JP3396129B2 - 免疫賦活剤 - Google Patents
免疫賦活剤Info
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ゴ糖類を有効成分とする免疫賦活剤に関する。
ノシル−D−グルコースを構成単位として含む糖類がい
くつか知られている。例えば、3−O−α−D−グルコ
ピラノシル−D−グルコースを構成糖として含む多糖と
して、アスペルギルス・ニガー(Aspergillus niger)
の菌糸中に含有されるニゲラン、そのニゲランの部分酸
加水分解等によって得られるα−D−グルコピラノース
−(1→3)−α−D−グルコピラノース−(1→4)
−α−D−グルコピラノース−(1→3)−α−D−グ
ルコース(以下、ニゲランテトラサッカライドと称す
る)をはじめとする様々な3−O−α−D−グルコピラ
ノシル−D−グルコースを構成単位として含有するオリ
ゴ糖、さらには、上記のニゲランの加水分解によっても
得ることが可能であり、また、蜂蜜、麹汁、ビール等に
も含有される、ニゲロースと称される3−O−α−D−
グルコピラノシル−D−グルコース(図解糖質便覧 7
0頁)などである。しかし、これらの糖類が免疫賦活効
果を有することは未だ報告されていない。
ビ、ウイルスなどの微生物による感染や、腫瘍に対する
防御に重要な役割を果しており、その主要な機構は、T
リンパ球およびBリンパ球が、これらの微生物や腫瘍
を、抗原受容体を介して認識することにより刺激を受
け、抗原特異的に活性化し、これらの異物を排除する能
力を高めることである。常に微生物に曝され、また、細
胞が変異している生体内では、こうしたTリンパ球およ
びBリンパ球の活性化は常時起こっている。また、抗原
特異的な活性化の他に、Tリンパ球およびBリンパ球の
活性化には、菌体成分やレクチン等を認識する受容体を
介する抗原非特異的な活性化がある。抗原特異的および
抗原非特異的のいずれの活性化においても、他からの刺
激、すなわち、共刺激が加わるとTリンパ球およびBリ
ンパ球の活性化はさらに上昇する。現在の免疫賦活剤
は、免疫担当細胞を非特異的に活性化することにより、
微生物感染および腫瘍に対する生体の防御機構を高めて
いるが、有効性において満足しうるものは少なく、ま
た、これらの免疫賦活剤は、単独で免疫担当細胞を活性
化するため、生体にとって好ましくない免疫応答を誘導
し、種々のアレルギー反応の憎悪をはじめとする副作用
を引き起こす。
用が高く、さらに他の免疫賦活物質と併用することによ
り、より強い免疫賦活作用を示し、副作用がなく、食品
にも利用可能な免疫賦活剤を提供することを目的とす
る。
疫に関して研究を重ねる間に、3−O−α−D−グルコ
ピラノシル−D−グルコースを構成単位として含有する
糖類が、リンパ球共刺激作用を示すことを見いだした。
さらに詳しくは、3−O−α−D−グルコピラノシル−
D−グルコースを構成単位として含有する糖類は、抗原
受容体を介する刺激により活性化されたTリンパ球およ
びBリンパ球の活性をさらに上昇させ、また、菌体成分
またはレクチンを認識する受容体を介する刺激により、
抗原非特異的に活性化されたTリンパ球およびBリンパ
球の活性をさらに上昇させることが判明した。しかし、
3−O−α−D−グルコピラノシル−D−グルコースを
構成単位として含有する糖類単独ではTリンパ球および
Bリンパ球を活性しなかった。
シル−D−グルコースを構成単位として含有する糖類
は、抗原受容体を介するTリンパ球およびBリンパ球の
活性化を上昇させることから、生体内で常時起こってい
る微生物および腫瘍細胞に対する排除反応を高め、単独
でTリンパ球およびBリンパ球を活性しないことから、
