TW200800151A - Method of using β-hydroxy-β-methylbutyrate - Google Patents

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Description

200800151 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種用P·經基♦甲基丁酸酉旨（咖）調節細 胞活素產生來治療個體之方法。 【先前技術】 近年來，在工業化社合巾，讲^r t Ώ 1 社㈢甲過破症及哮喘在流行率及嚴 重性方面已有所增加。事實上， 二 、 尋而為目刖兒童中最當目 之慢性疾症。 吊見
關於過敏症及哮喘之發病機制已瞭解頗多。兩者均為其 於免疫之疾病。兩者均與體Μ型細胞活素與2型細胞活: 之相對含量不平衡相關。已觀_患有過敏症或哮喘之個 體具有較高之2型細胞活素與㈣細胞活素之相對比率。咸 “b失衡比率隨後促成過敏症及哮喘之發病機制。 般而s ’細胞活素為細胞產生之以旁分泌或自分泌方 式影響細胞功能之調節蛋白質。其係由免疫細胞產生且因 此根據其與反應有關之誘導性功能及細胞類型分類。 1型細胞活素（例如彳主|号|山 )要引出或強化細胞介導之對病原體 之免疫反應。1型細胞活素與發炎反應、病毒免疫性、細 胞内寄生物免疫性及同種異體移植排斥反應有關。i型細 胞活素包含介白素2叫2)、介白素12(IL_12)及干擾素 γ(ΙΡΝγ)。i型細胞活素可抑制2型細胞活素之產生。 相 對病 疫性 比：而吕’ 2型細胞活素主要引出或強化抗體介導之 原奴之免疫反應。2型細胞活素與體液反應、蠕蟲免 ΜΜϋ有關，細胞活素包含介白素仙斗 117424.doc 200800151 介白素5(IL-5)、介白素10(IL_1〇)及介白素i3(iLi3)。2型 細胞活素可抑制1型細胞活素之產生。 鑒於過敏症與哮喘中細胞活素不平衡之間的關聯，咸信 針對1型細胞活素含量與2型細胞活素含量之比率正常化的 治療將有助於治療或甚至預防該等疾病。為此，本文現已 • 基-β-甲基丁酸酿（HMB)暴露（活體外）增加受激周 邊血液單核細胞（PBMC)中之丨型細胞活素與2型細胞活素 φ t相對比率，由此提供用於治療患有過敏症及哮喘或具有 發展過敏症及哮喘之風險之個體的潛在新穎療法。 作為市售成份，HMB存在於多種營養產品中。其亦為必 需胺基酸白胺酸之代謝物且因此天然存在於人體内。HMB 亦存在於包含柑橘類水果及紫苜蓿（alfaifa)之多種植物 中，以及鯰魚中。其亦已知且用於多種目的，包含增加或 保持適當個體之肌肉質量且增強總免疫功能。 然而，迄今為止，尚無關於HMB在調節〗細胞活素及2型 • 細胞活素產生中之作用之報導，亦無使用HMB影響細胞活 素不平衡以治療對細胞活素不平衡作出反應之病症（包含 過敏症及哮喘）之任何揭示内容。 【發明内容】 本發明之方法係針對調節罹患以丨型細胞活素與2型細胞 活素不平衡為特徵之病症之彼等個體體内的相應細胞活素 含量，由此提供基礎病症之治療。該等病症中最顯著者為 過敏症及哮喘。 本發明之第一貫施例為一種治療患有以體内1型細胞活 117424.doc 200800151 素含量與2型細胞活素含量相對不平衡 體的方法’其中該方法包括投予該病症之個 审其丁缺 有政里之沒基-β- 甲基丁酸自旨’由此通常藉由增 HΑ曰+ $ 4· + 凋I活素與2型細胞活 素之相對含置或產生來調節該 个十衡。本發明包含盆中哕 病症為哮喘、過敏症或兩者之彼等實施例。 … 本發明之第二實施例為一種户 禋/〇療患有過敏症或具有發展 過敏症之風險之個體的方法，琴 曰 一 °玄方法包括投予該個體有效
里之β-#里基-β-曱基丁酸酯（HMB)。 本發明之第三實施例為一種户、庥* 禋/〇療患有哮喘或具有發展哮 口而之風臉之個體的方法，該方法白 茨万去包括投予該個體有效量之 β-羥基u基丁酸酯（ΗΜΒ)。
本發明之第四實施例為一種治恭1古π s A ®/σ療具有發展年齡相關感染 之風險之老年個體的方法，辞古、、土 4 曰 七卞丨u版日j3方法包括投予該等個體有效 量之β-羥基-β-甲基丁酸酯（HMB)。 本發明係基於用τ細胞刺激物CD3/CD28刺激且同時暴露 於HMB中之周邊血液單核細胞（PBMC)顯示有利於丨型細胞 活素產生之1型細胞活素與2型細胞活素產生變化之發現。 該變化係由於HMB暴露增加諸如干擾素-γ(π?Νγ)、介白素 12(IL-12)及介白素2(11^2)之1型細胞活素產生，而不相應 增加諸如介白素4(IL-4)、介白素5(IL_5)、介白素1〇(IL_1〇) 及介白素13(IL-13)之2型細胞活素產生而發生。 【實施方式】 本發明之方法包含以本文所述之方式且出於本文所述之 目的，將有效量之β-羥基-β-曱基丁酸酯（HMB)投予需要其 117424.doc 200800151 之個體。