MX2008007885A - Metodo para utilizar ?-hidroxi-?-metilbutirato - Google Patents

Abstract

Se describen métodos para tratar un individuo que tiene una condición caracterizada por una desproporción en la producción de citocina tipo (1) y tipo (2), en donde el método comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de ?-hidroxi-?-metilbutirato (HMB) para modular o de otra manera provocar un aumento en la relación de citocinas tipo (1) a tipo (2), incluyendo un aumento en la relación de citocinas tipo (1) a tipo (2)sin un aumento correspondiente en los niveles de citocina tipo (2). También se describen métodos para utilizar HMB para tratar el asma y alergias. Los métodos de la presente invención se basan en el descubrimiento que HMB modula la producción de citocina, más típicamente al aumentar las citocinas tipo (1) sin un aumento correspondiente en las citocinas tipo (2).

Description

MÉTODO PARA UTILIZAR B-HIDROXI-6-METILBUTIRATO Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método para tratar individuos con ß-hidroxi-ß-metilbutirato (HMB) para modular la producción de citocina. Antecedentes de la Invención Alergias y asma en el mundo industrializado han aumentado en frecuencia y severidad durante los años recientes. El asma es ahora, de hecho, la enfermedad crónica más común entre los niños. Mucho es conocido sobre la patogénesis de alergias y asma. Ambas son enfermedades basadas inmunológicas. Ambas están asociadas con una desproporción en los niveles relativos de citocinas tipo 1 y tipo 2 en el cuerpo. Se ha observado que individuos con alergias o asma tienen una relación relativa superior de citocinas tipo 2 o tipo 1. Se cree que esta relación oblicua contribuye luego a la patogénesis de alergias y asma. En general, las citocinas son proteínas reguladoras producidas por células que influencian, en la función celular, en forma paracrina o autocrina, Se producen por células inmunes y son por lo tanto categorizadas por su función capaz de ser inducidas y los tipos de células implicadas en la respuesta. Las citocinas tipo 1, por ejemplo, producen o aumentan respuestas inmunes principalmente mediadas por células contra patógenos. Las citocinas tipo 1 están implicadas en respuestas inflamatorias, inmunidad viral, inmunidad parasitaria ¡ntracelular y rechazo de aloinjerto. Las citocinas tipo 1 incluyen interleucina 2 (IL-2), interieucina 12 (I L- 12), e interferón y (IFNy). Las citocinas tipo 1 pueden suprimir la producción de citocinas tipo 2. Las citocinas tipo 2, por contraste, producen o aumentan respuestas inmunes principalmente mediadas por anticuerpos contra patógenos. Las citocinas tipo 2 están implicadas en respuestas humorales, inmunidad helminto, y respuestas alérgicas. Las citocinas tipo 2 incluyen interleucina 4 (IL-4), interleucina 5 (IL-5), interleucina 10 (IL-10), e interleucina 13 (IL-13). Las citocinas tipo 2 pueden suprimir la producción de citocinas tipo 1. Teniendo en cuenta la asociación entre la desproporción de citocina en alergias y asma, se cree que las terapias dirigidas para la normalización de la relación de niveles de citocina tipo 1 a tipo 2 ayudarían a tratar o aún prevenir tales enfermedades. Con este fin, se ha descubierto ahora, en donde esa exposición de ß-hidroxi-ß-metilbutirato (HMB) (in vitro) aumenta la relación relativa de citocinas tipo 1 a tipo 2 en células mononucleares de sangre periférica estimuladas (PBMC), proporcionando así una nueva terapia potencial para tratar individuos que tienen o está en riesgo de desarrollar alergias y asma.

Como un ingrediente comercialmente disponible, HMB se encuentra en una variedad de productos nutpcionales También es un metabolito de la leucina de aminoácidos esencial y es por lo tanto encontrada naturalmente en el cuerpo humano El HMB también se encuentra en una variedad de plantas, incluyendo frutas cítricas y alfalfa, así como en bagre También es conocido y utilizado para una variedad de propósitos, incluyendo para construir o mantener las masa muscular en individuos apropiados y para mejorar la función inmune general Hasta la fecha, sin embargo, no se ha reportado sobre el efecto de HMB en la modulación de la producción de citocina tipo 1 y tipo 2 sin ninguna descripción del uso de HMB para afectar la desproporción de citocina en el tratamiento de condiciones responsivas al mismo, incluyendo alergias y asma Breve Descripción de la Invención Los métodos de la presente invención están dirigidos a la modulación de niveles de citocina tipo 1 a tipo 2 en el cuerpo en aquellos individuos afligidos con condiciones caracterizadas por una desproporción de citocina correspondiente, para proporcionar así tratamiento de la condición fundamental La mas notable entre tales condiciones son las alergias y el asma Una primera modalidad de la presente invención es un método para tratar un individuo que tiene una condición caracterizada por una desproporción relativa de niveles de citocina tipo 1 a tipo 2 en el cuerpo, en donde el método comprende la administración al individuo de una cantidad efectiva de ß-hidroxi-ß-metilbutirato para modular así la desproporción, típicamente aumentando los niveles relativos o producción de citocinas tipo 1 a tipo 2 La presente invención incluye aquellas modalidades en las cuales la condición es asma, alergias, o ambas Una segunda modalidad de la presente invención es un método para tratar un individuo que tiene o está en riesgo de desarrollar alergias, el método comprende la administración al individuo una cantidad efectiva de ß-hidroxi-ß-metilbutirato (HMB) Una cuarta modalidad de la presente invención es un método para tratar individuos de edad avanzada en riesgo de desarrollar infecciones relacionadas con la edad, el método comprende la administración a tales individuos de una cantidad efectiva de ß-hidroxi-ß-metilbutirato (HMB) La presente invención se basa en el descubrimiento