ES2708924T3 - Procedimientos de uso de oligosacáridos de la leche humana para mejorar la salud respiratoria de las vías respiratorias - Google Patents

Procedimientos de uso de oligosacáridos de la leche humana para mejorar la salud respiratoria de las vías respiratorias Download PDF

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Abstract

Una composición nutricional que comprende el oligosacárido 2'-fucosil-lactosa de la leche humana a una concentración de 0,001 mg/ml a 0,23 mg/ml y un carotenoide para reducir el crecimiento de un virus respiratorio para mejorar la salud respiratoria de las vías respiratorias en un bebé, un niño pequeño o un niño.

Description

DESCRIPCION
Procedimientos de uso de oligosacaridos de la leche humana para mejorar la salud respiratoria de las v^as respiratorias
Campo de la divulgacion
La presente divulgacion se refiere a los oligosacaridos de la leche humana (HMO, por sus siglas en ingles) para mejorar la salud respiratoria de las vfas respiratorias en un bebe, nino pequeno o nino. Mas en particular, la presente divulgacion se refiere a los fortificantes de leche humana, formulas para prematuros y recien nacidos y formulas pediatricas que comprenden HMO que pueden reducir la inflamacion y mejorar asf los mecanismos de defensa de las vfas respiratorias y la salud respiratoria general de las vfas respiratorias en un lactante, nino pequeno o nino. El documento EP 2060257 se refiere a una composicion adecuada para su uso en la prevencion de infecciones secundarias despues de una infeccion viral caracterizada por una actividad neuraminidasa que comprende un oligosacarido sialilado y N-acetil-lactosamina y/o un oligosacarido que contiene N-acetil-lactosamina. El documento WO 2004/032639 describe composiciones nutricionales que comprenden oligofructosa, sialil-lactosa y bacterias probioticas, que son utiles en la erradicacion de microorganismos patogenos en el tracto gastrointestinal de los pacientes. El documento WO 2008/056983 describe una composicion que comprende una fuente de lfpidos, o una fuente de hidratos de carbono, caracterizada por que la composicion tambien contiene la cepa de B. lactis depositada con el numero de ATCC 27536 y la cepa de L. casei depositada con el numero de ATCC 55544. El documento WO 98/43494 describe un producto nutricional que contiene al menos uno de 3-fucosil-lactosa, lacto-N-fucopentaosa III, lacto-N-fucopentaosa II, difucosil-lactosa, 2'-fucosil-lactosa, lacto-N-fucopentaosa I, lacto-N-neotetraosa, lacto-N-pentaosa V o lacto-N-tetraosa. El documento US 2009/0118229 describe composiciones que contienen carotenoides y procedimientos para mejorar la salud osea o respiratoria en un sujeto que comprende administrar una combinacion de licopeno, beta-caroteno y beta-criptoxantina al sujeto.
Antecedentes de la divulgacion
La respuesta inflamatoria es un intento del cuerpo por restaurar y mantener la homeostasis despues de la invasion por un agente infeccioso, la exposicion a un antfgeno o el dano ffsico, qrnmico o traumatico. Si bien la respuesta inflamatoria generalmente se considera una respuesta saludable a una lesion, el sistema inmunologico puede presentar una respuesta fisiologica indeseable si no se regula adecuadamente. Espedficamente, la oxidacion no regulada y la inflamacion asociada son causas importantes de dano tisular y enfermedad clmicamente significativa en recien nacidos prematuros y recien nacidos. Esto se debe en gran parte a la inmadurez en funcion del sistema inmunologico natural de los bebes, y especialmente de los bebes prematuros.
La lactancia materna se ha asociado con un mayor desarrollo y un crecimiento y maduracion equilibrados de los sistemas respiratorio, gastrointestinal e inmune del bebe, lo que brinda proteccion al bebe contra infecciones y enfermedades inflamatorias. La leche materna parece contener antioxidantes endogenos, como la superoxido dismutasa, la glutation peroxidasa y la catalasa, u otros antioxidantes no enzimaticos como el glutation, la lactoferrina y los polifenoles, ademas de antioxidantes exogenos, como las vitaminas A, C, E y el selenio. Ademas, la leche materna incluye HMO que no solo actuan como analogos del receptor de patogenos, sino que tambien activan los factores inmunitarios de las celulas epiteliales intestinales infantiles y/o las poblaciones de celulas inmunitarias asociadas. La funcion de estos componentes de la leche materna, que funcionan como antioxidantes y como moduladores inmunitarios, incluye no solo la proteccion de los lfpidos de la leche materna mediante la peroxidacion, sino que tambien puede ayudar en la regulacion de las respuestas inflamatorias a infecciones u otras lesiones. No todos los bebes reciben leche materna. Ademas, actualmente no hay vacunas disponibles para la prevencion de enfermedades inflamatorias. Por lo tanto, el desarrollo de procedimientos preventivos o terapeuticos seguros y eficaces sena beneficioso, especialmente para los bebes.
Por lo tanto, sena deseable proporcionar composiciones nutricionales, y formulas infantiles sinteticas en particular, que puedan producir beneficios nutricionales que incluyan un mejor crecimiento y desarrollo del sistema inmunitario, mecanismos mejorados de defensa de las vfas respiratorias y una mejor salud respiratoria general de las vfas respiratorias. Ademas, sena beneficioso si las composiciones nutricionales pudieran modular la inflamacion y mejorar la inmunidad contra infecciones microbianas, que incluye infecciones virales y bacterianas, y otras enfermedades inflamatorias.
Resumen de la divulgacion
La presente divulgacion esta dirigida a composiciones nutricionales, que incluyen formulas infantiles sinteticas, formulas pediatricas sinteticas y formulas infantiles sinteticas, que incluyen al menos un HMO, solo o en combinacion con uno o mas de los acidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA, por sus siglas en ingles), antioxidantes y/o nucleotidos, para mejorar la salud respiratoria de las v^as respiratorias y/o los mecanismos de defensa de las v^as respiratorias en bebes, ninos pequenos o ninos, as ^ como los procedimientos de uso de las composiciones.
Una realizacion es una composicion nutricional para su uso en la reduccion del crecimiento de un virus respiratorio para mejorar la salud respiratoria de las vfas respiratorias en un bebe, nino pequeno o nino. La composicion comprende 2'-fucosil-lactosa a una concentracion de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 0,23 mg/ml y un carotenoide.
Otra realizacion de la divulgacion es un procedimiento para mejorar los mecanismos de defensa de las vfas respiratorias en un bebe, nino pequeno o nino. El procedimiento incluye identificar a un bebe, nino pequeno o nino que necesita mecanismos mejorados de defensa de las vfas respiratorias y administrar al bebe, nino pequeno o nino una composicion que comprende un oligosacarido de la leche humana seleccionado del grupo que consiste en 3'-sialil-lactosa, 6'-sialil-lactosa, 2'-fucosil-lactosa y lacto-N-neotetraosa a una concentracion de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 0,2 mg/ml y un carotenoide.
Se ha descubierto que los HMO espedficos, como la 3'-sialil-lactosa, la 6'-sialil-lactosa y otros como se indica en el presente documento, son altamente efectivos para moderar la inflamacion generalmente en bebes, ninos pequenos y ninos, y espedficamente para moderar la inflamacion inducida por virus, que incluye el virus sincitial respiratorio, el virus de parainfluenza humana y el virus influenza A en bebes, ninos pequenos y ninos al reducir la produccion de algunas citoquinas clave de las celulas inmunitarias humanas sin aumentar la carga viral, lo que puede dar lugar a una recuperacion mas rapida de las infecciones. Sorprendentemente, se determino que los HMO demuestran los efectos de moderacion deseables incluso en concentraciones muy bajas, incluidas concentraciones mas bajas que las encontradas en la leche materna. Ademas, se encontro inesperadamente que la 6'-sialil-lactosa es inmunomoduladora incluso en ausencia de un virus, e induce la produccion de citoquinas derivadas de monocitos. Ademas, se ha descubierto que aunque las reacciones biologicas a menudo ocurren dentro de un penodo de 30 a 60 minutos, y por lo tanto generalmente se usa una incubacion de 30 a 60 minutos para los procedimientos in vitro, un tratamiento previo de 24 horas de las celulas proporciona un reflejo mas cercano de la preexposicion diaria a los HMO a la de un lactante que se alimenta con leche materna.
Ademas, se ha encontrado que los HMO fucosilados, incluida la 3'-fucosil-lactosa, sola o en combinacion con acido sialico, son altamente efectivas para inhibir los virus respiratorios. Incluso en bajas concentraciones, la 3'-fucosillactosa y el acido sialico son efectivos.
Ademas, se ha descubierto que los HMO espedficos actuan de manera sinergica contra los virus respiratorios, incluido el RSV, cuando se combinan con un acido graso poliinsaturado de cadena larga y/o un carotenoide. Estas acciones sinergicas moderan las citoquinas inflamatorias inducidas por virus y, espedficamente, la protema 10 inducible por interferon (IP-10). Tambien se pueden anadir componentes adicionales, incluidos los antioxidantes, como la vitamina A y la vitamina E, o los nucleotidos, al HMO y las combinaciones de acidos grasos poliinsaturados de cadena larga y/o carotenoides.
Se ha encontrado ademas que una combinacion de HMO que incluye acido/sialilado (por ejemplo, 6'-sialil-lactosa) y/o neutro/fucosilado (por ejemplo, 2'-fucosil-lactosa) y/o n-acetilglucosilado (por ejemplo, LNnT) impide el desarrollo de la entercolitis necrotizante. Ademas, se ha encontrado que estos HMO disminuyen el estres oxidativo en los bebes.
Breve descripcion de los dibujos
La Fig. 1 es un grafico que representa la infectividad del virus H1N1 de celulas MDCK en presencia de varios HMO como se analiza en el Ejemplo 37.