本發明之方法之此等及其他基本或可選 徵在下文中詳細描述。 4特 除非另作說明，否則如本文中使用之術語"治療"包含預 防病症、延遲病症之發作、降低病症症狀之嚴重性' 除病症之一些或所有症狀。 除非另作說明，否則如本文中使用之術語"改善”意謂消 除、延遲或降低與病症相關之症狀之流行率或嚴重性。 除非另作說明，否則如本文中使用之術語"病症"包含病 理性及非病理性病症，所有該算 7正戶斤有口亥寺病症均係以1型細胞活辛 與2型細胞活素之相對量異常或不平衡為特徵。 、 除非另作說明，否則如本文中使 ㈣歲以上，較佳順以上者。之^老年個體”意 低：非另作成明’否則如本文中使用之術語"調節，'意謂降 =内1型細胞活素與2型細胞活素含量之不平衡二 ==不平衡 其包含增加1型細胞活素含量而不相應增加2 型細胞活素含量。 、《刀口 2 =另作說明，否則如本文中使用之所有百分比、份及 率iT、以總組合物之重量計。除 笠舌旦十甘日日 F力作^明’否則所有該 在其關於所列成料係以活性含量計且因此 市售材料中可能包含之溶劑或副產物。 除非另作說明，否則如本文中 論是否明確^、， 使用之所有數值範圍（無 上彼術語。 L奴且理解為在前面加 H7424.doc 200800151 除非由其中提及之内容另作說明或明確相反表示，否則 本备明之所有提及之單數特徵或限制應包含相應複數特徵 或限制，反之亦然。 除非由其中提及組合之内容另作說明或明確相反表示， 、J如本文中使用之方法或過程步驟之所有組合可以任何 次序進行。 &月之方去亦可能大體上無本文所描述之任何可
=疋基本特徵，其限制條件為其餘方法仍含有如本文所描 述之所有需要之限制。 實施例 勹入看本&明之第一貫施例。本發明之第一實施例内所 :3之病症包含過敏症；哮喘；實體腫瘤；癌纟，包含晚 期::巢癌；及嶋；腎腫瘤；及壓力，包含燒傷後之心
理[力、手術壓力及手術前壓力。該等方法尤其適用於户 療過敏症、哮喘或兩者。 、/Q 關於過敏症及哮喘，ΙΓ^4(2型細胞活素）含量升高已與過 症及哮喘之進一步發展或惡化相關。 二此’本發明之第一實施例，其係針對一種治療患有病 體，包括投予該個體有效調節或另外引 細胞 :::量增加而2型細胞活素含量不相應增加之量的二 /彳治療患過敏症及哮喘症狀之個 平型=素增加將用以促進〗型細胞活素與2型細胞= 關於包含晚期卵巢癌之癌症 已有研究展示將1型細胞 117424.doc 200800151 活素IF N - γ直接注入腹腔中可延長患有晚期印巢癌之女性 之存活時間。此治療已展示在對化學療法無效之個體進行 初始化學療法期間以及化學療法之後均有效。因此，本發 明之第-實施例，其係針對一種治療患有病症之個體，包 括投予該個體有效調節或另外引起i型細胞活素含量增加 而2型細胞活素含量不相應增加之量的h则之方法，加強 治療患有包含晚期卵巢癌之癌症之個體，此係由於已發現 该方法提高1型細胞活素（包含ΙΡΝγ)之含量。 關於腎腫瘤及黑素瘤，已有研究展示以皮下注射給予之 介白素2可治療-些腎腫瘤及黑素瘤。當用作癌症治療 時，認為IL-2加強身體天然防衛機制理且使得一些癌细胞 經免疫細胞識別且消除，，本發明之第一實施例，且 :細-種治療患有病症之個體，包括投予該個體有效調 郎或另外引起㈤細胞活素含量增加而2型細胞活素不增加 之量的麵之方法’加強治療患有腎腫瘤或黑素瘤之個 體:此係由於發明者已發現本發明之第—實施例之方法可 提尚1型細胞活素（包含IL-2)之含量。 關於燒傷後之心理塵力、手術壓力及手術前壓力，已有 研究展示壓力增加2型細胞活素產生且抑制⑶細 生。當個體經歷壓力時’免疫系統因伴隨塵力期之2型细 胞活素之產生及1型細胞活素之抑制而受到損害。因此 :發:月：第一實施例，其係針對-種治療患有病症之個 肢，包括投予該個體有效調節或另外引起i型細胞活素人 里增加而不增加2型細胞活素之量的hmb之方*，可治: 117424.doc 200800151 燒傷後之壓力、手術壓力及手術前壓 體有效增加!型細胞活素含 ，心由於投予個 旦t 3里而不增加2型細胞活素含晋夕 調節編相關之細胞活素之不平衡。i型细胞 =增加促進個體内1型細胞活素與2型細胞活素之平衡分 音本㈣之第一實施例内所包含之1型細胞活素包 /、7 ’I白素2及介白素12。本發明之第一實施例内所包含