生体にとって好ましくない免疫応答を誘導せず、抗原非
特異的なTリンパ球およびBリンパ球の活性化上昇させ
ることから、他の免疫賦活剤との併用が有効であり、3
−O−α−D−グルコピラノシル−D−グルコースを構
成単位として含有する糖類が、副作用がなく常用に適し
た免疫賦活剤であることを見いだし、本発明を完成する
に至った。
ルコピラノシル−D−グルコースを構成単位として含有
する糖類を有効成分とする免疫賦活剤を提供するもので
ある。
る3−O−α−D−グルコピラノシル−D−グルコース
を構成単位として含有する糖類は、上記したニゲロー
ス、ニゲランテトラサッカライド、ニゲロトリオースか
ら選ばれる糖類であり、これらは単独でも、2種以上の
併用または混合でもよい。
を、自体公知の食品あるいは食品成分、医薬担体または
賦形剤と自体公知の方法で合して、免疫力を高める食品
や医薬品とすることができる。用いる食品あるいは食品
成分、医薬担体または賦形剤は特に限定でするものでは
なく、目的とする免疫賦活剤の具体的用途に応じて当業
者が適宜選択できる。また、免疫賦活剤の形態も特に限
定する物ではなく、具体的用途に応じて、種々の個体や
液体の形態とすることができる。本発明の免疫賦活剤
は、特に、リンパ球共刺激作用、とりわけ、Tリンパ球
共刺激作用、Bリンパ球共刺激作用を発揮させるために
使用でき、医薬として用いる場合、経口または非経口投
与することができ、その投与量は、例えば、経口投与の
場合、成人に対して1日当たり、有効成分として4mg〜
40gであり、これを1日1〜数回に分けて投与するこ
とにより、副作用なく所望の免疫賦活作用を発揮させる
ことができる。
合、調味料、畜肉加工品、水産加工品、農産加工品、ス
テープル、調味食品、調理済食品、デザート類、乳油製
品、菓子、スナック菓子等の形態で提供することも可能
である。
を具体的に説明するが、本発明は、これらに限定される
ものではない。なお、以下、「%」は、いずれも、重量
%を意味する。 試験例1 本試験例では、ニゲロースおよびニゲランテトラサッカ
ライドを用いて、マウス脾臓リンパ球抗原特異的増殖反
応に対するニゲロース、ニゲランテトラサッカライドの
リンパ球共刺激効果を試験した。マウス(C57BL/
6、雌、10週齢)から無菌的に脾臓を摘出し、RPM
I 1640培地中で脾臓を押しつぶし、200メッシ
ュのスクリーンに通し、脾臓細胞浮遊液を得た。脾臓細
胞浮遊液の細胞数を自動血球計測装置により測定した
後、細胞数を1×107/mlの濃度にRPMI 164
0培地で調整し、96穴組織培養プレート1穴当たり5
0μlを播種した。抗Bリンパ球抗原受容体イムノグロ
ブリンM(anti−IgM)を200μg/mlの濃度でRP
MI 1640培地に溶解した液、あるいはRPMI
1640培地を、それぞれ1穴当たり50μl播種した
脾臓細胞浮遊液に加えて、Bリンパ球刺激群および無刺
激群とした。
リンパ球抗原受容体モノクローナル抗体(anti−CD
3)を10μg/mlの濃度でホウ酸緩衝液に溶解した液
を1穴当たり100μl加え37℃で3時間放置しanti
−CD3を各穴に付着させ、3時間後に各穴をRPMI
1640培地で洗浄後、RPMI 1640培地を1
穴当たり50μl加えた穴に、細胞を播種した。この3
群にRPMI 1640培地(対照)、ニゲロースを4
mg/mlの濃度でRPMI 1640培地に溶解した液お
よびニゲランテトラサッカライドを4mg/mlの濃度でR
PMI 1640培地に溶解した液をそれぞれ1穴当た
り100μl加え、37℃の5%炭酸ガス培養器内で2
日間培養した。培養を終わる3時間前に臭化3−(4,
5−ジメチル−2−チアゾリル)−2,5−ジフェニル
