 분자)의 생성을 줄이고, AMD (예를 들어, 건성-형태) 및 스타가르트 질환의 진행을 개선하고, 시력 손실 (예를 들어, 맥락막 신생혈관증식 및/또는 맥락망막 위축증)을 저하 또는 저속화시킬 수 있다. 이전의 연구에서는, 13-시스-레티노산 (Accutane
Figure pct00113
또는 이소트레티노인 (Isotretinoin))과, 여드름 치료에 통상 사용되는 약물 및 11-시스-레티놀 탈수소효소 억제제가 환자에게 투여되어 RPE에서 A2E 축적을 방지했다. 그러나, 상기 제안된 치료의 주요 단점은 13-시스-레티노산이 모든-트랜스-레티노산으로 쉽게 이성질체화될 수 있다는 것이다. 모든-트랜스-레티노산은 매우 잠재적인 기형유발 화합물로서, 세포 증식 및 발달에 부정적 영향을 준다. 레티노산은 또한 간에서 축적되어, 간 질환의 기여 요인일 수 있다.
기타 구현예에서, 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은 대상, 예컨대 안구 내 ABCA4 전달체에 돌연변이를 갖는 인간에게 투여된다. 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은 또한 노화 대상에게 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바, 노화 인간 대상은 전형적으로 45세 이상 또는 50세 이상 또는 60세 이상 또는 65세 이상이다. ABCA4 전달체에서의 돌연변이와 관련되는 스타가르트 질환에서, 모든-트랜스-레티날의 축적은, 망막 세포에 대하여 독성을 가지며 망막 변성을 야기하여 시력을 손실시키는 리포푸신 색소, A2E (및 A2E 관련 분자)의 형성에 기여한다고 제안되어 왔다. 이론에 구애됨 없이, 본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은 시각 주기에 관여되는 이성화효소의 강력한 억제제일 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물을 이용한 환자의 치료는 A2E (및 A2E 관련 분자)의 형성을 방지 또는 저속화시킬 수 있고, 정상 시력을 보호하는 성질을 가질 수 있다.
기타 특정 구현예에서, 본원에 기술된 화합물 중 하나 이상은 기타 안과 질환 또는 장애, 예를 들어, 녹내장, 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 염증성 망막 질환, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 소르비 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 눈 신경병증, 기타 신경변성 질환 예컨대 알츠하이머 질환, 다발성 경화증, 파킨슨 질환 또는 뇌세포에 영향을 주는 기타 신경변성 질환, 바이러스성 감염 관련 망막 장애 또는 AIDS와 같은 기타 상태 관련 망막 장애의 치료에 사용될 수 있다. 망막 장애는 또한 하기와 같은 증가된 빛 노출 (즉, 빛에 대한 과다노출)에 관련되는, 망막에 대한 빛 손상을 포함한다: 예를 들어, 수술 중 사고성 (accidental)의 강하거나 또는 강렬한 빛 노출; 강하거나, 강렬하거나 또는 장기간의 태양광 노출, 예컨대 사막 또는 눈 덮인 지대에서; 전쟁 도중, 예를 들어, 레이저 장치 등으로부터의 또는 폭발 또는 플레어 관찰 시. 망막 질환은 퇴행 또는 비-퇴행 성질을 가질 수 있다. 퇴행 망막 질환의 비제한적 예는 노인성 황반 변성 및 스타가르트 황반 이양증을 포함한다. 비-퇴행 망막 질환의 예는 비제한적으로 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 소르비 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성 경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애 및 AIDS 관련 망막 장애를 포함한다.
다른 특정 구현예에서, 본원에 기술된 하나 이상의 화합물은, 비제한적으로 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 당뇨 황반 부종, 망막 허혈, 허혈-재관류 관련 망막 손상 및 망막 혈관 폐쇄 (정맥 폐쇄 및 동맥 폐쇄 포함)를 포함하는 특정 안과 질환 및 장애의 증상의 치료, 고침, 방지, 개선을 위해 또는 이의 진행의 저속화, 억제 또는 정지를 위해 사용될 수 있다.
당뇨 망막병증은 인간에서 실명의 주요 원인이며, 당뇨병의 합병증이다. 당뇨 망막병증은 당뇨병이 망막 내 혈관을 손상시키는 경우 발생한다. 비-증식성 망막병증은 흔하고, 통상, 일반적으로 시각에 지장을 주지 않는 경미한 형태이다. 이상은 망막에만 제한되며, 시각은 황반이 관여되는 경우에만 악화된다. 치료되지 않은 채 방치되는 경우, 망막병증은 당뇨 망막병증의 보다 심각한 형태인 증식성 망막병증으로 진행될 수 있다. 증식성 망막병증은 신규 혈관이 망막 내 및 주위로 증식하는 경우 일어난다. 결과적으로, 실명을 야기하는 유리체로의 출혈, 망막의 부기 및/또는 망막 박리가 일어날 수 있다.
본원에 기술된 방법 및 조성물을 사용하여 치료할 수 있는 기타 안과 질환 및 장애는 망막에서의 허혈에 의해 가속화되거나 또는 야기되거나 또는 이와 연관된 질환, 장애 및 상태를 포함한다. 망막 허혈은 내부 망막 및 외부 망막의 허혈을 포함한다. 망막 허혈은 맥락막 또는 망막 혈관 질환, 예컨대 중심 또는 분지 망막 시력 폐쇄, 콜라겐 혈관 질환 및 혈소판 감소성 자반증에서 일어날 수 있다. 망막 혈관염 및 폐쇄는 일스 질환 및 전신 홍반 루푸스로 나타난다.
망막 허혈은 망막 혈관 폐쇄와 연관될 수 있다. 미국에서는, 분지 및 망막 중심 정맥 폐쇄의 두 가지가 당뇨 망막병증 이후 두 번째로 흔한 망막 혈관 질환이다. 한 안구에 망막 정맥 폐쇄 질환을 갖는 환자의 약 7% 내지 10%가 결국 양측성 질환을 갖는다. 시야 감소는 통상 황반 부종, 허혈 또는 유리체 속발출혈로부터 혈관 내피 성장 인자의 방출에 의해 유도되는 원판 또는 망막 신생혈관증식으로 일어난다.
망막 동정맥 교차 부위 (동맥 및 정맥이 공통의 외막집 (adventitial sheath)을 공유하는 영역)에서의 세동맥경화증은 교차 동맥에 의해 망막 정맥의 벽의 협착을 야기한다. 협착은 혈전 형성 및 이에 후속되는 정맥 폐쇄를 야기한다. 차단된 정맥은, 정맥에 의해 배출되는 영역에서 혈액-망막 차단벽을 파괴하는 속발 출혈 및 황반 부종, 정맥 흐름에서의 와류로 인한 순환 파괴, 내피 손상 및 허혈을 야기할 수 있다. 임상적으로, 허혈 망막의 영역은 면화반이라 불리는 털이 있는 백색 패치로서 나타난다.
심한 허혈을 갖는 분지 망막 정맥 폐쇄는 관련된 망막 사분역의 위치에 해당하는 급성 중심 및 중심주위 시야 감소를 야기한다. 허혈로 인한 망막 신생혈관증식은 유리체 출혈 및 아급성 또는 급성 시력 손실을 야기할 수 있다.
망막 중심 정맥 폐쇄, 허혈 및 비허혈 중 두 유형이 일반적 망막 허혈이 존재하는지의 여부에 의존하여 일어날 수 있다. 비허혈 유형에서 조차, 황반은 여전히 허혈일 수 있다. 대략 25%의 망막 중심 정맥 폐쇄가 허혈이다. 망막 중심 정맥 폐쇄의 진단은 통상, 모든 사분역에서의 망막 출혈, 확장 및 사행 정맥, 및 면화반을 포함하는 특징적 검안경 발견을 근거로 이루어질 수 있다. 황반 부종 및 중심와 허혈은 시력 손실을 일으킬 수 있다. 세포외 유체는 간질 압력을 증가시키고, 망막 모세관 닫힘 (즉, 반점형 허혈 망막 백화) 또는 모양체망막 동맥의 폐쇄의 영역을 야기할 수 있다.
허혈 망막 중심 정맥 폐쇄를 갖는 환자는 갑작스런 시력 손실을 갖기가 더욱 쉽고, 20/200 미만의 시력, (반대편 눈의) 구심성 동공 이상, 풍부한 망막내 출혈, 및 형광안저조영술 상에서의 광범위 비관류를 갖는다. 허혈 망막 중심 정맥 폐쇄의 자연적 이력은 불량한 결과와 연관된다: 결국, 허혈 망막 중심 정맥 폐쇄를 갖는 환자의 대략 2/3이 안구 신생혈관증식을 가질 것이고, 1/3이 신생혈관 녹내장을 가질 것이다. 후자의 상태는 급속한 시야 및 시력 손실, 이차성 상피 미란 및 세균각막염에 대한 소인을 갖는 각막의 상피 부종, 심각한 통증, 구역 및 구토, 및, 결국, 안구위축 (빛 인식이 없는 안구 위축증)을 야기할 수 있는 녹내장의 심각한 유형이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 환자 (또는 대상)는 안과 질환 또는 장애를 포함하는 신경변성 질환 또는 상태로 인해 고통받거나 또는 이를 가질 수 있거나, 또는 검출가능한 질환을 갖지 않을 수 있는 인간을 포함하는 임의의 포유류일 수 있다. 따라서, 치료는 이미 질환을 갖고 있는 대상에게 투여될 수 있고, 또는 질환 또는 상태의 진행 위험이 있는 대상에게 예방적으로 투여될 수 있다. 치료함 또는 치료란 임의의 목적 또는 자각적 매개변수를 포함하는 손상, 병리학 또는 상태의 치료 또는 개선에서의 성공의 임의의 지표, 예컨대 증상감소; 완화; 증상의 감소 또는 환자에게 손상, 병리 또는 상태가 더욱 참아질 수 있도록 만드는 것; 변성 또는 감퇴 속도의 저속화; 변성의 최종점이 덜 쇠약해지도록 만드는 것; 또는 대상의 물리적 또는 정신적 웰빙 (well-being)을 향상시키는 것을 지칭한다.
증상의 치료 또는 개선은 물리적 시험의 결과를 포함하여, 목적 또는 자각적 매개변수에 근거한 것일 수 있다. 따라서, 용어 "치료함"은 통증, 통각 과민, 이질통 또는 침해 사건을 치료하고, 통증, 통각 과민, 이질통, 침해 사건 또는 기타 장애를 방지 또는 지연하고, 완화시키거나, 또는 이와 관련된 증상 또는 상태의 발병을 저지 또는 억제하기 위한 본원에 기술된 화합물 또는 작용제의 투여를 포함한다. 용어 "치료 효과"는 대상에서의 질환, 질환의 증상 또는 질환의 후유증의 저하, 제거 또는 예방을 지칭한다. 치료는 또한 척추동물 시각 시스템에서의 망막 뉴런 세포 기능 (광수용체 기능 포함), 예를 들어, 시간에 걸쳐 측정되는 (예를 들어, 주 또는 개월로 측정됨) 시력 및 시야 시험 등에서의 회복 또는 향상을 포함한다. 치료는 또한 질환 진행의 안정화 (즉, 안과 질환 및 관련 증상의 진행을 저속화, 최소화 또는 정지시킴) 및 척추동물 시각 시스템의 추가적 변성의 최소화를 포함한다. 치료는 또한 예방을 포함하고, 대상의 척추동물 시각 시스템의 변성 또는 추가적 변성 또는 악화 또는 추가적 악화를 방지하고, 질환 및/또는 관련 증상 및 후유증의 진행을 방지 또는 억제하기 위해 대상에게 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물을 투여하는 것을 말한다.
질환 상태의 측정 및 평가, 및/또는 치료 요법의 모니터링 및 평가를 위해, 의학계 및 안과계에서 당업자에게 실행되는 다양한 방법 및 기술은, 예를 들어, 형광안저조영술, 안저촬영, 맥락막 순환계의 인도싸이아닌 그린 염료 추적, 검안경측정, 안과광학단층촬영기 (OCT) 및 시력 시험을 포함한다.
형광안저조영술은 형광물질 염료를 정맥내 주입한 후, 염료가 안구를 통해 순환할 때 이의 임의의 누출을 관찰하는 것을 포함한다. 인도싸이아닌 그린 염료의 정맥내 주입은 또한 안구 내 맥락이 특히 망막의 바로 뒤에 있는 맥락막 순환계에서 손상되었는지를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 안저촬영은 시신경, 황반, 혈관, 망막 및 유리체의 측정에 사용될 수 있다. 미세동맥류는 질환 초기 디지털 안저 영상에서 검출될 수 있는 당뇨 망막병증의 가시적 병변이다 (예를 들어, 미국 특허 출원 공개 번호 2007/0002275 참조). 검안경이 망막 및 유리체의 측정에 사용될 수 있다. 안구의 내부를 가장 잘 보기 위해서 통상 확장형 동공을 이용해 검안경측정을 수행한다. 두 가지 유형의 검안경이 사용될 수 있다: 직상 및 도상. 직상검안경이 일반적으로 시신경 및 중심 망막의 관찰에 사용된다. 주변부 또는 전체 망막이 도상검안경에 의해 관찰될 수 있다. 안과광학단층촬영기 (OCT)는 신체 조직의 고해상도, 고속도, 비-침습적, 단면 이미지를 생성한다. OCT는 비침습적이며, 조직 붕괘의 현미경적 초기 징후의 검출을 제공한다.
대상 또는 환자란 본원에 기술된 조성물이 투여될 수 있는 임의의 척추동물 또는 포유류 환자 또는 대상을 지칭한다. 용어 "척추동물" 또는 "포유류"는 인간 및 비-인간 영장류 뿐 아니라 실험 동물 예컨대 래빗, 랫트 및 마우스, 및 기타 동물, 예컨대 가내 애완동물 (예컨대 고양이, 개, 말), 농장 동물 및 동물원 동물을 포함한다. 본원에 기술된 방법을 이용한 치료를 필요로 하는 대상은 대상에 존재하는 안과 질환 또는 병상의 상태 측정을 위해, 또는 본원에 기술된 안과 질환 또는 병상에 관련한 위험 인자 또는 증상의 측정을 위해 사용되는, 의료계에서 허용되는 스크리닝 방법에 따라 확인될 수 있다. 임상의는 본원에 기술된 방법 및 제형을 이용하는 치료법을 필요로 하는 환자의 선별에 상기 및 기타 일상적 방법을 사용할 수 있다.
약학 조성물
특정 구현예에서, 알콕실페닐-연결된 아민 유도체 화합물은 순수한 화합물로서 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은, 예를 들어 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))] (이는 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함됨)에 기술된 표준 약학 관례 및 선택된 투여 경로를 근거로 하여 선별된 약학적으로 적합한 또는 허용 가능한 담체 (또한 본원에서 약학적으로 적합한 (또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한 (또는 허용 가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한 (또는 허용 가능한) 담체로서 지칭됨)와 조합될 수 있다.
따라서, 본원에 기술된 화합물 중 하나 이상의 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 전구약물, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 산 염 수화물, N-산화물 또는 등정형의 결정성 형태를 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및, 임의로는, 기타 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학 조성물이 본원에 제공된다. 담체(들) (또는 부형제(들))는 조성물의 기타 성분과 상용화가 가능하고, 조성물의 수용자 (즉, 대상)에게 해롭지 않은 경우, 허용 가능하거나 또는 적합하다. 약학적으로 허용 가능한 또는 적합한 조성물은 안과적으로 적합한 또는 허용 가능한 조성물을 포함한다.
따라서, 또 다른 구현예는 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 (A)~(E), (I), (II), (IIa), (IIb)의 구조를 갖는 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다:
따라서, 또 다른 구현예는 호변이성질체 또는 호변이성질체의 혼합물로서, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 전구약물로서 하기 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
화학식 (I)
Figure pct00114
[식 중,
R1 및 R2는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR6, -NR7R8 또는 카르보시클릴이거나; 또는
R1 및 R2는 옥소를 형성하고;
R3 및 R4는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R5는 알킬, 카르보시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬이고, 여기서 헤테로시클릴은 하나 이상의 산소, 또는 헤테로아릴이 단일환형인 헤테로아릴알킬을 포함하고;
R6은 수소 또는 알킬이고;
R7 및 R8은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 또는 -C(=O)R9이거나; 또는
R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
X는 -C(R9)(R10)- 또는 -O-이고;
R9 및 R10은 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR6, -NR11R12 또는 카르보시클릴이거나; 또는 R9 및 R10은 옥소를 형성하고;
R11 및 R12는 각각 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13이거나; 또는
R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
R13은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴임].
다양한 구현예는 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 하기 화학식 (II), (IIa) 및 (IIb) 중 임의 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다:
화학식 (II)
Figure pct00115
화학식 (IIa)
Figure pct00116
화학식 (IIb)
Figure pct00117
[식 중, R1, R2 , R3, R4, R5, R9, R10, R14, R15 , R16, R17 및 R18은 상기 및 본원에 정의된 바와 같음].
부가적인 구현예에서는, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 하기 화학식 (A)의 화합물 또는 호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 수화물, 염, N-산화물 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물이다:
화학식 (A)
Figure pct00118
[식 중,
Z는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 옥소를 형성하고;
R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R36 및 R37은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
R5는 C5-C15 알킬 또는 카르보시클리알킬이고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)- 또는 -C(=N-OR35)-이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R13, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
R6, R19, R30, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 단, R5는 2-(시클로프로필)-1-에틸 또는 비치환된 노르말 알킬이 아님].
약학 조성물 (예를 들어, 경구 투여 또는 주사 전달 또는 조합 장치용 또는 점안액으로서의 적용용)은 액체 또는 고체의 형태일 수 있다. 액체 약학 조성물은, 예를 들어, 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수, 바람직하게는 생리학적 식염수, 링거 용액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매질로서 기능할 수 있는 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 항미생물제; 항산화제; 킬레이트제; 완충액 및 등장성 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로오스. 비경구 제제는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰풀, 일회용 실린지 또는 다중 용량 바이알에 담겨있을 수 있다. 생리학적 식염수가 부형제로서 흔히 사용되며, 주사가능한 약학 조성물 또는 안구로 전달되는 조성물은 바람직하게는 살균상태이다.
하나 이상의 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은 인간 또는 기타 비인간 척추동물에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 실질적으로 순수하여, 예를 들어, 합성 방법의 단계 중 하나 이상에서 생성된 부산물 또는 오염성 중간체와 같은 기타 유기 소형 분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만으로 함유한다. 다른 구현예에서는, 하나 이상의 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 조합물이 투여될 수 있다.
알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물, 예를 들어, 경구, 비경구, 안내, 정맥내, 복강내, 비내 (또는 점막 멤브레인, 예를 들어, 코, 인후 및 기관지 튜브로의 기타 전달 방법)를 포함하는 임의의 적절한 수단에 의해 또는 안구로의 국부 투여에 의해 또는 안내 또는 안구주위 장치에 의해 대상에 전달될 수 있다. 국부 투여 양태는, 예를 들어, 점안액, 안내 주입 또는 안구주위 주입을 포함할 수 있다. 안구주위 주입은 전형적으로 합성 이성질체화 억제제, 즉, 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 결막 하 또는 텐논 (Tennon)의 공간 (안구를 덮는 섬유성 조직의 바로 아래)으로의 주입을 포함한다. 안내 주입은 전형적으로 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 유리체로의 주입을 포함한다. 특정 구현예에서, 투여는, 예컨대 점안액 또는 경구 투약 형태에 의해 또는 조합된 장치로서, 비-침습적이다.
알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은 약학적으로 허용 가능한 (적합한) 담체 또는 비히클 뿐 아니라 당업계에서 통상 사용되는 기술을 이용하여 투여용으로 제형화될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 또는 적합한 담체는 안과적으로 적합한 또는 허용 가능한 담체를 포함한다. 담체는 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 용해도에 따라 선택된다. 적합한 안과적 조성물은, 예컨대 점안액, 주입 등에 의해 안구에 국부적으로 투여가능한 것들을 포함한다. 점안액의 경우, 제형은 또한, 예를 들어, 안과적 상용화제, 예컨대 등장화제, 예컨대 염화나트륨, 농축 글리세린 등; 완충제, 예컨대 나트륨 포스페이트, 나트륨 아세테이트 등; 계면활성제, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트 (또한 폴리소르베이트80이라 칭함), 폴리옥실 스테아레이트 40, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 등; 안정화제, 예컨대 나트륨 시트레이트, 나트륨 에덴테이트 등; 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 파라벤 등; 및 기타 성분을 임의 포함할 수 있다. 보존제는, 예를 들어 약 0.001 내지 약 1.0% 중량/부피의 수준으로 이용될 수 있다. 제형의 pH는 통상 안과적 제형으로 허용 가능한 범위 내, 예컨대 약 pH 4 내지 8의 범위 내에 있다.
주사용으로, 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은 주사가능 리포좀 용액, 저속화-방출 중합체 시스템 등의 형태로 주입 등급 식염수 용액 내에 제공될 수 있다. 안내 및 안구주위 주입은 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, [Spaeth, Ed., Ophthalmic Surgery: Principles of Practice, W. B. Sanders Co., Philadelphia, Pa., 85-87, 1990]을 포함하는 수많은 문헌에 기술되어 있다.
비로 (nasal passage), 인후 및 기도로의 전달을 포함하는 점막 경로를 통한, 본원에 기술된 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물의 전달을 위하여, 조성물은 에어로졸의 형태로 전달될 수 있다. 화합물은 점막내 전달을 위한 분말 형태 또는 액체 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 적합한 추진제, 예컨대 탄화수소 추진제 (예를 들어, 프로판, 부탄, 이소부텐)로 가압 에어로졸 용기를 통해 전달될 수 있다. 조성물은 비-가압 전달 시스템 예컨대 호흡 보조기 또는 분무기를 통해 전달될 수 있다.
적합한 경구 투약 형태는, 예를 들어, 정제, 알약, 향낭 또는 메틸셀룰로오스 또는 소화관에서 쉽게 용해되는 또 다른 적합한 물질의 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 적합한 비독성 고체 담체가 사용될 수 있고, 예를 들어, 약품 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈쿰, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 마그네슘 카르보네이트 등이 포함된다. (예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005) 참조).
본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은 지효성 또는 완효성으로 제형될 수 있다. 이러한 조성물은 일반적으로 잘 알려진 기술을 이용해 제조할 수 있고, 예를 들어, 경구, 안구주위, 안내, 직장내 또는 피하 이식에 의하거나 또는 원하는 표적 부위에서의 이식에 의해 투여될 수 있다. 지효성 제형은 담체 매트릭스에 분산되어 있고/있거나, 속도 조절 멤브레인에 의해 둘러싸여진 저장소 내에 담겨있는 작용제를 포함할 수 있다. 이러한 제형 내에서의 사용을 위한 부형제는 생체적합성을 가지며, 또한 생분해성일 수 있고; 바람직하게는 제형이 비교적 일정한 수준의 활성 성분 방출을 제공한다. 지효성 제형 내에 담기는 활성 화합물의 양은 이식 부위, 방출의 속도 및 예상 기간, 및 치료 또는 예방될 상태의 특성에 의존한다.
안구 경로를 통해 투여되는 약물 또는 조성물의 전신 약물 흡수는 당업자에게 알려져 있다 (예를 들어, Lee 등, Int. J. Pharm. 233:1-18 (2002) 참조). 한 구현예에서는, 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은 국소적 안구 전달 방법에 의해 전달된다 (예를 들어, Curr. Drug Metab. 4:213-22 (2003) 참조). 조성물은 점안액, 고약 또는 연고 등, 예컨대, 수성 점안액, 수성 안과 현탁액, 비-수성 점안액, 및 비-수성 안과 현탁액, 겔, 안과 연고 등의 형태일 수 있다. 겔의 제조를 위해, 예를 들어, 카르복시비닐 중합체, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 에틸렌 말레산 무수물 중합체 등이 사용될 수 있다.
본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물의 용량은 환자 (예를 들어, 인간)의 상태, 즉, 질환의 단계, 일반적 건강 상태, 연령 및 의료계의 숙련자가 용량 결정에 이용할 기타 인자에 따라 다를 수 있다. 조성물이 점안액으로서 사용되는 경우, 예를 들어, 단위 용량 당 1 내지 수 개의 점적, 바람직하게는 1 또는 2 점적 (1 점적 당 약 50 μl)이 매일 약 1 내지 약 6회 적용될 수 있다.
약학 조성물은 의료계의 숙련자에 의해 결정되는 바와 같이 치료 (또는 예방)될 질환에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 용량 및 적합한 기간 및 투여 빈도는 환자의 상태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 특정 형태의 활성 성분, 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 용량 및 치료 요법은 조성물(들)을 치료적 및/또는 예방적 이득 (예를 들어, 개선된 임상 결과, 예컨대 더욱 빈번한 완전한 또는 부분적 완화, 또는 더욱 오랜 기간의 질환-부재 및/또는 전반적 생존 또는 증상 중증도의 경감)을 제공하기에 충분한 양으로 제공한다. 예방 용도를 위해, 용량은 망막 뉴런 세포의 신경 변성 및/또는 기타 성숙 망막 세포 예컨대 RPE 세포의 변성과 연관된 질환의 발병을 방지, 지체시키거나 또는 중증도를 경감시키기에 충분해야 한다. 최적 용량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시험을 이용하여 결정할 수 있다. 최적 용량은 환자의 체질량, 중량 또는 혈액 부피에 의존할 수 있다.
알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물의 용량은 임상 현황, 대상의 상태 및 연령, 투약 형태 등에 따라 적합하게 선택될 수 있다. 점안액의 경우, 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은 단일 용량 당, 예를 들어, 약 0.01 mg, 약 0.1 mg 또는 약 1 mg으로부터 약 25 mg까지, 약 50 mg까지, 약 90 mg까지 투여될 수 있다. 점안액은, 필요에 따라, 1일 당 1회 이상 투여될 수 있다. 주사의 경우, 적합한 용량은, 예를 들어, 1주일 당, 약 0.0001 mg, 약 0.001 mg, 약 0.01 mg 또는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 내지 약 25 mg, 내지 약 50 mg 또는 내지 약 90 mg 의 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물 1 내지 7회일 수 있다. 다른 구현예에서는, 약 1.0 내지 약 30 mg의 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물이 1주일 당 1 내지 7회 투여될 수 있다.
경구 복용량은 전형적으로 1.0 내지 1000 mg의 범위로, 1일 당 1 내지 4회 이상의 범위일 수 있다. 경구 투여를 위한 예시적 용량 범위는 1일 당 10 내지 250 mg 1 내지 3회이다. 조성물이 액체 제형인 경우, 조성물은 담체의 단위 부피 당 특정 질량 또는 중량 (예를 들어, 1.0 내지 1000 mg)에서 0.1% 이상의 활성 화합물, 예를 들어, 약 2% 내지 약 60%를 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기술된 하나 이상의 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물은 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제 또는 방지하는 시점에서 및 조건 하에서 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 수면 시작 적어도 30분 (1/2시간) 이전, 60분 (1시간) 이전, 90분 (1.5시간) 이전 또는 120분 (2시간) 이전에 대상에 투여된다. 특정 구현예에서, 화합물은 밤에 대상의 수면 이전에 투여될 수 있다. 다른 구현예에서는, 낮 동안이나 또는 정상광 조건 하에서도, 대상을 빛이 제거된 환경에 둠으로써, 예컨대 대상을 암실에 두거나 또는 대상의 안구 위에 안구 마스크를 적용시킴으로써, 빛 자극을 차단 또는 제거할 수 있다. 빛 자극이 상기 방식으로 또는 당업계에서 고려되는 기타 방식으로 제거될 때, 작용제가 수면 전에 투여될 수 있다.
막대 광수용체 세포의 암순응의 방지 또는 억제를 위해 투여될 수 있는 화합물의 용량은 임상 현황, 대상의 상태 및 연령, 투약 형태 등에 따라 적합하게 선택될 수 있다. 점안액의 경우, 화합물 (또는 화합물을 포함하는 조성물)이 단일 용량 당, 예를 들어, 약 0.01 mg, 약 0.1 mg 또는 약 1 mg으로부터 약 25 mg까지, 약 50 mg까지, 약 90 mg까지 투여될 수 있다. 주사의 경우, 적합한 용량은, 수면에 앞서 또는 모든 빛 공급원으로부터 대상을 격리시키에 앞서, 1주일 당 1 내지 7일 사이의 임의의 일수에 투여되는, 예를 들어, 약 0.0001 mg, 약 0.001 mg, 약 0.01 mg 또는 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 내지 약 25 mg, 내지 약 50 mg 또는 내지 약 90 mg의 화합물일 수 있다. 특정 다른 구현예에서는, 점안액 또는 주사에 의한 화합물의 투여를 위해, 용량이 1~10 mg(화합물)/kg(대상의 체중)이다 (즉, 예를 들어, 체중 80 kg의 대상을 위한 용량 당 총 80~800 mg). 다른 구현예에서는, 약 1.0 내지 약 30 mg의 화합물이 1주일 당 1 내지 7회 투여될 수 있다. 경구 복용량은 전형적으로 1주일 당 1 내지 7일 중 임의의 일수에 투여되는, 약 1.0 내지 약 1000 mg의 범위일 수 있다. 경구 투여를 위한 예시적 용량 범위는 수면 전 1일 당 약 10 내지 약 800 mg 1회이다. 다른 구현예에서는, 조성물이 유리체내 투여로 전달될 수 있다.
또한 본원에 기술된 화합물 및 약학 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체 및 본원에 기술된 알콕시페닐-연결된 아민 유도체 화합물 중 하나 이상을 포함하는 조성물은, 본원에 기술되거나 또는 당업계에서 수행되는 방법 중 어느 하나에 따라 화합물을 합성한 후, 상기 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 제형화하는 것에 의해 제조될 수 있다. 조성물의 제형은 적절할 것이며, 여러 인자 (비제한적으로, 전달 경로, 용량 및 화합물의 안정성 포함)에 의존할 것이다.
본 발명 개시의 견지에서 기타 구현예 및 용도가 당업자에게 명백할 것이다. 하기 실시예는 단지 다양한 구현예에 대한 예시로서 제공되며, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구항에서 명확히 개시된다. 본 발명의 원리가 이용되는 예시적 구현예를 개시하는 하기 상세한 설명 및 하기의 첨부 도면을 참고함으로써 본 발명의 특징 및 장점이 더욱 잘 이해될 것이다:
도 1은 마우스 모델에서의 실시예 4의 화합물 (화합물 4)에 의한 이성화효소 활성의 시간-의존적 억제를 설명한다. 각각의 처리군에는 5마리 동물이 포함되었다. 오차 바 (bar)는 표준 오차에 상응한다.
도 2는 생체내 마우스 모델에서의 화합물 4에 의한 이성화효소 활성의 농도-의존적 억제를 설명한다.
도 3은 화합물이 1주 동안 매일 투여되었을 경우 화합물 4에 의한 이성화효소 활성의 농도-의존적 억제를 설명한다.
도 4는 이성화효소 검정에서의 실시예 28의 화합물 (화합물 28)에 의한 이성화효소 활성의 농도-의존적 억제를 설명한다.
도 5는 마우스 모델에서의 화합물 28에 의한 이성화효소 활성의 시간-의존적 억제를 설명한다. 각각의 처리군에는 4마리 동물이 포함되었다. 오차 바는 표준 오차에 상응한다.
도 6은 생체내 마우스 모델에서의 화합물 28에 의한 이성화효소 활성의 농도-의존적 억제를 설명한다. 처리군에는 8마리 동물이 포함되었다. 오차 바는 표준 오차에 상응한다.
도 7은 광 처리 (1시간 동안 8,000 럭스의 백색광)에 대한 노출 전에 화합물 4로 처리된 마우스의 망막 (군 당 10마리 동물)에 대한 광 손상의 농도-의존적 억제를 설명한다. 오차 바는 표준 오차에 상응한다.
도 8은 화합물 4를 받은 성인 BALB/c 마우스 (군 당 4마리 마우스)에서의 암순응 (scotopic) b-파 진폭의 농도-의존적 억제를 설명한다.
도 9는 명순응 (photopic) V최대 상에서의 화합물 4의 효과를 설명한다. 고체선은 평균을 나타내고 점선은 매개변수에 대한 상위 및 하위 한계를 나타낸다 (군 당 3마리 마우스). 오차 바는 표준 오차에 상응한다.
도 10은 3개월 동안 화합물 4로 처리된 마우스의 안구에서의 A2E 함량을 설명한다 (n = 10; 5마리 수컷 및 5마리 암컷).
도 11은 노화된 BALB/c 마우스 (10개월령)에서의 A2E 수준 감소에 대한 화합물 4의 효과를 설명한다.
달리 명시되지 않는 한, 시약 및 용매는 시중의 공급자로부터 받은 상태로 사용하였다. 일반적으로 수분에 민감하다고 여겨지는 합성 변형에 대해 무수 용매를 사용하였다 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 박막 크로마토그래피 (TLC)는 달리 명시되지 않는 한 실리카 겔 상에서 수행하였다. 구배 플래시 컬럼 크로마토그래피는 Biotage 기구 상에서 수행하였다. 양성자 및 탄소 핵 자기 공명 스펙트럼은 명시된 바와 같이 Varian 400/54 (양성자에 대하여는 400 MHz에서, 그리고 탄소에 대하여는 125 MHz) 상에서 수득하였다. 스펙트럼은 ppm (δ)으로 제공되며, 커플링 상수, J는 헤르츠 (Hertz)로 보고된다. 잔류 양성자화된 용매를 양성자 및 탄소 스펙트럼용 표준 피크로서 사용하였다.
표준 용매 구배 프로그램을 사용하여 220 nm에서 검출하는, Gemini C18 컬럼 (150 x 4.6 mm, 5μ, Phenomenex)을 사용하여 RP HPLC 분석을 수득하였다.
방법 1
Figure pct00119
방법 2
Figure pct00120
다이오드 정렬 검출을 갖는 Chiralpak IA 컬럼 (4.6 mm x 250 mm, 5μ)을 사용하여 키랄 HPLC 분석을 수득하였다. 사용된 용리액은 95% 헵탄, 5% EtOH: 0.1% 에탄설폰산이었다. 유속은 1 mL/분이고; 컬럼 온도는 25℃였다.
하기 실시예 1~196은 본원에 기술된 화합물의 제조를 설명한다.
실시예 1
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-아민
Figure pct00121
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-아민을 하기 도식 1에 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 1
Figure pct00122
단계 1: 아세톤 (20 mL) 중 3-요오도페놀 (1) (1.1 g, 5 mmol), 브로마이드 2 (2.1 mL, 15 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (2.07 g, 15 mmol)의 혼합물을 환류 하 하룻밤 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각한 후 감압 하 농축하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 구분시키고, 유기층을 10% 수성 수산화나트륨 이후 염수로 세척하고, MgSO4로 검조시키고, 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 30% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 에테르 3을 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (1.08 g, 68%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.13-7.26 (m, 2H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dq, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-1.77 (m, 6H), 0.95-1.28 (m, 5H).
단계 2: 아세틸렌 4의 제조: 아르곤 하 DMF (200 mL) 중 프로파르길 브로마이드 (톨루엔 중 80% 용액 50 g, 336 mmol)의 얼음 냉각된 혼합물에, 칼륨 프탈이미드 (64.7 g, 350 mmol)를 깔때기를 통해 첨가하였다. 깔때기를 추가적인 DMF (50 mL)로 헹구었다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 하룻밤 동안 교반하였다. 셀라이트 (Celite)를 통한 여과로 혼합물로부터 고체를 제거한 후, 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에서 구분시키고, 조합된 유기물을 물 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용액을 감압 하 농축하여 회백색 (off-white) 고체를 수득하였다. 생성물을 물에 현탁하고, 고주파 분해하고, 생성된 고체를 여과로 수집하였다. 진공 하 건조시킨 후, 고체를 헥산으로 가루화하고, 여과로 수집하고 건조시켜, 아세틸렌 4를 약간 회백색의 고체로서 수득하였다. 수율 (49.7 g, 80%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85-7.93 (m, 4H), 4.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 1H).
THF (10 mL) 중 요오디드 3 (1.00 g, 3.16 mmol), 아세틸렌 4 (0.643 g, 3.5 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드 (0.042 g, 0.06 mmol, 구리 (I) 요오디드 (0.011 g, 0.06 mmol), 트리-(o-톨릴)포스핀 (0.037 g, 0.12 mmol) 및 트리에틸아민 (3 mL)의 혼합물을 탈기체하고 (진공/아르곤), 아르곤 하 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축한 후 소량의 디클로로메탄으로 희석하였다. 플래시 크로마토그래피 (5 → 40% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여, 프탈이미드 5를 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.7 g, 59%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85-7.93 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.74 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.60-1.76 (m, 6H), 0.94-1.26 (m, 5H).
단계 3: EtOH (10 mL) 중 프탈이미드 5 (0.7 g, 1.85 mmol)의 용액에, 하이드라진 일수화물 (0.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후 여과하였다. 여과물을 감압 하 농축하고 잔류물을 EtOAc (50 mL)에 현탁하고, 생성물을 여과로 수집하여 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용된 아민 6을 수득하였다.
단계 4: 아르곤 하 EtOH (10 mL) 중 아민 6 (이전 단계)의 용액에, 10% Pd/C (0.1 g)를 첨가하였다. 플라스크를 수소로 채우고, 혼합물을 수소 기구 (balloon of hydrogen) 하에 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 0.45 μM 필터를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (80 → 100% (9:1 EtOAc: 7M NH3, MeOH 중)-헥산 구배)로 정제하여 실시예 1을 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (0.192 g, 42%, 두 단계에 대함): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 3H), 3.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.47-2.55 (m, 2H), 1.71-1.75 (m, 1H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.26-1.40 (m, 9H), 0.84-0.87 (m, 5H).
실시예 2
3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00123
3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-1-아민을 하기 도식 2에 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 2
Figure pct00124
단계 1: 아르곤 하 THF (7 mL) 중 페놀 1 (0.66 g, 3 mmol), 알코올 7 (0.49 mL, 3.1 mmol 및 PPh3 (0.865 g, 3.3 mmol)의 용액에, 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.44 mL, 3.3 mmol)을 빠르게 교반하면서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (5 → 50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 에테르 8을 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (0.995 g, 정량적): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.24-7.26 (m, 2H), 7.01-7.06 (m, 1H), 6.91-6.94 (m, 1H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.70-1.73 (m, 1H), 1.25-1.38 (m, 8H), 0.84-0.87 (m, 6H).
단계 2: 실시예 1에서 기술한 방법에 따라 에테르 8을 아세틸렌 4와 커플링시켜, 프탈이미드 9를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.77 g, 69%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85-7.93 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 1H), 6.91-6.96 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.69-1.71 (m, 1H), 1.23-1.37 (m, 8H), 0.82-0.85 (m, 6H).
단계 3: 실시예 1에서 사용된 방법에 따라 프탈이미드 9를 하이드라진으로 탈보호시켜, 다음 단계에서 추가적인 정제 없이 사용된 아민 10을 수득하였다.
단계 4: 실시예 1에서 사용된 방법에 따라 알킨 10을 수소화하여 실시예 2를 수득하였다. 수율 (0.291 g, 56%, 두 단계에 대함): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67-6.71 (m, 3H), 3.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47-2.52 (m, 8H), 1.55-1.80 (m, 8H), 1.12-1.32 (m, 5H), 0.96-1.06 (m, 2H).
실시예 3
3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00125
3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 1에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 1-브로모-2-에틸부탄과 페놀 1과의 알킬화로 1-(2-에틸부톡시)-3-요오도벤젠을 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (1.29 g, 85%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24-7.28 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.0, 1H), 6.94 (dq, J = 8.0, 0.8, 1H), 3.83 (d, J = 5.6, 2H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.28-1.44 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2, 6H).*
단계 2: 1-(2-에틸부톡시)-3-요오도벤젠을 아세틸렌 4와 커플링시켜 2-(3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로프-2-이닐)이소인돌린-1,3-디온을 옅은 오렌지색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.80 g, 53%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.93 (m, 4H), 7.22 (dd, J = 9.2, 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.53-1.59 (m, 1H), 1.30-1.43 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 3: 2-(3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로프-2-이닐)이소인돌린-1,3-디온을 하이드라진으로 탈보호시켜, 다음 단계에서 추가적인 정제 없이 사용된 3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로프-2-인-1-아민을 수득하였다.
단계 4: 3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로프-2-인-1-아민을 수소화시켜 실시예 3을 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (0.320 g, 63%, 두 단계에 대함: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69-6.73 (m, 3H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.55-1.62 (m, 3H), 1.33-1.45 (m, 6H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 4
3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00126
3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올을 하기 도식 3에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 3
Figure pct00127
단계 1: 디에틸 아조디카르복실레이트의 첨가를 0℃에서 실행하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 2에 대해 주어진 방법에 따라 3-하이드록시벤즈알데히드 (11) (2.3 g, 18.9 mmol)의 시클로헥실메탄올 (12) (2.1 g, 18.9 mmol)과의 커플링을 수행하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 가루화시켰다. 생성된 백색 ppt를 여과로 제거하였다. 가루화 및 여과를 반복하였다. 여과물을 실리카 (용리액 10% EtOAc-헥산)를 통해 재여과하고, 감압 하 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 20% EtOAc-헥산 구배) 이후 불순 분획의 제조용 TLC (25% EtOAc-헥산)로 정제하여 에테르 13을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.6 g, 39%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 7.45-7.5 (m, 2H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 3.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.58-1.73 (m, 4H), 1.10-1.28 (m, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H).
단계 2: 아르곤 하 무수 THF (20 mL) 중 아세토니트릴 (0.578 mL, 10.99 mmol)의 -78℃ 용액에, LDA 용액 (THF중 2M 용액 5.85 mL, 11.73 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. THF (20 mL) 중 알데히드 13 (1.6 g, 7.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (20 → 60% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 알코올 14를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.3 g, 68%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.31 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 6.85-6.88 (m, 1H), 5.00 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.75 (s, 1H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.14-1.36 (m, 4H), 1.01-1.10 (m, 2H).
단계 3: 아르곤 하 건조 THF (20 mL) 중 니트릴 14 (1.3 g, 5 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, LiAlH4 (THF 중 2M 용액 5 mL, 10 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 기체 발생이 중지될 때까지 포화 수성 Na2SO4를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 THF로 헹구었다. 용액을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (5 → 10% MeOH 중 7 M NH3-EtOAc)로 정제하여 실시예 4를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.705 g, 53%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 4.90 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3,12 (br s, 2H), 3.06 (ddd, J = 12.4, 6.0, 4.0 Hz, 1H), 2.90-2.96 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 3H), 1.67-1.81 (m, 6H), 1.15-1.34 (m, 3H), 0.99-1.09 (m, 2H).
실시예 5
3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure pct00128
3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-온을, 하기 도식 4에 나타낸 방법에 따라 3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올에서 시작하여 제조하였다.
도식 4
Figure pct00129
단계 1: THF (5 mL) 중 3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올 (0.300 g, 1.14 mmol)의 용액에 Boc2O (0.249 g, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 생성물 15를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 디클로로메탄 (5 mL) 중 화합물 15 (대략 1.14 mmol)의 용액에 피리디늄 클로로크로메이트 (0.295 g, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 셀라이트를 첨가하고 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc-헥산)로 정제하여, 다음 단계에서 정제 없이 사용된 케톤 16을 수득하였다.
단계 3: EtOAc 중 케톤 16 (대략 1.14 mmol)의 용액에 HCl (EtOAc 중 4.2M 용액 2.7 ml, 11.4 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 교반하여, 여과로 수집된 백색 ppt를 수득하고 진공 하 건조시켰다. ppt의 제 2 회분을, 4℃로 냉각한 후 여과물로부터 회수하여, 실시예 5 하이드로클로라이드를 백색 분말로서 수득하였다. 수율 (0.190 g, 56%, 세 단계에 대함): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (br s, 3H), 7.52 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.22, (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 ( t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78-1.81 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 4H), 1.10-1.30 (m, 3H), 0.99-1.09 (m, 2H).
실시예 6
1-아미노-3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-2-올의 제조
Figure pct00130
1-아미노-3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-2-올을 하기 도식 5에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 5
Figure pct00131
단계 1: 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 2에서 주어진 방법에 따라 3-브로모페놀 (17) (5.0 g, 28.9 mmol)과 시클로헥실메탄올 (12) (3.3 g, 28.9 mmol)과의 커플링을 수행하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후 20% 디에틸 에테르-헥산으로 가루화하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (100% 헥산)로 정제하여 에테르 18을 맑은 액체로 수득하였다. 수율 (5.03 g, 65%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06-7.09 (m, 1H), 6.91 (dq, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-2.47 (m, 6H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.95-1.05 (m, 2H).
단계 2: 에테르 18 (2.5 g, 9.29 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 진공 오븐에서 40℃에서 3시간 동안 건조시킨 후, N2 하 냉각하였다. 무수 THF (20 mL)를 첨가하고, 용액을 -78℃로 냉각하고, n-BuLi (헥산 중 1.6M 용액 6.4 mL, 10.2 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반한 후, BF3-디에틸 에테레이트 (1.3 mL, 10.35 mmol)를 첨가한 후 THF (5 mL) 중 에피클로로하이드린 (0.73 mL, 9.31 mmol)을 11분에 걸쳐 부분적으로 적가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 -78℃에서 교반한 후, 물 (5 mL)을 적가하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 MTBE 및 물 사이에서 구분시키고 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:헥산 1:8, 실리카 겔 상으로 예비 흡수하여)로 정제하여 약 90% 순도로 클로로하이드린 19를 수득하였다. 수율 (1.11 g, 42%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72-6.77 (m, 3H), 5.14 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 11.0, 4.5 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.5, 5.3 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.5, 7.4 Hz, 1H), 1.62-1.79 (m, 6H), 1.12-1.28 (m, 3H), 0.84-1.06 (m, 2H).
단계 3: N2 하 무수 DMF (30 mL) 중 클로로하이드린 19 (1.11 g, 3.92 mmol)의 용액에 NaN3 (1.28 g, 19.6 mmol) 및 NaI (0.147 g, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물, 5% 수성 LiCl 및 염수로 세척하였다. 용액을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 생성물을 진공 오븐에서 40℃에서 2시간 동안 건조시겨, 아자이드 20을 정제 없이 사용된 갈색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.11 g, 97% 미정제).
단계 4: N2 하 THF (30 mL) 중 아자이드 20 (1.11 g, 3.84 mmol)의 용액에, PPh3 (1.01 g, 3.85 mmol) 및 물 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 10% 수성 NaHCO3 및 디클로로메탄 사이에서 구분시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 재추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세척한 후 Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (100% 디클로로메탄 이후 85:14:1 (디클로로메탄:EtOH:NH4OH))로 정제하여 40℃에서 하룻밤 동안 진공 오븐에서 건조된 무색 오일을 수득하여, 실시예 6을 정치시 비정질 백색 고체를 형성한 담황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.70 g, 69%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.68-6.74 (m, 3H), 3.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.50-3.52 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 13.3, 5.7 Hz, 1H), 2.49-2.52 (m, 1H), 2.45-2.47 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 12.7, 6.8 Hz, 1H), 1.62-1.80 (m, 6H), 1.16-1.26 (m, 3H), 0.99-1.05 (m, 2H).
실시예 7
2-(3-(시클로헥실메톡시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00132
2-(3-(시클로헥실메톡시)페녹시)에탄아민을 하기 도식 6에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 6
Figure pct00133
단계 1: 무수 THF (60 mL) 중 페놀 21 (1.74 g, 11.44 mmol), 알코올 22 (2.25 g, 11.77 mmol) 및 PPh3 (3.30 g, 12.58 mmol)의 용액에, THF (20 mL) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (2.30 g, 13.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 감압 하 농축하였다. 헥산을 고무질의 고체에 첨가하여 현탁액을 형성시켰다. 고체가 여과로 제거된 미세 침전물로 변화할때까지 EtOAc를 천천히 첨가하였다. 여과물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 70% EtOAc-헥산 구배, CH2Cl2 중 농축된 용액으로서 로딩)로 정제하여 에테르 23을 수득하였다. 수율 (1.30 g, 38%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.86 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 (dq, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.66 (dq, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H).
단계 2: 에테르 23 (1.34 g, 4.11 mmol)을 고온의 EtOH (30 mL)에 용해하였다. 실온으로 냉각한 후, EtOH 중 NaOEt (2.68M 용액 2 mL, 5.36 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하 실온에서 35분 동안 교반하였다. 추가적인 EtOH 중 NaOEt (2.68M, 0.60 mL, 1.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 35분 동안 교반하였다. 수성 NaHSO4 (3.0 mL), 포화 수성 NH4Cl (10 mL) 및 염수 (50 mL)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 100% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 페놀 24를 수득하였다. 수율 (0.4921 g, 42%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.86 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), d 6.39-6.46 (m, 3H), 5.35 (br s, 1H), 4.19 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
단계 3: 무수 THF (3 mL) 중 PPh3 (0.498 g, 1.90 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, THF (2 mL) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.3508 g, 2.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얼음 냉각된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. THF (2 mL) 중 시클로헥실메탄올 (0.1182 g, 1.04 mmol)을 첨가한 후, THF (2 mL) 중 페놀 24 (0.2841 g, 0.9993 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 추가적인 시클로헥실메탄올 (0.1194 g, 1.308 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.354 g, 2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 간단히 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 100% EtOAc-헥산 구배, 디클로로메탄 중 농축 용액으로서 로딩, 2회 반복)로 정제하여 에테르 25를 수득하였다. 수율 (0.1983 g, 52%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.81 (m, 2H), 7.63-7.76 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.35-6.41 (m, 3H), 4.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.59-1.79 (m, 5H), 1.07-1.27 (m, 4H), 0.85-0.99 (m, 2H).
단계 4: 실온에서의 EtOH (5 mL) 중 에테르 25 (0.1443 g, 0.379 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물 (0.1128 g, 2.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류 하 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 헥산으로 가루화하였다. 침전물을 셀라이트를 통한 여과로 제거하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (75 → 100% (5:5:1 헥산:EtOAc:7M NH3, MeOH 중) 헥산)으로 정제하여 실시예 7을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.0337, g, 36%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10-7.14 (m, 1H), 6.43-6.47 (m, 3H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.61-1.75 (m, 5H), 1.48 (br s, 2H), 1.10-1.28 (m, 4H), 0.95-1.05 (m, 2H).
실시예 8
2-(3-(벤질옥시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00134
2-(3-(벤질옥시)페녹시)에탄아민을 실시예 7에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: MeOH (20 mL) 중 아세테이트 23 (3.10 g, 9.50 mmol)의 현탁액에 6M 수성 HCl (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 60℃에서 15분 동안 가열하였다. 추가적인 MeOH (10 mL)를 첨가하고, 모든 물질이 용해될 때까지 혼합물을 가열하였다. 추가적인 6M HCl (5 mL)을 첨가하고 혼합물을 처음 가열한 후, 60℃에서 15분 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 물 (대략 50 mL)을 혼합물에 첨가하고, 생성 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 헥산으로 세척한 후 진공 데시케이터에서 건조시켜 페놀 24를 수득하였다. 수율 (2.27 g, 84%).
단계 2: 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 60℃에서 1시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 2에서 사용된 방법에 따라 페놀 24를 벤질 알코올과 커플링시켰다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 헥산을 잔류물에 첨가하여 현탁액을 형성하였다. 고무질 고체가 여과로 제거된 침전물로 바뀔 때까지 EtOAc를 천천히 첨가하고 여과물을 감압 하 농축하였다. 크로마토그래피 (10 → 40% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 벤질 알코올로 오염된 2-(2-(3-(벤질옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다. 미정제 혼합물을 헥산으로 가루화하고, 생성물을 여과로 수집하여 2-(2-(3-(벤질옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 미세 결정질 분말로서 수득하였다. 수율 (0.7110 g, 65%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.87 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 5H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48-6.57 (m, 3H), 5.01 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 3: 반응 혼합물을 60℃에서 23시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 6에서 사용된 방법에 따라 2-(2-(3-(벤질옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호하였다. 실시예 8을 무색 오일로서 단리하였다. 수율 (0.3913 g, 85%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.45 (m, 5H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52-6.61 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.34 (br s, 2H).
실시예 9
2-(3-(시클로헵틸메톡시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00135
2-(3-(시클로헵틸메톡시)페녹시)에탄아민을 실시예 7에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: THF (350 mL) 중 시클로헵탄 카르복실산 (83 g, 0.58 mol)의 얼음 냉각된 용액에 BH3-THF (THF 중 1M 용액 700 mL, 0.70 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 가온한 후, MeOH (300 mL)를 처음 적가한 후 보다 빨리 첨가하여, 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 EtOAc 및 수성 NaHCO3 사이에서 구분시키고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하 농축하였다. 증류 (19 Torr에서 96℃)로 정제하여 순수 시클로헵틸메탄올을 수득하였다. 수율 (58.3 g, 78%). 1H NMR (DMSO-d6) δ 4.36 (dt, J = 3.5, 1.9 Hz, 1H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.34-1.69 (m, 11H), 1.02-1.10 (m, 2H).
단계 2: 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후 60℃에서 1시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 2에서 사용된 방법에 따라 페놀 24를 시클로헵틸메탄올과 커플링시켰다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하 농축한 후 10% EtOAc-헥산을 첨가하였다. 혼합물을 고주파 분해하고 교반하고, 침전물을 여과로 제거하였다. 여과물을 감압 하 농축하였다. 크로마토그래피 (20% EtOAc-헥산)로 정제하여 2-(2-(3-(시클로헵틸메톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다. 수율 (0.3465 g, 51%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.79-1.95 (m, 3H), 1.42-1.71 (m, 8H), 1.20-1.34 (m, 2H).
단계 3: 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 7에서 사용된 방법에 따라 2-(2-(3-(시클로헵틸메톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호하였다. 실시예 9를 무색 오일로서 단리하였다. 수율 (0.3913 g, 85%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47-6.51 (m, 3H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.82-2.0 (m, 3H), 1.24-1.73 (m, 12H).
실시예 10
1-((3-(3-아미노프로필)페녹시)메틸)시클로헥산올의 제조
Figure pct00136
1-((3-(3-아미노프로필)페녹시)메틸)시클로헥산을 하기 도식 7에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
도식 7
Figure pct00137
단계 1: 시클로헥세닐메탄올 (26)의 제조: 아르곤 하 디에틸 에테르 (100 mL) 중 1-시클로헥센-1-카르복실산 (5.0 g, 39.7 mmol)의 0℃ 용액에, LiAlH4의 용액 (THF 중 2M 용액 22 mL, 44.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후, 이를 하룻밤 동안 교반하였다. 이후 교반하면서 물 (10 mL)을 적가하여 혼합물을 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고 감압 하 농축하여 시클로헥세닐메탄올 (26)을 수득하였다. 수율 (3.6 g, 82% 미정제): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.71 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 1.68-1.77 (m, 4H), 1.11-1.38 (m, 4H).
단계 2: 디클로로메탄 (20 mL) 중 시클로헥세닐메탄올 (26) (1.76 g, 15.69 mmol) 및 Na2CO3 (5.05 g, 47.6 mmol)의 현탁액에, 메타-클로로퍼옥시벤조산 (최대 77%, 4.58 g, <20.4 mmol)을 천천히 첨가하였다. 기체 발생이 일어났다. 추가적인 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 구분하였다. 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압 하 농축하여 에폭시드 27을 수득하였다. 수율 (1.59 g, 79%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 6.4, 1H), 3.25 (d, J = 3.2, 1H), 1.65-2.0 (m, 4H), 1.41-1.52 (m, 2H), 1.22-1.32 (m, 2H).
단계 3: 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 것을 제외하고는, 실시예 2에서 사용된 방법에 따라 에폭시드 27을 3-브로모페놀과 커플링시켰다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하였다. 헥산을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 고주파 분해하고 교반하고, 침전물을 여과 제거하였다. 감압 하 농축 후, 플래시 크로마토그래피 (20% EtOAc-헥산)로 정제하여 에폭시드 28을 수득하였다. 수율 (1.3649 g, 68%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07-7.15 (m, 3H), 6.83-6.86 (m, 1H), 3.93 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.56-2.04 (m, 4H), 1.42-1.54 (m, 2H), 1.23-1.38 (m, 2H).
단계 4: LiAlH4 (1.25 당량)를 2 분주액으로 20분으로 구분하여 첨가하고 혼합물을 45분 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 4에서 사용된 방법에 따라 에폭시드 28을 알코올 29로 환원시켰다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 30% EtOAc-헥산 구배)로 정제된 미정제 화합물을 제공한 실시예 4에서와 같이 마무리 작업하여 알코올 29를 수득하였다. 수율 (1.0589 g, 78%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08-7.16 (m, 3H), 6.84-6.86 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.49-2.03 (m, 10H).
단계 5: N-알릴-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (30)의 제조: THF (40 mL) 중 에틸 트리플루오로아세테이트 (15 mL, 142.2 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 알릴아민 (12 mL, 57.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온한 후, 55분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축한 후, 잔류물을 진공 하 건조하여 아세트아미드 30을 수득하였다. 수율 (18.79 g, 98%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (br s, 1H), 5.79-5.89 (m, 1H), 5.23-5.29 (m, 2H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
알코올 29 (1.0589 g, 3.71 mmol), N-알릴-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (30) (0.6505 g, 4.25 mmol), 트리-(o-톨릴)포스핀 (0.0631 g, 0.207 mmol), Pd(OAc)2 (0.0558 g, 0.249 mmol), Et3N (3 mL, 21.5 mmol) 및 무수 DMF (10 mL)의 혼합물을 아르곤으로 거품이 일게 하여 탈기체하고, 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하 농축하였다. EtOAc를 잔류물에 첨가하고, 생성된 침전물을 여과 제거하였다. 여과물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 70% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 알코올 31을 수득하였다. 수율 (0.8051 g, 61%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.25 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.55 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.46 (bs, 1H), 6.13-6.20 (m, 1H), 4.09-4.15 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.49-2.04 (m, 10H).
단계 6: EtOH (10 mL) 중 알코올 31 (0.8051 g, 2.25 mmol)의 용액을 진공/아르곤으로 탈기체한 후, 10% Pd/C (0.1049 g)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기체한 후, 기압에서 H2 하에 두었다. 상기 절차를 반복한 후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 여과지를 통한 여과로 제거하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 아미드 32를 수득하였다 (수율 0.7023 g, 87%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.29 (m, 1H), 6.75-7.19 (m, 3H), 6.18 (br s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.90-1.97 (m, 2H), 1.51-1.75 (m, 10H).
단계 7: MeOH (16 mL) 중 아미드 32 (0.7023 g, 1.95 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.3911 g, 10.07 mmol)을 첨가하였다. 모든 물질이 용해될 때까지 물 (7 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 하 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 EtOAc 및 염수 사이에서 구분시켰다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (9:9:2 EtOAc:헥산:7M NH3, MeOH 중)로 정제하여 실시예 10을 제공하였다. 수율 (0.3192 g, 62%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.69-6.74 (m, 3H), 4,30 (br s, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.38-1.63 (m, 12H), 1,30 (br s, 2H).
실시예 11
1-((3-(3-아미노프로필)페녹시)메틸)시클로헵탄올의 제조
Figure pct00138
1-((3-(3-아미노프로필)페녹시)메틸)시클로헵탄올을 하기 도식 8에 기술된 방법에 따라 제조하였다.
도식 8
Figure pct00139
단계 1: DMSO (15 mL) 중 시클로헵타논 (2.88 g, 25.68 mmol) 및 트리메틸 설폭소늄 요오디드 (2.88 g, 27.22 mmol)의 현탁액에 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1M 용액 27 mL, 27.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 25% EtOAc-헥산 및 염수 사이에서 구분시켰다. 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하 농축하여 에폭시드 34를 수득하였다. 수율 (2.86 g, 88%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.58 (s, 2H), 1.26-1.72 (m, 12H).
단계 2: 에폭시드 34 (1.033 g, 8.185 mmol), K2CO3 (1.6135 g, 11.67 mmol) 및 3-브로모페놀 (1.6665 g, 9.632 mmol)의 현탁액을 용매 없이 120℃에서 23시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 구분시켰다. 조합된 유기물을 10% 수성 NaOH로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (20 → 40% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 대략 10% 3-브로모페놀로 오염된 알코올 35을 수득하였다. 수율 (1.59 g, 65%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08-7.16 (m, 3H), 6.84-6.87 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.09 (s, 1H), 1.43-1.84 (m, 12H).
단계 3: 18시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 10에서 사용된 방법에 따라 알코올 35를 N-알릴-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (30)와 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피 (20 → 50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 아미드 36을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.81 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.49 (br s, 1H), 6.17 (dt, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.16 (s, 1H), 1.41-1.85 (m, 12H).
단계 4: 80분 동안 반응시킨 것을 제외하고는, 실시예 10에서 사용된 방법에 따라 아미드 36을 수소화하였다. 플래시 크로마토그래피 (20 → 50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 정치시 결정화되는 아미드 37을 수득하여, 백색 결정을 수득하였다. 수율 (0.7850 g, 97%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 3H), 6.20 (br s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 1H), 1.42-1.95 (m, 14H).
단계 5: 22.5시간 동안 반응시킨 것을 제외하고는, 실시예 10에서 사용된 방법에 따라 아미드 37을 탈보호하였다. 플래시 크로마토그래피 (5:5:1 EtOAc:헥산:7M NH3, MeOH 중)로 정제하여 실시예 11을 건조시 결정화되어 백색 결정을 형성하는 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.2715 g, 47%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.73-6.89 (m, 3H), 4,32 (br s, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.32-1.72 (m, 16H).
실시예 12
1-((3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헥산올의 제조
Figure pct00140
단계 1: 알코올 27을 제한 시약으로서 사용하고 혼합물을 64시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 2에서 사용된 방법에 따라 3-하이드록시벤즈알데히드 (11)를 알코올 27과 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 30% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 3-(7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-1-일메톡시)-벤즈알데히드를 오일로서 수득하였다. 수율 (0.90 g, 52%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.19-7.22 (m, 1H), 4.07 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 1.90-2.04 (m, 4H), 1.48-1.51 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H).
단계 2: 아르곤 하 THF 중 아세토니트릴 (240 uL, 4.6 mmol)의 -78℃ 용액에 LDA의 용액 (헵탄/THF/에틸벤젠 중 2M 용액 2.2 mL, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 분리 플라스크에서, THF 중 3-(7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-1-일메톡시)벤즈알데히드 (0.90 g, 4.1 mmol)의 용액을 아르곤 하 -78℃로 냉각하였다. 상술한 새로이 제조한 리튬 아세토니트릴 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 하룻밤 동안 실온으로 가온하였다. 염수 이후 1M HCl (4 mL)을 첨가하여 혼합물을 켄칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 MgSO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 75% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 3-(3-(7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-1-일메톡시)페닐)-3-하이드록시프로판-니트릴을 오일로서 수득하였다. 수율 (0.340 g, 32%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.91 (m, 3H), 5.01 (br s, 1H), 3.92-4.02 (m, 2H), 3.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.34 (br s, 1H), 1.84-2.05 (m, 4H), 1.42-1.56 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H).
단계 3: THF 중 3-(3-(7-옥사비시클로[4.1.0]헵탄-1-일메톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴 (0.340 g, 1.3 mmol)의 얼음 냉각된 혼합물에 LiAlH4 (THF 중 2M 용액 1.95 mL, 3.9 mmol)를 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 상에서 차갑게 하고, 포화 수성 Na2SO4 (0.5 mL) 및 NH3 (MeOH 중 7M 용액 1 mL)의 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (2:2:1 EtOAc:헥산:7M NH3, MeOH 중)로 정제하여 실시예 12를 오일로서 수득하였다. 수율 (0.240 g, 66%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73-6.75 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.28 (br s, 1H), 2.57-2.65 (m, 2H), 1.38-1.63 (m, 12H), 1.18-1.22 (m, 2H).
실시예 13
1-((3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헵탄올의 제조
Figure pct00141
1-((3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헵탄올을 하기 도식 9에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
도식 9
Figure pct00142
단계 1: 아르곤 하 THF 중 알코올 35 (550 mg, 1.83 mmol)의 -78℃ 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M 용액 1.8 ml, 4.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 교반한 후, DMF (0.6 ml, 7.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1M 수성 HCl (2 mL), 이후 EtOAc (50 ml)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (5, 30, 50% EtOAc-헥산 단계 구배)로 정제하여 알데히드 38을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.160 g, 35%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.20-7.23 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 1.42-1.83 (m, 12H).
단계 2: THF (10 mL) 중 LDA (THF 중 2M 용액 3.3 mL, 6.6 mmol)의 -78℃ 용액에, 아세토니트릴 (0.34 mL, 6.6 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (5 mL) 중 알데히드 38 (0.16 g, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45분 동안 교반한 후, NH4OAc 수용액으로 켄칭하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10, 30, 50, 75% EtOAc-헥산 단계 구배)로 정제하여 알코올 39를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.14 g, 75%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.99 (m, 3H), 5.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.32 (br s, 1H), 2.11 (br s, 1H), 1.42-1.85 (m, 12H).
단계 3: 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 12에서 사용된 방법에 따라 알코올 39를 환원하였다. 혼합물을 켄칭한 후, NH3 (MeOH 중 7M 용액 3 mL) 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 크로마토그래피 (2:2:1 EtOAc:헥산:7M NH3-MeOH)로 정제하여 실시예 13을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.090 g, 64%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.28 (m, 1H), 7.05 (br s, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.97 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.98-3.20 (m, 2H), 1.42-2.07 (m, 18H).
실시예 14
3-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00143
3-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 10에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 10에서 사용된 방법에 따라 시클로헵틸메탄올을 3-브로모페놀과 커플링하였다. 감압 하 농축한 후, 헥산을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고 고주파 분해한 후, 침전물을 여과로 제거하고 고체를 헥산으로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 ((3-브로모페녹시)메틸)시클로헵탄을 수득하였다. (수율 1.0697 g, 56%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (t, J = 8.4, 1H), 7.06-7.04 (m, 2H), 6.82 (dq, J = 8.0, 1.2, 1H), 3.70 (d, J = 6.4, 2H), 1.91-1.98 (m, 1H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.42-1.72 (m, 8H), 1.24-1.34 (m, 2H).
단계 2: 혼합물을 23시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 10에서 사용된 방법에 따라 ((3-브로모페녹시)메틸)시클로헵탄을 N-알릴-2,2,2-트리플루오로아세트아미드와 커플링하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, EtOAc 및 물 사이에서 구분시켰다. 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10% EtOAc-헥산)로 정제하여 (E)-N-(3-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)알릴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.7015 g, 52%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.94 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.39 (br s, 1H), 6.12-6.19 (m, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 1.92-2.10 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.42-1.76 (m, 8H), 1.24-1.36 (m, 2H).
단계 3: 실시예 10에서 사용된 방법에 따라 (E)-N-(3-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)알릴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수소화하였다. 수소화 후 고체를 실리카 겔을 통한 여과 (EtOAc 헹굼)로 제거하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 50% EtOAc-헥산)로 정제하여 N-(3-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 수득하였다. 수율 (0.55 g, 78%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71-6.76 (m, 3H), 6.19 (br s, 1H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.89 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.82-2.10 (m, 4H), 1.44-1.74 (m, 8H), 1.20-1.34 (m, 3H).
단계 4: MeOH:물 혼합물이 4:1인 것을 제외하고는, 실시예 10에서 사용된 방법에 따라 N-(3-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 탈보호하였다. 추출 마무리 작업 후, 잔류물을 헥산에 용해하고, 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하 농축하였다. 실시예 14를 추가 조작 없이 순수 형태로 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70-6.76 (m, 3H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.43-2.02 (m, 15H), 1.23-1.33 (m, 2H).
실시예 15
3-아미노-1-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00144
3-아미노-1-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)프로판-1-올을 실시예 12에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: THF (50 mL) 중 시클로헵틸메탄올 (5.244 g, 40.9 mmol), 트리페닐포스핀 (10.73 g, 40.9 mmol) 및 3-하이드록시벤즈알데히드 (11) (5.0 g, 40.9 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트 (9.097 g, 44.99 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 20% 디에틸 에테르-헥산에 현탁하였다. 고체를 여과로 제거한 후 혼합물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (5% EtOAc-헥산)로 정제하여 3-(시클로헵틸메톡시)벤즈알데히드를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (3.9 g, 41%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.25 (dt, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88-1.93 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.22-1.68 (m, 10H).
단계 2: THF (30 mL) 중 LDA (헵탄/THF/에틸벤젠 중 2M 용액 10 mL, 20.09 mmol)의 -78℃ 용액에 아세토니트릴 (0.97 mL, 18.41 mmol)을 대략 2분에 걸쳐 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, THF (20 mL) 중 3-(시클로헵틸메톡시)벤즈알데히드 (3.89 g, 16.74 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 0℃로 가온한 후, 포화 수성 NH4Cl (30 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (20% EtOAc-헥산)로 정제하여 3-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (2.102 g, 46%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.83 (dt, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 16.8, 5.0 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 16.4, 6.6 Hz, 1H), 1.86-1.92 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.37-1.59 (m, 6H), 1.20-1.30 (m, 2H).*
단계 3: 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반한 것을 제외하고는, 실시예 4에서 사용된 방법에 따라 3-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 환원하였다. 포화 수성 Na2SO4로 혼합물을 켄칭하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 크로마토그래피 (MeOH-디클로로메탄 중 7M NH3, 10%)로 정제하여 실시예 15를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.23 g, 58%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 1.85-1.91 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 2H), 1.37-1.68 (m, 10H), 1.20-1.29 (m, 2H).
실시예 16
3-아미노-1-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure pct00145
3-아미노-1-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)프로판-1-온을 실시예 5에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 5에서 사용된 방법에 따라 3-아미노-1-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)프로판-1-올의 보호를 수행하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (30% EtOAc-헥산)로 정제하여 tert-부틸 3-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필카르바메이트를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (0.552 g, 81%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.71-6.75 (m, 2H), 5.13 (br s, 1H), 4.49 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (m, 2H), 1.86-1.91 (m, 1H), 1.76-1.82 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 4H), 1.37-1.59 (m, 6H), 1.35 (s, 9H), 1.20-1.29 (m, 2H).
단계 2: 디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필카르바메이트 (0.550 g, 1.46 mmol)의 용액에 셀라이트 (약 3~4 g) 및 피리디늄 클로로크로메이트 (0.377 g, 1.75 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 고체를 여과로 제거하고 여과물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (5% EtOAc-헥산)로 정제하여 tert-부틸 3-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (0.50 g, 91%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 4.4, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 (dt, J = 6.6, 6.0 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.16-1.68 (m, 19H).*
단계 3: HCl을, EtOAc (대략 20 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(시클로헵틸메톡시)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트 (0.495 g, 1.318 mmol)의 얼음 냉각된 용액을 통해 1~2분 동안 거품이 일게 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 하룻밤 동안 교반한 후, 혼합물을 디에틸 에테르 (대략 30 mL)로 희석하였다. 백색 고체를 여과로 수집하고, 디에틸 에테르 및 헥산으로 세척하고 4시간 동안 진공 하 건조시켰다. 실시예 16을 백색 고체로서 단리하였다. 수율 (0.285 g, 69%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (br s, 3H), 7.52 (dt, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J = 8.4, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.38 -1.59 (m, 6H), 1.22-1.31 (m, 2H).*
실시예 17
3-아미노-1-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-1-올
Figure pct00146
3-아미노-1-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-1-올을 실시예 4 및 20에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 4에서 사용된 방법에 따라 3-하이드록시벤즈알데히드를 4-헵탄올과 커플링시켰다. 플래시 크로마토그래피 (5% EtOAc-헥산)로 정제하여 3-(2-프로필펜틸옥시)벤즈알데히드를 담황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.55 g, 54%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.40-7.41 (m, 1H), 7.25 (dt, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.74-1.79 (m, 1H), 1.27-1.43 (m, 8H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 2: 실시예 20에서 사용된 방법에 따라 3-(2-프로필펜틸옥시)벤즈알데히드와 아세토니트릴과의 반응을 수행하였다. 플래시 크로마토그래피 (20% EtOAc-헥산)로 정제하여 3-하이드록시-3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판니트릴을 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (1.05 g, 59%): 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 6.81 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 5/87 (br s, 1H), 4.82 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 16.8, 5.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 17.2, 6.8 Hz, 1H), 1.74 (quint., J = 5.6 Hz, 1H), 1.26-1.40 (m, 8H), 0.84-0.87 (m, 6H).
단계 3: 실시예 15에서 주어진 방법에 따라 3-하이드록시-3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)-프로판니트릴의 환원, 및 생성물의 정제를 수행하였다. 3-아미노-1-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-1-올을 맑은 오일로서 단리하였다. 수율 (0.515 g, 50%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85-6.89 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 10.8, 3.2, 1.2 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37-3.42 (m, 1H), 2.60-2.70 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.64 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 1.28-1.45 (m, 8H), 0.87-0.92 (m, 6H).*
실시예 18
1-((3-(2-아미노에톡시)페녹시)메틸)시클로헵탄올의 제조
Figure pct00147
1-((3-(2-아미노에톡시)페녹시)메틸)시클로헵탄올을 하기 도식 10에서 기술된 방법에 따라 제조하였다.
도식 10
Figure pct00148
단계 1: 에폭시드 34 (300 mg, 2.4 mmol), 페놀 24 (0.750 g, 2.64 mmol), Cs2CO3 (0.860 g, 2.64 mmol) 및 DMSO (1 mL)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 1M 수성 HCl (2.6 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 구분시켰다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (5, 30, 50% EtOAc-헥산 단계 구배)로 정제하여 화합물 40을 오일로서 수득하였다. 수율 (0.130 g, 13%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85-7.88 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47-6.50 (m, 3H), 4.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.25-2.05 (m, 13H).
단계 2: EtOH (10 ml) 중 화합물 40 (0.110 g, 0.27 mmol)의 혼합물에 하이드라진 수화물 (1 ml, 17.7 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 감압 하 농축 후, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에서 구분시켰다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (5:5:1 EtOAc:헥산:7M NH3, MeOH 중)로 정제하여 실시예 18을 고체로서 수득하였다. 수율 (0.040 g, 53%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.36 (s, 1H), 3.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.32-1.74 (m, 15H).
실시예 19
N-(3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필)-아세트아미드의 제조
Figure pct00149
N-(3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필)아세트아미드를 하기 도식 11에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 11
Figure pct00150
실온에서 THF (3 ml) 중 3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올 (0.91 g, 3.5 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (730 ul, 5.3 mmol), 및 THF (2 mL) 중 무수 아세트산 (39 mg, 3.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc 및 물 사이에서 구분시켰다. 조합된 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하여 실시예 19를 백색 밀랍성 고체로서 수득하였다. 수율 (0.100 g, 9%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6, 1H), 6.82-6.84 (m, 2H), 6.73 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.49 (dt, J = 6.4, 4.8 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 1.73-1.81 (m, 5H), 1.61-1.71 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.96-1.06 (m, 2H).*
실시예 20
4-((3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)헵탄-4-올의 제조
Figure pct00151
4-((3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)헵탄-4-올을 하기 도식 12에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 12
Figure pct00152
단계 1: 실시예 11에서 사용된 방법에 따라 헵탄-4-온 (41)을 트리메틸 설폭소늄 요오디드와 반응시켜 에폭시드 42를 수득하였다. 상기 화합물을 추가적인 정제 없이 다음 단계로 가져갔다.
단계 2: 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 에폭시드 42를 3-브로모페놀 (17)과 반응시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에서 구분시켰다. 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (5, 20, 30, 50% EtOAc-헥산 단계 구배)로 정제하여 브로마이드 43을 오일로서 수득하였다. 수율 (0.670 g, 57%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.24 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 2H), 6.94-6.98 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.44-1.49 (m, 4H), 1.22-1.39 (m, 4H), 0.87 (t, J = 9.6 Hz, 6H).
단계 3: n-BuLi로의 초기 반응 시간이 45분이라는 것을 제외하고는, 실시예 13에서 사용된 방법에 따라 브로마이드 43을 카르보닐화하였다. 플래시 크로마토그래피 (3, 19, 30, 50% EtOAc-헥산 단계 구배)로 정제하여 알데히드 44를 오일로서 수득하였다. 수율 (0.250 g, 45%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 7.74-7.55 (m, 3H), 7.28-7.32 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.47-1.50 (m, 4H), 1.30-1.39 (m, 4H), 0.87 (t, J = 9.6 Hz, 6H).
단계 4: 실시예 13에서 사용된 방법에 따라 알데히드 44를 아세토니트릴과 반응시켰다. 플래시 크로마토그래피 (7, 30, 50, 75% EtOAc-헥산 단계 구배)로 정제하여 니트릴 45를 오일로서 수득하였다. 수율 (0.105 g, 36%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.96-7.00 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 1.46-1.51 (m, 4H), 1.30-1.41 (m, 4H), 0.87 (t, J = 9.2 Hz, 6H).
단계 5: 실온으로 가온되게 한 후 반응을 1.5시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 12에서 사용된 방법에 따라 니트릴 45를 환원하였다. 포화 수성 Na2SO4를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. NH3-MeOH (7M 용액 3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 고체 Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc:헥산:(MeOH 중 7 M NH3) 4:4:1.2)로 정제하여 실시예 20을 오일로서 수득하였다. 수율 (0.080 g, 79%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.74-6.80 (m, 1H), 4.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 1H), 1.22-1.67 (m, 12H), 0.87 (t, J = 9.2 Hz, 6H).
실시예 21
4-((3-(3-아미노프로필)페녹시)메틸)헵탄-4-올의 제조
Figure pct00153
4-((3-(3-아미노프로필)페녹시)메틸)헵탄-4-올을, 실시예 32 및 도식 16에서 기술된 방법, 및 실시예 18에서 사용된 방법에 의해 제조하였다.
단계 1: 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 2,2-디프로필옥시란 (0.36 g, 2.8 mmol)을 화합물 58 (0.5 g, 1.78 mmol)과 커플링시켜, 후속 반응에서 정제 없이 직접적으로 사용된 2-(3-(3-(2-하이드록시-2-프로필펜틸옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
단계 2: 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 2-(3-(3-(2-하이드록시-2-프로필펜틸옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호하여 4-((3-(3-아미노프로필)페녹시)메틸)헵탄-4-올을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.28 g, 56%, 두 단계에서): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74-6.79 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.55-1.60 (m, 4H), 1.32-1.42 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 22
3-아미노-1-(3-((1-하이드록시시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure pct00154
3-아미노-1-(3-((1-하이드록시시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-1-온을 하기 도식 13에서 기술된 방법에 따라 제조하였다.
도식 13
Figure pct00155
실시예 23
3-아미노-1-(3-((1-하이드록시시클로헵틸)메톡시)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure pct00156
3-아미노-1-(3-((1-하이드록시시클로헵틸)메톡시)페닐)프로판-1-온을 실시예 5에서 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 20의 환원으로, 다음 단계에서 정제 없이 사용된 tert-부틸 3-하이드록시-3-(3-(2-하이드록시-2-프로필펜틸옥시)페닐)프로필카르바메이트를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 3-하이드록시-3-(3-(2-하이드록시-2-프로필펜틸옥시)페닐)프로필카르바메이트를 산화시켜 tert-부틸 3-(3-(2-하이드록시-2-프로필펜틸옥시)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.058 g, 86%, 두 단계에서): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.42 ( t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.57-2.0 (m, 4H), 1.35-1.41 (m, 13H), 0.84-0.97 (m, 6H).
단계 3: tert-부틸 3-(3-(2-하이드록시-2-프로필펜틸옥시)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 탈보호하여 실시예 23을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.03 g, 65%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.24-3.45 (m, 4H), 1.56-1.64 (m, 4H), 1.35-1.44 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 24
3-아미노-1-(3-(2-하이드록시-2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-1-온의 제조
Figure pct00157
3-아미노-1-(3-(2-하이드록시-2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-1-온을 실시예 5에서 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 1-((3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헵탄올을 보호하여, 다음 단계에서 정제 없이 사용된 tert-부틸 3-하이드록시-3-(3-((1-하이드록시시클로헵틸)메톡시)페닐)프로필카르바메이트를 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 3-하이드록시-3-(3-((1-하이드록시시클로헵틸)메톡시)페닐)프로필카르바메이트를 산화시켜 tert-부틸 3-(3-((1-하이드록시시클로헵틸)메톡시)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.095 g, 89%, 두 단계에서): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.51-7.57 (m, 2H), 7.39 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.42 ( t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.48-1.86 (m, 12H), 1.41 (s, 9H).
단계 3: tert-부틸 3-(3-((1-하이드록시시클로헵틸)메톡시)페닐)-3-옥소프로필카르바메이트를 탈보호하여 실시예 24를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.05 g, 66%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.55-7.62 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 8.0, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.43 ( t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.44-1.88 (m, 12H).
실시예 25
2-(3-(2-프로필펜틸옥시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00158
2-(3-(2-프로필펜틸옥시)페녹시)에탄아민을 실시예 2 및 18에서 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 2-프로필펜틸메탄설포네이트 (0.2 g, 1.1 mmol)를 화합물 24 (0.28 g, 1.1 mmol)와 커플링시켜 2-(2-(3-(2-프로필펜틸옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.21 g, 53%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.88 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40-6.48 (m, 3H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (dd, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.50-1.80 (m, 8H), 0.86-0.92 (m, 6H).
단계 2: 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 2-(2-(3-(2-프로필펜틸옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호하여 실시예 25를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.11 g, 82%): 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 3.85 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.48 (brs, 2H), 1.20-1.40 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 26
1-((3-(2-아미노에톡시)페녹시)메틸)시클로헥산올의 제조
Figure pct00159
1-((3-(2-아미노에톡시)페녹시)메틸)시클로헥산올을 실시예 18에서 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 1-옥사스피로[2.5]옥탄 (0.34 g, 3 mmol)을 페놀 24 (0.28 g, 1 mmol)와 커플링시켜, 후속 반응에서 정제 없이 직접적으로 사용된 2-(2-(3-((1-하이드록시시클로헥실)메톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다.
단계 2: 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 2-(2-(3-((1-하이드록시시클로헥실)메톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호하여 1-((3-(2-아미노에톡시)페녹시)메틸)시클로헥산올을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.22 g, 83%, 두 단계에서): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48-6.55 (m, 3H), 5.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 1.44-1.76 (m, 10H), 1.24-1.36 (m, 2H).
실시예 27
4-((3-(2-아미노에톡시)페녹시)메틸)헵탄-4-올의 제조
Figure pct00160
4-((3-(2-아미노에톡시)페녹시)메틸)헵탄-4-올을 실시예 18에서 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 28
(R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00161
(R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올을 하기 도식 14에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 14
Figure pct00162
단계 1: CH2Cl2 (40 mL) 중 3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올 (3.76 g, 14.3 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (3.0 mL, 17.2 mmol), 및 CH2Cl2 (5 mL) 중 9-플루오레닐메톡시카르보닐 클로라이드 (4.09 g, 15.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (20 → 70% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 알코올 46을 오일로서 수득하였다. 수율 (5.02 g, 72%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.18-7.36 (m, 4H), 6.75-6.89 (m, 3H), 5.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.20-4.32 (m, 3H), 3.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.06 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.69-1.82 (m, 8H), 0.98-1.30 (m, 6H).
단계 2: CH2Cl2 (50 mL) 중 알코올 46의 용액에 MnO2 (18.2 g, 209 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 추가적인 MnO2 (5.02 g, 57.8 mmol) 및 CH2Cl2 (40 mL)를 첨가하고, 64시간 동안 교반을 지속하였다. 고체를 여과로 혼합물로부터 제거하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 케톤 47을 오일로서 수득하였다. 수율 (3.49 g, 70%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 3H), 7.26-31 (m, 3H), 7.15-7.20 (m, 1H), 4.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.79 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.26-3.34 (m, 2H), 3.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-1.84 (m, 6H), 0.91-1.26 (m, 6H).
단계 3: (-)-B-클로로디이소피노캄페일보란 용액 ((-)-DIP-Cl)의 제조: 아르곤 하 헥산 (5 mL) 중 (-)-α-피넨 (7.42 g, 54.56 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, 1.5분에 걸쳐 클로로보란-메틸 설피드 복합체 (2.55 mL, 24.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2.5분 동안 교반한 후 3분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 30℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 생성된 용액은 대략 1.5M이었다.
THF (10 mL) 중 케톤 47 (1.23 g, 2.53 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (0.110 mL, 0.63 mmol)의 -25℃ 용액에, (-)-DIP-Cl의 용액 (상기 제조된 1.5M 용액 3.0 mL, 4.5 mmol). 반응 혼합물을 11분에 걸쳐 0℃로 가온시킨 후, 45분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 사이에서 구분시켰다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 70% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 알코올 48을 수득하였다. 수율 (0.896 g, 73%).
단계 4: THF (10 mL) 중 알코올 48 (0.896 g, 1.85 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.31 mL, 2.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (50:10:40 내지 0:20:80 헥산: MeOH 중 7 M NH3: EtOAc 구배)로 정제하여 실시예 21을 오일로서 수득하였다. 수율 (0.280 g, 58%): 1H NMR 데이터는 실시예 4의 것과 일치하였다. 키랄 HPLC 96.9% 주요 거울상이성질체 (AUC), t R　=　29.485분 (비주요 거울상이성질체: 3.1%, t R = 37.007분). [α]D = +19.66 (26.7℃, c = EtOH 중 1.125 g/100 mL).
절대 입체화학의 측정
실시예 28의 절대 입체화학을 하기 도식 15에서 나타낸 방법에 의해 측정하였으며, 여기서 실시예 28 및 (R)-3-아미노-1-페닐프로판-1-올은 통상적인 중간체 (페놀 53)로부터 합성되었다. (R)-3-아미노-1-페닐프로판-1-올의 광학 회전은 문헌에 보고된 값과 일치하였다 (Mitchell, D.; Koenig, T. M. Synthetic Communications, 1995, 25(8), 1231-1238.).
도식 15
Figure pct00163
단계 1: THF (10 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1.0M 용액 26 mL, 26 mmol)의 -50℃ 용액에, 5분에 걸쳐 아세토니트릴 (1.25 mL, 23.75 mmol)을 첨가한 후 혼합물을 45분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중 알데히드 49 (4.11 g, 19.93 mmol)의 용액을 3~5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -50℃에서 10분 동안 교반한 후, 0℃로 가온하고 25분 동안 교반하였다. 30% NH4Cl 수용액 (30 mL)을 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 MTBE로 추출하고, 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 70% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 니트릴 50을 오일로서 수득하였다. 수율 (2.78 g, 57%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.21-7.25 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.90 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 5.43 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.82 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.49-3.53 (m, 1H), 2.73-2.88 (m, 2H), 1.49-1.88 (m, 6H).
단계 2: 디에틸 에테르 (50 mL) 중 니트릴 50 (2.78 g, 11.25 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 LiAlH4의 용액 (THF 중 2.0M 10 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 포화 수성 Na2SO4를 천천히 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭한 후, 백색 침전물이 형성될 때까지 0℃에서 교반하였다 (약 40분). 용액을 MgSO4로 건조시키고 감압 하 농축하여 3-아미노-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)프로판-1-올을 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 다음 합성 단계에서 정제 없이 사용하였다. 수율 (2.87 g, 정량적).
THF (20 mL) 중 3-아미노-1-(3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)페닐)프로판-1-올 (2.87 g, 약 11.25 mmol)의 용액에 에틸 트리플루오로아세테이트 (2.7 mL, 22.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물 실온에서 50분 동안 교반한 후, 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 트리플루오로아세트아미드 51을 오일로서 수득하였다. 수율 (3.05 g, 78%, 두 단계에 대함): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (br s, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.96 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 4.48-4.56 (m, 1H), 3.71-3.77 (m, 1H), 3.49-3.54 (m, 1H), 3.22 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.48-1.87 (m, 8H).
단계 3: CH2Cl2 (50 mL) 중 트리플루오로아세트아미드 51 (3.05 g, 8.78 mmol)의 용액에 MnO2 (20.18 g, 232 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 67시간 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 감압 하 농축하여 케톤 52를 오일로서 수득하였다. 상기 물질을 다음 합성 단계에서 정제 없이 사용하였다. 수율 (2.4737 g, 82%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (br s, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 5.54 (t, J = 3.64 Hz, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.28-3.56 (m, 3H), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.50-1.87 (m, 6H).
단계 4: THF (12 mL) 중 케톤 52 (1.95 g, 5.65 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.25 mL, 1.44 mmol) 및 (-)-DIP-Cl (상술한 제조; 헥산 중 1.67M 용액 6.0 mL, 10.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반한 후, 추가적인 (-)-DIP-Cl (2.0 mL, 3.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, (-)-DIP-Cl (2.0 mL, 3.3 mmol)을 더 추가하였다. 또 한 시간 동안 교반한 후, (-)-DIP-Cl (1.0 mL, 1.7 mmol)을 더 추가하고, 교반을 15분 동안 지속하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 100% EtOAc-헥산 구배; 30 → 80% EtOAc-헥산 구배)로 2회 정제하여 페놀 53을 오일로서 수득하였다. 수율 (1.23 g, 83%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (br s, 1H), 7.22 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.0, 3.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.79-4.83 (m, 1H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.37-3.44 (m, 1H), 2.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.92-1.99 (m, 2H).
단계 5: DMF (5 mL) 중 페놀 53 (0.2004 g, 0.76 mmol)의 용액에 K2CO3 (0.1278 g, 0.93 mmol) 및 (브로모메틸)시클로헥산 (0.1547 g, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 25분 동안 교반한 후, 60℃에서 4시간 20분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 (R)-N-(3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 오일로서 수득하였다. 수율 (0.0683 g, 25%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (br s, 1H), 7.24 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.79-6.87 (m, 3H), 4.80-4.81 (m, 1H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 1.68-2.01 (m, 8H), 1.17-1.34 (m, 3H), 0.99-1.09 (m, 2H).
단계 6: MeOH-H2O (2:1, 6 mL) 중 (R)-N-(3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드 (0.0683 g, 0.19 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.22 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후 반응물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (50:10:40 내지 0:20:80 헥산: MeOH 중 7M NH3: EtOAc 구배)로 정제하여 실시예 28을 오일로서 수득하였다. 수율 (0.0353 g, 71%): 1H NMR은 실시예 4의 것과 일치하였다. [α]D = +17.15 (23.8℃, c = EtOH 중 1.765 g/100 mL).
페놀 53으로부터의 ( R )-3-아미노-1- 페닐프로판 -1-올의 제조:
단계 1: CH2Cl2 (10 mL) 중 페놀 53 (0.3506 g, 1.33 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.7 mL, 4.0 mmol), 및 CH2Cl2 (0.75 mL) 중 무수 트리플루오로메탄설폰산 (0.23 mL, 1.37 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 및 물 사이에서 구분시키고, 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 80% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 트리플레이트 54를 오일로서 수득하였다. 수율 (0.4423 g, 84%).
단계 2: DMF (6 mL) 중 트리플레이트 54 (0.4380 g, 1.1 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.8 mL, 5.7 mmol)을 첨가한 후 포름산 (0.17 mL, 4.4 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 3분 동안 교반하였다. 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (dppp, 0.0319 g, 0.077 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 (0.0185 g, 0.082 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3회 탈기체하였다 (진공/아르곤 주기). 반응물을 60℃에서 2시간 20분 동안 가열한 후, 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 70% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-하이드록시-3-페닐프로필)아세트아미드를 오일로서 수득하였다. 수율 (0.2348 g, 86%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (br s, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (ddd, J = 8.4, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H).
실시예 28의 합성에 대한 방법, 도식 15에 따라 (R)-2,2,2-트리플루오로-N-(3-하이드록시-3-페닐프로필)아세트아미드를 탈보호하였다. 플래시 크로마토그래피 (50:10:40 내지 0:20:80 헥산: MeOH 중 7M NH3: EtOAc 구배)로 정제하여 (R)-3-아미노-1-페닐프로판-1-올을 오일로서 수득하였다. 수율 (0.1035, 72%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.38 (m, 4H), 7.21-7.25 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.05-3.10 (m, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.62 (br s, 3 H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H).
대안적으로는, (R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올을 하기 방법에 따라 제조하였다. 보란-메틸 설피드 복합체 (2.80 L, 31.3 mol)을 THF (17.9 L) 중 3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴 (6.20 kg, 23.9 mol)의 용액에 충전시켜 67℃ 이하로 온도를 유지시키고, 메틸 설피드/THF가 증류되게 하였다. 첨가가 종결되고 나면, 약 6 L가 수집될 때까지 메틸 설피드/THF 증류를 지속하였다. 제거된 부피는, 6 L의 추가적인 THF를 충전시킴으로써 대체하였다. 반응 혼합물을, 반응물이 HPLC에 의해 완료되는 것으로 발견될 때까지 (통상적으로 약 2시간) 환류에서 가열 (66~68℃)하였다. 반응 혼합물을 약 15℃로 냉각하고, 8.1 L의 3N 염산을 첨가하면서 온도를 50℃ 이하로 유지시켜 반응물을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키면서 18~24시간 동안 교반하였다. 9 L의 물로 희석된 약 2.1 L의 50% 수산화나트륨 수용액을 일부분 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 12로 조정하고, 25 L의 MTBE로 추출하였다. 유기 용액을 20 L의 1N 수성 수산화나트륨, 20 L의 5% 수성 염화나트륨 및 10 L의 25% 수성 염화나트류뮤로 세척하였다. MTBE 용액을 1 kg의 무수 황산나트륨로 건조시키고 여과하여 건조제를 제거하였다. 추가적인 6 L의 MTBE를 여과 보조에 사용하였다. (R)-만델산 (3.60 kg, 23.7 mol)을 조합된 여과물에 첨가하고, 상기 혼합물을 약 50℃로 가열하였다. 맑은 균질 용액이 관찰되고 나면, 혼합물을 냉각시켰다. 모결정 (6.0 g)을 40℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10℃로 추가 냉각하고, 생성물을 여과로 수집하고 3L 두 부분의 MTBE로 세척하였다. 생성물을 진공 오븐에서 30~35℃에서 건조시켜 3.60 kg (36.4%)의 (R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올 만델레이트를 백색 결정질 고체로서 수득하였다. (R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올 만델레이트 (3.60 kg)를, 55~60℃로 가열시켜 25.2 L의 물/2-프로판올 (9:1)에 용해하였다. 용액을 천천히 냉각하고, 5.5 g 모결정으로 50~52℃에서 심었다. 상기 혼합물을 10℃로 냉각하고, 생성물을 여과로 수집하고, 3.6 L 두 부분의 물/2-프로판올 (9:1)로 세척하였다. 백색 결정질 고체를 진공 오븐에서 30~35℃에서 건조시켜 3.40 kg (91.6 %)의 (R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올 만델레이트를 수득하였다. 17 L 이소프로필 아세테이트 (iPrOAc) 중 (R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올 만델레이트 (3.25 kg, 7.82 mol)의 용액을 1N 수성 수산화나트륨으로 2회 추출 (17 L 및 8.5 L)한 후 25% 수성 염화나트륨 (8.5 L)으로 추출하고, 300 g의 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 상기 용액을 여과하여 건조제를 제거하고, 2차 0.45 마이크론 필터를 통한 여과로 광택이 나게 하였다. 추가적인 iPrOAc (6.0 L)를 여과 보조에 사용하였다. 조합된 여과물을 40℃로 가온하고 및 2-프로판올 (4.52 M, 2.10 L, 9.49 mol) 중 염화수소를 첨가하면서 온도를 40 내지 50℃로 유지하였다. 추가적인 11 L iPrOAc를 첨가하고 혼합물을 0~5℃로 냉각하였다. 생성물을 여과로 수집하고, 1.7 L 두 부분의 iPrOAc로 세척하고, 진공 오븐에서 건조 (35~45℃)시켜 2.10 kg (89.4%) (R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 29
(S)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00164
(S)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올을 실시예 28에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 케톤 47을 실시예 28에서 기술된 바와 같은 (+)-B-클로로디이소피노캄페일보란으로 환원하여, (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필카르바메이트를 수득하였다. 수율 (1.33 g, 98%).
단계 2: 실시예 28에서 사용된 방법에 따라 Fmoc 보호기를 (S)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필카르바메이트로부터 제거하여 실시예 29를 오일로서 수득하였다. 수율 (0.397 g, 55%). 1H NMR 데이터는 실시예 4의 것과 일치하였다. 키랄 HPLC 96.6% 주요 거울상이성질체 (AUC), t R　=　36.289분 (비주요 거울상이성질체: 3.4%, t R = 29.036분). [α]D = -21.05 (26.4℃, c = EtOH 중 1.18 g/100 mL).
실시예 30
3-((3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)펜탄-3-올의 제조
Figure pct00165
3-((3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)펜탄-3-올을 실시예 13에서 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 2, 2-디에틸옥시란 (60% 미정제물 6.5 g, 40 mmol), 3-브로모페놀 (5.7 g, 33 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (12.0 g, 37 mmol)를 밀봉된 압력 튜브에서의 무수 DMSO (20 mL)에서 조합하고, 반응 혼합물을 교반하고 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 디에틸 에테르로 물로부터 추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감소된 진공 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 20% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 3-((3-브로모페녹시)메틸)펜탄-3-올을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (7.1 g, 79%): NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 1.41-1.55 (m, 4H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
단계 2: 실시예 13에서 사용된 방법에 따라 3-((3-브로모페녹시)메틸)펜탄-3-올을 카르보닐화하였다. 플래시 크로마토그래피 (10, 30, 50, 65% EtOAc-헥산 단계 구배)로 정제하여 3-(2-에틸-2-하이드록시부톡시)벤즈알데히드를 오일로서 수득하였다. 수율 (0.19 g, 23%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.63-1.69 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
단계 3: 실시예 13에서 사용된 방법에 따라 3-(2-에틸-2-하이드록시부톡시)벤즈알데히드를 아세토니트릴과 반응시켰다. 플래시 크로마토그래피 (30, 40, 50, 75% EtOAc-헥산 단계 구배)로 정제하여 3-(3-(2-에틸-2-하이드록시부톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 오일로서 수득하였다. 수율 (0.17 g, 79%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 6.88-6.91 (m, 1H), 5.02 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H),1.62-1.68 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
단계 4: 실시예 13에서 사용된 방법에 따라 3-(3-(2-에틸-2-하이드록시부톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 환원시켰다. 포화 수성 Na2SO4를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. NH3-MeOH (7M 용액 4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 고체 Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하여 실시예 30을 오일로서 수득하였다. 수율 (0.034 g, 22%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.22 (t, J = 10.04 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.54-3.57 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 6H), 0.91 (t, J = 8.0 Hz, 6H).
실시예 31
3-((3-(2-아미노에톡시)페녹시)메틸)펜탄-3-올의 제조
Figure pct00166
3-((3-(2-아미노에톡시)페녹시)메틸)펜탄-3-올을 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 2,2-디에틸옥시란 (0.34 g, 3 mmol)을 화합물 24 (0.28 g, 1 mmol)와 커플링시켜, 후속 반응에서 정제 없이 직접적으로 사용한 2-(2-(3-(2-에틸-2-하이드록시부톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다. 수율 (0.16 g, 42%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.57 (m, 3H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.49-6.58 (m, 3H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.86 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.60-1.66 (m, 4H), 0.89-0.93 (m, 6H).
단계 2: 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 2-(2-(3-(2-에틸-2-하이드록시부톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호하여 실시예 31을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.08 g, 86%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.14 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.51-6.53 (m, 3H), 3.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.60-1.66 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 6H),
실시예 32
3-((3-(3-아미노프로필)페녹시)메틸)펜탄-3-올의 제조
Figure pct00167
3-((3-(3-아미노프로필)페녹시)메틸)펜탄-3-올을 하기 도식 16에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 16
Figure pct00168
단계 1: 무수 DMF (50 mL) 중 2-(3-브로모페녹시)테트라하이드로-2H-피란 (5.70 g, 22.2 mmol), 2-알릴이소인돌린-1,3-디온 (4.15 g, 22.2 mmol), 및 트리-(o-톨릴)포스핀 (0.1723 g, 0.57 mmol)의 용액을 아르곤으로 거품이 일게 하여 탈기체한 후 진공/아르곤 하에 두고 3회 퍼징하였다. 트리에틸아민 (7 mL)을 첨가하고 혼합물을 2회 퍼징하였다. Pd(OAc)2 (0.1447 g, 0.65 mmol)를 첨가하고 혼합물을 3회 퍼징하였다. 90℃에서 5시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 감압 하 농축한 후 EtOAc로 가루화하였다. 고체를 여과로 제거하고 여과물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 알릴 아민 56을 회색 고체로서 수득하였다. 수율 (5.59 g, 69%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.19 (t, J　=　8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J　=　2.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J　=　7.8 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 6.61 (d, J　=　15.8 Hz, 1H), 6.24 (dt, J　=　15.8, 6.5 Hz, 1H), 5.40 (t, J　=　3.1 Hz, 1H), 4.43 (dd, J　=　6.5, 1.2 Hz, 1H), 3.85-3.91 (m, 1H), 3.56-3.61 (m, 1H), 1.94-2.12 (m, 1H), 1.81-1.85 (m, 2H), 1.55-1.72 (m, 4H).
단계 2: EtOH (40 mL) 및 THF (20 mL) 중 알릴 아민 56 (5.59 g, 15.4 mmol)의 현탁액을 진공/아르곤으로 3회 퍼징한 후 10% Pd/C (0.29 g)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 하, 이후 수소 하 (기구 (balloon))에 4.5시간 동안 두었다. 수소 기구를 제거하고 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 둔 후, 대기로 환기시켰다. 고체를 여과지를 통한 여과로 제거하고, 여과물을 감압 하 농축하여 프탈이미드 57을 오일로서 수득하였다. 상기 생성물을 정제 없이 사용하였다. 수율 (5.52 g, 98%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.83 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.15 (t, J　=　7.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J　=　2.0 Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 2H), 5.39 (t, J　=　3.1 Hz, 1H), 3.87-3.93 (m, 1H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 4H).
단계 3: 아세톤-물 (4:1, 50 mL) 중 프탈이미드 57 (5.52 g, 15.1 mmol)의 용액에 p-톨루엔설폰산 일수화물 (0.34 g, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 감압 하에 휘발물을 제거한 후, 수성 현탁액을 추가적인 물로 희석하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 헥산으로 세척하였다. 페놀 58을 하룻밤 동안 진공 하 건조시키고, 백색 고체로서 단리하였다. 수율 (3.98 g, 93%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.84 (m, 2H), 7.68-7.71 (m, 2H), 7.10 (t, J　=　7.8 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.68 (t, J　=　1.8 Hz, 1H), 6.60-6.62 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.74 (t, J　=　7.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J　=　7.4 Hz, 2H), 1.99-2.04 (m, 2H).
단계 4: 실시예 18에서 기술된 방법에 따라 2-(3-(3-하이드록시페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 2,2-디에틸옥시란과 반응시켜 2-(3-(3-(2-에틸-2-하이드록시부톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.88 (m, 4H), 7.06 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
단계 5: 실시예 18에서 기술된 방법에 따라 하이드라진 수화물을 사용하여 2-(3-(3-(2-에틸-2-하이드록시부톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호하여, 실시예 32를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.13 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.69-6.73 (m, 3H), 4.28 (brs, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.99 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.47-2.55 (m, 4H), 1.45-1.51 (m, 4H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 33
3-(3-(이소펜틸옥시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00169
3-(3-(이소펜틸옥시)페닐)프로판-1-아민을 하기 도식 17에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 17
Figure pct00170
단계 1: THF (5 mL) 중 페놀 58 (1 g, 3.6 mmol), 이소-아밀 알코올 (0.3 mL, 3.7 mmol) 및 트리페닐 포스핀 (1.02 g, 3.8 mmol)의 혼합물에 DEAD (0.75 mL, 4.2 mmol)를 THF (5 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 10% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 에테르 60을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.418 g, 33%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.87 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.10-7.17 (m, 1H), 6.72-6.80 (m, 2H), 6.65-6.69 (m,1H), 3.95 (t, J = 6.8, 2H), 3.75 (t, J = 7.0, 2H), 2.65 (t, J = 7.8, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 2H), 0.92-1.01 (m, 6H).
단계 2: EtOH (10 mL) 중 프탈이미드 60 (0.410 g, 1.2 mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물 (0.2 mL)을 첨가하고 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 물에 현탁하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 10% 7N NH3/메탄올-CH2Cl2)로 정제하여 실시예 33을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.260 g, 98%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.15-7.21 (m, 1H), 6.70-6.78 (m, 3H), 3.95 (t, J = 6.6, 2H), 2.51-2.59 (m, 4H), 1.75-1.83 (m, 3H), 1.59-1.66 (m, 5H), 0.92-0.98 (m, 6H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.9, 143.6, 129.2, 120.4, 114.5, 111.5, 65.6, 40.6, 37.5, 33.8, 32.5, 31.5, 24.6, 22.5. MS: 222 [M+1]+.
실시예 34
3-아미노-1-(3-(시클로부틸메톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00171
3-아미노-1-(3-(시클로부틸메톡시)페닐)프로판-1-올을 하기 도식 18에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 18
Figure pct00172
단계 1: NMP (15 mL) 중 3-하이드록시벤즈알데히드 (11) (1.5 g, 12.2 mmol), 시클로부틸메틸 브로마이드 (2.19 g, 14.7 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (5.98 g, 18.4 mmol)의 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음 물에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물, 이후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 10% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 에테르 61을 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (1.7 g, 49%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 s,1H), 7.43-7.46 (m, 2H), 7.38 -7.46 (m, 2H), 7.39 (d, J = 2.0, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 3.99 (d, J = 6.8, 2H), 2.72-2.83 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.83-2.02 (m, 5H).
단계 2: -50℃로 냉각된, THF (10 mL) 중 t-BuOK (1.308 g, 10 mmol)의 교반된 현탁액에, 아세토니트릴 (0.51 mL, 9.8 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 교반한 후 THF (10 mL) 중 61 (1.7 g, mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이후 이를 0℃로 가온시키고, 반응이 완료되는 것으로 발견된 동안인 또 다른 3시간 동안 교반하였다. 얼음 물을 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 감압 하 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 → 20% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 니트릴 62를 수득하였다. 수율 (1.07 g, 52%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.32 (m, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.86-6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01(m, 1H), 3.94 (d, J =11.6 Hz, 2H), 2.70-2.82 (m, 3H), 2.30-2.33 (m,1H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H).