^型細胞活素包含介白素4、介白素5、介白素職介白 素1 3。 ΙΡΝγ之—些保護性功能包含抑制病毒複製、刺激巨嗟細 胞且增強在免疫反應中自身識別所必需之細胞表面分子。 另外’需要適當含量之啊用於防感染及疾病βπ?Νγ亦斤 抗2型細胞活素IL_4之若干作用且抑制產生比_4之細胞之增 殖。因此’誘導ΙΡΝγ產生之能力有助於治療患有諸如本文 所响述之彼等病症之個體。發明者已發現]^河3可誘導 之產生，而不影響2型細胞活素之產生，且因此本發明之 方法有效治療本文所論述類型之病症。 IL-2之一些保護性功能包含誘導所有丁細胞、活化β細胞 及自然殺手細胞之增殖且藉由誘導來自丁細胞及自然殺手 細胞之殺腫瘤細胞活素來增強殺死腫瘤細胞。亦需要適當 含量之IL-2用於防感染及疾病。因此，誘導匕_2產生之能 力有助於治療患有諸如本文所論述之彼等病症之個體。發 明者已發現投予ΗΜΒ誘導IL-2之產生而不增加2型細胞活 素含量，且因此本發明之方法有效治療本文所論述類型之 n7424.doc -12- 200800151 病症 儘官亦需要適當含量之2型細胞活素IL_4用於防感染及 疾病仁1含虽升尚已與過敏症、哮喘及壓力之進一步 •展相關。因& ’治療患有如本文所描述病症之個體之能 力取決於誘導諸如ΙΡΝγ及IL_2之1型細胞活素產生之能 力亦及並不同時增加2型細胞活素（且尤其IL-4)產生之能 力此如由於已知IL_4含量增加使過敏症、哮喘及壓力進 步务展。本發明之第_實施例係針對—種治療患有病症 之個體之方法，其中投予HMB誘導IL_2及if_之產生，而 不相應增加IL-4含量。 本發明之第-實施例之另—態樣係針對—種治療患有以 1型細胞活素與㈣細胞活素不平衡為特徵之病症之個體的 方法二其包括投予該個體有效調節或另外引起旧細胞活 素含量增力Π ’而2型細胞活素含量不相應增加之量的 HMB，其中投予HMB之量為有效改善過敏症狀之量。2型 細胞活素1L·4含量升高與過敏症之進-步發展相關。但諸 如1Μ之1型細胞活素拮抗^之若干作用且抑制產生江_4 之細胞之增殖。因廿，去机 田技予個體之ΗΜΒ之量為促進！型 細胞=素與2型細胞活素平衡分佈之有效量時，本發明之 方法此夠改善過敏症症狀。 類似地，本發明係針對—種治療患有由!型細胞活素幻 型細胞活素之不平衡為特徵之病症之個體的方法，宜包括 投予該個體有效調節或另外引起1型細胞活素含量增加， 而2型細胞活素含量不相應增加之量的ΗΜΒ，其中投予 I17424.doc -13· 200800151 HMB之量為有效改善 晉e m 孝而症狀之篁。2型細胞活素江_4含 同人哮17而之進一步發展相p , 活丰㈡1 4 + 關。但諸如而丫之1型細胞 ^ 干仙且抑制產纽々細胞之增殖。 ^投予個體之議之量為促物細胞活素與2型細 ^素平衡分佈之有效量時，本發明之方法能夠改善哮喘 本發明之第一實施例之另一態樣係針對一種治療患有以 Ϊ型細胞活素與2型細胞活素^ 卞衡馮特被之病症之個體的 去’八？、包括投予該個體有效調節或另外引起⑼細胞活 ” 3 $增加，而2型細胞活素含量不相應增加之量的 ::其中投予HMB之量為有效防止_(或W内用力 手乱今里）下降之量。患重度及持續性哮喘之個體顯示低 ^百分比值，而僅患輕度及間歇性哮喘之彼等個體顯示 較南百分比值。由此’在投予有效誘導㈣細胞活素產生 而不誘導2型細胞活素產生之量的ΗΜβ以減少與㈣細胞活 素與2型細胞活素不平#分佈相關之哮喘的進_步發展 時’本發明之方法能夠防止FEVi下降。 僅經歷輕度及間歇性哮喘症狀之個體顯示大於或等於 80%之FEV々。因此，本發明之第一實施例之另一態樣係 針對一種誘導細胞活素產生，治療患有病症之個體的方 法，其包括投予該個體有效引起丨型細胞活素含量增加而2 型細胞活素含量不相應增加之量的HMB，其中投予HMB之 量為保持基本FEV1在80%以上之有效量。在經由本發明之 第一實施例之方法改變與哮喘相關之丨型細胞活素與2型細 n7424.doc -14- 200800151 不平衡分佈時，該方法能夠保持基本丨在祕以 上。 見/看本赉明之第二實施例。本發明包含一種治療患有 k敏症或具有發展過敏症之風險之個體的過敏症之方法， /方去包括杈予該個體有效預防或改善過敏症症狀之量的 基-β甲基丁酸酯。具有過敏症風險之個體包含已患過 敏症之彼等個體及遺傳性或另外易患有過敏症之彼等個 體。 如本文使用之術語”過敏症”包含花粉熱、食物過敏、過 敏性結膜炎、異位性皮膚炎、吸入物（空氣傳播之過敏原） k敏及其他常見過敏症。此等過敏症經常與接觸諸如動物 皮屑、彳匕粉、昆蟲刺傷或咬傷、家塵、家塵蟎、黴菌、一 一齡物及食物（尤其魚、蛋、牛奶及堅果）之過敏原相 關。 現參看本發明之第三實施例。本發明包含一種治療患有 哮喘或具有哮喘之風險之個體的哮喘之方法，該方法包括 才又予該個體有效預防或改善哮喘症狀之量的β_羥基曱基 丁I ®曰。具有哮喘風險之個體包含已患哮喘之彼等個體及 遺傳性或另外易患有哮喘之彼等個體。 現參看本發明之第四實施例。本發明包含一種治療具有 發展包含細菌與病毒感染、呼吸道與非呼吸道之年齡相關 感染之風險的老年個體之方法，該方法包括投予該等個體 有政IV低该等感染之風險或流行率之量的卜經基曱芙丁 酸酯。 & 117424,doc -15- 200800151 一：：本文所祂述之方法之目的，有效量之Η廳最通常在 ^1(U，包含^至^且亦包含^至⑴ Λ #乾圍内。