que las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) estimuladas con la célula T estimulan CD3/CD28 y simultáneamente expuestas con HMB presentan un cambio en la producción de citocina tipo 1 y tipo 2, favoreciendo la producción de la citocina tipo 1 El cambio ocurre cuando la exposición de HMB aumenta la producción de citocinas tipo 1 tales como ?nterferón-? (IFNy), interleucina 12 (IL-12), e interleucina 2 (IL-2), sin un aumento correspondiente en la producción de citocinas tipo 2 tales como interleucina 4 (IL-4), interleucina 5 (IL-5), interleucina 10 (IL-10), e interleucina 13 (IL-13). Breve Descripción de los Dibujos La Fig. 1 resume los datos experimentales que muestran el efecto de HMB en la producción de citocina tipo 1 (IL-2, IL-12, IFNy, TNF , GM-CSF) a partir de células mononucleares de sangre periférica estimuladas simultáneamente con CD3/CD28 durante 24 horas (*p<0.05, muestra acoplada, prueba t de 2 colas, comparación sin HMB). La Fig. 2 resume los datos experimentales que muestran el efecto de HMB en la producción de citocina tipo 2 (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) a partir de células mononucleares de sangre periférica estimuladas simultáneamente con CD3/CD28 durante 24 horas (*p<0.05, muestra acoplada, prueba t de 2 colas, comparación sin HMB). La Fig. 3 resume los datos experimentales que muestran el efecto de HMB en la relación de citocina tipo 1 ( I L-2 ) a citocinas tipo 2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-10) a partir de células mononucleares de sangre periférica estimuladas simultáneamente con CD3/CD28 durante 24 horas (*p<0.05, muestra acoplada, prueba t de 2 colas, comparación sin HMB). La Fig. 4 resume ios datos experimentales que muestran el efecto de HMB en la relación de citocina tipo 1 (IL-12) a citocinas tipo 2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-10) a partir de células mononucleares de sangre periférica estimuladas simultáneamente con CD3/CD28 durante 24 horas (*p<0 05, muestra acoplada, prueba t de 2 colas, comparación sin HMB) La Fig 5 resume los datos experimentales que muestran el efecto de HMB en la relación de citocina tipo 1 (IFNy) a citocinas tipo 2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-10) a partir de células mononucleares de sangre periférica estimuladas simultáneamente con CD3/CD28 durante 24 horas (*p<0 05, muestra acoplada, prueba t de 2 colas, comparación sin HMB) Descripción Detallada de la Invención Los métodos de la presente invención comprenden la administración de una cantidad efectiva de ß-hidroxi-ß-metilbutirato (HMB) a un individuo que necesita del mismo en la forma y para los propósitos descritos en la presente Estos y otros elementos esenciales u opcionales o características de los métodos de la presente invención son descritos en detalle de aquí en adelante Los términos "tratar" y "tratamiento" como se utilizan en la presente, a menos que se especifique de otra manera, incluyen prevenir una condición, retardar el comienzo de una condición, reducir la severidad de los síntomas de una condición, o eliminar algo o todo de los síntomas de una condición El término "mejorar" como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, significa eliminar, retardar, o reducir la frecuencia o severidad de los síntomas asociados con una condición El término "condición" como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, incluye condiciones patológicas y no patológicas, todas de las cuales son caracterizadas por una aberración o desproporción en las cantidades relativas de las citocinas tipo 1 a tipo 2 El término "individuo de edad avanzada" como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, significa alguna persona de más de 60 años de edad, de preferencia de más de 70 años de edad El término "modular" como se utiliza en la presente, a menos que se especifique de otra manera, significa reducir la desproporción (es decir, desproporción asociada con una condición) de niveles de citocina tipo 1 a tipo 2 en el cuerpo, o para aumentar de otra manera la relación de citocinas tipo 1 a tipo 2, incluyendo un aumento en los niveles de citocina tipo 1 sin un aumento correspondiente en niveles de citocina tipo 2 Todos los porcentajes, partes y relaciones como se utilizan en la presente son en peso de la composición total, a menos que se especifique de otra manera Todos de tales pesos cuando pertenecen a ingredientes listados se basan en el nivel activo, y, por lo tanto, no incluyen solventes o subproductos que puedan incluirse en materiales comercialmente disponibles, a menos que se especifique de otra manera Todas los intervalos numéricos como se utilizan en la presente, si o no preceden expresamente por el término "alrededor o aproximadamente", están destinados y entendidos para ser precedidos por ese término, a menos que se especifique de otra manera. Todas las referencias para características singulares o limitaciones de la presente invención, incluirán la característica o limitación plural correspondiente, y viceversa, a menos que se especifique de otra manera o implique claramente lo contrario por el contexto en la cual se hace la referencia. Todas las combinaciones de las etapas de método o proceso como se utilizan en la presente pueden realizarse en cualquier orden, a menos que se especifique de otra manera o implique claramente lo contrario por el contexto en la cual se hace la combinación referenciada. Los métodos de la presente invención pueden también ser sustancialmente libres de cualquier característica opcional o esencial seleccionada en la presente, con la condición de que el método remanente contiene todavía todas las limitaciones requeridas como se describen en la presente. MODALIDADES Regresando ahora con la primera modalidad de la presente invención. Las condiciones incluidas dentro de la primera modalidad de la presente invención incluyen