단계 3: EtOH (10 mL) 중 니트릴 61 (1.07 g, 4.6 mmol)의 용액에 농축된 NH4OH (1 mL)를 첨가한 후 새로이 세척된 라니 (Raney)-Ni (100 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소 기구 하에 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 조합된 여과물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 15% (9:1 MeOH-NH3)-DCM 구배)로 정제하여 실시예 34를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (0.4 g, 38%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.19 (t, J = 7.6 Hz,1H), 6.85-6.90 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.58-2.65 (m, 3H), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.79-1.95 (m, 4H), 1.58-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.6, 148.3, 128.9, 117.8, 112.4, 111.7, 71.3, 71.2, 42.2, 34.0, 24.4, 18.1. MS: 236 [M+1]+.
실시예 35
3-아미노-1-(3-(시클로펜틸메톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00173
3-아미노-1-(3-(시클로펜틸메톡시)페닐)프로판-1-올을 실시예 71에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-하이드록시벤즈알데히드 (11) (8.46 g, 69.3 mmol)를 시클로펜탄메탄올 (5.0 g, 69.3 mmol)과 커플링시켜 3-(시클로펜틸메톡시)벤즈알데히드를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.87 g, 7%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.42-7.44 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 3.88 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 (dddd, J = 8 Hz, 1H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.54-1.70 (m, 4H), 1.30-1.42 (m, 2H).
단계 2: 아세토니트릴 및 3-(시클로펜틸메톡시)벤즈알데히드와의 알돌 축합으로 3-(3-(시클로펜틸메톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.4 g, 38%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.28 (m, 1H), 6.88-6.94 (m, 2H), 6.82-6.88 (m, 1H), 4.95 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.83 (brs, 1H), 2.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (dddd, J = 7.2 Hz, 1H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.50-1.68 (m, 4H), 1.28-1.40 (m, 2H).
단계 3: 3-(3-(시클로펜틸메톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 환원시켜 실시예 35를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.086 g, 21%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.97 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.74-6.89 (m, 1H), 4.90 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3,02 (br s, 3H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.28-2.40 (m, 1H), 1.68-1.88 (m, 4H), 1.51-1.68 (m, 4H), 1.29-1.40 (m, 2H).
실시예 36
2-(3-(2-에틸부톡시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00174
2-(3-(2-에틸부톡시)페녹시)에탄아민을 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 2-에틸부틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.5 g, 1.95 mmol)를 화합물 24 (0.5 g, 1 mmol)와 커플링시켜 2-(2-(3-(2-에틸부톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.2 g, 31%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.86 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.10 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.08-4.12 (m, 2H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.59-1.66 (m, 1H), 1.38-1.50 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
단계 2: 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 2-(2-(3-(2-에틸부톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호하여 실시예 36을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.2 g, 31%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20-6.48 (m, 3H), 3.86 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.46-1.61 (m, 3H), 1.32-1.46 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 37
3-아미노-1-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00175
3-아미노-1-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-1-올을 실시예 34에서 기술된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 38
3-(3-(2-메톡시벤질옥시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00176
3-(3-(2-메톡시벤질옥시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 33에서 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 2-메톡시벤질알코올을 페놀 58과 미츠노부 커플링시켜 2-(3-(3-(2-메톡시벤질옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.26 g, 61%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.84 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 1H), 6.88-6.91 (m, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 6.74-6.80 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H).
단계 2: 2-(3-(3-(2-메톡시벤질옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 하이드라진 탈보호하여 실시예 38을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.137 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.34-7.38 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 6.91-6.96 (m,1H), 6.78-6.82 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 4H), 1.58 (dddd, J = 7.2, 2H), 1.33 (brs, 2H).
실시예 39
4-(3-(3-아미노프로필)페녹시)부탄아미드의 제조
Figure pct00177
4-(3-(3-아미노프로필)페녹시)부탄아미드를 하기 도식 19에 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 19
Figure pct00178
단계 1: NMP (10 mL) 중 2-[3-(3-하이드록시페닐)프로필]이소인돌-1,3-디온 (58) (5 g, 17.5 mmol), 4-브로모에틸 부티레이트 (3.0 mL, 21 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (6.2 g, 35 mmol)의 혼합물을 70℃으로 12시간 동안 가온하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후 얼음 물에 부었다. 이를 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물, 이후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 10% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 에테르 63을 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (5.6 g, 81%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.83 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-2.12 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: EtOH (20 mL) 중 프탈이미드 63 (5.6 g, 14 mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물 (1 mL)을 첨가하고 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 물에 현탁하고 DCM로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 10% 7N NH3/메탄올-CH2Cl2)로 정제하여 아민 64를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (3.07 g, 미정제): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.20 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69-6.73 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07-2.12 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3: DCM (100 mL) 중 아민 64 (3.0 g, 11.3 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (5 mL, 40 mmol)을 첨가하였다. 여기에 (Boc)2O (2.8 mL, 15 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 혼합물을 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 20% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 Boc 보호된 아민 65를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (3.412 g, 83%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.20 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69-6.73 (m, 2H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 1.77-1.82 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 4: THF (80 mL) 및 MeOH (20 mL) 중 에스테르 65 (3.4 g, 12.8 mmol)에 1N NaOH (2.5 mL, 25.7 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 냉각된 희석 HCl을 첨가하여 혼합물을 pH 6으로 조심스럽게 중화하였다. DCM으로 추출한 후, 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압 하 농축하였다. 미정제 산 66을 추가적인 변환에 대해 직접적으로 이용하였다. 수율 (3.1 g, 미정제): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 3H), 4.04 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13-3.15 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 9: DCM (40 mL) 중 산 66 (1.0 g, 2.96 mmol), HOBt (0.725 g, 3.3 mmol) 및 EDCI (0.915 g, 6 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에 메탄올 중 암모니아 (5 mL, 2M)를 첨가하고, 반응물이 완료되는 것으로 발견된 동안의 추가 3시간 동안 반응 혼합물이 교반되게 하였다. 물을 첨가하여 혼합물을 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 2% DCM-메탄올 구배)로 정제하여 아미드 67을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.66 g, 66%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 3H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 2H), 2.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H), 1.63-1.67 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 10: THF (10 mL) 중 화합물 67 (0.66 g, 2.0 mmol)의 용액에 디옥산 중 HCl (5 mL, 4M)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하 제거하고, 수득된 고체를 디에틸 에테르로 가루화하고 건조시켜 실시예 39 하이드로클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.360 g, 66%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17-7.21 (m, 1H), 6.73-6.77 (m, 3H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.79-1.85 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 174.2, 159.1, 142.9, 129.8, 120.9, 115.0, 112.4, 67.2, 38.7, 32.3, 31.8, 29.0, 25.2. MS: 237 [M+1]+.
실시예 40
3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00179
3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 33에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 2-메톡시에탄올과의 미츠노부 반응으로 2-(3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (0.225 g, 19%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81-7.84 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 1H), 6.76-6.80 (m, 2H), 6.67-6.72 (m, 1H), 4.07-4.11 (m, 2H), 3.70-3.76 (m, 4H), 3.45 (s, 3H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H).
단계 2: 2-(3-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해 (cleavage)로 실시예 77을 회백색 반고체로서 수득하였다. 수율 (0.24 g, 94%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.14-7.19 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 3H), 4.04-4.07 (m, 2H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.48-2.60 (m, 4H), 1.58-1.68 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.9, 144.3, 129.7, 121.1, 114.9, 111.9, 70.9, 67.1, 58.6, 41.4, 35.1, 33.0. MS: 210 [M+1]+.
실시예 41
3-(3-(4-메톡시부톡시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00180
3-(3-(4-메톡시부톡시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 33에서 기술된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 4-메톡시부탄올과의 미츠노부 반응으로 2-(3-(3-(4-메톡시부톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.840 g, 66%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.85 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.70-1.86 (m, 4H).
단계 2: 2-(3-(3-(4-메톡시부톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 41을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.36 g, 59%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13-7.18 (m, 1H), 6.69-6.76 (m, 3H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.48-2.58 (m, 4H), 1.63-1.76 (m, 2H), 1.58-1.67 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.6, 143.9, 129.1, 120.4, 114.4, 111.5, 71.5, 66.9,57.8, 41.2, 35.1, 32.6, 25.7, 25.6: MS: 238 [M+1]+.
실시예 42
3-(3-(4-(벤질옥시)부톡시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00181
3-(3-(4-(벤질옥시)부톡시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 33에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 4-벤질옥시부탄올과의 미츠노부 반응으로 2-(3-(3-(4-(벤질옥시)부톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.830 g, 54%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.85 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 5H), 7.10-7.16 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.76-1.81 (m, 2H).
단계 2: 2-(3-(3-(4-(벤질옥시)부톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 42를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.34 g, 50%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.24-7.37 (m, 5H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.68-6.75 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51-2.56 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.6, 143.9, 138.7, 129.1, 128.2, 127.4, 127.3, 120.4, 114.4, 111.5, 71.8, 69.3, 66.9, 41.1, 325.0, 32.6, 25.8, 25.7. MS: 314 [M+1]+.
실시예 43
4-(3-(3-아미노프로필)페녹시)부탄-1-올의 제조
Figure pct00182
4-(3-(3-아미노프로필)페녹시)부탄-1-올을 하기 기술된 방법에 따라 제조하였다.
EtOH 중 10% Pd/C를 사용하는 실시예 42의 탈벤질화로 실시예 43을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.120 g, 51%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 3H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50-2.58 (m, 4H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.52-1.58 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.7, 143.9, 129.2, 120.4, 114.5, 111.5, 67.1, 60.4, 41.2, 35.0, 32.6, 29.0, 25.5. MS: 224 [M+1]+.
실시예 44
3-(3-(펜틸옥시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00183
3-(3-(펜틸옥시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 59에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 펜틸 브로마이드와의 알킬화 반응으로 2-(3-(3-(펜틸옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.549 g, 46%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (s,1H), 6.66 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01-2.07 (m,2H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.34-1.48 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 2-(3-(3-(펜틸옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 44를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.220 g, 59%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16-7.20 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71-6.74 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.74-1.81 (m, 4H), 1.34-1.47 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.1, 144.3, 129.6, 120.9, 114.9, 111.9, 67.6, 41.6, 35.4, 33.1, 28.9, 28.2, 22.4, 14.4. MS: 222 [M+1]+.
실시예 45
3-아미노-1-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로판-1-올
Figure pct00184
3-아미노-1-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로판-1-올을 실시예 4에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 2-에틸부탄-1-올을 시클로헥실메탄올 3-하이드록시벤즈알데히드와 커플링시켜 3-(2-에틸부톡시)벤즈알데히드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 3H), 7.13-7.19 (m, 1H), 3.90 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.63-1.73 (m, 1H), 1.42-1.52 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.0 Hz, 6H).
단계 2: 3-(2-에틸부톡시)벤즈알데히드를 LDA의 존재 하에 아세토니트릴과 반응시켜 3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92-6.96 (m, 2H), 6.81-6.83 (m, 1H), 5.89 (brs, 1H), 4.83 (brs, 1H), 3.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73-2.90 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 1H), 1.31-1.44 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
단계 3: 리튬 알루미늄 하이드리드를 사용하여 3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 환원시켜 실시예 45를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.68-2.79 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.58-1.66 (m, 1H), 1.43-1.52 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 46
2-(3-(이소펜틸옥시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00185
2-(3-(이소펜틸옥시)페녹시)에탄아민을 실시예 7에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 반응을 24시간 동안 계속되게 한 것을 제외하고는, 실시예 7에서 사용된 방법에 따라 페놀 24 (1 g, 3.6 mmol)를 이소아밀 알코올과 반응시켜 에테르 2-(2-(3-(이소펜틸옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.50 g, 40%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.89 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.42-6.49 (m, 3H), 4.20 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6 Hz , 2H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.77-1.85 (m, 1H), 1.64 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 0.91-0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 2: 5℃에서 6시간 동안 실행한 것을 제외하고는, 실시예 7에서 사용된 방법에 따라 2-(2-(3-(이소펜틸옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호하여 실시예 46을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.150 g, 47%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 3.95 (t , J = 6.6 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (bs, 2H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.56-1.61 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) 160.4, 160.3, 130.3, 107.1, 107.0, 101.5, 70.6, 66.2, 41.4, 37.9, 25.0, 22.9. MS: 224 [M+1]+.
실시예 47
2-(3-페네톡시페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00186
2-(3-페네톡시페녹시)에탄아민을 실시예 46에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 페네틸알코올과의 미츠노부 반응으로 2-(2-(3-페네톡시페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.50 g, 36%). 미정제 생성물을 추가적인 단계에 대해 직접적으로 이용하였다.
단계 2: 2-(2-(3-페네톡시페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 47을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.17 g, 51%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.28-7.32 (m, 4H), 7.22-7.28 (m,1H), 7.15 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.46-6.52 (m, 3H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.8 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.0 (bs, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) 159.9, 159.6, 138.4, 129.9, 128.9, 128.3, 126.2, 106.8, 106.7, 101.2, 69.9, 68.1, 40.8, 34.9. MS: 258 [M+1]+.
실시예 48
3-아미노-1-(3-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00187
3-아미노-1-(3-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메톡시)페닐)프로판-1-올을 실시예 4에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1. 실시예 2에서 주어진 방법에 따라 미츠노부 조건 하 비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메탄올과 3-하이드록시벤즈알데히드 (11)와의 축합을 수행하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (5 → 30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 3-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메톡시)벤즈알데히드를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.88 g, 32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 7.38-7.50 (m, 3H), 7.22-7.28 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.67-1.90 (m, 1H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H), 1.05-1.21 (m, 2H), 0.75 (ddd, J = 2.3, 5.1, 12.1 Hz, 1H).
단계 2. 실시예 4에서 주어진 방법에 따라 아세토니트릴을 3-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메톡시)벤즈알데히드에 첨가하여 3-(3-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.09 g, 정량적). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.19-7.24 (m, 1H), 6.90-6.97 (m, 2H), 6.77-6.83 (m, 1H), 5.88 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.80-4.85 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 7.0, 9.8 Hz, 1H), 3.78-3.84 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 2.74-2.89 (m, 2H), 2.15-2.28 (m, 3H), 1.68-1.75 (m, 1H), 1.40-1.51 (m, 2H), 1.24-1.38 (m, 3H), 0.70-0.75 (m, 1H).
단계 3. 무수 THF (15 mL) 중 3-(3-(비시클로[2.2.1]헵탄-2-일메톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴 (1.09 g, 4.02 mmol)의 용액에 보란-디메틸 설피드 (0.5 mL, 5.27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 하 가열한 후, 실온에서 15시간 동안 교반되게 두었다. 포화 수성 NaHCO3 (20 mL), 이후 MTBE를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 7N NH3/MeOH, 5%)로 정제하여 실시예 53을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.446 g, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.13-7.18 (m, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 1H), 4.59 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.86-3.93 (m 0.75H), 3.76-3.83 (m, 0.75H), 3.58-3.69 (m, 0.5H), 2.53-2.66 (m, 2H), 2.15-2.29 (m, 2H), 1.53-1.88 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.00-1.40 (m, 8H), 0.72 (m, 1H).
실시예 49
(1R,2R)-2-(아미노메틸)-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부탄-1-올의 제조
Figure pct00188
(1R,2R)-2-(아미노메틸)-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부탄-1-올을 실시예 72에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 45에서 기술한 방법에 따른 (R)-4-벤질-3-부티릴옥사졸리딘-2-온과 알데히드 13과의 축합으로 (R)-4-벤질-3-((S)-2-((R)-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)(트리메틸실릴옥시)메틸)부타노일)옥사졸리딘-2-온을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.69 g, 정량적). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.22-7.34 (m, 6H), 6.90-6.943 (m, 2H), 6.82-6.85 (m, 1H), 4.85 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.73 (tt, J = 2.9 Hz, 8.0 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 4.1 Hz, 9.2 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 2.7 Hz, 8.8 Hz, 1H), 3.72-3.79 (m, 2H), 3.08 (dd, J = 2.9 Hz, 13.3 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 8.2 Hz, 13.5 Hz, 1H), 1.60-1.79 (m, 6H), 1.29-1.38 (m, 1H), 1.07-1.25 (m, 4H), 0.96-1.06 (m, 2H), 0.65 (t, J = 7.4 Hz, 3H), -0.12 (s, 9H).
단계 2: 실시예 45에서 기술한 방법에 따른 (R)-4-벤질-3-((S)-2-((R)-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)(트리메틸실릴옥시)메틸)부타노일)옥사졸리딘-2-온의 옥사졸리디논 분해로 (R)-2-((R)-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-(트리메틸실릴옥시)메틸)부탄-1-올을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.273 g, 21%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73-6.80 (m, 3H), 4.64 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.32-3.37 (m, 1H), 1.58-1.79 (m, 6H), 1.48 (m, 1H), 0.99-1.26 (m, 7H), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 3H), -0.06 (s, 9H).
단계 3: 실시예 45에서 기술한 방법에 따른 미츠노부 반응으로 2-((R)-2-((R)-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)(트리메틸실릴옥시)메틸)부틸)이소인돌린-1,3-디온을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.289 g, 80 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (m, 4H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 6.56-6.60 (m, 1H), 4.76 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.63-3.72 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 13.7 Hz, 6.5 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.9 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.57-1.80 (m, 6H), 0.96-1.30 (m, 7H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 3H), -0.03 (s, 9H).
단계 4: 실시예 45에서 기술한 방법에 따른 에테르의 TMS 탈보호로 2-((R)-2-((R)-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)(하이드록시)메틸)부틸)이소인돌린-1,3-디온을 무색 오일로서 수득하였다. 생성물을 단리하지 않고, 추가적인 정제 없이 다음 단계로 가져갔다.
단계 5: 실시예 45에서 기술한 방법에 따라 이미드의 프탈이미드 분해를 수행하여 실시예 49를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.112 g, 66%, 두 단계에 대함). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78-6.82 (m, 2H), 6.70-6.74 (m, 1H), 4.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 4.3 Hz, 12.5 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 5.9 Hz, 12.5 Hz, 1H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.08-1.27 (m, 5H), 0.96-1.06 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 159.3, 147.9, 129.4, 119.4, 113.3, 113.1, 76.4, 73.2, 48.5, 42.2, 37.9, 30.0, 26.7, 26.0, 21.7, 12.2; ESI MS m/z 292.4 [M + H]+; 키랄 HPLC: 6.98분, 99.1% ee; RP-HPLC: 97.3 %, t R = 5.06분; 키랄 HPLC 99.6 % (AUC), t R = 7.0분 (방법 1)
실시예 50
(R)-2-(3-(2-에틸부톡시)페녹시)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00189
(R)-2-(3-(2-에틸부톡시)페녹시)프로판-1-아민을 하기 도식 20에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 20
Figure pct00190
단계 1: 실시예 4에서 사용된 방법 및 정제에 따른 (실리카 여과를 수행하지 않은 것을 제외하고는) 페닐 벤조에이트와 알코올 68와의 알킬화로 벤조에이트 (69)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (8.6g, 41%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.20 (m, 2H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 MHz, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 4.90-4.98 (m, 1H), 4.42-4.52 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.4 MHz, 3H).
단계 2: 나트륨 메톡시드 (MeOH 중 30% 용액 6.1 mL)를 MeOH (100 mL) 중 벤조에이트 69 (3.9 g, 10.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 물로부터 추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (10 → 15% 에틸 아세테이트/헥산 구배)로 정제하여 페놀 (70)을 무색 오일로서 수득하였다. (수율 (1.75g, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04-7.10 (m, 2H), 6.40-6.48 (m, 3H), 5.02-5.10 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.0 MHz, 3H).
단계 3: 실시예 55에서 사용된 방법 및 정제에 따른 페놀 70과 2-에틸부탄-1-올과의 알킬화로 페닐 에테르 71을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.254g, 43%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.17 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.86-4.98 (m, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.81 (d, J = 5.6 MHz, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.36-1.54 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.0 MHz, 3H), 0.92 (t, J = 7.6 MHz, 6H).
단계 4: 실시예 5에서 사용된 방법에 따라 페닐 에테르 71을 탈보호하여 실시예 50 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.213 g, 정량적). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (brs, 3H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.52-6.56 (m, 3H), 4.58-4.66 (m, 1H), 3.80 (d, J = 6.0 MHz, 2H), 2.91-3.08 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 1H), 1.28-1.40 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6 MHz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 MHz, 6H).
실시예 51
(R)-2-(3-(2-프로필펜틸옥시)페녹시)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00191
(R)-2-(3-(2-프로필펜틸옥시)페녹시)프로판-1-아민을 실시예 50에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 70과 2-프로필펜탄-1-올과의 알킬화로 (R)-tert-부틸 2-(3-(2-프로필펜틸옥시)페녹시)프로필카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.331, 52%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.17 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.91 (bs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J = 5.6 MHz, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.42 (m, 8H), 1.26 (d, J = 6.0 MHz, 3H), 0.88-0.93 (m, 6H).
단계 2: (R)-tert-부틸 2-(3-(2-프로필펜틸옥시)페녹시)프로필카르바메이트를 탈보호하여 실시예 51 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.198 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (brs, 3H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.50-6.56 (m, 3H), 4.58-4.66 (m, 1H), 3.80 (d, J = 5.6 MHz, 2H), 2.91-3.08 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 1H), 1.24-1.40 (m, 8H), 1.22 (d, J = 6 MHz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 MHz, 6H).
실시예 52
(R)-2-(3-(시클로펜틸메톡시)페녹시)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00192
(R)-2-(3-(시클로펜틸메톡시)페녹시)프로판-1-아민을 실시예 50에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 70과 시클로펜틸메탄올와의 알킬화로 (R)-tert-부틸 2-(3-(시클로펜틸메톡시)페녹시)프로필카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.116 g, 20%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.17 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.91 (bs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J = 5.6 MHz, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.42 (m, 8H), 1.26 (d, J = 6.0 MHz, 3H), 0.88-0.93 (m, 6H).
단계 2: (R)-tert-부틸 2-(3-(시클로펜틸메톡시)페녹시)프로필카르바메이트를 탈보호하여 (R)-2-(3-(시클로펜틸메톡시)페녹시)프로판-1-아민 하이드로클로라이드를 정제 없이 이후 실행된 불순한 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 에틸 아세테이트 중 (R)-2-(3-(시클로펜틸메톡시)페녹시)프로판-1-아민 하이드로클로라이드의 용액을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트로 세척하였다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (5% (MeOH 중 7N NH3)/EtOAc)로 정제하여 실시예 52를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.025 g, Boc-보호된 것으로부터 30%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.16 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 4.27-4.36 (m, 1H), 3.78 (d, J = 6.8 MHz, 2H), 2.87 (brs, 2H), 2.26-2.40 (m, 1H), 1.76-1.88 (m, 2H), 1.50-1.70 (m, 4H), 1.28-1.40 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.4 MHz, 3H).
실시예 53
(R)-2-(3-(시클로헥실메톡시)페녹시)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00193
(R)-2-(3-(시클로헥실메톡시)페녹시)프로판-1-아민을 실시예 52에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 70과 시클로헥실메탄올과의 알킬화로 (R)-tert-부틸 2-(3-(시클로헥실메톡시)페녹시)프로필카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.15 (m, 1H), 6.43-6.50 (m, 3H), 4.95 (bs, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 3.70 (d, J = 6.4 MHz, 2H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.10-1.34 (m, 6H), 0.96-1.1 (m, 2H).
단계 2: ((R)-tert-부틸 2-(3-(2-프로필펜틸옥시)페녹시)프로필카르바메이트를 탈보호하여 (R)-tert-부틸 2-(3-(시클로헥실메톡시)페녹시)프로필카르바메이트 하이드로클로라이드를 정제 없이 이후 실행된 불순한 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 실시예 52에서 사용된 방법 및 정제에 따라 (R)-tert-부틸 2-(3-(시클로헥실메톡시)페녹시)프로필카르바메이트 하이드로클로라이드를 중화시켜 실시예 53을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.043 g, Boc-보호된 것으로부터 28%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.16 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 3H), 4.27-4.36 (m, 1H), 3.71 (d, J = 6.4 MHz, 2H), 2.87 (d, J = 5.6 MHz, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.34 (s, 2H), 1.12-1.32 (m, 4H), 1.25 (d, J = 6.4 MHz, 2H), 0.96-1.08 (m, 2H).
실시예 54
3-아미노-1-(3-페네톡시페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00194
3-아미노-1-(3-페네톡시페닐)프로판-1-올을 실시예 34 및 48에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: DMF를 반응 용매로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 34에서 사용된 방법에 따른 3-하이드록시벤즈알데히드와 페네틸 브로마이드와의 알킬화로 3-페네톡시벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (0.98 g, 54%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.21-7.48 (m, 8H), 7.18-7.20 (m, 1H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.0 Hz, 2H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-페네톡시벤즈알데히드에 첨가하여 3-하이드록시-3-(3-페네톡시페닐)프로판니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.80 g, 80%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.38 (m, 6H), 6.93-6.97 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 3: 실시예 48에서 사용된 방법에 따라 3-하이드록시-3-(3-페네톡시페닐)프로판니트릴을 환원시켜 실시예 54를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.37 g, 46%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.10-7.28 (m, 6H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.57-4.62 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.74-2.86 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.4, 147.0, 138.4, 129.3, 129.0, 128.4, 126.3, 117.8, 112.8, 111.7, 69.7, 68.1, 36.6, 35.0, 21.1. MS: 272 [M+1]+.
실시예 55
(1R,2R)-3-아미노-2-메틸-1-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00195
(1R,2R)-3-아미노-2-메틸-1-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-1-올을 실시예 72에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1. 실시예 72에서 기술한 방법에 따라 2-((2R,3R)-3-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)-2-메틸프로필)이소인돌린-1,3-디온 (82)를2-프로필펜틸 메탄설포네이트와 반응시켜 2-((2R,3R)-3-하이드록시-2-메틸-3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.414 g, 79%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75-7.80 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.67-6.70 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 5.3, 13.5 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.4, 13.7 Hz, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.67-1.75 (m, 1H), 1.23-1.42 (m, 8H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 0.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2. 실시예 72에서 사용된 방법에 따라 2-((2R,3R)-3-하이드록시-2-메틸-3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)-프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호하여 미정제 아민을 수득하여, EtOAc/헥산 중 7N NH3/MeOH 20% (50 → 100%)의 구배를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 실시예 55를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.085 g, 31%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.79 (ddd, J = 1.0, 2.5, 및 8.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 5.9, 12.7 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 5.9, 12.7 Hz, 1H), 1.75-1.87 (m, 2H), 1.31-1.48 (m, 8H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.73 (d, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) δ 159.6, 145.7, 128.9, 119.0, 113.2, 112.8, 78.6, 70.6, 45.2, 42.0, 37.7, 33.8, 19.9, 14.0, 13.6; LC-MS (ESI+) 294.4 [M+H]+; RP-HPLC: 94.9 %, t R = 5.43분; 키랄 HPLC 96.6 % (AUC), t R = 6.53분
실시예 56
(1R,2R)-3-아미노-1-(3-(시클로펜틸메톡시)페닐)-2-메틸프로판-1-올의 제조
Figure pct00196
(1R,2R)-3-아미노-1-(3-(시클로펜틸메톡시)페닐)-2-메틸프로판-1-올을 실시예 72에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1. 실시예 72에 대해 기술한 방법에 따라 2-((2R,3R)-3-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)-2-메틸프로필)이소인돌린-1,3-디온 (82)을 시클로펜틸메틸 메탄설포네이트와 반응시켜 2-((2R,3R)-3-(3-(시클로펜틸메톡시)페닐)-3-하이드록시-2-메틸프로필)이소인돌린-1,3-디온을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.295 g, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75-7.80 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.66-6.69 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.77 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 5.5, 13.7 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 9.4, 13.7 Hz, 1H), 2.20-2.30 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.46-1.62 (m, 4H), 1.26-1.34 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.85 Hz, 3H).
단계 2. 실시예 72에서 사용된 방법에 따라 2-((2R,3R)-3-(3-(시클로펜틸메톡시)페닐)-3-하이드록시-2-메틸프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호하여 미정제 아민을 수득하여, EtOAc/헥산 중 7N NH3/MeOH 20% (50 → 100%) 구배를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 실시예 56을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.102 g, 53%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.79 (ddd, J = 0.8, 2.5, 및 8.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 5.9, 12.7 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 6.1, 12.7 Hz, 1H), 2.28-2.39 (m, 1H), 1.77-1.88 (m, 3H), 1.54-1.71 (m, 4H), 1.33-1.42 (m, 2H), 0.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) δ 159.6, 145.7, 128.9, 119.0, 113.2, 112.8, 78.6, 72.0, 45.2, 42.1, 39.3, 29.3, 25.25, 13.9; LC-MS (ESI+) 264.5 [M+H]+; RP-HPLC: 97.7 %, t R = 4.22분; 키랄 HPLC 98.7 % (AUC), t R = 8.77분
실시예 57
2-(3-(시클로프로필메톡시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00197
2-(3-(시클로프로필메톡시)페녹시)에탄아민을 실시예 46에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: NMP (20 mL) 중 페놀 24 (1.0 g, 3.5 mmol), (브로모메틸)시클로프로판 (0.52 mL, 5.3 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1.72 g, 5.3 mmol)의 혼합물을 75℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM 및 물 사이에서 구분시켰다. 유기층을 물, 이후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 30% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 2-(2-(3-(시클로프로필메톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.710 g, 59%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.89 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.12 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.42-6.49 (m, 3H), 4.2 (t, J = 5.6 Hz , 2H), 4.09 (t, , J = 5.6 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H ), 1.18-1.12 (m, 1H), 0.58-0.64 (m, 2H), 0.30-0.33 (m, 2H).
단계 2: 2-(2-(3-(시클로프로필메톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호하여 실시예 57을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.254 g, 59%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.45-6.5 (m, 3H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.71 (bs , 2H), 1.15-1.24 (m, 1H), 0.53-0.57 (m, 2H), 0.29-0.31 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) 159.9, 159.8, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 71.9, 70.1, 40.9, 10.2, 3.1. MS: 208 [M+1]+.
실시예 58
2-(3-(시클로부틸메톡시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00198
2-(3-(시클로부틸메톡시)페녹시)에탄아민을 실시예 57에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 (브로모메틸)시클로부탄과의 알킬화로 2-(2-(3-(시클로부틸메톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 반고체로서 수득하였다. 수율 (0.720 g, 58%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.87 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.87 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71-2.74 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.84-1.93 (m, 4H).
단계 2: 2-(2-(3-(시클로부틸메톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호하여 실시예 58을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.316 g, 72%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.5 (d , J = 2.4 Hz, 1H), 6.46-6.48 (m, 2H), 3.86-3.92 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.64-2.75 (m ,1H), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.87-1.92 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) 160.0, 159.9, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 71.4, 70.0, 40.9, 34.0, 24.4, 18.1, 25.5. MS: 222 [M+1]+.
실시예 59
3-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00199
3-(3-(벤질옥시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 33에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 미츠노부 반응 대신에, 에테르를 기술한 바와 같이 알킬화에 의해 형성시켰다. NMP (3.5 mL) 중 페놀 58 (1 g, 3.5 mmol), 벤질 브로마이드 (0.3 mL, 3.5 mmol), 세슘 카르보네이트 (1.158 g, 3.5 mmol)의 현탁액을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 감압 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하여, 플래시 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 (0 → 30%) 구배)로 정제하여 2-(3-(3-(벤질옥시)페닐)프로필) 이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.708 g, 55%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.81-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 5H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.8, 2.0, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.0-2.08 (m, 2H).
단계 2: 2-(3-(3-(벤질옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 59를 회백색 반고체로서 수득하였다. 수율 (0.51 g, 78%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40-7.45 (m, 2H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.30-7.32 (m,1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.67-6.82 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 2.51-2.58 (m, 4H), 1.58-1.64 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.8, 144.4, 137.7, 129.7, 128.9, 128.2, 128.1, 121.3, 115.3, 112.3, 69.5, 41.4, 35.1, 33.0. MS: 242 [M+1]+.
실시예 60
3-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00200
3-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 59에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 시클로프로필메틸브로마이드와의 알킬화 반응으로 2-(3-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.410 g, 36%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72-3.78 (m, 4H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 1H), 0.62-0.66 (m, 2H), 0.32-0.36 (m, 2H).
단계 2: 2-(3-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 60을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.34 g, 50%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12-7.17 (m, 1H), 6.69-6.74 (m, 3H), 3.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.49-2.58 (m, 4H), 1.58-1.73 (m, 2H), 1.15-1.22 (m, 1H), 0.52-0.58 (m, 2H), 0.26-0.30 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.7, 143.8, 129.2, 120.4, 114.5, 111.6, 71.8, 41.0, 34.7, 32.6, 10.2, 3.4. MS: 206 [M+1]+.
실시예 61
3-(3-(시클로부틸메톡시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00201
3-(3-(시클로부틸메톡시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 59에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 시클로부틸메틸 브로마이드와의 알킬화 반응으로 2-(3-(3-(시클로부틸메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.430 g, 34%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.84 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.66 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.10-2.17 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.82-1.98 (m, 4H).
단계 2: 2-(3-(3-(시클로부틸메톡시) 페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 61을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.119 g, 48%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13-7.17 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 3H), 3.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 4H), 2.02-2.09 (m, 2H), 1.78-1.92 (m, 4H), 1.59-1.66 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.3, 144.3, 129.6, 120.9, 114.9, 112.0, 71.7, 41.4, 35.1, 34.5, 33.0, 24.9, 18.6. MS: 220 [M+1]+.
실시예 62
(S)-2-(3-(2-에틸부톡시)페녹시)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00202
(S)-2-(3-(2-에틸부톡시)페녹시)프로판-1-아민을 하기 도식 21에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 21
Figure pct00203
단계 1: 실시예 50에 대해 사용된 방법 및 정제에 따른 페놀 67과 알코올 73과의 알킬화로 벤조에이트 74를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (12.7 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18-8.21 (m, 2H), 7.60-7.66 (m, 1H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 4.86-4.98 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 3.42-3.52 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
단계 2: 실시예 50에 대해 사용된 방법 및 정제에 따라 벤조에이트 74를 탈아실화하여 페놀 75를 유리질 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (4.7 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04-7.10 (m, 1H), 6.93 (brs, 1H), 6.40-6.48 (m, 3H), 4.88-5.07 (m, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
단계 3: 페놀 75 (0.605 g, 2.27 mmol), 2-에틸부틸 메탄설포네이트 (0.504 g, 2.8 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1.1 g, 3.4 mmol)를 DMF (5 mL) 중에서 조합하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 포화 수성 염화암모늄으로부터 추출하고, 조합된 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 0 →10% 구배)로 정제하여 페닐 에테르 76을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.527 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.17 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.92 (brs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.36-1.54 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
단계 4: 실시예 5에서 사용된 방법에 따라 페닐 에테르 76을 탈보호하여 실시예 62 하이드로클로라이드를 황갈색 (tan) 고체로서 수득하였다. 수율 (0.213 g, 정량적). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (brs, 3H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.46-6.58 (m, 3H), 4.64-4.74 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.84-3.06 (m, 2H), 1.56-1.67 (m, 1H), 1.34-1.52 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 63
(S)-2-(3-(2-프로필펜틸옥시)페녹시)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00204
(S)-2-(3-(2-프로필펜틸옥시)페녹시)프로판-1-아민을 실시예 62에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 75와 2-프로필펜틸 메탄설포네이트와의 알킬화로 (S)-tert-부틸 2-(3-(2-프로필펜틸옥시)페녹시)프로필카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.331 g, 52%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11-7.17 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.91 (bs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.42 (m, 8H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.88-0.93 (m, 6H).
단계 2: (S)-tert-부틸 2-(3-(2-프로필펜틸옥시)페녹시)프로필카르바메이트를 탈보호하여 실시예 63 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.198 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (brs, 3H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44-6.58 (m, 3H), 4.63-4.74 (m, 1H), 3.76 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.82-3.06 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.24-1.45 (m, 8H), 1.22 (d, J = 6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 64
(S)-2-(3-(시클로펜틸메톡시)페녹시)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00205
(S)-2-(3-(시클로펜틸메톡시)페녹시)프로판-1-아민을 실시예 62에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 75와 시클로펜틸메틸 메탄설포네이트와의 알킬화로 (S)-tert-부틸 2-(3-(시클로펜틸메톡시)페녹시)프로필카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.331 g, 52%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.16 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 4.92 (bs, 1H), 4.41-4.49 (m, 1H), 3.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.40-3.51 (m, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.26-2.38 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.28-1.38 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
단계 2: (S)-tert-부틸 2-(3-(시클로펜틸메톡시)페녹시)프로필카르바메이트를 탈보호하여 실시예 64 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.198 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (brs, 3H), 7.05-7.13 (m, 1H), 6.42-6.58 (m, 3H), 4.62-4.73 (m, 1H), 3.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80-3.04 (m, 2H), 2.22-2.36 (m, 1H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.50-1.66 (m, 4H), 1.22-1.38 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 65
(S)-2-(3-(시클로헥실메톡시)페녹시)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00206
(S)-2-(3-(시클로헥실메톡시)페녹시)프로판-1-아민을 실시예 62에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 75와 시클로헥실메틸 메탄설포네이트와의 알킬화로 (S)-tert-부틸 2-(3-(시클로헥실메톡시)페녹시)프로필카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.331 g, 52%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.43-6.50 (m, 3H), 4.92 (bs, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 3.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.16-3.25 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.12-1.34 (m, 6H), 0.96-1.08 (m, 2H).
단계 3: (S)-tert-부틸 2-(3-(시클로헥실메톡시)페녹시) 프로필카르바메이트를 탈보호하여 실시예 65 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.198 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37 (brs, 3H), 7.06-7.12 (m, 1H), 6.44-6.58 (m, 3H), 4.62-4.72 (m, 1H), 3.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82-3.02 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 4H), 1.10-1.34 (m, 4H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.94-1.07 (m, 2H),
실시예 66
(S)-1-아미노-3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로판-2-올의 제조
Figure pct00207
(S)-1-아미노-3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로판-2-올을 실시예 6에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 6에 대해 주어진 방법에 따라 3-브로모페놀 (17) (5.0 g, 28.9 mmol)과 2-에틸부탄-1-올 (3.25 g, 31.79 mmol)과의 커플링을 수행하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축한 후 디에틸 에테르로 가루화하였다. 현탁액을 여과하고 여과물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (100% 헥산)로 정제하여 1-브로모-3-(2-에틸부톡시)벤젠을 맑은 액체로서 수득하였다. 수율 (5.04 g, 62%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.46-1.30 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
단계 2: 1-브로모-3-(2-에틸부톡시)벤젠의 금속화 후 (R)-(-)-에피클로로하이드린을 첨가하여 (S)-1-클로로-3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로판-2-올을 수득하였다. 수율 (1.57 g, 60%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 3H), 5.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 4.6 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 1.61-1.55 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
단계 3: 실시예 6에서 사용된 방법에 따라 (S)-1-클로로-3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로판-2-올을 나트륨 아자이드로 처리하여, 추가적인 정제 없이 사용된 (S)-1-아지도-3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로판-2-올을 수득하였다.
단계 4: 실시예 6에서 사용된 방법에 따라 (S)-1-아지도-3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로판-2-올을 환원시켜 실시예 66을 수득하였다. 수율 (0.95 g, 64%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75-6.69 (m, 3H), 3.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 13.4, 5.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, obs., 1H), 2.47 (dd, obs., 1H), 2.36 (dd, J = 12.8, 6.8 Hz, 1H), 1.62- 1.53 (m, 1H), 1.47-1.31 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 67
(S)-1-아미노-3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-2-올의 제조
Figure pct00208
(S)-1-아미노-3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-2-올을 실시예 66에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-브로모페놀 (17) (5.0 g, 28.9 mmol)과 2-프로필펜탄-1-올 (4.14 g, 31.79 mmol)을 커플링시켜 1-브로모-3-(2-프로필펜틸옥시)벤젠을 맑은 액체로서 수득하였다. 수율 (5.42 g, 60%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0 2.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.38-1.24 (m, 8H), 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 2: 1-브로모-3-(2-프로필펜틸옥시)벤젠의 금속화 후 (R)-(-)-에피클로로하이드린을 첨가하여 (S)-1-클로로-3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-2-올을 수득하였다. 수율 (1.52 g, 58%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77-6.72 (m, 3H), 5.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.88-3.81 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.60, (dd, J =13.6, 7.6 Hz, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 3: 실시예 66에서 사용된 방법에 따라 (S)-1-클로로-3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-2-올을 나트륨 아자이드로 처리하여, 추가적인 정제 없이 사용된 (S)-1-아지도-3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-2-올을 수득하였다.
단계 4: 실시예 66에 대해 주어진 방법에 따라 (S)-1-아지도-3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-2-올을 환원시켜 실시예 67을 수득하였다. 수율 (1.02 g, 70%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 3H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 2.51 (dd, obs., 1H), 2.47 (dd, obs., 1H), 2.37 (dd, J = 13.6, 6.8 Hz, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 68
(R)-1-아미노-3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-2-올의 제조
Figure pct00209
(R)-1-아미노-3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-2-올을 실시예 66에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 1-브로모-3-(2-프로필펜틸옥시)벤젠의 금속화 후 (S)-(+)-에피클로로하이드린을 첨가하여 (R)-1-클로로-3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-2-올을 수득하였다. 수율 (1.55 g, 59%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77-6.72 (m, 3H), 5.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 2: 실시예 66에서 사용된 방법에 따라 (R)-1-클로로-3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-2-올을 나트륨 아자이드로 처리하여, 추가적인 정제 없이 사용된 (R)-1-아지도-3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-2-올을 수득하였다.
단계 3: 실시예 66에 대해 주어진 방법에 따라 (R)-1-아지도-3-(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)프로판-2-올을 환원시켜 실시예 68을 수득하였다. 수율 (1.05 g, 71%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 3H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, obs., 1H), 2.48 (dd, obs., 1H), 2.37 (dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 8H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 69
(R)-1-아미노-3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로판-2-올의 제조
Figure pct00210
(R)-1-아미노-3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로판-2-올 실시예 6에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 1-브로모-3-(2-에틸부톡시)벤젠의 금속화 후 (S)-(+)-에피클로로하이드린을 첨가하여 (R)-1-클로로-3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로판-2-올을 수득하였다. 수율 (1.55 g, 59%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77-6.72 (m, 3H), 5.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.52 (dd, J = 10.8, 4.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 13.2, 7.4 Hz, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 8H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
단계 2: 실시예 66에서 사용된 방법에 따라 (R)-1-클로로-3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로판-2-올을 나트륨 아자이드로 처리하여, 추가적인 정제 없이 사용된 (R)-1-아지도-3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로판-2-올을 수득하였다.
단계 3: 실시예 66에서 사용된 방법에 따라 (R)-1-아지도-3-(3-(2-에틸부톡시)페닐)프로판-2-올을 환원시켜 실시예 69를 수득하였다. 수율 (1.05 g, 71%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 3H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 1H), 2.52 (dd, obs., 1H), 2.48 (dd, obs., 1H), 2.37 (dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 1H), 1.75-1.69 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 8H), 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 70
3-(3-페네톡시페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00211
3-(3-페네톡시페닐)프로판-1-아민을 실시예 33에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 페네틸 알코올과의 미츠노부 반응으로 2-(3-(3-페네톡시페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.360 g, 30%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.81 (m, 2H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.22-7.34 (m, 6H), 6.71-6.78 (m, 2H), 6.65 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.8, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H).
단계 2: 2-(3-(3-페네톡시페닐) 프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 3-(3-페네톡시페닐)프로판-1-아민을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.220 g, 59%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.30-7.34 (m, 4H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.71-6.77 (m, 3H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.48-2.58 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 143.7, 138.4, 129.2, 128.9, 128.3, 126.2, 120.6, 114.5, 111.6, 67.9, 40.6, 35.6, 33.8, 32.4. MS: 256 [M+1]+.
실시예 71
3-아미노-1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00212
3-아미노-1-(3-(시클로프로필메톡시)페닐)프로판-1-올을 하기 도식 22에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
도식 22
Figure pct00213
단계 1: 실시예 4에 대해 주어진 방법에 따라 3-하이드록시벤즈알데히드 (11) (8.46 g, 69.3 mmol)와 시클로프로필카르비놀 (5.0 g, 69.3 mmol)을 커플링시켰다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 가루화하였다. 생성된 백색 침전물을 여과로 제거하였다. 가루화 및 여과를 반복하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 10% EtOAc-헥산 구배)에 의한 정제를 2회 실행하여 페닐 에테르 77을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.87 g, 7%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 1H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 3.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.89-0.99 (m, 1H), 0.29-0.34 (m, 2H), 0.0-0.04 (m, 2H).
단계 2: 아르곤 하 칼륨 tert-부톡시드 (THF 중 1M 용액 5.9 mL, 5.9 mmol)의 -50℃ 용액에 무수 아세토니트릴 (0.22 g, 5.4 mmol)을 적가하고, 반응물을 15분 동안 -50℃에서 교반하였다. 여기에, -50℃에서 30분 동안 교반을 지속하면서 무수 THF (3 mL) 중 페닐 에테르 77 (0.865 g, 4.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 후 포화 수성 NH4Cl (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 30% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 하이드록시니트릴 78을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.4 g, 38%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92-6.98 (m, 1H), 6.58-6.64 (m, 2H), 6.52-6.56 (m, 1H), 4.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (brs, 1H), 2.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.86-0.98 (m, 1H), 0.26-0.38 (m, 2H), -0.06-0.04 (m, 2H).
단계 3: 아르곤 하 건조 THF (3 mL) 중 하이드록시니트릴 78 (0.36 g, 1.56 mmol)의 용액에 보란-테트라하이드로푸란 복합체 (2 mL, 2.0 mmmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 환류에서 2시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)를 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (5% (7M NH3/MeOH)/디클로로메탄)로 정제하여 실시예 71을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.086 g, 21%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.88-6.97 (m, 1H), 6.57-6.66 (m, 2H), 6.44-6.56 (m, 1H), 4.59 (d, J = 8.0,1H), 3.48 (d, J = 7.2, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.56-2.66 (m, 1H), 2.50 (br s, 2H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.34-1.46 (m, 1H), 0.86-0.98 (m, 1H), 0.26-0.34 (m, 2H), -0.04-0.04 (m, 2H).
실시예 72
(1R,2R)-3-아미노-1-(3-(2-에틸부톡시)페닐)-2-메틸프로판-1-올의 제조
Figure pct00214
(1R,2R)-3-아미노-1-(3-(2-에틸부톡시)페닐)-2-메틸프로판-1-올을 하기 도식 23에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 23
Figure pct00215
단계 1. 실시예 45에서 사용된 방법에 따른 (R)-4-벤질-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온과 3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)벤즈알데히드 (49)와의 축합으로 옥사졸리디논 79를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (19.11 g, 정량적). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34-7.45 (m, 6H), 7.03-7.145 (m, 3H), 5.54 (dt, J = 3.2, 6.9 Hz, 1H), 4.98 (dd, J = 1.2, 9.6 Hz, 1H), 4.79-4.84 (m, 1H), 4.40 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 2.9, 8.8 Hz, 1H), 4.09-4.20 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 1H), 3.59-3.65 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 3.2, 13.5 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 7.4, 13.5 Hz, 1H), 1.80-2.00 (m, 3H), 1.60-1.74 (m, 3H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.00 (d, J = 1.2 Hz, 9H).
단계 2. 무수 THF (75 mL) 중 LiBH4 (6.57 g, 301.7 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액에 MeOH (6.2 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 무수 THF (170 mL) 중 옥사졸리디논 79 (19.1 g, 37.3 mmol)의 용액을 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. NH4Cl의 용액 (25%, 100 mL)을 반응 혼합물에 1시간 넘게 천천히 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반되게 두었다. 층을 분리하고, 수성층을 MTBE로 추출하고, 조합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (5 → 30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 알코올 80을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (8.57 g, 68%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (dt, J = 2.9, 7.8 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 1H), 6.87-7.02 (m. 2H), 5.41 (dt, J = 3.3, 8.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 5.7, 6.8 Hz, 1H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 3H), 1.90-2.06 (m, 2H), 1.85-1.89 (m, 2H), 1.58-1.73 (m, 3H), 0.81 (dd, J = 5.1, 7.0 Hz, 3H), 0.00 (s, 9H).
단계 3. 실시예 45에서 사용된 방법에 따른 알코올 80과 프탈이미드와의 미츠노부 반응으로 프탈이미드 81을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (10.39 g, 91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76-7.92 (m, 4H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H), 5.37 (dt, J = 3.3, 15.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.62-3.77 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.40 (ddd, J = 1.4, 9.2, 13.7 Hz, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 1.65-1.89 (m, 3H), 1.44-1.64 (m, 3H), 0.64 (dd, J = 3.5, 6.9 Hz, 3H), -0.06 (s, 9H).
단계 4. THF (40 mL) 및 물 (10 mL) 중 THP-보호된 페놀 81 (4.10 g, 8.51 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (0.36 g, 1.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하 제거하고, 잔류물을 20% 헥산/EtOA로 처리하였다. 침전물을 여과 제거하고, 헥산, 이후 20% EtOAc/헥산으로 세척하였다. 침전물을 플래시 크로마토그래피 (40 → 100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 페놀 82를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (1.74 g, 83%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (s, 1H), 7.76-7.83 (m, 4H), 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68-6.74 (m, 2H), 6.55 (ddd, J = 1.0, 2.4, 8.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 4.1, 6.3 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 9.8, 13.5 Hz, 1H), 2.15-2.22 (m, 1H), 0.61 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 5. 무수 DMF (7 mL) 중 메실레이트 83 (0.230 g, 1.28 mmol), 페놀 82 (0.348 g, 1.12 mmol) 및 Cs2CO3 (0.502 g, 1.54 mmol)의 혼합물을 아르곤 하 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl (25%, 100 mL) 및 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (10 → 50% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 에테르 83을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.216 g, 49%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75-7.80 (m, 4H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.67-6.70 (m, 1H), 5.30 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.38-4.41 (m, 1H), 3.79 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 5.5, 13.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.4, 13.7 Hz, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 1H), 1.31-1.47 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 0.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 6. 실시예 45에서 사용된 방법에 따라 프탈이미드 83을 탈보호하여 미정제 아민을 수득하여, EtOAc/헥산 중 7N NH3/MeOH 20% (50 → 100%)의 구배를 사용하는 크로마토그래피로 정제하여 실시예 72를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.051 g, 23%). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 2H), 6.79 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.83 (dd, J = 5.7, 12.7 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 5.9, 12.7 Hz, 1H), 1.78-1.88 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 1H), 1.39-1.56 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, MeOH-d4) δ 159.6, 145.7, 128.9, 119.0, 113.2, 112.8, 78.6, 69.8, 45.2, 42.1, 41.3, 23.3, 14.0, 10.3; LC-MS (ESI+) 266.3 [M+H]+; RP-HPLC: 94.9 %, t R = 4.56분; 키랄 HPLC 97.9 % (AUC), t R = 7.20분
실시예 73
(1S,2S)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-메틸프로판-1-올의 제조
Figure pct00216
(1S,2S)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-메틸프로판-1-올을 하기 도식 24에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 24
Figure pct00217
단계 1: EtOAc (20 mL) 중 (S)-4-벤질-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온 (2.16 g, 9.26 mmol), 무수 MgCl2 (0.104 g, 1.09 mmol) 및 3-(시클로헥실메톡시)벤즈알데히드 (13) (2.22 g, 10.2 mmol)의 혼합물에 Et3N (2.7 mL, 19.4 mmol), 이후 클로로트리메틸실란 (1.8 mL, 14.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 실온에서 24시간 동안 교반한 후 실리카 겔의 층을 통해 여과하여, 이를 EtOAc로 추가 세척하였다. 여과물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (1 → 30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 이미드 85를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (4.63 g, 정량적). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.22-7.34 (m, 6H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 4.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 3.0 Hz, 8.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 7.0 Hz, 9.4 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 3.0 Hz, 13.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 7.6 Hz, 13.5 Hz, 1H), 1.60-1.79 (m, 6H), 1.08-1.26 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.74 (d, J = 7.04 Hz, 3H), -0.10 (s, 9H).
단계 2: 무수 THF (30 mL) 중 이미드 85 (2.01 g, 4.45 mmol)의 용액에, THF 중 LiBH4 (2M, 5 mL, 10 mmol)의 용액을 아르곤 하 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, NH4Cl (15 mL)의 포화 수용액, 이후 MTBE를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (5 → 40% EtOAc/헥산 구배)를 정제하여 알코올 86을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.57 g, 37%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73-6.80 (m, 3H), 4.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 1.61-1.80 (m, 7H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H), -0.07 (s, 9H).
단계 3: 아르곤 하 무수 THF (20 mL) 중 알코올 86 (0.57 g, 1.63 mmol), 프탈이미드 (0.35 g, 2.38 mmol) 및 Ph3P (0.72 g, 2.75 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에, 무수 THF (3 mL) 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.5 mL, 3.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 1시간 동안 교반하면서 실온으로 가온한 후, 용매를 진공 하 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄/헥산에 용해하고 플래시 크로마토그래피 (5 → 30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 프탈이미드 87을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.62 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (m, 4H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.66-6.69 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.63-3.74 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 13.7 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 6H), 1.12-1.27 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), -0.05 (s, 9H).
단계 4: EtOH (무수, 20 mL) 중 TMS 에테르 87 (0.62 g, 1.29 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (25 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하고, 감압 하 농축하고, EtOAc 이후 헥산으로 재증발시켜 알코올 88을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.58 g, 정량적). 생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계로 가져갔다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76-7.80 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82-6.86 (m, 2H), 6.65-6.68 (m, 1H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.67-3.74 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 13.7 Hz, 9.4 Hz, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 6H), 1.10-1.27 (m, 3H), 0.97-1.10 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 5: 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 기술한 방법에 따라 알코올 88의 프탈이미드 분해를 수행하였다. 생성물을 디클로로메탄 중 4% 7N NH3/MeOH를 사용하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실시예 73을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.29 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78-6.80 (m, 2H), 6.73 (ddd, J = 1.0 Hz, 2.5 Hz 및 8.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.57-2.59 (m, 2H), 1.57-1.79 (m, 7H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 159.2, 147.4, 129.3, 119.6, 113.4, 113.3, 78.3, 73.2, 46.2, 42.5, 37.9, 26.7, 26.0, 16.9, 15.4; ESI MS m/z 278.2 [M + H]+. 키랄 HPLC 97.7% (AUC), t R = 8.8분
실시예 74
(1R,2R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-메틸프로판-1-올의 제조
Figure pct00218
(1R,2R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-메틸프로판-1-올을 실시예 73에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 45에서 기술한 방법에 따른 (R)-4-벤질-3-프로피오닐옥사졸리딘-2-온과 알데히드 13와의 축합으로 (S)-4-벤질-3-((2S,3R)-3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-메틸-3-(트리메틸실릴옥시)프로파노일)옥사졸리딘-2-온을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (4.30 g, 정량적). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.22-7.34 (m, 6H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 1H), 4.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.29 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 3.0 Hz, 8.6 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 7.0 Hz, 9.4 Hz, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.03 (dd, J = 3.0 Hz, 13.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 7.6 Hz, 13.5 Hz, 1H), 1.60-1.79 (m, 6H), 1.08-1.26 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.74 (d, J = 7.04 Hz, 3H), -0.10 (s, 9H).
단계 2: 실시예 73에서 기술한 방법에 따른 이미드의 옥사졸리디논 분해로 (2R,3R)-3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-메틸-3-(트리메틸실릴옥시)프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.77 g, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.73-6.80 (m, 3H), 4.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.22-3.28 (m, 1H), 1.61-1.80 (m, 7H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H), -0.07 (s, 9H).
단계 3: 실시예 73에서 기술한 방법에 따른 미츠노부 반응으로 2-((2S,3S)-3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-메틸-3-(트리메틸실릴옥시)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.58 g, 60 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (m, 4H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.66-6.69 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.63-3.74 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 13.7 Hz, 9.2 Hz, 1H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 6H), 1.12-1.27 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.64 (d, J = 6.9 Hz, 3H), -0.05 (s, 9H).
단계 4: 실시예 73에서 기술한 방법에 따른 에테르의 TMS 탈보호로 2-((2S,3S)-3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시-2-메틸프로필)이소인돌린-1,3-디온을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.58 g, 정량적). 생성물을 추가적인 정제 없이 다음 단계로 가져갔다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76-7.80 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82-6.86 (m, 2H), 6.65-6.68 (m, 1H), 4.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.67-3.74 (m, 3H), 3.40 (dd, J = 13.7 Hz, 9.4 Hz, 1H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.61-1.79 (m, 6H), 1.10-1.27 (m, 3H), 0.97-1.10 (m, 2H), 0.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 5: 실시예 73에서 기술한 방법에 따른 이미드의 프탈이미드 분해로 실시예 74를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 0.232 g (69 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78-6.80 (m, 2H), 6.73 (ddd, J = 1.0 Hz, 2.5 Hz 및 8.2 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.57-2.59 (m, 2H), 1.57-1.79 (m, 7H), 1.11-1.27 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H), 0.59 (d, J = 6.9 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 159.2, 147.4, 129.3, 119.6, 113.4, 113.3, 78.3, 73.2, 46.2, 42.5, 37.9, 26.7, 26.0, 16.9, 15.4; ESI MS m/z 278.3 [M + H]+. 키랄 HPLC 97.5 % (AUC), t R = 8.3분
실시예 75
(1R,2S)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-메틸프로판-1-올의 제조
Figure pct00219
(1R,2S)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-메틸프로판-1-올을 하기 도식 25에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 25
Figure pct00220
단계 1. 무수 THF (3 mL) 중 Ph3P (0.315 g, 1.20 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 무수 THF (3 mL) 중 DIAD (0.252 g, 1.24 mmol)의 용액을 Ar 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하였고, 이후 Ph3P-DIAD 복합체의 백색 침전물이 형성되었다. 상기 현탁액에 무수 THF (3 mL) 중 2-((2S,3S)-3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시-2-메틸프로필)이소인돌린-1,3-디온 (88) (0.403 g, 0.99 mmol)의 용액을 첨가한 후, 무수 THF (3 mL) 중 벤조산 (0.134 g, 1.10 mmol)의 용액을 첨가하였다. THF (2 mL) 중 추가량을 반응 혼합물에 첨가하여 이를 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 30분에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (10 → 100% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 벤조에이트 89를 백색 거픔으로서 수득하였다. 수율 (0.316 g, 63 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00-8.03 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 4H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 5.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.68-3.74 (m, 3H), 3.50 (dd, J = 6.8 Hz, 13.9 Hz, 1H), 2.50-2.53 (m, 1H), 1.58-1.75 (m, 6H), 1.06-1.24 (m, 3H), 0.95-1.02 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 2. 5x 몰 과량의 하이드라진 일수화물을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 33에서 기술한 방법에 따라 이미도벤조에이트 89를 탈보호하여 실시예 75를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.030 g, 15 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 6.88-6.72 (m, 1H), 4.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 6.3 Hz, 12.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 6.1 Hz, 12.5 Hz, 1H), 1.50-1.84 (m, 7H), 1.08-1.27 (m, 4H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ESI MS m/z 278.6 [M + H]+. 키랄 HPLC: 97.8 %, t R = 9.13분
실시예 76
(1S,2R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-메틸프로판-1-올의 제조
Figure pct00221
(1S,2R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-메틸프로판-1-올을 실시예 75에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 75에서 기술한 방법에 따른 미츠노부 반응으로 (1S,2R)-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸프로필 벤조에이트를 백색 거품으로서 수득하였다. 수율 (0.456 g, 76 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00-8.03 (m, 2H), 7.76-7.80 (m, 4H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83-6.85 (m, 2H), 6.72-6.76 (m, 1H), 5.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.68-3.74 (m, 3H), 3.50 (dd, J = 6.8 Hz, 13.9 Hz, 1H), 2.50-2.53 (m, 1H), 1.58-1.75 (m, 6H), 1.06-1.24 (m, 3H), 0.95-1.02 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 2: 실시예 75에서 기술한 방법에 따라 (1S,2R)-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-2-메틸프로필 벤조에이트를 탈보호하여 N-((2R,3S)-3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.179 g, 52 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77-7.82 (m, 2H), 7.39-7.52 (m, 3H), 7.17 (t, J = 15.7 Hz, 1H), 6.80-6.87 (m, 2H), 6.70-6.74 (m, 1H), 5.14 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.10-3.18 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.94-1.58 (m, 2H), 0.69 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
단계 3: N-((2R,3S)-3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시-2-메틸프로필)벤즈아미드 (0.179 g, 0.47 mmol), 하이드라진 일수화물 (0.2 mL), NaOH 수용액 (50% w/w, 0.5 mL) 및 NaOEt (MeOH 중 30%, 1 mL)의 혼합물을 아르곤 하 6일 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 염수를 첨가하고 생성물을 MTBE로 추출하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (5% 7N NH/MeOH, CH2Cl2 중)로 정제하여 실시예 76을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.049 g, 38 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.81 (m, 2H), 6.88-6.72 (m, 1H), 4.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 6.3 Hz, 12.5 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 6.1 Hz, 12.5 Hz, 1H), 1.50-1.84 (m, 7H), 1.08-1.27 (m, 4H), 0.96-1.07 (m, 2H), 0.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H); ESI MS 278.5 [M+H]+. 키랄 HPLC: 92.6%, t R = 10.0분
실시예 77
N-(3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필)-2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세트아미드의 제조
Figure pct00222
N-(3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필)-2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세트아미드를 하기 도식 26에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 26
Figure pct00223
단계 1: DMF (20 ml) 중 2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)아세트산 (0.6 g, 3.34 mmol), TBTU (1.2 g, 4.0 mmol) 및 DIPEA (1.3 ml, 4.0 mmol)의 혼합물에 3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올 (1.0 g, 3.34 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 물 (2 x 100 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 및 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10 → 50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 실시예 77을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.7 g, 50%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 2H), 6.72-6.75 (m, 1H), 5.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.48-4.52 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.39-3.41 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.12-3.17 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.61-1.79 (m, 8H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.98-1.06 (m, 2H).
실시예 78
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부트-3-엔-1-아민의 제조
Figure pct00224
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부트-3-엔-1-아민을 하기 도식 27에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 27
Figure pct00225
단계 1: THF (10 ml) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.2 g, 3.32 mmol)의 현탁액에 KOBu-t (THF 중 1M, 6.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 화합물 16 (1.0 g, 2.77 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고 AcOH (0.18 g, 2.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (15 → 50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 올레핀 90을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.56 g, 56%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91-6.96 (m, 2H), 6.79-6.81 (m, 1H), 5.35 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.51 (bs, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.66-1.91 (m, 7H), 1.42 (s, 9H), 1.15-1.35 (m, 4H), 1.01-1.10 (m, 2H).
단계 2: 실시예 5에서 사용된 방법에 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부트-3-에닐카르바메이트를 탈보호하여 실시예 78을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.1 g, 82%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (bs, 3H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-7.03 (m, 3H), 5.46 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.79-2.88 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60-1.84 (m, 6H), 1.13-1.28 (m, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H).
실시예 79
4-아미노-2-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부탄-1,2-디올의 제조
Figure pct00226
4-아미노-2-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부탄-1,2-디올을 하기 도식 28에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 28
Figure pct00227
단계 1: 실시예 10에서 사용된 방법에 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부트-3-에닐카르바메이트 (90)을 에폭시화하여 tert-부틸 2-(2-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)옥시란-2-일)에틸카르바메이트 (91)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.07 g, 64%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.79-6.82 (m, 1H), 6.37 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.89 (qt, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.18-2.26 (m, 1H), 1.61-1.84 (m, 7H), 1.33 (s, 9H), 1.13-1.24 (m, 4H), 0.98-1.08 (m, 2H).
단계 2: DCM (3 ml) 중 tert-부틸 2-(2-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)옥시란-2-일)에틸카르바메이트 (91) (0.04 g, 0.11 mmol)의 혼합물에 물 (0.1 ml) 및 TFA (0.8 ml)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (메탄올-DCM 중 7M NH3, 15%)로 정제하여 실시예 79를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.03 g, 93%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.28 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 6.84-6.87 (m, 1H), 3.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.19-3.26 (m, 1H), 2.86-2.95 (m, 1H), 2.30-2.39 (m, 2H), 1.67-1.89 (m, 7H), 1.20-1.48 (m, 4H), 1.02-1.13 (m, 2H).
실시예 80
4-아미노-2-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부탄-1-올의 제조
Figure pct00228
4-아미노-2-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부탄-1-올을 하기 도식 29에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 29
Figure pct00229
단계 1: THF (10 ml) 중 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부트-3-에닐카르바메이트 (90) (0.32 g, 0.89 mmol)의 용액에 BH3 (THF 중 1M, 2.4 ml, 2.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 4시간 동안 교반한 후, 수성 NaOH (1M, 6.0 ml, 6.0 mmol)를 첨가하고 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안, 및 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O2 (6 ml, 30%)를 첨가하고 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 부분을 염수 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (30 → 75% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-4-하이드록시부틸카르바메이트 (92)를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.2 g, 60%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 3H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58-3.68 (m, 2H), 2.91 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66-2.76 (m, 1H), 1.85-2.00 (m, 3H), 1.67-1.78 (m, 5H), 1.39 (s, 9H), 1.20-1.35 (m, 3H), 1.01-1.14 (m, 2H).
단계 2: 실시예 5에서 사용된 방법에 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-4-하이드록시부틸카르바메이트 (92)를 탈보호하여 실시예 80 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.06 g, 72%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.21 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.60-3.72 (m, 2H), 2.70-2.78 (m, 3H), 2.12-2.21 (m, 1H), 1.68-1.98 (m, 7H), 1.20-1.46 (m, 3H), 1.02-1.14 (m, 2H).
실시예 81
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부탄-1-아민의 제조
Figure pct00230
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부탄-1-아민을 실시예 10 및 5에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 10에서 사용된 방법에 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부트-3-에닐카르바메이트를 수소화하여 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부틸카르바메이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.23 g, 92%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.68-6.75 (m, 3H), 3.69-3.74 (m, 4H), 2.95-3.08 (m, 2H), 2.65-2.74 (m, 1H), 1.65-1.86 (m, 7H), 1.41 (s, 9H), 1.15-1.35 (m, 3H), 0.98-1.09 (m, 2H).
단계 2: 실시예 5에서 사용된 방법에 따라 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부틸카르바메이트를 탈보호하여 실시예 81 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.07 g, 90%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (bs, 3H), 7.18(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.71-6.76 (m, 3H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70-2.75 (m, 1H), 1.60-1.82 (m, 8H), 1.10-1.26 (m, 6H), 0.96-1.06 (m, 2H).
실시예 82
2-(3-(4-메톡시부톡시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00231
2-(3-(4-메톡시부톡시)페녹시)에탄아민을 실시예 7에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 4-메톡시부탄올과의 미츠노부 반응으로 2-(2-(3-(4-메톡시부톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.58 g, 44%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.88 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42-6.47 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.6-1.74 (m, 2H).
단계 2: 2-(2-(3-(4-메톡시부톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 82를 담황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.241 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.45-6.51 (m, 3H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.71-1.86 (m, 2H), 1.58-1.71 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) 159.9, 159.8, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 71.5, 70.2, 67.1, 57.8, 40.9, 25.6, 25.5. MS: 240 [M+1]+.
실시예 83
3-아미노-1-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00232
3-아미노-1-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페닐)프로판-1-올을 실시예 34에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-브로모벤즈알데히드와 메탄설폰산 테트라하이드로-피란-2-일메틸 에스테르와의 알킬화로 3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (1.4 g, 77%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.20-7.25 (m, 1H), 3.92-4.09 (m, 4H), 3.39-3.77 (m, 1H), 1.89-1.94 (m, 1H), 1.42-1.71 (m, 5H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)벤즈알데히드에 첨가하여 3-하이드록시-3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페닐)프로판니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.1 g, 66%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.31 (m, 1H), 6.93-6.99 (m, 2H), 6.87-6.92 (m, 1H), 4.97-5.03 (m, 1H), 3.68-4.01 (m, 4H), 3.47-3.55 (m, 1H), 2.75 (d, J =6.4, 2H), 1.90-1.93 (m, 1H), 1.43-1.71 (m, 5H).
단계 3: 3-하이드록시-3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페닐)프로판니트릴을 BH3ㆍDMS로 환원시켜 실시예 83을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.59 g, 53%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.15-7.21 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 4.62 (t, J = 6.2, 1H), 3.85-3.91 (m, 3H), 3.58-362 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 1H), 2.55-2.68 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 1H), 1.25-1.66 (m, 7H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.4, 148.3, 128.9, 117.9, 112.4, 111.7, 75.4, 71.2, 70.8, 67.3, 42.4, 40.1, 27.7, 25.5, 22.6. MS: 266 [M+1]+.
실시예 84
2-(3-(2,6-디클로로벤질옥시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00233
2-(3-(2,6-디클로로벤질옥시)페녹시)에탄아민을 실시예 94에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 2,6-디클로로벤질 브로마이드와의 알킬화 반응으로 2-(2-(3-(2,6-디클로로벤질옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.73 g, 47%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.88 (m, 2H), 7.71-7.82 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 6.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H).
단계 2: 2-(2-(3-(2,6-디클로로벤질옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 84를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.27 g, 53%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55-7.58 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.62-6.64 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 160.0, 159.6, 136.0, 131.7, 131.5, 130.0, 128.8, 107.4, 106.7, 101.3, 70.2, 64.9, 40.9. MS: 312 [M+1]+.
실시예 85
2-(3-(3-메톡시프로폭시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00234
2-(3-(3-메톡시프로폭시)페녹시)에탄아민을 실시예 94에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 메탄설폰산 3-메톡시-프로필 에스테르와의 알킬화 반응으으로 2-(2-(3-(3-메톡시프로폭시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.1 g, 88%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.43-6.49 (m, 3H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H).
단계 2: 2-(2-(3-(3-메톡시프로폭시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 85를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.209 g, 33%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12-7.17 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89-1.95 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.9, 159.8, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 70.2, 68.5, 64.5, 57.9, 41.0, 28.9. MS: 226 [M+1]+.
실시예 86
3-아미노-1-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00235
3-아미노-1-(3-(2-메톡시에톡시)페닐)프로판-1-올을 실시예 54에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-하이드록시벤즈알데히드와 메탄설폰산 2-메톡시-에틸 에스테르와의 알킬화로 3-(2-메톡시-에톡시)벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (0.96 g, 66%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.41-7.48 (m, 3H), 7.22-7.24 (m, 1H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-(2-메톡시-에톡시)벤즈알데히드에 첨가하여 3-(3-(2-메톡시-에톡시)-페닐)-3-하이드록시프로피오니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.4 g, 63%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.32 (m, 1H), 6.95-7.0 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.0 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H).
단계 3: 3-(3-(2-메톡시-에톡시)-페닐)-3-하이드록시-프로피오니트릴을 BH3ㆍDMS로 환원시켜 실시예 86을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.45 g, 36%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.18-7.22 (m, 1H), 6.86-6.89 (m, 2H), 6.76 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.58-2.66 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.3, 148.3, 129.0, 118.0, 112.4, 111.7, 71.2, 70.4, 66.7, 58.2, 42.3. MS: 226 [M+1]+.
실시예 87
3-아미노-1-(3-(펜틸옥시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00236
3-아미노-1-(3-(펜틸옥시)페닐)프로판-1-올을 실시예 34에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-하이드록시벤즈알데히드 (11)와 1-브로모펜탄과의 알킬화로 3-펜틸옥시벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (1.65 g, 69%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.34-1.50 (m, 4H), 0.95 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-펜틸옥시벤즈알데히드에 첨가하여 3-하이드록시-3-(3-펜틸옥시페닐)프로피오니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.11 g, 67%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02 (m, 1H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75-1.83 (m, 2H), 1.32-1.49 (m, 4H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3: 3-하이드록시-3-(3-펜틸옥시페닐)프로피오니트릴을 라니-Ni로 환원시켜 실시예 87을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.310 g, 28%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16-7.21 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57-2.65 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.30-1.43 (m, 4H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.5, 148.2, 128.9, 117.7, 112.3, 111.7, 71.2, 67.2, 42.4, 38.9, 28.4, 27.7, 21.9, 13.9. MS: 238 [M+1]+.
실시예 88
3-아미노-1-(3-(4-메톡시부톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00237
3-아미노-1-(3-(4-메톡시부톡시)페닐)프로판-1-올을 실시예 34에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 89
2-(3-(3-페닐프로폭시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00238
2-(3-(3-페닐프로폭시)페녹시)에탄아민을 실시예 94에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 1-브로모-3-페닐프로판과의 알킬화 반응으로 2-(2-(3-(3-페닐프로폭시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.4 g, 98%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.86 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 4H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.46-6.49 (m, 2H), 6.42-6.45 (m, 1H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.0-2.09 (m, 2H).
단계 2: 2-(2-(3-(3-페닐프로폭시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 89를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.263 g, 25%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.27-7.30 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.96-2.03 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.9, 159.8, 141.4, 129.9, 128.3, 125.8, 106.7, 106.6, 101.1, 70.2, 66.6, 40.9, 31.4, 30.3. MS: 272 [M+1]+.
실시예 90
2-(3-(펜틸옥시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00239
2-(3-(펜틸옥시)페녹시)에탄아민을 실시예 94에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 펜틸 브로마이드와의 알킬화로 2-(2-(3-(펜틸옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.0 g, 80%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.34-1.45 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: 2-(2-(3-(펜틸옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 90을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.346 g, 38%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12-7.16 (m, 1H), 6.45-6.49 (m, 3H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.31-1.42 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.9, 159.8, 129.9, 106.6, 106.5, 101.1, 70.2, 67.3, 41.0, 28.4, 27.7, 21.9, 13.9. MS: 224 [M+1]+.
실시예 91
3-(3-(2,6-디클로로벤질옥시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00240
3-(3-(2,6-디클로로벤질옥시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 59에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 2,6-디클로로벤질브로마이드와의 알킬화 반응으로 2-(3-(3-(2,6-디클로로벤질옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.780 g, 51%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.85 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.76 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H).
단계 2: 2-(3-(3-(2,6-디클로로벤질옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 8을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.36 g, 59%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55-7.58 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 1H), 7.19-7.24 (m,1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.81-6.84 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.50-2.60 (m, 4H), 1.60-1.69 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.5, 144.1, 136.0, 131.8, 131.5, 129.3, 128.8, 121.3, 114.6, 111.7, 64.7, 41.1, 34.9, 32.6. MS: 310 [M+1]+.
실시예 92
3-아미노-1-(3-(2-메톡시벤질옥시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00241
3-아미노-1-(3-(2-메톡시벤질옥시)페닐)프로판-1-올을 실시예 108에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-하이드록시벤즈알데히드 (11)와 메탄설폰산 2-메톡시-벤질 에스테르와의 알킬화로 3-(2-메톡시벤질옥시)벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (1.62 g, 81%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.41-7.53 (m, 4H), 7.26-7.36 (m, 2H), 6.92-7.0 (m, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-(2-메톡시벤질옥시)벤즈알데히드에 첨가하여 3-(3-(2-메톡시벤질옥시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.88 g, 47%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.46 (m, 1H), 7.27-7.31 (m, 2H), 6.90-7.06 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 5.01 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.76-2.82 (m, 2H).
단계 3: 3-(3-(2-메톡시벤질옥시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 BH3ㆍDMSfh 환원시켜 실시예 8을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.48 g, 54%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.07-7.41 (m, 4H), 6.90-6.93 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 2.0, 2.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.63 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.57-2.67 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.3, 156.8, 148.3, 129.2, 128.9, 124.8, 120.3, 118.0, 112.6, 111.9, 110.8, 71.2, 64.3, 55.4, 42.3. MS: 288 [M+1]+.
실시예 93
2-(3-(시클로옥틸메톡시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00242
2-(3-(시클로옥틸메톡시)페녹시)에탄아민을 실시예 94에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 메탄설폰산 시클로옥틸메틸 에스테르와의 알킬화 반응으로 2-(2-(3-(시클로옥틸메톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.920 g, 64%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.09-7.11 (m, 1H), 6.42-6.46 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92-1.99 (m, 1H), 1.21-1.80 (m, 14H).
단계 2: 2-(2-(3-(시클로옥틸메톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 93을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.260 g, 42%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.11-7.16 (m, 1H), 6.46-6.49 (m, 3H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.89-1.94 (m, 1H), 1.30-1.75 (m, 14). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 160.5, 160.4, 130.3, 107.2, 107.1, 101.7, 73.5, 70.6, 41.4, 37.3, 29.2, 27.0, 26.3, 25.4. MS: 264 [M+1]+.
실시예 94
2-(3-(3-(벤질옥시)프로폭시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00243
2-(3-(3-(벤질옥시)프로폭시)페녹시)에탄아민을 실시예 7에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: DMF (3.5 mL) 중 페놀 24 (1 g, 3.5 mmol), 메탄설폰산 3-벤질옥시프로필 에스테르 (0.3 mL, 3.5 mmol), 세슘 카르보네이트 (1.158 g, 3.5 mmol)의 현탁액을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. DCM으로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 감압 하 농축하여 미정제물을 수득하였다. 미정제물을 플래시 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 2-(2-(3-(3-(벤질옥시)프로폭시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.560 g, 37%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.01-7.15 (m, 1H), 6.43-6.48 (m, 3H), 4.51 (s,2H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.05(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.61-3.70 (m, 2H), 2.03-2.10 (m, 2H).
단계 4: 실시예 75에서 사용된 방법에 따라 2-(2-(3-(3-(벤질옥시)프로폭시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 94를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.205 g, 53%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.25-7.34 (m, 5H), 7.11-7.17 (m,1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.94-2.00 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.9, 159.8, 138.5, 129.9, 128.2, 127.4, 127.3, 106.8, 106.7, 101.1, 71.9, 70.2, 66.3, 64.5, 40.9, 29.1. MS: 302 [M+1]+.
실시예 95
3-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)프로판-1-올의 제조
Figure pct00244
3-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)프로판-1-올을 실시예 94에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 3-클로로-프로프-1-올과의 알킬화로 2-(2-(3-(3-(하이드록시)프로폭시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.70 g, 57%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.89 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.43-6.50 (m, 3H), 4.21 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.08-4.13 (m, 4H), 3.82-3.87 (m, 2H), 1.19-2.05 (m, 2H).