La Fig. 2 es un grafico que muestra los niveles de glutation en plasma sangumeo de lechones, como se mide en el Ejemplo 38.
La Fig. 3 es un grafico que muestra los niveles de IP-10 resultantes de la administracion de 3'SL y 6'SL como se mide en el Ejemplo 39.
La Fig. 4 es un grafico que muestra los niveles de IP-10 resultantes de la administracion de 3'SL y 6'SL como se mide en el Ejemplo 39.
La Fig. 5 es un grafico que muestra los niveles de IP-10 resultantes de la administracion de LNnT como se mide en el Ejemplo 39.
La Fig. 6 es un grafico que muestra los niveles de IP-10 resultantes de la admimstracion de LNnT como se mide en el Ejemplo 39.
La Fig. 7 es un grafico que representa los niveles de IL-10 resultantes de la administracion de 3'SL y 6'SL como se mide en el Ejemplo 39.
La Fig. 8 es un grafico que representa los niveles de IL-10 resultantes de la administracion de 3'SL y 6'SL como se mide en el Ejemplo 39.
La Fig. 9 es un grafico que muestra los niveles de IL-10 resultantes de la administracion de LNnT como se mide en el Ejemplo 39.
La Fig. 10 es un grafico que muestra los niveles de IL-10 resultantes de la administracion de LNnT como se mide en el Ejemplo 39.
La Fig. 11 es un grafico que muestra los niveles de copia de RSV NS1 resultantes de la administracion de 2'FL y/o licopeno como se mide en el Ejemplo 40.
La Fig. 12 es un grafico que muestra los niveles de IP-10 resultantes de la administracion de 2'FL y licopeno como se mide en el Ejemplo 41.
La Fig. 13 es un grafico que muestra los niveles de copia de RSV NS1 resultantes de la administracion de 2'FL como se mide en el Ejemplo 42.
La Fig. 14 es un grafico que muestra los niveles de copia de RSV NS 1 resultantes de la administracion de LNnT como se mide en el Ejemplo 42.
La Fig. 15 es un grafico que muestra los niveles de copia de RSV NS1 resultantes de la administracion de 3'SL como se mide en el Ejemplo 42.
La Fig. 16 es un grafico que representa los niveles de copia del gen IAV M resultantes de la administracion de LNnT como se mide en el Ejemplo 43.
La Fig. 17 es un grafico que representa los niveles de copia del gen IAV M resultantes de la administracion de 6'SL como se mide en el Ejemplo 43.
La Fig. 18 es un grafico que muestra los niveles de IP-10 resultantes de la administracion de 6'SL como se mide en el Ejemplo 44.
Las Figuras 19A y 19B son graficos que representan los niveles de IL-10 resultantes de la administracion de 6'SL solo o en combinacion con 3'SL como se mide en el Ejemplo 45.
Las Figuras 20A y 20B son graficos que representan los niveles de IL-10 resultantes de la administracion de LNnT o 2'FL como se mide en el Ejemplo 45.
La Fig. 21 es un grafico que representa el porcentaje de reduccion en IP-10 resultante de la administracion de 2'FL y 6'SL solo o en combinacion como se mide en el Ejemplo 46.
La Fig. 22 es un grafico que representa el porcentaje de reduccion en IP-10 resultante de la administracion de 2'FL, 3'SL y licopeno individualmente o en combinacion como se mide en el Ejemplo 47.
Descripcion detallada de la divulgacion
Las composiciones y procedimientos nutricionales descritos en este documento utilizan HMO solos o en combinacion con acidos grasos poliinsaturados de cadena larga y/o antioxidantes, y en particular carotenoides y/o nucleotidos para controlar y reducir varias enfermedades y afecciones relacionadas con la inflamacion. Las composiciones nutricionales son particularmente eficaces para mejorar la salud respiratoria de las vfas respiratorias y los mecanismos de defensa de las vfas respiratorias. Estas y otras caractensticas de las composiciones y procedimientos nutricionales, asf como algunas de las muchas variaciones y adiciones opcionales, se describen en detalle a continuacion.
Los terminos "empaquetamiento por retorta" y "esterilizacion por retorta" se usan indistintamente en este documento y, a menos que se especifique lo contrario, se refieren a la practica comun de llenar un recipiente, mas habitualmente una lata de metal u otro paquete similar, con un lfquido nutricional y a continuacion someter el paquete lleno con el lfquido hasta la etapa necesaria de esterilizacion por calor, para formar un producto lfquido nutritivo esterilizado y envasado por retorta.
El termino "empaquetado aseptico" como se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a la fabricacion de un producto envasado sin depender de la etapa de empaquetado por retorta descrita anteriormente, en donde el lfquido nutricional y el envase se esterilizan por separado antes del llenado y a continuacion se combinan en condiciones de procesamiento esterilizado o aseptico para formar un producto lfquido nutricional esterilizado y envasado asepticamente.
Los terminos "grasa" y "aceite" como se usan en este documento, a menos que se especifique lo contrario, se usan indistintamente para referirse a materiales lipfdicos derivados o procesados de plantas o animales. Estos terminos tambien incluyen materiales lip^dicos sinteticos siempre que dichos materiales sinteticos sean adecuados para la administracion oral a seres humanos.
El termino "oligosacarido de la leche humana" o "HMO", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere en general a varios carbohidratos complejos que se encuentran en la leche materna humana que pueden estar en forma acida o neutra, y a sus precursores. Los oligosacaridos de la leche humana no limitantes a modo de ejemplo incluyen 3'-sialil-lactosa, 6'-sialil-lactosa, 3'-fucosil-lactosa, 2'-fucosillactosa y lacto-N-neotetraosa. Los precursores de oligosacaridos de la leche humana a modo de ejemplo incluyen acido sialico y/o fucosa.
El termino "estable al almacenamiento" como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a un producto nutricional que permanece comercialmente estable despues de envasarse y almacenarse a 18-24 °C durante al menos 3 meses, que incluye desde aproximadamente 6 meses hasta aproximadamente 24 meses, y tambien desde unos 12 meses hasta unos 18 meses.
Los terminos "formulacion nutricional" o "composicion nutricional", como se usan en el presente documento, se usan indistintamente y, a menos que se especifique lo contrario, se refieren a formulas sinteticas que incluyen lfquidos nutricionales, solidos nutricionales, semisolidos nutricionales, semilfquidos nutricionales, polvos nutricionales, suplementos nutricionales y cualquier otro producto alimenticio nutricional conocido en la tecnica. Los polvos nutricionales pueden reconstituirse para formar un lfquido nutricional, todos ellos que comprenden uno o mas de grasas, protemas y carbohidratos y son adecuados para el consumo oral por parte de un ser humano. Los terminos "formulacion nutricional" o "composicion nutricional" no incluyen la leche materna.
El termino "lfquido nutricional", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a productos nutricionales en forma lfquida lista para beber, en forma concentrada y lfquidos nutricionales preparados mediante la reconstitucion de los polvos nutricionales descritos en el presente documento antes de su uso.
El termino "polvo nutricional", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a productos nutricionales en forma fluida o extrafble que pueden reconstituirse con agua u otro lfquido acuoso antes del consumo e incluye polvos secados por pulverizacion y mezclados en seco/combinados en seco.
El termino "semisolido nutricional", como se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a productos nutricionales que tienen propiedades intermedias, como la rigidez, entre solidos y lfquidos. Algunos ejemplos de semisolidos incluyen pudines, gelatinas y masas.
El termino "semi-lfquido nutricional", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a productos nutricionales que tienen propiedades intermedias, tales como propiedades de flujo, entre lfquidos y solidos. Algunos ejemplos de semi-lfquidos incluyen batidos espesos y geles lfquidos.
El termino "bebe" como se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a una persona de 12 meses o menos. El termino "bebe prematuro" como se usa en este documento, se refiere a una persona nacida antes de las 36 semanas de gestacion.
El termino "nino pequeno" como se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a una persona mayor de un ano de edad hasta los tres anos de edad.
El termino "nino" como se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a una persona mayor de tres anos de edad hasta los doce anos de edad.
El termino "recien nacido" como se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a una persona desde el nacimiento hasta las cuatro semanas de edad.
Los terminos "formula infantil" o "formula infantil sintetica" como se usan en este documento, a menos que se especifique lo contrario, se usan indistintamente y se refieren a reemplazos o sustitutos lfquidos, solidos, semisolidos y semilfquidos de la leche humana que son adecuados para el consumo por parte de un bebe. Las formulas sinteticas incluyen componentes que son de origen semi-purificado o purificado. Como se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario, los terminos "semi-purificado" o "purificado" se refieren a un material que se ha preparado mediante la purificacion de un material natural o por smtesis. Los terminos “formula infantil” o “formula infantil sintetica” no incluyen la leche materna.
El termino "formula pediatrica sintetica", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a los reemplazos o sustitutos lfquidos, solidos, semilfquidos y semisolidos de la leche humana que son adecuados para el consumo por parte de un bebe o nino pequeno hasta la edad de 36 anos meses (3 anos). Las formulas sinteticas incluyen componentes que son de origen semi-purificado o purificado. Como se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario, los terminos "semi-purificado" o "purificado" se refieren a un material que se ha preparado mediante la purificacion de un material natural o por smtesis. El termino "formula nutricional pediatrica sintetica" no incluye la leche materna.
El termino "formula sintetica para ninos", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a los reemplazos o sustitutos lfquidos, solidos, semilfquidos y semisolidos de la leche humana que son adecuados para el consumo por parte de un nino de hasta 12 anos. Las formulas sinteticas incluyen componentes que son de origen semi-purificado o purificado. Como se usa en este documento, a menos que se especifique lo contrario, los terminos "semi-purificado" o "purificado" se refieren a un material que se ha preparado mediante la purificacion de un material natural o por smtesis. El termino "formula nutricional sintetica para ninos" no incluye la leche materna.
