JP4787159B2 - 抗ストレス剤 - Google Patents
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Description
(1) 3−O−α−D−グルコピラノシル−D−グルコースを構成単位として含有する糖類を有効成分とすることを特徴とする抗ストレス剤、
(2) ストレスによる免疫機能低下の抑制剤であることを特徴とする上記(1)記載の抗ストレス剤、
(3) ストレスによる免疫担当細胞の細胞増殖低下の抑制剤であることを特徴とする上記(1)記載の抗ストレス剤、
(4) ストレスによるサイトカイン産生低下の抑制剤であることを特徴とする上記(1)記載の抗ストレス剤、
(5) ストレスによる免疫担当細胞のアポトーシスの抑制剤であることを特徴とする上記(1)記載の抗ストレス剤、
(6) 慢性ストレスによる2次症状の改善または/および予防剤であることを特徴とする上記(1)記載の抗ストレス剤、
(7) 慢性ストレスによる2次症状が糖質コルチコイドに起因するものであることを特徴とする上記(6)記載の抗ストレス剤、
(8) 糖類がニゲロオリゴ糖であることを特徴とする上記(1)〜(7)のいずれかに記載の抗ストレス剤、
(9) ニゲロオリゴ糖がニゲロース、ニゲロシルグルコースおよびニゲロシルマルトースからなる群から選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする上記(8)記載の抗ストレス剤、および
(10) 飲食品であることを特徴とする上記(1)〜(9)のいずれかに記載の抗ストレス剤、に関する。
(11) 3−O−α−D−グルコピラノシル−D−グルコースを構成単位として含有する糖類の有効量を、哺乳動物に投与又は摂食、あるいは飲食させることを特徴とするストレスの予防又は治療方法、
(12) 3−O−α−D−グルコピラノシル−D−グルコースを構成単位として含有する糖類の有効量を、哺乳動物に投与又は摂食、あるいは飲食させることを特徴とするストレスによる免疫機能低下の予防又は治療方法、
(13) 3−O−α−D−グルコピラノシル−D−グルコースを構成単位として含有する糖類の有効量を、哺乳動物に投与又は摂食、あるいは飲食させることを特徴とするストレスの予防又は治療方法、
(14) 3−O−α−D−グルコピラノシル−D−グルコースを構成単位として含有する糖類の有効量を、哺乳動物に投与又は摂食、あるいは飲食させることを特徴とするストレスによるサイトカイン産生低下の予防又は治療方法、
(15) 3−O−α−D−グルコピラノシル−D−グルコースを構成単位として含有する糖類の有効量を、哺乳動物に投与又は摂食、あるいは飲食させることを特徴とするストレスによる免疫担当細胞のアポトーシスの予防又は治療方法、
(16) 3−O−α−D−グルコピラノシル−D−グルコースを構成単位として含有する糖類の有効量を、哺乳動物に投与又は摂食、あるいは飲食させることを特徴とする慢性ストレスによる2次症状の予防又は治療方法、
(17) 慢性ストレスによる2次症状が糖質コルチコイドに起因するものであることを特徴とする上記(16)記載の予防又は治療方法、
(18) 糖類がニゲロオリゴ糖であることを特徴とする上記(11)〜(17)のいずれかに記載の予防又は治療方法、および
(19) ニゲロオリゴ糖がニゲロース、ニゲロシルグルコースおよびニゲロシルマルトースからなる群から選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする上記(18)記載の予防又は治療方法、関する。
(20) ストレスを予防又は治療する医薬又は飲食品の製造のための3−O−α−D−グルコピラノシル−D−グルコースを構成単位として含有する糖類の使用、
(21) ストレスの予防又は治療が、ストレスによる免疫機能低下抑制であることを特徴とする上記(20)記載の使用、
(22) ストレスの予防又は治療が、ストレスによる免疫担当細胞の細胞増殖低下抑制であることを特徴とする上記(20)記載の使用、
(23) ストレスの予防又は治療が、ストレスによるサイトカイン産生低下抑制であることを特徴とする上記(20)記載の使用、
(24) ストレスの予防又は治療が、ストレスによる免疫担当細胞のアポトーシス抑制であることを特徴とする上記(20)記載の使用、
(25) ストレスの予防又は治療が、慢性ストレスによる2次症状の改善又は予防であることを特徴とする上記(20)記載の使用、