단계 2: 2-(2-(3-(3-(하이드록시)프로폭시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 95를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.135 g, 31%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12-7.17 (m, 1H), 6.46-6.50 (m, 3H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50-3.55 (m, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.80-1.87 (m, 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 160.4, 130.4, 107.1, 101.5, 70.6, 64.9, 57.7, 41.4, 32.6. MS: 212 [M+1]+.
실시예 96
3-(3-(3-페닐프로폭시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00245
3-(3-(3-페닐프로폭시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 59에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 3-브로모-1-프로판올과의 알킬화로 2-(3-(3-(3-페닐프로폭시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.800 g, 56%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.27-7.32 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99-2.13 (m, 4H).
단계 2: 2-(3-(3-(3-페닐프로폭시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 96을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.35 g, 66%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.27-7.31 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 2H), 6.70-6.76 (m, 3H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.50-2.55 (m, 4H), 1.96-2.03 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.6, 143.9, 141.4, 129.2, 128.3, 125.8, 120.5, 114.5, 111.5, 66.4, 41.2, 35.0, 32.6, 31.5, 30.4. MS: 270 [M+1]+.
실시예 97
3-(3-(3-(벤질옥시)프로폭시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00246
3-(3-(3-(벤질옥시)프로폭시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 59에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 메탄 설폰산 3-벤질옥시-프로필 에스테르와의 알킬화 반응으로 2-(3-(3-(3-(벤질옥시)프로폭시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.643 g, 44%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.80-7.83 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.77 (d, J = 7.6, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (d, J = 8.0, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.06 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.0-2.10 (m, 4H).
단계 2: 2-(3-(3-(3-(벤질옥시)프로폭시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 97을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.370 g, 86%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26-7.35 (m, 5H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.46-2.56 (m, 4H), 1.94-2.0 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.6, 143.9, 138.5, 129.2, 128.2, 127.4, 127.3, 120.5, 114.5, 111.5, 71.9, 66.3, 64.3, 41.1, 35.0, 32.6, 29.2. MS: 300 [M+1]+.
실시예 98
3-(3-(3-아미노프로필)페녹시)프로판-1-올의 제조
Figure pct00247
3-(3-(3-아미노프로필)페녹시)프로판-1-올을 실시예 59에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 3-브로모-1-프로판올과의 알킬화 반응으로 2-(3-(3-(3-하이드록시프로폭시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.300 g, 25%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.83 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.84-3.89 (m, 2H), 3.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.98-2.05 (m, 4H).
단계 2: 2-(3-(3-(3-하이드록시프로폭시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 98을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.124 g, 67%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13-7.18 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 3H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.50-2.57 (m, 4H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.58-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.7, 143.9, 129.2, 120.4, 114.4, 111.4, 111.5, 64.3, 57.3, 41.1, 34.9, 32.6, 32.2. MS: 210 [M+1]+.
실시예 99
3-(3-(시클로옥틸메톡시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00248
3-(3-(시클로옥틸메톡시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 59에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 시클로옥탄 메탄올과의 미츠노부 반응으로 2-(3-(3-(시클로옥틸메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.920 g, 65%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.86 (m, 2H), 7.68-7.73 (m, 2H), 7.10-7.13 (m, 1H), 6.72-6.79 (m, 2H), 6.64-6.68 (m, 1H), 3.65 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 4H), 1.65-1.78 (m, 7H), 1.56-1.64 (m, 5H), 1.30-1.40 (m, 3H).
단계 2: 2-(3-(3-(시클로옥틸메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 3-(3-(시클로옥틸메톡시)페닐)프로판-1-아민을 회백색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.380 g, 59%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13-7.18 (m, 1H), 6.69-6.76 (m, 3H), 3.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52-2.59 (m, 4H), 1.90-2.06 (m, 6H), 1.64-1.74 (m, 6H), 1.42-1.60 (m, 4H), 1.30-1.40 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.8, 143.6, 129.2, 120.4, 114.5, 111.6, 72.9, 40.5, 36.9, 33.7, 32.4, 28.7, 26.5, 25.8, 24.9. MS: 276 [M+1]+.
실시예 100
2-(3-(4-(벤질옥시)부톡시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00249
2-(3-(4-(벤질옥시)부톡시)페녹시)에탄아민을 실시예 94에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 메탄설폰산 4-벤질옥시-부틸 에스테르와의 알킬화 반응으로 2-(2-(3-(4-벤질옥시부톡시)페녹시)에틸)이소인돌-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.0 g, 63%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.72-3.78 (m, 4H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.24-1.28 (m, 1H), 0.62-0.66 (m, 2H), 0.32-0.36 (m, 2H).
단계 2: 2-(2-(3-(4-벤질옥시부톡시)페녹시에틸)-이소인돌-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 100을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.48 g, 67%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.25-7.32 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.71-1.80 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.9, 159.8, 138.7, 129.9, 128.2, 127.4, 127.3, 106.7, 106.6, 101.1, 71.8, 70.2, 69.3, 67.2, 41.0, 25.8, 25.6. MS: 316 [M+1]+.
실시예 101
2-(3-(2-메톡시벤질옥시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00250
2-(3-(2-메톡시벤질옥시)페녹시)에탄아민을 실시예 94에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 메탄설폰산 2-메톡시-벤질 에스테르와의 알킬화 반응으로 2-(2-(3-(2-메톡시벤질옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.320 g, 52%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0, 1H), 6.54-6.59 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H).
단계 2: 2-(2-(3-(2-메톡시 벤질옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 101을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.119 g, 48%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.31-7.38 (m, 2H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94-6.98 (m, 1H), 6.50-6.57 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 160.4, 160.2, 157.3, 130.4, 129.8, 129.6, 125.1, 120.8, 111.4, 107.4, 107.3, 101.8, 70.6, 64.9, 55.9, 41.4. MS: 274 [M+1]+.
실시예 102
3-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00251
3-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 59에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 메탄 설폰산 2-벤질옥시에틸 에스테르와의 알킬화 반응으로 2-(3-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.580 g, 40%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.83 (m, 2H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.76-6.79 (m, 2H), 6.69 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.13 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.0-2.06 (m, 2H).
단계 2: 2-(3-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 102를 담황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.28 g, 40%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.33-7.37 (m, 4H), 7.26-7.31 (m,1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 6.73-6.77 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.11 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.50-2.58 (m, 4H), 1.59-1.63 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.5, 144.0, 138.3, 129.2, 128.2, 127.5, 127.4, 120.6, 114.6, 111.5, 72.1, 68.3, 66.9, 41.1, 35.0, 32.6. MS: 286 [M+1]+.
실시예 103
3-(3-(시클로펜틸메톡시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00252
3-(3-(시클로펜틸메톡시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 2 및 18에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 2에서 사용된 방법에 따라 시클로펜틸메탄올 (0.22 g, 2.4 mmol)과 화합물 58 (0.56 g, 2 mmol)을 커플링시켜 2-(3-(3-(시클로펜틸메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.29 g, 40%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.83 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.71-6.77 (m, 2H), 6.66 (ddd, J = 0.6, 2.5, 8.0 Hz), 3.78 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.28-2.38 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 2H), 1.77-1.87 (m, 2H), 1.52-1.66 (m, 4H), 1.30-1.40 (m, 2H).
단계 2: 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 2-(3-(3-(시클로펜틸메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호하여 실시예 103을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.15 g, 83%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 6.67-6.71 (m, 1H), 3.81 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.56-2.66 (m, 4H), 2.26-2.39 (m, 1H), 1.70-1.87 (m, 4H), 1.54-1.70 (m, 4H), 1.32-1.42 (m, 2H).
실시예 104
2-(3-(시클로펜틸메톡시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00253
2-(3-(시클로펜틸메톡시)페녹시)에탄아민을 실시예 2 및 18에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 2에서 사용된 방법에 따라 시클로펜틸메틸 메탄설포네이트 (0.2 g, 1.1 mmol)를 화합물 24 (0.28 g, 1.1 mmol)과 커플링시켜 2-(2-(3-(시클로펜틸메톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.07 g, 19%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.87 (m, 2H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.40-6.48 (m, 3H), 4.20 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26-2.36 (m, 1H), 1.74-1.85 (m, 2H), 1.507-1.66 (m, 4H), 1.27-1.36 (m, 2H).
단계 2: 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 2-(2-(2-(3-(시클로펜틸메톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 탈보호하여 실시예 104를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.04 g, 89%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10-7.60 (m, 1H), 6.47-6.53 (m, 3H), 3.99 (t J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.54-1.72 (m, 4H), 1.34-1.44 (m, 3H).
실시예 105
3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로벤질옥시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00254
3-아미노-1-(3-(2,6-디클로로벤질옥시)페닐)프로판-1-올을 실시예 34에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-브로모벤즈알데히드 (11)와 2,6-디클로로벤질 브로마이드와의 알킬화로 3-(2,6-디클로로벤질옥시)벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (2.18 g, 81%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.0 (s, 1H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.27-7.30 (m, 2H), 5.34 (s, 2H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-(2,6-디클로로벤질옥시)벤즈알데히드에 첨가하여 3-[3-(2,6-디클로로벤질옥시)페닐]-3-하이드록시프로피오니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.65 g, 68%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.39 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.04 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 3: THF (25 ml) 중 3-[3-(2,6-디클로로벤질옥시)페닐]-3-하이드록시프로피오니트릴 (1.6 g, 4.9 mmol)의 얼음 냉각된 교반 용액에 BH3ㆍDMS (1.42 mL, 14.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후 환류로 점차적으로 가온시키고 하룻밤 동안 유지시켰다. 혼합물을 얼음 조에서 냉각시키고, 과다량의 MeOH를 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 실온에서 약 2시간 동안 교반하고, 과량의 용매를 감압 하 제거하였다. 잔류물을 MeOH로 희석하고, 용매를 4회 감압 하 제거하였다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 용리액 (0 → 15% (9:1 MeOH-NH3)-DCM 구배)로 정제하여 실시예 105를 갈색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.820 g, 50%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55-7.59 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.61-2.68 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.3, 148.4, 136.0, 131.8, 131.5, 129.1, 128.8, 118.6, 112.6, 111.9, 71.1, 64.8, 42.0, 38.8. MS: 326 [M+1]+.
실시예 106
3-아미노-1-(3-(시클로옥틸메톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00255
3-아미노-1-(3-(시클로옥틸메톡시)페닐)프로판-1-올을 실시예 105에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-하이드록시벤즈알데히드 (11)와 메탄설폰산 시클로옥틸메틸 에스테르와의 알킬화로 3-(시클로옥틸메톡시)벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (1.6 g, 72%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 3.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.0-2.06 (m, 1H), 1.42-1.81 (m, 14H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-(시클로옥틸메톡시)벤즈알데히드에 첨가하여 3-(3-(시클로옥틸메톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.90 g, 48%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.31 (m, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 6.84-6.89 (m, 1H), 5.01 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.97-2.04 (m, 1H), 1.33-1.79 (m, 14H).
단계 3: 3-(3-(시클로옥틸메톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 BH3ㆍDMS로 환원시켜 실시예 106을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.48 g, 52%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.15-7.21 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.72-6.77 (m, 1H), 4.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61-2.64 (m, 2H), 1.93 (bs, 1H), 1.30-1.73 (m, 16H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.7, 148.2, 128.9, 117.8, 112.5, 111.8, 73.0, 71.2, 42.1, 40.1, 36.9, 28.8, 26.6, 25.9, 24.9. MS: 292 [M+1]+.
실시예 107
3-아미노-1-(3-(이소펜틸옥시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00256
3-아미노-1-(3-(이소펜틸옥시)페닐)프로판-1-올을 실시예 108에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-하이드록시벤즈알데히드 (11)와 메탄설폰산 3-메틸부틸 에스테르와의 알킬화로 3-(이소펜틸옥시)벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (1.26 g, 53%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.17-7.19 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.68-1.73 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-(이소펜틸옥시)벤즈알데히드에 첨가하여 3-하이드록시-3-(3-(이소펜틸옥시)페닐)프로판니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.82 g, 54%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.32 (m, 1H), 6.94-6.96 (m, 2H), 6.85-6.90 (m, 1H), 5.00-5.03 (m, 1H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (d, J =6.0 Hz, 2H), 1.81-1.88 (m, 1H), 1.64-1.71 (m, 2H), 0.96 (d, J =6.4 Hz, 6H).
단계 3: 3-하이드록시-3-(3-(이소펜틸옥시)페닐)프로판니트릴을 BH3ㆍDMS로 환원시켜 실시예 107을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.52 g, 63%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17-7.21 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 4.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57-2.67 (m, 2H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.56-1.65 (m, 4H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.8, 144.4, 137.7, 129.7, 128.9, 128.2, 128.1, 121.3, 115.3, 112.3, 69.5, 41.4, 35.1, 33.0. MS: 242 [M+1]+.
실시예 108
3-아미노-1-(3-(3-메톡시프로폭시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00257
3-아미노-1-(3-(3-메톡시프로폭시)페닐)프로판-1-올을 실시예 34에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 반응 용매가 DMF인 것을 제외하고는, 실시예 34에서 사용된 방법에 따른 3-하이드록시벤즈알데히드 (11)와 메탄설폰산 3-메톡시프로필 에스테르와의 알킬화로 3-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (1.32 g, 55%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.15-7.20 (m, 1H), 4.12 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.05-2.11 (m, 2H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-(3-메톡시프로폭시)벤즈알데히드에 첨가하여 3-하이드록시-3-(3-(3-메톡시프로폭시)페닐)프로판니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.86 g, 52%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.32 (m, 1H), 6.86-6.97 (m, 3H), 5.02-5.03 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J =6.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.75 (d, J =6.0 Hz, 2H), 2.03-2.09 (m, 2H).
단계 3: 3-하이드록시-3-(3-(3-메톡시프로폭시)페닐)프로판니트릴을 BH3ㆍDMS로 환원시켜 실시예 108을 수득하였다. 수율 (0.57 g, 65%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.18-7.22 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.89-2.68 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.4, 148.3, 128.9, 117.8, 112.4, 111.6, 71.2, 68.5, 64.3, 57.9, 42.4, 40.1, 29.0. MS: 240 [M+1]+.
실시예 109
3-아미노-1-(3-(2-하이드록시에톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00258
3-아미노-1-(3-(2-하이드록시에톡시)페닐)프로판-1-올을 실시예 34에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-브로모벤즈알데히드 1와 브로모에탄올과의 알킬화로 3-(3-하이드록시에톡시)벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (1.81 g, 33%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.21-7.25 (m, 1H), 4.16 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 2H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-(3-하이드록시에톡시)벤즈알데히드에 첨가하여 3-하이드록시-3-[3-(3-하이드록시에톡시)페닐]프로피오니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.13 g, 50%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.34 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.00-5.07 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 2H), 3.94-4.0 (m, 2H), 2.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H).
단계 3: 3-하이드록시-3-[3-(3-하이드록시에톡시)페닐]프로피오니트릴을 라니-Ni로 환원시켜 실시예 109를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.365 g, 32%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 717-7.22 (m, 1H), 6.83-6.87 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.0, 148.6, 129.4, 118.3, 112.9, 112.2, 71.5, 69.7, 60.0, 42.2, 39.1. MS: 212 [M+1]+.
실시예 110
3-아미노-1-(3-(3-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00259
3-아미노-1-(3-(3-하이드록시프로폭시)페닐)프로판-1-올을 실시예 34에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-하이드록시벤즈알데히드 11과 3-브로모-1-프로판올과의 알킬화로 3-(3-하이드록시-프로폭시)벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (3.3 g, 55%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-(3-하이드록시프로폭시)벤즈알데히드에 첨가하여 3-하이드록시-3-[3-(3-하이드록시프로폭시)페닐]프로피오니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.80 g, 45%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.33 (m, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.02-2.09 (m, 3H).
단계 3: 3-하이드록시-3-(3-(3-하이드록시프로폭시)페닐)프로판니트릴을 라니-Ni로 환원시켜 실시예 110을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.595 g, 32%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16-7.22 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 1H), 4.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.5, 148.2, 128.9, 117.8, 112.4, 111.6, 71.2, 64.4, 57.3, 42.3, 32.2. MS: 226 [M+1]+.
실시예 111
2-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00260
2-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페녹시)에탄아민을 실시예 94에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 메탄설폰산 테트라하이드로피란-2-일메틸 에스테르와의 알킬화 반응으로 2-(2-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.70 g, 52%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 7.71-7.75 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 3H), 3.40-4.20 (m, 7H), 1.40-1.90 (m, 8H).
단계 2: 2-(2-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 111을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.12 g, 26%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12-7.17 (m, 1H), 6.48-6.51 (m, 3H), 3.84-3.91 (m, 5H), 3.60-3.63 (m, 1H), 3.39-3.41 (41 (m, 1H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.60-1.66 (m, 1H), 2.50-2.60 (m, 4H), 1.60-1.69 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 160.3, 160.2, 130.4, 107.3, 107.2, 101.6, 75.8, 71.4, 70.1, 67.7, 40.6, 28.1, 26.0, 23.0. MS: 252 [M+1]+.
실시예 112
2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00261
2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)페녹시)에탄아민을 실시예 94에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 메탄설폰산 2-벤질옥시-에틸 에스테르와의 알킬화 반응으로 2-(2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.950 g, 64%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.87 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 8H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73-3.82 (m, 3H), 3.60-3.63 (m, 2H), 1.99 (t, J = 6.4 Hz, 1H).
단계 2: 2-(2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 112를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.225 g, 32%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.32-7.37 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.48-6.53 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.11 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.9, 159.7, 138.3, 129.9, 128.3, 127.6, 127.5, 106.8, 106.7, 101.2, 72.1, 70.2, 68.2, 67.1, 40.9. MS: 288 [M+1]+.
실시예 113
2-(3-(2-메톡시에톡시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00262
2-(3-(2-메톡시에톡시)페녹시)에탄아민을 실시예 46에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 2-메톡시에탄올과의 미츠노부 반응으로 2-(2-(3-(2-메톡시에톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (0.5 g, 41%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.89 (m, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.10-7.16 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.45-6.52 (m, 3H), 4.19 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.05-4.12 (m, 4H), 3.71-3.74 (m, 2H), 3.45 (s, 3H).
단계 2: 2-(2-(3-(2-메톡시에톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 113을 백색 거품으로서 수득하였다. 수율 (0.27 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.15 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.47-6.52 (m, 3H), 4.03-4.06 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.62-3.65 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.85 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.6 (bs, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) 160.4, 160.1, 130.4, 107.2, 107.1, 101.5, 70.8, 70.6, 67.3, 58.6, 41.4. MS: 212 [M+1]+.
실시예 114
3-아미노-1-(3-(4-(벤질옥시)부톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00263
3-아미노-1-(3-(4-(벤질옥시)부톡시)페닐)프로판-1-올을 실시예 54에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-하이드록시벤즈알데히드와 메탄설폰산 4-벤질옥시-부틸 에스테르와의 알킬화로 3-(4-벤질옥시부톡시)벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (1.1 g, 61%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.41-7.46 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 5H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.78-1.85 (m, 2H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-(4-벤질옥시부톡시)벤즈알데히드에 첨가하여 3-[3-(4-벤질옥시-부톡시)-페닐]-3-하이드록시프로피오니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.3 g, 52%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.37 (m, 4H), 7.27-7.32 (m, 2H), 6.93-6.96 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.0 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.01 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 2H).
단계 3: 3-(3-(4-벤질옥시-부톡시)-페닐)-3-하이드록시-프로피오니트릴을 BH3ㆍDMS로 환원시켜 실시예 114를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.18 g, 60%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.25-7.38 (m, 5H), 7.16-7.22 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.95 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58-2.68 (m, 2H), 1.73-1.79 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.0, 148.7, 139.1, 129.4, 128.7, 127.9, 127.8, 118.3, 112.9, 112.2, 72.3, 71.7, 69.8, 67.5, 42.7, 26.3, 26.2. MS: 330 [M+1]+.
실시예 115
3-아미노-1-(3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00264
3-아미노-1-(3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)페닐)프로판-1-올을 실시예 54에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-하이드록시벤즈알데히드와 메탄설폰산 4-벤질옥시펜틸 에스테르와의 알킬화로 3-(5-벤질옥시펜트옥시)벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (1.3 g, 66%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 5H), 7.16-7.20 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.81-1.88 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 2H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-(5-벤질옥시펜트옥시)-벤즈알데히드에 첨가하여 3-[3-(5-벤질옥시펜트옥시)-페닐]-3-하이드록시프로피오니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.74 g, 51%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.41 (m, 6H), 6.90-6.98 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.0 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 2H).
단계 3: 3-(3-(5-벤질옥시펜트옥시)페닐)-3-하이드록시프로피오니트릴을 BH3ㆍDMS로 환원시켜 실시예 115를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.51 g, 69%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.28-7.36 (m, 5H), 7.16-7.21 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58-2.70 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 4H), 1.44-1.52 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.5, 148.2, 138.7, 128.8, 128.1, 127.3, 127.2, 117.7, 112.3, 111.7, 71.8, 71.2, 69.5, 67.1, 42.2, 38.8, 28.9, 28.5, 22.3. MS: 344 [M+1]+.
실시예 116
4-(3-(3-아미노프로필)페녹시)-N-메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00265
4-(3-(3-아미노프로필)페녹시)-N-메틸부탄아미드를 실시예 39에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 산 65와 메틸아민과의 산-아민 커플링으로 tert-부틸 3-(3-(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)페닐)프로필카르바메이트를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.66 g, 66%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16-7.20 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.70-6.71 (m, 2H), 3.99 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.13-3.15 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-(3-(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)페닐)프로필카르바메이트의 Boc 탈보호로 실시예 116 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.360 g, 66%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16-7.20 (m, 1H), 6.72-6.77 (m, 3H), 3.90 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57-2.59 (m, 5H), 2.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 171.6, 158.3, 142.1, 129.1, 120.2, 114.2, 111.6, 66.5, 38.0, 31.6, 31.3, 28.3, 25.2, 24.6. MS: 251 [M+1]+.
실시예 117
4-(3-(3-아미노프로필)페녹시)-N,N-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00266
4-(3-(3-아미노프로필)페녹시)-N,N-디메틸부탄아미드를 실시예 39에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 9: 산 65와 디메틸아민과의 산-아민 커플링으로 tert-부틸 3-(3-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부톡시)페닐)프로필카르바메이트를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.625 g, 57%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.20 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 3H), 4.02 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.76-1.83 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 10: tert-부틸 3-(3-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부톡시)페닐)프로필카르바메이트의 Boc 탈보호로 실시예 117 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.427 g, 83%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17-7.22 (m, 1H), 6.75-6.77 (m, 3H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.93 (m, 2H), 1.79-1.84 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 171.1, 158.4, 142.2, 129.2, 120.2, 114.3, 111.7, 66.5, 38.0, 36.5, 34.7, 31.6, 28.4, 28.3, 24.2. MS: 265 [M+1]+.
실시예 118
2-(3-(3-아미노프로필)페녹시)에탄올의 제조
Figure pct00267
2-(3-(3-아미노프로필)페녹시)에탄올을 하기 도식 30에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
도식 30
Figure pct00268
단계 1: 실시예 102의 Boc 보호로 tert-부틸 3-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)페닐)프로필카르바메이트 (93)를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.570 g, 90%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.37 (m, 4H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 6.73-6.78 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.14 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.75-1.81 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 2: Pd/C를 사용하는 tert-부틸 3-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)페닐)프로필카르바메이트 (93)의 탈벤질화로 tert-부틸 3-(3-(2-하이드록시에톡시)페닐)프로필 카르바메이트 (94)를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.370 g, 87%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.14-7.19 (m, 1H), 6.71-6.76 (m, 3H), 3.95 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.32-3.36 (m, 2H), 2.88-2.93 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 3: 디옥산 중 HCl를 사용하는 tert-부틸 3-(3-(2-하이드록시에톡시)페닐)프로필카르바메이트 (94)의 Boc 탈보호로 실시예 118을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.232 g, 85%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16-7.21 (m, 1H), 6.72-6.78 (m, 3H), 3.93 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.2, 142.8, 129.9, 121.0, 115.0, 112.4, 69.8, 60.1, 38.8, 32.3, 29.0. MS: 232 [M+1]+.
실시예 119
3-(3-(4-메틸벤질옥시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00269
3-(3-(4-메틸벤질옥시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 33에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 4-메틸벤질알코올과의 미츠노부 커플링 후 플래시 크로마토그래피 (5 → 30% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 2-(3-(3-(4-메틸벤질옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 백색 밀랍성 고체로서 수득하였다. 수율 (2.6 g, 69%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 3.2 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 8.0 Hz , 3H), 6.75-6.85 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 3.74 (t, J = 8.0, 2H), 2.67 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.04 (dddd, J = 8.0, 2H).
단계 2: 2-(3-(3-(4-메틸벤질옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 하이드라진 탈보호 이후 플래시 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 중 7M NH3, 5%)로 실시예 119를 백색 반고체로서 수득하였다. 수율 (0.22 g, 65%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17-7.19 (m, 3H), 6.77-6.81 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 2.71 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.0, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.76 (dddd, J = 6.4, 2H), 1.25 (br s, 2H).
실시예 120
3-(3-(4-클로로벤질옥시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00270
3-(3-(4-클로로벤질옥시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 33에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 4-클로로벤질알코올과의 미츠노부 커플링 이후 플래시 크로마토그래피 (5 → 30% EtOAc-헥산 구배)로 2-(3-(3-(4-클로로벤질옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (2.82 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79-7.82 (m, 2H), 7.67-7.69 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 4H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.81 (m, 2H), 6.70-6.73 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.72 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.02 (dddd, J = 7.2 Hz, 2H).
단계 2: 2-(3-(3-(4-클로로벤질옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 하이드라진 탈보호 이후 플래시 크로마토그래피 (MeOH/CH2Cl2 중 7M NH3, 5%)로 실시예 120을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.213 g, 60%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.38 (m, 4H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74-6.82 (m, 3H), 5.00 (s, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.75 (dddd, J = 7.2, 2H), 1.19 (br s, 2H).
실시예 121
3-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00271
3-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 33에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 4-메톡시벤질알코올과 페놀 58과의 미츠노부 커플링으로 2-(3-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 백색 밀랍성 고체로서 수득하였다. 수율 (1.9 g, 48%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 2.4 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 3.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.77-6.81 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 7.2 Hz, 2H).
단계 2: 2-(3-(3-(4-메톡시벤질옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 하이드라진 탈보호로 실시예 121을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (161 mg, 48%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89-6.92 (m, 2H), 6.77-6.80 (m, 3H), 4.96 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.76 (dddd, J = 8.0, 2H), 1.26 (bs, 2H).
실시예 122
3-(3-(티아졸-2-일메톡시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00272
3-(3-(티아졸-2-일메톡시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 33에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 2-하이드록시메틸티아졸과 페놀 58과의 미츠노부 커플링으로 2-(3-(3-(티아졸-2-일메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 알려지지 않은 불순물을 갖는 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 (2.27 g, 69%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.72 (m, 3H), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72-6.78 (m, 2H), 6.67 (dd, J = 3.2, 8.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.64 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.01 (dddd, J = 3.2 Hz, 2H).
단계 2: 2-(3-(3-(티아졸-2-일메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 하이드라진 탈보호로 실시예 122를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (264 mg, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.83 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (dddd, J = 7.2, 2H), 1.41 (bs, 2H).
실시예 123
2-(3-(시클로헥실메톡시)페닐티오)에탄아민의 제조
Figure pct00273
2-(3-(시클로헥실메톡시)페닐티오)에탄아민을 하기 도식 31에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 31
Figure pct00274
단계 1: NMP (60 mL) 중 1-(시클로헥실메톡시)-3-요오도벤젠 (3) (3.15 g, 9.96 mmol), 트리에틸아민 (4.0 mL, 28.7 mmol) 및 메틸티오글리콜레이트 (2.5 mL, 28.0 mmol)의 아르곤 하 탈기체된 용액에 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (II) (0.39 g, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 물로부터 추출하고, 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 메틸 에스테르 95를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.95 g, 32%): NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.22 (m, 1H), 6.92-6.95 (m, 2H), 6.72-6.77 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 5H), 3.65 (s, 2H), 1.64-1.90 (m, 6H), 1.14-1.36 (m, 3H), 0.98-1.02 (m, 2H).
단계 2: 실시예 4에서 사용된 방법에 따른 메틸 에스테르 95의 환원으로 알코올 96을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.79 g, 92%): NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.95 (m, 2H), 6.71-6.76 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 4H), 3.11 (t, J = 5.6, 2H), 1.80-1.90 (m, 3H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.14-1.38 (m 3H), 0.98-1.10 (m, 2H).
단계 3: 프탈이미드와 알코올 96과의 미츠노부 커플링을 실시예 2에서 사용된 방법에 따라 실행하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 50% EtOAc/Hex 구배)로 티오에테르 97을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 (1.4 g, 84%): NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.81 (m, 2H), 7.66-7.72 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.58-6.62 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70-3.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 3H), 1.15-1.40 (m, 4H), 1.00-1.15 (m, 2H).
단계 4: 실시예 1에서 사용된 방법에 따른 티오에테르 97의 탈보호, 이후 플래시 크로마토그래피 (0 → 10% (7N NH3/MeOH)/디클로로메탄 구배)로 실시예 123을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.074 g, 50%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.85 (m, 2H), 6.67-6.71 (m, 1H), 3.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.52-1.80 (m, 8H), 1.10-1.30 (m, 3H), 0.94-1.10 (m, 2H).
실시예 124
2-(3-(시클로헥실메톡시)페닐설피닐)에탄아민의 제조
Figure pct00275
2-(3-(시클로헥실메톡시)페닐설피닐)에탄아민을 하기 도식 32에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 32
Figure pct00276
단계 1: 아세토니트릴 중 티오에테르 97 (0.336 g, 0.85 mmol)의 혼합물에 염화 철(III) (0.005 g, 0.031 mmol)을 첨가하고, 반응물을 5분 동안 교반한 후, 과요오드산 (0.214 g, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 1M Na2S2O3을 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 반응물을 EtOAc로 물로부터 추출하고, 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (20 → 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 설폭시드 98을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.299 g, 85%): NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.78 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 2H), 2.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.05-7.19 (m, 1H), 6.75-6.84 (m, 1H), 3.90-4.15 (m, 2H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-1.95 (m, 6H), 0.95-1.35 (m, 5H).
단계 2: 실시예 1에서 사용된 방법에 따른 설폭시드 98의 탈보호 후 제조용 TLC (10% (7N NH3/MeOH)/디클로로메탄)로 실시예 124를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.046 g, 27%): NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 1H), 3.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90-3.10 (m, 4H), 1.84-1.94 (m, 2H), 1.64-1.84 (m, 4H), 1.16-1.40 (m, 3H), 1.04-1.16 (m, 2H).
실시예 125
2-(3-(시클로헥실메톡시)페닐설포닐)에탄아민의 제조
Figure pct00277
2-(3-(시클로헥실메톡시)페닐설포닐)에탄아민을 하기 도식 33에서의 예에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 33
Figure pct00278
단계 1: 0℃에서의 에탄올 (10 mL) 중 티오에테르 97 (0.364 g, 0.92 mmol)의 혼합물에 암모늄 헵타몰리브데이트 테트라하이드레이트 (0.335 g, 0.27 mmol) 및 과산화수소 (30% 수용액의 0.9 mL, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 주변 온도로 가온시키고 하룻밤 동안 교반하였다. 1M Na2S2O3을 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭하고, EtOAc로 물로부터 추출하고, 조합된 유기물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (5 → 60% EtOAc/헥산)로 정제하여 설폰 99를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.350 g, 73%): NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.8 (m, 2H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.42-7.46 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.4Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.67-1.90 (m, 6H), 1.15-1.40 (m, 3H), 1.00-1.15 (m, 2H).
단계 2: 실시예 1에서 사용된 방법에 따른 설폰 99의 탈보호, 이후 플래시 크로마토그래피 (0 → 10% (7N NH3/MeOH)/디클로로메탄 구배)로 실시예 125를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.131 g, 90%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H) 7.24-7.29 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.58-1.84 (m, 6H), 1.51 (brs, 2H), 1.12-1.30 (m, 3H), 0.98-1.12 (m, 2H).
실시예 126
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드라조노프로판-1-아민의 제조
Figure pct00279
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드라조노프로판-1-아민을 하기 도식 34에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
도식 34
Figure pct00280
단계 1. 알데히드 13의 합성: 3-하이드록시벤즈알데히드 (4.50 kg, 36.8 mol), 브로모메틸시클로헥산 (5.90 kg, 33.3 mol), 무수 칼륨 카르보네이트 (5.50 kg, 39.8 mol) 및 무수 N-메틸-2-피롤리디논 (NMP, 5.9 L)의 혼합물을 교반하면서 18~26시간 동안 질소 대기 하 75℃에서 가열하였다. 반응물을 GC로 모니터링하였다. 반응이 완료되고 나면, 반응기 함량을 주변 온도로 냉각시키고, 17 L의 1N 수성 수산화나트륨, 6 L의 물, 및 22 L의 헵탄으로 희석하였다. 교반하고 층을 분리한 후, 유기상을 8 L의 1N 수성 수산화나트륨, 이후 6 L의 25% 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 헵탄 용액을 3 kg의 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하 농축 (40~50℃)하여, 5.55 kg (76.0%)의 알데히드 13을 호박색 오일로서 수득하였다.
THF (1M, 120 mL) 중 비닐 마그네슘 브로마이드의 냉각된 (0℃) 용액에, 무수 THF (60 mL) 중 알데히드 13 (20.04 g, 91.8 mmol)의 용액을 아르곤 대기 하 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 40분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. NH4Cl의 수용액 (25%, 200 mL)을 주의 깊게 첨가하고, 층을 분리시키고 수성층을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하 농축하여, 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용된 알릴 알코올 100을 수득하였다. 수율 (23.34 g, 정량적). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 2H), 6.74 (ddd, J = 1.2, 2.2, 7.8 Hz, 1H), 5.89 (ddd, J = 5.9, 10.2, 17.0 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.21 (dt, J = 1.8, 17.0 Hz, 1H), 4.95-5.02 (m, 2H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.10-1.30 (m, 3H), 0.90-1.10 (m, 2H).
단계 2. 아르곤 하 무수 CH2Cl2 (60 mL) 중 옥살릴 클로라이드 (10 mL, 114.6 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에, 무수 CH2Cl2 (16 mL) 중 DMSO (16 mL, 225.3 mmol)의 최초 절반을 15분에 걸쳐 적가하고, 두 번째 절반을 곧 첨가하였다. 무수 CH2Cl2 (30 mL) 중 알릴 알코올 100 (23.34 g, 91.8 mmol)의 용액을 40분에 걸쳐 적가한 후 CH2Cl2 (10 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 트리에틸아민 (40 mL, 287.0 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하고 분별 깔때기에 옮겼다. 물 (500 mL)을 첨가하고, 혼합물을 진탕하고, 층을 분리시키고 수성층을 CH2Cl2 (100 mL)로 추출하였다. 그 결과로서 조합된 유기층을 수성 HCl (1%, 200 mL), 수성 NaHCO3 (5%, 200 mL), 염수 (30%, 200 mL)로 세척하였다. 유기층을 활성탄으로 처리하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하 농축하여 비닐 케톤 101을 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용된 오렌지색 오일로서 수득하였다. 수율 (23.1 g, 정량적, NMR에 의한 80% 순수도). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (dt, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 10.6, 17.0 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 2.0, 17.0 Hz, 1H), 5.94 (dd, J = 2.0, 10.4 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.10-1.30 (m, 3H), 0.90-1.10 (m, 2H).
단계 3. 무수 N-메틸피롤리돈 (NMP, 5 mL) 중 프탈이미드 (0.715 g, 4.86 mmol), NaOMe (MeOH 중 30%, 0.03 mL, 0.16 mmol)의 용액에 순수 비닐 케톤 101 (1.024 g, 4.19 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 침전물을 여과 제거하고, 물, 헥산으로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 프탈이미도케톤 102를 황색이 도는 고체로서 수득하였다. 수율 (1.235 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79-7.87 (m, 4H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.16 (ddd, J = 0.6, 2.0, 8.2 Hz, 1H), 3.90 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.07-1.28 (m, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H).
단계 4. 반응물을 75℃에서 6시간 동안, 이후 실온에서 15시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 7에서 기술한 방법에 따라 프탈이미드 102의 탈보호를 수행하였다. 플래시 크로마토그래피 (4% 7N NH3/CH2Cl2, MeOH 중)로 정제하여 실시예 126을 황색이 도는 오일로서 수득하였다. 수율 (0.119 g, 30%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.12-7.19 (m, 3H), 6.73-6.78 (m, 1H), 6.57 (br. s, 2H), 3.72 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.55 (br. s, 2H), 1.07-1.28 (m, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H); 13C NMR (400 MHz, DMSO-d 6 + 5% D2O) δ 159.5, 144.7, 141.1, 129.8, 117.9, 114.0, 111.1, 73.3, 38.7, 37.8, 30.0, 26.7, 26.0.
실시예 127
2-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)에탄올의 제조
Figure pct00281
2-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)에탄올을 하기 도식 35에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
도식 35
Figure pct00282
단계 1. 실시예 1에서 주어진 방법에 따라 3'-하이드록시-아세토페논을 브로모메틸시클로헥산 (2)에 의해 알킬화하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (5 → 30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-에타논 (103)을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (3.17 g, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 (dt, J = 1.4, 6.3 Hz, 1H), 7.36-7.42 (m, 2H), 7.16 (ddd, J = 1.0, 2.7, 8.2 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.10-1.30 (m, 3H), 0.90-1.10 (m, 2H).
단계 2. THF (30 mL) 중 케톤 103 (3.17 g, 13.6 mmol)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (5.47 g, 15.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 침전물을 여과 제거하고, 여과 케이크 (filter cake)를 MTBE로 세척하고, 여과물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 활성탄으로 처리하고, 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (5% → 30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 브로마이드 104를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (3.32 g, 78%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.55-1.81 (m, 6H), 1.09-1.29 (m, 3H), 0.97-1.09 (m, 2H).
단계 3. NaI가 사용되지 않았고 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 6에서 주어진 방법에 따라 브로마이드 104를 NaN3에 의해 아자이드화시켰다. 플래시 크로마토그래피 (헥산 중 5% → 30% EtOAc 구배)로 정제하여 아지도케톤 107을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.170 g, 57%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.37 (m, 3H), 7.07 (ddd, J = 1.2, 2.5, 8.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.60-1.82 (m, 6H), 1.08-1.29 (m, 3H), 0.93-1.05 (m, 2H).
단계 4. 실시예 4에 대해 기술된 방법에 따라 아지도케톤 107을 LiAlH4로 환원시켜 실시예 128을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.023 g, 15%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80-6.84 (m 2H), 6.71-6.75 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 4.3, 7.6 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.62 (ABd, J = 4.3, 12.9 Hz, 1H), 2.52 (ABd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 1.58-1.82 (m, 6H), 1.09-1.29 (m, 3H), 0.97-1.09 (m, 2H). RP-HPLC: 96.4%, t R = 7.13분 (방법 2).
실시예 128
N1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-N1-메틸에탄-1,2-디아민의 제조
Figure pct00283
N 1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-N 1-메틸에탄-1,2-디아민을 하기 도식 36에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
도식 36
Figure pct00284
단계 1: DMF (200 mL) 중 브로모메틸시클로헥산 (2) (18 g, 100 mmol), 페놀 106 (13 g, 12 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (65 g, 20 mmol)의 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열한 후, EtOAc로 희석하고 1N NaOH, 물 및 염수로 세척하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (20 → 100% EtOAc - 헥산 구배)로 정제하여, 아닐린 107을 정치시 고체화된 갈색 오일로서 수득하였다. 수율 (12.4 g, 60%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (t, J = 8, 1H), 6.25-6.34 (m, 3H), 3.71 (d, J = 5.8, 2H), 3.67 (br s, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.65-1.82 (m, 4H), 1.14-1.36 (m, 3H), 0.97-1.10 (m, 2H).
단계 2: 아르곤 하 건조 디클로로메탄 중 아닐린 107 (1.37 g, 6.7 mmol), 2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)아세트알데히드 (108) (1.26 g, 6.7 mmol), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.1 g, 10.05 mmol) 및 아세트산 (0.04 g, 6.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감소된 진공 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 60% EtOAc - 헥산 구배)로 정제하여 제 2차 아닐린 109를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.6 g, 64%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.85 (m, 2H), 7.66-6.72 (m, 2H), 7.01 (t, J = 6 Hz, 1H), 6.18-6.22 (m, 2H), 6.14-6.18 (m, 1H), 4.05 (br s, 1H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.80-1.88 (m, 2H), 1.64-1.78 (m, 4H), 1.12-1.34 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H).
단계 3: 아르곤 하 건조 DMF (20 mL) 중 제 2차 아닐린 109 (1.35 g, 3.6 mmol), 메틸 요오디드 (0.27 mL, 4.3 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (2.3 g, 7.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 과다량의 메틸 요오디드 (1 mL)를 첨가하고, 반응물을 50℃로 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 조합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 30% EtOAc - 헥산 구배)로 정제하여 제 3차 아닐린 110을 황색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.84 g, 60%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74-7.80 (m, 2H), 7.63-6.69 (m, 2H), 7.00 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 8, 2 Hz, 1H), 6.27 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 4H), 1.14-1.36 (m, 3H), 0.97-1.10 (m, 2H).
단계 4: 실시예 31에서 사용된 방법 및 정제에 따라 제 3차 아닐린 110의 탈보호를 실행하여, 실시예 129를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.42 g, 76%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.10 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.33-6.37 (m, 1H), 6.23-6.29 (m, 2H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82-1.90 (m, 2H), 1.64-1.82 (m, 4H), 1.16-1.36 (m, 3H), 1.13 (s, 2H), 0.97-1.10 (m, 2H).
실시예 129
N1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)에탄-1,2-디아민의 제조
Figure pct00285
N 1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)에탄-1,2-디아민을 실시예 31에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 제 2차 아닐린 109를 탈보호하여 실시예 129를 오렌지색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.116 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.04 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.24 (ddd, J = 10, 8.4, 2 Hz, 2H), 6.18 (t, J = 2 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.6, Hz, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.10-1.38 (m, 5H), 0.96-1.08 (m, 2H).
실시예 130
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로판이미다미드의 제조
Figure pct00286
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로판이미다미드를 하기 도식 37에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 37
Figure pct00287
화합물 14의 합성: 아세토니트릴 (0.750 L, 14.4 mol)을, 질소 대기 하 -52 내지 -34℃의 온도를 유지하는 테트라하이드로푸란 (THF, 15.2 L, 15.2 mol) 중 1.0N 칼륨 t-부톡시드의 용액에 충전시켰다. 혼합물을 교반되게 하면서 30분 내지 1시간 동안 냉각시킨 후, THF (1.4 L) 중 3-(시클로헥실메톡시)벤즈알데히드 (2.75 kg, 12.6 mol)의 용액을 여전히 -50 내지 -34℃의 온도를 유지시키면서 첨가하였다. HPLC에 의해 반응이 완료되는 것으로 발견될 때까지 (약 30분) 반응 혼합물을 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 -20 내지 -15℃로 가온시키고, 5.5 L의 25% 수성 염화암모늄을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 30분 이상에 걸쳐 주변 온도로 가온하고, 층을 분리시켰다. 감압 하 증발에 의해 THF를 스트리핑하고 (40~50℃), 잔류물을 27 L의 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)에 재용해하였다. 용액을 6 L의 25% 수성 염화나트륨으로 세척하고, 5 kg의 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여 건조제를 제거하고, 감압 하 농축하여 (40~50℃), 3.13 kg (96.2%)의 화합물 14를 어두운 호박색 오일로서 수득하였다.
무수 EtOH (50 ml) 중 니트릴 14 (2.50 g, 9.64 mmol)의 얼음 냉각된 용액에, HCl 기체로 4 내지 5분 동안 거품이 일게 하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 교반하였다. 용매를 감압 하 제거하였다. 잔류물에, 얼음 조에서 냉각시키면서 무수 EtOH (50 ml)를 첨가하였다. NH3 기체로 2~3분 동안 용액에 거품이 일게 하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물에, 얼음 조에서 냉각시키면서 무수 EtOH (50 ml)를 첨가하였다. HCl 기체로 1분 동안 용액에 거품이 일게 하고, 혼합물을 감압 하 농축하였다. 잔류물을 H2O (50 ml)에서 용해하고, EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 수성층을 건조되도록 증발시키고, 하룻밤 동안 높은 진공 하에서 건조시켜 실시예 130을 솜털 같은 (fluffy) 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (2.73 g, 90%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 2H), 8.65 (s, 2H), 7.22 ( t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 13.2, 10.2 Hz, 1H), 1.79-1.61 (m, 6H), 1.28-0.96 (m, 5H).
실시예 131
3-아미노-1-(3-(3-(벤질옥시)프로폭시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00288
3-아미노-1-(3-(3-(벤질옥시)프로폭시)페닐)프로판-1-올을 실시예 108에서 사용한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-하이드록시벤즈알데히드 (11)와 메탄설폰산 3-벤질옥시-프로필 에스테르와의 알킬화로 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (1.5 g, 55%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.38-7.46 (m, 3H), 7.28-7.33 (m, 5H), 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-(3-벤질옥시-프로폭시)-벤즈알데히드에 첨가하여 3-(3-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐)-3-하이드록시-프로피오니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.94 g, 54%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.38 (m, 6H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.81-6.86 (m, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 6.0, 2H), 2.75 (t, J = 6.4, 2H), 2.04-2.13 (m, 2H).
단계 3: 3-(3-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐)-3-하이드록시-프로피오니트릴을 BH3ㆍDMS로 환원시켜 실시예 12를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.48 g, 51%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.30-7.34 (m, 4H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60-2.66 (m, 2H), 1.97-2.01 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.9, 148.8, 139.0, 129.4, 128.7, 127.9, 127.8, 118.4, 112.9, 112.2, 72.4, 71.7, 66.8, 64.9, 42.9, 39.4, 29.7. MS: 316 [M+1]+.
실시예 132
3-아미노-1-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00289
3-아미노-1-(3-(2-(벤질옥시)에톡시)페닐)프로판-1-올을 실시예 54에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-하이드록시벤즈알데히드와 메탄설폰산 2-벤질옥시에틸 에스테르와의 알킬화로 3-(2-벤질옥시에톡시)벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (0.96 g, 66%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.40-7.43 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 4H), 7.30-7.33 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.22 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.6 Hz, 2H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-(2-벤질옥시에톡시)벤즈알데히드에 첨가하여 3-(3-(2-벤질옥시-톡시)-페닐)-3-하이드록시프로피오니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.45 g, 41%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.38 (m, 4H), 7.28-7.32 (m, 2H), 6.95-7.0 (m, 2H), 6.89-6.93 (m, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H).
단계 3: 3-(3-(2-벤질옥시에톡시)페닐)-3-하이드록시-프로피오니트릴이 수득되는 3-(2-벤질옥시에톡시)벤즈알데히드를 BH3ㆍDMS로 환원시켜 실시예 132를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.57 g, 65%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33-7.37 (m, 4H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 6.87-6.91 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.12 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 1.61-1.66 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.3, 148.2, 138.3, 129.0, 128.3, 127.5, 127.4, 118.0, 112.4, 111.8, 72.1, 71.1, 68.3, 66.9, 41.9, 38.7. MS: 302 [M+1]+.
실시예 133
4-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)-N-메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00290
4-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)-N-메틸부탄아미드를 하기 도식 38에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 38
Figure pct00291
단계 1: NMP (30 mL) 중 2-[2-(3-하이드록시-페녹시)-에틸]-이소인돌-1,3-디온 (24) (5 g, 17.6 mmol), 4-브로모에틸 부티레이트 (3.0 mL, 21.28 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (6.2 g, 35.38 mmol)의 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가온하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 분쇄된 얼음에 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 물, 이후 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 10% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 에테르 5를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (3.33 g, 47%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.42-6.47 (m, 3H), 4.08-4.22 (m, 6H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04-2.11 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 2: EtOH (70 mL) 중 프탈이미드 111 (3.33 g, 8.3 mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물 (1.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 55℃에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과물을 감압 하 농축하고, 잔류물을 물에서 현탁하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하여 아민을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (2.0 g, 미정제): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.95-4.0 (m, 4H), 3.07 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
DCM (100 mL) 중 아민 (2.0 g, 7.48 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (3 mL, 22.4 mmol), 이후 (Boc)2O (2.0 g, 8.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 혼합물을 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 바이카르보네이트 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 20% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 Boc 보호된 아민 112를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (2.6 g, 94%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.47-6.51 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97-4.0 (m, 4H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07-2.13 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3: THF (28 mL) 및 MeOH (7 mL) 중 에스테르 112 (2.6 g, 7.0 mmol)에 1N NaOH (2.5 mL, 25.7 mmol)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 냉각된 희석 HCl을 첨가하여 혼합물을 pH 6으로 주의 깊게 중화시켰다. DCM으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 미정제물을 다음 단계에 대해 직접적으로 이용하였다. 수율 (2.3 g, 미정제): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.18 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 5.02 (bs,1H), 3.98-4.01 (m, 4H), 3.51-3.52 (m, 2H), 2.57(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
DCM (30 mL) 중 산 (0.5 g, 1.47 mmol), HOBt (0.27 g, 1.7 mmol) 및 EDC-HCl (0.338 g, 1.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에, 메탄올 중 암모니아 (5 mL, 2M)를 첨가하고 혼합물을 또 다른 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 이를 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 2% DCM-메탄올 구배)로 정제하여 아미드 113을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.407 g, 78%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.43-6.51 (m, 3H), 3.97-4.01 (m, 4H), 3.51-3.54 (m, 2H), 2.81 (d, J = 4.8, 3H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08-2.15 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 4: THF (10 mL) 중 아미드 113 (0.4 g, 1.7 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (1.7 mL, 4 M)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하 제거하고, 이에 따라 수득된 고체를 디에틸 에테르로 가루화하고 건조시켜 실시예 133 하이드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (0.230 g, 70%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 및 D2O) δ 7.17-7.21 (m, 1H), 6.50-6.55 (m, 3H), 4.11 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90-3.95 (m, 2H), 3.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.87-1.91 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 172.4, 160.2, 159.5, 130.5, 107.8, 107.4, 101.9, 67.5, 64.8, 38.7, 32.0, 26.0, 25.3. MS: 253 [M+1]+.
실시예 134
2-(3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00292
2-(3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)페녹시)에탄아민을 실시예 57에서 사용한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 메탄설폰산 5-벤질옥시펜틸 에스테르와의 알킬화 반응으로 2-(2-(3-(5-벤질옥시펜트옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.0 g, 62%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.73 (m, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.50 (s, 2H), 4.20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.40-1.80 (m, 6H).
단계 2: 2-(2-(3-(5-벤질옥시펜트옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 134를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.44 g, 61%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.27-7.36 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.9, 138.7, 129.9, 128.2, 127.4, 127.3, 106.7, 106.6, 101.2, 101.1, 71.8, 70.1, 69.5, 67.3, 40.9, 28.9, 28.5, 22.4. MS: 330 [M+1]+.
실시예 135
1-((3-(3-아미노프로필)페녹시)메틸)시클로옥탄올의 제조
Figure pct00293
1-((3-(3-아미노프로필)페녹시)메틸)시클로옥탄올을 도식 16에서 나타내고 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: DMSO (4 mL) 중 페놀 58 (1.0 g, 3.5 mmol), 1-옥사-스피로[2.7]데칸 (0.5 g, 3.2 mmol) 및 Cs2CO3 (1.14 g, 3.5 mmol)의 현탁액을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 1N HCl을 첨가하여 혼합물을 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 10% 7N NH3/메탄올-CH2Cl2)로 정제하여 2-(3-(3-((1-하이드록시시클로옥틸)메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.057 g, 72%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.36 (m, 2H), 6.40-6.80 (m, 6H), 3.69 (s, 2H), 2.10-2.45 (m, 2H), 1.30-2.0 (m, 18H).
단계 2: 2-(3-(3-((1-하이드록시시클로옥틸)메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 135를 갈색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.42 g, 59%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13-7.17 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.50-2.57 (m, 2H), 1.52-1.70 (m, 12H), 1.40-1.50 (m, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 160.3, 145.1, 130.4, 121.7, 115.9, 113.0, 76.6, 73.8, 42.4, 36.1, 34.2, 33.9, 29.2, 25.6, 22.7. MS: 292 [M+1]+.
실시예 136
3-(3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00294
3-(3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 59에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 메탄 설폰산 5-벤질옥시-펜틸 에스테르와의 알킬화로 2-(3-(3-(5-(벤질옥시)펜트옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.760 g, 51%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.83 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.0-2.06 (m, 2H), 1.77-1.83 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.52-1.58 (m, 2H).
단계 2: 2-(3-(3-(2-(벤질옥시)펜트옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 136을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.26 g, 65%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.24-7.36 (m, 5H), 7.12-7.17 (m,1H), 6.68-6.76 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50-2.56 (m, 4H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 4H), 1.42-1.50 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.7, 143.9, 138.7, 129.2, 128.2, 127.4, 127.3, 120.4, 114.5, 111.5, 71.8, 69.5, 67.1, 41.2, 35.1, 32.6, 28.9, 28.6, 22.4. MS: 328 [M+1]+.
실시예 137
3-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00295
3-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 59에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 메탄설폰산 2,6-디메틸-벤질 에스테르와의 알킬화로 2-(3-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.1 g, 79%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.85 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.13-7.21 (m, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 6.79-6.88 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H), 2.02-2.07 (m, 2H).
단계 2: 2-(3-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 137을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.470 g, 70%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13-7.22 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.84-6.86 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 2.50-2.59 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 1.60-1.67 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.5, 144.4, 138.2, 133.5, 129.7, 128.7, 128.5, 121.3, 115.1, 112.2, 64.7, 41.6, 35.3, 33.1, 19.6. MS: 270 [M+1]+.
실시예 138
4-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)-N,N-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00296
4-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)-N,N-디메틸부탄아미드를 실시예 133에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 디메틸아민과의 산-아민 커플링으로 (2-(3-(3-디메틸카르바모일프로폭시)페녹시)에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.305 g, 94%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 3H), 5.0 (bs, 1H), 3.98-4.02 (m, 4H), 3.50-3.52 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-2.15 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: (2-(3-(3-디메틸카르바모일프로폭시)페녹시)에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르의 Boc 탈보호로 실시예 138 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.213 g, 86%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13-7.17 (m, 1H), 6.48-6.51 (m, 3H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.82-2.85 (m, 5H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.92 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 171.4, 159.9, 159.8, 129.9, 106.7, 106.6, 101.1, 70.1, 68.8, 40.9, 36.6, 34.8, 28.6, 24.4. MS: 267 [M+1]+.
실시예 139
1-((3-(2-아미노에톡시)페녹시)메틸)시클로옥탄올의 제조
Figure pct00297
1-((3-(2-아미노에톡시)페녹시)메틸)시클로옥탄올을 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: DMSO (4 mL) 중 페놀 24 (1.0 g, 3.5 mmol), 1-옥사-스피로[2.7]데칸 (0.5 g, 3.2 mmol) 및 Cs2CO3 (1.14 g, 3.5 mmol)의 현탁액을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 완료 후, 1N HCl을 첨가하여 혼합물을 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 10% 7N NH3/메탄올-CH2Cl2)로 정제하여 2-(2-(3-(1-하이드록시-시클로옥틸메톡시)-페녹시)-에틸)-이소인돌-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.53 g, 35%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.98 (m, 1H), 7.40-7.51 (m, 3H), 7.08-7.14 (m, 1H), 6.45-6.54 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.68-3.76 (m, 2H), 1.35-1.92 (m, 16H).
단계 2: 2-(2-(3-(1-하이드록시-시클로옥틸메톡시)-페녹시)-에틸)-이소인돌-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 139를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.160 g, 43%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12-7.16 (m, 1H), 6.48-6.51 (m, 3H), 3.89 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.39-1.68 (m, 14H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 160.3, 159.9, 129.8, 106.9, 106.7, 101.3, 75.5, 72.5, 69.9, 40.9, 32.8, 27.9, 24.4, 21.5. MS: 294 [M+1]+.
실시예 140
2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00298
2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페녹시)에탄아민을 실시예 7에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 2,6-디메틸벤질 알코올과의 미츠노부 반응으로 2-(2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.2 g, 85%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.88 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.01-7.10 (m, 3H), 6.60 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.09-4.24 (m, 4H), 2.38 (s, 6H).
단계 2: 2-(2-(3-(2,6-디메틸벤질옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 140을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.33 g, 40%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.14-7.22 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 2H), 6.61-6.63 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 160.7, 160.4, 138.2, 133.4, 130.4, 128.8, 128.5, 107.4, 107.3, 101.8, 70.7, 64.9, 41.4, 19.6. MS: 272 [M+1]+.
실시예 141
2-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)에탄올의 제조
Figure pct00299
2-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)에탄올을 하기 도식 39에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 39
Figure pct00300
단계 1: 실시예 57에서 사용된 방법에 따른 페놀 24와 메탄설폰산 2-벤질옥시-에틸 에스테르와의 알킬화 반응으로 114를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.950 g, 64%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.87 (m, 1H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 8H), 7.10-7.15 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73-3.82 (m, 3H), 3.60-3.63 (m, 2H), 1.99 (t, J = 6.4 Hz, 1H).
단계 2: 실시예 57에서 사용된 방법에 따른 2-(2-(3-(2-(벤질옥시)에톡시) 페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 115를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.225 g, 32%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.32-7.37 (m, 4H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.48-6.53 (m, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.11 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.9, 159.7, 138.3, 129.9, 128.3, 127.6, 127.5, 106.8, 106.7, 101.2, 72.1, 70.2, 68.2, 67.1, 40.9. MS: 288 [M+1]+.
단계 3: DCM (40 mL) 중 아민 115 (1.3 g, 4.5 mmol)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (2 mL, 13.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 여기에 (Boc)2O (1.2 g, 5.4 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을, 전환이 완료되는 것으로 발견된 동안인 2시간 동안 교반하였다. DCM를 감압 하 제거한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 물 및 염수로 세척한 후, 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이를 농축하여 미정제 황색 오일을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피 (15 → 30% 에틸 아세테이트: 헥산 구배)로 정제하여 tert -부틸카르바메이트 116을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.2 g, 68%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.38 (m, 5H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.49-6.55 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51-3.53 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 4: 에탄올 (50 mL) 중 카르바메이트 116 (1.2 g, 3.1 mmol)의 교반된 용액을 탈기체하고, 질소로 퍼징하였다. 여기에, C 상 Pd (150 mg, 10%)를 첨가하고, 플라스크를 비우고, 수소로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 수소 기구 하 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이후 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올로 세척하였다. 여과물을 농축하여 알코올 117을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.69 g, 75%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13-7.17 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 3H), 3.91-3.96 (m, 4H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.26 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 5: THF (10 mL) 중 알코올 117 (0.135 g, 0.39 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl (10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하 제거한 후, 농축된 암모니아를 사용하여 잔류물을 pH 10으로 염기화시킨 후, DCM으로 추출하였다. 플래시 크로마토그래피 (0-(9.5-0.5) MeOH-NH3)-DCM 구배)로 정제하여 실시예 141을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.446 g, 82%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17-7.22 (m, 1H), 6.51-6.57 (m, 3H), 4.12 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 5.0 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 160.4, 159.5, 130.5, 107.8, 107.3, 102.0, 70.6, 64.7, 60.0, 38.7. MS: 198 [M+1]+.
실시예 142
(3-(3-아미노프로필)-5-(시클로헥실메톡시)페닐)메탄올의 제조
Figure pct00301
(3-(3-아미노프로필)-5-(시클로헥실메톡시)페닐)메탄올을 하기 도식 40에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 40
Figure pct00302
단계 1: 실시예 154에서 사용된 방법에 따라 (브로모메틸)시클로헥산을 사용하는 3-브로모-5-하이드록시벤즈알데히드의 알킬화로 벤즈알데히드 118을 수득하였다. 수율 (2.4 g, 81%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 7.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.66-1.88 (m, 6H), 1.14-1.36 (m, 3H), 1.00-1.11 (m, 2H).
단계 2: DMF를 용매로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 10에서 사용된 방법에 따라 벤즈알데히드 118과 N-알릴-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 커플링시켜, 아켄 119를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (1.1 g, 77%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 9.72 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 6.40 (dt, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.58-1.82 (m, 6H), 0.98-1.28 (m, 5H).
단계 3: 실시예 10에서 사용된 방법에 따른 아켄 119의 수소화로 화합물 120을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.095 g, 47%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.72-6.74 (m, 2H), 6.64 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.74 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.66-1.88 (m, 8H), 1.20-1.38 (m, 3H), 1.02-1.11 (m, 2H).
단계 4: 실시예 10에서 사용된 방법에 따른 화합물 120의 탈보호로 실시예 142를 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.22 g, 95%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 -6.74 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.64-1.88 (m, 8H), 1.14-1.34 (m, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H).
실시예 143
5-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)펜탄-1-올의 제조
Figure pct00303
5-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)펜탄-1-올을 실시예 7에서 사용된 방법에 따라 제조한 후 하기 기술한 바와 같이 탈보호하였다.
단계 1: 페놀 24와 5-(tert-부틸디메틸-일라닐옥시)펜탄-1-올과의 미츠노부 반응으로 2-(2-(3-(5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)펜틸옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.4 g, 82%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.87 (m, 2H), 7.71-7.73 (m, 2H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.42-6.48 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.60-3.68 (m, 4H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.58-1.62 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계 2: 2-(2-(3-(5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-펜틸옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 2-(3-(5-(tert-부틸 디메틸실릴옥시)펜틸옥시)페녹시)에탄아민을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.65 g, 64%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12-7.16 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 4H), 0.84 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
단계 3: 하기 방법에 따라 TBS-에테르를 분해하였다: THF (10 mL) 중 2-(3-(5-(tert-부틸디메틸실릴옥시)펜틸옥시)페녹시)에탄아민 (0.64 g, 1.8 mmol)의 교반된 용액에 6N HCl (1 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하 증발시키고, 농축된 NH4OH를 사용하여 반응 혼합물을 pH 10으로 올리고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0-(9.5-0.5) MeOH-NH3)-DCM 구배)로 정제하여 실시예 26을 담황색 반고체로서 수득하였다. 수율 (0.34 g, 77%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12-7.16 (m, 1H), 6.46-6.49 (m, 3H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.40-1.48 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 160.4, 130.3, 107.1, 107.0, 101.6, 70.6, 67.9, 61.1, 41.4, 32.7, 29.0, 22.6. MS: 240 [M+1]+.
실시예 144
4-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)부탄아미드의 제조
Figure pct00304
4-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)부탄아미드를 실시예 133에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 메탄올성 암모니아 (2M 용액)와의 아미드 커플링으로 tert-부틸 2-(3-(4-아미노-4-옥소부톡시)페녹시)에틸카르바메이트를 황색 반고체로서 수득하였다. 수율 (0.700 g, 70%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14-7.18 (m, 1H), 6.44-6.52 (m, 3H), 5.35-5.55 (m, 2H), 4.99 (bs, 1H), 3.98-4.02 (m, 4H), 3.51-3.54 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-2.16 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 2-(3-(4-아미노-4-옥소부톡시)페녹시)에틸카르바메이트의 Boc 탈보호로 실시예 144 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.200 g, 35%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.17-7.21 (m, 1H), 6.51-6.56 (m, 3H), 4.12 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85-1.93 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 173.6, 159.7, 159.0, 130.0, 107.4, 106.8, 101.4, 67.0, 64.2, 38.2, 31.2, 24.6. MS: 239 [M+1]+.
실시예 145
2-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)-1-페닐에탄올의 제조
Figure pct00305
2-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)-1-페닐에탄올을 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 스티렌 산화물과의 알킬화 반응으로 2-(2-(3-(2-하이드록시-2-페닐에톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.85 g, 50%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.28-7.38 (m, 5H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.60-6.65 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.79-4.82 (m, 1H), 4.19 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72-3.84 (m, 4H).
단계 2: 2-(2-(3-(2-하이드록시-2-페닐에톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 145를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.10 g, 36%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.43-7.45 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.25- 7.29 (m, 1H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.46-6.51 (m, 3H), 4.88-4.90 (m, 1H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 160.4, 160.2, 142.9, 130.4, 128.5, 127.7, 126.9, 107.4, 107.3, 101.7, 73.5, 71.3, 70.7, 41.4. MS: 274 [M+1]+.
실시예 146
3-아미노-1-(2-브로모-5-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00306
3-아미노-1-(2-브로모-5-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올을 실시예 1 및 4에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 1에서 사용된 방법에 따라 (브로모메틸)시클로헥산을 사용하는 2-브로모-5-하이드록시벤즈알데히드의 알킬화로 2-브로모-5-(시클로헥실메톡시)벤즈알데히드를 수득하였다. 미정제 알데히드를 후속 반응에 사용하였다.
단계 2: 실시예 4에 대해 주어진 방법에 따라 LDA의 존재 하 2-브로모-5-(시클로헥실메톡시)벤즈알데히드와 아세토니트릴과의 반응으로 3-(2-브로모-5-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 수득하였다. 수율 (0.49 g, 79%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 6.8, 4.4 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 16.8, 4.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 1H), 1.66-1.88 (m, 6H), 1.18-1.36 (m, 3H), 1.02-1.16 (m, 2H).
단계 3: 실시예 4에 대해 주어진 방법에 따라 보란-THF를 사용하는 3-(2-브로모-5-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴의 환원으로 실시예 146을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.22 g, 97%): 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 8.8, 4.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.74-2.86 (m, 2H), 1.66-1.92 (m, 6H), 1.16-1.38 (m, 3H), 1.02-1.14 (m, 2H).
실시예 147
(1,2- 시스)-2-((3-(3-아미노프로필)페녹시)메틸)시클로헥산올의 제조
Figure pct00307
(1,2- 시스)-2-((3-(3-아미노프로필)페녹시)메틸)시클로헥산올을 하기 도식 41에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 41
Figure pct00308
단계 1. EtOH (무수, 30 mL) 중 에틸 2-옥소시클로헥산카르복실레이트 (121) (5.09 g, 29.9 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (1.25 g, 33.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 물 (25 mL) 및 포화 NaHCO3 (50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 헥산 (3 x 40 mL), EtOAc:헥산 (1:1, 50 mL), EtOAc (50 mL)로 세척하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 감압 하 농축하고 플래시 크로마토그래피 (5% → 40% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 합성 (syn)-알코올 122 및 안티 (anti)-알코올 123을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (합성 - 1.73 g, 34%; 안티 - 0.63 g, 12%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 합성: 4.44 (dd, J = 0.4, 4.5 Hz, 1H), 4.07-4.12 (m, 1H), 3.94-4.06 (m, 2H), 2.33 (dt, J = 3.5, 11.7 Hz, 1H), 1.55-1.72 (m, 3H), 1.44-1.55 (m, 2H), 1.34-1.42 (m, 1H), 1.24-1.32 (m, 1H), 0.8-1.2 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 안티: 4.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.42-3.52 (m, 1H), 2.08 (ddd, J = 3.7, 9.8, 13.5 Hz, 1H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.50-1.65 (m, 2H), 1.02-1.33 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계 2. 무수 디에틸 에테르 (20 mL) 중 합성-에스테르 122 (1.05 g, 6.10 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 LiAlH4 용액 (2M, 2.5 mL)을 아르곤 하 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, Na2SO4의 포화 용액 (총 1 mL)을 천천히 첨가하면서 40분 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 무수 MgSO4를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (30% → 70% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 합성-디올 124를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.44 g, 63%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.18 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.77-3.82 (m, 1H), 3.39 (ddd, J = 5.5, 6.5, 11.9 Hz, 1H), 3.20 (ddd, J = 5.3, 6.1, 11.4 Hz, 1H), 1.43-1.64 (m, 3H), 1.24-1.42 (m, 5H), 1.10-1.20 (m, 1H).
단계 3. 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 합성-디올 124 (0.44 g, 3.85 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (0.485 g, 3.97 mmol)의 용액에, 무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.767 g, 4.02 mmol)의 용액을 아르곤 하 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 트리에틸아민 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 100분 동안 교반하고, 감압 하 농축하고, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 감압 하 농축하고 플래시 크로마토그래피 (20% → 70% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 모노-토실레이트화된 합성-디올 125를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.732 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72-7.77 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H), 4.39 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 6.9, 9.4 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 7.8, 9.4 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.42-1.59 (m, 3H), 1.05-1.32 (m, 5H).
단계 4. 무수 DMF (8 mL) 중 합성-토실레이트 125 (0.334 g, 1.24 mmol), 프탈이미드 58 (0.432 g, 1.54 mmol), 세슘 카르보네이트 (0.562 g, 1.73 mmol)의 혼합물을 60℃에서 아르곤 하 18시간 동안 교반한 후, 감압 하 농축하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 분획을 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (20% → 70% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 합성-에테르 126을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.191 g, 41%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76-7.85 (m, 4H), 7.09 (t, 7.6 Hz, 1H), 6.69-6.74 (m, 2H), 6.61-6.65 (m, 1H), 4.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 7.0, 9.2 Hz, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 6.9, 9.2 Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.51-1.66 (m, 3H), 1.28-1.44 (m, 4H), 1.17-1.25 (m, 1H).
단계 5. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 7에서 기술한 방법에 따라 프탈이미드 126의 탈보호를 수행하였다. 플래시 크로마토그래피 (75% → 100%의, CH2Cl2-헥산 중 5% 7N NH3/MeOH 구배)로 정제하여 실시예 147을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.063 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69-6.77 (m, 3H), 4.05-4.10 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 7.4, 9.4 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 6.85, 9.2 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.85-1.94 (m, 1H), 1.62-1.83 (m, 5H), 1.26-1.57 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.7, 143.7, 129.1, 120.5, 114.5, 111.6, 70.7, 69.4, 45.4, 40.9, 35.45, 34.4, 33.1, 28.45, 25.3, 24.8; RP-HPLC 97.0% (AUC) ESI MS m/z = 264.5 [M + H]+.
실시예 148
(1,2-트랜스)-2-((3-(3-아미노프로필)페녹시)메틸)시클로헥산올의 제조
Figure pct00309
(1,2-트랜스)-2-((3-(3-아미노프로필)페녹시)메틸)시클로헥산올을 실시예 147에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1. 무수 디에틸 에테르 (20 mL) 중 안티-에스테르 123 (1.05 g, 6.10 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 LiAlH4 용액 (2M, 2.5 mL)을 아르곤 하 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, Na2SO4의 포화 용액 (총 1 mL)을 천천히 첨가하면서 40분 동안 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 무수 MgSO4를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하고, 여과하고, 여과물을 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (30% → 70% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 (1S,2R)-2-(하이드록시메틸)시클로헥산올을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.44 g, 63%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 4.7, 5.7 Hz, 1H), 3.55 (dt, J = 4.7, 10.4 Hz, 1H), 3.29 (dt, J = 6.1, 12.3 Hz, 1H), 3.12 (셉텟, J = 4.9 Hz, 1H), 1.64-1.78 (m, 2H), 1.50-1.63 9m, 2H), 0.99-1.25 (m, 4H), 0.84-0.95 (m, 1H).
단계 3. 무수 CH2Cl2 (10 mL) 중 (1S,2R)-2-(하이드록시메틸)시클로헥산올 (0.44 g, 3.85 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (DMAP) (0.485 g, 3.97 mmol)의 용액에, 무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.767 g, 4.02 mmol)의 용액을 아르곤 하 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 교반하고, 트리에틸아민 (0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 100분 동안 교반하고, 감압 하 농축하고, 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 감압 하 농축하고 플래시 크로마토그래피 (20% → 70% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 ((1R,2S)-2-하이드록시시클로헥실)메틸 4-메틸벤젠설포네이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.732 g, 71%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72-7.76 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 3.1, 9.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 7.2, 9.2 Hz, 1H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.46-1.65 (m, 3H), 1.34-1.42 (m, 1H), 0.85-1.16 (m, 4H).
단계 4. 무수 DMF (8 mL) 중 ((1R,2S)-2-하이드록시시클로헥실)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (0.334 g, 1.24 mmol), 화합물 58 (0.432 g, 1.54 mmol), 세슘 카르보네이트 (0.562 g, 1.73 mmol)의 혼합물을 60℃에서 아르곤 하 18시간 동안 교반한 후, 감압 하 농축하였다. 물을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 조합된 분획을 포화 NH4Cl, 염수로 세척하고, 감압 하 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (20% → 70% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 2-(3-(3-(((1R,2S)-2-하이드록시시클로헥실)메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.191 g, 41%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76-7.85 (m, 4H), 7.09 (t, 7.6 Hz, 1H), 6.69-6.74 (m, 2H), 6.61-6.65 (m, 1H), 4.34 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 7.0, 9.2 Hz, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 6.9, 9.2 Hz, 1H), 3.53-3.60 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.73-1.80 (m, 1H), 1.51-1.66 (m, 3H), 1.28-1.44 (m, 4H), 1.17-1.25 (m, 1H).
단계 5. 반응물을 50℃에서 18시간 동안 교반한 것을 제외하고는, 실시예 7에서 기술한 방법에 따라 2-(3-(3-(((1R,2S)-2-하이드록시시클로헥실)메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 탈보호를 수행하였다. 플래시 크로마토그래피 (75% → 100%의, CH2Cl2-헥산 중 5% 7N NH3/MeOH 구배)로 정제하여 실시예 148을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.063 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69-6.77 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 3.3, 9.2 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 6.7, 9.2 Hz, 1H), 3.69 (td, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.91-2.0 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.59-1.71 (m, 3H), 1.19-1.38 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.7, 143.7, 129.1, 120.5, 114.5, 111.6, 70.7, 69.4, 45.4, 40.9, 35.45, 34.4, 33.1, 28.45, 25.3, 24.8; RP-HPLC 98.2% (AUC), ESI MS m/z = 264.5 [M + H]+.
실시예 149
4-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)부탄아미드의 제조
Figure pct00310
4-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)부탄아미드를 하기 도식 42에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 42
Figure pct00311
단계 1: -50℃로 냉각된, THF (20 mL) 중 KOtBu (4.5 g, 40 mmol)의 교반된 현탁액에 아세토니트릴 (1.88 mL, 36 mmol)을 5분 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 3-하이드록시벤즈알데히드 (11) (2.0 g, 16.3 mmol)의 용액을 10분 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이후 이를 0℃로 가온하고, 반응이 완료되는 것으로 발견되는 동안인 또 다른 3시간 동안 교반하였다. 얼음 물을 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭한 후, EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과된 용액을 감압 하 농축하여 황색 오일을 수득하여, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 → 20% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 니트릴 127을 수득하였다. 수율 (2.1 g, 80%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.91-5.03 (m, 1H), 2.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 2: THF (20 ml) 중 니트릴 127 (2.1 g, 12.8 mmol)의 교반된 용액에 BH3ㆍDMS (3.67 mL, 38.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 냉각 조를 제거하고, 생성된 혼합물을 점차적으로 환류로 가온하고, 하룻밤 동안 유지시켰다. 이후 이를 얼음 조에서 냉각시키고, 과다량의 MeOH를 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 실온에서 약 2시간 동안 교반한 후, 과량의 용매를 감압 하 제거하였다. 잔류물을 다시 MeOH로 처리하고 증발시켰다. 상기 방법을 3회 반복하였다. 이후 갈색 오일을 플래시 실리카 겔 컬럼에 적용하고 용리하여 (0 → 15% (9:1 MeOH-NH3)-DCM 구배) 3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페놀 (128)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율 (1.7 g, 81%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.04-7.09 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 2.57-2.66 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H).
단계 3: 1,4-디옥산 (20 mL) 중 아민 128 (1.7 g, 10.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (1.7 mL, 12.2 mmol)을 첨가한 후 (Boc)2O (2.5 mL, 11.1 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하여 켄칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 20% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 tert-부틸 3-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로필 카르바메이트 (129)를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 (2.1 g, 78%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05-7.10 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.92-2.98 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 4: DMF (20 mL) 중 카르바메이트 129 (2.1 g, 7.9 mmol), 에틸브로모부티레이트 (1.24 mL, 8.7 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (3.84 g, 11.7 mmol)의 현탁액을 70℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 물을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 여과하고 감압 하 농축하여 미정제 생성물을 수득하여, 이를 플래시 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트 (0 → 30%) 구배)로 정제하여 에틸 4-(3-(3-(tert-부톡시카르보닐 아미노)-1-하이드록시프로필)페녹시)부타노에이트 (130)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율 (2.3 g, 79%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.40-2.54 (m, 3H), 1.98-2.20 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 2H).
단계 5: THF (80 mL) 및 MeOH (20 mL) 중 에스테르 130 (2.3 g, 6.0 mmol)에 NaOH 용액 (8 mL, 2N)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후 용매를 감압 하 제거하고, 냉각된 희석 HCl을 첨가하여 pH를 6으로 조정하였다. 이후 이를 DCM으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하여 4-(3-(3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-하이드록시프로필)페녹시) 부탄산 (131)을 수득하였다. 생성물을 다음 변환에 대해 직접적으로 이용하였다. 수율 (1.94 g, 91%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.22 (m, 1H), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.18 (bs, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.99 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.64-1.71 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 6: DCM (20 mL) 중 산 131 (0.5 g, 1.4 mmol), HOBt (0.260 g, 2.8 mmol) 및 EDCl (0.325 g, 1.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여기에, 메탄올 중 암모니아 (1 mL, 2M)를 첨가하고, 혼합물을 추가 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 2% DCM-메탄올 구배)로 정제하여 아미드 132를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.31 g, 63%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (bs, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.75-6.77 (m, 3H), 5.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-3.0 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 7: EtOAc (10 mL) 중 아미드 132 (0.31 g, 0.9 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl (3 mL, 4M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이후 이를 감압 하 농축하여 실시예 149 하이드로클로라이드를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.072 g, 33%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.21-7.26 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80-2.88 (m, 2H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88-1.94 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 174.2, 159.0, 147.4, 129.7, 118.2, 113.3, 112.1, 70.0, 67.3, 37.0, 36.7, 31.8, 25.2. MS: 253 [M+1]+.
실시예 150
2-(3-(3-아미노프로필)페녹시)-1-페닐에탄올의 제조
Figure pct00312
2-(3-(3-아미노프로필)페녹시)-1-페닐에탄올을 실시예 32에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 스티렌 산화물과의 알킬화 반응으로 2-(3-(3-(2-하이드록시-2-페닐에톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.78 g, 58%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.54 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 5H), 7.16-7.20 (m, 1H), 6.80-6.84 (m, 2H), 6.71 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.44-3.49 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H).
단계 2: 2-(3-(3-(2-하이드록시-2-페닐에톡시) 페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 25를 회백색 분말로서 수득하였다. 수율 (0.31 g, 60%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.43-7.46 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 3H), 4.90 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48-2.56 (m, 4H), 1.56-1.63 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.5, 144.0, 142.5, 129.2, 128.0, 127.2, 126.4, 120.6, 114.5, 111.7, 72.9, 70.9, 41.2, 35.1, 32.6. MS: 272 [M+1]+.
실시예 151
5-(3-(3-아미노프로필)페녹시)펜탄-1-올의 제조
Figure pct00313
5-(3-(3-아미노프로필)페녹시)펜탄-1-올을 실시예 59 및 143에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)펜탄-1-올과의 미츠노부 반응으로 2-(3-(3-(5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)펜틸옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.725 g, 44%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.83 (m, 2H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.65 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.75-1.82 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.47-1.53 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
단계 2: 2-(3-(3-(5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)펜틸옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 3-(3-(5-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)펜틸옥시)페닐)프로필아민을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.52 g, 95%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.14-7.19 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 3H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 4H), 1.57-1.64 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
단계 3: 하기 방법에 따라 TBS 에테르를 분해하였다: THF (10 mL) 중 3-(3-(5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)펜틸옥시)페닐)프로필아민 (0.51 g, 1.4 mmol)에 6N HCl (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하 증발시키고, 농축된 암모니아를 사용하여 반응 혼합물을 pH 10으로 올렸고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0-(9.5-0.5) MeOH-NH3)-DCM 구배)로 정제하여 실시예 151을 담황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.23 g, 70%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13-7.17 (m, 1H), 6.70-6.74 (m, 3H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51-2.57 (m, 4H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.7, 143.9, 129.2, 120.4, 114.5, 111.5, 67.2, 60.6, 41.2, 35.1, 32.6, 32.2, 28.7, 22.2. MS: 238 [M+1]+.
실시예 152
1-(3-(3-아미노프로필)페녹시)-3-메틸부탄-2-올의 제조
Figure pct00314
1-(3-(3-아미노프로필)페녹시)-3-메틸부탄-2-올을 실시예 32에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 1,2-에폭시-3-메틸부탄과의 알킬화 반응으로 2-(3-(3-(2-하이드록시-3-메틸부톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.105 g, 76%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11-8.14 (m, 1H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 6.85 (s,1H), 6.74 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-2.03 (m, 5H), 1.03 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: 2-(3-(3-(2-하이드록시-3-메틸부톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 152를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.48 g, 75%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.14-7.17 (m, 1H), 6.71-6.75 (m, 3H), 4.76-4.77 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.79-3.83 (m, 1H), 3.52-3.55 (m, 1H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73-1.81 (m, 1H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 1H), 0.88-0.92 (m, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.2, 144.4, 129.6, 120.9, 115.0, 112.0, 73.3, 70.8, 41.6, 35.6, 33.1, 31.0, 19.6, 17.7. MS: 238 [M+1]+.
실시예 153
1-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)-3-메틸부탄-2-올의 제조
Figure pct00315