El termino "formula para bebes prematuros", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a productos nutricionales lfquidos y solidos adecuados para el consumo de un bebe prematuro. El termino "fortificante de la leche humana", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a productos nutricionales lfquidos y solidos adecuados para mezclar con leche materna o formula para bebes prematuros o formula infantil para consumo por parte de un bebe prematuro o recien nacido. Los terminos "ausencia de virus" o "sin virus" como se usan en este documento con respecto a la induccion de la produccion de citoquinas derivadas de monocitos, a menos que se especifique lo contrario, se refieren a un individuo (por ejemplo, un bebe) sin el virus o que tienen el virus en una cantidad menor que la cantidad requerida para desencadenar una respuesta inmunitaria; es decir, una cantidad que es menor que la requerida para que la respuesta inmunitaria natural del cuerpo aumente la produccion de citoquinas y otros factores inmunitarios.
Los terminos "enfermedad inflamatoria" o "afeccion inflamatoria" como se usan en este documento, a menos que se especifique lo contrario, se refieren a cualquier enfermedad, trastorno o afeccion caracterizada por inflamacion. El termino "enfermedad inflamatoria mediada por infeccion", como se usa en el presente documento, a menos que se especifique lo contrario, se refiere a una enfermedad inflamatoria asociada o inducida por una infeccion microbiana, incluida la infeccion viral y bacteriana.
Los terminos "susceptible" y "en riesgo" como se usan en este documento, a menos que se especifique lo contrario, significan tener poca resistencia a cierta afeccion o enfermedad, que incluye estar predispuesto geneticamente, tener un historial familiar y/o tener smtomas de la afeccion o enfermedad.
Los terminos "modular" o "modulacion" o "modulado" como se usan en este documento, a menos que se especifique lo contrario, se refieren al movimiento espedfico de una caractenstica seleccionada.
Los terminos "crecimiento de un virus" o "crecimiento de bacterias" como se usan en este documento, a menos que se especifique lo contrario, se refieren a la produccion, proliferacion o replicacion de un virus o bacteria.
Todos los porcentajes, partes y relaciones como se usan en este documento, son en peso de la composicion total, a menos que se especifique lo contrario. Todos estos pesos, en lo que se refiere a los ingredientes enumerados, se basan en el nivel activo y, por lo tanto, no incluyen disolventes o subproductos que puedan incluirse en materiales disponibles en el mercado, a menos que se especifique lo contrario.
Los intervalos numericos como se usan en este documento pretenden incluir cada numero y subconjunto de numeros dentro de ese intervalo, ya se divulgue espedficamente o no. Ademas, estos intervalos numericos deben interpretarse como soporte para una reivindicacion dirigida a cualquier numero o subconjunto de numeros en ese intervalo. Por ejemplo, una divulgacion de 1 a 10 se debe interpretar como que admite un intervalo de 2 a 8, de 3 a 7, de 5 a 6, de 1 a 9, de 3,6 a 4,6, de 3,5 a 9,9, etc.
Todas las referencias a caractensticas o limitaciones singulares de la presente divulgacion incluiran la caractenstica o limitacion plural correspondiente, y viceversa, a menos que se especifique lo contrario o se indique claramente lo contrario por el contexto donde se hace la referencia.
Todas las combinaciones de procedimiento o pasos de proceso, como se usan en este documento, pueden realizarse en cualquier orden, a menos que se especifique lo contrario o se indique claramente lo contrario en el contexto donde se realiza la combinacion a la que se hace la referencia.
Las composiciones y procedimientos nutricionales pueden comprender, consistir en, o consistir esencialmente en los elementos esenciales de las composiciones y procedimientos como se describen en el presente documento, asf como cualquier elemento adicional u opcional descrito en el presente documento o util de otro modo en aplicaciones de productos nutricionales.
Forma del producto
Las composiciones nutricionales de la presente divulgacion pueden formularse y administrarse en cualquier forma de producto oral conocida o, por lo demas, adecuada. Cualquier forma de producto solido, lfquido, semisolido, semilfquido o en polvo, incluida combinaciones o variaciones de los mismos, es adecuada para su uso en el presente documento, siempre que dichas formas permitan el suministro oral seguro y efectivo al individuo de los ingredientes esenciales como tambien se define en el presente documento.
Las composiciones nutricionales de la presente divulgacion incluyen uno o mas HMO como se describe en el presente documento. Las composiciones pueden incluir uno o mas HMO solos o en combinacion con otros factores de potenciacion inmunitaria que incluyen, entre otros, acidos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA), nucleotidos y antioxidantes, como carotenoides y vitaminas, como se explica mas adelante.
Las composiciones nutricionales pueden estar en cualquier forma de producto que comprenda los ingredientes descritos en el presente documento, y que sea segura y eficaz para la administracion oral. Las composiciones nutricionales pueden formularse para incluir solo los ingredientes descritos en el presente documento, o pueden modificarse con ingredientes opcionales para formar varias formas de productos diferentes.
Las composiciones nutricionales de la presente divulgacion se formulan de manera deseable como formas de productos dieteticos, que se definen en el presente documento como aquellas realizaciones que comprenden los ingredientes de la presente divulgacion en una forma de producto que contiene al menos uno de grasa, protema y carbohidrato, y preferiblemente tambien contiene vitaminas, minerales, o una combinacion de los mismos. Las composiciones nutricionales comprenderan al menos HMO, deseablemente en combinacion con al menos uno de protemas, grasas, vitaminas y minerales, para producir una composicion nutricional.
Las composiciones nutricionales pueden formularse con suficientes tipos y cantidades de nutrientes para proporcionar una fuente unica, primaria o suplementaria de nutricion, o para proporcionar un producto nutricional especializado para su uso en individuos con enfermedades o afecciones espedficas o con un beneficio nutricional espedfico como se describe mas abajo.
Los ejemplos espedficos no limitantes de formas de productos adecuados para usar con las composiciones que contienen HMO como se describe en el presente documento incluyen, por ejemplo, suplementos dieteticos lfquidos y en polvo, fortificantes de leche humana en polvo y lfquidos, formulas para bebes prematuros lfquidas y en polvo, formulas infantiles lfquidas y en polvo, formulas lfquidas y elementales y semi-elementales en polvo, formulas pediatricas lfquidas y en polvo, formulas lfquidas y en polvo para ninos pequenos, y formulas de continuacion ifquidas y en polvo adecuadas para usar con bebes y ninos.
Liquidos nutricionales
Los lfquidos nutricionales incluyen lfquidos nutritivos tanto concentrados como listos para el consumo. Estos lfquidos nutricionales se formulan mas habitualmente como suspensiones o emulsiones, aunque otras formas lfquidas estan dentro del alcance de la presente divulgacion.
Las emulsiones nutricionales adecuadas para su uso pueden ser emulsiones acuosas que comprenden protemas, grasas y carbohidratos. Estas emulsiones generalmente son lfquidos fluidos o bebibles de aproximadamente 1 °C a aproximadamente 25 °C y normalmente estan en forma de emulsiones de aceite en agua, emulsiones de agua en aceite o emulsiones acuosas complejas, aunque dichas emulsiones mas habitualmente estan en forma de emulsiones de aceite en agua que tienen una fase acuosa continua y una fase de aceite discontinua.
Las emulsiones nutricionales pueden ser y normalmente son estables durante su almacenamiento. Las emulsiones nutricionales normalmente contienen hasta aproximadamente el 95 % en peso de agua, que incluye desde aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 95 %, que tambien incluye desde aproximadamente el 60 % a aproximadamente el 90 %, y tambien desde aproximadamente el 70 % a aproximadamente el 85 %, de agua por peso de las emulsiones nutricionales. Las emulsiones nutricionales pueden tener una variedad de densidades de productos, pero lo mas tfpico es que tengan una densidad mayor que aproximadamente 1,03 g/ml, incluso mayor que aproximadamente 1,04 g/ml, incluida mayor que aproximadamente 1,055 g/ml, que incluye de aproximadamente 1,06 g/ml a aproximadamente 1,12 g/ml, y tambien incluye desde aproximadamente 1,085 g/ml hasta aproximadamente 1,10 g/ml.
Las emulsiones nutricionales pueden tener una densidad calorica adaptada a las necesidades nutricionales del usuario final, aunque en la mayona de los casos las emulsiones generalmente comprenden al menos 19 kcal/fl oz (660 kcal/litro), mas habitualmente de aproximadamente 20 kcal/fl oz (675-680 kcal/litro) a aproximadamente 25 kcal/fl oz (820 kcal/litro), incluso mas habitualmente de aproximadamente 20 kcal/fl oz (675-680 kcal/litro) a aproximadamente 24 kcal/fl oz (800-810 kcal/litro). En general, las formulas de 22-24 kcal/fl oz se usan mas habitualmente en bebes prematuros o de bajo peso al nacer, y las formulas de 20-21 kcal/fl oz (675-680 a 700 kcal/litro) se usan con mas frecuencia en bebes recien nacidos. En algunas realizaciones, la emulsion puede tener una densidad calorica de aproximadamente 50-100 kcal/litro a aproximadamente 660 kcal/litro, que incluye de aproximadamente 150 kcal/litro a aproximadamente 500 kcal/litro. En algunas realizaciones espedficas, la emulsion puede tener una densidad calorica de 25, o 50, o 75, o 100 kcal/litro.
La emulsion nutricional puede tener un pH que vana de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 8, pero mas ventajosamente esta en un intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,5, que incluye de aproximadamente 5,5 a aproximadamente 7,3, que incluye de aproximadamente 6,2 a aproximadamente 7,2.
