BRPI0620083A2

BRPI0620083A2 - usos de b-hidróxi-b-metilbutirato

Info

Publication number: BRPI0620083A2
Application number: BRPI0620083-4A
Authority: BR
Inventors: Debra L Thomas; Pradip Mukerji
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2005-12-19
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2011-11-01
Also published as: RU2469719C2; EP2082738B1; TW200800151A; US20120189709A1; US20070142469A1; CA2632262A1; WO2007075605A2; US20120178811A1; US20120177744A1; SV2009002948A; EP1968564A2; RU2008129605A; WO2007075605A3; CR10085A; EP2082738A8; CA2632262C; JP2009520029A; AU2006331950A1; JP5696168B2; JP5227182B2

Abstract

USOS DE<225>-HIDRóXI-<225>-METILBUTIRATO São descritos usos de <225>hidróxi-<225>metilbutirato (HMB) na preparação de medicamentos para tratar um indivíduo tendo uma condição caracterizada por um desequilibrio na produção de citocinas tipo (1) e tipo (2), cujo tratamento envolve modular ou de outra forma aumentar a proporção das citocinas tipo (1) para as tipo (2), incluindo um aumento na proporção das citocinas tipo (1) para as tipo (2) sem um aumento correspondente nos níveis de citocina tipo (2) . Também são descritos usos do HMB para a fabricação de medicamento para tratar asma e alergias. Os usos da presente invenção estão baseados na verificação de que o HMB modula a produção de citocina, mais tipicamente pelo aumento das citocinas tipo (1), sem um aumento correspondente nas citocinas tipo (2)

Description

"USOS DE p-HIDRÓXI-β-METILBUTIRATO"

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção diz respeito a um método para o tratamento de indivíduos com β-hidróxi-β-metilbutirato (HMB) para modular a produção de citocina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Alergias e asma aumentaram no mundo industriali- zado em prevalência e severidade nos últimos anos. A asma é atualmente, na verdade, a doença crônica mais comum en- tre crianças.

Sabe-se muito sobre a origem das alergias e asma. Ambas são doenças com base imune. Ambas estão associadas a um desequilíbrio nos níveis relativos de citocinas tipo-1 e citocinas do tipo-2 no corpo. Foi observado que indivíduos com alergias ou asma têm uma proporção relativa de citoci- nas do tipo 2 muito mais elevada que as do tipo 1. Acredi- ta-se que esta proporção distorcida então contribui para a origem de alergias e asma.

Geralmente, as citocinas são proteínas regulató- rias produzidas por célula que influenciam, de forma pará- crina ou autócrina, a função celular. Elas são produzidas por células imunes e são, portanto, categorizadas por suas funções indutíveis e os tipos de células envolvidas na res- posta .

As citocinas Tipo 1, por exemplo, produzem ou au- mentam respostas basicamente mediadas por células imunes contra patógenos. As citocinas Tipo 1 estão envolvidas nas respostas inflamatórias, imunidade viral, imunidade contra parasita intracelular e rejeição a enxertos. As citocinas Tipo 1 incluem interleucina 2 (IL-2), interleucina 12 (IL- 12), e interferon γ (IFNy) . As citocinas Tipo 1 podem su- primir a produção das citocinas tipo 2.

As citocinas Tipo 2, ao contrário, produzem ou aumentam respostas basicamente mediadas pelos anticorpos do sistema imune contra patógenos. As citocinas Tipo 2 estão envolvidas em respostas humorais, imunidade contra vermes intestinais, e respostas alérgicas. As citocinas Tipo 2 incluem interleucina 4 (IL-4), interleucina 5 (IL-5), in- terleucina 10 (IL-10), e interleucina 13 (IL-13). As cito- cinas Tipo 2 podem suprimir a produção das citocinas 1.

Dada a associação entre o desequilíbrio das cito- cinas em alergias e asma, acredita-se que as terapias dire- cionadas para a normalização da proporção dos níveis de ci- tocinas do tipo 1 para as do tipo 2 ajudarão tratar ou até prevenir tais doenças. Com esta finalidade, atualmente des- cobriu-se aqui que a exposição ao β-hidróxi-β-metilbutirato (HMB) (in vitro) aumenta a proporção relativa das citocinas do tipo-1 para as tipo-2 em células mononucleares do sangue periférico estimuladas (PBMC), dessa forma fornecendo uma nova terapia potencial para o tratamento de indivíduos ten- do ou com risco de desenvolver alergias e asma. Como um componente disponível comercialmente, o HMB é encontrado em uma variedade de produtos nutricionais. Ele também é um metabólito de um aminoácido essencial Ieu- cina e é, portanto, encontrado naturalmente no corpo huma- no. 0 HMB também é encontrado em uma variedade de plantas, incluindo frutas citricas e alfafa, bem como em lampreia. Ele também é conhecido e usado com uma variedade de propó- sitos, incluindo construir ou manter a massa muscular em indivíduos apropriados e aumentar a função imunológica glo- bal.

Até hoje, entretanto, não havia nenhum relato so- bre o efeito do HMB na modulação da produção de citocina tipo 1 e tipo 2, ou nenhuma descrição do uso de HHB para afetar o desequilíbrio de citocina no tratamento das condi- ções responsivas a este, incluindo alergias e asma.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Os métodos da presente invenção dizem respeito à modulação dos níveis de citocina do tipo 1 para tipo 2 no corpo dos indivíduos que sofrem com as condições caracteri- zadas por um desequilíbrio de citocina correspondente, pa- ra, dessa forma, fornecer o tratamento da condição latente. As mais notáveis entre tais condições são alergias e asma.