alergia, asma, tumores sólidos, cánceres incluyendo cáncer de ovarios avanzado y melanoma, tumores de riñon, y estrés, incluyendo estrés psicológico después de una lesión por quemadura, estrés quirúrgico y estrés pre-quirúrgico. Los métodos son especialmente útiles para tratar la alergia, asma, o ambos. Con respecto a la alergia y asma, han sido asociados niveles elevados de IL-4, una citocina tipo 2, con la promoción o agravación de la alergia y el asma. Por lo tanto, la primera modalidad de la presente invención, la cual está dirigida a un método para tratar un individuo que tiene una condición que comprende administrar al individuo, una cantidad de HMB efectiva para modular o de otra manera causar un aumento en los niveles de citocina tipo 1 sin un aumento correspondiente en los niveles de citocina tipo 2, puede tratar individuos que sufren de los síntomas de alergia y asma debido a que el aumento en las citocinas tipo 1 servirían para promover un perfil de citocina tipo 1 a tipo 2 balanceado. Con respecto a los cánceres, incluyendo cáncer de ovarios avanzado, estudios han mostrado que la inyección directa en la cavidad abdominal de la citocina tipo 1 IFN-? puede prolongar el tiempo de supervivencia de la mujer con cáncer de ovarios avanzado. Este tratamiento ha sido mostrado por ser efectivo tanto durante la quimioterapia inicial así como también después de la quimioterapia de individuos en quiénes ha fallado la quimioterapia. Por lo tanto, la primera modalidad de la presente invención, la cual está dirigida a un método para tratar un individuo que tiene una condición que comprende administrar al individuo, una cantidad de HMB efectiva para modular o de otra manera causar un aumento en los niveles de citocina tipo 1 sin un aumento correspondiente en los niveles de citocina tipo 2, tratamiento potenciales de individuos con cáncer, incluyendo cáncer de ovarios avanzado, debido a que el método ha sido descubierto para elevar los niveles de citocinas tipo 1, incluyendo IFNy. Con respecto a los tumores de riñon y melanoma, estudios han mostrado que la interleucina 2 dada como una inyección bajo la piel puede tratar algunos tumores de riñon y melanoma. Cuando se utiliza como un tratamiento de cáncer, se considera que IL-2 fortalece el mecanismo de defensa natural del cuerpo y provoca que algunas células cancerosas sean reconocidas y eliminadas por células inmunes. Por lo tanto, la primera modalidad de la presente invención, la cual está dirigida a un método para tratar un individuo que tiene una condición que comprende administrar al individuo una cantidad de HMB efectiva para modular o de otra manera provocar un aumento en los niveles de citocina tipo 1 sin un aumento en citocinas tipo 2, tratamiento potenciales de individuos que tienen tumores de riñon o melanoma debido a que los inventores han descubierto que el método de la primera modalidad de la presente invención puede elevar los niveles de citocinas tipo 1, incluyendo IL-2. Con respecto al estrés psicológico después de una lesión por quemadura, estrés quirúrgico y estrés pre-quirúrgico, estudios han mostrado que el estrés aumenta la producción de citocina tipo 2 y suprime el tipo 1. El sistema inmune se compromete cuando individuos experimentan estrés debido a la producción de citocinas tipo 2 y la supresión de citocinas tipo 1 que acompañan períodos de estrés. Por lo tanto, la primera modalidad de la presente invención, la cual está dirigida a un método para tratar un individuo que tiene una condición que comprende administrar al individuo una cantidad de HMB efectiva para modular o de otra manera provocar un aumento en los niveles de citocina tipo 1 sin un aumento en las citocinas tipo 2, puede tratar el estrés después de una lesión por quemadura, estrés quirúrgico y estrés pre-quirúrgico debido a la administración a individuos de una cantidad de HMB efectiva para aumentar los niveles de citocina tipo 1 sin aumentar los niveles de citocina tipo 2 acomodados para la desproporción de citocina asociada con el estrés. El aumento en las citocinas tipo 1 promueve un perfil de citocina tipo 1 a tipo 2 balanceado en el individuo. Las citocinas tipo 1 incluidas dentro de la primera modalidad de la presente invención incluyen interferón-?, interleucina 2 e interleucina 12. Las citocinas tipo 2 incluidas dentro de la primera modalidad de la presente invención incluyen interleucina 4, interleucina 5, interleucina 10, e interleucina 13. Algunas de las funciones protectoras de IFNy incluyen la inhibición de la replicación viral, estimulación de macrófagos y mejoramiento de moléculas de superficie celular necesarias para el auto-reconocimiento en una respuesta inmune. Adicionalmente, niveles adecuados de IFNy son requeridos para la protección contra la infección y enfermedad. El IFN? también antagoniza diversas acciones de citocina tipo 2 IL-4 e inhibe la proliferación de las células que producen IL-4. Por lo tanto, la capacidad para inducir la producción de IFN? ayuda en el tratamiento de individuos con condiciones tales como aquellas discutidas en la presente. Los inventores han descubierto que HMB puede inducir la producción de IFNy sin afectar la producción de citocinas tipo 2 y por lo tanto el presente método es afectivo en tratar condiciones del tipo discutido en la presente. Algunas de las funciones protectoras de IL-2 incluyen inducir la proliferación de todas las células T, células B activadas, y células muertas naturales y que aumenta la muerte de células tumorales por la inducción de citocinas tumoricidales de células T y células muertas naturales. Niveles adecuados de IL-2 son también requeridos para protección contra infección y enfermedad. Por lo tanto, la capacidad para inducir producción de IL-2 ayuda en el tratamiento de individuos con condiciones tales como aquellas discutidas en la presente. Los inventores han descubierto que la administración