總曰劑量可每天或在選定間歇曰以單 :、分次或連續(或半連續)給藥(例如，腸繼)來投 予。 本發明之方法較佳針對口服。 產品形式 本發明之方法可針對適於向目標群體或選定個體安全投 予有效量之咖之任何產品形式，其均係根據本文之方 法、玄寻產品包含醫藥劑型(例如，膠囊、錠劑、液體、 局部劑型等）以及營養產品。 用於本文之營養產品進一步包括月旨肪、蛋白質、碳水化 合物、確物質及維生素中之一或多者（較佳為所有者）。該 寻產品包含固體、液體、粉末及凝膠。 、適用於本文之固體營養產品形式之非限制性實例包含點 〜及膳r替代產品，其包含調配為以下各物之彼等產品： 食物棒㈣、食物條（stiek)、餅乾或麵包或蛋糕或其他供 培食品、♦㈣體、糖果、早餐縠類食品、粉末或粒狀固 體或其他微粒、點心薄片或小點心等。 適用於本文之液體營養產品形式之非限制性實例包含點 〜及膳食替代產品’諸如調配為以下各物之彼等產品：果 汁或其他酸化飲料、基於牛奶或大豆之飲料、牛奶冰琪淋 擾合飲料m、碳酸飲料、非碳酸飲料、腸道银食 之組合物等。此等液體組合物最通常調配為懸浮液或乳 117424.doc •16- 200800151 液，但亦可調配成諸如溶液、液體凝膠等之料Μ” 形式。 許多不同來源及類型之蛋白質、脂質及碳水化合物係已 知且可用於本文所描述之多種營養產品中，其限制條件為 選定營養素對於口服而言為安全且有效的且與基本及其他 所添加之成份相容。 適用於營養產品中之碳水化合物可為簡單碳水化合物、 複雜碳水化合物或其變體或組合。合適之碳水化合物之非 限制性實例包含水解或改質之澱粉或玉米殿粉、麥芽糊 精、葡萄糖聚合物、嚴糖、玉米糖漿、玉米糖装固體、^ 自米之碳水化合物、葡萄糖、果糖、乳糖、高果糖玉米： 漿、難消化之寡醣(例如果寡醣)、蜂蜜、糖醇(例如，麥芽 糖醇、赤藻糖醇、山梨糖醇）及其組合。 適用於本文之碳水化合物亦包含可溶性膳食纖維，其非 限制性實例包含阿拉伯膠(gum arabic)、羧甲基纖維素 納、瓜爾膠（guar gum)、柑橘果膠、低甲氧基果勝及高甲 氧基果膠、燕麥葡聚糖及大麥葡聚糖、角又^膠 (carrageenan)、洋車前子（psyUium)及其組合。可溶性膳食 纖維亦適於作為本文之碳水化合物來源，其非限制實例= 含燕麥殼纖維、豌豆殼纖維、大豆殼纖維、大豆 、 維、甜菜纖維、纖維素、玉米麩及其組合。 適用於營養產品中之蛋白質包含水解、部分水解或未水 解之蛋白質或蛋白質來源，且可得自任何已知或另外合商 之來源，諸如牛奶（例如，酪蛋白、乳清）、動物（例如， 117424.doc 200800151 肉、魚）、榖類（例如，来、玉米）、蔬菜（例如，大豆）或其 組合。用於本文之蛋白質亦可包含或全部或部分替代為已 知用於營養產品中之游離胺基酸，其非限制實例包含色胺 酸、缝醯胺酸、赂胺酸、甲硫胺酸、I胱胺酸、精胺酸及 其組合。 適用於營養產品中之脂肪包含椰子油、分餾之椰子油、 大豆油、玉米油、橄欖油、紅花籽油、高油酸紅花籽油、 MC丁油（中鏈甘油三酸酯）、葵花籽油、高油酸葵花籽油、 棕櫚油及棕櫚仁油、軟質棕櫚油（palm 〇lein)、菜籽油、海 產油（marine oil)、棉籽油及其組合。 在本發明之營養組合物中之脂肪、蛋白質及碳水化合物 之浪度或量可在相當程度上視特定產品形式及多種其他調 配物及目標膳食需要而變化。此等大量營養素最通常在下 表中所描述之任何熱量範圍（實施例A、6或〇内調配。 營養素 營養實施例 A Β c 奴水化合物-%總熱量 efc- H-ir 0/ Λίι 曰 --- 1-98 10-75 30-50 乃曰助-/〇乡恩熟i 1-98 20-85 35-55 蛋白質·°/❶總熱量 Ϊ98 5-70 15-35 一 备用於目標群體時，用於本文之營養組合物可進一步包 括其他可遥組伤，該等可選組份可使產品之物理、化學、 美學或加工特徵改質或充當醫藥組份或額外營養組份。許 多該等可選成份係已知或另外適用於藥膳食品（medical food)或其他言養產品或醫藥劑型中且亦可用於本文之組合 物中，其限制條件為該等可選成份對於口服而言為安全的 且與選定產品形式中之基本及其他成份相容。 117424.doc 200800151 ^可選成份之非限制性實例包含防腐劑；抗氧化劑； :化劑：緩衝劑；_外醫藥活性劑；如本文所描述之額外 呂養素甜未^，包含人工甜味劑（例如，糖精、阿斯巴 甜糖（aSpartame)、合成糖精κ、蔗糖素）’·著色劑’·調味 劑，增稠劑及穩定劑；乳化劑.；潤滑劑等。 用於本文之營養組合物可進—步包括多種其他維生素或 相關言養素中之任—者’其非限制性實例包含維生素：： 維生素D、維生素E、維生素κ、硫胺、核黃素、吡哆醇、 2素Β,2、類胡蘿葡素（例如，卜胡蘿葡素、玉米黃素、 葉黃素、番％紅素）、於驗酸、葉酸、泛酸、生物素、維 生素C、膽鹼、肌醇、鹽及其衍生物，及其組合。 用於本文之營養組合物可進一步包括多種其他額外礦物 質之任一者，其非限制性實例包含鈣、磷、鎂、鐵、鋅、 錳、銅、鈉、鉀、鉬、鉻、氯化物及其組合。 實驗 進行以下實驗以測定ΗΜΒ暴露與細胞活素產生之間的關 係。 為誘導細胞活素之產生’將自1〇個正常健康供體之周邊 血液分離之PBMC用τ細胞刺激物CD3/cd28刺激μ個小 時。使用B — lex細胞活素檢^分析細胞活素產生。