Uma primeira modalidade da presente invenção é um método para tratar um indivíduo tendo uma condição caracte- rizada por um desequilíbrio relativo dos níveis de citocina do tipo 1 para tipo 2 no corpo, em que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade efetiva de p-hidróxi-p-metilbutirato para, dessa forma, modular o de- sequilíbrio, tipicamente pelo aumento dos níveis relativos ou produção de citocinas tipo 1 para citocinas tipo 2. A presente invenção inclui as modalidades em que a condição é asma, alergias, ou ambas.

Uma segunda modalidade da presente invenção é um método para tratar um indivíduo que sofre de alergias ou com risco de desenvolvê-las, o método compreendendo a admi- nistração ao indivíduo de uma quantidade efetiva de β- hidróxi-p-metilbutirato (ΉΜΒ).

Uma terceira modalidade da presente invenção é um método para tratar indivíduos que sofrem de asma ou com risco de desenvolvê-la, o método compreendendo a adminis- tração ao indivíduo de uma quantidade efetiva de p-hiuróxi- β-metiIbutirato (HMB).

Uma quarta modalidade da presente invenção é um método para tratar indivíduos idosos com risco de desenvol- ver infecções relacionadas à idade, o método compreendendo a administração a tais indivíduos de uma quantidade efetiva de p-hidróxi-p-metilbutirato (HMB) .

A presente invenção se baseia na descoberta de células mononucleares do sangue periférico estimuladas (PBMC) com o estímulo das células T CD3/CD28 e simultanea- mente expostas ao HMB apresentaram uma alteração na produ- ção de citocina tipo 1 e tipo 2, favorecendo a produção de citocina tipo 1. A alteração ocorre quando a exposição à HMB aumenta a produção das citocinas tipo 1, tais como in- terferon-γ (IFNy), interleucina 12 (IL-12), e interleucina 2 (IL-2), sem um aumento correspondente na produção de ci- tocinas tipo 2, tais como interleucina 4 (IL-4), interleu- cina 5 (IL-5), interleucina 10 (IL-10), e interleucina 13 (IL-13) .

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

A figura 1 resume os dados experimentais, mos- trando o efeito do HMB na produção de citocina tipo 1 (IL- 2, IL-12, IFNy, TN Fa, GM-CSF) de células mononucleares do sangue periférico simultaneamente estimuladas com CD3/CD28 por 24 horas (*p<0,05, amostras emparelhadas, teste t biva- riado, comparação a nenhum HMB).

A figura 2 resume os dados experimentais mostran- do o efeito do HMB na produção de citocina tipo 2 (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) de células mononucleares do sangue pe- riférico simultaneamente estimuladas com CD3/CD28 por 24 horas (*p<0,05, amostras emparelhadas, teste t bivariado, comparação a nenhum HMB).

A figura 3 resume os dados experimentais mostran- do o efeito do HMB na proporção de citocina tipo 1 (IL-2) para citocinas tipo 2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-10) de células mononucleares do sangue periférico simultaneamente estimu- ladas com CD3/CD28 por 24 horas (*p<0,05, amostras empare- lhadas, teste t bivariado, comparação a nenhum HMB)

A figura 4 resume os dados experimentais mostran- do o efeito do HMB na proporção de citocina tipo 1 (IL-12) para citocinas tipo 2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-10) de células mononucleares do sangue periférico simultaneamente estimu- ladas com CD3/CD28 por 24 horas (*p<0,05, amostras empare- lhadas, teste t bivariado, comparação a nenhum HMB)

A figura 5 resume os dados experimentais mos- trando o efeito do HMB na proporção de citocina tipo 1 (IFNy) para citocinas tipo 2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-10) de células mononucleares do sangue periférico simultaneamente estimuladas com CD3/CD28 por 24 horas (*p<0,05, amostras emparelhadas, teste t bivariado, comparação a nenhum HMB)

DESCRIÇÃO DETALHADA

Os métodos da presente invenção compreendem a ad- ministração de uma quantidade efetiva de β-hidróxi- β - metilbutirato (HMB) a um individuo em necessidade deste da maneira e para os propósitos descritos aqui. Estes e outros elementos ou características essenciais ou opcionais dos mé- todos da presente invenção estão descritos nos seguintes de- talhes.

Os termos "tratar" e "tratamento" da forma aqui usada, a menos que de outra forma especificado, incluem prevenir uma condição, retardar o princípio de uma condi- ção, reduzir a severidade dos sintomas de uma condição, ou eliminar alguns ou todos os sintomas de uma condição.

O termo "melhorar" da forma aqui usada, a menos que de outra forma especificado, significa eliminar, retar- dar, ou reduzir a prevalência ou severidade de sintomas as- sociados a uma condição.

O termo "condição" da forma aqui usada, a menos que de outra forma especificado, inclui condições patológi- cas e não-patológicas, todas as quais são caracterizadas por uma anormalidade ou desequilíbrio nas quantidades relativas de citocinas tipo 1 para citocinas tipo 2.

O termo "indivíduo idoso" da forma aqui usada, a menos que de outra forma especificado, significa alguém com mais de 60 anos de idade, preferivelmente mais que 70 anos de idade.

O termo "modular" da forma aqui usada, a menos que de outra forma especificado, significa reduzir o dese- quilíbrio (por exemplo, desequilíbrio associado a uma condi- ção) dos níveis de citocina tipo 1 para tipo 2 no corpo, ou para de outra forma aumentar a proporção de citocinas tipo 1 para tipo 2, incluindo um aumento nos níveis de citocina tipo 1 sem um aumento correspondente nos níveis de citocina tipo 2.