Aunque el tamano de la porcion para la emulsion nutricional puede variar dependiendo de varias variables, un tamano de porcion tfpico generalmente es de al menos aproximadamente 1 ml, o incluso al menos aproximadamente 2 ml, o incluso al menos aproximadamente 5 ml, o incluso al menos aproximadamente 10 ml, o incluso al menos aproximadamente 25 ml, incluidos intervalos de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 300 ml, que incluye de aproximadamente 4 ml a aproximadamente 250 ml, y que incluye de aproximadamente 10 ml a aproximadamente 240 ml.
Solidos nutricionales
Los solidos nutricionales pueden estar en cualquier forma solida, pero normalmente estan en forma de composiciones en partfculas fluidas o sustancialmente fluidas, o al menos composiciones en partfculas. Las formas de productos solidos nutricionales particularmente adecuadas incluyen composiciones en polvo secadas por pulverizacion, aglomeradas y/o en polvo seco. Las composiciones pueden recogerse y medirse facilmente con una cuchara u otro dispositivo similar, y el usuario puede reconstituirlas facilmente con un lfquido acuoso adecuado, normalmente agua, para formar una composicion nutricional para un uso oral o enteral inmediato. En este contexto, el uso "inmediato" generalmente significa dentro de aproximadamente 48 horas, generalmente dentro de aproximadamente 24 horas, preferiblemente justo despues de la reconstitucion.
Los polvos nutricionales pueden reconstituirse con agua antes de su uso a una densidad calorica adaptada a las necesidades nutricionales del usuario final, aunque en la mayona de los casos los polvos se reconstituyen con agua para formar composiciones que comprenden al menos 19 kcal/fl oz (660 kcal/litro), mas habitualmente de aproximadamente 20 kcal/fl oz (675-680 kcal/litro) a aproximadamente 25 kcal/fl oz (820 kcal/litro), incluso mas habitualmente de aproximadamente 20 kcal/fl oz (675-680 kcal/litro) a aproximadamente 24 kcal/fl oz (800-810 kcal/litro). En general, las formulas de 22-24 kcal/fl oz se usan mas habitualmente en bebes prematuros o de bajo peso al nacer, y las formulas de 20-21 kcal/fl oz (675-680 a 700 kcal/litro) se usan con mas frecuencia en bebes recien nacidos. En algunas realizaciones, el polvo reconstituido puede tener una densidad calorica de aproximadamente 50-100 kcal/litro a aproximadamente 660 kcal/litro, que incluye desde aproximadamente 150 kcal/litro hasta aproximadamente 500 kcal/litro. En algunas realizaciones espedficas, la emulsion puede tener una densidad calorica de 25, o 50, o 75, o 100 kcal/litro.
Oligosacaridos de la leche humana (HMO)
Las composiciones nutricionales de la presente divulgacion incluyen al menos un HMO, y en muchas realizaciones, una combinacion de dos o mas HMO. Los oligosacaridos son uno de los componentes principales de la leche materna, que contiene, en promedio, 10 gramos por litro de oligosacaridos neutros y 1 gramo por litro de oligosacaridos acidos. La composicion de los oligosacaridos de la leche humana es muy compleja y se conocen mas de 200 estructuras similares a las de los oligosacaridos.
Los HMO pueden incluirse en las composiciones nutricionales solas, o en algunas realizaciones, en combinacion con otros factores de potenciacion inmunitaria (por ejemplo, LCPUFA, antioxidantes, nucleotidos, etc.) como se describe en el presente documento. El o los HMO pueden aislarse o enriquecerse a partir de la(s) leche(s) secretada(s) por mairnferos, incluidas, entre otras, las especies humana, bovinas, ovinas, porcinas o caprinas. Los HMO tambien pueden producirse mediante fermentacion microbiana, procesos enzimaticos, smtesis qmmica o una combinacion de los mismos.
Los HMO adecuados para su uso en las composiciones nutricionales pueden incluir oligosacaridos acidos, oligosacaridos neutros, oligosacaridos n-acetilglucosilados y precursores de HMO. Ejemplos no limitantes espedficos de HMO que pueden incluirse individualmente o en combinacion en las composiciones de la presente divulgacion incluyen: acido sialico (es decir, acido sialico libre, acido sialico unido a lfpidos, acido sialico unido a protemas); D-glucosa (Glc); D-galactosa (Gal); N-acetilglucosamina (GlcNAc); L-fucosa (Fuc); oligosacaridos de fucosilo (es decir, Lacto-N-fucopentaosa I; Lacto-N-fucopentaosa II; 2'-Fucosil-lactosa; 3'-Fucosil-lactosa; Lacto-N-fucopentaosa III; Lacto-N-difucohexaosa I; y Lactodifucototetraosa)); oligosacaridos no fucosilados, no sialilados (es decir, Lacto-N-tetraosa y Lacto-N-neotetraosa); oligosacaridos de sialili (es decir, 3'-sialil-3-fucosil-lactosa; disialomonofucosil-lacto-N-neohexaosa; monofucosilmonosialil-lacto-N-octaosa (sialil Lea); sialil-lacto-N-fucohexaosa II; disialil-lacto-N-fucopentaosa II; monofucosildisialil-lacto-N-tetraosa); y oligosacaridos de sialil fucosilo (es decir, 2'­ sialil-lactosa; 2-sialil-lactosamina; 3'-sialil-lactosa; 3'-sialil-lactosamina; 6'-sialil-lactosa; 6'-sialil-lactosamina; sialillacto-N-neotetraosa c; monosialil-N-hexaosa; disialil-N-hexaosa I; monosialil-lacto-N-neohexaosa I; monosialil-lacto-N-neohexaosa II; disialil-lacto-N-neohexaosa; disialil-lacto-N-tetraosa; disialil-lacto-N-hexaosa II; sialil-lacto-N-tetraosa a; disialil-lacto-N-hexaosa I y sialil-lacto-N-tetraosa b). Tambien son utiles las variantes en las que la glucosa (Glc en el extremo reductor se reemplaza por N-acetilglucosamina (por ejemplo, la 2'-fucosil-N-acetilglucosamina (2'-FLNac) es una variante de este tipo de la 2'-fucosil-lactosa). Estos HMO se describen con mas detalle en la Solicitud de Patente de EE.UU. n.° 2009/0098240, que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad. Otros ejemplos adecuados de HMO que pueden incluirse en las composiciones de la presente divulgacion incluyen lacto-N-fucopentaosa V, lacto-N-hexaosa, para-lacto-N-hexaosa, lacto-N-neohexaosa, para-lacto-N- neohexaosa, monofucosil-lacto-N-hexaosa II, lacto-N-hexaosa fucosilada isomerica (1), lacto-N-hexaosa fucosilada isomerica (3), lacto-N-hexaosa fucosilada isomerica (2), difucosil-para-lacto-N-neohexaosa, difucosil-para-lacto-N-hexaosa, difucosil-lacto-N-hexaosa, lacto-N-neoocataosa, para-lacto-N-octaosa, iso-lacto-N-octaosa, lacto-N-octaosa, monofucosil-lacto-neoocataosa, monofucosil-lacto-N-ocataosa, difucosil-lacto-N-octaosa I, difucosil-lacto-N-octaosa II, difucosil-lacto-N-neoocataosa II, difucosil-lacto-N-neoocataosa I, lacto-N-decaosa, trifucosil-lacto-N-neooctaosa, trifucosil-lacto-N-octaosa, trifucosil-iso-lacto-N-octaosa, lacto-N-difuco-hexaosa II, sialillacto-N-tetraosa a, sialil-lacto-N-tetraosa b, sialil-lacto-N-tetraosa c, sialil-fucosil-lacto-N-tetraosa I, sialil-fucosil-lacto-N-tetraosa II, y disialil-lacto-N-tetraosa, y una combinacion de los mismos. Las composiciones nutricionales particularmente adecuadas incluyen al menos uno de los siguientes HMO o precursores de HMO: acido sialico (SA); 3'-sialil-lactosa (3'SL); 6'-sialil-lactosa (6'SL); 2'-fucosil-lactosa (2'FL); 3'-fucosil-lactosa (3'FL); Lacto-N-tetraosa y Lacto-N-neotetraosa (LNnT), y en particular, combinaciones de 6'SL y 3'SL; combinaciones de 3'FL y SA; combinaciones de 2'FL y 3'f L; combinaciones de 2'FL, 3'SL, y 6'SL; combinaciones de 3'SL, 3'FL y LNnT; y combinaciones de 6'SL, 2'FL y LNnT.
Otras combinaciones ejemplares incluyen: SA, 3'SL, 6'SL, 3'FL, 2'FL y LNnT; 3'SL, 6'SL, 3'FL, 2'FL y LNnT; SA, 6'SL, 3'FL, 2'FL y LNnT; SA, 3'SL, 3'FL, 2'FL y LNnT; SA, 3'SL, 6'SL, 2'FL y LNnT; SA, 3'SL, 6'SL, 3'FL y LNnT; SA, 3'SL, 6'SL, 3'FL y 2'FL; SA y 3'SL; SA y 6'SL; SA y 2'FL; SA y LNnT; SA, 3'SL y 6'SL; SA, 3'SL y 3'FL; SA, 3'SL y 2'FL; SA, 3'SL y LNnT; SA, 6'SL y 3'FL; SA, 6'SL y 2'FL; SA, 6'SL, y LNnT; SA, 3'FL, y 2'FL; SA, 3'FL, y LNnT; SA, 2'FL, y LNnT; SA, 3'SL, 6'SL y 3'FL; SA, 3'SL, 6'SL y 2'FL; SA, 3'SL, 6'SL y LNnT; SA, 3'SL, 3'FL y 2'FL; SA, 3'SL, 3'FL y LNnT; SA, 3'SL, 2'FL y LNnT; SA, 6'SL, 3'FL y 2'FL; SA, 6'SL, 2'FL y LNnT; SA, 6'SL, 3'FL y LNnT; SA, 3'FL, 2'FL y LNnT; SA, 6'SL, 2'FL y LNnT; SA, 3'SL, 3'FL, 2'FL y LNnT; SA, 6'SL, 3'FL, 2'FL, y LNnT; SA, 3'SL, 6'SL, 3'FL y LNnT; SA, 3'SL, 3'FL, 2'FL y LNnT; SA, 3'SL, 6'SL, 2'FL y LNnT; 3'SL, 6'SL, 3'FL y 2'FL; 3'SL, 6'SL, 2'FL y LNnT; 3'SL, 3'FL, 2'FL y LNnT; 3'SL, 6'SL, 3'FL y LNnT; 3'SL, 6'SL y 3'FL; 3'SL, 3'FL y 2'FL; 3'SL, 2'FL y LNnT; 3'SL, 6'SL y 2'FL; 3'SL, 6'SL y LNnT; 3'SL y 3'FL; 3'SL y 2'FL; 3'SL y LNnT; 6'SL y 3'FL; 6'SL y 2'FL; 6'SL y LNnT; 6'SL, 3'FL y LNnT; 6'SL, 3'FL, 2'FL y LNnT; 3'FL, 2'FL y LNnT; 3'FL y LNnT; y 2'FL y LNnT.