Plex技術係基於抗體-抗原互相作用，其中與針對所關注之 細胞活素之抗體共輛的螢光標記珠粒絲細胞活素與該珠 粒結合。隨後，將此珠粒-細胞活素複合物暴露於生物素 標記之镇測抗體及抗生蛋白鏈菌素_pE(藻紅素）報導分子 U7424.doc -19- 200800151 中。來自報導分子之信號與存在之細胞活素之量成正比， 由此使得細胞活素能夠量化。 在實驗中量化之每一種得自τ細胞之細胞活素描述於下 表中： 1型細胞活素 ~—-- 力、臼常2(IL-2) T細胞所有亞群之生長因子且亦促進活化B細胞之增殖 介白素12(IL-12) 誘導自負貝產生1 ,細胞活素之輔助τ細胞(Thl細胞)合成 IFNy、IL-2及腫瘤壞死因子a(TNFa)，促進淋巴介質活化殺 手細胞之產生，抑制IgE產生之合忐 干擾素γ(ΙΡΝγ) 影響細胞毒性之細胞介導機制，具有抗病毒活性及抗寄生物 活性且抑制轉型細胞之增殖 顆粒球巨噬細胞群落 刺激因子(GM-CSF) 刺激嗜中性、嗜伊紅血球及單核細胞譜系之增殖及分化且活 化此等細胞類型之成熟形式 腫瘤壞死因子 a(TNFa) 誘導腫瘤細胞之細胞溶解及細胞抑制(Cy^〇staSjS)，增強T細胞 之增殖，在IL-2存在下促進B細胞之增殖及分化 2型細胞活素 — 介白素4(IL-4) 促進活化B細胞之增殖及分化 介白素5(IL-5) 促進嗜伊紅血球之生長及分化 介白素13(IL-13) 向下調節巨噬細胞活性，降低前發炎性細胞活素產生，誘導 人單核細胞分化及B細胞分化及增殖 介白素10(IL-10) 向下調節1型細胞活素產生之抑制性細胞活素 進行t檢定（成對樣品，雙尾），其中評估大量來自培養物 (具有HMB者與無HMB者相比較）之1型細胞活素及2型細胞 活素。 隨後在以下1型細胞活素之產生中觀測到顯著劑量反應
增加：IL-2(5 mM及 10 mM HMB)、IL-12(5 mM及 1〇 mM HMB)及IFNy(5mM及1 0 mM HMB);其結果匯總於圖1中。 關於2型細胞活素產生，在暴露於1 〇 mM HMB之後發現 IL-10產生顯著減少（參見圖2)，而HMB未顯著影響^匕 CSF、TNFa、IL-4、IL-5及IL-13之產生。此等結果匯總於 圖1及圖2中。 117424.doc •20- 200800151 有利於類型1之細胞活素產生變化匯總於圖3 '圖4及圖5 中。在5 mM及1〇 mM之HMB濃度下，顯示相對於比一及 IL 10產生之產生增加，而在！ 、5 mM及1〇瓜]\4之 HMB濃度下，顯示相對於產生之乩^產生增加 •(圖3)。在5 mM及1〇 mM之HMB濃度下，顯示相對於化_
, 4、IL-5、IL-13 及IL-10 之 IL-12產生增加（圖 4)。在1〇 mM 之HMB濃度下，顯示相對於IL_4&IL_1〇2iFi^產生增 φ 加，而在5 mM及10 mM之HMB濃度下，相對 產生增加（圖5)。 數據展示HMB暴露增加1型細胞活素產生（IL_2、il_i2、 ΙΡΝγ)而減少某些2型細胞活素（化-1〇)之產生且不顯著影響 其他2型細胞活素（GC-CSF、TNFa、il_4、几_5、m)之 產生。因此，最後結果為有利於丨型細胞活素產生之〗型細 胞活素與2型細胞活素產生變化。 實例 • 以下實例說明本發明之方法之特定實施例，其包含適用 於其中之-些營養及其他產品形式。實例僅為達成說明之 目的給出且不應理解為限制本發明，此係由於在不脫離本 •發明之精神及範疇之情況下’可能對其作出許多變化。 . 下述營養組合物為適用於本發明之方法之營養產品的代 表性實例。每一者可經由製備營養乳液之習知方法來勢 備，其中-些實例描述於美國專利公開案細〇2ΐ564〇Αι 中’該專利公開案之說明書以引用的方式併入本文中。 營養液體#1(體重增益配方） 117424.doc -21 · 200800151