Todas as porcentagens, partes e proporções da forma aqui usada são em peso da composição total, a menos que de outra forma especificado. Todos tais pesos quando eles pertencem aos componentes listados são baseados no ní- vel ativo e, portanto, não incluem solventes ou co-produtos que podem ser incluídos em materiais comercialmente dispo- níveis, a menos que de outra forma especificado.

Todas as variações numéricas da forma aqui usada, sejam expressamente precedidas ou não pelo termo "cerca de", se destinam e entende-se ser precedidas por este ter- mo, a menos que de outra forma especificado.

Todas as referências às características ou Iimi- tações singulares da presente invenção incluirão as carac- terísticas ou limitações plurais correspondentes, e vice- versa, a menos que de outra forma especificado ou claramen- te implícito ao contrário no contexto em que a referência é feita.

Todas as combinações do método ou etapas do pro- cesso da forma aqui usada podem ser realizadas em qualquer ordem, a menos que de outra forma especificado ou claramen- te implícito ao contrário no contexto em que a combinação referenciada é feita.

Os métodos da presente invenção também podem ser substancialmente sem qualquer característica essencial ou opcional selecionada aqui descrita, desde que o método per- manente ainda contenha todas das limitações exigidas aqui descritas.

MODALIDADES

Volta-se agora à primeira modalidade da presente invenção. As condições incluídas na primeira modalidade da presente invenção incluem alergia, asma, tumores sólidos, cânceres incluindo câncer ovariano e melanoma avançado, tumores nos rins, e estresse, incluindo estresse psicológi- co após um ferimento por queimadura, estresse cirúrgico e estresse pré-cirúrgico. Os métodos são especialmente úteis no tratamento de alergia, asma, ou ambas.

Com relação à alergia e asma, níveis elevados de IL-4, uma citocina tipo 2 foram associados à promoção ou ir- ritação de alergia e asma. Portanto, a primeira modalidade da presente invenção, que diz respeito ao método para tra- tar um indivíduo tendo uma condição, compreendendo adminis- trar ao indivíduo uma quantidade efetiva de HMB para modu- lar ou de outra forma aumentar nos níveis de citocina tipo

1 sem um aumento correspondente nos níveis de citocina tipo 2, pode tratar indivíduos que sofre dos sintomas de alergia e asma, porque o aumento em citocinas tipo 1 servirá para promover um perfil balanceado de citocinas tipo 1 para tipo 2.

Com relação aos cânceres, incluindo câncer ovari- ano avançado, estudos mostraram que a injeção direta de ci- tocina tipo 1 IFN-γ na cavidade abdominal pode prolongar o tempo de sobrevivência para mulheres com câncer ovariano avançado. Mostrou-se que este tratamento foi efetivo tanto durante a quimioterapia inicial, bem como após a quimiote- rapia para indivíduos nos quais a quimioterapia não funcio- nou. Portanto, a primeira modalidade da presente invenção, que diz respeito ao método para tratar um indivíduo tendo uma condição compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de HMB para modular ou de outra forma aumentar nos níveis de citocina tipo 1 sem um aumento cor- respondente nos níveis de citocina tipo 2, potencializa o tratamento de indivíduos com câncer, incluindo câncer ova- riano avançado, porque o método foi descoberto para elevar os níveis de citocinas tipo 1, incluindo IFNy.

Com relação aos tumores de rins e melanoma, estu- dos mostraram que a interleucina 2 dada na forma de uma in- jeção sob a pele pode tratar alguns tumores de rins e mela- noma. Quando usada como um tratamento para câncer, precei- tua-se que a IL-2 fortalece o mecanismo natural de defesa do corpo e faz com que algumas células de câncer sejam re- conhecidas e eliminadas por células imunes. Portanto, a primeira modalidade da presente invenção, que diz respeito a um método para tratar um indivíduo tendo uma condição, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efe- tiva de HMB para modular ou de outra forma aumentar nos ní- veis de citocina tipo 1 sem um aumento nas citocinas tipo 2, potencializa o tratamento de indivíduos tendo tumores renais ou melanoma, porque os inventores descobriram que o método da primeira modalidade da presente invenção pode e- levar os níveis de citocinas tipo 1, incluindo IL-2.

Com relação ao estresse psicológico após um feri- mento por queimadura, estresse cirúrgico e estresse pré- cirúrgico, estudos mostraram que o estresse aumenta a pro- dução de citocina tipo 2 e suprime a de tipo 1. O sistema imune fica comprometido quando indivíduos passam por ten- sões por causa da produção de citocinas tipo 2 e a supres- são de citocinas tipo 1 que acompanham os períodos de es- tresse. Portanto, a primeira modalidade da presente inven- ção, que diz respeito a um método para tratar um indivíduo tendo uma condição, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de HMB para modular ou de outra for- ma aumentar nos níveis de citocina tipo 1 sem um aumento nas citocinas tipo .2, pode tratar o estresse após um feri- mento por queimadura, estresse cirúrgico e estresse pré- cirúrgico porque administrar aos indivíduos uma quantidade efetiva de HMB para aumentar os níveis de citocina tipo 1 sem aumentar os níveis de citocina tipo 2 favorece o dese- quilíbrio de citocina associado com estresse. O aumento em citocinas tipo 1 promove um perfil de citocina balanceado de tipo 1 para tipo 2 no indivíduo.

