CN105188695A - 与长期体力活动不足有关的胰岛素抗性的治疗 - Google Patents

与长期体力活动不足有关的胰岛素抗性的治疗 Download PDF

Info

Publication number
CN105188695A
CN105188695A CN201480027035.2A CN201480027035A CN105188695A CN 105188695 A CN105188695 A CN 105188695A CN 201480027035 A CN201480027035 A CN 201480027035A CN 105188695 A CN105188695 A CN 105188695A
Authority
CN
China
Prior art keywords
experimenter
physical exertion
level
hmb
enough
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480027035.2A
Other languages
English (en)
Inventor
M.罗
S.佩雷拉
N.埃登斯
G.戴维斯
S.贾维尔
R.钱德兰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott GmbH and Co KG
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott GmbH and Co KG filed Critical Abbott GmbH and Co KG
Publication of CN105188695A publication Critical patent/CN105188695A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4703—Regulators; Modulating activity
    • G01N2333/4704—Inhibitors; Supressors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Abstract

提供了胰岛素抗性生物标志物和使用所述生物标志物的有关方法。所述生物标志物可以是血液生物标志物，且包括C-肽、胰岛素样生长因子结合蛋白2？(IGFBP-2)和瘦素。还提供了减小长期身体不活动对受试者中的胰岛素抗性的影响的方法，所述受试者正在经历长期身体不活动或预期在不久的将来经历长期身体不活动。