成份 Amt (kg) 成份 Amt (kg) 水 316 維生素DEK預混合物 0.04 超痕量/最小痕量預混合物 0.06 角叉菜膠 0.03 氯化鉀 0.072 大豆卵罐脂 0.6 擰檬酸鈉 2.89 酿蛋白鈉 15.5 石與化姜曱 0.0001 酪蛋白1弓 4.2 檸檬酸鉀 1.5 CaHMB單水合物 2.6 玉米糖漿 7.68 牛奶蛋白分離物 14 麥牙糊精 53.6 沙丁魚（Sardine)油 6.9 填酸氫二鎂 0.26 抗壞血酸 0.12 磷酸三鈣 0?99 45%之KOH溶液 0.13 氯化鎂 1.2 牛石黃酸 0.12 蔗糖 11.9 水溶性維生素預混合物 0.11 果寡醣 5.9 抗壞血基棕櫊酸酯 0.03 中鏈甘油三酸酯 2.6 氯化膽鹼 0.25 菜籽油 1.5 肉驗 0.0681 大豆油 0.87 香料#1 1.6 57%之維生素A棕櫚酸酯 0.007 香料#2 0.27 營養液體#2(低血糖指數配方） 成份 每 l5000 kg 之Amt 成份 每 l5000 kg 之Amt 水 QS 維生素c 584 gm 麥芽糊精 56 kg 氯化鉀 530 gm 酸酪蛋白 41.09 kg 氯化膽鹼 472.1 gm 果糖 28 kg 45%之KOH溶液 402.5 gm 高油酸紅花籽油 27.2 kg UTM/TM預混合物 369.3 gm 麥芽糖醇糖漿 16 kg 磷酸鉀 333 gm 麥芽糖醇 12.63 kg 肉驗 230.5 gm Fibersol 2E 8.421 kg 結冷膠(Gellan gum) 125 gm 酪蛋白酸鹽 6.043 kg 牛磺酸 100.1 gm F0S 4.607 kg 維生素E 99 gm 大豆多醣 4.3 kg 葉黃素酯(5%) 92 gm 菜籽油 3.2 kg WSV預混合物 75.4 gm 磷酸三鈣 2.8 kg 維生素DEK預混合物 65.34 gm 氯化鎂 2.4 kg 30%之β胡蘿蔔素 8.9 gm M7424.doc -22- 200800151 卵攝脂 1.6 kg 維生素A 8.04 gm 檸檬酸鈉 1.18 kg 鹽酸吡哆醇 3.7 gm 檸檬酸鉀 1.146 kg 氯化鉻 1.22 gm 氫氧化鈉 1.134 kg 葉酸 0.64 gm 填酸鎂 1.028 kg 碘化鉀 0.20 gm 鈣HMB單水合物 5.7 kg 氰鈷維生素 0.013 gm m-肌醇 914 gm 維生素C 584 gm 營養液體#3(嬰兒配方） 成份 每 771 kg 成份 每 771 kg 原料PIF漿料 最終摻混物 高油酸紅花籽油 40.7 kg PIW漿料 251kg 大豆油 24.4 kg PIF漿料 53 kg MCT油 16.3 kg MIN漿料 12.6 kg 卵磷脂 840.2 g 氯化納 127.4 g 單酸甘油酉旨 840.2 g 蔗糖 77.6 kg 角叉菜膠 508.9 g 磷酸三鈣 2.5 kg 酪蛋白酸鹽 32.8 kg 水 167 kg 原料DSV漿料 原料WSF溶液 DEK預混合物 83.3 g 水 31.7 kg 維生素A 7.1 g 擰檬酸鉀 3.74 g 葉黃素酯(5%) 92 g UTM/TM預混合物 172.2 g 原料PIW漿料 WSV預混合物 134.1 g 水 530 kg m-肌醇 176.7g 酩·蛋白酸鹽 11.3 kg 牛石黃酸 145.5 g 乳清蛋白 11.9 kg L-肉驗 34.92 g 原料MIN漿料 氣化膽驗 638.7 g 水 18 kg 原料抗壞血酸溶液 纖維素膠 1696 g 水 18.6 kg 鈣HMB單水合物 4.4 kg 抗壞血酸 550.0 g 氯化鎂 2.7 kg 45%之 KOH 341 g 氯化鉀 1,0 kg 原料香草溶液 檸檬酸鉀 2.7 kg 水 38.5 kg 填化舒 0.25 g 香草香料 4.3 kg 磷酸氫二鉀 1.45 kg
營養液體#4(營養補充劑）
Ii7424.doc •23- 200800151
成份 每 l5000 kg 成份 每 l5000 kg 水 QS 氣化鎂 55 8 gm 玉米糖漿 33 kg 香草香料 544 gm 麥芽糊精 28 kg 氯化鈉 272 gm 蔗糖 19.4 kg 角叉菜膠 227 gm 酪蛋白酸鹽 8.7 kg 氣化膽驗 218 gm 鈣HMB單水合 物 5.7 kg UTM/TM預混合物 165 gm 高油酸紅花籽油 4.1 kg 氯化鉀 146 gm 菜籽油 4.1 kg 抗壞血酸 145 gm 大豆蛋白 3.7 kg 檸檬酸鈉 119 gm 乳清蛋白 3.2 kg 氫氧化鉀 104 gm 酪蛋白酸鹽 2.9 kg 葉黃素(5%) 46 gm 玉米油 2.0 kg WSV預混合物 33 gm 磷酸三鈣 1.4 kg 維生素DEK預混合物 29 gm 擰檬酸鉀 1.3 kg 維生素A 3 .7 gm 磷酸鎂 952 gm 蛾化_ 86 meg 卵填脂 658 gm 營養液體#5(哮喘及過敏症配方） 成份 kg/1000 kg 成份 kg/1000 kg 成份水 Q.S. 