As citocinas tipo 1 incluídas na primeira mòdali- dade da presente invenção incluem interferon-γ, interleuci- na 2, e interleucina 12. As citocinas tipo 2 incluídas na primeira modalidade da presente invenção incluem interleu- cina 4, interleucina 5, interleucina 10, e interleucina 13. Algumas das funções protetoras do IFNy incluem inibição da replicação viral, estimulação de macrófagos e elevação das moléculas da superfície celular necessárias para o auto-reconhecimento em uma resposta imune. Adicio- nalmente, níveis adequados de IFNy são necessários para a proteção contra infecção e doença. O IFNy também antagoniza muitas ações de citocina tipo 2 IL-4 e inibe a proliferação de células produtoras de IL-4. Portanto, a capacidade de induzir a produção de IFNy ajuda no tratamento de indiví- duos com condições tais como as aqui discutidas. Os inven- tores descreveram que o HMB pode induzir a produção de IFNy sem afetar a produção de citocinas tipo 2 e, portanto, o presente método é efetivo para tratar as condições do tipo aqui discutido.

Algumas das funções protetoras da IL-2 incluem induzir a proliferação de todas as células T, células B a- tivadas, e células matadoras naturais, e aumentar a mortan- dade de células tumorais pela indução de citocinas tumori- cidas de células T e células matadoras naturais. Níveis a- dequados de IL-2 também são necessários para a proteção contra infecção e doença. Portanto, a capacidade de induzir a produção de IL-2 ajuda no tratamento de indivíduos com condições tais como as aqui discutidas. Os inventores des- creveram que a administração de HMB induz a produção de IL- 2 sem aumentar os níveis de citocina tipo 2 e, portanto, o presente método é efetivo para tratar as condições deste tipo aqui discutidas.

Embora níveis adequados de citocina tipo 2 IL-4 também sejam necessários para a proteção contra infecção e doença, níveis elevados de IL-4 foram associados à promoção de alergias, asma e estresse. Portanto, a capacidade de tratar um indivíduo tendo uma condição da forma aqui des- crita depende tanto da capacidade de induzir a produção de citocinas tipo 1, tais como IFNy e IL-2, mas também da ca- pacidade de não aumentar simultaneamente a produção de ci- tocinas tipo 2, e particularmente IL-4, uma vez que sabe- se que níveis mais altos de IL-4 promovem alergias, asma e estresse. A primeira modalidade da presente invenção diz respeito ao método para tratar um indivíduo tendo uma con- dição em que a administração de HMB induz a produção de IL- 2 e IFNy sem um aumento correspondente nos níveis de IL-4.

Um outro aspecto da primeira modalidade da pre- sente invenção diz respeito a um método para tratar um in- divíduo tendo uma condição caracterizada por um desequilí- brio em citocinas tipo 1 e tipo 2, compreendendo adminis- trar ao indivíduo uma quantidade de HMB efetiva para modu- lar ou de outra forma aumentar nos níveis de citocina tipo 1 sem um aumento correspondente nos níveis de citocina tipo 2, em que a quantidade de HMB administrada é uma quantidade efetiva para melhorar os sintomas alérgicos. Níveis eleva- dos de citocina tipo 2 IL-4 estão associados com a promoção de alergias. Mas, as citocinas tipo If tal como IFNy, anta- gonizam muitas ações da IL-4 e inibem a proliferação de cé- lulas produtoras de IL-4. Portanto, o presente método é capaz de melhorar os sintomas de alergias quando a quanti- dade de HMB administrada a um indivíduo é uma quantidade efetiva para promover um perfil balanceado de citocina tipo 1 para tipo 2.

Similarmente, a presente invenção diz respeito a um método para tratar um indivíduo tendo uma condição ca- racterizada por um desequilíbrio nas citocinas tipo 1 e 2, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efe- tiva de HMB para modular ou de outra forma aumentar nos ní- veis de citocina tipo 1 sem um aumento correspondente nos níveis de tipo 2 citocina, em que a quantidade de HMB admi- nistrada é uma quantidade efetiva para melhorar os sintomas asmáticos. Níveis elevados de citocina tipo 2 IL-4 estão associados com a promoção da asma. Mas, citocinas tipo 1 tal como IFNy antagonizam muitas ações da IL-4 e inibem a proliferação de células produtoras de IL-4. Portanto, o presente método é capaz de melhorar os sintomas da asma quando a quantidade de HMB administrada a um indivíduo é uma quantidade efetiva para promover um perfil balanceado de citocina tipo 1 para tipo 2.

Ainda em um outro aspecto da primeira modalidade da presente invenção diz respeito a um método para tratar um indivíduo tendo uma condição caracterizada por um dese- quilíbrio em citocinas tipo 1 e tipo 2, compreendendo admi- nistrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de HMB para mo- dular ou de outra forma aumentar nos níveis de citocina ti- po 1 sem um aumento correspondente nos níveis de citocina tipo 2, em que a quantidade de HMB administrada é uma quan- tidade efetiva para prevenir uma diminuição em FEVi, ou o volume expiratório forçado em 1 segundo. Os indivíduos que sofrem de asma severa e persistente mostram um baixo valor percentual de FEVi, enquanto aqueles que sofrem somente de asma moderada e intermitente mostram um valor de porcenta- gem muito alto. Dessa forma, administrando-se uma quantida- de efetiva de HMB para induzir a produção de citocinas tipo 1 sem induzir a produção de citocinas tipo 2 de maneira a diminuir a promoção de asma associada com perfis desequili- brados de citocina tipo 1 para tipo 2, o presente método é capaz de prevenir uma diminuição em FEVi.