de HMB induce la producción de IL-2 sin aumentar los niveles de citocina tipo 2 y por lo tanto el presente método es efectivo para tratar condiciones del tipo discutido en la presente. Mientras que niveles adecuados de citocina tipo 2 IL-4 son también requeridos para la protección contra infección y enfermedad, niveles elevados de IL-4 han sido asociados con la promoción de alergias, asma y estrés. Por lo tanto, la capacidad para tratar un individuo que tiene una condición como se describe en la presente, es dependiente de tanto la capacidad para inducir la producción de citocinas tipo 1 tales como IFN? e IL-2, como también la capacidad para no aumentar simultáneamente la producción de citocinas tipo 2, y particularmente IL-4, como niveles aumentados de IL-4 son conocidos para promover alergias, asma y estrés. La primera modalidad de la presente invención está dirigida a un método para tratar un individuo que tiene una condición en donde la administración de HMB induce la producción de IL-2 e IFN? sin un aumento correspondiente en los niveles de IL-4. Otro aspecto de la primera modalidad de la presente invención está dirigido a un método para tratar un individuo que tiene una condición caracterizada por una desproporción en citocinas tipo 1 y tipo 2, que comprende administrar al individuo una cantidad de HMB efectiva para modular o de otra manera provocar un aumento en los niveles de citocina tipo 1 sin un aumento correspondiente en los niveles de citocina tipo 2, en donde la cantidad de HMB administrada es una cantidad efectiva para mejorar los síntomas alérgicos. Niveles elevados de citocina tipo 2 IL-4 están asociados con la promoción de alergias. Pero citocinas tipo 1 tales como IFN? antagonizan diversas acciones de IL-4 e inhiben la proliferación de células que producen IL-4. Por lo tanto, el presente método es capaz de mejorar los síntomas de alergias cuando la cantidad de HMB administrada a un individuo es una cantidad efectiva para promover un perfil de citocina tipo 1 a tipo 2 balanceado. De manera similar, la presente invención está dirigida a un método para tratar un individuo que tiene una condición caracterizada por una desproporción en citocinas tipo 1 y 2, que comprende administrar al individuo una cantidad de HMB efectiva para modular o de otra manera provocar un aumento en lo niveles de citocina tipo 1 sin un aumento correspondiente en los niveles de citocina tipo 2, en donde la cantidad de HMB administrada es una cantidad efectiva para mejorar los síntomas asmáticas. Niveles elevados de citocina tipo 2 IL-4 están asociados con la promoción de asma. Pero citocinas tipo 1 tales como IFNy antagonizan diversas acciones de IL-4 e inhiben la proliferación de células que producen IL-4. Por lo tanto, el presente método es capaz de mejorar los síntomas de asma cuando la cantidad de HMB administrada a un individuo es una cantidad efectiva para promover un perfil de citocina tipo 1 a tipo 2 balanceado. Todavía otro aspecto de la primera modalidad de la presente invención está dirigido a un método para tratar un individuo que tiene una condición caracterizada por una desproporción en citocínas tipo 1 y tipo 2, que comprende administrar al individuo una cantidad de HMB efectiva para modular o de otra manera provocar un aumento en los niveles de citocina tipo 1 sin un aumento correspondiente en los niveles de citocina tipo 2, en donde la cantidad de HMB administrada es una cantidad efectiva para prevenir una disminución en FEVi, o el volumen espiratorio forzado en 1 segundo. Individuos que sufren de asma severa y persistente presenta un valor de porcentaje de FEVi bajo, mientras aquellos quiénes sufren de solo asma leve e intermitente presentan un valor de porcentaje superior. De esta forma, sin inducir la producción de citocinas tipo 2 para disminuir la promoción de asma asociada con perfiles de citocina tipo 1 a tipo 2 desproporcionados, el presente método es capaz de prevenir una disminución en FEVi.

Individuos quiénes experimentan solamente síntomas intermitentes y leves de asma presentan un valor de FEV? de más que o igual al 80%. Por lo tanto, otro aspecto de la primera modalidad de la presente invención está dirigido a un método para tratar un individuo que tiene una condición donde la producción de citocina es inducida, que comprende administrar al individuo una cantidad de HMB efectiva para provocar un aumento en los niveles de citocina tipo 1 sin un aumento correspondiente en los niveles de citocina tipo 2, en donde la cantidad de HMB administrada es una cantidad efectiva para mantener FEVi basal por arriba del 80%. En la alteración de perfiles de citocina tipo 1 a tipo 2 desproporcionados asociados con el asma a través del método de la primera modalidad de la presente invención, el método es capaz de mantener FEVi basal por arriba del 80%. Regresando ahora con la segunda modalidad de la presente invención. La presente invención incluyen un método para tratar la alergia en un individuo que tiene o está en riesgo de desarrollar alergia, el método que comprende la administración al individuo de una cantidad de ß-hidroxi-ß-metilbutirato efectiva para prevenir o mejorar los síntomas de alergias. Individuos quiénes están en riesgo de alergia incluyen aquellos quiénes están ya sufriendo de alergias y aquellos quiénes son genéticamente o de otra manera predispuestos a tener alergias. El término "alergias" como se utiliza en la presente incluye fiebre del heno, alergias alimenticias, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, alergia por inhalación (alérgenos nacidos del aire), y otras alergias comunes. Tales alergias son con frecuencia asociadas con la exposición a alérgenos tales como caspas de animales, polen, picaduras o mordeduras de insectos, polvo de hogar, ácaros de polvo de hogar, mohos, algunos fármacos, y alimentos, especialmente pescado, huevos, leche y nueces.