天然維生素E 0.645 琉璃苣油 61.1 微米尺寸化磷酸三鈣 0.631 海產油 53.4 生育酚-2抗氧化劑 0.600 牛奶蛋白分離物 30.4 牛磺酸 0.456 蔗糖 11.7 香草 0.400 乳清蛋白濃縮物 8.41 2 5 %之蔗糖素溶液 0.375 阿拉伯膠 8.00 硫酸鋅 0.251 鈣HMB單水合物 5.7 抗壞血基棕櫚酸酯 0.143 大豆卵填脂 4.77 氣化鈉 0.143 纖維素膠 4.00 合成糖精K 0.0750 擰檬酸鉀 2.64 硫酸銅 0.0177 橙味奶油香料 2.50 FD&C 紅#3 0.0150 抗壞血酸 1.13 B胡蘿蔔素30% 0.00992 薑黃粉 1.00 維生素A棕櫚酸酯 0.00315 擰檬酸鈉 0.901 #目酸鈉 0,000529 45%之KOH溶液 0.799 硒酸鈉 0.000441 橙油 0.750 117424.doc 24- 200800151 營養粉末#6(運動配方） 成份名稱 每 1000 kg 之量 成份名稱 每 1000 kg 之量 乳清蛋白濃縮物 282.051 kg 氯化鉀 5.128 kg 酿蛋白釣 192.308 kg 鹽 3.205 kg 麥牙糊精 165.416 kg 三仙膠(Xanthan Gum) 3.205 kg 牛奶蛋白分離物 138.782 kg 重酒石酸膽鹼，41%之膽鹼 2.782 kg 荷式可可(Dutch Cocoa) 10/12 76.932 kg 合成糖精K 2.718 kg 葵花籽油奶精 21.474 kg 香草 1.923 kg Myoplex油預摻合物 19.231 kg 無水填酸氫二納 1.667 kg 巧克力奶油(Chocolate Cream) 15.256 kg MicroChill WPI 1.282kg 鈣HMB單水合物 13.157 kg β胡蘿蔔素1%CWS 1.128 kg 燕麥纖維 10.897 kg 蔗糖素 692.3 g 磷酸三鈣 8.526 kg 檸檬酸鉀，38%之鉀 641.0 g 維生素礦物質預摻合物 8.462 kg α酮戊二酸 321.0 g 磷酸氫二鉀 8.333 kg 卵白蛋白粉末 321.0 g 純黑巧克力 7.051 kg L-麩醯胺酸 321:0 g 角叉菜膠CSM2 6.474 kg 牛績酸 321.0 g
工作實例I
給予在春季患季節性過敏症之28歲個體0.25-1 g HMB(營養液體#5)，一週四次，歷時一年。季節性過敏症 之症狀在下一年春季得以減輕。
工作實例II 投予通常每年哮喘惡化四次之30歲白種男性1-10 g HMB(營養液體#5)，一週四次，歷時一年。惡化頻率減少 至一年一次。
工作實例III 投予已經受對於卵巢癌之化學療法之45歲女性2-1 0 g HMB(營養液體# 1 )，一週四次，歷時一年。一年以後，卵 117424.doc -25- 200800151 果癌未復發。
工作實例IV 投予經診斷患有腎腫瘤且已對其進行治療之50歲男性 750 mg HMB(膠囊），一週四次，歷時—玍丄加 ^ ； T平。六個月以後， 腫瘤未擴散至該個體身體之其他部分。
工作實例V 投予經診斷患有黑素瘤且已對其進行治療之42歲女性i 鲁 g HMB(營養液體#1)，一週4次，歷時_年。六個月以後， 黑素瘤未擴散至該個體身體之其他部分。
工作實例VI 投予由於燒傷而患重度心理壓力症狀之37歲男性5〇〇 mg(營養液體#ι)ΗΜΒ，一週4次，歷時一年。一年以後， 心理壓力症狀減輕。
工作實例VII 投予患手術壓力症狀之29歲女性200 mg HMB(營養液體 • #2)，一週7次，歷時2個月。兩個月以後，手術壓力症狀 減輕。
工作實例VIII 在個體之預定手術前，投^患手術前壓力症狀之25歲男 !± 20 0 mg HMB(膠囊），一天一次，歷時3週。3週末，手術 前壓力症狀減輕。
工作實例IX 對患中度㈣性哮喘之24歲男性進行賴以測定該個體 之FEV!百刀比值且記錄該值。隨後，投予該個體5·〗〇 g II7424.doc -26- 200800151 HMB (營養液體#5)，一週4次，歷時一企 止^ 年。一年以後，該 個體之FEVi未降低且哮喘症狀減輕。 對患輕度間歇性哮喘之33歲諸進行賴以敎該個體 之顺,百分比值且記錄83%之值。隨後，投予該個體⑸ g HMB(營養液體#5)，一週4次，歷時_年。一年以後，泫 個體之FEV!保持在80%以上且哮喘症狀減輕。 ，〇
工作實例XI 具有季節性過敏症家族史之14歲女性不展示患季節性過 敏症之徵象。隨後，投予該個體g hmb(營養液體 #_3)，—天一次，歷時6個月。六個月以後，該個體仍不展 示患季節性過敏症之徵象。
工作實例XII Λ具有哮喘家族史之16歲男性不展示患哮喘症狀之徵象。 投予該個體250 mg ΗΜΒ(營養液體#4)，一天一次，歷時6 個月。六個月以後，該個體仍不展示患哮喘症狀之徵象。
工作實例XIII 在對肺炎進行習知治療及自肺炎康復之後，投予72歲男 性250 mg HMB(營養液體#1)一天一次，歷時6個月。在彼 \ /gj 日 …、 ^間’該個體維持無呼吸道感染，包含肺炎之任 何復發。.