(26) 慢性ストレスによる2次症状が糖質コルチコイドに起因するものであることを特徴とする上記(25)記載の使用、
(27) 糖類がニゲロオリゴ糖であることを特徴とする上記(20)〜(26)のいずれかに記載の使用、
(28) ニゲロオリゴ糖がニゲロース、ニゲロシルグルコースおよびニゲロシルマルトースからなる群から選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする上記(27)記載の使用、および
(29) 3−O−α−D−グルコピラノシル−D−グルコースを構成単位として含有する糖類を含有する組成物を収納したパッケージであって、抗ストレス剤として使用し得るかまたは使用すべきであることを記載したラベルまたは書類を含む商業的パッケージ、
に関する。
本発明の抗ストレス剤は、例えばストレスにより免疫機能等が低下するのを抑制することができる。特に本発明の抗ストレス剤は、ストレスが持続する慢性ストレスの場合に好ましく用いることができる。本発明の抗ストレス剤が慢性ストレスの場合に用いられると、例えば慢性ストレスに応答して持続的に分泌される糖質コルチコイド(例、コルチゾール、コルチコステロン、コルチゾン等)などに起因する、例えばサイトカインの産生の低下や免疫担当細胞のアポトーシス、免疫担当臓器の萎縮などを抑制することができる。
本発明の抗ストレス剤は、慢性ストレス時に分泌される糖質コルチコイドの生体にとっての不利益な作用、例えば感染防御能の低下や創傷治癒の遅延または代謝障害等を改善または予防できる。
前記糖類の有効量とは、上記抗ストレス剤の糖類の摂取量と同じ量を意味する。
本発明の予防又は治療方法が適用されるストレスとしては、生理学的に動物に有害なストレッサーにより引き起こされる生物学的な緊張状態の現象の一切が包含されるが、特にサイトカイン産生の低下を伴うストレス、免疫担当細胞のアポトーシスを伴うストレス等が挙げられる。
前記サイトカインとしては、例えばインターロイキン1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27、TNF(腫瘍壊死因子)−αおよびβ、インターフェロン−α,βおよびγ等が挙げられる。免疫担当細胞としては、Bリンパ球、Tリンパ球、単球、マクロファージおよび棒状細胞等が挙げられる。
また、慢性ストレスの2次症状としては、感染防御能の低下、創傷治癒の遅延、代謝障害の外、循環器系障害(例.胸苦しさ、動悸、不整脈等)、消化器系障害(例.食欲不振、胃痛、吐き気、胃潰瘍、便秘、下痢)、肩凝り、頭痛、めまい、浮遊感、眼精疲労、全身倦怠感、うつ病等が挙げられる。
本発明の予防又は治療方法は、前記ストレスを緩解し、ストレスに伴うサイトカイン産生の低下を抑制し、免疫応答細胞のアポトーシスを抑制するので、生体防御機構を活性化し、生体内の恒常性を維持できる。
なお、実施例において使用される略号は以下を示す。
PBS:リン酸緩衝生理食塩溶液
ConA:コンカナバリンA
PHA:フィトヘムアグルチニン
DEX:デキサメタゾン
WST−1:2−(4−ヨードフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−5−(2,4−ジスルホフェニル)−2H−テトラゾリウム・モノソディウム塩
1−methoxy PMS:1−メトキシ−5−メチルフェナジニウムメチルスルフェート
IFN−γ:インターフェロン−γ
ELISA法:酵素免疫測定法
HRP:西洋ワサビペルオキシダーゼ
IL−4:インターロイキン−4
IL−10:インターロイキン−10
IL−12:インターロイキン−12
NK細胞:ナチュラルキラー細胞
DNA:デオキシリボ核酸
LPS:リポポリサッカライド
TNF−α:腫瘍壊死因子
成人男子から得た血液をPBSで2倍に希釈した後、Ficoll−Paque Plus溶液(アマシャム社製)に静かに加えて重層(PBS2倍希釈血液:Ficoll−Paque Plus溶液=4:3)し、400×g、20℃、40分間の条件にて遠心分離を行った。中間層に存在する単核球画分を回収し、この単核球画分に単核球画分の10倍量のPBSで2度洗浄を行った。得られた単核球をRPMI1640培地(GIBCOBRL社製)に懸濁させ末梢血単核球浮遊液を得た。末梢血単核球浮遊液の細胞数を自動血球計測装置(シスメックス株式会社製、CDA−500型)で測定した後、細胞数が2.0×106個/mLの濃度になるようにRPMI1640培地に懸濁させた。