−2Hテトラゾリウムを5mg/mlの濃度でRPMI 1
640培地に溶解した液を1穴当たり10μl加え、培
養終了時に20%ドデシル硫酸ナトリウム溶液を1穴当
たり50μl加え、37℃で1日放置後、脾臓細胞の増
殖反応をマイクロプレートリーダーで培養液の吸光度5
50nmを測定することにより求めた。その結果を表1に
示す。
びニゲランテトラサッカライドは抗原特異的なTリンパ
球増殖反応を強力に促進し、抗原特異的なBリンパ球増
殖反応も促進し、ニゲロース、ニゲランテトラサッカラ
イドの抗原特異的リンパ球増殖に対する共刺激効果が認
められた。また、ニゲロース、ニゲランテトラサッカラ
イド単独ではリンパ球増殖反応を促進しなかった。
球抗原非特異的増殖反応に対するニゲロースのリンパ球
共刺激効果を試験した。マウス(C57BL/6、雌、
9週齢)から無菌的に脾臓を摘出し、RPMI1640
培地中で脾臓を押しつぶし、200メッシュのスクリー
ンに通し脾臓細胞浮遊液を得た。脾臓細胞浮遊液の細胞
数を自動血球計測装置により測定した後、細胞数を1×
107/mlの濃度にRPMI 1640培地で調整し、
96穴組織培養プレート1穴当たり50μlを播種し
た。Tリンパ球増殖刺激物質のコンカナバリンA(Con
A)を8μg/mlの濃度でRPMI 1640培地に溶
解した液、Bリンパ球増殖刺激物質のリポポリサッカラ
イド(LPS)を200μg/mlの濃度でRPMI 1
640培地に溶解した液およびRPMI 1640培地
を、それぞれ1穴当たり50マイクロリットル播種した
脾臓細胞浮遊液に加えて、Tリンパ球刺激群、Bリンパ
球刺激群および無刺激群とした。この3群にRPMI
1640培地(対照)およびニゲロースを2mg/mlの濃
度でRPMI 1640培地に溶解した液をそれぞれ1
穴当たり100マイクロリットル加え、37℃の5%炭
酸ガス培養器内で2日間培養した。培養を終わる3時間
前に臭化3−(4,5−ジメチル−2−チアゾリル)−
2,5−ジフェニル−2Hテトラゾリウムを5mg/mlの
濃度でRPMI 1640培地に溶解した液を1穴当た
り10μl加え、培養終了時に20%ドデシル硫酸ナト
リウム溶液を1穴当たり50μl加え、37℃で1日放
置後、脾臓細胞の増殖反応をマイクロプレートリーダー
で培養液の吸光度550nmを測定することにより求め
た。その結果を表2に示す。
原非特異的なTリンパ球増殖反応および抗原非特異的な
Bリンパ球増殖反応を促進し、ニゲロースの抗原非特異
的リンパ球活性化に対する共刺激効果が認められた。
反応におけるニゲロースの抗体産生促進作用を試験し
た。13週齢、雌性のC57BL/6マウス(1群6
匹)に、生理食塩水で2×108/mlに調製した羊赤血
球溶液をマウス1匹当たり0.5ml腹腔内投与し、マウ
スを羊赤血球で一次免疫した。一次免疫の3日後に生理
食塩水で2×109/mlに調製した羊赤血球溶液をマウ
ス1匹当たり50μl足蹠内投与し、マウスを羊赤血球
で二次免疫した。二次免疫の4日後にマウスの眼底静脈
から採血し、血漿を分離し、抗羊赤血球IgM抗体価お
よび抗羊赤血球IgG抗体価をエンザイムイムノアッセ
イにより測定した。ニゲロースは、羊赤血球の一次免疫
当日から連続して5日間毎日、ニゲロースを20mg/ml
あるいは100mg/mlの濃度に生理食塩水で調製した溶
液をマウス一匹当たり0.5ml腹腔内投与した。対照群
には同様のスケジュールで生理食塩水をマウス1匹当た
り0.5ml腹腔内投与した。エンザイムイムノアッセイ
は、羊赤血球をホウ酸緩衝液で1×108/mlに調製し
た溶液を、96穴組織培養プレート1穴当たり100μ
l加え5℃で3日間放置し羊赤血球を各穴に付着させた
プレートを用いて行った。分離した血漿をウシ血清アル