1-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)-3-메틸부탄-2-올을 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 1,2-에폭시-3-메틸부탄과의 알킬화 반응으로 2-(2-(3-(2-하이드록시-3-메틸부톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.0 g, 76%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01-8.03 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.13-7.17 (m, 1H), 6.49-6.54 (m, 3H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.98-4.02 (m, 1H), 3.82-3.88 (m, 3H), 3.68-3.73 (m, 1H), 1.82-1.88 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: 2-(2-(3-(2-하이드록시-3-메틸부톡시) 페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 153을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.45 g, 69%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12-7.17 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 3H), 3.86-3.90 (m, 3H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 2.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.72-1.78 (m, 1H), 0.89 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 5.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 160.5, 160.4, 130.3, 107.2, 107.1, 101.7, 73.3, 71.0, 70.6, 41.4, 31.0, 19.6, 17.7. MS: 240 [M+1]+.
실시예 154
2-(3-(시클로헥실메톡시)-5-메틸페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00316
2-(3-(시클로헥실메톡시)-5-메틸페녹시)에탄아민을 하기 도식 43에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 43
Figure pct00317
단계 1: DMF (15 ml) 중 5-메틸벤젠-1,3-디올ㆍH2O (1.0 g, 7.0 mmol)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (0.86 g, 77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물에 (브로모메틸)시클로헥산 (1.2 g, 7.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하고, 진공 하 농축하고, 물 (40 ml) 및 에틸 아세테이트 (60 ml) 사이에서 구분시켰다. 에틸 아세테이트 부분을 Na2SO4로 건조시켰다. 크로마토그래피 (10 → 30% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 3-(시클로헥실메톡시)-5-메틸페놀 (133)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.40 g, 26%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.31 (s, 1H), 6.20-6.22 (m, 2H), 4.62 (bs, 1H), 3.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.64-1.88 (m, 6H), 1.16-1.34 (m, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H).
단계 2: DMF (10 ml) 중 페놀 133 (0.41g, 1.85 mmol), 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸 메탄설포네이트 (0.42g, 2.22 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (0.72g, 2.22 mmol)의 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 가열하고, 진공 하 농축하고, 물 (40 ml) 및 에틸 아세테이트 (60 ml) 사이에서 구분시켰다. 에틸 아세테이트 부분을 Na2SO4로 건조시켰다. 크로마토그래피 (10 → 30% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 카르바메이트 134를 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.40 g, 60%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.17-6.33 (m, 3H), 4.96 (bs, 1H), 3.97 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.50 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.67-1.86 (m, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.15-1.33 (m, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H).
단계 3: 실시예 5에서 사용된 방법에 따라 카르바메이트 134를 탈보호하여 실시예 154 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.25 g, 76%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.37-6.39 (m, 2H), 6.32-6.34 (m, 1H), 4.16 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.65-1.88 (m, 6H), 1.16-1.36 (m, 3H), 1.01-1.10 (m, 2H).
실시예 155
(4-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)-N-메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00318
(4-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)-N-메틸부탄아미드를 실시예 149에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 화합물 131과 메틸아민과의 산-아민 커플링으로 tert-부틸 3-하이드록시-3-(3-(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)페닐)프로필카르바메이트를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.24 g, 47%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (bs, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.85-6.87 (m, 2H), 6.75-6.77 (m, 2H), 5.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 2.56 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-하이드록시-3-(3-(4-(메틸아미노)-4-옥소부톡시)페닐)프로필카르바메이트의 BOC-탈보호로 실시예 155 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.1 g, 62%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.21-7.26 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.4, 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.21 (t, J = 7.4, 2H), 1.86-1.94 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 171.9, 158.5, 146.9, 129.2, 117.7, 112.8, 111.7, 69.6, 66.8, 36.5, 36.3, 31.6, 25.4, 24.9. MS: 267 [M+1]+.
실시예 156
4-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)부탄-1-올의 제조
Figure pct00319
4-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)부탄-1-올을 실시예 143에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)부탄-1-올과의 미츠노부 반응으로 2-(2-(3-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.3 g, 78%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84-7.87 (m, 2H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.10-7.14 (m, 1H), 6.42-6.49 (m, 3H), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.06 (s, 6H).
단계 2: 2-(2-(3-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부톡시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 2-(3-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부톡시)페녹시)에탄아민을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.70 g, 74%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13-7.18 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 3H), 3.94-3.99 (m, 4H), 3.68 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.81-1.87 (m, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
단계 3: 2-(3-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)부톡시)페녹시)에탄아민의 TBDMS 탈보호로 실시예 156을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.135 g, 29%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12-7.16 (m, 1H), 6.45-6.50 (m, 3H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.51-1.59 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.9, 159.8, 129.9, 106.7, 106.6, 101.2, 69.9, 67.4, 60.4, 40.8, 29.0, 25.4. MS: 226 [M+1]+.
실시예 157
4-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)-N,N-디메틸부탄아미드의 제조
Figure pct00320
4-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)-N,N-디메틸부탄아미드를 실시예 149에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 화합물 131과 디메틸아민과의 산-아민 커플링으로 tert-부틸 3-(3-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부톡시)페닐)-3-하이드록시프로필카르바메이트를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.3 g, 57%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (bs, 1H), 7.18-7.22 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92-2.98 (m, 5H), 2.82 (s, 3H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 2: tert-부틸 3-(3-(4-(디메틸아미노)-4-옥소부톡시)페닐)-3-하이드록시프로필카르바메이트의 Boc 탈보호로 실시예 157 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.09 g, 45%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.21-7.25 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60-4.63 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.4, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.83 (t, J = 7.2, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.42 (t, J = 7.0, 2H), 1.79-1.93 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 171.8, 159.0, 147.4, 129.7, 118.5, 113.3, 112.1, 70.0, 67.2, 37.1, 37.0, 36.8, 35.3, 29.1, 24.9. MS: 281 [M+1]+.
실시예 158
1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)-3-메틸부탄-2-올의 제조
Figure pct00321
1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)-3-메틸부탄-2-올을 하기 도식 44에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 44
Figure pct00322
단계 1: 3-하이드록시벤즈알데히드 (11) (1 g, 8.2 mmol) 및 1,2-에폭시-3-메틸부탄 (1.3 mL, 12.3 mmol)의 혼합물을 140℃ 및 120 psi 기압에서 2시간 동안 극초단파를 가하였다 (CEM, Discover). 플래시 크로마토그래피 (0 → 15% 아세톤-헥산 구배)로 정제하여 3-(2-하이드록시-3-메틸부톡시)벤즈알데히드 (135)를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.1 g, 65%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.98 (s, 1H), 7.41-7.50 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 9.4, 3.0 Hz, 1H), 3.97 (dd like t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.75-3.80 (m, 1H), 2.23 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 1.86-1.95 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: 실시예 34에서 사용된 방법에 따라 아세토니트릴을 벤즈알데히드 135에 첨가하여 3-하이드록시-3-(3-(2-하이드록시-3-메틸부톡시)페닐)프로판니트릴 (136)을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.72 g, 55%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.34 (m, 1H), 6.96-7.0 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.0-5.05 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 3.92 (dd like t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72-3.76 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.25 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.0 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3: 실시예 48에서 사용된 방법에 따라 니트릴 136을 BH3ㆍDMS로 환원시켜 실시예 158을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.49 g, 54%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16-7.21 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.75 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.87-3.90 (m, 1H), 3.78-3.83 (m, 1H), 3.51-3.55 (m, 1H), 2.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.60-1.66 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.2 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.6, 148.2, 128.8, 117.8, 112.4, 111.7, 72.8, 71.2, 70.3, 42.3, 30.4, 19.1, 17.1. MS: 254 [M+1]+
실시예 159
1-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)펜탄-2-올의 제조
Figure pct00323
1-(3-(2-아미노에톡시)페녹시)펜탄-2-올을 실시예 18에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 24와 1,2-에폭시펜탄과의 알킬화 반응으로 2-(2-(3-(2-하이드록시펜틸옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.1 g, 84%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44-7.56 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.68-6.73 (m, 1H), 6.46-6.52 (m, 3H), 4.10 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.90-4.0 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 3H), 1.32-1.56 (m, 4H), 0.94 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: 2-(2-(3-(2-하이드록시펜틸옥시)페녹시)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 159를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.27 g, 42%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.12-7.17 (m, 1H), 6.45-6.51 (m, 3H), 4.78 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.75-3.77 (m, 1H), 2.86 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.42-1.50 (m, 2H), 1.30-1.40 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 160.0, 159.9, 129.9, 106.8, 106.7, 101.2, 72.3, 70.0, 68.0, 40.9, 35.8, 18.2, 14.1. MS: 240 [M+1]+.
실시예 160
2-(5-(시클로헥실메톡시)-2-메틸페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00324
2-(5-(시클로헥실메톡시)-2-메틸페녹시)에탄아민을 실시예 5 및 154에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 154에서 사용된 방법에 따라 (브로모메틸)시클로헥산을 사용하는 4-메틸벤젠-1,3-디올의 알킬화로 5-(시클로헥실메톡시)-2-메틸페놀을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.15 g, 8.5%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36-6.41 (m, 2H), 3.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.64-1.89 (m, 6H), 1.14-1.34 (m, 3H), 0.96-1.08 (m, 2H).
단계 2: 실시예 154에서 사용된 방법에 따른 5-(시클로헥실메톡시)-2-메틸페놀의 알킬화로 tert-부틸 2-(5-(시클로헥실메톡시)-2-메틸페녹시)에틸카르바메이트 및 5-(시클로헥실메톡시)-2-메틸페놀의 혼합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 혼합물을 다음 단계 반응에서 직접적으로 사용하였다.
단계 3: 실시예 5에서 사용된 방법에 따른 tert-부틸 2-(5-(시클로헥실메톡시)-2-메틸페녹시)에틸카르바메이트의 탈보호로 실시예 160 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.05 g, 81%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.00 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.68-1.88 (m, 6H), 1.20-1.36 (m, 3H), 1.01-1.11 (m, 2H).
실시예 161
3-아미노-1-(3-(2-하이드록시-2-페닐에톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00325
3-아미노-1-(3-(2-하이드록시-2-페닐에톡시)페닐)프로판-1-올을 실시예 158에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-하이드록시벤즈알데히드와 스티렌 산화물과의 알킬화 반응으로 3-(2-하이드록시-2-페닐에톡시)벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (0.9 g, 48%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 7.23-7.41 (m, 8H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 8.2, 3.4 Hz, 1H), 3.93-4.0 (m, 1H), 3.82-3.89 m, 1H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-(2-하이드록시-2-페닐에톡시)벤즈알데히드에 첨가하여 3-하이드록시-3-(3-(2-하이드록시-2-페닐에톡시)페닐)프로판니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.97 g, 미정제): MS: 284 [M+1]+.
단계 3: 3-하이드록시-3-(3-(2-하이드록시-2-페닐에톡시)페닐)프로판니트릴을 BH3ㆍDMS로 환원시켜 실시예 161을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.08 g, 10%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.29-7.38 (m, 4H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.68 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 7.6, 4.6 Hz, 1H), 4.47-4.52 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 11.2, 8.0 Hz, 1H), 2.49-2.51(m, 2H), 1.55-1.62 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 158.2, 148.5, 139.7, 129.2, 128.8, 128.0, 127.0, 118.5, 113.9, 113.8, 81.0, 71.5, 66.3, 42.5, 39.2. MS: 288 [M+1]+.
실시예 162
3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00326
3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페닐)프로판-1-아민을 실시예 33에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 (테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄올과의 미츠노부 반응으로 2-(3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.2 g, 18%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.84 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.12-7.16 (m, 1H), 6.76-6.79 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.60-3.66 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 2H), 1.24-1.40 (m, 2H).
단계 2: 2-(3-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 162를 담황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.112 g, 90%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13-7.18 (m, 1H), 6.70-6.75 (m, 3H), 3.83-3.87 (m, 2H), 3.57-3.62 (m, 1H), 3.32-3.40 (m, 4H), 2.50-2.59 (m, 4H), 1.80-1.84 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 3H), 1.48-1.54 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.0, 144.2, 129.7, 121.0, 114.9, 112.0, 75.9, 71.2, 67.7, 41.2, 34.7, 32.9, 28.2, 26.0, 23.0. MS: 250 [M+1]+.
실시예 163
1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)펜탄-2-올의 제조
Figure pct00327
1-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)펜탄-2-올을 실시예 158에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-하이드록시벤즈알데히드와 1,2-에폭시펜탄과의 알킬화 반응으로 3-(2-하이드록시펜틸옥시)벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (0.6 g, 24%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.87-3.93 (m, 1H), 2.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.42-1.62 (m, 4H), 0.98 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-(2-하이드록시펜틸옥시)벤즈알데히드에 첨가하여 3-하이드록시-3-(3-(2-하이드록시펜틸옥시)페닐)프로판니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.25 g, 12%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.34 (m, 1H), 6.94-7.00 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.96-4.06 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.40-1.49 (m, 2H), 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3: 3-하이드록시-3-(3-(2-하이드록시펜틸옥시)페닐)프로판니트릴을 BH3ㆍDMS로 환원시켜 실시예 163을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.19 g, 76%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.16-7.21 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72-3.80 (m, 3H), 2.58 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.32-1.50 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 158.5, 145.8, 130.0, 118.9, 114.0, 112.3, 72.0, 69.5, 40.0, 37.4, 34.6, 18.1, 18.0, 13.3. MS: 254 [M+1]+.
실시예 164
2-(3-(시클로헥실메톡시)-2-메틸페녹시)에탄아민의 제조
Figure pct00328
2-(3-(시클로헥실메톡시)-2-메틸페녹시)에탄아민을 실시예 5 및 154에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 154에서 사용된 방법에 따라 (브로모메틸)시클로헥산을 사용하는 2-메틸벤젠-1,3-디올의 알킬화로 3-(시클로헥실메톡시)-2-메틸페놀을 수득하였다. 수율 (0.58 g, 37%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.60 (bs, 1H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.68-1.89 (m, 6H), 1.16-1.35 (m, 3H), 1.01-1.11 (m, 2H).
단계 2: 실시예 154에서 사용된 방법에 따른 3-(시클로헥실메톡시)-2-메틸페놀의 알킬화로 tert-부틸 2-(3-(시클로헥실메톡시)-2-메틸페녹시)에틸카르바메이트 및 3-(시클로헥실메톡시)-2-메틸페놀의 혼합물을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 혼합물을 다음 단계 반응에서 직접적으로 사용하였다.
단계 3: 실시예 5에서 사용된 방법에 따른 tert-부틸 2-(3-(시클로헥실메톡시)-2-메틸페녹시)에틸카르바메이트의 탈보호로 실시예 164 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.20 g, 61%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (bs, 3H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.61-1.81 (m, 6H), 0.98-1.28 (m, 5H).
실시예 165
4-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)부탄-1-올의 제조
Figure pct00329
4-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)부탄-1-올을 하기 도식 45에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 45
Figure pct00330
단계 1: 실시예 149에서 사용된 방법에 따른 3-하이드록시벤즈알데히드 (11)와 4-(벤질옥시)부틸 메탄설포네이트와의 알킬화 반응으로 3-(4-(벤질옥시)부톡시)벤즈알데히드 (137)를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (1.5 g, 80%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.33-7.38 (m, 5H), 7.28-7.31 (m, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H).
단계 2: 실시예 149에서 사용된 방법에 따라 아세토니트릴을 벤즈알데히드 137에 첨가하여 니트릴 138을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.82 g, 48%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.35 (m, 4H), 7.27-7.30 (m, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.0 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.78-1.84 (m, 2H).
단계 3: 실시예 149에서 사용된 방법에 따라 BH3ㆍDMS를 사용하는 니트릴 138의 니트릴 환원으로 아민 139를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.65 g, 81%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.26-7.38 (m, 5H), 7.16-7.21 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.58-2.68 (m, 2H), 1.74-1.80 (m, 2H), 1.68-1.74 (m, 2H), 1.60-1.66 (m, 2H).
단계 4: DCM (20 mL) 중 아민 139 (0.65 g, 1.9 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.4 mL, 4 mmol), 이후 (Boc)2O (0.5 mL, 2.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을, 전환이 완료되는 것으로 발견된 동안인 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 혼합물을 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 20% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 tert-부틸 3-(3-(4-(벤질옥시)부톡시)페닐)-3-하이드록시프로필카르바메이트 (140)를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.69 g, 82%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.37 (m, 4H), 7.27-7.30 (m,1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.92 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.98 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 6H), 1.45 (s, 9H).
단계 5: 에탄올 중 카르바메이트 140 (0.69 g, 1.6 mmol)의 용액을 탈기체하고, 질소로 퍼징하였다. 여기에 C 상 Pd (0.1 g, 10%)를 첨가하였다. 플라스크를 비우고, 수소로 채워넣었다. 상기 방법을 3회 반복하였다. 이후, 생성된 반응 혼합물을 수소 기구 하 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 전환의 완료 시, 현탁액을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 에탄올로 세척하고, 여과물을 농축하여 화합물 141을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.16 g, 30%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.22 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 2H), 5.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.84-4.93 (m, 1H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.94-3.0 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 4H), 1.52-1.59 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 6: DCM (5 mL) 중 화합물 141 (0.15 g, 0.4 mmol)의 용액에, 디옥산 중 HCl (1 mL, 4 M)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 농축된 암모니아로 반응 혼합물을 pH 10으로 올리고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 15% (9:1 MeOH-NH3)-DCM 구배)로 정제하여 실시예 165를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.1 g, 95%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.21-7.26 (m, 1H), 6.85-6.88 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.60-4.65 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76-2.88 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.68-1.73 (m, 2H), 1.50-1.58 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.1, 147.4, 129.6, 118.1, 113.2, 112.2, 70.0, 67.7, 60.8, 37.0, 36.7, 29.5, 26.0. MS: 240 [M+1]+.
실시예 166
5-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)펜탄-1-올의 제조
Figure pct00331
5-(3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)펜탄-1-올을 실시예 165에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 3-하이드록시벤즈알데히드와 5-(벤질옥시)펜틸 메탄설포네이트와의 알킬화 반응으로 3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)벤즈알데히드를 맑은 오일로서 수득하였다. 수율 (1.3 g, 66%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 6H), 7.15-7.18 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 2H).
단계 2: 아세토니트릴을 3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)벤즈알데히드에 첨가하여 3-(3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.74 g, 51%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.37 (m, 6H), 6.93-6.96 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.0-5.05 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 1H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.52-1.58 (m, 2H).
단계 3: 3-(3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴을 BH3ㆍDMS로 환원시켜 3-아미노-1-(3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)페닐)프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.51 g, 69%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.25-7.38 (m, 5H), 7.16-7.22 (m, 1H), 6.84-6.89 (m, 2H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.60-2.67 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.59-1.67 (m, 4H), 1.46-1.52 (m, 2H).
단계 4: 3-아미노-1-(3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)페닐)프로판-1-올의 Boc 보호로 tert-부틸 3-(3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)페닐)-3-하이드록시프로필카르바메이트를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.23 g, 54%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.36 (m, 6H), 6.90-6.94 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70-4.72 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.08-3.20 (m, 2H), 1.77-1.85 (m, 4H), 1.66-1.74 (m, 2H), 1.52-1.60 (m, 2H), 1.53 (s, 9H).
단계 5: tert-부틸 3-(3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)페닐)-3-하이드록시프로필카르바메이트의 벤질 탈보호로 tert-부틸 3-하이드록시-3-(3-(5-하이드록시펜틸옥시) 페닐)프로필카르바메이트를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.24 g, 80%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.22 (m, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.73-6.78 (m, 2H), 5.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.48-4.53 (m, 1H), 4.38 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38-3.43 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 4H), 1.40-1.50 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
단계 6: tert-부틸 3-하이드록시-3-(3-(5-하이드록시펜틸옥시)페닐)프로필카르바메이트의 Boc 탈보호로 실시예 166을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.145 g, 90%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.21-7.26 (m, 1H), 6.86-6.88 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.61-4.65 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77-2.89 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.65-1.72 (m, 2H), 1.39-1.49 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.1, 147.4, 129.6, 118.1, 113.2, 112.2, 70.0, 67.8, 61.1, 37.0, 36.8, 32.7, 29.1, 22.6. MS: 254 [M+1]+.
실시예 167
1-(3-(3-아미노프로필)페녹시)펜탄-2-올의 제조
Figure pct00332
1-(3-(3-아미노프로필)페녹시)펜탄-2-올을 실시예 32에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 58과 1,2-에폭시펜탄과의 알킬화 반응으로 2-(3-(3-(2-하이드록시펜틸옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.93 g, 73%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.53-7.60 (m, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.78-6.83 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.73-1.81 (m, 2H), 1.30-1.52 (m , 4H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: 2-(3-(3-(2-하이드록시펜틸옥시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 프탈이미드 분해로 실시예 167을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.13 g, 22%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.13-7.18 (m, 1H), 6.70-6.77 (m, 3H), 3.79 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73-3.78 (m, 1H), 2.50-2.57 (m, 4H), 1.59-1.65 (m, 2H), 1.42-1.51 (m , 2H), 1.32-1.40 (m, 2H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 159.2, 144.3, 129.6, 121.0, 115.0, 112.0, 72.6, 68.5, 41.4, 36.3, 35.1, 33.0, 18.7, 14.5. MS: 238 [M+1]+.
실시예 168
3-(3-(시클로헥실메톡시)-5-플루오로페닐)프로판-1-아민의 제조
Figure pct00333
3-(3-(시클로헥실메톡시)-5-플루오로페닐)프로판-1-아민을 실시예 142에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 1에서 사용된 방법에 따라 (브로모메틸)시클로헥산을 사용하는 3-브로모-5-플루오로페놀의 알킬화로 1-브로모-3-(시클로헥실메톡시)-5-플루오로벤젠을 수득하였다. 수율 (1.1 g, 73%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.79-6.83 (m, 2H), 6.52 (dt, J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.65-1.86 (m, 6H), 1.16-1.34 (m, 3H), 0.97-1.08 (m, 2H).
단계 2: DMF를 용매로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 10에서 사용된 방법에 따라 1-브로모-3-(시클로헥실메톡시)-5-플루오로벤젠을 N-알릴-2,2,2-트리플루오로아세트아미드와 커플링시켜 (E)-N-(3-(3-(시클로헥실메톡시)-5-플루오로페닐)알릴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.44 g, 64%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 6.79-6.86 (m, 2H), 6.65 (dt, J = 10.8, 2.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.31 (dt, J = 16.0, 5.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.10-1.28 (m, 3H), 0.90-1.06 (m, 2H).
단계 3: 실시예 10에서 사용된 방법에 따른 (E)-N-(3-(3-(시클로헥실메톡시)-5-플루오로페닐)알릴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 수소화로 N-(3-(3-(시클로헥실메톡시)-5-플루오로페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.22 g, 97%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.55-6.57 (m, 1H), 6.43-6.52 (m, 2H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.63-1.84 (m, 8H), 1.20-1.38 (m, 3H), 1.02-1.13 (m, 2H).
단계 4: 실시예 10에서 사용된 방법에 따른 N-(3-(3-(시클로헥실메톡시)-5-플루오로페닐)프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 탈보호로 실시예 168을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.14 g, 86%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.55-6.57 (m, 1H), 6.42-6.51 (m, 2H), 3.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.68-1.88 (m, 8H), 1.16-1.38 (m, 3H), 1.02-1.13 (m, 2H).
실시예 169
3-아미노-1-(3-((4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-1-올의 제조
Figure pct00334
3-아미노-1-(3-((4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시)페닐)프로판-1-올을 하기 도식 46에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 46
Figure pct00335
단계 1: 4,4-디플루오로시클로헥실)메탄올 (0.7 g, 4.11 mmol)을 CH2Cl2 (5 ml) 중에서 교반하고, 얼음 조에서 냉각시켰다. TEA (0.499 g, 4.93 mmol)을 첨가한 후, 메탄설포닐 클로라이드 (0.518 g, 4.52 mmol)를 첨가하였다. 교반을 하룻밤 동안 지속하면서 실온으로 가온하였다. 1.0N HCl (30 ml) 및 CH2Cl2 (30 ml)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 (4,4-디플루오로시클로헥실)메틸 메탄설포네이트 (142)를 오일로서 수득하였다. 수율 (0.92 g, 98%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.06 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 5H), 1.29-1.19 (m, 2H).
단계 2: 메실레이트 142 (0.9 g, 3.94 mmol), 3-하이드록시벤즈알데히드 (0.577 g, 4.73 mmol), K2CO3 (0.817 g, 5.91 mmol) 및 NMP (5 ml)를 70℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. H2O (30 ml) 및 헥산 (50 ml)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (20% 에테르/헥산 구배)로 정제하여 3-((4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시)벤즈알데히드 (143)를 오일로서 수득하였다. 수율 (0.559 g, 56%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.95 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.41-7.40 (m, 1H), 7.25 (dt, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.06-1.98 (m, 5H), 1.89-1.73 (m, 5H), 1.37-1.27 (m, 2H).
단계 3: 칼륨 t-부톡시드 (2.59 mmol, THF 중 1.0M 용액 2.6 ml)를 -50℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴 (0.106 g, 2.59 mmol)을 천천히 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. THF (1.0 ml) 중 벤즈알데히드 143 (0.55 g, 2.16 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분에 걸쳐 0℃로 가온하였다. 포화 NH4Cl (20 ml) 및 EtOAc (30 ml)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 3-(3-((4,4-디플루오로시클로헥실)메톡시)페닐)-3-하이드록시프로판니트릴 (144)을 오일로서 수득하였다. 수율 (0.622 g, 97%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.82 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.85-4.81 (m, 1H), 2.86 (ABd, J = 16.4, 5.0 Hz, 1H), 2.77 (ABd, J = 16.8, 6.8 Hz, 1H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.88-1.73 (m, 5H), 1.35-1.25 (m, 2H).
단계 4: THF (5 ml) 중 니트릴 144 (0.61 g, 2.07 mmol)에 BH3ㆍS(CH3)2 (4.14 mmol, 10.0M 용액의 0.41 ml)를 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 2.5시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. MeOHㆍHCl (1.25M 용액의 25 ml)을 천천히 첨가하고, 2.0시간 동안 교반하였다. 건조되도록 증발시킨 후 1.0N NaOH (30 ml)로 염기화시키고, EtOAc (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (10% MeOH/CH2Cl2 이후 10% 7N MeOHㆍNH3/CH2Cl2 구배)로 정제하여 실시예 169를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.51 g, 82%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H), 6.73 (ddd, J = 8.2, 2.6, 0.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 5H), 1.60 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.34-1.25 (m, 2H).
실시예 170
메틸 3-(3-아미노프로필)-5-(시클로헥실메톡시)벤조에이트의 제조
Figure pct00336
메틸 3-(3-아미노프로필)-5-(시클로헥실메톡시)벤조에이트를 실시예 142에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: (브로모메틸)시클로헥산을 사용하여 에틸 3-브로모-5-하이드록시벤조에이트를 알킬화하여, 에틸 3-브로모-5-(시클로헥실메톡시)벤조에이트를 수득하였다. 수율 (1.36 g, 100%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.67-1.88 (m, 6H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16-1.32 (m, 3H), 1.01-1.11 (m, 2H).
단계 2: 에틸 3-브로모-5-(시클로헥실메톡시)벤조에이트와 N-알릴-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 커플링시켜 (E)-에틸 3-(시클로헥실메톡시)-5-(3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)프로프-1-에닐)벤조에이트를 옅은 황색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.94 g, 54%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 6.42 (bs, 1H), 6.22 (dt, J = 16.0, 6.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.68-1.88 (m, 6H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.34 (m, 3H), 1.01-1.11 (m, 2H).
단계 3: (E)-에틸 3-(시클로헥실메톡시)-5-(3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)프로프-1-에닐)벤조에이트의 수소화로 에틸 3-(시클로헥실메톡시)-5-(3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)프로필)벤조에이트를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.50 g, 70%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 2.66 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67-1.92 (m, 8H), 1.04-1.39 (m, 8H).
단계 4: 에틸 3-(시클로헥실메톡시)-5-(3-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)프로필)벤조에이트를 탈보호하고, 이후 미정제 생성물을 하이드로클로라이드-메탄올 용액으로 처리하여 실시예 170 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.30 g, 78%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.68-2.02 (m, 8H), 1.20-1.39 (m, 3H), 1.04-1.16 (m, 2H).
실시예 171
(1,4-시스)-4-((3-((R)-3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헥산올의 제조
Figure pct00337
(1,4-시스)-4-((3-((R)-3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헥산올을 하기 도식 47에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 47
Figure pct00338
단계 1: THF (350 mL) 중 KOtBu (68.5 g, 614 mmol)의 교반된 현탁액에 아세토니트릴 (30.3 mL, 540 mmol)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 -50℃에서 30분 동안 교반한 후 THF (150 mL) 중 3-하이드록시벤즈알데히드 (30.0 g, 244 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 이후, 이를 0℃로 가온하고, 반응이 완료되는 것으로 발견된 동안인 또 다른 3시간 동안 교반하였다. 얼음 물을 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭한 후 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 감압 하 농축하여 3-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐) 프로판니트릴 (127)을, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (0 → 20% EtOAc-헥산 구배)로 정제된 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (25.0 g, 62%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 4.91-5.03 (m, 1H), 2.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
단계 2: 0℃로 냉각된, THF (400 mL) 중 니트릴 127 (25.0 g, 153 mmol)의 교반된 용액에 BH3ㆍDMS (49.5 mL, 460 mmol)를 첨가한 후, 냉각 조를 제거하였다. 생성된 혼합물을 환류로 점차적으로 가온하고, 하룻밤 동안 유지시켰다. 이후, 이를 얼음 조에서 냉각시키고, 과다량의 MeOH를 천천히 첨가하여 켄칭하였다. 실온에서 약 2시간 동안 교반한 후, 과량의 용매를 감압 하 제거하였다. 잔류물을 MeOH로 다시 처리하고 증발시켰다. 상기 방법을 3회 반복하였다. 이후 갈색 오일을 플래시 실리카 겔 컬럼에 적용하고 용리하여 (0 → 15% (9:1 MeOH-NH3)-DCM 구배) 3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)페놀 (128)을 갈색 고체로서 수득하였다. 수율 (25.0 g, 97%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.04-7.09 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 7.2, 5.6 Hz, 1H), 2.57-2.66 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H).
단계 3: 1,4-디옥산 (100 mL) 중 아민 128 (25.0 g, 0.149 mol)의 용액에 K2CO3 (20.6 g, 150 mmol)를 첨가한 후, (Boc)2O (36 mL, 150 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 반응이 완료되는 것으로 발견된 동안인 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 물을 첨가하여 상기 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 이를 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (0 → 20% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 tert-부틸 3-하이드록시-3-(3-하이드록시페닐)프로필카르바메이트 (129)를 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 (35.0 g, 미정제): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05-7.10 (m, 1H), 6.70-6.76 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.42-4.47 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 2.92-2.98 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 4: DCM (300 mL) 중 PCC (42.3 g, 196 mmol) 및 셀라이트 (43 g)의 교반된 현탁액을 0℃로 냉각하였다. 여기에, 카르바메이트 129 (35.0 g, 131 mmol)를 15분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을, 변환이 완료되는 것으로 발견된 동안인 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이후 반응물 덩어리를 셀라이트의 패드를 통해 여과시키고, 여과 층 (bed)을 DCM으로 세척하였다. 여과물의 농축으로 흑색 타르질의 덩어리를 수득하여, 이를 플래시 크로마토그래피 (30 → 50% 에틸 아세테이트-헥산 구배)로 정제하여 tert-부틸 3-(3-하이드록시페닐)-3-옥소프로필카르바메이트 (145)를 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 (20.3 g, 58%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 7.27-7.40 (m, 2H), 7.01 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.80-6.83 (m, 1H), 3.22-3.27 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
단계 5: TFA (80 mL) 및 DCM (200 mL)의 교반된 용액에 케톤 145 (20 g, 75 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 용매를 감압 하 제거하고, 생성된 잔류물을 톨루엔으로 가루화하였다. 용매의 완전한 제거로 아민 146의 TFA 염을 수득하였다. 미정제물 덩어리를 다음 변환에 대해 직접적으로 이용하였다. 수율 (21.0 g, 미정제). MS: 166 [M+1]+.
단계 6: 아세토니트릴 (100 mL) 및 톨루엔 (300 mL)의 혼합물 중 146 (21.0 g, 72 mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 여기에, DIPEA (23 mL, 179 mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후 무수 프탈산 (10.6 g, 72 mmol)을 첨가하였다. 이후 반응 혼합물을, 딘-스타크 (Dean-Stark) 어셈블리를 사용하여 2시간 동안 환류하였다. 반응의 완료 후, 용매를 감압 하 증류시키고, 반응물 덩어리를 DCM으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 NH4Cl, 이후 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 이를 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하여 페놀 147을 회백색 고체로서 수득하였다. 수율 (14 g, 62%): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 7.82-7.88 (m, 4H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H). MS: 296 [M+1]+.
단계 7: K2CO3을 Cs2CO3 대신에 사용한 것을 제외하고는, 실시예 72에서 사용된 방법에 따른 페놀 147과 시스-토실레이트 148과의 알킬화로 케톤 149를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.863 g, 32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78-7.86 (m, 4H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 1H), 4.26 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (brs, 1H), 3.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68-1.82 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.36-1.51 (m, 6H).
단계 8: 실시예 28에서 사용된 방법에 따른 케톤 149의 환원으로 R-알코올 150을 무색의 유리질 오일로서 수득하였다. 수율 (0.566 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76-7.81 (m, 4H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.66-6.70 (m, 1H), 5.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.75 (brs, 2H), 3.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.66-3.70 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.36-1.52 (m, 6H).
단계 9: 실시예 7에서 사용된 방법에 따른 150의 탈보호로 실시예 171을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.109 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.157 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.70-6.75 (m, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.72-3.78 (m, 3H), 3.26 (brs, 4H), 2.55-2.68 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, 1H), 1.54-1.64 (m, 4H), 1.37-1.52 (m, 6H). ESI MS m/z 280.19 [m + H]+.
실시예 172
(1,4-트랜스)-4-((3-((R)-3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헥산올의 제조
Figure pct00339
(1,4-트랜스)-4-((3-((R)-3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헥산올을 실시예 171에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 147과 트랜스-토실레이트와의 알킬화로 2-(3-(3-(((트랜스)-4-하이드록시시클로헥실)메톡시)페닐)-3-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.863 g, 32%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.78-7.86 (m, 4H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 1H), 4.48 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3,26-3.35 (m, 1H), 1.72-1.86 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 1H), 0.88-1.18 (m, 6H).
단계 2: 2-(3-(3-(((트랜스)-4-하이드록시시클로헥실)메톡시)페닐)-3-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온의 환원으로 2-((R)-3-하이드록시-3-(3-(((트랜스)-4-하이드록시시클로헥실)메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 무색의 유리질 오일로서 수득하였다. 수율 (0.566 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76-7.81 (m, 4H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.65-6.69 (m, 1H), 5.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.52-4.58 (m, 1H), 4.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.26-3.40 (m, 1H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 4H), 1.60 (brs, 1H), 0.96-1.21 (m, 5H).
단계 3: 2-((R)-3-하이드록시-3-(3-(((트랜스)-4-하이드록시시클로헥실)메톡시)페닐)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 탈보호로 실시예 172를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.109 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.87 (m, 2H), 6.69-6.73 (m, 1H), 4.59 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (brs, 4H), 3.28-3.37 (m, 1H), 2.55-2.68 (m, 2H), 1.74-1.86 (m, 4H), 1.54-1.66 (m, 3H), 0.98-1.19 (m, 4H). ESI MS m/z 280.19 [m + H]+.
실시예 173
(1,2-트랜스)-2-((3-((R)-3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헥실 아세테이트의 제조
Figure pct00340
(1,2-트랜스)-2-((3-((R)-3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헥실 아세테이트를 하기 도식 48에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 48
Figure pct00341
단계 1: 실시예 171에서 사용된 방법에 따른 페놀 147과 (±)-트랜스-토실레이트 151과의 알킬화, 플래시 크로마토그래피 정제 (30% → 50% EtOAc-헥산 구배) 후 미정제 (±)-트랜스-에테르 152를, 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용된 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.409 g, 29%).
단계 2: DMAP의 촉매량을 첨가한 것을 제외하고는, 실시예 19에서 사용된 방법에 따른 알코올 152의 AcCl에 의한 아세틸화, 플래시 크로마토그래피 정제 (20% → 50% EtOAc-헥산 구배) 후 (±)-트랜스-아세테이트 153을 무색 오일로서 수득하였다. (수율 (0.174 g, 39%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.21-7.82 (m, 4H), 7.47-7.51 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 1.8, 2.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.73 (ddd, J = 4.5, 10, 10 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 3.5, 9.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 5.7, 9.4 Hz, 1H), 3.37 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.86-2.05 (m, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.66-1.80 (m, 2H), 1.26-1.42 (m, 4H).
단계 3: 실시예 171에서 사용된 방법에 따른 (±)-트랜스-케톤 153의 (-)-Ipc2BCl로의 환원, 플래시 크로마토그래피 정제 (30% → 60% EtOAc-헥산 구배) 후 (±)-트랜스-알코올 154를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.163 g, 90%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70-7.77 (m, 4H), 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.58-6.62 (m, 1H), 4.74 (ddd, J = 4.3, 10.0, 10.0 Hz, 1H), 4.63 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 3.7, 9.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 5.9, 9.2 Hz, 1H), 3.68-3.78 (m, 2H), 1.83-2.20 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 1.67-1.80 (m, 2H), 1.25-1.41 (m, 4H).
단계 4: 실시예 171에서 사용된 방법에 따른 (±)-트랜스-알코올 154의 탈보호, 플래시 크로마토그래피 정제 (30% → 100%의 20% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2 구배) 후 실시예 173을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.034 g, 30%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 1.0, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.77 (ddd, J = 4.7, 10.0, 10.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 5.5, 8.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 3.5, 9.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 5.7, 9.4 Hz, 1H), 2.66-2.79 (m, 2H), 1.70-2.06 (m, 7H), 1.89 (s, 3H), 1.24-1.44 (m, 4H); LC-MS (ESI+) 322.58 [M+H]+; RP-HPLC (방법 10): 94.1 %, tR = 6.17분
실시예 174
(1,2-시스)-2-((3-((R)-3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헥실 아세테이트의 제조
Figure pct00342
(1,2-시스)-2-((3-((R)-3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헥실 아세테이트를 실시예 173에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 페놀 147과 (±)-시스-토실레이트와의 알킬화, 플래시 크로마토그래피 정제 (20% 아세톤-헥산) 후 미정제 2-(3-(3-(((±)-시스-2-하이드록시시클로헥실)메톡시)페닐)-3-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온을, 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용된 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.43 g, 27%).
단계 2: 2-(3-(3-(((±)-시스-2-하이드록시시클로헥실)메톡시)페닐)-3-옥소프로필)이소인돌린-1,3-디온과 AcCl과의 아세틸화로 (±)-시스-2-((3-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)페녹시)메틸)시클로헥실 아세테이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.182 g, 38%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.37-7.84 (m, 4H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 1.8, 2.5 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 5.19-5.21 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80-3.91 (m, 2H), 3.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.02-2.11 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.88-1.96 (m, 1H), 1.73-1.82 (m, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.45-1.58 (m , 4H), 1.34-1.44 (m, 1H).
단계 3: (±)-시스-2-((3-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)페녹시)메틸)시클로헥실 아세테이트를 (-)-Ipc2BCl로 환원시켜 (±)-시스-2-((3-((R)-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헥실 아세테이트를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.161 g, 92%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71-7.79 (m, 4H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.59-6.63 (m, 1H), 5.18-5.23 (m, 1H), 4.64 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.68-3.87 (m, 4H), 1.90-2.18 (m, 4H), 2.01 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 1.74-1.82 (m, 1H), 1.62-1.70 (m, 1H), 1.35-1.58 (m, 5H).
단계 4: (±)-시스-2-((3-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)페녹시)메틸)시클로헥실 아세테이트를 탈보호하여 실시예 174를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.082 g, 73%): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 1.0, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 5.20-5.24 (m, 1H), 4.68 (dd, J = 5.3, 7.8 Hz, 1H), 3.79-3.89 (m, 2H), 2.67-2.79 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 1H), 2.00 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.74-1.98 (m, 4H), 1.63-1.70 (m, 1H), 1.35-1.58 (m, 4H); LC-MS (ESI+) 322.55 [M+H]+; RP-HPLC (방법 10): 94.7 %, tR = 6.22분
실시예 175
(1,2-트랜스)-2-((3-((R)-3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헥산올의 제조
Figure pct00343
(1,2-트랜스)-2-((3-((R)-3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헥산올을 하기 방법에 따라 실시예 173으로부터 제조하였다.
실시예 4에서 사용된 방법에 따른 실시예 173의 LiAlH4 환원으로 실시예 175를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.024 g, 53%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.79 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 5.5, 7.8 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 3.5, 9.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 6.8, 9.2 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 4.3, 10, 10 Hz, 1H), 2.65-2.78 (m, 2H), 1.92-2.2 (m, 2H), 1.72-1.92 (m, 3H), 1.60-1.70 (m, 2H), 1.20-1.35 (m, 4H); LC-MS (ESI+) 280.44 [M+H]+; RP-HPLC (방법 10): 94.5 %, tR = 5.33분
실시예 176
(1,2-시스)-2-((3-((R)-3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헥산올의 제조
Figure pct00344
(1,2-시스)-2-((3-((R)-3-아미노-1-하이드록시프로필)페녹시)메틸)시클로헥산올을 실시예 175에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1. 실시예 174의 LiAlH4 환원으로 실시예 176을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.036 g, 55%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92-6.94 (m, 1H), 6.87-6.90 (m, 1H), 6.79 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 5.3, 7.8 Hz, 1H), 4.05-4.09 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 7.4, 9.4 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 6.8, 9.4 Hz, 1H), 1.75-1.97 (m, 4H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.26-1.57 (m, 5H); LC-MS (ESI+) 280.45 [M+H]+; RP-HPLC (방법 10): 92.5 %, tR = 5.33분
실시예 177
(1R,2R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1,2-디올의 제조
Figure pct00345
(1R,2R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1,2-디올을 하기 도식 49에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 49
Figure pct00346
단계 1. (카르베톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (6.95 g, 20.0 mmol)을 아르곤 하에 무수 디클로로메탄 (100 mL) 중 알데히드 13 (3.88 g, 17.78 mmol)의 얼음 냉각된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 2.5시간에 걸쳐 실온으로 가온하고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 10% EtOAc/헥산에 재현탁하고, 10분 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과하였다. 여과물을 감압 하 농축한 후 플래시 컬럼 크로마토그래피 정제 (실리카 겔, 2% → 10% EtOAc/헥산 구배)로 알릴 에스테르 155를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (4.56 g, 89%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 3H), 6.94 (ddd, J = 1.0, 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.58-1.82 (m, 6H), 1.08-1.30 (m, 3H), 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H).
단계 2. 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드의 용액 (1.0 M/CH2Cl2, 35 mL)을 디에틸 에테르 (100 mL) 중 에스테르 155 (4.52 g, 15.67 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 수성 HCl (1M, 80 mL) 및 에테르 사이에서 구분시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 여과물을 감압 하 농축하여 알코올 156을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (3.84 g, 99.5%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 6.75 (ddd, J = 1.2, 2.2, 7.8 Hz, 1H), 6.45-6.51 (m, 1H), 6.35 (dt, J = 4.9, 16.0 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 4.08 (td, J = 1.8, 5.3 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.95-1.08 (m, 2H).
단계 3. 반응을 무수 CH2Cl2에서, DMAP의 촉매량의 존재 하에 실행한 것을 제외하고는, 실시예 19에서 사용된 방법에 따른 알코올 156의 아세틸화, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (2% → 20% EtOAc/헥산 구배) 후 알릴 아세테이트 157을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.947 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.20 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 2H), 6.80 (ddd, J = 1.2, 2.2, 8.4 Hz, 1H), 6.57-6.63 (m, 1H), 6.34 (dt, J = 6.1, 16.0 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 1.4, 6.3 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.95-1.08 (m, 2H).
단계 4. THF:H2O (4:1, 50 mL) 중 알릴 아세테이트 157 (1.928 g, 6.69 mmol)의 용액에 2분 동안 아르곤으로 거품이 일게 하여 탈기체하였다. 나트륨 아자이드 (0.503 g, 7.74 mmol), dppf (0.1634 g, 0.295 mmol), Pd2dba3ㆍCHCl3 (0.152 g, 0.147 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하여, 이를 1분 동안 아르곤으로 거품이 일게 하여 탈기체한 후, 진공/아르곤 (3x)으로 적용하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 +60℃에서 6시간 동안 교반한 후, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 염수 사이에서 구분시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하였다. 진공 하 농축한 후 플래시 크로마토그래피 정제 (2% → 10% EtOAc/헥산 구배)로 알릴 아자이드 158을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.39 g, 77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 6.81 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.60-6.66 (m, 1H), 6.37 (dt, J = 6.7, 15.7 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 1.2, 6.7 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.08-1.28 (m, 3H), 0.95-1.08 (m, 2H).
단계 5. AD-혼합-α (2.313 g), t-BuOH (8 mL) 및 물 (8 mL)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, MeSO2NH2 (0.156 g, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 알릴 아자이드 158 (0.44 g, 1.47 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 21시간 동안 교반하였다. Na2S2O3 (2.6 g)을 첨가하고, 혼합물을 추가 한 시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 혼합물을 EtOAc 및 염수 사이에서 구분시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다 (2x). 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 감압 하 농축하여 아지도 디올 159를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.52 g, 정량적); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 5.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.08 (ABd, J = 3.3, 12.7 Hz, 1H), 2.98 (ABd, J = 7.8, 12.5 Hz, 1H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.10-1.28 (m, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H).
단계 6. 아지도 디올 159 (0.52 g), 트리페닐포스핀 (0.508 g, 1.94 mmol), THF (10 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물을 60℃에서 3.5시간 동안, 40℃에서 16시간 동안 가열하고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해하고, 헥산으로 처리하면서 고주파 분해하여 백색 침전물의 현탁액을 형성시켰다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 침전물을 여과로 수집하여 실시예 177을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.248 g, 60%, 두 단계 후); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.79 (ddd, J = 1.0, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.64-1.81 (m, 4H), 1.13-1.38 (m, 3H), 1.02-1.13 (m, 2H); RP-HPLC (방법 10) t R = 6.28분, 98.2% (AUC); ESI MS m/z 280.26 [M + H]+.
실시예 178
(1S,2S)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1,2-디올의 제조
Figure pct00347
(1S,2S)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1,2-디올을 실시예 177에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1. AD-혼합-β를 사용하여 알릴 아자이드 158을 디하이드록실화하여 (1S,2S)-3-아지도-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1,2-디올을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.58 g, 정량적); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.74-6.77 (m, 1H), 5.34 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.64-3.71 (m, 1H), 3.08 (ABd, J = 3.3, 12.7 Hz, 1H), 2.98 (ABd, J = 7.8, 12.5 Hz, 1H), 1.58-1.81 (m, 6H), 1.10-1.28 (m, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H).
단계 2. (1S,2S)-3-아지도-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1,2-디올을 Ph3P로 연속적 환원 및 가수분해하여 실시예 178을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.261 g, 63%, 두 단계 후); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92-6.95 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.79 (ddd, J = 1.0, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 2.46-2.54 (m, 2H), 1.81-1.90 (m, 2H), 1.64-1.81 (m, 4H), 1.13-1.38 (m, 3H), 1.02-1.13 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.6, 143.6, 129.0, 118.9, 113.6, 112.8, 76.5, 75.8, 73.3, 43.7, 38.0, 29.8, 26.5, 25.8; RP-HPLC (방법 10) t R = 6.27분, 98.7% (AUC); ESI MS m/z 280.26 [M + H]+.
실시예 179
(R)-3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-5-(시클로헥실메톡시)페놀의 제조
Figure pct00348
(R)-3-(3-아미노-1-하이드록시프로필)-5-(시클로헥실메톡시)페놀을 하기 도식 50에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 50
Figure pct00349
단계 1: 무수 DMSO 중 페놀 160 (3.03 g, 19.9 mmol), 메실레이트 161 (1.91 g, 9.93 mmol) 및 K2CO3 (2.80 g, 20.3 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 +90℃에서 가열하고 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc:헥산 (1:1) 사이에서 구분시키고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10% → 30% EtOAc-헥산 구배)로 정제 후 헥산으로부터 결정화하여, 모노알킬 페놀 162를 백색 프리즘으로서 수득하였다. 수율 (1.10 g, 45%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 6.88 (d, J = 2.15 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 2.35 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.06-1.28 (m, 3H), 0.96-1.06 (m, 2H).
단계 2: 실시예 127에서 기술한 방법에 따른 케톤 162와 피리디늄 트리브로마이드와의 브롬화, 이후 플래시 크로마토그래피 정제 (10% → 20% EtOAc-헥산 구배)로 브로마이드 163을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.805 g, 56%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05-7.07 (m, 1H), 6.99-7.01 (m, 1H), 6.63 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.65-1.88 (m, 6H), 1.12-1.34 (m, 3H), 0.98-1.10 (m, 2H).
단계 3: (-)-DIP-Cl (대략 1.6M, 5 mL, 8 mmol)을 아르곤 하에, 무수 THF 중 브로모케톤 163 (0.80 g, 2.45 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 수성 NH4Cl (25%) 및 THF 사이에서 구분시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10% → 30% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 알코올 164를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.605 g, 75%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 6.35 (t, J = 2.35 Hz, 2H), 6.17 (t, J = 2.35 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 4.5, 7.4 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.58 (dd, J = 4.1, 10.2 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 7.4, 10.2 Hz, 1H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.07-1.27 (m, 3H), 0.92-1.04 (m, 2H).
단계 4: t-BuO-K+ 용액 (1M/THF, 2.3 mL)을 아르곤 하에, 무수 THF 중 브로모알코올 164 (0.60 g, 1.82 mmol)의 냉각된 (0℃) 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후 수성 NH4Cl (25%)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하였다. 감압 하 농축 후 플래시 크로마토그래피 (10% → 30% EtOAc-헥산 구배)로 에폭시드 165를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.354 g, 78%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 6.25-6.27 (m, 1H), 6.22-6.23 (m, 1H), 6.19-6.21 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 2.5, 4.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 4.3, 5.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 2.5, 5.5 Hz, 1H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.07-1.27 (m, 3H), 0.92-1.04 (m, 2H).
단계 5: EtOH:H2O (5:3, 8 mL) 중 에폭시드 165 (0.352 g, 1.42 mmol), NaCN (0.1075 g, 2.19 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하고, 염수 및 EtOAc 사이에서 구분시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 정제 (10% → 50% EtOAc-헥산 구배)로 하이드록시니트릴 166을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.123 g, 31%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (br. s, 1H), 6.35-6.39 (m, 2H), 6.17 (t, J = 2.15 Hz, 1H), 5.79 (br. s, 1H), 4.70 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 (ABd, J = 4.9, 16.6 Hz, 1H), 2.71 (ABd, J = 6.8, 16.8 Hz, 1H), 1.56-1.78 (m, 6H), 1.04-1.27 (m, 3H), 0.92-1.04 (m, 2H).
단계 6: 실시예 4에서 기술한 방법에 따른 하이드록시니트릴 166의 LiAlH4 환원 후 플래시 크로마토그래피 정제 (40% → 100% 20% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2 구배)로 실시예 179를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.052 g, 42%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.39 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 6.21 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 5.5, 7.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.68-2.81 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 8H), 1.15-1.36 (m, 3H), 1.00-1.11 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 160.8, 158.6, 147.4, 105.1, 103.1, 100.5, 73.3, 72.3, 38.2, 37.9, 29.8, 26.5, 25.8; LC-MS (ESI+) 280.38 [M+H]+; RP-HPLC (방법 10): 96.0 %, tR = 6.20분
실시예 180
(1S,2R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1,2-디올의 제조
Figure pct00350
(1S,2R)-3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1,2-디올을 하기 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 무수 CH2Cl2 중 분말화된 4Å 분자체 (2.81 g) 및 티타늄 테트라이소프로폭시드 (2.4 mL, 8.2 mmol)의 냉각된 (-20℃) 혼합물에 L-(+)-디이소프로필 타르트레이트 (DIPT, 2.1 mL, 10.05 mmol)를 불활성 대기 하 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반하고, 무수 CH2Cl2 중 알릴 알코올 156 (1.99 g, 8.08 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 20분 동안 교반한 후, tert-부틸 하이드로퍼옥시드 용액 (노난 중 5.0~6.0M, 0.9 mL, 대략 4.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 7.5시간 동안 교반하고, -20℃에서 하룻밤 동안 유지시킨 후, 실온에서 3일 동안 교반하였다. L-타르타르산의 수용액 (10%, 100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 격렬하게 교반하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기층을 희석 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 5% → 30% EtOAc/헥산 구배)로 정제하여 (S)-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)((R)-옥시란-2-일)메탄올 및 DIPT (1:1.38 몰비율)의 혼합물을, 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 사용된 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (1.34 g); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-6.93 (m, 2H), 6.79 (ddd, J = 1.0, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.99 (ddd, J = 2.7, 3.9.6.65 Hz, 1H), 2.63-2.70 (m, 2H), 1.58-1.81 (m, 6H), 0.98-1.28 (m, 3H), 0.95-0.98 (m, 2H).
단계 2: 미정제 (S)-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)((R)-옥시란-2-일)메탄올 (0.255 g, 0.972 mmol), 수산화암모늄 (수성, 25%, 3 mL) 및 NH3/MeOH (7N, 3 mL)의 용액을 압력 병에서 실온에서 21시간 동안 교반한 후 감압 하 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 20% → 100%의 7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2 구배)로 정제하여 실시예 180을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.0836 g, 67%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90-6.95 (m, 2H), 6.78 (ddd, J = 0.8, 2.5, 7.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 2.81 (ABd, J = 3.3, 13.1 Hz, 1H), 2.65 (ABd, J = 7.8, 13.1 Hz, 1H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 4H), 1.15-1.38 (m, 3H), 1.01-1.14 (m, 2H); RP-HPLC (방법 10): 97.3 %, tR = 6.25분
실시예 181
1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-(메틸아미노)프로판-1-온의 제조
Figure pct00351
1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-(메틸아미노)프로판-1-온을 하기 기술한 방법에 따라 제조하였다.
무수 EtOH 중 비닐 케톤 101 (0.341 g, 1.40 mmol) 및 메틸아민 (THF 중 2.0M, 1.0 mL)의 혼합물을 압력 병에서 실온에서 3시간 동안 교반하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (20% → 100%의 20% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2 구배)로 정제하여 실시예 181을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.144 g, 38%). 실시예 181을 EtOAc에 용해하고 HCl/EtOH (7.4M)를 첨가하였다. 형성된 침전물을 헥산으로 가루화하고, 여과로 수집하여 실시예 181 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.59 (ddd, J = 1.2, 1.6, 7.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1.8, 2.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.67-1.90 (m, 6H), 1.15-1.39 (m, 3H), 1.05-1.15 (m, 2H); RP-HPLC (방법 10): 91.5 %, tR = 7.07분
실시예 182
1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온의 제조
Figure pct00352
1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-(디메틸아미노)프로판-1-온을 하기 기술한 방법에 따라 제조하였다.
무수 EtOH 중 비닐 케톤 101 (0.4321 g, 1.77 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.242 g, 2.97 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.59 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (5% → 500%의 20% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2 구배)로 정제하여 실시예 182를 옅은 오렌지색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.227 g, 44%). 실시예 182를 EtOAc에 용해하고 HCl/EtOH (7.4M)를 첨가하였다. 형성된 침전물을 헥산으로 가루화하고, 여과로 수집하여 실시예 182 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.61 (ddd, J = 1.0, 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 1.8, 2.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.5-3.61 (m, 4H), 2.94 (s, 6H), 1.67-1.91 (m, 6H), 1.17-1.39 (m, 3H), 1.05-1.15 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 197.1, 159.9, 137.3, 129.8, 120.4, 120.3, 113.3, 73.6, 53.3, 42.7, 37.9, 33.0, 29.7, 26.4, 25.8; RP-HPLC (방법 10): 92.4 %, t R = 7.18분
실시예 183
(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)메탄아민의 제조
Figure pct00353
(3-(2-프로필펜틸옥시)페닐)메탄아민을 하기 도식 51에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 51
Figure pct00354
단계 1: 실시예 165에서 사용된 방법에 의해 페놀 167을 4-브로모헵탄으로 알킬화하여 에테르 168을 수득하였다.
단계 2: 실시예 165에서 사용된 방법에 의해 에테르 168을 탈보호하여 실시예 183을 수득하였다.
실시예 184
4-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부탄-1-아민의 제조
Figure pct00355
4-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부탄-1-아민을 하기 도식 52에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 52
Figure pct00356
단계 1: 트리에틸아민 (5 mL) 및 DMF (10 mL) 중 브로마이드 18 (0.677 g, 2.52 mmol) 및 3-부틴-1-올 (0.270 g, 3.85 mmol)의 탈기체된 용액에 PdCl2(PPh3)2 (0.0702 g, 0.100 mmol) 및 CuI (0.0196 g, 0.103 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기체하고, 아르곤 하 90℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 하 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (5 → 30% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 4-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부트-3-인-1-올 (170)을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.494 g, 76%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16-7.22 (m, 1H), 6.84-6.92 (m, 3H), 4.85 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.51-3.58 (m, 2H), 2.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.59-1.80 (m, 6H), 1.07-1.27 (m, 3H), 0.92-1.05 (m, 2H).
단계 2: 실시예 2에서 사용된 방법에 따른 알코올 170과 프탈이미드와의 미츠노부 축합, 이후 플래시 크로마토그래피 (5% → 30% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 프탈이미드 171을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.492 g, 67%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80-7.91 (m, 4H), 7.16 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.4 Hz, 1H), 6.78 (dt, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 1.6, 2.5 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.57-1.78 (m, 6H), 1.07-1.27 (m, 3H), 0.93-1.04 (m, 2H).
단계 3: 실시예 1에서 사용된 방법에 따른 알킨 171의 수소화 이후 셀라이트를 통해 여과하고 감압 하 농축하여 2-(4-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부틸)이소인돌린-1,3-디온을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.236 g, 97%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77-7.86 (m, 4H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64-6.72 (m, 3H), 3.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.50-1.79 (m, 10H), 1.07-1.28 (m, 3H), 0.91-1.04 (m, 2H).
단계 4: 실시예 196에서 사용된 방법에 따른 2-(4-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부틸)이소인돌린-1,3-디온의 탈보호로 실시예 184 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.0896 g, 50%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67-6.78 (m, 3H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.59-1.90 (m, 10H), 1.15-1.37 (m, 3H), 1.01-1.13 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.7, 143.2, 129.2, 120.5, 114.7, 111.7, 73.2, 39.5, 38.0, 35.0, 29.8, 27.9, 26.9, 26.5, 25.8; RP-HPLC (방법 2), t R = 7.40분, 97.4% (AUC).
실시예 185
2-(3-(시클로헥실메톡시)벤질옥시)에탄아민의 제조
Figure pct00357
2-(3-(시클로헥실메톡시)벤질옥시)에탄아민을 하기 도식 53에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 53
Figure pct00358
단계 1: 실시예 165에서 사용된 방법에 따른 3-하이드록시벤질 알코올 (172)과 브로모메틸시클로헥산과의 알킬화로 알코올 173을 수득하였다.
단계 2: 실시예 154에서 사용된 방법에 따른 알코올 173의 알킬화로 에테르 174를 수득하였다.
단계 3: 실시예 5에서 사용된 방법에 따른 에테르 174의 탈보호로 실시예 185를 수득하였다.
실시예 186
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-N-메틸프로판-1-아민의 제조
Figure pct00359
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-N-메틸프로판-1-아민을 하기 도식 54에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 54
Figure pct00360
단계 1: 무수 DMSO (10 mL) 중 알릴아민 카르바메이트 175 (1.926 g, 12.2 mmol), 분말화된 KOH (0.734 g, 13.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이후 DMSO (2 mL) 중 메틸 요오디드 (2.276 g, 16.03 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl (25%, 100 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc (3x70 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 여과물을 감압 하 농축하여 N-메틸카르바메이트 176을 낮은 끓는점을 갖는 옅은 황색이 도는 액체로서 수득하였다. 수율 (1.595 g, 76%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.74 (ddt, J = 16.8, 10.6, 5.7 Hz, 1H), 5.06-5.13 (m, 2H), 3.79 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.43 (s, 9H).
단계 2: 카르바메이트 176 및 브로마이드 18의 헥 커플링 (Heck coupling)을 실시예 10에서 기술한 방법에 따라 수행하여 알켄 177을 수득하였다.
단계 3: 알켄 177의 수소화를 실시예 1에서 사용된 방법에 의해 수행한 후, 실시예 5에서 기술한 방법에 의해 Boc 탈보호를 수행하여 실시예 186 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 187
1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-(메틸아미노)프로판-1-올의 제조
Figure pct00361
1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-(메틸아미노)프로판-1-올을 실시예 173에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 181의 키랄 환원 후 플래시 크로마토그래피 정제 (20% → 100% 20% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2 구배)로 실시예 187을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.0335 g, 29%). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84-6.92 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 0.8, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 5.5, 7.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.81-1.94 (m, 4H), 1.65-1.80 (m, 4H), 1.16-1.38 (m, 3H), 1.01-1.14 (m, 2H); RP-HPLC (방법 10): 98.9 %, tR = 6.68분
실시예 188
1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-(디메틸아미노)프로판-1-올의 제조
Figure pct00362
1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-(디메틸아미노)프로판-1-올을 실시예 187에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
실시예 182의 키랄 환원 후 플래시 크로마토그래피 정제 (20% → 100%, 20% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2 구배)로 실시예 188을 수득하였다.
실시예 189
(R)-N-(3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure pct00363
(R)-N-(3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 하기 도식 55에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 55
Figure pct00364
에틸 트리플루오로아세테이트 (0.3 mL, 2.52 mmol)를 CH2Cl2 중 실시예 28 (0.3016 g, 1.145 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 감압 하 농축하여 실시예 189를 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.346 g, 84%): 1H NMR (DMSO-d 6) δ 9.31 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.74 (ddd, J = 1.2, 2.3, 8.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.494.55 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 1.59-1.81 (m, 8H), 1.09-1.28 (m, 3H), 0.95-1.07 (m, 2H).
실시예 190
1-(3-(시클로헥실메톡시)벤질)구아니딘의 제조
Figure pct00365
1-(3-(시클로헥실메톡시)벤질)구아니딘을 하기 도식 56에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 56
Figure pct00366
단계 1: 아세토니트릴 (15 ml) 중 N,N' -비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복사미딘 (0.71 g, 2.28 mmol) 및 (3-(시클로헥실메톡시)페닐)메탄아민 (0.50 g, 2.28 mmol)의 용액을 50℃에서 18시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 백색 고체가 형성되었고, 여과를 통해 수집하고, 진공 하 건조시켜 (Z)-tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐아미노)(3-(시클로헥실메톡시)벤질아미노)메틸렌카르바메이트를 수득하였다. 수율 (400 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.61 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77-6.86 (m, 3H), 4.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 0.95-1.25 (m, 5H).
단계 2: 실시예 5에서 기술한 방법에 의해 (Z)-tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐아미노)(3-(시클로헥실메톡시)벤질아미노)메틸렌카르바메이트의 Boc 탈보호를 수행하여 실시예 190 하이드로클로라이드를 수득하였다. 수율 (140 mg, 95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 6.90-7.50 (m, 4H), 6.80-6.84 (m, 3H), 4.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.60-1.80 (m, 6H), 0.95-1.30 (m, 5H).
실시예 191
(R)-1-(3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필)구아니딘의 제조
Figure pct00367
(R)-1-(3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필)구아니딘을 실시예 190에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 아세토니트릴 중 N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-1-카르복사미딘 및 실시예 28의 용액을, TLC에 의해 관찰되는 실시예 28이 없을 때까지 혼합하였다. 혼합물을 감압 하 농축하고, EtOAc 및 물 사이에서 구분시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 (R,E)-tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐아미노)(3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필아미노)메틸렌카르바메이트를 수득하였다.
단계 2: 실시예 5에서 기술한 방법에 의해 (R,E)-tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐아미노)(3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-하이드록시프로필아미노)메틸렌카르바메이트의 Boc 탈보호를 수행하여 실시예 191 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 192
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-메톡시프로판-1-아민의 제조
Figure pct00368
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-메톡시프로판-1-아민을 하기 도식 57에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 57
Figure pct00369
단계 1: 실시예 154에서 사용된 방법에 의해 알코올 14의 알킬화를 수행하여 니트릴 179를 수득하였다.
단계 2: 실시예 171에서 사용된 방법에 의해 니트릴 179를 환원시켜 실시예 192를 수득하였다.
실시예 193
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-플루오로프로판-1-아민의 제조
Figure pct00370
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-3-플루오로프로판-1-아민을 하기 도식 58에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 58
Figure pct00371
단계 1. 디메틸아미노황 트리플루오라이드 (DAST, 0.15 mL, 1.145 mmol)를 아르곤 대기 하에 무수 CH2Cl2 중 알코올 15 (0.4086 g, 1.124 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하고 감압 하 농축하였다. 잔류물을 헥산/EtOAc로 처리하고, 형성된 침전물을 여과 제거하였다. 여과물을 감압 하 농축하여 정제 없이 사용된 플루오라이드 180을 수득하였다.
단계 2. 플루오라이드 180의 EtOAc 용액을 HCl/EtOH로 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 감압 하 농축하였다. 플래시 크로마토그래피 (10% → 50% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 실시예 193을 무색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.0784 g, 23%): 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.22-7.27 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 5.50 (ddd, J = 4.3, 8.6, 47.9 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70-2.82 (m, 2H), 1.66-2.14 (m, 8H), 1.16-1.38 (m, 3H), 1.02-1.14 (m, 2H); 19F NMR (CD3OD, 376 MHz) δ -178.7 (ddd, J = 16.7, 31.0, 47.7 Hz); RP-HPLC (방법 2) tR = 6.94분, 96.5% (AUC).
실시예 194
1-아미노-3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-2-온의 제조
Figure pct00372
1-아미노-3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-2-온을 하기 도식 59에서 나타낸 방법에 따라 제조하였다.
도식 59
Figure pct00373
단계 1: 실시예 5에서 사용된 방법에 따라 실시예 6을 Boc2O로 보호하여 카르바메이트 181을 수득하였다.
단계 2: 실시예 5에서 사용된 방법에 따라 알코올 181을 PCC 산화시켜 케톤 182를 수득하였다.
단계 3: 실시예 5에서 사용된 방법에 따라 케톤 182를 탈보호하여 실시예 194 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 195
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-플루오로프로판-1-아민의 제조
Figure pct00374
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-플루오로프로판-1-아민을 실시예 193에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
단계 1. tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-하이드록시프로필카르바메이트 및 DAST를 함께 반응시켜 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-플루오로프로필카르바메이트를 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)-2-플루오로프로필카르바메이트를 탈보호하여 실시예 195 하이드로클로라이드를 수득하였다.
실시예 196
4-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부트-3-인-1-아민의 제조
Figure pct00375
4-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)부트-3-인-1-아민을 실시예 1에서 사용된 방법에 따라 제조하였다.
반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 실시예 1에서 사용된 방법에 따라 프탈이미드 171의 탈보호를 수행하였다. 플래시 크로마토그래피 정제 (10% → 50%의 10% 7N NH3/MeOH/CH2Cl2-CH2Cl2 구배) 후 실시예 196를 무색 오일로서 수득하였다. 오일을 소량의 EtOAc에 용해하고, HCl/EtOH (7.4M, 0.1 mL)를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과로 수집하고, EtOAc 및 헥산으로 세척하고, 진공 하 하룻밤 동안 건조시켜 실시예 196 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.100 g, 55%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 6.88 (ddd, J = 0.98, 2.5, 8.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.65-1.88 (m, 6H), 1.15-1.37 (m, 3H), 1.01-1.13 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.4, 129.3, 123.9, 123.75, 117.4, 114.9, 83.2, 83.1, 73.4, 38.4, 37.9, 29.7, 26.4, 25.8, 17.8; RP-HPLC (방법 2), t R = 7.25분, 98.8% (AUC).
실시예 197
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로프-2-인-1-아민의 제조
Figure pct00376
3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로프-2-인-1-아민을 하기 도식 57에서 나타낸 바와 같이 제조하였다.
도식 57
Figure pct00377
단계 1: 실시예 196에서 사용된 방법에 따른 브로마이드 18과 tert-부틸 프로프-2-이닐카르바메이트 사이의 소노가시라 커플링 후, 플래시 크로마토그래피 (5% → 30% EtOAc-헥산 구배)로 정제하여 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로프-2-이닐카르바메이트를 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.325 g, 49%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31 (br.t, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86-6.94 (m, 3H), 3.94 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.58-1.80 (m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.10-1.28 (m, 3H), 0.94-1.06 (m, 2H).
단계 2: 실시예 5에서 사용된 방법에 따른 tert-부틸 3-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로프-2-이닐카르바메이트의 탈보호로 실시예 197 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 (0.1655 g, 63%); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25 (dt, J = 0.6, 8.2 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 1.0, 7.4 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.75 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.68-1.89 (m, 6H), 1.15-1.38 (m, 3H), 1.10-1.14 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.5, 129.6, 123.8, 122.5, 117.4, 115.8, 86.6, 79.8, 73.4, 37.8, 29.7, 29.6, 26.4, 25.7; RP-HPLC (방법 2), t R = 7.25분, 98.8% (AUC), LC-MS m/z 244.31 [M+H]+.
실시예 198
(E)-3-(3-(시클로헥실메톡시)-5-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-아민의 제조
Figure pct00378
(E)-3-(3-(시클로헥실메톡시)-5-플루오로페닐)프로프-2-엔-1-아민을 실시예 10에서 기술한 방법에 따라 제조하였다.
단계 1: 실시예 10에서 사용된 방법에 따라 (E)-N-(3-(3-(시클로헥실메톡시)-5-플루오로페닐)알릴)-2,2,2-트리플루오로아세트아미드를 탈보호하여 실시예 198을 옅은 황색 오일로서 수득하였다. 수율 (0.10 g, 95%): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.68-6.74 (m, 2H), 6.44-6.52 (m, 2H), 6.34 (dt, J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.66-1.80 (m, 6H), 1.16-1.38 (m, 3H), 1.02-1.14 (m, 2H).
생물학적 실시예
실시예 199
시험관내 이성화효소 억제 검정
본원에 개시된 화합물의, 시각 주기 이성화효소 활성 억제 능력을 측정하였다.
이성화효소 억제 반응은 본질적으로 [Stecher 등, J. Biol. Chem. 274:8577-85 (1999); 또한 상기 Golczak 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:8162-67 (2005) 참조]에 기술된 바에 따라 수행하였다. 소 망막 색소 상피 (RPE) 마이크로좀 멤브레인이 시각 주기 이성화효소의 공급원이었다.
RPE 마이크로좀 멤브레인 제조
RPE 마이크로좀 멤브레인 추출물을 [(Golczak 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:8162-67 (2005))에 기술된 방법에 따라 제조하고, -80℃에서 저장하였다. 미정제 RPE 마이크로좀 추출물을 37℃ 수조에서 해동시킨 후, 즉시 얼음 상에 두었다. 50 ml 미정제 RPE 마이크로좀을 얼음 상의 50 ml 테플론-유리 균질화기 (Fisher Scientific, 카탈로그 번호 0841416M)에 두고, 손으로 들 수 있는 데와르트 드릴 (DeWalt drill)로 동력을 공급하고, 최대 속도 하에 얼음 상에서 위 아래로 10회 균질화시켰다. 미정제 RPE 마이크로좀 용액이 균질화될 때까지 이 과정을 반복하였다. 이후, 호모제네이트를 15분 동안 4℃에서 원심분리시켰다 (50.2 Ti 로터 (Beckman, Fullerton, CA), 13,000 RPM; 15360 Rcf). 상청액을 수집하고, 1시간 동안 4℃에서 42,000 RPM (160,000 Rcf; 50.2 Ti 로터)으로 원심분리시켰다. 상청액을 제거하고, 펠릿을 12 ml (최종 부피)의 차가운 10 mM MOPS 완충액, pH 7.0에 현탁시켰다. 5 ml 분취액 중의 재현탁된 RPE 멤브레인을 유리-대-유리 균질화기 (Fisher Scientific, 카탈로그 번호 K885500-0021)에서 높은 균질도로 균질화시켰다. 단백질 농도를 제조자의 프로토콜 (Pierce, Rockford, IL)에 따라 BCA 단백질 검정을 이용하여 정량화하였다. 균질화된 RPE 제제를 -80℃에서 저장하였다.
인간 Apo 세포성 레틴알데히드 -결합 단백질 ( CRALBP )의 단리
재조합 인간 apo 세포성 레틴알데히드-결합 단백질 (CRALBP)을 클로닝하고, 표준 분자 생물학 방법에 따라 발현시켰다 (Crabb 등, Protein Science 7:746-57 (1998); Crabb 등, J. Biol. Chem. 263:18688-92 (1988) 참조). 간단히 말하면, 총 RNA를 융합성 ARPE19 세포 (American Type Culture Collection, Manassas, VA)로부터 제조하였고, cDNA를 올리고(dT)12 -18 프라이머를 사용하여 합성한 후, DNA 인코딩 CRALBP를 일련의 두 폴리머라아제 연쇄 반응으로 증폭시켰다 (Crabb 등, J. Biol. Chem. 263:18688-92 (1988); Intres, 등, J. Biol. Chem. 269:25411-18 (1994); GenBank 기탁 번호 L34219.1 참조). PCR 생성물을 제조자의 프로토콜 (Invitrogen Inc., Carlsbad, CA; 카탈로그 번호 K4400-01)에 따라 pTrcHis2-TOPO TA 벡터로 서브-클로닝한 후, 서열을 표준 뉴클레오타이드 서열화 기술에 따라 확인하였다. 재조합 6xHis-태깅된 인간 CRALBP를 원 샷 탑 10 (One Shot TOP 10) 화학적 반응성 (chemically competent) E. coli 세포 (Invitrogen)에서 발현시키고, 재조합 폴리펩티드를 HPLC용 니켈 (Ni) 세파로오스 XK16-20 컬럼 (Amersham Bioscience, Pittsburgh, PA; 카탈로그 번호 17-5268-02)을 사용하여 니켈 친화성 크로마토그래피에 의해 E. coli 세포 용해질로부터 단리시켰다. 정제된 6xHis-태깅된 인간 CRALBP를 10 mM 비스-트리스-프로판 (BTP)에 대하여 투석하고, SDS-PAGE로 분석하였다. 재조합 인간 CRALBP의 분자량은 약 39 kDal이었다.
이성화효소 검정
본원에 개시된 화합물 및 대조군 화합물을 에탄올 중에서 0.1 M로 재구성시켰다. 이성화효소 검정에서의 분석을 위해 각각의 화합물의 에탄올 중 10배 연속 희석물 (10-2, 10-3, 10-4, 10-5, 10-6 M)을 제조하였다.
이성화효소 검정을 10 mM 비스-트리스-프로판 (BTP) 완충액, pH 7.5, 0.5% BSA (BTP 완충액에 희석됨), 1 mM 나트륨 피로포스페이트, 20 μM 모든-트랜스 레티놀 (에탄올 중), 및 6 μM 아포-CRALBP 내에서 수행하였다. 시험 화합물 (2 μl) (연속 희석 저장액의 최종 1/15 희석)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 여기에 RPE 마이크로좀을 첨가하였다. 동일한 부피의 에탄올을 대조군 반응 (시험 화합물이 부재함)에 첨가하였다. 이후, 소 RPE 마이크로좀 (9 μl) (상기 참조)을 첨가하고, 혼합물을 37℃로 전이시켜, 반응을 개시하였다 (총 부피 = 150 μl). 30분 후, 메탄올 (300 μl)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 헵탄을 첨가하고 (300 μl), 피펫팅으로 반응 혼합물 내로 혼합하였다. 반응 혼합물을 휘저은 후, 마이크로원심분리기에서 원심분리시켜, 레티노이드를 추출하였다. 상부 유기상을 HPLC 바이알로 옮긴 후, 정상상 컬럼:SILICA를 갖는 Agilent 1100 HPLC 시스템을 이용하여 (Agilent Technologies, dp 5μ, 4.6 mmX, 25 CM; 실행 방법은 1.5 ml/분의 유속을 가짐; 주입 부피 100 μl)을 이용하여 HPLC로 분석하였다. 용매 성분은 20%의, EtOAc 중 2% 이소프로판올 및 80%의, 100% 헥산이었다.
A318 nm 곡선 하 영역은 11-시스 레티놀 피크를 나타내었고, 이를 Agilent Chemstation 소프트웨어로 계산하였고 수동으로 기록하였다. IC50 값 (시험관내에서 11-시스 레티놀 형성의 50% 억제를 제공하는 화합물의 농도)을 GraphPad Prism
Figure pct00379
4 소프트웨어 (Irvine, CA)를 사용하여 계산하였다. 각 실험은 2반복하여 수행하였다. 화합물 28에 대한 IC50 값을 도 4에 나타내었다.
레티놀 이성질체화 반응에 대한 본원에 개시된 화합물의 농도 의존 효과를 또한 재조합 인간 효소 시스템으로 분석할 수 있다. 특히, 인간 시험관내 이성화효소 검정은 본질적으로 [Golczak 등 2005, PNAS 102: 8162-8167, ref. 3]에서와 같이 수행하였다. 재조합 인간 RPE65 및 LRAT를 발현하는 HEK293 세포 클론의 호모제네이트는 시각 효소의 공급원이었고, 외인성 모든-트랜스-레티놀 (약 20 μM)을 기질로서 사용하였다. 재조합 인간 CRALBP (약 80 ug/mL)를 첨가하여, 11-시스-레티날의 형성을 증강시켰다. 200 μL 비스-트리스 포스페이트 완충액 (10 mM, pH 7.2) 기재 반응 혼합물은 또한 0.5% BSA 및 1 mM NaPPi를 함유하였다. 이 검정에서는, 반응을 37℃에서 2반복으로 1시간 동안 수행하였고, 300 μL 메탄올을 첨가하여 종료시켰다. 반응 생성물, 11-시스-레티놀의 양은 반응 혼합물의 헵탄 추출 후 HPLC 분석으로 측정되었다. HPLC 크로마토그램에서 11-시스-레티놀에 상응하는 피크 영역 단위 (PAU)를 기록하였고, 농도 의존 곡선을 IC50 값에 대해 GraphPad Prism으로 분석하였다. 본원에 개시된 많은 화합물의, 이성질체화 반응 억제 능력을 정량화하였고, 각각의 IC50 값을 측정하였다. 하기 표 9A 및 9B는 상기 두 방법 중 어느 하나에 의해 측정된 본원에 개시된 다양한 화합물의 IC50 값을 요약한다.
[표 9A. 인간 시험관내 억제 데이터]
Figure pct00380
[표 9B. 소 시험관내 억제 데이터]
Figure pct00381
실시예 200
생체내 생쥐 이성화효소 검정
본원에 개시된 화합물의 이성화효소 억제 능력을 생체내 생쥐 이성화효소 검정에 의해 측정하였다. 안구를 강한 빛에 잠시 노출시키는 것 (시색소의 "광표백" 또는 단순히 "표백")은 망막에서 거의 모든 11-시스-레티날을 광-이성질체화시키는 것으로 알려져 있다. 표백 이후 11-시스-레티날을 회수하여, 이성화효소의 생체내 활성 평가에 사용할 수 있다. 낮은 11-시스-레티날 옥심 수준에 의해 나타나는 바와 같이, 지연된 회복은 이성질체화 반응의 억제를 나타낸다. 절차는 본질적으로 [Golczak 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:8162-67 (2005)]에 기술된 바와 같이 수행하였다. 또한 [Deigner 등, Science, 244: 968-71 (1989); Gollapalli 등, Biochim Biophys Acta. 1651: 93-101 (2003); Parish, 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 14609-13 (1998); Radu, 등, Proc Natl Acad Sci USA 101: 5928-33 (2004)]를 참조한다.
6주령 암순응 CD-1 (알비노) 수컷 마우스에 10% 에탄올을 포함하는 100 μl 옥수수유 중에 용해시킨 화합물 (0.03 ~ 3 mg/kg)을 경구 섭식시켰다 (군 당 5마리의 동물). 마우스를 실시예 4의 화합물 (3-아미노-1-(3-(시클로헥실메톡시)페닐)프로판-1-올) (화합물 4를 나타냄)로 섭식시켰다. 어두운 가운데 2~24시간 후, 마우스를 10분 동안 5,000 럭스의 백색광의 광표백에 노출시켰다. 마우스를 어두운 곳에서 2시간 동안 회복시켰다. 이후 동물을 이산화탄소 흡입에 의해 희생시켰다. 레티노이드를 안구로부터 추출하고, 11-시스-레티날의 재생을 다양한 시간 간격에서 평가하였다.
안구 레티노이드 추출
모든 단계를 최소의 적색광 조명 (저 광 (low light) 암실등 및 필요에 따라 스팟 조명을 위한 적색여과된 플래시광)으로 어두움 속에서 수행하였다 (예를 들어, Maeda 등, J. Neurochem 85:944-956, 2003; Van Hooser 등, J Biol Chem 277:19173-82, 2002 참조). 마우스를 희생시킨 후, 안구를 즉시 제거하고 저장을 위해 액체 질소에 두었다.
안구를 500 μL의 비스-트리스 프로판 완충액 (10 mM, pH 약 7.3) 및 20 μL의 0.8M 하이드록실 아민 (hydroxile amine) (pH 약 7.3)에 두었다. 안구를 작은 안과 가위 (iris scissors)로 작은 조각으로 자른 후, 눈에 보이는 조직이 남아있지 않을 때까지 튜브 중에서 기계적 균질화기 (Polytron PT 1300 D)를 사용하여 30000 rpm에서 완전히 균질화시켰다. 500 μL의 메탄올 및 500 μL의 헵탄을 각각의 튜브에 첨가하였다. 튜브를 볼텍서에 부착시켜 내용물이 실온에서 15분 동안 완전히 혼합되게 하였다. 13K rpm, 4℃에서 10분 동안 원심분리하여 유기상을 수성상으로부터 분리시켰다. 상층 (유기상)으로부터의 240 μL의 용액을 제거하고, 유리 피펫을 사용하여 HPLC 바이알에서의 깨끗한 300 μL 유리 삽입구에 옮기고, 바이알을 구부려 단단히 닫았다.
정상상 컬럼을 갖는 Agilent 1100 HPLC 시스템 상에서 샘플을 분석하였다: SILICA (Beckman Coutlier, dp 5 μm, 4.6 mM x 250 mM). 실행 방법은 1.5 ml/분의 유속을 가졌고; 용매 성분은 15% 용매 1 (에틸 아세테이트 중 1% 이소프로판올), 및 85% 용매 2 (100% 헥산)였다. 각각의 샘플에 대한 로딩 부피는 100 μl이었고; 검출 파장은 360 nm였다. Agilent Chemstation 소프트웨어로 11-시스 레티날 옥심에 대한 곡선 밑의 영역을 계산하였고, 수동으로 기록하였다. Prizm 소프트웨어를 사용하여 데이터 처리를 수행하였다.
완전히 암순응된 양성 대조군 마우스 (화합물 비투여)를 희생시키고, 안구 레티노이드를 분석하였다. 광 (표백된) 대조군 마우스 (화합물 비투여)를 희생시키고, 레티노이드를 단리하고, 광 처리 직후 분석하였다.
화합물 4의 시간-의존적 이성화효소 억제 활성을 도 1에 나타내었다. 화합물 4의 농도-의존적 이성화효소 억제 활성을 도 2에 나타내었다. 계산된 추정 ED50 (11-시스 레티날 (옥심) 회복을 50%로 억제시키는 화합물의 용량)은 화합물 4에 대해 0.32 mg/kg이었다.
추가적인 실험을 수행하여, 1주 동안 매일 동물에게 투여되는 경우 화합물 4의 ED50을 측정하였다. 매일 1회 경구 섭식으로 0.015 내지 4 mg/kg의 용량으로 5개 군의 마우스에게 화합물 4를 투여하였다. 7일에서의 마지막 용량 후, 마우스를 어두운 곳에서 4시간 동안 유숙시킨 후, 동물을 10분 동안 5,000 럭스의 백색광에 노출시켜 광표백하였다. 마우스를 어두운 곳에서 2시간 동안 회복시켰다. 이후 동물을 이산화탄소 흡입에 의해 희생시켰다. 레티노이드를 안구로부터 추출하고, 11-시스-레티날의 재생을 평가하였다. 데이터를 도 3에 나타내었다.
시간 추이 연구를 수행하여 실시예 28의 화합물 (화합물 28)의 이성화효소 억제 활성을 측정하였다. 수컷 Balb/c 마우스 (군 당 4마리)에, 체중 kg 당 0.3 mg 화합물 28-HCl (물 중)을 경구 섭식시켰다. 이후 동물을 용량 후 2, 4, 8, 16 및 24시간에 "광표백" (10분 동안의 5000 럭스 백색광)시키고, 안구의 11-시스-레티날 함량이 회복되도록 암환경으로 되돌렸다. 표백 2시간 후 마우스를 희생시켜, 안구를 적출하고, HPLC로 레티노이드 함량을 분석하였다.
화합물 28의 투여 후 4시간에서 전체적 효과가 관찰되었다. 회복 조절 마우스 (비히클 단독 처리된)를 광 처리하고, 희생 및 분석 전에 어두운 곳에서 2시간 동안 회복시켰다. 광표백 직후, 분석을 위해 광 조절 마우스 (비히클 단독 처리된)를 희생시켰다. 결과를 도 5에 나타내었다. 화합물 28의 경구 섭식 후 약 4시간에서 최대 효과가 달성되었다. 회복은, 24시간에서 정상으로 되돌려지는 모든 후속 시점에서 실질적으로 억제되었다. 후속 연구에서의 평가를 위해 4시간 지점을 선택하였다.
화합물 28로 생체내 용량 반응 이성화효소 억제 연구를 수행하였다. 수컷 Balb/c 마우스 (군 당 8마리)에 용액으로서 멸균수 중 0.03, 0.1, 0.3, 1 및 3 mg/kg 화합물 28-HCl을 경구 투여하고, 투여 후 4시간에 광표백시켰다. 상기 기술한 바와 같이 회복 및 레티노이드 분석을 수행하였다. 암환경 조절 마우스를 비히클 단독으로 처리하고, 광 처리 없이 완전히 암순응시켜 희생시키고, 분석하였다. 회복 조절 마우스 및 광 조절 마우스는 초기상에 따라 있었다. 결과를 도 6에 나타내었다. 회복 억제는 0.18 mg/kg에서 추정된 ED50 (n = 8)으로, 용량과 연관되었다. 실시예 29의 화합물 (화합물 29)로 유사한 실험을 수행하였다. 데이터로부터 추정된 ED50은 0.83 mg/kg이었다.
또 다른 실험에서, 수컷 Balb/c 마우스에 상기에서와 같이 화합물 28-HCl을 투여하였으나, 연속 7일 동안 1일 2회 투여를 반복하였다. 동물을 마지막 용량 후 4시간에 광표백시켰다. 회복 및 레티노이드 분석은 초기상에 따랐고, ED50은 상기 반복 용량 연구에서 0.16 mg/kg에서 추정되었다 (n = 8). 화합물 28은 마우스에서 용량-연관된 방식으로 이성질체화를 효과적으로 억제하였다. 투여 후 4시간에 최대 억제가 달성되었다.
유사한 실험에서, 암컷 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 랫트 (n = 4)에, 멸균수 중 화합물 28-HCl의 단일 용량을 경구 섭식으로 투여하였다. 단일 용량 후 용량 반응 및 시간 추이는 마우스에서 관찰된 바와 같이 랫트 (ED50 = 0.12 mg/kg)에서 매우 유사하였다.
표 10은 이성화효소의 생체내 억제 데이터를 나타낸다.
[표 10. 생체내 억제 데이터]
Figure pct00382
*실시예 6, 8, 10~11, 18, 49 및 75의 화합물은 상기 특정 검정에서 검출가능한 활성을 갖지 않았다.
실시예 201
망막 뉴런 세포 배양 시스템의 제조
상기 실시예는 망막 뉴런 세포의 장기간 배양액의 제조를 위한 방법을 기술한다. 모든 화합물 및 시약은 Sigma Aldrich Chemical Corporation (St. Louis, MO) 또는 기타 적합한 판매자로부터 입수할 수 있다.
망막 뉴런 세포 배양
돼지 안구를 Kapowsin Meats, Inc. (Graham, WA)로부터 입수하였다. 안구를 적출하고, 근육 및 조직을 눈확으로부터 세정해내었다. 당업계에 공지된 표준 방법에 따라, 완충된 식염수 용액에서 안구를 이의 적도를 따라 반으로 절단하고, 신경 망막을 안구의 앞쪽 부분으로부터 절제하였다. 간단히, 망막, 섬모체, 및 유리체를 안구의 앞쪽 반구로부터 하나의 조각으로 절제하였고, 망막을 맑은 유리체로부터 부드럽게 떼어냈다. 각 망막을 파파인 (Worthington Biochemical Corporation, Lakewood, NJ)으로 해리시킨 후, 소태아 혈청 (FBS)으로 비활성화시키고, 134 쿠니츠 (Kunitz) 단위/ml의 DNaseI를 첨가하였다. 효소적으로 해리된 세포를 가루화시키고, 원심 분리로 수집하고, 약 25 μg/ml의 인슐린, 약 100 μg/ml의 트랜스페린, 약 60 μM 퓨트레신, 약 30 nM 셀레늄, 약 20 nM 프로게스테론, 약 100 U/ml의 페니실린, 약 100 μg/ml의 스트렙토마이신, 약 0.05 M 헤페스 및 약 10% FBS를 함유하는 둘베코 개질된 이글 배지 (DMEM)/F12 배지 (Gibco BRL, Invitrogen Life Technologies, Carlsbad, CA)에 재현탁시켰다. 해리된 1차 망막 세포를 24-웰 조직 배양 플레이트 (Falcon Tissue Culture Plates, Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)에 위치한 폴리-D-라이신- (Poly-D-lysine-) 및 마트리겔- (Matrigel-) (BD, Franklin Lakes, NJ) 코팅된 유리 커버슬립에 플레이팅하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 0.5 ml의 배지 (상기와 같음, 단, 오직 1% FBS 사용) 중에서 5일 내지 1개월 동안 배양 중에 유지시켰다.
면역세포화학 분석
망막 뉴런 세포를 1, 3, 6 및 8주 동안 배양하고, 세포를 각 시점에서 면역조직화학법에 의해 분석하였다. 면역세포화학 분석은 당업계의 표준 기술에 따라 수행하였다. 막대 광수용체는 로돕신-특이적 항체 (마우스 단클론, 약 1:500 희석; Chemicon, Temecula, CA)로 표지함으로써 확인하였다. 중간 (mid)-중량 신경미세섬유에 대한 항체 (NFM 래빗 다클론, 약 1:10,000 희석, Chemicon)를 신경절 세포의 확인에 사용하였고; β3-튜불린에 대한 항체 (G7121 마우스 단클론, 약 1:1000 희석, Promega, Madison, WI)를 중간뉴런 및 신경절 세포의 확인에 일반적으로 사용하였고, 칼빈딘에 대한 항체 (AB1778 래빗 다클론, 약 1:250 희석, Chemicon) 및 칼레티닌 (AB5054 래빗 다클론, 약 1:5000 희석, Chemicon)를 내부 핵층 내 칼빈딘- 및 칼레티닌-발현 중간뉴런의 부분모집단 확인에 사용하였다. 간단히, 망막 세포 배양액을 4% 파라포름알데히드 (Polysciences, Inc, Warrington, PA) 및/또는 에탄올로 고정시키고, 둘베코 포스페이트 완충 식염수 (DPBS) 내에서 헹구고, 1차 항체로 약 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 이후, 세포를 DPBS로 헹구고, 2차 항체 (Alexa 488- 또는 Alexa 568-컨쥬게이션된 2차 항체 (Molecular Probes, Eugene, OR))로 인큐베이션시키고, DPBS로 헹구었다. 핵을 4',6-디아미디노-2-페닐인돌 (DAPI, Molecular Probes)로 염색하고, 배양액을 DPBS로 헹군 후, 유리 커버슬립을 제거하고, 이를 관찰 및 분석을 위해 플루오로마운트-G (Fluoromount-G) (Southern Biotech, Birmingham, AL)로 유리 슬라이드 상에 표본화시켰다.
배양 시간을 변화시킨 후 성숙 망막 뉴런의 생존이 조직화학 분석에 의해 표시되었다. 광수용체 세포는 로돕신 항체를 사용하여 확인되었고; 신경절 세포는 NFM 항체를 사용하여 확인되었고; 무축삭 및 수평 세포는 칼레티닌에 대해 특이적인 항체를 사용한 염색에 의해 확인되었다.
배양액은 Olympus IX81 또는 CZX41 현미경 (Olympus, Tokyo, Japan)을 사용하여 로돕신-표지된 광수용체 및 NFM-표지된 신경절 세포를 계수함으로써 분석되었다. 20x 대물 렌즈로 커버슬립 당 20군데의 시야를 계수하였다. 각 실험에서 각 조건에 대해 상기 방법으로 6개의 커버슬립을 분석하였다. 임의의 스트레스인자에 노출되지 않은 세포를 계수하고, 스트레스인자에 노출된 세포를 대조군 내 세포수에 대해 표준화하였다. 본 개시물에 제시된 화합물이 성숙 망막 뉴런의 용량-의존적 및 시간-의존적 생존을 촉진하는 것으로 예상된다.
실시예 202
망막 세포 생존에 대한 화합물의 효과
상기 실시예는 망막 세포의 생존성에 대한 본원에 개시된 임의 화합물의 효과를 측정하기 위한, 세포 스트레스인자를 포함하는 성숙 망막 세포 배양 시스템의 용도를 기술한다.
망막 세포 배양액은 실시예 201에 기술된 바와 같이 제조하였다. A2E가 망막 세포 스트레스인자로서 첨가되었다. 약 1주일 동안의 세포 배양 후, 화학적 스트레스, A2E를 적용하였다. A2E를 에탄올에 희석시키고, 약 0, 10 μM, 20 μM 및 40 μM의 농도로 망막 세포 배양액에 첨가하였다. 배양액을 약 24시간 및 48시간 동안 처리하였다. A2E는 Koji Nakanishi 박사 (Columbia University, New York City, NY)로부터 입수하거나, 또는 Parish 등 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:14602-13 (1998))의 방법에 따라 합성하였다. 이후, 본원에 개시된 임의 화합물을 배양액에 첨가하였다. 기타 망막 세포 배양액에, 본원에 개시된 임의 화합물을 첨가한 후 스트레스인자를 적용하거나, 또는 A2E의 망막 세포 배양액으로의 첨가와 동시에 화합물을 첨가하였다. 배양액을 스트레스 기간 동안 조직 배양 인큐베이터 내에서 37℃ 및 5% CO2에서 유지시켰다. 이후, 실시예 201에 기술된 바와 같이 면역세포화학에 의해 세포를 분석하였다.
세포자멸사 분석
망막 세포 배양액을 실시예 201에 기술된 바와 같이 제조하고, 약 2주 동안 배양한 후, 약 6000 럭스에서의 백색광 스트레스에 약 24시간 동안 노출시킨 후, 13-시간의 휴식 기간을 주었다. 24-웰 플레이트의 특정 웰에 특정 파장의 빛을 균일하게 전달하도록 장치를 만들었다. 장치는 AC 전원공급기로 배선된 형광 냉백 전구 (GE P/N FC12T9/CW)를 포함하였다. 전구를 표준 조직 배양 인큐베이터의 내부에 탑재시켰다. 형광 전구 바로 아래에 세포의 플레이트를 둠으로써 백색광 스트레스를 가하였다. CO2 수준을 약 5%로 유지하였고, 세포 플레이트에서의 온도를 37℃로 유지하였다. 얇은 열전쌍을 사용하여 온도를 모니터링하였다. Extech Instruments Corporation (P/N 401025; Waltham, MA)사의 광도계를 사용하여 모든 장치의 빛 세기를 측정하고 조정하였다. 세포를 백색광에 노출시키기 전 본원에 개시된 임의 화합물을 배양 플레이트의 웰에 첨가하였고, 백색광에 노출시킨 후 배양액의 다른 웰에 첨가하였다. 세포자멸사를 평가하기 위해, 본원에 기술된 바와 같이 TUNEL을 수행하였다.
또한, 세포자멸사 분석을 망막 세포를 청색광에 노출시킨 후 수행하였다. 망막 세포 배양액을 실시예 201에서 기술된 바와 같이 배양하였다. 약 1주 동안 세포를 배양한 후, 청색광 스트레스를 적용시켰다. 청색광을 주문 제작 광원 (각각의 LED가 24웰 일회용 플레이트의 단일 웰에 대해 맞도록 설계된, 두 정렬의 24 (4X6) 청색광 방출 다이오드 (Sunbrite LED P/N SSP-01TWB7UWB12)로 구성됨)에 의해 전달시켰다. 첫 번째 정렬을 세포로 채워진 24웰 플레이트의 상부에 위치시킨 반면, 두 번째 정렬을 세포의 플레이트 바로 밑에 위치시켜 두 정렬이 세포의 플레이트에 광 스트레스를 동시에 제공하도록 하였다. 전체 장치를 표준 조직 배양 인큐베이터 내에 두었다. CO2 수준은 약 5%로 유지시키고, 세포 플레이트에서의 온도는 약 37℃로 유지시켰다. 얇은 열전쌍으로 온도를 모니터링하였다. 분리된 전위차계로 각각의 LED에 대한 전류를 개별적으로 제어하여, 모든 LED에 대해 균일하게 광 출력이 가해지도록 하였다. 세포 플레이트를 약 2000 럭스의 청색광에 약 2시간 또는 48시간 노출시킨 후, 약 14시간 휴지 기간을 두었다. 세포를 청색광에 노출시키기 전에, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 배양 플레이트의 웰에 첨가하고, 청색광에 노출시킨 후 배양액의 다른 웰에 첨가하였다. 세포자멸사를 평가하기 위해, 본원에 기술된 바와 같이 TUNEL을 수행하였다.
세포자멸사를 평가하기 위해, 당업계에서 수행되는 표준 기술 및 제조자의 지시에 따라 TUNEL을 수행하였다. 간단히, 망막 세포 배양액을 먼저 4% 파라포름알데히드 및 이후 에탄올로 고정시킨 후, DPBS로 헹구었다. 고정된 세포를 Chroma-Tide Alexa568-5-dUTP (0.1 μM 최종 농도) (Molecular Probes)와 조합된 반응 완충액 (Fermentas, Hanover, MD) 내에서 TdT 효소 (0.2 단위/μl 최종 농도)와 함께 약 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 배양액을 DPBS로 헹구고, 1차 항체와 4℃에서 하룻밤 동안 또는 37℃에서 약 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 이후, 세포를 DPBS로 헹구고, Alexa 488-컨쥬게이션된 2차 항체와 인큐베이션시키고, DPBS로 헹구었다. 핵을 DAPI로 염색하고, 배양액을 DPBS로 헹군 후, 유리 커버슬립을 제거하고, 이를 관찰 및 분석을 위해 플루오로마운트-G로 유리 슬라이드 상에 표본화시켰다.
Olympus IX81 또는 CZX41 현미경 (Olympus, Tokyo, Japan)을 사용하여, TUNEL-표지된 핵을 계수함으로써 배양액을 분석하였다. 20x 대물 렌즈로 커버슬립 당 20군데의 시야를 계수하였다. 각 조건에 대해 상기 방법으로 6개의 커버슬립을 분석하였다. 시험 화합물에 노출되지 않은 세포를 계수하고, 항체에 노출된 세포를 대조군 내 세포수에 대해 표준화하였다. 데이타는 쌍을 이루지 않는 스튜던트 t-검정 (unpaired Student's t test)을 사용하여 분석하였다. 본 개시물의 화합물이 용량-의존적 및 시간-의존적 방식으로 망막 세포 배양액 중 A2E-유도된 세포자멸사 및 세포 사멸을 감소시키는 것으로 예상된다.
실시예 203
생체내 광 (light) 마우스 모델
상기 실시예는 생체내 광 손상 마우스 모델에서의 본원에 개시된 화합물의 효과를 기술한다.
강한 백색광에 대한 안구의 노출은 망막에 광-손상을 야기할 수 있다. 광 처리 후 손상의 정도는 안구 내 세포질 히스톤-결합-DNA-절편 (모노- 및 올리고뉴클레오좀) 함량을 측정함으로써 평가될 수 있다 (예를 들어, Wenzel 등, Prog . Retin. Eye Res . 24:275-306 (2005) 참조).
암순응된 수컷 Balb/c (알비노, 군 당 10마리) 마우스를 다양한 용량 (0.03, 0.1, 0.3, 1 및 3 mg/kg)의 실시예 4의 화합물 (화합물 4)로 섭식시키거나 또는 오직 비히클만 투여하였다. 용량 6시간 후, 동물을 광 처리하였다 (1시간 동안의 8,000 럭스 백색광). 암환경으로의 회복의 40시간 후 마우스를 희생시키고, 망막을 해부하였다. 제조자의 사용 설명서 (Roche Applied Science, 세포 사멸 검출 ELISA 플러스 키트 (Cell Death Detection ELISA plus Kit))에 따라 세포 사멸 검출 ELISA 검정을 수행하였다. 망막 내 절편화된 DNA의 함량을 측정하여 화합물 4의 망막-보호 활성을 추정하였고; 결과를 도 7에 나타내었다. 화합물 4는 0.3 mg/kg의 ED50을 가졌다.
실시예 204
망막전위도 (ERG) 연구
양쪽 성별 모두의 11~16주령 BALB/c 마우스 (n = 5)를 사용하여 ERG 실험을 수행하였다. 모든 연구는 암환경-순응 (암순응, 막대-우세) 및 명환경-순응 (명순응, 원뿔-우세) ERG 반응의 약력학적 평가를 포함한다. 실시예 4의 화합물 (화합물 4)를 사용하여 실험을 수행하였다. 동일한 기기로 동일한 프로토콜에 따라 모든 기록 절차를 수행하였다. 요약 그래프가 생성되도록 개별 데이터를 교차 집합시켰다.
네 가지 독립적 연구로부터의 결과를 조합하여, 약물 (기본 형태, 옥수수유에 용해됨)의 단일 경구 투여 4시간 후, 화합물 4의 투여와 암순응 b-파 (0.01 cd.s/m2)의 진폭에서의 변화 사이의 용량-반응 함수를 확립하였다. 생성된 관계를 도 8에 나타내었다. 도 8에 나타낸 바와 같이, 전형적인 시그모이달 용량-반응 함수는 데이터에 상대적으로 잘 적합하였다 (R2 = 0.62). 적합성을 기준으로, 0.23 mg/kg의 ED50 값을 측정하였다.
명순응 조건 하 ERG b-파 세기-반응 함수의 기록 및 측정을 기준으로 원뿔형 시스템에 대한 효과를 추정하였다. 이러한 연구에서, 두 가지 매개변수가 전형적으로 평가된다: 마이크로볼트에서 측정된 최대 반응 (V최대), cd.s/m2에서 측정된 반-포화 상수 (k).
세 가지 독립적 연구에서의 결과를 조합하여, 명순응 ERG (양쪽 성별 모두의 11~16주령 BALB/c 마우스, n = 5)에 대한 화합물 4의 단일 투여 효과를 평가하였다. 도 9에서 나타낸 바와 같이, 화합물 4는 최대 명순응 반응 (V최대)에 대해 효과가 없었다. 그러나, 반-포화 상수 (명순응 k)는 0.36 mg/kg의 추정된 ED50으로 증가하였다.
실시예 205
리포푸신 플루오로포어의 감소에 대한 화합물의 효과
상기 실시예는 마우스의 망막에 존재하는 A2E의 수준을 감소시킬 뿐 아니라 A2E의 형성을 방지하기 위한 본원에 기술된 화합물의 능력을 기술한다.
abca4-null (abca4 -/-) 돌연변이 마우스의 안구 (예를 들어, Weng 등, Cell 98:13-23 (1999) 참조)에는 리포푸신 플루오로포어, 예컨대 A2E의 축적이 증가되어 있다 (예를 들어, Karan 등, Proc . Natl . Acad . Sci. USA 102:4164-69 (2005) 참조). 실시예 4의 화합물 (화합물 4) (1 mg/kg) 또는 비히클을 3개월 동안 매일 경구 섭식으로 약 2개월령인 abca4-/- 마우스에 투여하였다. 처리 3개월 후 마우스를 희생시켰다. A2E 분석을 위해 망막 및 RPE를 추출하였다.
화합물 4-HCl은, 비히클로 처리된 abca4-/- 마우스 (안구 당 18.9 피코몰, p<0.001)와 비교하여 3개월 동안 1일당 1 mg/kg으로 처리된 abca4-/- 마우스의 망막에서의 A2E 수준 (안구 당 10.4 피코몰)을 유의하게 감소시켰다. 데이터를 도 10에 나타내었다.
노령의 balb/c 마우스 (10개월령)를 사용하여 유사한 실험을 수행하였다. 시험 마우스를 3개월 동안 1일당 1 mg/kg의 화합물 4로 처리하고, 대조군 마우스를 비히클로 처리하였다. 결과를 도 11에 나타내었다. 상기 실험은 주제 화합물이, 존재하는 A2E의 수준을 감소시키는 능력을 나타낸다는 것을 입증한다.
실시예 206
레티노이드 핵 수용체 활성에 대한 화합물의 효과
레티노이드 핵 수용체 활성은, 조직 및 기관 성장, 발생, 분화 및 항상성에 영향을 주는 비-시각 생리적, 약리학적 및 독물학적 레티노이드 신호의 변환과 연관된다.
실시예 4, 28 및 29의 화합물 (화합물 4, 화합물 28 및 화합물 29)의 효과, 및 레티노산 수용체 (RAR) 아고니스트 (E-4-[2-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-2-나프틸레닐)-1-프로페닐]벤조산) (TTNPB)의 효과, 및 모든-트랜스-레티노산 (at-RA) (이는 RAR 및 레티노이드 X 수용체 (RXR) 아고니스트임)의 효과를, [Achkar 등 (Proc . Natl. Acad . Sci . USA 93:4879-84 (1996))]에 의해 기술된 바와 같이 본질적으로 RAR 및 RXR 수용체에 대해 연구하였다. 이들 검정의 결과를 표 11에 나타내었다. 10 μM과 같은 정도 양의 각각의 화합물 4-HCl, 화합물 28-HCl 및 화합물 29-HCl은 레티노이드 핵 수용체 (RAR 및 RXR)에 대해 어떠한 유의한 효과도 보여주지 않았다. 반대로, TTNPB 및 at-RA는 예측한 바와 같이 RXRα, RARα, RARβ 및 RARγ 수용체를 활성화시켰다 (표 11).
[표 11]
Figure pct00383
본원에서 물리적 성질, 예컨대 분자량 또는 화학적 성질, 예컨대 화학적 화학식에 대하여 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 이의 특정 구현예가 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 기술된 다양한 구현예가 조합되어 추가의 구현예를 제공할 수 있다. 본 명세서에 언급되고/되거나 적용 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 간행물은 그 전문이 본원에 참고문헌으로 포함된다.
예시의 목적을 위해 구체적인 구현예가 본원에 기술되었지만, 다양한 변경이 만들어질 수 있음이 상기된 바로부터 이해될 것이다. 당업자는, 더 이상의 통례적 실험을 사용하지 않아도, 본원에 기술된 특정 구현예에 대한 많은 동등물을 인지하거나 또는 확인할 수 있다. 이러한 동등물은 하기 청구항에 포함되는 것으로 의도된다. 일반적으로, 하기 청구항에서, 사용되는 용어는 명세서 및 청구항에 개시된 특정 구현예에 대한 청구를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이러한 청구항에 권리가 부여되는 전체 범주의 동등물과 함께 모든 가능한 구현예를 포함한다고 해석되어야 한다. 따라서, 청구항은 본 개시물에 의해 제한되지 않는다.
본 발명의 바람직한 구현예가 본원에 나타내어지고 기술되었지만, 그러한 구현예는 단지 예로서 제공된 것임이 당업자에게 자명할 것이다. 당업자는 이제 본 발명에서 벗어나지 않는 수많은 변형, 변경 및 대체를 만들 수 있다. 여기에 기술된 본 발명의 구현예에 대한 다양한 대안이 본 발명의 실시에서 이용될 수 있음이 이해되어야 한다. 하기 청구항은 본 발명의 범주를 정의하며, 이를 통해 이들 청구항 및 이의 동등물의 범주 내의 방법 및 구조가 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (68)