この懸濁液を96穴組織培養プレートに1穴あたり50μL播種した。播種した懸濁液に、RPMI1640培地に溶解したConAあるいはPHAを各々最終濃度2.0μg/mLまたは5.0μg/mLとなるように1穴あたり50μL添加した。ConAまたはPHAの添加と同時に、RPMI1640培地に溶解したDEXおよびニゲロースを各々最終濃度10nMおよび0μg/mL〜100μg/mLとなるようにそれぞれ1穴あたり50μL添加した。培養プレートは、5%炭酸ガス培養器内で、37℃にて、24時間培養した。培養終了4時間前にWST−1(株式会社同仁化学研究所製)を10mMの濃度となるよう0.4mM 1−methoxy PMS(株式会社同仁化学研究所製)に溶解した液を1穴あたり10μL添加して、培養終了時に測定波長450nm、参照波長630nmの吸光度を測定した。結果を表1に示した。
ConAおよびPHAの刺激により誘導される単核球細胞としては免疫に関与する例えばT細胞等が挙げられる。上記結果は、ストレス時、特に慢性ストレス時に持続的に分泌される糖質コルチコイドによる免疫に関与する例えばT細胞等の細胞増殖の低下をニゲロースが抑制することを示すものである。
(a)実施例1と同様に成人男子の血液から単核球を調製し、単核球5.0×105個/mLの濃度で培養を開始した。実施例1と同様に培養液に、細胞刺激因子であるConAあるいはPHAをそれぞれ最終濃度が2.0μg/mLまたは5.0μg/mLとなるよう1穴あたり50μL添加し、サイトカイン産生を誘導した。ConAまたはPHAの添加と同時に、DEXおよびニゲロースを各々最終濃度が10nMおよび0μg/mL〜100μg/mLになるようにそれぞれ1穴あたり50μL添加して、5%炭酸ガス培養器内で、37℃にて、24時間培養した。培養終了後、培養上清中のIFN−γ量をELISA法により測定した。結果を表2に示した。
ELISA法による測定方法は下記のとおりである。
マウス抗ヒトIFN−γ抗体(Endogen社製)をホウ酸緩衝液で2μg/mLに調製した溶液を96穴ELISAプレートに1穴あたり50μL加え、4℃で1日間放置し各穴にマウス抗ヒトIFN−γ抗体を付着させた。上記培養上清をマウス抗ヒトIFN−γ抗体を付着させたELISAプレートに1穴あたり50μL加え室温で90分間放置し、培養上清中のIFN−γをプレートに付着したマウス抗ヒトIFN−γ抗体と結合させた。プレートを洗浄後、ビオチン化標識したマウス抗ヒトIFN−γ抗体(Endogen社製)をホウ酸緩衝液で0.5μg/mLに調製し、1穴あたり100μL添加し、プレートに付着したマウス抗ヒトIFN−γ抗体と結合したIFN−γと結合させた。結合しなかったビオチン化標識したマウス抗ヒトIFN−γ抗体を洗浄後、ホウ酸緩衝液で1000倍希釈したAvidin−HRP(BD PharMingen社製)を1穴あたり100μL加え、IFN−γと結合したビオチン化標識マウス抗ヒトIFN−γ抗体と結合させた。過剰のAvidin−HRPを洗浄後、過酸化水素0.006V/V%とオルトフェニレンジアミン0.1W/V%を含有するリン酸緩衝液を1穴あたり100μL加え、室温で15分間反応させた後1.5N硫酸で反応を停止させた。マイクロプレートリーダーで測定波長492nm、参照波長630nmの吸光度を測定し、リコンビナントIFN−γで作成した標準曲線から、培養上清中のIFN−γの濃度を求めた。
IL−12は、NK細胞の活性化等の免疫調節機能に関与するサイトカインであり、またIFN−γはウイルスに感染した際、生体を守るために体内で作られ、白血球やリンパ球などの免疫に関与してウイルスの増殖を抑える作用を有するサイトカインである。このことは、ストレス時、特に慢性ストレス時に持続的に分泌される糖質コルチコイドによる免疫に関与するサイトカインであるIL−12やIFN−γの産生の低下をニゲロースが抑制することを示すものである。
実施例1と同様に成人男子の血液から単核球を調製し、5.0×105個/mLの濃度で実施例1と同様に培養を開始した。培養液に、細胞刺激因子であるConAあるいは溶連菌製剤OK−432(ピシバニール;中外製薬株式会社製)をそれぞれ最終濃度が2.0μg/mLまたは1.0μg/mLの濃度となるよう添加した。このとき、各培養群にニゲロースを1.0μg/mL、10μg/mLの濃度になるように添加し、いずれの培養群もニゲロース非添加の対照群を設けた。5%炭酸ガス培養器内で、37℃にて、24時間培養した。培養終了後アポトーシス細胞のみを特異的に検出できるssDNA Apoptosis ELISA Kit(Chemicon International,Inc.製)によりアポトーシス細胞を固定し、DNA変性剤処理後、染色し、吸光度(415nm)を測定し、アポトーシスの程度を数値化した。結果を表4に示した。