Os indivíduos que apresentaram sintomas de asma apenas moderado e intermitente mostram um valor FEVi maior ou igual a 80 %. Portanto, um outro aspecto da primeira mo- dalidade da presente invenção diz respeito a um método para tratar um indivíduo tendo uma condição em que a produção de citocina é induzida, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade efetiva de HMB para aumentar nos níveis de citocina tipo 1 sem um aumento correspondente nos níveis de citocina tipo 2, em que a quantidade de HMB administrada é uma quantidade efetiva para manter o FEVi basal acima de 80 %. Alterando-se os perfis desequilibrados de citocina tipo 1 para tipo 2 associados com asma por meio do método da primeira modalidade da presente invenção, o método é capaz de manter o FEVi basal acima de 80 %.

Volta-se agora à segunda modalidade da presente invenção. A presente invenção inclui um método para tratar alergia em um indivíduo tendo ou com risco de desenvolver alergia, o método compreendendo a administração ao indiví- duo de uma quantidade efetiva de β-hidróxi-β-metilbutirato para prevenir ou melhorar os sintomas de alergias. Os indi- víduos com risco de ter alergia incluem os que já sofrem de alergias e os que são geneticamente ou de outra forma pre- dispostos a ter alergias.

O termo "alergias" da forma aqui usada inclui fe- bre do feno, alergias a alimentos, conjuntivite alérgica, dermatite atópica, alergia à inalação (alérgenos presentes no ar), e outras alergias comuns. Tais alergias são com freqüência associadas à exposição aos alérgenos, tais como pêlos de animais, pólens, mordida ou picada de inseto, po- eira em casa, um pouquinho de poeira em casa, bolores, al- guns medicamentos, e alimentos, especialmente peixe, ovos, leite e nozes.

Volta-se agora à terceira modalidade da presente invenção. A presente invenção inclui um método para tratar a asma em um indivíduo tendo ou com risco de ter asma, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade efetiva de p-hidróxi-p-metilbutirato para preve- nir ou melhorar os sintomas asmáticos. Os indivíduos com risco de ter asma incluem aqueles que já sofrem de asma e aqueles que são geneticamente ou de outra forma predispos- tos a ter asma.

Volta-se agora à quarta modalidade da presente invenção. A presente invenção inclui um método para indiví- duos idosos com risco de desenvolver infecções relacionadas à idade, incluindo tanto infecções bacterianas quanto vi- rais, respiratórias e não-respiratórias, o método compreen- dendo a administração a tais indivíduos de uma quantidade efetiva de p-hidróxi-p-metilbutirato para reduzir o risco ou a prevalência de tais infecções.

Uma quantidade efetiva de HMB, com os propósitos dos métodos aqui descritos, mais tipicamente varia de 0,1 g à 10 g, incluindo de 0,5 g à 5,0 g, e também incluindo de 1,0 g à 3,5 g, de HMB por dia. A dose diária total pode ser administrada como uma dose única, dividida, ou continua (ou semicontinua) (por exemplo, alimentação enteral), todo dia ou em dias intermitentes selecionados.

Os métodos da presente invenção são preferivel- mente direcionados para a administração oral.

Formas de Produtos

Os métodos da presente invenção dizem respeito à qualquer forma do produto adequada para a administração se- gura de uma quantidade efetiva de HMB para a população alvo ou indivíduo selecionado, todos de acordo com os métodos nesta. Tais produtos incluem formas de dosagem farmacêuti- cas (por exemplo, cápsulas, comprimidos, líquidos, formas tópicas, etc.) bem como produtos nutricionais.

Produtos nutricionais para uso aqui adicionalmen- te compreendem um ou mais (preferivelmente todos) de gordu- ra, proteína, carboidrato, minerais, e vitaminas. Tais pro- dutos incluem sólidos, líquidos, pós e géis.

Exemplos não limitantes de formas adequadas de produto nutricional sólido para uso aqui incluem lanches rápidos e produtos de substituição de refeições, incluindo os formulados na forma de barras, bastões, biscoitos ou pães ou bolos ou outras mercadorias assadas, líquidos con- gelados, balas, cereais para café da manhã, sólidos em pó ou granulados ou outros particulados, batata frita em paco- tes ou petiscos, e assim por diante.

Exemplos não limitantes das formas de produto nu- tricional liquido para uso aqui incluem batata frita em pa- cotes e produtos de substituição de refeições, tais como os formulados como sucos ou outras bebidas acidifiçadas, bebi- das à base de leite ou soja, misturas, cafés, chás, bebidas gasosas, bebidas não gasosas, composições de alimentação enteral, e assim por diante. Estas composições líquidas são mais tipicamente formuladas na forma de suspensões ou emul- sões, mas também podem ser formuladas em qualquer outra forma adequada, tais como soluções, géis, líquidos, e assim por diante.

Muitas diferentes fontes e tipos de proteínas, lipídeos, e carboidratos são conhecidas e podem ser usadas em vários produtos nutricionais aqui descritos, desde que os nutrientes selecionados sejam seguros e efetivos para a administração oral e sejam compatíveis com os ingredientes essenciais e outros adicionados.

Carboidratos adequados para uso nos produtos nu- tricionais podem ser simples, complexos, ou variações ou combinações destes. Exemplos não limitantes de carboidratos adequados incluem amido ou amido de milho hidrolisados ou modificados, maltodextrina, polímeros de glicose, sacarose, xarope de milho, sólidos xaropes de milho, carboidrato de- rivado de arroz, glicose, frutose, lactose, xarope de milho com muita frutose, oligossacarídeos indigeríveis (por exem- plo, frutoglicossacarideos), mel, álcoois de açúcar (por exemplo, maltitol, eritritol, sorbitol), e combinações des- tes .