  1. 화학식 (A)의 화합물 또는 호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 수화물, 염, N-산화물 또는 전구약물:
    화학식 (A)
    Figure pct00384

    [식 중,
    Z는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 옥소를 형성하고;
    R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R36 및 R37은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
    R5는 C5-C15 알킬 또는 카르보시클리알킬이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, 또는 -C(=N-OR35)-이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R13, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
    R6, R19, R30, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
    각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬, 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 단, R5는 2-(시클로프로필)-1-에틸 또는 비치환된 노르말 알킬이 아님].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    Z가 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-이고;
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2가 함께 옥소를 형성하고;
    R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    R36 및 R37이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R36 및 R37이 함께 옥소를 형성하고;
    R3 및 R4가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4가 함께 이미노를 형성하고;
    R5는 C5-C15 알킬 또는 카르보시클리알킬이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8이 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    X가 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, 또는 -C(=N-OR35)-이고;
    R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10이 옥소를 형성하고;
    R11 및 R12가 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R13, R22 및 R23이 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
    R6, R19, R30, R34 및 R35가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R20 및 R21이 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21이 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29가 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
    각각의 R33이 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    n이 0, 1, 2, 3, 또는 4임.
  3. 제 2 항에 있어서, 하기 화학식 (B)의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 (B)
    Figure pct00385