このことは、ストレス時、特に慢性ストレス時に持続的に分泌される糖質コルチコイドによって引き起こされるアポトーシスに対してニゲロースの有用性を示すものである。特にストレスによるアポトーシスの影響を受けやすい高齢者における、ニゲロースの有用性が示唆された。
雌性のBALB/cマウス(8週齡)を、市販飼料で飼育した群(対照群)、および市販飼料にニゲロオリゴ糖液糖(ニゲロS:ニゲロオリゴ糖含有量30.8重量%;武田食品工業株式会社製)を5重量%の濃度で添加した飼料で飼育した群(ニゲロオリゴ糖群)に分けた。飼育1週目に、対照群およびニゲロオリゴ糖群中の各半数のマウスに対して生理食塩水を、残りの各半数に対してDEX(200μg/マウス)を腹腔内投与した。その24時間後に各マウスの胸腺および脾臓を摘出して、摘出した胸腺および脾臓の重量を測定した。結果を表5に示した。
ニゲロオリゴ糖の効果を検証する前に、予備試験として、DEXによるサイトカイン産生能低下を確認する目的で、14週齡、雌性のBALB/cマウスにDEX(60μg/マウス)を腹腔内投与した。DEX投与前および投与24時間後にBALB/cマウスの脾臓を摘出し、脾臓細胞を常法により調製した。調整した脾臓細胞をRPMI1640培地に5.0×106個/mLの濃度になるように懸濁し、この懸濁液を96穴組織培養プレートに1穴あたり100μL播種し、さらに、細胞刺激因子である(1)PHAを最終濃度12.5μg/mLあるいは(2)LPSを最終濃度20μg/mLになるようにRPMI1640培地に溶解した溶液を1穴あたり100μL加えた。5%炭酸ガス培養器内で37℃にて、24時間培養し、培養上清中のサイトカインの濃度、前記(1)に関してはIL−4およびIFN−γを、前記(2)に関してはIL−10およびTNF−αをELISA法により測定した。IFN−γについては、実施例2に記載のELISA法に基づいて測定した。IL−4、IL−10およびTNF−αについては、実施例2に記載のELISA法のIFN−γの代わりにIL−4、IL−10またはTNF−αを用い、他は実施例2に記載のELISA法と同様に測定した。結果を表6に示した。
ここで、DEX投与マウスのサイトカイン産生率(%)を下記式により算出した。
サイトカイン産生率(%)=(A/B)×100
A:DEXの腹腔内投与24時間後に摘出した脾臓細胞の培養上清中のサイトカイン濃度
B:DEXの腹腔内投与前に摘出した脾臓細胞の培養上清中のサイトカイン濃度
DEX投与マウスのサイトカイン産生率を表6に示した。
Claims (8)
- 3−O−α−D−グルコピラノシル−D−グルコースを構成単位として含有する糖類を有効成分とすることを特徴とする糖質コルチコイドに起因する免疫機能低下の予防または治療剤。
- 免疫機能低下が、免疫担当細胞の細胞増殖低下、サイトカイン産生低下および免疫担当細胞のアポトーシスからなる群から選ばれる少なくとも1つであることを特徴とする請求項1記載の予防または治療剤。
- 糖類がニゲロオリゴ糖であることを特徴とする請求項1または2に記載の予防または治療剤。
- ニゲロオリゴ糖がニゲロース、ニゲロシルグルコースおよびニゲロシルマルトースからなる群から選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請求項3記載の予防または治療剤。
- 糖質コルチコイドに起因する免疫機能低下の予防または治療剤の製造のための3−O−α−D−グルコピラノシル−D−グルコースを構成単位として含有する糖類の使用。
- 免疫機能低下が、免疫担当細胞の細胞増殖低下、サイトカイン産生低下および免疫担当細胞のアポトーシスからなる群から選ばれる少なくとも1つであることを特徴とする請求項5記載の使用。
- 糖類がニゲロオリゴ糖であることを特徴とする請求項5または6に記載の使用。
- ニゲロオリゴ糖がニゲロース、ニゲロシルグルコースおよびニゲロシルマルトースからなる群から選ばれる少なくとも1種であることを特徴とする請求項7記載の使用。
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