Regresando ahora con la tercera modalidad de la presente invención. La presente invención incluye un método para tratar el asma en un individuo que tiene o está en riesgo de asma, el método que comprende la administración al individuo de una cantidad de ß-hidroxi-ß-metilbutirato efectiva para prevenir o mejorar los síntomas asmáticos. Individuos quiénes están en riesgo de asma incluyen aquellos quiénes están ya sufriendo de asma y aquellos quiénes están genéticamente o de otra manera predispuestos a tener asma. Regresando ahora a la cuarta modalidad de la presente invención. La presente invención incluye un método para tratar individuos de edad avanzada en riesgo de desarrollar infecciones relacionadas con la edad, incluyendo ambas infecciones bacteriana y viral, respiratoria y no respiratoria, el método que comprende la administración a tales individuos de una cantidad de ß-hidroxi-ß-metilbutirato efectiva para reducir el riesgo o frecuencia de tales infecciones. Una cantidad efectiva de HMB, para los propósitos de los métodos descritos en la presente, más típicamente varía de 0.1 g a 10 g, incluyendo de 0.5 g a 5.0 g, y también incluyendo de 1.0 g a 3.5 g, de HMB por día. La dosis diaria total puede ser administrada como una dosis simple, dividida o continua (o semi-continua) (por ejemplo, alimento enteral), cada día o en días intermitentes seleccionados. Los métodos de la presente invención son de preferencia dirigidos a la administración oral. Formas de Producto Los métodos de la presente invención pueden estar dirigidos a cualquier forma de producto adecuada para la administración segura de una cantidad efectiva de HMB a la población dirigida o individuo seleccionado, todo de acuerdo con los métodos en la presente. Tales productos incluyen formas de dosificación farmacéutica (por ejemplo, cápsulas, tabletas, líquidos, típicos, etc.) así como también productos nutricionales. Productos nutricionales para uso en la presente comprenden además uno o más (de preferencia todas) de grasas, proteínas, carbohidratos, minerales y vitaminas. Tales productos incluyen sólidos, líquidos, polvos, y geles. Ejemplos no limitantes de formas de producto nutricional sólidos adecuados para uso en la presente incluyen productos de reemplazo de bocadillos y harina de maíz, incluyendo aquellas formuladas como barras, palanquetas (sticks), galletitas o panes o pasteles u otras mercancías cocidas, líquidos congelados, caramelo, cereales para desayuno, sólidos en polvo o granulados u otras partículas, hojuelas de refrigerio o bocados, y etc. Ejemplos no limitantes de formas de producto nutricional líquidas adecuadas para uso en la presente incluyen productos de reemplazo de bocadillos y harina de maíz tales como aquellos formulados como jugos u otras bebidas acidificadas, bebidas a base de leche o soya, malteadas, cafés, tés, bebidas carbonatadas, bebidas no carbonatadas, composiciones de alimentos enteros, y etc. Estas composiciones líquidas son muy típicamente formuladas como suspensiones o emulsiones, pero pueden también ser formuladas en cualquier otra forma adecuada tales como soluciones, geles líquidos, y etc. Muchas fuentes diferentes y tipos de proteínas, lípidos y carbohidratos son conocidos y pueden utilizarse en los diversos productos nutricionales descritos en la presente, con la condición de que los nutrientes seleccionados son seguros y efectivos para la administración oral y son compatibles con los ingredientes esenciales y otros agregados. Carbohidratos adecuados para uso en los productos nutricionales pueden ser simples, complejos, o variaciones o combinaciones de los mismos. Ejemplos no limitantes de carbohidratos adecuados incluyen almidón hidrolizado o modificado o almidón de maíz, maltodextrina, polímeros de glucosa, sucrosa, jarabe de maíz, sólidos de jarabe de maíz, carbohidrato derivado del arroz, glucosa, fructosa, lactosa, jarabe de maíz de alta fructosa, oligosacáridos indigestibles (por ejemplo, fructooligosacáridos), miel, alcoholes de azúcar (por ejemplo, maltitol, eritritol, sorbitol), y combinaciones de los mismos. Carbohidratos adecuados para uso en la presente también incluyen fibra de dieta soluble, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen goma arábiga, carboximetilcelulosa sódica, goma guar, pectina cítrica, metoxipectina baja y alta, avena y glucanos de cebada, carragenano, psilio y combinaciones de los mismos. La fibra de dieta soluble es también adecuada como una fuente de carbohidratos en la presente, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen fibra de cascara de avena, fibra de cascara de arveja, fibra de cascara de soya, fibra de cotiledón de soya, fibra de remolacha, celulosa, salvado de maíz, y combinaciones de los mismos. Proteínas adecuadas para uso en los productos nutricionales incluyen proteínas hidrolizadas, parcialmente hidrolizadas o no hidrolizadas o fuentes de proteína, y pueden ser derivadas de cualquier fuente conocida o de otra manera adecuadas tal como leche (por ejemplo, caseína, suero), animal (por ejemplo, carne, pescado), cereal (por ejemplo, arroz, maíz), vegetal (por ejemplo, soya), o combinaciones de los mismos. Las proteínas para uso en la presente pueden también incluir, o ser reemplazadas enteramente o parcialmente por, aminoácidos libres conocidos para uso en productos nutricionales, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen triptófano, glutamina, tirosina, metionina, cisteína, arginina y combinaciones de los mismos. Grasas adecuadas para uso en los productos nutricionales incluyen aceite de coco, aceite de coco fraccionado, aceite de soya, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de cártamo, aceite de cártamo de alto oleico, aceites de palma y grano de palma, oleína de palma, aceite de cañóla, aceites marinos, aceites de semilla de algodón, y combinaciones de los mismos. La concentración o cantidad de carbohidrato, proteína, y carbohidrato en las composiciones nutricionales de la presente invención pueden variar considerablemente dependiendo de la forma de producto particular y las diversas formulaciones distintas y dietas dirigidas necesarias. Estos macronutrientes son muy típicamente formulados dentro de cualquiera de los intervalos calóricos (modalidades A, B o C) descritos en la siguiente tabla.