    [식 중,
    Z는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)- 또는 -O-C(R31)(R32)-이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 옥소를 형성하고;
    R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
    R5는 C5-C15 알킬 또는 카르보시클리알킬이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 함께 옥소를 형성하고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R13, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
    R6, R19 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬, 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R22에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택됨].
  4. 제 3 항에 있어서, 하기 화학식 (C)의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 (C)
    Figure pct00386

    [식 중,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 옥소를 형성하고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R13에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 함께 옥소를 형성하고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R13, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
    R6, R19 및 R34는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R22에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되고;
    R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택되거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R18은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택됨].
  5. 제 4 항에 있어서, n이 0이고 각각의 R11 및 R12가 수소인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 각각의 R3, R4, R14 및 R15가 수소인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 -OR6에서 선택되며;
    R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10 이 함께 옥소를 형성하고;
    R6 및 R19가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18이 수소, 알콕시 또는 하이드록시에서 선택됨.
  8. 제 7 항에 있어서, R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고, R18이 수소 또는 하이드록시인 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소와 함께 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸을 형성하고, R18이 수소 또는 하이드록시인 화합물.
  10. 제 4 항에 있어서, R11이 수소이고 R12가 -C(=O)R23이며, 여기서 R23이 알킬인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 -OR6에서 선택되고;
    R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10이 함께 옥소를 형성하고;
    R6 및 R19가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되고;
    R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시임.
  12. 제 11 항에 있어서,하기와 같은 화합물:
    n이 0이고;
    R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고;
    R18이 수소 또는 하이드록시임.
  13. 제 6 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬 또는 -OR6에서 선택되고;
    R9 및 R10이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 -OR19에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10이 함께 옥소를 형성하고;
    R6 및 R19가 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R16 및 R17이 독립적으로 C1-C13 알킬에서 선택되고;
    R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시임.
  14. 제 3 항에 있어서, 하기 화학식 (D)의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 (D)
    Figure pct00387