Los HMO estan presentes en las composiciones nutricionales en cantidades totales de HMO en la composicion (mg de HMO por ml de composicion) de al menos aproximadamente 0,001 mg/ml, que incluye al menos aproximadamente 0,01 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de incluyendo de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 1 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 0,23 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 0,23 mg/ml de HMO total en la composicion nutricional. Normalmente, la cantidad de HMO en la composicion nutricional dependera del o los HMO espedficos presentes y las cantidades de otros componentes en las composiciones nutricionales.
En una realizacion, cuando el producto nutricional es un polvo nutricional, la concentracion total de HMO en el polvo nutricional es de aproximadamente el 0,0005 % a aproximadamente el 5 %, que incluye de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 1 % (en peso del polvo nutricional).
En otra realizacion espedfica, cuando el producto nutricional es un lfquido nutricional listo para el consumo, la concentracion total de HMO en el lfquido nutricional listo para el consumo es de aproximadamente el 0,0001 % a aproximadamente el 0,50 %, que incluye de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 0,15 %, que incluye de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,10 %, y que incluye ademas desde aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 0,03 % (en peso del lfquido nutricional listo para el consumo).
En otra realizacion espedfica, cuando el producto nutricional es un lfquido nutricional concentrado, la concentracion total de HMO en el lfquido nutricional concentrado es de aproximadamente el 0,0002 % a aproximadamente el 0,60 %, que incluye de aproximadamente el 0,002 % a aproximadamente el 0,30 %, que incluye de aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 0,20 %, y que incluye ademas desde aproximadamente el 0,02 % a aproximadamente el 0,06 % (en peso del lfquido nutricional concentrado).
En una realizacion espedfica, la composicion nutricional incluye un oligosacarido de leche humana neutra en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de 0,01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,001 mg/ml a menos de 2 mg/ml, y que incluye desde aproximadamente 0,01 mg/ml a menos de 2 mg/ml.
En algunas realizaciones de la divulgacion, los HMO se usan en combinacion para proporcionar el efecto de mejora inmunitaria deseada. Por ejemplo, en una realizacion, la composicion nutricional incluye 6'SL en combinacion con 3'SL en una cantidad total de HMO de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye desde aproximadamente 0,001 mg/ml hasta menos de 0,23 mg/ml, que incluye desde aproximadamente 0,01 mg/ml hasta menos de 0,23 mg/ml, que incluye desde aproximadamente 0,001 mg/ml hasta menos de 0,15 mg/ml, y que incluye desde 0,01 mg/ml hasta menos de 0,15 mg/ml de la composicion nutricional. En otra realizacion, la composicion nutricional incluye 6'SL en combinacion con 3'SL en una cantidad total de HMO de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml y que incluye mas de 0,65 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml. En otra realizacion, la composicion nutricional incluye 3'SL y 6'SL en una relacion en peso de aproximadamente 1:20 a aproximadamente 20:1, que incluye de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1, y que incluye desde aproximadamente 1:2 hasta aproximadamente 2:1.
En una realizacion espedfica de la divulgacion, la composicion nutricional incluye 6'SL, solo o en combinacion con otros HMO, en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye desde aproximadamente 0,001 mg/ml hasta menos de 0,25 mg/ml, que incluye desde aproximadamente 0,01 mg/ml hasta menos de 0,25 mg/ml, que incluye desde mas de 0,4 mg/ml hasta aproximadamente 20 mg/ml, y desde aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 0,5 mg/ml.
En una realizacion de la divulgacion, cuando la composicion nutricional incluye 6'SL, la cantidad total de HMO en la composicion nutricional incluye al menos aproximadamente el 88 % (en peso total de HMO) de 6'SL, que incluye desde aproximadamente el 88 % (en peso total de HMO) hasta aproximadamente el 96 % (por peso total de HMO), que incluye desde aproximadamente el 88 % (por peso total de HMO) hasta aproximadamente el 100 % (por peso total de HMO), y que incluye aproximadamente el 100 % (por peso total de HMO) de 6'SL.
En otra realizacion de la divulgacion, la composicion nutricional incluye 3'SL, solo o en combinacion con otros HMO, en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye desde aproximadamente 0,001 mg/ml hasta menos de 0,15 mg/ml, que incluye desde aproximadamente 0,01 mg/ml hasta menos de 0,15 mg/ml, y que incluye desde mas de 0,25 mg/ml hasta aproximadamente 20 mg/ml.
En una realizacion de la divulgacion, cuando la composicion nutricional incluye 3'SL, la cantidad total de HMO en la composicion nutricional incluye al menos aproximadamente el 85 % (en peso total de HMO) de 3'SL, que incluye desde aproximadamente el 85 % (en peso total de HMO) hasta aproximadamente el 88 % (por peso total de HMO), que incluye desde aproximadamente el 85 % (por peso total de HMO) hasta aproximadamente el 100 % (por peso total de HMO), y que incluye aproximadamente el 100 % (por peso total de HMO) de 3'SL.
En una realizacion espedfica de la divulgacion, la composicion nutricional incluye LNnT, solo o en combinacion con otros HMO, en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye desde aproximadamente 0,001 mg/ml hasta menos de 0,2 mg/ml, que incluye desde aproximadamente 0,01 mg/ml hasta menos de 0,2 mg/ml, que incluye desde aproximadamente 0,001 mg/ml hasta aproximadamente 0,1 mg/ml, y que incluye desde mas de 0,32 mg/ml hasta aproximadamente 20 mg/ml.
En otra realizacion espedfica de la divulgacion, la composicion nutricional incluye 3'FL, solo o en combinacion con otros HMO, en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye desde aproximadamente 0,001 mg/ml hasta menos de 1 mg/ml, que incluye desde aproximadamente 0,01 mg/ml hasta menos de 1 mg/ml, y que incluye desde mas de 1,7 mg/ml hasta aproximadamente 20 mg/ml.
En una realizacion espedfica de la divulgacion, la composicion nutricional incluye 3'FL en combinacion con SA en una cantidad total de HMO de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml. En una realizacion, la composicion nutricional incluye 3'FL en una cantidad de 0,001 mg/ml a menos de 1 mg/ml, que incluye de 0,01 mg/ml a menos de 1 mg/ml y SA en una cantidad de aproximadamente 1 mg/ml.
En otra realizacion de la divulgacion, la composicion nutricional incluye 2'FL, solo o en combinacion con otros HMO, en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye desde aproximadamente 0,001 mg/ml hasta menos de 2 mg/ml, que incluye desde aproximadamente 0,01 mg/ml hasta menos de 2 mg/ml, que incluye desde aproximadamente 0,001 mg/ml hasta aproximadamente 1 mg/ml, y que incluye desde aproximadamente 0,01 mg/ml hasta aproximadamente 0,001 mg/ml. En otra realizacion, la composicion nutricional incluye 2'FL, solo o en combinacion con otros HMO, en una cantidad de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml y que incluye mas de 2,5 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml.
En una realizacion espedfica de la divulgacion, la composicion nutricional incluye 2'FL en combinacion con 3'FL en una cantidad total de HMO de 0,001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml.
En otra realizacion mas de la divulgacion, la composicion nutricional incluye una combinacion de 6'SL, 2'FL y LNnT en una cantidad total de HMO de aproximadamente 0,001 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml, que incluye desde aproximadamente 0,01 mg/ml hasta aproximadamente 20 mg/ml.
Acidos grasos poliinsaturados de cadena larga (LCPUFA)
Ademas de los HMO descritos anteriormente, los productos nutricionales de la presente divulgacion pueden incluir LCPUFA. Los LCPUFA se incluyen en las composiciones nutricionales para proporcionar apoyo nutricional, asf como para reducir el estres oxidativo y mejorar el crecimiento y el desarrollo funcional del epitelio intestinal y las poblaciones de celulas inmunitarias asociadas. En algunas realizaciones, la composicion nutricional incluye una combinacion de uno o mas HMO y uno o mas LCPUFA de manera que la composicion proporciona un beneficio sinergico al usuario final, tal como un beneficio sinergico en la modulacion de respuestas inmunitarias antivmcas y la moderacion de la inflamacion. En algunas realizaciones, el o los HMO utilizados en combinacion con los LCPUFA para proporcionar el efecto sinergico son HMO acidos.