Description

与长期体力活动不足有关的胰岛素抗性的治疗
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年3月14日提交的美国临时申请号61/783,301、2013年6月28日提交的美国临时申请号61/840,990和2013年8月15日提交的美国临时申请号61/866,061的优先权和任何权益，其整个内容通过引用并入本文。
技术领域
本公开内容涉及生物标志物。更具体地，本公开内容涉及胰岛素抗性生物标志物和使用这些生物标志物的方法，所述生物标志物在血液中的水平在延长的或长期的体力活动不足（physical inactivity）阶段中变化。本公开内容也涉及减轻或减弱人受试者中的与长期体力活动不足有关的胰岛素抗性的方法。
背景技术
在不同的情况下，要求成年人经历长期卧床休息。例如，由于疾病、损伤或外科手术而住院的成年人可能被要求在床上停留延长的时间段。类似地，在康复中心中或在家的成年人可能在长期的时间段中卧床不起或体力活动不足（physically inactive）。
已经证实长期卧床休息会降低全身和肌肉胰岛素敏感性(Alibegovic, A.C. 等人 ,Diabetes 58: 2749-2756, 2009)、减少血糖控制和损害葡萄糖耐量(Mikines, K.J. 等人 , Am J Physiol 257: E43-48, 1989)。这些不利的代谢变化可以导致差生活质量结果。
发明内容
本文提供了减少或减轻长期体力活动不足对人受试者中的胰岛素抗性的影响的方法。所述方法包括给受试者施用治疗有效量的β-羟基-β-甲基丁酸盐(HMB)，所述受试者正在经历长期体力活动不足或预期在不久的将来经历长期体力活动不足。在某些实施方案中，将HMB施用给受试者，其量、方式和持续时间足以减轻在未治疗的对照受试者中与长期体力活动不足一起发生的C-肽、胰岛素样生长因子结合蛋白2 (IGFBP-2)和/或瘦素的循环水平的增加或减少。在一个实施方案中，施用HMB的量、方式和持续时间足以减轻在未治疗的对照受试者中与长期体力活动不足一起发生的C-肽的增加。在另一个实施方案中，施用HMB的量、方式和持续时间足以减轻在未治疗的对照受试者中与长期体力活动不足一起发生的循环瘦素的增加。在另一个实施方案中，施用HMB的量、方式和持续时间足以减弱在未治疗的对照受试者中与长期体力活动不足一起发生的循环IGFBP-2的减少。在另一个实施方案中，施用HMB的量、方式和持续时间足以使在受试者已经变得体力活动不足以后3天或更多天取自所述受试者的生物样品中的C-肽和/或IGFBP-2的水平保持与C-肽和/或IGFBP-2的基线水平相当。
还提供了评价干预对受试者中与长期体力活动不足有关的胰岛素抗性的效力的方法。在一个实施方案中，所述方法包括：(a)测量在受试者变得体力活动不足之前或当天取自所述受试者的生物样品中的选自IGFBP-2、瘦素和C-肽的一种或多种生物标志物的水平；(b)给所述受试者施用干预，其中在受试者变得体力活动不足之前或当天第一次将所述干预施用给所述受试者；(c)测量在受试者变得体力活动不足以后3天或更多天取自所述受试者的生物样品中的所述一种或多种生物标志物的水平；(d)针对所述一种或多种生物标志物中的每一种，计算在步骤(a)和(c)中测量的水平之间的差异；(e)将在(d)中计算的一种或多种差异与一种或多种对照值进行对比，所述对照值基于在可比较时间点取自未治疗的对照受试者的可比较生物样品中的所述一种或多种生物标志物的水平的差异；和(f)如果在(d)中计算的一种或多种差异小于所述一种或多种生物标志物的对照值，则将所述干预表征为有效的。
在另一个实施方案中，评价干预对受试者中与长期体力活动不足有关的胰岛素抗性的效力的方法包括：(a)给所述受试者施用干预，其中在受试者变得体力活动不足之前或当天第一次将所述干预施用给所述受试者；(b)测量在受试者变得体力活动不足以后3天或更多天取自所述受试者的生物样品中的选自C-肽和IGFBP-2的一种或多种生物标志物的水平；(c)将在(b)中测量的水平与一种或多种生物标志物的一种或多种基线水平进行对比；和(d)如果所述一种或多种生物标志物的测量水平分别与所述一种或多种生物标志物的基线水平相当，则将所述干预表征为有效的。
还提供了用于确定干预对受试者中与长期体力活动不足有关的胰岛素抗性的效力的系统。在一个实施方案中，所述系统包括：(a)用于鉴别正在经历体力活动不足或预期在不久的将来经历体力活动不足的受试者的子系统；(b)用于在受试者变得体力活动不足之前或当天从在(a)中鉴别的受试者取生物样品的子系统；(c)用于给所述受试者施用干预的子系统；(d)用于在受试者变得体力活动不足以后3天或更多天从在(a)中鉴别的受试者取生物样品的子系统；和(e)用于测量使用子系统(b)和(d)得到的生物样品中选自C-肽、IGFBP-2和瘦素的一种或多种生物标志物的水平的子系统；和(f)用于计算使用子系统(b)和(d)得到的生物样品中的一种或多种生物标志物的水平的差异的子系统。在某些实施方案中，所述系统进一步包括这样的子系统：其将通过(f)的子系统计算的一种或多种差异与一种或多种对照值进行对比，所述对照值基于在可比较时间段内取自未治疗的对照受试者的可比较生物样品中的一种或多种生物标志物的水平的差异。
在一个示例性实施方案中，提供了一种组合物，其用于治疗正在经历或预期在不久的将来经历长期体力活动不足的受试者中的胰岛素抗性。所述组合物包含β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)或其盐。
具体实施方式
现在将通过参考更详细地描述的实施方案来描述本发明。但是，本发明可能以不同的形式体现，且不应解释为限于本文中阐述的实施方案。相反，提供这些实施方案，使得本公开内容是彻底的和完整的，并向本领域技术人员传达本发明的范围。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。在本文的发明描述中使用的术语仅仅用于描述特定实施方案，无意限制本发明。如在发明描述和所附权利要求中使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述”同样意图包括复数形式，除非上下文另外清楚地指出。
除非另有说明，如在本说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、性质诸如分子量、反应条件、诸如此类的所有数字在所有情况下应理解为由术语“约”修饰。因此，除非另有说明，在以下说明书和权利要求书中阐述的数字性质是近似值，其可能随试图在本发明的实施方案中得到的期望性质而变化。尽管阐述本发明的宽范围的数值范围和参数是近似值，但是尽可能精确地报道具体实施例中所述的数值。但是，任何数值固有地含有一些误差，其必然地源自在它们各自的测量中发现的误差。
在本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用整体并入。
本发明的方法至少部分地基于发明人的以下发现：在18位经历10天的卧床休息的健康老年受试者中，3种循环胰岛素抗性生物标志物的水平变化（即，增加或减少）统计上显著的量。所述方法还至少部分地基于发明人的以下发现：HMB干预会改变与胰岛素抗性有关的3种循环生物标志物的水平的变化。
治疗方法和组合物
本文提供了减弱或减小长期活动不足对受试者中的胰岛素抗性的影响的方法。在一个实施方案中，所述方法包括，将治疗有效量的HMB施用给正在经历长期体力活动不足或预期在不久的将来（即，在接下来的数天、接下来的数周或接下来的数月内）经历长期体力活动不足的人受试者。例如，所述受试者可能计划接受手术(例如，外科手术)，所述手术可能导致在接下来的1、2、3、4、5、6个月等内长期体力活动不足。本文中使用的术语“延长的活动不足阶段”表示持续3天或更多天的活动不足阶段。本文中使用的术语“体力活动不足”表示这样的情况或情形：其中受试者很少移动他或她的肢体或躯体。在某些实施方案中，将本发明的方法和系统用在正经历住院治疗的受试者上。本发明的方法和系统可以用在其活动受其它人限制的受试者上，例如，被医师或其它保健提供者限于卧床休息的受试者。本发明的方法和系统可以用在其活动由于外科手术、损伤、虚弱、脆弱、老年等而受限的受试者上。本发明的方法和系统可以用在其体力活动不足由其自身造成的受试者上，例如所述受试者处于抑郁中。
本文还提供了一种组合物，其用于治疗正在经历或预期在不久的将来经历长期体力活动不足的受试者中的胰岛素抗性。所述组合物包含HMB或其盐。在某些实施方案中，所述受试者正在经历住院治疗。在某些实施方案中，所述受试者的活动被其它人限制，例如，被医师或其它保健提供者限于卧床休息的受试者。在某些实施方案中，所述受试者由于外科手术、损伤、虚弱、脆弱、老年等正在经历长期体力活动不足。本发明的方法和系统可以用在其体力活动不足由其自身造成的受试者上，例如所述受试者处于抑郁中。
本文中使用的术语“治疗有效量”应当理解为表示这样的HMB的量：其在与胰岛素抗性有关的征状、并发症或病症中的至少一种的预防、治疗或管理中提供任何治疗益处。在某些实施方案中，在体力活动不足开始之前，第一次将HMB施用给受试者。在某些实施方案中，当受试者变得体力活动不足时，即，在受试者变得体力活动不足当天或在受试者变得体力活动不足之后1天或2天内，第一次施用HMB。在某些实施方案中，贯穿整个体力活动不足阶段，将HMB施用给受试者。在某些实施方案中，在体力活动不足阶段之前和贯穿其一部分或全部，将HMB施用给受试者。在某些实施方案中，在体力活动不足阶段已经结束之后，将HMB施用给受试者。在某些实施方案中，将HMB施用给受试者多达1年。在某些实施方案中，将HMB施用给受试者超过1年。
在某些实施方案中，所述受试者是成年人受试者，即，20岁或更老的受试者。在某些实施方案中，所述受试者是老年人受试者，即，50岁或更老的人受试者。
在某些实施方案中，施用HMB的量、方式和持续时间足以减轻在未治疗的对照受试者中与长期体力活动不足一起发生的C-肽、IGFBP-2和瘦素的循环水平的增加或减少。在一个实施方案中，施用HMB的量、方式和持续时间足以减轻在未治疗的对照受试者中与长期体力活动不足一起发生的循环C-肽水平的增加。在另一个实施方案中，施用HMB的量、方式和持续时间足以减轻在未治疗的对照受试者中与长期体力活动不足一起发生的循环瘦素水平的增加。在另一个实施方案中，施用HMB的量、方式和持续时间足以减弱在未治疗的对照受试者中与长期体力活动不足一起发生的循环IGFBP-2水平的减少。在另一个实施方案中，施用HMB的量、方式和持续时间足以使在3天或更多天的体力活动不足时取自所述受试者的生物样品中的C-肽和/或IGFBP-2的水平保持与在体力活动不足阶段开始时或之前取自所述受试者的生物样品中的C-肽和/或IGFBP-2的基线水平相当。如本文中使用的，如果它们相差20%或更少，则两种生物样品中的生物标志物的水平是“相当的”。
HMB