Carboidratos adequados para uso aqui também in- cluem fibras dietéticas solúveis, exemplos não limitantes destes incluem goma arábica, carboximetilcelulose de sódio, goma guar, pectina citrica, metóxi-pectina leve e pesada, glucanas de aveia e cevada, carragena, psyllium e combina- ções destes. Fibra dietética solúvel também é adequada como uma fonte de carboidrato aqui, exemplos não limitantes des- tes incluem fibra da casca de aveia, fibra da casca de er- vilha, fibra da casca de soja, fibra do cotilédone da soja, fibra do açúcar de beterraba, celulose, farelo de milho, e combinações destes.

Proteínas adequadas para uso em produtos nutri- cionais incluem proteínas hidrolisadas, parcialmente hidro- lisadas ou não-hidrolisadas ou fontes de proteína, e podem ser derivadas de qualquer fonte conhecida ou de outra forma adequadas tais como leite (por exemplo, caseína, soro do leite), animal (por exemplo, carne, peixe), cereal (por exemplo, arroz, milho), vegetal (por exemplo, soja), ou combinações destas. As proteínas para uso aqui também podem incluir, ou serem total ou parcialmente substituídas por aminoácidos livres conhecidos para uso em produtos nutri- cionais, exemplos não limitantes destes incluem triptofa- no, glutamina, tirosina, metionina, cisteína, arginina, e combinações destes.

Gorduras adequadas para uso em produtos nutricio- nais incluem óleo de coco, óleo de coco fracionado, óleo de soja, óleo de milho, óleo de oliva, óleo de açafroa, óleo de açafroa com alto oléico, óleo MCT (triglicerideos de cadeia média), óleo de girassol, óleo de girassol com alta concentração de oléico, óleos de palmeira e semente de palmeira, oleina de palmeira, óleo de canola, óleos ma- rinhos, óleos de algodão em rama, e combinações destes.

A concentração ou quantidade de carboidrato, pro- teína, e carboidrato nas composições nutricionais da pre- sente invenção pode variar consideravelmente dependendo da forma particular do produto e as várias outras formulações e necessidades dietéticas em alvo. Estes macronutrientes são mais tipicamente formulados dentro de quaisquer varia- ções calóricas (modalidades A, B, ou C) descritas na tabe- la seguinte.

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As composições nutricionais para uso aqui podem compreender adicionalmente outros componentes opcionais que podem modificar as características físicas, químicas, estéticas ou de processo dos produtos ou servem como com- ponentes nutricionais farmacêuticos ou adicionais quando usados na população alvo. Muitos tais ingredientes opcio- nais são conhecidos ou de outra forma adequados para uso em alimentação médica ou outros produtos nutricionais ou for- mas de dosagem farmacêutica e também podem ser usados nas composições aqui, desde que tais ingredientes opcionais sejam seguros para a administração óral e sejam compatí- veis com ingredientes essenciais e outros na forma do pro- duto selecionada.

Exemplos não limitantes de tais ingredientes op- cionais incluem conservantes, antioxidantes, agentes emul- sificantes, tamponantes, ativos farmacêuticos adicionais, nutrientes adicionais como aqui descritos, adoçantes in- cluindo adoçantes artificiais (por exemplo, sacarina, as- partame, acessulfame K, sucralose), corantes, aromatizan- tes, agentes espessantes e estabilizadores, agentes emul- sificantes, lubrificantes, e assim por diante.

As composições nutricionais para uso aqui podem adicionalmente compreender qualquer de uma variedade de outras vitaminas ou nutrientes relacionados, exemplos não limitantes destes incluem a vitamina A, vitamina D, vita- mina E, vitamina K, tiamina, riboflavina, piridoxina, vi- tamina B12, carotenóides (por exemplo, betacaroteno, zeaxan- tina, luteína, licopeno), niacina, ácido fólico, ácido pan- totênico, biotina, vitamina C, colina, inositol, sais e de- rivados destes, e combinações destes.

As composições nutricionais para uso aqui podem adicionalmente compreender qualquer de uma variedade de outros minerais adicionais, exemplos não limitantes destes incluem cálcio, fósforo, magnésio, ferro, zinco, manganês, cobre, sódio, potássio, molibdênio, cromo, cloro, e combi- nações destes.

Experimento

O experimento seguinte é conduzido para determi- nar o relacionamento entre a exposição ao HMB e a produção de citocina.

Para induzir a produção de citocinas, PBMCs, iso- lados do sangue periférico de 10 doadores normais saudá- veis são estimulados por 24 horas com estimulantes de cé- lulas T CD3/CD28. A produção de citocina é analisada u- sando um Ensaio de Citocina Bio-plex. A tecnologia Bio- Plex é baseada em interações antigeno-anticorpo, em que go- tas conjugadas marcadas fluorescentemente com anticorpo di- recionadas contra a citocina de interesse ligam-se a cito- cina alvo às gotas. Este complexo gota-citocina é então exposto a um anticorpo de detecção biotinilado e a molécu- la relatora estreptavidina-PE (ficoeritrina) . 0 sinal da molécula relatora é diretamente proporcional à quantidade de citocina presente, dessa forma, capacitando a quantifi- cação da citocina.

Cada uma das citocinas derivadas de células T quantificadas no experimento está descrita na seguinte ta- bela:

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Um teste-t (amostra emparelhada, bi-caudal) é e- xecutado em cada e uma ampla variação de citocinas tipo 1 e tipo 2 é avaliada de culturas com HMB comparadas às cultu- ras e sem HMB.