Las composiciones nutricionales para uso en la presente pueden comprender además otros componentes opcionales que pueden modificar las características físicas, químicas, estáticas o de procesamiento de los productos o sirven como componentes farmacéuticos o nutricionales adicionales cuando se utilizan en la población dirigida. Muchos de tales ingredientes opcionales son conocidos o de otra manera adecuados para uso en alimentos médicos u otros productos nutricionales o formas de dosificación farmacéuticas y puede también utilizarse en las composiciones en la presente, con la condición de que tales ingredientes opcionales sean seguros para la administración oral y sean compatibles con los ingredientes esenciales y distintos en la forma de producto seleccionada. Ejemplos no limitantes de tales ingredientes opcionales incluyen conservadores, anti-oxidantes, agentes emulsificantes, amortiguadores, activos farmacéuticos adicionales, nutrientes adicionales como se describen en la presente, edulcorantes incluyendo edulcorantes artificiales (por ejemplo, sacarina, aspartame, acesulfame K, sucralosa), colorantes, saborizantes, agentes de espesamiento y estabilizadores, agentes emulsificantes, lubricantes, y etc. Las composiciones nutricionales para uso en la presente pueden además comprender cualesquiera de una variedad de otras vitaminas o nutrientes relacionados, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, tiamina, riboflavina, piridoxina, vitamina B?2, carotenoides (por ejemplo, beta-caroteno, zeaxantina, luteína, licopeno), niacina, ácido fólico, ácido pantoténico, biotina, vitamina C, colina, inositol, sales y derivados de los mismos, y combinaciones de los mismos. Las composiciones nutricionales para uso en la presente pueden además comprender cualesquiera de una variedad de otros minerales adicionales, ejemplos no limitantes de los cuales incluyen calcio, fósforo, magnesio, hierro, zinc, manganeso, cobre, sodio, potasio, molibdeno, cromo, cloruro, y combinaciones de los mismos. Experimento El siguiente experimento se conduce para determinar la relación entre la exposición de HMB y la producción de citocina.

Para inducir la producción de citocinas, PBMCs, aisladas a partir de sangre periférica de 10 donadores saludables normales, son estimulados durante 24 horas con el estimulante de célula T CD3/CD28. La producción de citocina se analiza utilizando un Ensayo de Citocina Bio-plex. La tecnología de Bio-Plex se basa en interacciones de anticuerpo-antígeno, en donde perlas marcadas fluorescentemente conjugadas con anticuerpo dirigido contra la citocina de la citocina objeto de enlace de interés a la perla. Este complejo de perla-citocina se expone luego a un anticuerpo de detección biotinilada y una molécula reportera de estreptavidina-PE (ficoeritrina). La señal a partir de la molécula reportera es directamente proporcional a la cantidad de citocina presente, de esta forma facilita la cuantificación de citocina. Cada una de las citocinas derivadas de la célula T cuantificadas en el experimento se describe en la siguiente tabla: Citocinas Tipo 1 Interleucina 2 Factor de crecimiento para todas las subpoblaciones de células T y Ílk2] también promueve la proliferación de las células B activadas Interleucina 12 Induce la síntesis de IFN?, IL-2, y factor de necrosis tumoral a (IL-12) (TNFa) a partir de células T auxiliadoras encomendadas a la producción de citocinas tipo 1 (células Th1), promueve la generación de células asesinas activadas de linfocina, inhibe la síntesis de la producción de IgE Una prueba t (muestra acoplada, dos colas) se realiza en la cual un intervalo amplio de citocinas tipo 1 y tipo 2 son evaluadas a partir de cultivos con HMB comparados con cultivos y sin HMB. Se observan luego aumentos de respuesta de dosis significativas en la producción de las siguientes citocinas tipo 1: IL-2 (HMB de 5 mM y 10 mM), IL-12 (HMB de 5 mM y 10 mM), e IFN? (HMB de 5 mM y 10 mM); los resultados de los cuales se resumen en la Figura 1. Con relación a la producción de citocina tipo 2, una disminución significativa se observa en la producción de IL-10 siguiendo la exposición de 10 mM a HMB (ver Figura 2), mientras que HMB no afecta significativamente la producción de GC-CSF, TNFa, IL-4, IL-5 e IL-13. Estos resultados se resumen en la Figura 1 y la Figura 2. Los cambios en la producción de citocina que favorecen el tipo 1 se resumen en las Figuras 3, 4 y 5. Aumentos en la producción de IL-2 con relación a la producción de IL-4 e IL-10 se demuestran en concentraciones de HMB de 5 mM y 10 mM, mientras que disminuye en la producción de IL-2 con relación a la producción de IL-5 e IL-13 se demuestran en concentraciones de HMB de 1 mM, 5 mM, y 10 mM (Figura 3). Aumentos en la producción de IL-12 con relación a