术语HMB（其也被称作β-羟基-β-甲基丁酸或β-羟基-异戊酸）在它的游离酸形式可以表示为(CH3)2(OH)CCH2COOH。HMB是如下形成的亮氨酸的代谢物：与肌肉中的α-酮异己酸盐(KIC)进行氨基交换，随后在肝脏的胞质溶胶中氧化KIC以产生HMB。尽管在本发明的上下文中可以使用任意适合形式的HMB，优选地，HMB选自游离酸、盐、酯和内酯；更优选地，HMB呈无毒的可食用盐的形式。优选地，所述HMB盐是水溶性的或在患者的胃或肠中变成水溶性的。更优选地，所述HMB盐选自钠盐、钾盐、镁盐、铬盐和钙盐。但是，可以使用其它无毒盐，诸如其它碱金属或碱土金属盐。
类似地，在本发明的上下文中可以使用任何药学上可接受的酯。理想地，所述HMB酯迅速转化成呈它的游离酸形式的HMB。优选地，所述HMB酯是甲酯或乙酯。HMB甲酯和HMB乙酯迅速转化成HMB的游离酸形式。同样地，在本发明的上下文中可以使用任何药学上可接受的内酯。理想地，HMB内酯迅速转化成呈它的游离酸形式的HMB。优选地，所述HMB内酯是异戊酰基（isovalaryl）内酯或类似的内酯。这样的内酯迅速转化成HMB的游离酸形式。
用于生产HMB及其衍生物的方法是本领域众所周知的。例如，通过二丙酮醇的氧化，可以合成HMB。Coffman等人 ,J. Am. Chem. Soc. 80: 2882-2887 (1958)描述了一种合适的方法。如其中所述，通过二丙酮醇的碱性次氯酸钠氧化，合成HMB。以游离酸形式回收产物，其可以转化成期望的盐。例如，使用冷的次氯酸盐(漂白剂)水溶液，经由氧化可以从二丙酮醇(4-羟基-4-甲基戊烷-2-酮)合成3-羟基-3-甲基丁酸(HMBA)。使用HCl酸化反应混合物以后，通过用乙酸乙酯萃取来回收HMBA产物，并从萃取混合物分离和保留有机层。通过蒸发来除去乙酸乙酯，并将残余物溶解在乙醇中。加入Ca(OH)2和冷却以后，可以通过过滤来回收结晶性的CaHMB，将晶体用乙醇洗涤，然后干燥。可替换地，HMB的钙盐可商购得自犹他州盐湖城的Technical Sourcing International (TSI)。
施用HMB的途径包括经口饮食、管饲和周围或完全胃肠外营养。本发明的方法的优选实施方案是通过口服途径。口饲的一种替代方案是借助于鼻胃管、鼻十二指肠管、食管造口术管、胃造口术管或空肠造口术管的管饲。
如果需要的话，可以在没有载体的情况下单独施用HMB。可以将HMB简单地溶解在水中并被患者摄取。可替换地，可以将HMB喷洒在食品上、溶解在咖啡中等。患者的总每日剂量将宽泛地变化，但是通常患者将受益于摄取至少2 g/天的HMB。可替换地，总每日剂量可以是20-40 mg/kg体重/天。
在另一个实施方案中，可以将HMB掺入丸剂、胶囊剂、速溶片剂、锭剂等中。活性剂量可以宽泛地变化，但是通常在250 mg至1 g/剂的范围内，并且患者摄取2-8剂/天以达到最小2 g/天的目标。用于制备这样的剂型的方法是本领域众所周知的。关于如何制备这样的剂型的指南，读者的注意力被引向Remingtons Pharmaceutical Sciences的最新版。
在另一个实施方案中，可以将HMB与其它营养补剂（诸如氨基酸）组合。这样的补剂的一个例子是Juven®，即含有1.5克HMB、5克精氨酸和5克谷氨酰胺的粉末(药囊)。
营养基质
尽管HMB可以作为单一实体来施用，通常将它掺入食物产品中并被患者在他们的膳食或零食中摄取。如果需要的话，患者可以通过喷洒在食品上、溶解在咖啡中等而简单地修改他们通常摄取的食品的处方。
在另一个实施方案中，将HMB掺入饮料、条、饼干等中，所述饮料、条、饼干等已经经过特殊设计以增强HMB的适口性和增加替代形式的选择，由此增强患者/摄取者接受。
通常，将HMB掺入膳食替代饮料中。还可以将HMB掺入膳食替代条中。可替换地，可以将HMB掺入果汁、碳酸盐饮料、瓶装水等中。另外，可以将HMB掺入被设计成支持特殊疾病状态的医学营养物中。用于生产这样的食物产品中的任一种的方法是本领域技术人员众所周知的。以下讨论意图解释这样的食物产品和它们的制备。
大多数膳食替代产品（例如，条或液体）从脂肪、碳水化合物和蛋白质提供卡路里。这些产品通常还含有维生素和矿物质，因为它们意图适合用作唯一营养来源。尽管这些膳食替代产品可以充当唯一营养来源，但是它们通常并非如此。个体每天摄取这些产品来替代一餐或两餐，或者提供健康零食。本发明的营养产品应当解释为包括这些实施方案中的任一个。
所述膳食替代品含有合适的碳水化合物、脂质和蛋白质，正如制造营养制品的本领域技术人员已知的。合适的碳水化合物包括、但不限于：来源于玉米、木薯、稻米或马铃薯的蜡或非蜡形式的水解的、完整的、天然和/或化学修饰的淀粉；和糖类诸如葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、高果糖玉米糖浆、玉米糖浆固体、果糖寡糖、及其混合物。
合适的蛋白质来源包括、但不限于牛奶、乳清和乳清级分、大豆、稻米、肉(例如，牛肉)、动物和植物(例如，豌豆、马铃薯)、蛋(卵白蛋白)、明胶和鱼。合适的完整蛋白质来源包括、但不限于基于大豆的产品、基于牛奶的产品、酪蛋白、乳清蛋白、稻米蛋白、牛肉胶原蛋白、豌豆蛋白、马铃薯蛋白及其混合物。
任选地，所述完整蛋白来源富含大的中性氨基酸(LNAA)，包括缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、苏氨酸、酪氨酸和苯丙氨酸。通常，约40％的酪蛋白、乳清和大豆蛋白来源是大的中性氨基酸。例如，酪蛋白酸盐含有约38重量/重量％的LNAA，乳清蛋白浓缩物含有约39重量/重量％的LNAA，大豆蛋白分离物含有约34重量/重量％的LNAA。通常，使用蛋白质来源配制膳食替代品，该替代品将递送约1-25克LNAA/天，优选约1-20克LNAA/天，更优选约4-20克LNAA/天。作为一个例子，每天3次地摄取的含有包含4.8克LNAA的蛋白的膳食替代品将递送14.4克LNAA/天。
膳食替代品优选地还含有维生素和矿物质，其量被设计为提供或补充接受该配方的人的每日营养需求。本领域技术人员公知，营养配方经常包括过量的某些维生素和矿物质以确保它们满足在产品的贮存期限内的靶水平。这些相同的个体还认识到，某些微量成分可能对人具有潜在的益处，取决于患者所患的任何潜在病患或疾病。例如，癌症患者受益于抗氧化剂诸如β-胡萝卜素、维生素E、维生素C和硒。食物产品优选地包括、但不限于下列维生素和矿物质：钙、磷、钠、氯化物、镁、锰、铁、铜、锌、硒、碘、铬、钼、条件必需的营养物m-肌醇、肉碱和牛磺酸以及维生素A、C、D、E、K和B复合物、及其混合物。
除了纤维以外，膳食替代品还可以含有寡糖诸如果糖寡糖(FOS)或葡萄糖寡糖(GOS)。寡糖可以被居于大肠的厌氧微生物快速并且广泛地发酵成短链脂肪酸。这些寡糖为大部分双歧杆菌属种的优选能量来源，但不会被潜在的病原性生物（诸如产气荚膜梭菌(Clostridium perfingens)、艰难梭菌（C. difficile）或大肠埃希氏杆菌（Eschericia coli））利用。
通常，FOS占0-5 g/份的膳食替代品，优选1-5 g /份，更优选2-4 g/份的膳食替代品。
膳食替代品还可以含有增强其适口性的香料。可以添加人造甜味剂以补充香味并且掩蔽咸味。有用的人造甜味剂包括糖精、nutrasweet、三氯蔗糖、乙酰舒泛(acesulfane)-K(ace-K)等。使用本领域技术人员众所周知的技术，可以制备膳食替代品。
利用本领域技术人员已知的技术，也可以制备固体组合物诸如条、饼干等。例如，使用本领域已知的冷挤出技术，可以制备它们。为了制备这样的组合物，通常将所有粉状组分干燥掺合在一起。这样的组分通常包括蛋白质、维生素预混合物、某些碳水化合物等。然后将脂溶性组分掺合在一起并且与上述粉状预混合物混合。最后，再将任意液体组分混入组合物中，从而形成塑料样组合物或生面团。
上述方法意图产生塑料团块，其然后可以通过被称作冷成形或挤出的操作成形，不发生其它的物理或化学变化。在该过程中，以相对较低的压力迫使塑料团块穿过模具，所述模具赋予期望的形状。然后在适当的位置切断所得的挤出物，以得到期望重量的产品。如果需要的话，然后可以将固体产品包衣，以增强适口性，并且包装用于分配。
还可以通过烘焙应用或加热挤出制备本发明的固体组合物，以产生谷类食物、饼干和薄脆饼干。本领域技术人员能够选择许多制备方法之一。
如上面所指出的，还可以将HMB掺入果汁、非碳酸盐饮料、碳酸盐饮料、电解质溶液、调味水(在下文中统称为“饮料”)等中。HMB通常占0.5-2 g/份的饮料。用于生产这类饮料的方法是本领域众所周知的。读者的注意力被引向美国专利号6,176,980和5,792,502，每篇的内容特此通过引用并入。例如，将所有成分（包括HMB）溶解在适当体积的水中。然后任选地加入矫味剂、着色剂、维生素等。然后将混合物巴氏消毒、包装并且贮存至出货。
在某些实施方案中，含有HMB（诸如Ensure Clear®）的营养产品缺少脂肪。
定量施用
在采用对照受试者群体的临床研究中，可以确定足以减小人受试者中与长期体力活动不足有关的胰岛素抗性的HMB的量。还可以为正在经历长期体力活动不足的受试者优化剂量。在某些实施方案中，如下为正在经历长期体力活动不足的受试者优化剂量：监测生物标志物在体力活动不足阶段中的循环水平，和如下所述评价HMB干预的效力。
在某些情况下，当每天约2次口服施用组合物持续最小2周时；所述剂量足以提供至少约2克HMB/天；例如，对于典型的70 kg的人，1-10克/天，更理想地在约2-5克/天之间。基于体重的剂量范围可以是约0.01至约0.10克/千克体重，更理想地在0.02至0.07克/千克体重之间。
评价方法
还提供了用于评价干预对与长期体力活动不足（例如，卧床休息、固定等）有关的胰岛素抗性的效力的方法和系统。在一个实施方案中，所述方法包括：(a)测量在受试者变得体力活动不足之前或当天取自受试者的生物样品中的选自IGFBP-2、瘦素和C-肽的一种或多种生物标志物的水平；(b)给所述受试者施用干预，其中在体力活动不足阶段开始之前或当时第一次将所述干预施用给所述受试者；(c)在受试者变得体力活动不足以后3天或更多天得自受试者的生物样品中，测量在步骤(a)中测量的一种或多种生物标志物的水平；(d)计算在(a)中测量的一种或多种生物标志物的水平和在(c)中测量的一种或多种生物标志物的水平之间的差异；(e)将在(d)中计算的一种或多种差异与一种或多种对照值进行对比，所述对照值基于在可比较时间点得自未治疗的对照受试者的可比较生物样品中的一种或多种生物标志物的水平的差异；和(f)如果在(d)中计算的一种或多种差异小于一种或多种对照值，则将所述干预表征为有效的。
在某些实施方案中，所述方法采用C-肽作为一种或多种生物标志物之一。如在下面表1中所示，在已经经历10天的卧床休息的未治疗的对照受试者中，C-肽的循环水平增加。使该增加减轻统计上显著的量的干预被表征为有效的。
在某些实施方案中，所述方法采用瘦素作为一种或多种生物标志物之一。如在下面表1中所示，在已经经历10天的卧床休息的未治疗的对照受试者中，瘦素的循环水平增加。使该增加减轻统计上显著的量的干预被表征为有效的。
在某些实施方案中，所述方法采用IGFBP-2作为一种或多种生物标志物之一。如在下面表1中所示，在已经经历10天的卧床休息的未治疗的对照受试者中，IGFBP-2的循环水平下降。使该下降减弱统计上显著的量的干预被表征为有效的。