Los LCPUFA ejemplares para su uso en las composiciones nutricionales incluyen, por ejemplo, los LCPUFA w-3 y los LCPUFA u>-6. Los LCPUFA espedficos incluyen acido docosahexaenoico (DHA), acido eicosapentaenoico (EPA), acido docosapentaenoico (DPA), acido acidarquidonico (ARA), acido linoleico, acido linolenico (acido alfa linolenico) y acido gamma-linoleico derivado de fuentes de aceite como aceites vegetales, plancton marino, aceites fungicos y aceites de pescado. En una realizacion particular, los LCPUFA se derivan de aceites de pescado tales como aceite de menhaden, salmon, anchoa, bacalao, mero, atun o arenque. Los LCPUFA particularmente preferidos para su uso en las composiciones nutricionales con los HMO incluyen DHA, ARA, EPA, DPA y una combinacion de los mismos.
Con el fin de reducir los efectos secundarios potenciales de las altas dosis de LCPUFA en las composiciones nutricionales, el contenido de LCPUFA preferiblemente no excede el 3 % en peso del contenido total de grasa, que incluye menos del 2 % en peso del contenido total de grasa, y que incluye menos del 1 % en peso del contenido total de grasa en la composicion nutricional.
El LCPUFA se puede proporcionar como acidos grasos libres, en forma de trigliceridos, en forma de digliceridos, en forma de monogliceridos, en forma de fosfolfpidos, en forma esterificada o como una mezcla de uno o mas de los anteriores, preferiblemente en forma de trigliceridos.
Las composiciones nutricionales como se describen en el presente documento normalmente comprenderan concentraciones totales de LCPUFA de aproximadamente 0,01 mM a aproximadamente 10 mM y que incluye de aproximadamente 0,01 mM a aproximadamente 1 mM. Alternativamente, las composiciones nutricionales comprenden concentraciones totales de LCPUFA de aproximadamente 0,001 g/l a aproximadamente 1 g/l.
En una realizacion, las composiciones nutricionales incluyen acidos grasos de cadena larga w-6 totales a una concentracion de aproximadamente 100 a aproximadamente 425 mg/l o de aproximadamente 12 a aproximadamente 53 mg por 100 kcal y/o incluyen ademas acidos grasos de cadena larga w-3 totales a una concentracion de aproximadamente 40 a aproximadamente 185 mg/l o de aproximadamente 5 a aproximadamente 23 mg por 100 kcal. En una realizacion, la relacion de acidos grasos de cadena larga w-6 a acidos grasos de cadena larga u>-3 en las composiciones nutricionales vana de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 3:1, preferiblemente a aproximadamente 2,5:1.
En una realizacion espedfica, las composiciones nutricionales incluyen DHA a una concentracion de aproximadamente 0,025 mg/ml a aproximadamente 0,130 mg/ml o de aproximadamente 3 a aproximadamente 16 mg por 100 kcal. En otra realizacion, las composiciones nutricionales incluyen ARA a una concentracion de aproximadamente 0,080 mg/ml a aproximadamente 0,250 mg/ml o de aproximadamente 10 a aproximadamente 31 mg por 100 kcal. En otra realizacion mas, las composiciones nutricionales incluyen combinaciones de DHA y ARA de manera que la relacion de DHA a ARA vana de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:2.
Antioxidantes
Ademas, las composiciones nutricionales pueden comprender uno o mas antioxidantes en combinacion con los HMO (y opcionalmente tambien LCPUFA y/o nucleotidos) para proporcionar soporte nutricional, asf como para reducir el estres oxidativo. En algunas realizaciones, la composicion nutricional incluye una combinacion de h Mo y antioxidantes de modo que la composicion proporciona un beneficio sinergico al usuario final, tal como un beneficio sinergico en la modulacion de respuestas inmunitarias antivirales y la moderacion de la inflamacion. En algunas realizaciones, el o los HMO se usa en combinacion con carotenoides (y espedficamente lutema, beta-caroteno, zeaxantina y/o licopeno) para proporcionar el efecto sinergico.
Se puede incluir cualquier antioxidante adecuado para la administracion oral para su uso en las composiciones nutricionales de la presente divulgacion, que incluyen, por ejemplo, vitamina A, vitamina E, vitamina C, retinol, tocoferol y carotenoides, incluida la lutema, el betacaroteno, la zeaxantina y el licopeno, y una combinacion de los mismos, por ejemplo.
Como se ha senalado, los antioxidantes para su uso en las composiciones nutricionales se pueden usar con los HMO solos o en combinacion con HMO y LCPUFA y/o nucleotidos. En una realizacion espedfica, los antioxidantes para su uso en las composiciones nutricionales incluyen carotenoides, y particularmente, combinaciones de los carotenoides lutema, licopeno, zeaxantina y/o betacaroteno. Las composiciones nutricionales que contienen estas combinaciones, como se seleccionan y se definen en el presente documento, pueden usarse para modular la inflamacion y/o los niveles de protema C reactiva en bebes prematuros y recien nacidos.
En general, es preferible que las composiciones nutricionales comprendan al menos uno de lutema, licopeno, zeaxantina y betacaroteno para proporcionar una cantidad total de carotenoide de aproximadamente 0,001 pg/ml a aproximadamente 10 pg/ml. Mas en particular, las composiciones nutricionales comprenden lutema en una cantidad de aproximadamente 0,001 pg/ml a aproximadamente 10 pg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 pg/ml a aproximadamente 10 pg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 pg/ml a aproximadamente 1,5 pg/ml, que incluye de aproximadamente 4 pg/ml a aproximadamente 6 pg/ml, que incluye de aproximadamente 0,001 pg/ml a aproximadamente 5 pg/ml, que incluye de aproximadamente 0,001 pg/ml a aproximadamente 0,0190 pg/ml, que incluye de aproximadamente 0,001 pg/ml a aproximadamente 0,0140 pg/l, y tambien incluye de aproximadamente 0,044 |jg/ml a aproximadamente 5 |jg/ml de lutema. Generalmente tambien es preferible que las composiciones nutricionales comprendan de aproximadamente 0,001 jg/ml a aproximadamente 10 jg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 jg/ml a aproximadamente 10 jg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 jg/ml a aproximadamente 1,5 jg/ml, que incluye de aproximadamente 4 jg/ml a aproximadamente 6 jg/ml, que incluye de aproximadamente 0,001 jg/ml a aproximadamente 5 jg/ml, que incluye de aproximadamente 0,001 jg/ml a aproximadamente 0,0130 jg/ml, que incluye de aproximadamente 0,001 jg/ml hasta aproximadamente 0,0075 jg/ml, y tambien desde aproximadamente 0,0185 jg/ml hasta aproximadamente 5 jg/ml de licopeno. En general, tambien es preferible que las composiciones nutricionales comprendan de aproximadamente 0,001 jg/ml a aproximadamente 10 jg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 jg/ml a aproximadamente 10 jg/ml, que incluye de aproximadamente 0,01 jg/ml a aproximadamente 1,5 jg/ml que incluye de aproximadamente 4 jg/ml a aproximadamente 6 jg/ml, que incluye de aproximadamente 1 jg/ml a aproximadamente 10 jg/ml, que incluye de aproximadamente 1 jg/ml a aproximadamente 5 jg/ml, que incluye de aproximadamente 0,001 jg/ml a aproximadamente 0,025 jg/ml, que incluye de aproximadamente 0,001 jg/ml a aproximadamente 0,011 jg/ml, y tambien incluye de aproximadamente 0,034 jg/ml a aproximadamente 5 jg/ml de betacaroteno. Debe entenderse que cualquier combinacion de estas cantidades de betacaroteno, lutema, zeaxantina y licopeno puede incluirse en las composiciones nutricionales de la presente divulgacion. Otros carotenoides pueden incluirse opcionalmente en las composiciones nutricionales como se describe en el presente documento. Cualquiera o todos los carotenoides incluidos en las composiciones nutricionales descritas en este documento pueden ser de una fuente natural, o pueden haber sido sintetizados artificialmente.
Cada uno de los carotenoides en las combinaciones seleccionadas puede obtenerse a partir de cualquier fuente de material conocida o adecuada para su uso en composiciones nutricionales, y cada uno puede proporcionarse individualmente, o todos juntos, o en cualquier combinacion y de cualquier numero de fuentes, incluidas fuentes tales como premezclas multivitammicas que contienen otras vitaminas o minerales en combinacion con uno o mas de los carotenoides como se describe en este documento. Ejemplos no limitantes de algunas fuentes adecuadas de lutema, licopeno, betacaroteno o una combinacion de los mismos incluyen licopeno LycoVit® (disponible en BASF, Mount Olive, NJ), extracto de tomate Lyc-O-Mato® en aceite, polvo o forma de cuentas (disponible en LycoRed Corp., Orange, NJ), betacaroteno, lutema o licopeno (disponible en DSM Nutritional Products, Parsippany, NJ), lutema FloraGLO® (disponible en Kemin Health, Des Moines, IA), esteres de lutema natural Xangold® (disponible en Cognis, Cincinnati, OH), beta-caroteno Lucarotin® (disponible en BASF, Mount Olive, N.J).
Nucleotidos
Ademas de los HMO, las composiciones nutricionales de la presente divulgacion adicionalmente pueden comprender nucleotidos y/o precursores de nucleotidos seleccionados del grupo que consiste en nucleosidos, bases de purina, bases de pirimidina, ribosa y desoxirribosa. El nucleotido puede estar en forma de monofosfato, difosfato o trifosfato. El nucleotido puede ser un ribonucleotido o un desoxirribonucleotido. Los nucleotidos pueden ser monomericos, dimericos o polimericos (incluidos el ARN y el ADN). El nucleotido puede estar presente en la composicion nutricional como un acido libre o en forma de una sal, preferiblemente una sal monosodica. En algunas realizaciones, la composicion nutricional incluye una combinacion de HMO y nucleotidos de modo que la composicion proporciona un beneficio sinergico al usuario final, tal como un beneficio sinergico en la modulacion de las respuestas inmunitarias antivirales y la moderacion de la inflamacion y/o la mejora de la integridad de la barrera intestinal
La incorporacion de nucleotidos en las composiciones nutricionales de la presente divulgacion mejora la integridad y/o la maduracion de la barrera intestinal, lo que es beneficioso para los bebes prematuros y recien nacidos que tienen una flora intestinal menos desarrollada y, por lo tanto, una barrera intestinal que madura mas lentamente.