IL-4, IL-5, e IL-10 se demuestran en concentraciones de HMB de 5 mM y 10 mM (Figura 4). Aumentos en la producción de IFN? con relación a IL-4 e IL-10 son demostrados en una concentración de HMB de 10 mM, mientras que con relación a que IL-5 aumenta, son demostrados en concentraciones de HMB de 5 mM y 10 mM (Figura 5). Los datos muestran que la exposición de HMB aumenta la producción de citocina tipo 1 (IL-2, IL-12, IFN?) mientras que reduce la producción de ciertas citocinas tipo 2 (IL-10) y que no afectan significativamente la producción de otras citocinas tipo 2 (GC-CSF, TNFa, IL-4, IL-5, IL-13). El resultado neto, por lo tanto, es un cambio en la producción de citocina tipo 1 y tipo 2 en favor de la producción de citocina tipo 1. EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ¡lustran las modalidades específicas de los métodos de la presente invención, incluyendo algunas formas nutricionaies y otros productos adecuadas para uso en la presente. Los ejemplos se dan únicamente para el propósito de ilustración y no para ser construidos como limitaciones de la presente invención, a medida que muchas variaciones de los mismos son posibles sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Las composiciones nutricionales descritos más adelante son ejemplos representativos de productos nutricionales adecuados para uso en los métodos de la presente invención. Cada uno puede prepararse por métodos convencionales para elaborar emulsión nutricional, algunos ejemplos de los cuales se describen en la Publicación de Patente de los Estados Unidos 20050215640A1 , cuya descripción se incorpora en la presente por referencia. Líquido Nutricional #1 (Fórmula de Ganancia en Peso) Líquido Nutricional #2 (Fórmula de índice Glicémica Baja) Líquido Nutricional #3 (Fórmula Pediátrica) Líquido Nutricional #4 (Complemento Nutricional) Líquido Nutricional #5 (Fórmula para Asma y Alergia) Polvo Nutricional #6 (Fórmula de Ejercicio) Ejemplo de Elaboración I Un individuo de 28 años de edad quién sufre de alergias estacionales o de temporada en la primavera se le da 0.25-1 g de HMB (Líquido Nutricional #5) cuatro veces por semana durante un año. Los síntomas de alergias estacionales son reducidos en la siguiente primavera. Ejemplo de Elaboración II Un hombre blanco de 30 años de edad quién normalmente tiene cuatro exacerbaciones de asma por año se le administra 1-10 g de HMB (Líquido Nutricional #5) cuatro veces por semana durante un año. La frecuencia de exacerbación disminuye una vez al año. Ejemplo de Elaboración III Una mujer de 45 años de edad quién ha experimentado quimioterapia para cáncer de ovarios se le administra 2-10 g de HMB (Líquido Nutricional #1) cuatro veces por semana durante un año. Un año más tarde el cáncer de ovarios no ha regresado. Ejemplo de Elaboración IV Un hombre de 50 años de edad diagnosticado con y ha sido tratado de tumores de riñon se le administra 750 mg de HMB (cápsulas) cuatro veces por semana durante un año. Seis meses después el tumor no ha sido extendido a otras partes del cuerpo del individuo. Ejemplo de Elaboración V Una mujer de 42 años de edad diagnosticada con y tratada de melanoma se le administra 1 g de HMB 4 veces (Líquido Nutricional #1) por semana durante un año. Seis meses después el melanoma no ha sido extendido a otras partes del cuerpo del individuo. Ejemplo de Elaboración VI Un hombre de 37 años de edad que sufre de síntomas severos de estrés psicológico como resultado de una lesión por quemadura se le administra 500 mg (Líquido Nutricional #1) de HMB 4 veces por semana durante un año. Un año más tarde los síntomas de estrés psicológico se reducen. Ejemplo de Elaboración Vil Una mujer de 29 años de edad que sufre de estrés quirúrgico se le administra 200 mg de HMB (Líquido Nutricional #2) 7 veces por semana durante 2 meses. Dos meses después los síntomas del estrés quirúrgico son reducidos. Ejemplo de Elaboración VIII Un hombre de 25 años de edad que sufre de síntomas de estrés pre-quirúrgico se le administra 200 mg de HMB (cápsulas) una vez al día durante 3 semanas que precede de la cirugía programada del individuo. Al final de las 3 semanas, son reducidos los síntomas de estrés pre-quirúrgíco. Ejemplo de Elaboración IX Un hombre de 24 años de edad que sufre de asma persistente moderada es probado para determinar el valor en porcentaje de FEVT del individuo y el valor se registra. Al individuo se le administra luego 5-10 g de HMB 4 veces (Líquido Nutricional #5) por semana durante un año. Una año más tarde el FEVT del individuo no ha disminuido y los síntomas de asma son reducidos. Ejemplo de Elaboración X Un hombre de 33 años de edad que sufre de asma intermitente leve es probado para determinar el valor en porcentaje de FEV-i del individuo y un valor del 83% se registra.