在某些实施方案中，在体力活动不足阶段开始时，即，在体力活动不足阶段开始当天，第一次将干预施用给受试者。在其它实施方案中，在体力活动不足阶段开始之前，例如，在体力活动不足阶段开始之前1或2天或数周，第一次将干预施用给受试者。在某些实施方案中，贯穿试验阶段连续施用干预。在某些实施方案中，贯穿整个体力活动不足阶段和在体力活动不足阶段结束以后，将干预施用给受试者。因而，将干预施用给受试者的时间段可以长于体力活动不足阶段。
将第一种生物样品用于确定一种或多种生物标志物的基线值。因而，可以在体力活动不足阶段开始之前或当时从所述受试者取所述第一种生物样品。在体力活动不足阶段已经开始以后3天或更多天和在干预已经开始以后3天或更多天，从所述受试者取第一种可比较的生物样品。在某些实施方案中，在活动不足阶段已经开始以后10天或更多天，从所述受试者取可比较的生物样品。在某些实施方案中，在活动不足阶段已经开始以后3-7天，从所述受试者得到可比较的生物样品。在某些实施方案中，在活动不足阶段已经开始以后和/或干预开始以后1-4周，从所述受试者得到可比较的生物样品。在某些实施方案中，在活动不足阶段已经开始以后1-3个月，从所述受试者得到可比较的生物样品。在某些实施方案中，从所述受试者取超过一种比较样品。
在另一个实施方案中，评价干预对与长期体力活动不足有关的胰岛素抗性的效力的方法包括：(a)给所述受试者施用干预，其中在体力活动不足开始之前或当时第一次将所述干预施用给所述受试者；(b)测量在体力活动不足开始以后3天或更多天取自所述受试者的生物样品的、选自C-肽和IGFBP-2的一种或多种生物标志物的水平；(c)将在(b)中测量的水平与在体力活动不足阶段开始之前或当时得自受试者的生物样品的一种或多种生物标志物的一种或多种基线水平进行对比；和(d)如果在步骤(b)中测量的一种或多种生物标志物的水平与所述一种或多种生物标志物的一种或多种基线水平相当，则将所述干预表征为有效的。如本文中所述，如果生物标志物的基线水平与在步骤(b)中测量的水平之间的差异是20%或更小，则所述水平是相当的。
生物样品
适合用在本发明的方法中的生物样品包括、但不限于全血样品、血液级分（包括、但不限于血清和血浆）的样品。所述样品可以是新鲜血液或储存的血液(例如在血库中)或血液级分。所述样品可以是为了本发明的测定而特别得到的血液样品或为了另一种目的而得到的血液样品，其可以为了本发明的测定而二次取样。
在一个实施方案中，所述血液样品是全血。使用标准的临床操作，可以从受试者得到全血。在另一个实施方案中，所述血液样品是血浆。通过抗凝血液的离心，可以从全血样品得到血浆。这样的过程会提供白细胞组分的血沉棕黄层和血浆的上清液。在另一个实施方案中，所述血液样品是血清。通过离心已经收集在试管中的不含抗凝剂的全血样品，可以得到血清。在离心之前，允许血液凝结。通过离心得到的微黄色-淡红色流体是血清。
可以将样品在必要时通过在适当缓冲溶液中稀释进行预处理，肝素化，如果需要的话浓缩，或通过任意数目的方法分级分离，包括、但不限于超速离心，通过快速高效液相色谱法(FPLC)分级分离。可以使用许多标准水性缓冲溶液中的任一种，其采用生理pH的多种缓冲剂（诸如磷酸盐、Tris等）之一。
可以用在本发明的方法中的其它生物样品包括、但不限于尿和唾液。
测量生物标志物的水平
通过多种方法，诸如通过使用可与各种生物标志物发生免疫反应的多克隆或单克隆抗体，或通过使用适合于结合来自噬菌体展示文库的靶标的其它结合剂（诸如适体或蛋白结构域），可以确定受试者的血液样品中的每种生物标志物的水平。例如，使用标准操作，可以制备和标记对IGFBP-2免疫特异性的抗体，然后用在免疫测定中以检测IGFBP-2在样品中的存在。作为例子，合适的免疫测定包括、放射免疫测定（固体和液相）、荧光-连接的测定、竞争性免疫测定或酶联免疫吸附测定。在某些实施方案中，所述免疫测定也用于定量存在于样品中的生物标志物的量。
每种生物标志物可以用作免疫原以产生对氧化的蛋白或肽片段免疫特异性的抗体。术语“免疫特异性的”是指，所述抗体对该免疫原的亲和力实质上大于对其它蛋白的亲和力。这样的抗体可以包括、但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、单链抗体和Fab片段。
根据既定操作，生产针对选定的生物标志物物质的抗体。通常，使用生物标志物来免疫宿主动物。合适的宿主动物包括、但不限于兔、小鼠、大鼠、山羊和豚鼠。可以使用多种佐剂增加在宿主动物中的免疫学应答。使用的佐剂至少部分地依赖于宿主物种。这样的动物产生非均一的抗体分子群体，其被称作多克隆抗体且其可以衍生自免疫的动物的血清。
通过将生物标志物施用给宿主动物，使用常规技术制备多克隆抗体。取决于宿主物种，可以使用多种佐剂来增加免疫学应答。在用于人类的佐剂中，卡介苗(BCG)和小棒杆菌（Corynebacterium parvum）是特别优选的。还使用常规方案从免疫的动物收集血液和从血液分离血清和/或IgG级分。
为了制备单克隆抗体，使用常规杂交瘤技术。通过连续细胞系培养生产这样的抗体。用于制备单克隆抗体的合适技术包括、但不限于杂交瘤技术、人B-细胞杂交瘤技术和EBV杂交瘤技术。
可以使用多种免疫测定进行筛选以鉴别具有期望的特异性的抗体。这些包括这样的方案：其涉及竞争性结合或免疫放射测定，且通常涉及各种生物标志物和抗体之间的复合物形成的测量。
本发明的抗体可以用于检测生物标志物在得自受试者的生物样品中的存在或测量其量。所述方法包括：使取自个体的样品与一种或多种本发明的抗体接触；和测定所述抗体与样品中的生物标志物之间的复合物的形成。为了容易检测，可以将抗体连接至基底诸如柱、塑料盘、基体或膜，优选硝酸纤维素。在某些实施方案中，所述方法采用酶联免疫吸附测定(ELISA)或蛋白免疫印迹操作。
使用特异性地结合每种标志物以及任何另外生物标志物（如果使用这样的另外生物标志物的话）的抗体，可以确定一种或多种生物标志物的存在或量。可以使用的抗体的例子包括多克隆抗体、单克隆抗体、人抗体、免疫球蛋白分子、二硫键连接的Fv、单克隆抗体、亲和力成熟的抗体、scFv、嵌合抗体、单结构域抗体、CDR-移植抗体、双体、人源化抗体、多特异性抗体、Fab、双重特异性抗体、DVD、Fab’、双特异性抗体、F(ab’)2、Fv和它们的组合。例如，免疫学方法可以包括：(a)如下测量生物标志物的水平：(i)使试验样品与至少一种捕获抗体接触，其中所述捕获抗体结合生物标志物或其片段上的表位以形成捕获抗体-抗原复合物；(ii)使所述捕获抗体-抗原复合物与至少一种包含可检测标记物的检测抗体接触，其中所述检测抗体结合至没有被捕获抗体结合的生物标志物(抗原)上的表位并形成捕获抗体-抗原-检测抗体复合物；和(iii)基于在(a)(ii)中形成的捕获抗体-抗原-检测抗体复合物的可检测标记物所产生的信号，确定试验样品中的生物标志物水平。可以利用任何免疫测定。所述免疫测定可以是酶联免疫测定(ELISA)、放射免疫测定(RIA)、竞争性抑制测定，诸如正向或反向竞争性抑制测定、荧光偏振测定或竞争性结合测定，例如。所述ELISA可以是夹心ELISA。经由直接标记，诸如荧光或发光标签、金属和连接至抗体的放射性核素，或经由间接标记，诸如碱性磷酸酶或辣根过氧化物酶，可以检测抗体与标志物的特异性免疫结合。
可以将固定化的抗体或其片段的应用掺入免疫测定中。所述抗体可以固定化在多种支持物上，诸如磁性颗粒或色谱基体颗粒、测定板的表面(诸如微量滴定孔)、固体基底材料块等。通过将抗体或阵列中的多个抗体包被在固体支持物上，可以制备测定条。然后可以将该条浸入试验生物样品中，然后通过洗涤和检测步骤快速地加工以产生可测量的信号，诸如有色的斑点。
夹心ELISA测量两层抗体(即捕获抗体和检测抗体(其可以用可检测标记物标记))之间的抗原的量。要测量的标志物可以含有至少2个能够结合抗体的抗原位点。单克隆或多克隆抗体可以用作夹心ELISA中的捕获和检测抗体。
通常，采用至少两种抗体来分离和定量试验或生物样品中的目标标志物(以及任何另外的生物标志物)。更具体地，所述至少两种抗体结合至标志物的某些表位，从而形成被称作“夹心”的免疫复合物。可以使用一种或多种抗体来捕获试验样品中的标志物(这些抗体经常被称作“捕获”抗体)，并使用一种或多种抗体来使可检测的(即，可计量的)标记结合至夹心(这些抗体经常被称作“检测”抗体)。在夹心测定中，测定中的任意其它抗体与它的各自表位的结合不会减少两种抗体与它们的表位的结合。换而言之，可以选择抗体，使得与疑似含有标志物的试验样品接触的一种或多种第一抗体不会结合被第二抗体或后续抗体识别的表位的全部或部分，由此干扰一种或多种第二检测抗体的结合标志物的能力。
在一个优选的实施方案中，可以使疑似含有标志物的试验或生物样品同时或依次与至少一种第一捕获抗体(或抗体)和至少一种第二检测抗体接触。在夹心测定形式中，首先在允许形成第一抗体-标志物复合物的条件下使疑似含有标志物的试验样品与至少一种第一捕获抗体接触，所述第一捕获抗体特异性地结合特定表位。如果使用超过一种捕获抗体，形成第一多个捕获抗体-标志物复合物。在夹心测定中，以超过在试验样品中预见到的标志物的最大量的摩尔过量的量使用抗体，优选至少一种捕获抗体。
任选地，在使试验样品与至少一种第一捕获抗体接触之前，可以使至少一种第一捕获抗体结合至固体支持物，所述固体支持物促进第一抗体-标志物复合物从试验样品的分离。可以使用本领域已知的任何固体支持物，包括、但不限于，由聚合材料制成的呈孔、管或珠子形式的固体支持物。所述抗体可以通过吸附、通过共价键合（使用化学偶联剂）或通过本领域已知的其它方式结合至固体支持物，前提条件是，这样的结合不会干扰抗体的结合标志物的能力。此外，如果必要的话，可以将固体支持物衍生化以允许与抗体上的不同官能团的反应性。这样的衍生化需要使用某些偶联剂，例如，但不限于，马来酸酐、N-羟基琥珀酰亚胺和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺。
使疑似含有标志物的试验样品与至少一种第一捕获抗体接触以后，将试验样品温育以便允许第一捕获抗体(或多个抗体)-标志物复合物的形成。所述温育可以在约4.5至约10.0的pH、在约2℃至约45℃的温度进行至少约一(1)分钟至约十八(18)小时、约2-6分钟或约3-4分钟的时段。
形成第一/多个捕获抗体-标志物复合物以后，然后使所述复合物与至少一种第二检测抗体接触(在允许形成第一/多个抗体-标志物第二抗体复合物的条件下)。如果使第一抗体-标志物复合物与超过一种检测抗体接触，那么形成第一/多个捕获抗体-标志物-多个抗体检测复合物。与第一抗体一样，当使至少第二(和随后的)抗体与第一抗体-标志物复合物接触时，第一/多个抗体-标志物-第二/多个抗体复合物的形成需要在与上述那些类似的条件下的温育时段。优选地，至少一种第二抗体含有可检测标记物。可以在第一/多个抗体-标志物-第二/多个抗体复合物形成之前、同时或之后，使可检测标记物结合至至少一种第二抗体。可以使用本领域已知的任何可检测标记物。
用于执行所述方法的试剂盒