工作實例XIV 歲男〖生進行紐約馬拉松（New York Marathon)訓練。 在/、圳練期間及事後3個月，其每日服用兩份營養配方 117424.doc -27- 200800151 #6(每份含有1公克HMB)。與其上一年之經歷相反，其在 此回強度訓練方案期間未經歷任何呼吸道感染（該等感染 反映已知與極度體能訓練計劃相關之免疫抑制）。 【圖式簡單說明】 圖1匯總展示HMB對來自同時用CD3/CD28刺激24小時之 周邊血液單核細胞之1型細胞活素（IL-2、IL-12、IFNy、 TNFa、GM-CSF)產生的影響之實驗數據（*p<〇〇5，成對樣 品，2尾t檢定，與無者比較）。 圖2匯總展示HMB對來自同時用CD3/CD28刺激％小時之 周邊血液單核細胞之2型細胞活素（IL-4、IL-5、IL-10、IL- 13)產生的影響之實驗數據（*Ρ<〇·〇5，成對樣品，2尾t檢 定’與無HMB者比較）。 圖3匯總展*HMB對來自同時用cd3/cd28刺激以小時之 周邊血液單核細胞之1型細胞活素（IL-2)與2型細胞活素（11^ 4*、比'5、、IL_10)之比率的影響之實驗數據 (p 0.0 5成對樣品，2尾t檢定，與無HMB者比較）。 圖4匯總展示HMB對來自同時用CD3/CD28刺激24小時之 周邊血液早核細胞之丨型細胞活素（1]^12)與2型細胞活素 ( L 5、IL-13、IL-10)之比率的影響之實驗數據 (p<0.05，成對樣品，2尾丨檢定，與無^^^者比較）。 圖5匯總展不HMB對來自同時用CD3/CD28刺激24小時之 周邊血液早核細胞之1型細胞活素（IFNY)與2型細胞活素 (IL-4、IL-5、ττ 1 η ττ IL-13、IL-IO)之比率的影響之實驗數 (氺 p < 0.0 5，jk #_l ^ 。。 T樣口口，2尾t檢定，與無HMB者比較）。 117424.doc -28-

Claims (2)

  1. 200800151 十、申請專利範圍： 1 · 一種治療—患有以1型έ田始坏i人0 素含！與2型細胞活素含量 有針為特徵之病症之個體的方法’其包括投予該個體 ^之β-經基♦曱基丁酸s旨以調節該i型細胞 型細胞活素產生之不平衡。 亨^ 活:之方法，其中該1型細胞活素含量與2型細胞 加:、3量之比率係藉由投予卜羥基I曱基丁酸酯來增
    求員a之方法，其中該1型細胞活素含量係藉由投予 L基I曱基丁酸酯來增加而2型細胞$素含量 加。 4. 如清求項2之方法’其中該有效量之β-羥基-β-甲基 酯在每曰0.5 g至1〇 g範圍内。 丁酸 5.
    ^求項2之方法’其中該卜經基4甲基丁酸耗作為進 -步包括脂肪、蛋白質及碳水化合物中之一或多者之營 養產品來投予。 6. 7. 士明求項1之方法，其中該病症為過敏症。 士明求項6之方法，其中該卜羥基·ρ_曱基丁酸酯之量有 效改善過敏症狀。 8·如凊求項1之方法，其中該病症為哮喘。 9· 士明求項8之方法，其中該β_羥基_β•曱基丁酸酯之量有 效改善哮喘症狀。 长員8之方法，其中該β_經基_β·甲基丁酸酯之量有 效防止FEVr下降。 117424.doc 200800151 η·如請求項8之方法，其中該卜羥基 ρ甲基丁酸酯之量足 以保持基本FEV丨在80%以上。 12. 如請求項丨之方法，其中該病症為癌症。 13. 如請求項丨之方法，其中該丨型細胞活 ,0 素為干擾素-γ或介 白素2，且該2型細胞活素為介白素4。
  2. 14. Hf項2之方法’其中該1型細胞活素為干擾素_γ、介 或介白素12且該2型細胞活素為介白素4、介白素 5、介白素13或介白素1〇。 、 15· —種治療一患有過敏症或 I展過敏症之風險之個體 的過敏症之方法，該方 装β 方法包括杈予该個體有效量之卜羥 基-β-甲基丁酸酯。 16·如請求項15之方法，复 ，、中忒β-搜基曱基丁酸酯係作為 進一步包括脂肪、蛋白皙芬石山ρ &人t 白貝及石反水化合物中之一或多者之 :養產品投予。. 17·如請求項16之方法，苴 中该有效置之β-羥基-β-曱基丁酸 酉曰在母曰0.5 g至1〇 g範圍内。 —°療I有孝喘或具有發展哮喘之風險之個體的哮 方去忒方去包括投予該個體有效量之卜羥基甲 基丁酸酯。 H T 1 9 ·如請求項1 §之方、土 、 、 ’其中該β-羥基_β_甲基丁酸酯係作為 進步包括脂肪、蛋白質及碳水化合物中之一或多者 營養產品投予。 月长貝19之方去，其中該有效量之Mf基·β·甲基丁酸 s旨在每日…至1Gg範圍卜 _夂 117424.doc 200800151 21. 之老年個體的感染風險之 有效量之β-羥基-β-甲基丁 一種降低具有發展感染之風險 方法，該方法包括投予該個體 酸酯。 22· 如請求項2 1之方法 進一步包括脂肪、 營養產品投予。 ’其中該β-羥基-β-甲基丁酸酯係作為 蛋白質及碳水化合物中之一或多者之
    23 _如明求項22之方法，其中該有效量之β_經基甲基丁酸 酷在每曰0.5 g至10 g範圍内。
    117424.doc
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