ブミンを1%含有するホウ酸緩衝液で10倍希釈し1穴
当たり50μl加え室温で90分間放置し、血漿の抗羊
赤血球抗体をプレートに付着した羊赤血球と結合させ
た。洗浄後、ペルオキシダーゼで標識した抗マウスIg
M抗体あるいは抗マウスIgG抗体を加え、プレートに
結合させた抗羊赤血球抗体のIgM抗体あるいはIgG抗
体に結合させた。洗浄後、過酸化水素0.006%とオ
ルトフェニレンジアミン0.1%を含有するリン酸緩衝
液を1穴当たり100μl加え37℃で30分間反応さ
せ、反応を1.5N硫酸で停止し、マイクロプレートリ
ーダーで吸光度492nmを測定することにより血漿抗羊
赤血球IgM抗体価あるいはIgG抗体価を求めた。その
結果を表3に示す。表3から明らかなごとく、ニゲロー
スを投与したマウスの血漿抗羊赤血球IgM抗体価ある
いはIgG抗体価はニゲロースの用量に依存して上昇し
た。ニゲロースは、Tリンパ球に依存しないBリンパ球
のIgM抗体産生およびTリンパ球に依存したBリンパ
球のIgG抗体産生のいずれも上昇させたことから、ニ
ゲロースのBリンパ球賦活作用およびTリンパ球賦活作
用が認められた。
液糖、精製ハチミツ、クエン酸レモンフレーバーを以下
に示した配合量で純水に撹拌、溶解し1000mlに調整
した後、65℃で10分間殺菌して清涼飲料水を得た。
得られた清涼飲料水は、ニゲロースを約1%含有する。 ニゲロース 10.0 g レモン果汁 9.4 g グラニュー糖 15.4 g 果糖ブドウ糖液糖 74.0 g 精製ハチミツ 22.2 g クエン酸 1.5 g レモンフレーバー 1.6 g
することにより錠剤を製造した。得られた錠剤は、一錠
(700mg)当たり、ニゲランテトラサッカライドを約
98mg含有する。 ニゲランテトラサッカライド 30 g 乳糖 175 g 結晶セルロース 1.2g タルク 8 g
50gまで濃縮し、フォンダントクリーム80gとシュガ
ーエステル2gをよく混合した物をさらに加え、よく練
合した後、1粒当たり5gに成形したソフトキャンデー
は、ニゲロースを1粒当たり約0.8g含有する。 ニゲロース 200 g グラニュー糖 200 g 水飴 500 g 牛乳 1200 g 生クリーム 200 g
さらに他の免疫賦活物質と併用することにより、より強
い免疫賦活作用を示し、副作用がなく、食品にも利用可
能な免疫賦活剤が提供できる。
Claims (7)
- 【請求項1】 ニゲロース、ニゲランテトラサッカライ
ド、ニゲロトリオースから選ばれる3−O−α−D−グ
ルコピラノシル−D−グルコースを構成単位とする糖類
を有効成分とする免疫賦活剤。 - 【請求項2】 糖類がニゲロースである請求項1記載の
免疫賦活剤。 - 【請求項3】 糖類がα−D−グルコピラノース−(1
→3)−α−D−グルコピラノース−(1→4)−α−
D−グルコピラノース−(1→3)−α−D−グルコー
ス(ニゲランテトラサッカライド)である請求項1記載
の免疫賦活剤。 - 【請求項4】 免疫賦活作用がTリンパ球共刺激作用で
ある請求項1〜3いずれか1項記載の免疫賦活剤。 - 【請求項5】 免疫賦活作用がBリンパ球共刺激作用で
ある請求項1〜3いずれか1項記載の免疫賦活剤。 - 【請求項6】 微生物または腫瘍細胞に対する排除反応
を高める請求項1〜5いずれか1項記載の免疫賦活剤。 - 【請求項7】 ニゲロース、ニゲランテトラサッカライ
ド、ニゲロトリオースから選ばれる3−O−α−D−グ
ルコピラノシル−D−グルコースを構成単位とする糖類
を有効成分とする、微生物または腫瘍細胞に対する排除
反応向上剤。
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