本文提供了试剂盒，其可以用于执行上述的方法。所述试剂盒可以提供：(1)试剂，其能够特异性地结合分离自受试者的生物样品中的标志物以定量所述标志物的水平；(2)参比标准，其指示所述标志物的参比水平，其中至少一种试剂包含至少一种能够特异性地结合所述标志物的抗体；和(3)参比标准。所述试剂盒可以进一步包含：至少一种试剂，其能够特异性地结合(即，抗体)至少一种另外的生物标志物；和参比标准，其指示正在评估的病症的至少一种另外的生物标志物（如果存在的话）的参比水平。
所述试剂盒可以包含抗体和用于施用所述抗体的装置。所述试剂盒可以进一步包含关于使用所述试剂盒和进行分析、监测或治疗的说明书。
所述试剂盒还可以包含一个或多个容器，诸如管形瓶或瓶子，其中每个容器含有单独的试剂。所述试剂盒可以进一步包含书面说明，其可以描述如何执行或解释本文描述的分析、监测、治疗或方法。
例如，所述试剂盒可以包含关于通过免疫测定（例如，化学发光的微粒免疫测定）来测定试验样品的一种或多种生物标志物的说明书。所述说明书可以呈纸形式或计算机可读的形式，诸如磁盘、CD、DVD等。所述抗体可以是检测抗体(是指用可检测标记物标记的抗体)。例如，所述试剂盒可以含有至少一种特异性地结合目标抗原或生物标志物的捕获抗体。所述试剂盒还可以含有每种捕获抗体的缀合物抗体(诸如用可检测标记物标记的抗体)。可替换地或额外地，所述试剂盒可以包含校准物或对照物（例如，纯化的和任选地低压冻干的）和/或至少一个用于进行测定的容器(例如，试管、微孔滴定板或条带，其可以已经用抗-生物标志物单克隆抗体包被)和/或缓冲液（诸如测定缓冲液或洗涤缓冲液，其中任一种可以提供为浓缩的溶液）、可检测标记物(例如，酶标记物)的底物溶液或停止溶液。优选地，所述试剂盒包含执行测定必需的所有组分，即试剂、标准物、缓冲液、稀释剂等。所述说明书也可以包括关于制备用于定量目标生物标志物的目的的标准曲线或参比标准的说明书。
如上面所提及的，任何抗体（其提供在试剂盒中，诸如对生物标志物特异性的重组抗体）可以包含可检测标记物，诸如荧光团、放射性部分、酶、生物素/抗生物素蛋白标记、生色团、化学发光标记等，或所述试剂盒可以包括用于标记抗体的试剂、或用于检测抗体(例如，检测抗体)和/或用于标记分析物的试剂、或用于检测分析物的试剂。抗体、校准物和/或对照物可以提供在单独的容器中，或预分配进适当的测定形式（例如，微孔滴定板）中。
任选地，所述试剂盒包括质量控制组分(例如，灵敏度实验对象组、校准物和阳性对照)。质量控制试剂的制备是本领域众所周知的，且描述在多种免疫诊断产品的插页上。灵敏度实验对象组成员任选地用于确立测定性能特征，且进一步任选地是免疫测定试剂盒试剂的完整性和测定的标准化的有用指标。
所述试剂盒还可以任选地包括进行诊断测定或便利质量控制评价所需的其它试剂，诸如缓冲液、盐、酶、酶辅因子、底物、检测试剂等。用于分离和/或处理试验样品的其它组分(诸如缓冲液和溶液)(例如，预处理试剂)也可以包括在试剂盒中。所述试剂盒可以另外包括一种或多种其它对照物。试剂盒的一种或多种组分可以被低压冻干，在该情况下，试剂盒可以进一步包含适合用于重构低压冻干的组分的试剂。
试剂盒的各种组分任选地根据需要提供在合适的容器（例如微孔滴定板）中。试剂盒可以进一步包括用于容纳或储存样品的容器(例如，用于血液样品的容器或筒)。在适当的情况下，试剂盒任选地也可以含有反应容器、混合容器和促进试剂或试验样品的制备的其它组分。试剂盒也可以包括一种或多种用于辅助获得试验样品的仪器，诸如注射器、移液器、镊子、测量匙等。
如果所述可检测标记物是至少一种吖啶鎓化合物，所述试剂盒可以包含至少一种吖啶鎓-9-甲酰胺、至少一种吖啶鎓-9-甲酸芳基酯或它们的任意组合。如果可检测标记物是至少一种吖啶鎓化合物，那么所述试剂盒也可以包含过氧化氢来源，诸如缓冲液、溶液和/或至少一种碱性溶液。
如果需要的话，所述试剂盒可以含有固相，诸如磁性颗粒、珠子、试管、微孔滴定板、比色皿、膜、支架分子、薄膜、滤纸、石英晶体、圆盘或芯片。所述试剂盒还可以包括可检测标记物，其可以是或缀合至抗体，诸如作为检测抗体起作用的抗体。所述可检测标记物可以是例如直接标记物，其可以是酶、寡核苷酸、纳米颗粒、化学发光体、荧光团、荧光猝灭剂、化学发光猝灭剂或生物素。试剂盒可以任选地包括检测所述标记物所需的任何另外的试剂。
如果需要的话，所述试剂盒可以进一步包含一种或多种组分，所述组分是单独的或与说明书进一步组合，所述组分用于测定试验样品的另一种分析物，所述分析物可以是生物标志物，诸如另一种目标病症的生物标志物。还可以使用TOF-MS和内部标准品测定样品（诸如血清样品）的另外生物标志物。
所述试剂盒(或其组分)、以及通过如本文中所述的免疫测定确定试验样品中的生物标志物的浓度的方法可以改进以用于多种自动化的和半自动化的系统（包括其中固相包含微粒的那些）中，如在例如美国专利号5,089,424和5,006,309中所述，和如例如作为ARCHITECT®由Abbott Laboratories (Abbott Park, IL)商业销售的。
自动化的或半自动化的系统与非自动化的系统(例如，ELISA)相比的一些差异包括第一特异性结合配偶体(例如，分析物抗体或捕获抗体)所附着的基质(其可影响夹心形成和分析物反应性)、以及捕获、检测和/或任何任选的洗涤步骤的时长和时机。尽管非自动化的形式（诸如ELISA）可能需要相对较长的与样品和捕获试剂一起的温育时间(例如，约2小时)，自动化的或半自动化的形式(例如，ARCHITECT®和任何后继平台, Abbott Laboratories)可能具有相对较短的温育时间(例如，对于ARCHITECT®，大约18分钟)。类似地，尽管非自动化的形式（诸如ELISA）可能温育检测抗体（诸如缀合物试剂）相对较长的温育时间(例如，约2小时)，自动化的或半自动化的形式(例如，ARCHITECT®和任何后继平台)可能具有相对较短的温育时间(例如，对于ARCHITECT®和任何后继平台，大约4分钟)。
可以从Abbott Laboratories获得的其它平台包括、但不限于AxSYM®、IMx®(参见，例如，美国专利号5,294,404，其特此通过引用整体并入)、PRISM®、EIA (珠子)和Quantum™II、以及其它平台。另外，可以以其它形式采用所述测定、试剂盒和试剂盒组分，例如，在电化学或其它手提式或照护现场测定系统上。本公开内容例如适用于执行夹心免疫测定的商业Abbott Point of Care (i-STAT®, Abbott Laboratories)电化学免疫测定系统。在例如下述文献中描述了在一次性使用的试验装置中的免疫传感器及其制备和操作方法：美国专利号5,063,081, 美国专利申请公开号2003/0170881, 美国专利申请公开号2004/0018577, 美国专利申请公开号2005/0054078,和美国专利申请公开号2006/0160164，针对它们关于相同内容的教导，它们都通过引用整体并入。
具体地，关于测定对I-STAT®系统的适应，下述构型是优选的。用一对金电流计工作电极和银-氯化银参比电极制造微制造的硅片。在工作电极之一上，将具有固定化的捕获抗体的聚苯乙烯珠子(0.2 mm直径)附着于电极上的图案化聚乙烯醇的聚合物涂层。将该芯片装配成具有适合于免疫测定的流控技术形式的I-STAT®筒。在筒的样品保留腔室的壁的一部分上，存在包含用碱性磷酸酶(或其它标记物)标记的检测抗体的层。在筒的流体袋内是包括对氨基苯酚磷酸酯的水性试剂。
在运行中，将疑似含有生物标志物的样品加入试验筒的保留腔室中，且将该筒插入I-STAT®读数器中。在第二抗体(检测抗体)已经溶解在样品中以后，在该筒内的泵元件迫使样品进入含有芯片的导管中。在这里，它被振荡以促进第一捕获抗体、生物标志物和标记的第二检测抗体之间的夹心的形成。在测定的倒数第二个步骤中，将流体驱出袋并进入导管中以将样品洗出芯片和进入废物腔室中。在测定的最终步骤中，碱性磷酸酶标记物与对氨基苯酚磷酸酯反应以切割磷酸酯基团并允许释放的对氨基苯酚在工作电极处电化学地氧化。基于测量的电流，读数器能够借助于嵌入的算法和工厂确定的校正曲线计算样品中的生物标志物的量。
受试者
本发明的方法可以用在正在经历或预期会经历长期体力活动不足的哺乳动物受试者上。在某些实施方案中，所述受试者是成年人受试者。本文中使用的术语“成年人受试者”表示20岁以上的人受试者。因而，成年人受试者可以是30、40或50岁或更大。在某些实施方案中，所述受试者将是老年人，即，50岁或更大。所述评价方法可以用在参与临床研究的受试者中，其中所述受试者将经历延长的活动不足阶段，例如，所述受试者将卧床数天，例如，10天或更多天。所述治疗和评价方法可以用在正在经历或预期会经历在医院环境、康复设备或私人家庭等中的延长的活动不足阶段的受试者中。例如，所述受试者可以是由于损伤、疾病或外科手术可能或将被限制在床的受试者。所述受试者也可以是自我施加延长的活动不足阶段的受试者，例如处于抑郁中的受试者。
对照值
将在活动不足3天或更多天时取自试验受试者的生物样品中的一种或多种生物标志物的水平之间的差异与对照值进行对比。所述对照值是基于得自对照群体的可比较生物样品中的一种或多种生物标志物的水平的差异，例如，已经经历可比较的长期体力活动不足阶段（例如，卧床休息3-10天或更多天）的一般群体或选定的人受试者群体。例如，选定的群体可以包含男性受试者或女性受试者或老年受试者等。因此，选定的对照值可以考虑试验受试者所属的类别。本领域普通技术人员用不超过例行实验可以选择适当的类别。
所述差异和因此所述对照值可以呈多种形式。例如，所述对照值可以是在类似活动不足天数中在未治疗的对照受试者中观察到的生物标志物的循环水平的差异（阴性的或阳性的，以mg/ml、ng/ml等计）。所述对照值可以是在可比较的活动不足阶段中在未治疗的对照受试者中的生物标志物的循环水平的变化百分比（阴性的或阳性的）。
如下建立对照值：测定一般群体或选定群体中的大个体样品，并使用统计模型诸如用于选择限定最适特异性(最高真阴性率)和敏感性(最高真阳性率)的确信判据或接受者操作特征曲线的预测值方法，如在7Knapp, R. G., 和Miller, M. C. (1992). Clinical Epidemiology and Biostatistics. William and Wilkins, Harual Publishing Co. Malvern, Pa.中所述，其明确地通过引用并入本文。另外，通过遵循来自Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), 文件C28-A3c (2011)的指南，可以建立一般群体或选定群体的参比区间或预期值。
干预
可使用本发明的方法试验的干预，包括、但不限于营养干预。这样的营养干预的例子包括、但不限于HMB、高蛋白饮食(例如，>1或1.2 g蛋白/kg体重/天)、含有高剂量的亮氨酸(~15 g/天)或亮氨酸代谢物诸如α-酮异己酸盐(KIC)和α-羟基异己酸盐(HICA)和高剂量的必需氨基酸(~45 g/天，含有至少15 g亮氨酸)的补剂。
用于评价干预效力的系统