Los nucleotidos y/o nucleosidos adecuados para su uso en las composiciones nutricionales incluyen uno o mas de citidina 5'-monofosfato, uridina 5'-monofosfato, adenosina 5'-monofosfato, guanosina 5'-1-monofosfato y/o inosina 5'-monofosfato, mas preferiblemente citidina 5'-monofosfato, uridina 5'-monofosfato, adenosina 5'-monofosfato, guanosina 5'-monofosfato, e inosina 5'-monofosfato.
Los nucleotidos estan presentes en los productos nutricionales en cantidades totales de nucleotidos de al menos aproximadamente 5 mg/l, que incluye al menos aproximadamente 10 mg/l, que incluye de aproximadamente 10 mg/l a aproximadamente 200 mg/l, que incluye de aproximadamente 42 mg/l a aproximadamente 102 mg/l, y que incluye al menos aproximadamente 72 mg/l del producto nutricional.
En una realizacion espedfica, cuando la composicion nutricional es un polvo nutricional, el nucleotido puede estar presente a un nivel de al menos aproximadamente el 0,007 %, que incluye de aproximadamente el 0,0078 % a aproximadamente el 0,1556 %, y que incluye aproximadamente el 0,056 % (en peso del polvo nutricional), o al menos aproximadamente 0,007 gramos, que incluye de aproximadamente 0,0078 gramos a aproximadamente 0,1556 gramos, y que incluye aproximadamente 0,056 gramos de nucleotido por 100 gramos de polvo nutricional. En otra realizacion espedfica, cuando la composicion nutricional es un lfquido nutricional listo para el consumo, el nucleotido esta presente a un nivel de al menos aproximadamente el 0,001 %, que incluye de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente el 0,0197 %, y que incluye aproximadamente el 0,0071 % (por peso del lfquido nutricional), o al menos aproximadamente 0,001 gramos, que incluye de aproximadamente 0,001 gramos a aproximadamente 0,0197 gramos, y que incluye aproximadamente 0,0071 gramos de nucleotido por 100 gramos de lfquido nutricional listo para el consumo.
En otra realizacion espedfica, cuando la composicion nutricional es un lfquido nutricional concentrado, el nucleotido esta presente a un nivel de al menos aproximadamente el 0,0019 %, que incluye de aproximadamente el 0,0019 % a aproximadamente el 0,0382 %, y que incluye aproximadamente el 0,0138 % (en peso del lfquido nutricional), o al menos aproximadamente 0,0019 gramos, que incluye de aproximadamente 0,0019 gramos a aproximadamente 0,0382 gramos, y que incluye aproximadamente 0,0138 gramos de nucleotido por 100 gramos de lfquido nutricional concentrado.
Macronutrientes
Las composiciones nutricionales que incluyen el o los HMO pueden formularse para incluir al menos uno de protemas, grasas y carbohidratos. En muchas realizaciones, las composiciones nutricionales incluiran el o los HMO con protemas, carbohidratos y grasas.
Aunque las concentraciones o cantidades totales de grasa, protemas y carbohidratos pueden variar segun el tipo de producto (es decir, fortificante de leche humana, formula para bebes prematuros, formula infantil, etc.), forma del producto (es decir, solido nutricional, polvo, lfquido listo para el consumo, o lfquido concentrado) y las necesidades dieteticas espedficas del usuario previsto, dichas concentraciones o cantidades generalmente se encuentran dentro de uno de los siguientes intervalos incorporados, que incluye cualquier otro ingrediente de grasa, protema y/o carbohidrato esencial como se describe en el presente documento.
Para las formulas lfquidas para prematuros y recien nacidos, las concentraciones de carbohidratos generalmente oscilan entre aproximadamente el 5 % y aproximadamente el 40 %, que incluye entre aproximadamente el 7 % y aproximadamente el 30 %, que incluye entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 25 %, en peso de la formula para bebes prematuros o recien nacidos; las concentraciones de grasa generalmente oscilan entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 30 %, que incluye entre aproximadamente el 2 % y aproximadamente el 15 %, y tambien entre aproximadamente el 3 % y aproximadamente el 10 %, en peso de la formula para bebes prematuros o recien nacidos; y las concentraciones de protemas vanan mas habitualmente entre aproximadamente el 0,5 % y aproximadamente el 30 %, que incluye entre aproximadamente el 1 % y aproximadamente el 15 %, y tambien entre aproximadamente el 2 % y aproximadamente el 10 %, en peso de la formula para bebes prematuros o recien nacidos.
Para los fortificantes de leche humana lfquida, las concentraciones de carbohidratos generalmente oscilan entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 75 %, que incluye entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 50 %, que incluye entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 40 % en peso del fortificante de leche humana; las concentraciones de grasa generalmente oscilan entre aproximadamente el 10 % y aproximadamente el 40 %, que incluye entre aproximadamente el 15 % y aproximadamente el 37 %, y tambien entre aproximadamente el 18 % y aproximadamente el 30 % en peso del fortificante de leche humana; y las concentraciones de protemas oscilan entre el 5 % y el 40 % aproximadamente, que incluye entre el 10 % y el 30 % aproximadamente, y tambien entre el 15 % y el 25 % en peso del fortificante de leche humana.
La cantidad de carbohidratos, grasas y/o protemas en cualquiera de las composiciones nutricionales lfquidas descritas en este documento tambien se puede caracterizar, ademas o como alternativa, como porcentaje del total de calonas en la composicion nutricional lfquida como se establece en la tabla a continuacion. Estos macronutrientes para composiciones nutricionales lfquidas de la presente divulgacion se formulan mas habitualmente dentro de cualquiera de los intervalos caloricos (realizaciones A-F) descritos en la siguiente tabla (cada valor numerico esta precedido por el termino "aproximadamente").
Figure imgf000015_0001
En un ejemplo espedfico, las formulas Ifquidas para bebes (tanto listas para el consumo como Ifquidos concentrados) incluyen aquellas realizaciones en las que el componente proteico puede comprender de aproximadamente el 7,5 % a aproximadamente el 25 % del contenido calorico de la formula; el componente de carbohidrato puede comprender de aproximadamente el 35 % a aproximadamente el 50 % del contenido calorico total de la formula infantil; y el componente graso puede comprender de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 60 % del contenido calorico total de la formula infantil. Estos intervalos se proporcionan solo a modo de ejemplo y no pretenden ser limitantes. Los intervalos adecuados adicionales se indican en la siguiente tabla (cada valor numerico esta precedido por el termino "aproximadamente").
Figure imgf000015_0002
Cuando el producto nutricional es un producto de formula para bebes prematuros o recien nacidos en polvo, el componente proteico esta presente en una cantidad de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 35 %, que incluye de aproximadamente el 8 % a aproximadamente el 12 %, y que incluye de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 12 % en peso de la formula para para bebes prematuros o recien nacidos; el componente graso esta presente en una cantidad de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 35 %, que incluye de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 30 %, y que incluye de aproximadamente el 26 % a aproximadamente el 28 % en peso de la formula para bebes prematuros o recien nacidos; y el componente de carbohidrato esta presente en una cantidad de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 85 %, que incluye de aproximadamente el 45 % a aproximadamente el 60 %, que incluye de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 55 % en peso de la formula para bebes prematuros o recien nacidos.
Para los fortificantes de leche humana en polvo, el componente proteico esta presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 55 %, que incluye de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 50 % y que incluye de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 % en peso del fortificante de leche humana; el componente graso esta presente en una cantidad de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 30 %, que incluye de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 25 %, y que incluye de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 20 % en peso del fortificante de leche humana; y el componente de carbohidrato esta presente en una cantidad de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 75 %, que incluye de aproximadamente el 15 % a aproximadamente el 60 %, que incluye de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 50 % en peso del fortificante de leche humana.
La cantidad o concentracion total de grasa, carbohidratos y protemas en las composiciones nutricionales en polvo de la presente divulgacion puede variar considerablemente dependiendo de la composicion seleccionada y las necesidades dieteticas o medicas del usuario previsto. Los ejemplos adicionales adecuados de concentraciones de macronutrientes se exponen a continuacion. En este contexto, la cantidad o concentracion total se refiere a todas las fuentes de grasa, carbohidratos y protemas en el producto en polvo. Para las composiciones nutricionales en polvo, dichas cantidades o concentraciones totales se formulan lo mas habitualmente y de forma preferible dentro de cualquiera de los intervalos incorporados descritos en la siguiente tabla (cada valor numerico esta precedido por el termino "aproximadamente").
Figure imgf000015_0003
Grasa
Las composiciones nutricionales de la presente divulgacion pueden comprender, ademas de los LCPUFA descritos anteriormente, una fuente o fuentes adicionales de grasa. Las fuentes adicionales de grasa adecuadas para su uso en el presente documento incluyen cualquier grasa o fuente de grasa que sea adecuada para su uso en un producto nutricional oral y que sea compatible con los elementos y caractensticas esenciales de dichos productos. Por ejemplo, en una realizacion espedfica, la grasa adicional se deriva de acidos grasos de cadena corta.
Ejemplos no limitantes adicionales de grasas adecuadas o fuentes de las mismas para su uso en los productos nutricionales descritos en el presente documento incluyen aceite de coco, aceite de coco fraccionado, aceite de soja, aceite de mafz, aceite de oliva, aceite de cartamo, aceite de cartamo con alto contenido de acido oleico, acidos oleicos (EMERSOL 6313 OLEIC ACID, Cognis Oleochemicals, Malasia), aceite MCT (trigliceridos de cadena media), aceite de girasol, aceite de girasol con alto contenido en acido oleico, aceites de palma y palmera, olema de palma, aceite de canola, aceites marinos, aceites de pescado, aceites fungicos, aceites de algas, aceites de algodon, y una combinacion de los mismos.