    [식 중,
    R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    R23은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되고;
    R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택되거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    R34는 수소 또는 알킬이고;
    각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4임].
  15. 제 14 항에 있어서, n이 0이고 각각의 R11 및 R12가 수소인 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, 각각의 R3, R4, R14 및 R15가 수소인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
    R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시임.
  18. 제 13 항에 있어서, R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고, R18이 수소 또는 하이드록시인 화합물.
  19. 제 16 항에 있어서, R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬에서 선택되고; R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (E)의 구조를 갖는 화합물:
    화학식 (E)
    Figure pct00388

    [식 중,
    X는 -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, 또는 -C(=N-OR35)-이고;
    R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는함께 이미노를 형성하고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴 또는 -C(=O)R23에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    R23은 알킬, 알케닐, 아릴, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬에서 선택되고;
    R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C13 알킬, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택되거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R30, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R18은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 할로 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4임].
  21. 제 20 항에 있어서, n이 0이고 각각의 R11 및 R12가 수소인 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, 각각의 R3, R4, R14 및 R15가 수소인 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, 하기와 같은 화합물:
    R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬이고;
    R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴을 형성하고;
    R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시임.
  24. 제 23 항에 있어서, R16 및 R17이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 형성하고, R18이 수소 또는 하이드록시인 화합물.
  25. 제 22 항에 있어서, R31 및 R32가 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C5 알킬에서 선택되고; R18이 수소, 하이드록시 또는 알콕시인 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00389