还提供了用于确定干预对人受试者中的与长期体力活动不足有关的胰岛素抗性的效力的系统。在一个实施方案中，所述系统包括：(a)用于鉴别正在经历或预期在不久的将来经历长期体力活动不足的受试者的子系统；(b)用于在体力活动不足开始之前或当时从在(a)中鉴别的受试者取生物样品的子系统；(c)用于给所述受试者施用干预的子系统；(d)用于在受试者已经变得体力活动不足之后3天或更多天从在(a)中鉴别的受试者取生物样品的子系统；(e)用于测量通过子系统(b)和(d)得到的生物样品中选自C-肽、IGFBP-2和瘦素的一种或多种生物标志物的水平的子系统；和(f)用于计算通过子系统(b)和(c)得到的生物样品中的一种或多种生物标志物的水平的差异的子系统。在某些实施方案中，所述系统进一步包括这样的子系统：其将通过子系统(d)计算的差异与一种或多种对照值进行对比，所述对照值基于在可比较的体力活动不足阶段开始时和之后取自未治疗的对照受试者的可比较生物样品中的一种或多种生物标志物的水平的差异。
在某些实施方案中，所述用于鉴别正在经历或预期会经历延长的活动不足阶段的受试者的子系统会鉴别出按计划会经历手术的受试者，所述手术通常导致3天或更多天的卧床休息阶段。所述子系统也可以鉴别出具有通常导致3天或更多天的卧床休息阶段的疾病的受试者。由于老年受试者在外科手术、疾病等以后通常经历比年轻受试者更长的活动不足阶段，所述系统也可以包含鉴别受试者年龄的子系统。该后一子系统可以与鉴别受试者状态的子系统相同或不同，即，如果受试者可能经历长期体力活动不足阶段和当受试者可能经历长期体力活动不足阶段时。
接纳正在经历、可能或预期会在长时间段中经历延长的活动不足阶段(例如，卧床休息)的受试者的场所可以使用本系统，例如，医院、康复中心、医护疗养所等。所有子系统可以被所述场所直接使用。可替换地，一些子系统可以被试验场所使用，诸如向接纳受试者的场所报告的实验室或者被接纳受试者的场所指导执行某些试验的实验室。本系统也可以被指导受试者护理的医师使用，所述受试者在医院、康复场所、家庭环境等处正在经历、可能或预期会经历延长的活动不足阶段。本系统也可以被公司使用，所述公司开发目的在于减小人受试者中与长期体力活动不足有关的胰岛素抗性的干预。
实施例
本发明的方法至少部分地基于发明人的以下发现：在18位经历10天的卧床休息的健康老年受试者中，3种循环胰岛素抗性生物标志物的水平增加或减少统计上显著的量。所述方法还至少部分地基于发明人的以下发现：HMB干预会改变这些循环生物标志物的水平的变化。
受试者
在筛选时验证下述包括标准：≥60至≤79岁的男性或女性；≥20但是≤35的身体质量指数(BMI)；具有≥9的短表现身体电池(Short Performance Physical Battery，SPPB)评分的走动(没有运动限制的完全功能)；具有预定活动水平的顺应性。排除标准排除这样的受试者：其已经经历近期的重大外科手术，具有活跃的恶性肿瘤(异常基细胞或鳞状细胞皮肤癌或子宫颈的原位癌)；深静脉血栓形成(DVT)或其它高凝血障碍的历史；难治性贫血；糖尿病或> 126 mg/dL的禁食血糖值的历史；部分或完全假肢的存在；> 1.4 mg/dL的肾脏疾病或血清肌酸酐；在静止或锻炼EKG过程中评估的心血管疾病的证据；未治疗的甲状腺功能减退；肝病；慢性或急性胃肠道疾病；失控的严重腹泻、恶心或呕吐；正在积极追求重量减轻；被招募进其它临床试验中；不能在卧床休息研究阶段中克制住吸烟或不能在卧床休息阶段中中断抗凝血治疗。如果潜在受试者正在摄入已知会影响蛋白代谢的任何药物(例如，促孕剂、类固醇、生长激素、屈大麻酚、大麻烟、HMB、游离氨基酸补剂、辅助重量减轻的饮食添加物)，也排除他们。
将24位最初参与研究的健康受试者随机化成2组。在治疗组中的受试者接受２个β-羟基-β-甲基丁酸盐(HMB)药囊，其含有1.5克Ca-HMB (TSI,盐湖城, Utah)、4克麦芽糊精和200 mg钙以及另外的甜味剂和调味剂（flavoring groups）。在对照组中的受试者接受２个对照药囊，其除了不含Ca-HMB以外与HMB药囊相同。该研究是双盲研究。在研究的临床部分中，研究人员和受试者都不知晓任何研究产品的身份。指令受试者如下每天摄取２次：将每个药囊混合进他们选择的无热量的、无咖啡因的、无碳酸盐的、非基于奶的饮料中。使用HMB或对照物的处理在卧床休息之前5天开始，且持续直到康复阶段结束。
为了在卧床休息前和卧床休息阶段的饮食稳定，受试者进食代谢上受控的饮食，其提供RDA用于蛋白摄入(0.8 g蛋白/kg体重/天)。根据下述方程式，使用关于静止能量消耗的Harris-Benedict方程式，估计总卡路里需要：对于女性= [655 + (9.56 x以kg为单位的体重) + (1.85 x以cm为单位的高度) - (4.68 x以年为单位的岁数)] x AF，或者，对于男性= [66 + (13.7 x以kg为单位的体重) + (5 x以cm为单位的高度) - (608 x以年为单位的岁数] x AF，其中AF=1.6（对于走动阶段）和1.35（卧床休息阶段）的活动因子。在给出总卡路里和蛋白摄入的情况下，操作饮食的其它部分以将非蛋白卡路里保持约60%来自碳水化合物和40%来自脂肪。随意提供水。
5天(走动阶段)的饮食稳定以后，受试者连续卧床10天。在被限于卧床休息时，允许受试者使用床侧便桶进行排尿，或让其进入轮椅中如厕。给受试者提供进行海绵浴或在轮椅中淋浴的选择。采取预防措施以检测和预防深静脉血栓形成，包括血液d-二聚体试验（如果d-二聚体试验是阳性的，随后超声检查）、在卧床休息阶段中的被动活动度训练、在卧床休息阶段中TED软管和SCD的使用。给受试者提供药物以帮助减轻与人仰卧有关的回流问题。受试者由护理人员持续监测，并接受研究医师的每天体格检查。
在卧床休息的第1天和在卧床休息结束时，从受试者收集禁食血液样品用于测量生物标志物。
如果受试者在卧床休息前(第1天至第5天)永久地中断产品，或如果受试者在卧床休息阶段中断产品且已经完成了小于8天的卧床休息，那么所述受试者退出研究。具有阳性D-二聚体试验或深静脉血栓形成(DVT)诊断超声的受试者也退出研究。
如果发生下述事件中的一个或多个，将受试者的结果数据归类为分析不可评价的：A. 受试者接受错误产品，与随机化方案相反，B. 受试者接受被排除的伴随治疗，其被定义为影响重量或代谢的药物或饮食添加物(例如，促孕剂、类固醇、生长激素、屈大麻酚、大麻烟、HMB、游离氨基酸补剂、辅助重量减轻的饮食添加物和鱼油补剂)，C. 在最终就诊/离开时受试者具有< 67%的总研究产品摄取，这通过产品摄取记录确定。
最终的分析样品大小是，n = 18受试者，在对照组中n = 8 (n = 1男性，n = 7女性)，和在实验性HMB组中n = 10 (n = 2男性，n = 8女性)。
生物标志物分析
从RBM Human Discovery地图v1.0产生的基于规则的医学(Rules Based Medicine，RBM, Myriad, TX)数据由在血清中测量的n = 187种生物标志物组成，所述血清在2个时间点（卧床休息前和卧床休息后）收集自18位老年受试者。评价了每种标志物的分布。每种标志物具有最小可检测的剂量(LDD)值，其被定义为20个空白样品的平均值±3标准差(SD)。对于其标志物结果≤LDD的任何受试者，输入由RBM提供的LDD值。如果标志物结果> LDD，使用原始结果。将其中输入≥30%的所有受试者结果的任何标志物从进一步统计分析排除。在最初的n = 187 RBM标志物(附录1)中，将来自RBM数据集的n = 63标志物(附录2)从进一步分析排除，剩下n = 124标志物用于评价。
统计评价
RBM 生物标志物的变化
检查了对照组以观察哪种胰岛素抗性生物标志物在卧床休息中变化。对124种标志物中的每一种进行各个单变量依赖性的t-检验。在对照组内共有8位参与者在卧床休息中具有匹配的数据。从最初的单变量分析，3种胰岛素抗性标志物表现出在卧床休息中的统计上显著的变化，具有小于0.05的未调节的p-值。
ANCOVA 检验的显著性
为了评估HMB干预可以介导的标志物在卧床休息中的变化，随后对来自多个依赖性t-检验的3种(未调节的)显著胰岛素抗性标志物中的每一种进行个体单变量ANCOVA分析。使用0.0038 (0.05/13)的Bonferonni调节的p-值，3种胰岛素抗性标志物是显著的。该结果指示，这3种胰岛素抗性标志物表现出在对照组和HMB组之间在卧床休息以后的统计差异，同时对照在基线(卧床休息前)时的现有差异。
实施例 1: HMB 干预对已经经历 10 天卧床休息的受试者中的 IGFBP-2 的循环水平的影响 .
IGF-结合蛋白会延长IGF的半衰期和改变IGF与它们的细胞表面受体的相互作用。循环IGFBP-2的减少与人受试者中胰岛素抗性的增加有关。
如在表1中所示，在10天的卧床休息以后在8位对照受试者中存在IGFBP-2的循环水平的-30.54 ng/ml的平均下降或-24.56%下降。相反，在得自10位用HMB治疗的受试者的血液中的IGFBP-2水平的平均下降少得多。如在表1中所示，在这些HMB治疗的受试者中存在IGFBP-2的血液水平的-20.89 ng/ml的平均下降或-15.63%下降。这些结果表明，HMB减轻或减弱在对照受试者中在长期卧床休息期间发生的IGFBP-2的血液水平的下降。
实施例 2: HMB 干预对已经经历 10 天的卧床休息的受试者中的 C- 肽的循环水平的影响 .
胰腺的β细胞生产C-肽(Swiss-Prot登录号: P01308)作为胰岛素原分子(胰岛素前体)的一部分。循环C-肽的增加与人受试者中的胰岛素抗性有关。
如在表1中所示，在10天的卧床休息以后在8位对照受试者中存在C-肽的循环水平的0.54 ng/ml的平均增加或43.0%的平均增加。相反，得自10位HMB治疗的受试者的血液中的C-肽水平的平均增加多得多。如在表1中所示，在10天的卧床休息以后在这些HMB治疗的受试者中存在C-肽的血液水平的0.28 ng/ml的平均增加或29.59%的增加。这些结果表明，HMB减轻或减弱在未治疗的对照受试者中在长期卧床休息期间发生的C-肽的血液水平的增加。
实施例 3: HMB 干预对已经经历 10 天的卧床休息的受试者中的瘦素循环水平的影响 .
瘦素是一种以游离和结合形式在血清中循环的16-kDa脂肪细胞-衍生的激素(Mantzoros CS, Ann Intern Med 1999;130:671-680)。研究已经证实，胰岛素抗性与独立于体脂量的血浆瘦素水平升高有关(Segal KR, 等人, Diabetes 1996; 45:988-991.)。
如在表1中所示，在10天的卧床休息以后在8位对照受试者中存在瘦素循环水平的5.06 ng/ml的平均增加。相反，在10天的卧床休息以后在10位HMB治疗的受试者中存在瘦素循环水平的4.11 ng/ml的较低平均增加。这些值显著低于对照值。这些结果表明，HMB减轻或减弱在未治疗的对照受试者中在长期卧床休息期间发生的瘦素的血液水平的增加。
结论：总之，所有3种标志物指示HMB针对人受试者中在长期体力活动不足期间的胰岛素抗性发展的保护作用。
* 治疗差异, 单变量ANCOVA(p值< 0.0001)。