Al individuo se le administra luego 1.5-6 g de HMB 4 veces (Líquido Nutricional #5) por semana durante un año. Una año más tarde el FEV-i del individuo permanece por arriba del 80% y los síntomas de asma son reducidos. Ejemplo de Elaboración XI Una mujer de 14 años de edad con una historia familiar de alergias estacionales no muestra signos de que sufre de alergias estacionales. Al individuo se le administra 0.1-1.5 g de HMB (Líquido Nutricional #3) una vez al día durante 6 meses.

Seis meses más tarde el individuo aún no muestra signos de que sufre de alergias estacionales. Ejemplo de Elaboración XII Un hombre de 16 años de edad con una historia familiar de asma no muestra signos de que sufre de los síntomas de asma.

Al individuo se le administra 250 mg de HMB (Líquido Nutricional #4) una vez al día durante 6 meses. Seis meses más tarde el individuo aún no muestra signos de que sufre de síntomas de asma. Ejemplo de Elaboración XIII Un hombre de 72 años de edad, después del tratamiento convencional de y que se recupera de neumonía, se le administra 250 mg de HMB (Líquido Nutricional #1) una vez al día durante 6 meses. Durante esos seis meses, el individuo permanece libre de infecciones tacto respiratorias, incluyendo cualquier recurrencia de neumonía. Ejemplo de Elaboración XIV Un hombre de 24 años de edad es ejercitado o entrenado para el Maratón de New York. Durante su período de entrenamiento y durante 3 meses después del evento toma dos porciones por día de la Fórmula Nutricional #6 (que contiene 1 gramo de HMB por porción). Contrario a su experiencia de años previos, no ha experimentado ninguna infecciones respiratorias durante este régimen de entrenamiento intenso (tales infecciones reflejan la supresión inmune que es conocida por estar asociada con programas de entrenamiento físico extremos).

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para tratar un individuo que tiene una condición, caracterizada por una desproporción en los niveles de citocina tipo 1 y tipo 2, que comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de ß-hidroxi-ß-metilbutirato para modular la desproporción en la producción de citocina tipo 1 y tipo 2.
2. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación de los niveles de citocina tipo 1 a tipo 2 se incrementa por la administración de ß-hidroxi-ß-metilbutirato.
3. 3. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el nivel de las citocinas tipo 1 es aumentado por la administración de ß-hidroxi-ß-metilbutirato sin un aumento en las citocinas tipo 2.
4. 4. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la cantidad efectiva de ß-hidroxi-ß-metilbutirato varía de 0.5 g a 10 g por día.
5. 5. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el ß-hidroxi-ß-metilbutirato se administra como un producto nutricional que comprende además uno o más de grasa, proteína y carbohidrato.
6. 6. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición es una alergia.
7. 7. El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la cantidad de ß-hidroxi-ß-metilbutirato es efectiva para mejorar los síntomas alérgicos.
8. 8. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición es asma.
9. 9. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la cantidad de ß-hidroxi-ß-metilbutirato es efectiva para mejorar los síntomas asmáticos.
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la cantidad de ß-hidroxi-ß-metilbutirato es efectiva para prevenir una disminución en FEVT.
11. 11. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque la cantidad de ß-hidroxi-ß-metilbutirato es suficiente para mantener el FEVi basal por arriba del 80%.
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la condición es cáncer.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la citocina tipo 1 es interferón-? o interleucina 2, y la citocina tipo 2 es interleucina 4.
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la citocina tipo 1 es interferón-y, interleucina 2, o interleucina 12, y la citocina tipo 2 es interleucina 4, interleucina 5, interleucina 13 o interleucina 10.
15. 15. Un método para tratar alergias en un individuo que tiene o está en riesgo de desarrollar alergias, el método está caracterizado porque comprende la administración al individuo de una cantidad efectiva de ß-hidroxi-ß-metilbutirato.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el ß-hidroxi-ß-metilbutirato se administra como un producto nutricional que comprende además uno o más de grasa, proteína y carbohidrato.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque una cantidad efectiva de ß-hidroxi-ß-metilbutirato varía de 0.5 g a 10 g por día.
18. 18. Un método para tratar asma en un individuo que tiene o está en riesgo de desarrollar asma, el método está caracterizado porque comprende la administración al individuo de una cantidad efectiva de ß-hidroxi-ß-metilbutirato.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el ß-hidroxi-ß-metilbutirato se administra como un producto nutricional que comprende además uno o más de grasa, proteína y carbohidrato.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque una cantidad efectiva de ß-hidroxi-ß-metilbutirato varía de 0.5 g a 10 g por día.
21. 21. Un método para reducir el riesgo de infección en un individuo de edad avanzada en riesgo de desarrollar una infección, el método está caracterizado porque comprende la administración al individuo de una cantidad efectiva de ß-hidroxi-ß-metilbutirato.
22. 22. El método de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque el ß-hidroxi-ß-metilbutirato se administra como un producto nutricional que comprende además uno o más de grasa, proteína y carbohidrato.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque una cantidad efectiva de ß-hidroxi-ß-metilbutirato varía de 0.5 g a 10 g por día.