Aumentos da resposta a doses significativas são então observados na produção das seguintes citocinas tipo 1: IL-2 (5 mM e 10 mM HMB) , IL-12 (5 mM e 10 mM HMB) , e IFNγ, (5 mM e 10 mM HMB) ; os resultados de cada estão re- sumidos na figura 1.

Com relação à produção de citocina tipo 2, um significante decréscimo é visto na produção de IL-10 se- guindo a exposição à HMB 10 mM (veja Figura 2), enquanto HMB não afeta significantemente a produção de GC-CSF, TNFα, IL-4, IL-5, e IL-13. Estes resultados estão resumi- dos na figura 1 e figura 2.

As alterações na produção de citocina favorecendo tipo 1 estão resumidas nas figuras 3, 4, e 5. Aumentos na produção IL-2 relativos à produção de IL-4 e IL-10 estão demonstradas nas concentrações de HMB de 5 mM e 10 mM, en- quanto aumentou em produção IL-2 relativa à IL-5 e IL-13, a produção está demonstrada em concentrações de HMB de 1 mM, 5 mM, e 10 mM (Fig. 3) . Aumentos na produção de IL-12 relativa às IL-4, IL-5, IL-13, e IL-IO estão demonstrados em concentrações de HMB de 5 mM e 10 mM (figura 4). Aumen- tos na produção de IFNy relativos às IL-4 e IL-IO estão demonstrados em uma concentração de HMB de 10 mM, enquanto aumentos relativos à IL-5 estão demonstrados nas concentra- ções de HMB de 5 mM e 10 mM (figura 5).

Os dados mostram que a exposição à HMB aumenta a produção de citocina tipo 1 (IL-2, IL-12, IFNy) enquanto reduz a produção de certas citocinas tipo 2 (IL-10) e não afeta significantemente a produção de outras citocinas tipo 2(GC-CSF, TNFa, IL-4, IL-5, IL-13).0 resultado liquido, portanto, é uma alteração na produção de citocina tipo 1 e tipo 2 em favor da produção de citocina de tipo 1.

EXEMPLOS'

Os seguintes exemplos ilustram as modalidades es- pecificas dos métodos da presente invenção, incluindo algu- mas formas de produto nutricional e outras adequadas para uso aqui. Os exemplos são dados somente com o propósito de ilustração e não são interpretados como limitações da pre- sente invenção, como muitas variações destes sendo possí- veis sem fugir do espírito e escopo da invenção.

As composições nutricionais descritas a seguir são exemplos representativos de produtos nutricionais ade- quados para uso nos métodos da presente invenção. Cada um pode ser preparado pelos métodos convencionais de preparo de uma emulsão nutricional, alguns exemplos dos quais estão descritos na publicação de patente U.S. 20050215640A1, cuja descrição está aqui incorporada pela referência. Líquido Nutricional #1 (Fórmula de ganho de peso)

<table>table see original document page 26</column></row><table> Liquido Nutricional #2 (Fórmula com indice glicê- mico baixo)

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Líquido Nutricional # 3 (Fórmula Pediátrica)

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Liquido Nutricional #4 (Suplemento Nutricional)

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Liquido Nutricional #5 (Fórmula Asma e Alergia)

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Pó Nutricional #6 (Fórmula Exercício)

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Exemplo Funcional I

Um indivíduo de 28 anos de idade que sofre de a- lergias sazonais na primavera é tratado com 0,25-1 g de HMB (Líquido Nutricional #5) quatro vezes por semana durante um ano. Os sintomas das alergias sazonais são reduzidos na pri- mavera seguinte.

Exemplo Funcional II Um homem branco de 30 anos de idade que normal- mente tem quatro exacerbações de asma por ano é administra- do 1-10 g de HMB (Líquido Nutricional #5) quatro vezes por semana durante um ano. A freqüência de exacerbação diminui para uma em um ano.

Exemplo Funcional III

Uma mulher de 45 anos de idade que submete-se à quimioterapia para câncer ovariano é administrado 2-10 g de HMB (Líquido Nutricional #1) quatro vezes por semana duran- te um ano. Um ano depois o câncer ovariano não retornou.

Exemplo Funcional IV

Um homem de 50 anos de idade que foi diagnostica- do com e foi tratado para tumores nos rins é administrado com 750 mg de HMB (cápsulas) quatro vezes por semana duran- te um ano. Seis meses depois, o tumor não se espalhou para outras partes do corpo do indivíduo. Exemplo Funcional V

Uma mulher de 42 anos de idade diagnosticada com e tratada para melanoma é administrada com 1 g de HMB ((Li- quido Nutricional #1) quatro vezes por semana durante um ano. Seis meses depois, o melanoma não se espalhou para ou- tras partes do corpo do indivíduo.

Exemplo Funcional VI Um homem de 37 anos de idade que sofre de sinto- mas severos de estresse psicológico como um resultado de um ferimento por queimadura é administrado com 500 mg (Líquido Nutricional #1) de HMB quatro vezes por semana durante um ano. Um ano depois, os sintomas do estresse psicológico es- tão reduzidos.

Exemplo Funcional VII

Uma mulher de 29 anos de idade que sofre de sin- tomas de estresse cirúrgico é administrada com 200 mg de HMB (Líquido Nutricional #2) 7 vezes por semana durante 2 meses. Dois meses depois, os sintomas do estresse cirúrgico estão reduzidos.

Exemplo Funcional VIII Um homem de 25 anos de idade que sofre de sinto- mas de estresse pré-cirúrgico é administrado com 200 mg de HMB (cápsulas) uma vez ao dia durante 3 semanas precedendo a cirurgia programada do indivíduo. Ao final de 3 semanas, os sintomas do estresse pré-cirúrgico estão reduzidos.