Claims (30)

1.一种减轻长期体力活动不足对受试者中的胰岛素抗性的影响的方法，所述受试者正在经历或预期在不久的将来经历长期体力活动不足，所述方法包括：给所述受试者施用治疗有效量的β-羟基-β-甲基丁酸(HMB)或其盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其中施用HMB的量、方式和持续时间足以减轻在未治疗的对照受试者中与长期体力活动不足一起发生的C-肽的循环水平的增加、IGFBP-2的循环水平的下降和/或瘦素的循环水平的增加。
3.根据权利要求1所述的方法，其中施用HMB的量、方式和持续时间足以减轻在未治疗的对照受试者中与长期体力活动不足一起发生的C-肽的循环水平的增加。
4.根据权利要求1所述的方法，其中施用HMB的量、方式和持续时间足以减轻在未治疗的对照受试者中与长期体力活动不足一起发生的瘦素的循环水平的增加。
5.根据权利要求1所述的方法，其中施用HMB的量、方式和持续时间足以减弱在未治疗的对照受试者中与长期体力活动不足一起发生的IGFBP-2的循环水平的下降。
6.根据权利要求1所述的方法，其中施用HMB的量、方式和持续时间足以使在3天或更多天的体力活动不足以后取自所述受试者的生物样品中的C-肽和/或IGFBP-2的水平保持与在体力活动不足开始时或之前取自所述受试者的生物样品中的C-肽和/或IGFBP-2的基线水平相当。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人受试者。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述人受试者是成年人受试者。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述人受试者是老年人受试者。
10.一种评价干预对受试者中的胰岛素抗性的效力的方法，所述受试者正在经历或预期在不久的将来会经历长期体力活动不足，所述方法包括：
(a)测量在受试者变得体力活动不足之前或当天取自所述受试者的生物样品中的选自IGFBP-2、瘦素和C-肽的一种或多种生物标志物的水平；
(b)给所述受试者施用干预，其中在受试者第一次变得体力活动不足之前或当天第一次将所述干预施用给所述受试者；
(c)测量在受试者已经变得体力活动不足以后3天或更多天时取自所述受试者的生物样品中的，在步骤(a)中测量的一种或多种生物标志物的水平；
(d)针对所述一种或多种生物标志物中的每一种计算在步骤(a)和(c)中测量的水平之间的差异；
(e)将在(d)中计算的一种或多种差异与一种或多种对照值进行对比，所述对照值基于在可比较时间点取自未治疗的对照受试者的可比较生物样品中的所述一种或多种生物标志物的水平的差异；和
(f)如果在(d)中计算的一种或多种差异小于所述一种或多种生物标志物的各自对照值，则将所述干预表征为有效的。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述生物标志物是C-肽。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述生物标志物是IGFBP-2。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述生物标志物是瘦素。
14.根据权利要求10所述的方法，其中所述受试者是人受试者。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者是成年人受试者。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述受试者是老年人受试者。
17.根据权利要求10所述的方法，其中所述生物样品是血液样品。
18.根据权利要求10所述的方法，其中所述体力活动不足是卧床休息。
19.一种评价干预对受试者中的胰岛素抗性的效力的方法，所述受试者正在经历或预期在不久的将来会经历长期体力活动不足，所述方法包括：
(a)给所述受试者施用干预，其中在受试者变得体力活动不足之前或当天第一次将所述干预施用给所述受试者；
(b)测量在受试者变得体力活动不足以后3天或更多天取自所述受试者的生物样品中的选自C-肽和IGFBP-2的一种或多种生物标志物的水平；
(c)将在(b)中测量的水平与所述一种或多种生物标志物的一种或多种基线水平进行对比；和
(d)如果所述一种或多种生物标志物的测量水平分别与所述一种或多种生物标志物的基线水平相当，则将所述干预表征为有效的。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述生物标志物是C-肽。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述生物标志物是IGFBP-2。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述受试者是人受试者。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述受试者是成年受试者。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述受试者是老年人受试者。
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述干预是选自HMB、α-酮异己酸盐(KIC)和α-羟基异己酸盐(HICA)的亮氨酸代谢物的施用。
26.一种用于表征干预对受试者中与长期体力活动不足有关的胰岛素抗性的效力的系统，所述系统包括：
(a)用于鉴别正在经历体力活动不足或预期在不久的将来经历体力活动不足的受试者的子系统；
(b)用于在受试者变得体力活动不足之前或当天从在(a)中鉴别的受试者取生物样品的子系统；
(c)用于给所述受试者施用干预的子系统；
(d)用于在受试者变得体力活动不足以后3天或更多天从在(a)中鉴别的受试者取生物样品的子系统；
(e)用于测量通过(b)和(d)的子系统得到的生物样品中选自C-肽、IGFBP-2和瘦素的一种或多种生物标志物的水平的子系统；和
(f)用于计算通过(b)和(d)的子系统得到的生物样品中的一种或多种生物标志物的水平的差异的子系统。
27.根据权利要求26所述的系统，所述系统进一步包括：
(g)用于将通过子系统(f)计算的一种或多种差异与对照值进行对比的子系统，所述对照值基于在可比较的体力活动不足阶段开始时和之后取自未治疗的对照受试者的可比较生物样品中的一种或多种生物标志物的水平的差异。
28.根据权利要求26所述的系统，其中所述生物样品是血液样品。
29.根据权利要求26所述的系统，其中所述干预是选自HMB、α-酮异己酸盐(KIC)和α-羟基异己酸盐(HICA)的亮氨酸代谢物的施用。
30.一种组合物，其用于治疗正在经历或预期在不久的将来经历长期体力活动不足的受试者中的胰岛素抗性，其中所述组合物包含β-羟基-β-甲基丁酸或其盐。
CN201480027035.2A 2013-03-14 2014-03-14 与长期体力活动不足有关的胰岛素抗性的治疗 Pending CN105188695A (zh)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361783301P 2013-03-14 2013-03-14
US61/783301 2013-03-14
US201361840990P 2013-06-28 2013-06-28
US61/840990 2013-06-28
US201361866061P 2013-08-15 2013-08-15
US61/866061 2013-08-15
PCT/US2014/027524 WO2014152606A2 (en) 2013-03-14 2014-03-14 Treatment of insulin resistance associated with prolonged physical inactivity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105188695A true CN105188695A (zh) 2015-12-23