    Figure pct00390

    Figure pct00391

    Figure pct00392
  27. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (A)의 화합물 또는 호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 수화물, 염, N-산화물 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물:
    화학식 (A)
    Figure pct00393

    [식 중,
    Z는 -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 옥소를 형성하고;
    R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R36 및 R37은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
    R5는 C5-C15 알킬 또는 카르보시클리알킬이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, 또는 -C(=N-OR35)-이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R13, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
    R6, R19, R30, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
    각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 단, R5는 2-(시클로프로필)-1-에틸 또는 비치환된 노르말 알킬이 아님].
  28. RPE65 및 LRAT를 발현하는 세포의 추출물을 이용하여, 시험관내 검정시, 약 1 μM 이하의 IC50으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물로서, 여기서 상기 추출물은 CRALBP를 추가로 포함하고, 상기 화합물은 실온에서 약 1주 이상 동안 용액에서 안정한 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서, 약 0.1 μM 이하의 IC50으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물.
  30. 제 28 항에 있어서, 약 0.01 μM 이하의 IC50으로 11-시스-레티놀 생성을 억제하는 화합물.
  31. 11-시스 레티놀의 생성을 야기하는 이성화효소 반응을 억제하는 비-레티노이드 화합물로서, 여기서 상기 이성화효소 반응은 RPE에서 발생하며, 상기 화합물은 대상에게 투여된 경우 1 mg/kg 이하의 ED50 값을 갖는 비-레티노이드 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서, ED50 값이 화합물의 단일 용량을 상기 대상에게 약 2시간 이상 동안 투여한 후 측정되는 비-레티노이드 화합물.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서, 알콕실 화합물인 화합물.
  34. 제 28 항에 있어서, 비-레티노이드 화합물인 화합물.
  35. 약학적으로 허용 가능한 담체 및 제 28 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  36. 대상에게 제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 도입하는 것을 포함하는, 레티노이드 주기에서의 발색단 플럭스를 조정하는 방법.
  37. 대상에게 제 35 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 안과 질환 또는 장애의 치료 방법.
  38. 대상에게 하기 화학식 (F)의 화합물 또는 호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 수화물, 염, N-산화물 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 안과 질환 또는 장애의 치료 방법:
    화학식 (F)
    Figure pct00394

    [식 중,
    Z는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 옥소를 형성하고;
    R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R36 및 R37은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
    R5는 C1-C15 알킬, 카르보시클리알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, 또는 -C(=N-OR35)-이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R13, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
    R6, R19, R30, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
    각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4임].
  39. 제 37 항 또는 제 38 항에 있어서, 안과 질환 또는 장애가 노인성 황반 변성 또는 스타가르트 황반 이양증인 방법.
  40. 제 37 항 또는 제 38 항에 있어서, 안과 질환 또는 장애가 망막 박리, 출혈 망막병증, 색소성 망막염, 추체간체 이영양증, 소르비 안저 이상증, 시각 신경병증, 염증성 망막 질환, 당뇨 망막병증, 당뇨 황반병증, 망막 혈관 폐쇄, 미숙 망막병증, 또는 허혈 재관류 관련 망막 손상, 증식 유리체망막병증, 망막 이영양증, 선천성 시각 신경병증, 소르비 안저 이상증, 포도막염, 망막 손상, 알츠하이머 질환 관련 망막 장애, 다발성 경화증 관련 망막 장애, 파킨슨 질환 관련 망막 장애, 바이러스성 감염 관련 망막 장애, 광 과다노출 관련 망막 장애, 근시 및 AIDS 관련 망막 장애에서 선택되는 방법.
  41. 제 36 항에 있어서, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소 축적을 감소시키는 방법.
  42. 제 37 항에 있어서, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소 축적을 감소시키는 방법.
  43. 제 38 항에 있어서, 대상의 안구에서의 리포푸신 색소 축적을 감소시키는 방법.
  44. 제 41 항에 있어서, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)인 방법.
  45. 제 42 항에 있어서, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)인 방법.
  46. 제 43 항에 있어서, 리포푸신 색소가 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)인 방법.
  47. 제 28 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하는 방법.
  48. 제 28 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포에서의 로돕신 재생을 억제하는 방법.
  49. 대상에게 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (F)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법.
  50. 대상에게 제 35 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상의 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법.
  51. 제 50 항에 있어서, 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 약학 조성물을 투여함으로써, 안구에서의 허혈을 감소시키는 방법.
  52. 대상에게 제 35 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상의 안구의 망막에서의 신생혈관증식을 억제하는 방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하기에 충분한 시간 및 조건 하에 약학 조성물을 투여함으로써, 망막에서의 신생혈관증식을 억제하는 방법.
  54. 제 28 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막에서의 망막 세포 변성을 억제하는 방법.
  55. 제 53 항에 있어서, 망막 세포가 망막 뉴런 세포인 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 망막 뉴런 세포가 광수용체 세포인 방법.
  57. 대상에게 약학적으로 허용 가능한 담체 및 화학식 (F)의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상의 망막에서의 리포푸신 색소 축적을 감소시키는 방법.
  58. 대상에게 제 35 항에 따른 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상의 망막에서의 리포푸신 색소 축적을 감소시키는 방법.
  59. 제 57 항에 있어서, 리포푸신이 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)인 방법.
  60. 제 58 항에 있어서, 리포푸신이 N-레티닐리덴-N-레티닐-에탄올아민 (A2E)인 방법.
  61. 제 38 항에 있어서, 화학식 (F)의 화합물이 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 방법:
    Figure pct00395

    Figure pct00396

    Figure pct00397

    Figure pct00398

    Figure pct00399

    Figure pct00400

    Figure pct00401

    Figure pct00402

    Figure pct00403

    Figure pct00404
  62. 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:
    Figure pct00405

    Figure pct00406

    Figure pct00407

    Figure pct00408

    Figure pct00409

    Figure pct00410

    Figure pct00411

    Figure pct00412

    Figure pct00413
  63. 대상에게 화학식 (F)의 화합물 또는 호변이성질체, 입체이성질체, 기하이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 용매화물, 수화물, 염, N-산화물 또는 전구약물을 도입하는 것을 포함하는, 레티노이드 주기에서의 발색단 플럭스를 조정하는 방법:
    화학식 (F)
    Figure pct00414

    [식 중,
    Z는 결합, -C(R1)(R2)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-, -X-C(R31)(R32)-, -C(R9)(R10)-C(R1)(R2)-C(R36)(R37)- 또는 -X-C(R31)(R32)-C(R1)(R2)-이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 함께 옥소를 형성하고;
    R31 및 R32는 각각 독립적으로 수소, C1-C5 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    R36 및 R37은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C5 알킬, 플루오로알킬, -OR6 또는 -NR7R8에서 선택되거나; 또는 R36 및 R37은 함께 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R36 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R37 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 C-부착된 헤테로시클릴에서 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴을 형성하거나; 또는 R3 및 R4는 함께 이미노를 형성하고;
    R5는 C1-C15 알킬, 카르보시클리알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴 알킬 또는 헤테로시클릴알킬이고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R13, SO2R13, CO2R13 또는 SO2NR24R25에서 선택되거나; 또는 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -N(R30)-, -C(=O)-, -C(=CH2)-, -C(=N-NR35)-, 또는 -C(=N-OR35)-이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 플루오로알킬, -OR19, -NR20R21 또는 카르보시클릴에서 선택되거나; 또는 R9 및 R10은 옥소를 형성하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하여 이중 결합을 제공하거나; 또는 임의로는, R9 및 R1은 함께 직접 결합을 형성하고, R10 및 R2는 함께 직접 결합을 형성하여 삼중 결합을 제공하고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, -C(=O)R23, -C(NH)NH2, SO2R23, CO2R23 또는 SO2NR28R29에서 선택되거나; 또는 R11 및 R12는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R13, R22 및 R23은 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, 카르보시클릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
    R6, R19, R30, R34 및 R35는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
    R20 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 카르보시클릴, 헤테로시클릴, -C(=O)R22, SO2R22, CO2R22 또는 SO2NR26R27에서 선택되거나; 또는 R20 및 R21은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 N-헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R24, R25, R26, R27, R28 및 R29는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 플루오로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴에서 선택되고;
    각각의 R33은 독립적으로 할로겐, OR34, 알킬 또는 플루오로알킬에서 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4임].
  64. 화학식 (F)의 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포의 암순응을 억제하는 방법.
  65. 화학식 (F)의 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막의 막대 광수용체 세포에서의 로돕신 재생을 억제하는 방법.
  66. 화학식 (F)의 화합물과 망막을 접촉시키는 것을 포함하는, 망막에서의 망막 세포의 변성을 억제하는 방법.
  67. 제 66 항에 있어서, 망막 세포가 망막 뉴런 세포인 방법.
  68. 제 67 항에 있어서, 망막 뉴런 세포가 광수용체 세포인 방법.
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