Exemplo Funcional IX Um homem de 2 4 anos de idade que sofre de asma persistente moderada é testado para determinar o valor per- centual de FEVi do indivíduo e o valor é registrado. O in- divíduo é então administrado com 5-10 g de HMB (Líquido Nu- tricional #5) 4 vezes por semana durante um ano. Um ano de- pois, o FEVi do indivíduo não diminuiu e os sintomas da as- ma são reduzidos.

Exemplo Funcional X

Um homem de 33 anos de idade que sofre de asma intermitente moderada é testado para determinar o valor percentual de FEVi do indivíduo e um valor de 83% é regis- trado. O indivíduo é então administrado com 1,5 - 6 g de HMB (Líquido Nutricional #5) 4 vezes por semana durante um ano. Um ano depois, o FEVi do indivíduo mantém-se acima de 80 % e os sintomas da asma são reduzidos.

Exemplo Funcional XI

Uma mulher de 14 anos de idade com um histórico familiar de alergias sazonais não mostra nenhum sinal de sofrer de alergias sazonais. O indivíduo é administrado com 0,1 - 1,5 g de HMB (Líquido Nutricional #3) uma vez ao dia durante 6 meses. Seis meses depois, o indivíduo ainda não demonstra nenhum sinal de sofrimento com alergias sazonais.

Exemplo Funcional XII

Um homem de 16 anos de idade com um histórico familiar de asma não mostra sinais de sofrer de sintomas de asma. O indivíduo é administrado com 250 mg de HMB (Líquido Nutricional #4) uma vez ao dia durante 6 meses. Seis meses depois, o indivíduo ainda não demonstra nenhum sinal de so- frimento com os sintomas da asma.

Exemplo Funcional XIII Um homem de 72 anos de idade, após tratamento convencional para e recuperação de pneumonia, é administra- do com 250 mg de HMB (Liquido Nutricional #1) uma vez ao dia durante 6 meses. Durante aquele seis meses, o indivíduo fi- ca livre de infecções do trato respiratório, incluindo ne- nhuma recorrência de pneumonia.

Exemplo Funcional XIV Um homem de 24 anos de idade está treinando para a maratona de Nova Iorque. Durante o período de treinamento dele e por 3 meses que sucedem ao evento ele toma duas por- ções por dia da Fórmula Nutricional #6 (contendo 1 grama HMB por porção). Contrário à sua experiência no ano anteri- or, ele não apresenta nenhuma infecção respiratória durante seu regime de treinamento intenso (tais infecções refletem a supressão imune que sabe-se que está associada a progra- mas de treinamento físico extremos).

Claims

1. Uso de p-hidróxi-p-metilbutirato, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medica- mento para tratar um indivíduo tendo uma condição caracte- rizada por um desequilíbrio nos níveis de citocina tipo 1 e tipo 2.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a proporção dos níveis de citocina tipo 1 para tipo 2 é aumentada pela administração de 3-hidróxi-p-metilbutirato.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o nível de citocinas tipo 1 é aumentado pela administração de p-hidróxi-3-metilbutirato sem um aumento nas citocinas tipo 2.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade efetiva de β- hidróxi-3-metilbutirato varia de 0,5 q a 10 g por dia.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o p-hidróxi-p-metilbutirato é administrado como um produto nutricional compreendendo adicionalmente um ou mais de gordura, proteína e carboidra- to.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição é uma alergia.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de p-hidróxi-p- metilbutirato é efetiva para melhorar os sintomas alérgi- cos .

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição é asma.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de p-hidróxi-p- metilbutirato é efetiva para melhorar os sintomas asmáti- cos.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de p-hidróxi-p- metilbutirato é efetiva para prevenir um decréscimo em FEVi.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade de β-hidróxi-β- metilbutirato é suficiente para manter o FEVi basal acima de 8 0 %.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a condição é câncer.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a citocina tipo 1 é interfe- ron-γ ou interleucina 2, e a citocina tipo 2 é a interleu- cina 4.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que a citocina tipo 1 é interfe- ron-γ, interleucina 2, ou interleucina-12, e a citocina ti- po 2 é interleucina 4, interleucina 5, interleucina 13, ou interleucina 10.

15. Uso de β-hidróxi-β-metilbutirato, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medica- mento para tratar alergias em um indivíduo que sofre de a- lergias ou com risco de desenvolvê-las.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o p-hidróxi-β-metilbutirato é administrado na forma de um produto nutricional compreendendo adicionalmente um ou mais de gordura, proteí- na e carboidrato.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que uma quantidade efetiva de β- hidróxi-β-metilbutirato varia de 0,5 g a 10 g por dia.

18.Uso de p-hidróxi-β-metilbutirato, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medica- mento para tratar asma em um indivíduo tendo ou com risco de desenvolver asma.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que o β-hidróxi-β-metilbutirato é administrado como um produto nutricional compreendendo adicionalmente um ou mais de gordura, proteína e carboidra- to.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que uma quantidade efetiva de β- hidróxi-β-metilbutirato varia de 0,5 g a 10 g por dia.

21. Uso de β-hidróxi-β-metilbutirato, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medica- mento para reduzir o risco de infecção em um indivíduo ido- so com risco de desenvolver infecção.

22. Uso, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de que o β-hidróxi-β-metilbutirato é administrado como um produto nutricional compreendendo adicionalmente um ou mais de gordura, proteína e carboidra to.

23. Uso, de acordo com a reivindicação 22 CARACTERIZADO pelo fato de que uma quantidade efetiva de β hidróxi-β-metilbutirato varia de 0,5 g a 10 g por dia.