Family

ID=50549469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480027035.2A Pending CN105188695A (zh) 2013-03-14 2014-03-14 与长期体力活动不足有关的胰岛素抗性的治疗

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9713598B2 (zh)
EP (1) EP2968236A2 (zh)
JP (1) JP2016513701A (zh)
CN (1) CN105188695A (zh)
BR (1) BR112015022997A2 (zh)
CA (1) CA2904119C (zh)
HK (1) HK1220391A1 (zh)
MX (1) MX2015012821A (zh)
PH (1) PH12015502068A1 (zh)
SG (1) SG11201507390SA (zh)
WO (1) WO2014152606A2 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10758504B2 (en) * 2015-09-16 2020-09-01 Metabolic Technologies, Inc. Compositions and methods of use of β-hydroxy-β-methylbutyrate (HMB) for enhancing recovery from soft tissue trauma

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012092035A1 (en) * 2010-12-27 2012-07-05 Abbott Laboratories Methods for facilitating muscle recovery after a period of disuse using beta-hydroxy-beta-methylbutyrate
WO2012097064A1 (en) * 2011-01-13 2012-07-19 Abbott Laboratories Nutritional compositions and methods for controlling blood glucose
WO2013012760A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Numeta Sciences, Inc. Compositions and methods for modulating metabolic pathways

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6031000A (en) * 1998-06-23 2000-02-29 Iowa State University Research Foundation, Inc. Composition comprising β-hydroxy-β-methylbutyric acid and at least one amino acid and methods of use
US20050215640A1 (en) 2004-03-26 2005-09-29 Baxter Jeffrey H HMB compositions and uses thereof
WO2006009629A2 (en) 2004-06-10 2006-01-26 New York University Methods and agents for maintaining muscle mass and for preventing muscle atrophy and biomarkers for monitoring same
US7601370B2 (en) 2004-07-28 2009-10-13 Abbott Laboratories Method for controlling body weight in estrogen-insufficient women
US20060246163A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 Tg Biotech Treatment of insulin resistance syndrome
EP1774973A1 (en) * 2005-10-12 2007-04-18 Nutricia N.V. Leucine rich composition
RU2469719C2 (ru) 2005-12-19 2012-12-20 Абботт Лаборэтриз СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИИ, СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АСТМЫ, СПОСОБ СНИЖЕНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ИНФЕКЦИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СОСТОЯНИЯ, ХАРАКТЕРИЗУЮЩЕГОСЯ ДИСБАЛАНСОМ СОДЕРЖАНИЯ ЦИТОКИНОВ ТИПОВ 1 И 2, ПОСРЕДСТВОМ β-ГИДРОКСИ-β-МЕТИЛБУТИРАТА
US20080171319A1 (en) 2006-02-06 2008-07-17 Mickey Urdea Osteoporosis associated markers and methods of use thereof
JP2009155336A (ja) * 2009-03-31 2009-07-16 Tsujido Chemical Corp 治療剤
AU2010274125B2 (en) * 2009-07-20 2015-11-05 Société des Produits Nestlé S.A. Methods of attenuating the loss of functional status
US20120231482A1 (en) 2009-11-13 2012-09-13 The Johns Hopkins University Method, kit or diagnostic for the detection of reagents which induce altered contractility
DK2512236T3 (en) 2009-12-18 2017-01-16 Metabolic Tech Inc IMPROVED PROCEDURE FOR ADMINISTRATION OF BETA-HYDROXY-BETA-METHYL BUTYRATE (HMB)
KR20120125357A (ko) 2010-02-10 2012-11-14 노파르티스 아게 근육 성장을 위한 방법 및 화합물
CA2868017A1 (en) 2012-03-19 2013-09-26 Abbott Laboratories Beta-hydroxy-beta-methylbutyric acid for improving glucose tolerance

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012092035A1 (en) * 2010-12-27 2012-07-05 Abbott Laboratories Methods for facilitating muscle recovery after a period of disuse using beta-hydroxy-beta-methylbutyrate
WO2012097064A1 (en) * 2011-01-13 2012-07-19 Abbott Laboratories Nutritional compositions and methods for controlling blood glucose
WO2013012760A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Numeta Sciences, Inc. Compositions and methods for modulating metabolic pathways

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALIREZA ESTEGHAMATI 等: "Association between physical activity and insulin resistance in Iranian adults: National Surveillance of Risk Factors of Non-Communicable Diseases (SuRFNCD-2007)", 《PREVENTIVE MEDICINE》 *
NAOMI M. 等: "Physical Inactivity Rapidly Induces Insulin Resistance and Microvascular Dysfunction in Healthy Volunteers", 《ARTERIOSCLER THROMB VASC BIOL》 *

Also Published As

Publication number Publication date
HK1220391A1 (zh) 2017-05-05
US20160022617A1 (en) 2016-01-28
US9713598B2 (en) 2017-07-25
EP2968236A2 (en) 2016-01-20
BR112015022997A2 (pt) 2017-07-18
PH12015502068A1 (en) 2016-01-25
CA2904119C (en) 2018-01-02
JP2016513701A (ja) 2016-05-16
MX2015012821A (es) 2016-05-31
WO2014152606A2 (en) 2014-09-25
SG11201507390SA (en) 2015-10-29
CA2904119A1 (en) 2014-09-25
WO2014152606A3 (en) 2015-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Wilcken Problems in the management of urea cycle disorders
Tarnopolsky et al. Postexercise protein-carbohydrate and carbohydrate supplements increase muscle glycogen in men and women
Delange The disorders induced by iodine deficiency
Molnar et al. Nutrition and chronic wounds
Gaw et al. Clinical Biochemistry E-Book: An Illustrated Colour Text
O’Keefe et al. Short bowel syndrome and intestinal failure: consensus definitions and overview
Gariballa et al. Effects of acute-phase response on nutritional status and clinical outcome of hospitalized patients
Shetty Malnutrition and undernutrition
Mandel et al. Dietary and lifestyle factors and medical conditions associated with urinary citrate excretion
Bolek-Berquist et al. Use of a questionnaire to assess vitamin D status in young adults
Kim et al. Correlation of undercarboxylated osteocalcin (ucOC) concentration and bone density with age in healthy Korean women
WO2014152610A1 (en) Biomarkers, related methods and systems for predicting loss of muscle mass
Pérez-Guisado et al. The potential association of later initiation of oral/enteral nutrition on euthyroid sick syndrome in burn patients
Hammett-Stabler The use of biochemical markers in osteoporosis
Lossy et al. A study of test dose excretion of five B complex vitamins in man
Chavez et al. Prospective evaluation of daily and weekly urine pH variations along with diet intake in postmenopausal women with recurrent urinary tract infections
CN105188695A (zh) 与长期体力活动不足有关的胰岛素抗性的治疗
Alpers Subclinical micronutrient deficiency: a problem in recognition
Kağızmanlı et al. Interpretation, differential diagnosis, and clinical implications of abnormal thyroid function tests in children
Jafarirad et al. The improvement effect of apple cider vinegar as a functional food on anthropometric indices, blood glucose and lipid profile in diabetic patients: a randomized controlled clinical trial
Pollack et al. Clinical studies on vitamin B1 excretion determined by the fermentation method
Fukuda et al. Influence of Geriatric Patients’ Food Preferences on the Selection of Discharge Destination
US20150057350A1 (en) Fibrosis biomarkers and methods of using same
Kanda et al. Fasting plasma insulin is associated with metabolic syndrome in farmers but not in nomads among the Mongolian population, China
Wang et al. A Novel 7-Days Prolonged Dietary Deprivation Regimen Improves ALT and UA After 3–6 Months Refeeding, Indicating Therapeutic Potential

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20151223