Protema
Las composiciones nutricionales de la presente divulgacion opcionalmente pueden comprender protemas adicionales. Cualquier fuente de proteina que sea adecuada para su uso en composiciones nutricionales orales y que sea compatible con los elementos y caractensticas esenciales de dichos productos es adecuada para su uso en las composiciones nutricionales.
Los ejemplos no limitantes de protemas adecuadas o fuentes de las mismas para su uso en los productos nutricionales incluyen protemas hidrolizadas, parcialmente hidrolizadas o no hidrolizadas o fuentes de protemas, que pueden derivarse de cualquier fuente conocida o adecuada, como la leche (por ejemplo, casema, suero de leche), animal (por ejemplo, carne, pescado), cereal (por ejemplo, arroz, mafz), vegetal (por ejemplo, soja) o una combinacion de los mismos. Ejemplos no limitantes de dichas protemas incluyen aislados de protemas de la leche, concentrados de protemas de la leche como se describe en el presente documento, aislados de protemas de casema, casema extensivamente hidrolizada, protema de suero de leche, caseinatos de sodio o calcio, leche de vaca entera, leche parcial o completamente desgrasada, aislados de protema de soja, concentrados de protemas de soja, etc. En una realizacion, las composiciones nutricionales incluyen una fuente de protema derivada de protemas de la leche de origen humano y/o bovino.
Carbohidrato
Los productos nutricionales de la presente divulgacion opcionalmente ademas pueden comprender cualquier carbohidrato que sea adecuado para su uso en un producto nutricional oral y que sea compatible con los elementos y caractensticas esenciales de dichos productos.
Los ejemplos no limitantes de carbohidratos adecuados o fuentes de los mismos para su uso en los productos nutricionales descritos en el presente documento pueden incluir maltodextrina, almidon o almidon de mafz hidrolizado o modificado, polfmeros de glucosa, jarabe de mafz, solidos de jarabe de mafz, carbohidratos derivados del arroz, carbohidratos derivados de guisantes, carbohidratos derivados de la patata, tapioca, sacarosa, glucosa, fructosa, lactosa, jarabe de mafz alto en fructosa, miel, alcoholes de azucar (por ejemplo, maltitol, eritritol, sorbitol), edulcorantes artificiales (por ejemplo, sucralosa, acesulfamo de potasio, stevia) y una combinacion de los mismos. Un carbohidrato particularmente deseable es una maltodextrina de bajo contenido en dextrosa (DE).
Otros ingredientes opcionales
Las composiciones nutricionales de la presente divulgacion ademas pueden comprender otros componentes opcionales que pueden modificar las caractensticas ffsicas, qmmicas, esteticas o de procesamiento de los productos o servir como componentes farmaceuticos o componentes nutricionales adicionales cuando se usan en la poblacion objetivo. Muchos de estos ingredientes opcionales son conocidos o, por lo demas, adecuados para su uso en alimentos medicos u otros productos nutricionales o formas de dosificacion farmaceutica y tambien se pueden usar en las composiciones de este documento, siempre que dichos ingredientes opcionales sean seguros para la administracion oral y sean compatibles con los ingredientes esenciales y los otros ingredientes en la forma del producto seleccionado.
Los ejemplos no limitantes de dichos ingredientes opcionales incluyen conservantes, agentes emulsionantes, tampones, fructooligosacaridos, galactooligosacaridos, polidextrosa y otros prebioticos, probioticos, activos farmaceuticos, agentes antiinflamatorios, nutrientes adicionales como se describe en el presente documento, colorantes, sabores, agentes espesantes y estabilizantes, agentes emulsionantes, lubricantes, etc.
Las composiciones nutricionales ademas pueden comprender un agente edulcorante, que incluye preferiblemente al menos un alcohol de azucar tal como maltitol, eritritol, sorbitol, xilitol, manitol, isolmalta y lactitol, y tambien incluye preferiblemente al menos un edulcorante artificial o de alta potencia tal como acesulfama K, aspartamo, sucralosa, sacarina, stevia y tagatosa. Estos agentes edulcorantes, especialmente como combinacion de un alcohol de azucar y un edulcorante artificial, son especialmente utiles en la formulacion de formas de realizacion de bebidas lfquidas de la presente divulgacion que tienen un perfil de sabor deseable. Estas combinaciones de edulcorantes son especialmente efectivas para enmascarar sabores indeseables a veces asociados con la adicion de protemas vegetales a una bebida lfquida. Las concentraciones opcionales de alcohol de azucar en el producto nutricional pueden variar desde al menos el 0,01 %, que incluye de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 %, y que tambien incluye de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 6 % en peso del producto nutricional. Las concentraciones opcionales de edulcorantes artificiales pueden variar de aproximadamente 0,01 %, que incluye de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 5 %, que tambien incluye de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 1,0 %, en peso del producto nutricional.
Se puede incluir un agente de fluidez o agente antiaglomerante en las composiciones nutricionales como se describe en el presente documento para retardar la aglutinacion o el apelmazamiento del polvo a lo largo del tiempo y para hacer que una forma de realizacion de polvo fluya facilmente desde su recipiente. Cualquier agente de fluidez o antiaglomerante conocido que se sepa o que sea adecuado para usar en forma de polvo o producto nutricional es adecuado para su uso en la presente memoria, cuyos ejemplos no limitantes incluyen fosfato tricalcico, silicatos y una combinacion de los mismos. La concentracion del agente de fluidez o agente antiaglomerante en la composicion nutricional vana dependiendo de la forma del producto, los otros ingredientes seleccionados, las propiedades de flujo deseadas, etc., pero lo mas tfpico es que oscile entre aproximadamente el 0,1 % y aproximadamente el 4 %, que incluye de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 2 %, en peso de la composicion nutricional.
Tambien se puede incluir un estabilizante en las composiciones nutricionales. Cualquier estabilizante que sea conocido o adecuado para su uso en una composicion nutricional tambien es adecuado para su uso en el presente documento, algunos de cuyos ejemplos no limitantes incluyen gomas como la goma xantana. El estabilizante puede representar de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5,0 %, que incluye de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 3 %, que incluye de aproximadamente el 0,7 % a aproximadamente el 1,5 %, en peso de la composicion nutricional.
Las composiciones nutricionales ademas pueden comprender cualquiera de una variedad de otras vitaminas o nutrientes relacionados, cuyos ejemplos no limitantes incluyen vitamina A, vitamina D, vitamina E, vitamina K, tiamina, riboflavina, piridoxina, vitamina B12, carotenoides (por ejemplo, betacaroteno, zeaxantina, lutema, licopeno), niacina, acido folico, acido pantotenico, biotina, vitamina C, colina, inositol, sales y derivados de los mismos, y una combinacion de los mismos.
Las composiciones nutricionales ademas pueden comprender cualquiera de una variedad de otros minerales adicionales, cuyos ejemplos no limitantes incluyen calcio, fosforo, magnesio, hierro, zinc, manganeso, cobre, sodio, potasio, molibdeno, cromo, cloruro y una combinacion de los mismos.
Procedimientos de fabricacion
Las composiciones nutricionales de la presente divulgacion se pueden preparar mediante cualquier tecnica de fabricacion conocida o efectiva para preparar la forma solida o lfquida del producto seleccionado. Muchas de estas tecnicas son conocidas para cualquier forma de producto dada, tales como lfquidos o polvos nutricionales, y un experto en la tecnica puede aplicarlas facilmente a las composiciones nutricionales descritas en el presente documento.
Las composiciones nutricionales de la presente divulgacion por lo tanto se pueden preparar mediante cualquiera de una variedad de procedimientos de formulacion o fabricacion conocidos o, por lo demas, eficaces. En un proceso de fabricacion adecuado, por ejemplo, se preparan al menos tres suspensiones separadas, incluida una suspension de protema en grasa (PIF), una suspension de carbohidrato-mineral (CHO-MN) y una suspension de protema en agua (PIW). La suspension de PIF se forma calentando y mezclando el aceite (por ejemplo, aceite de canola, aceite de mafz, etc.) y a continuacion anadiendo un emulsionante (por ejemplo, lecitina), vitaminas liposolubles y una porcion de la protema total (por ejemplo, concentrado de protema de la leche, etc.) con calor y agitacion continuos. La suspension de CHO-MIN se forma anadiendo con agitacion en caliente al agua: minerales (por ejemplo, citrato de potasio, fosfato de dipotasio, citrato de sodio, etc.), minerales traza y ultra traza (premezcla de TM/UTM), agentes espesantes o de suspension (por ejemplo, avicel, gelano, carragenano). La suspension de CHO-MIN resultante se mantiene durante 10 minutos con calor y agitacion continuos antes de anadir minerales adicionales (por ejemplo, cloruro de potasio, carbonato de magnesio, yoduro de potasio, etc.) y/o carbohidratos (por ejemplo, h Mo , fructooligosacarido, sacarosa, jarabe de mafz, etc.). La suspension de PIW se forma entonces mezclando con calor y agitando la protema restante, si la hay.
Las suspensiones resultantes se mezclan luego con agitacion en caliente y el pH se ajusta a 6,6-7,0, despues de lo cual la composicion se somete a un proceso a alta temperatura y corto tiempo (HTST) durante el cual la composicion se trata con calor, se emulsiona y se homogeneiza, y a continuacion se deja enfriar. Se anaden vitaminas solubles en agua y acido ascorbico, el pH se ajusta al intervalo deseado si es necesario, se anaden sabores y se anade agua para alcanzar el nivel de solido total deseado. La composicion se envasa asepticamente para formar una emulsion nutricional envasada asepticamente. Esta emulsion entonces puede diluirse, tratarse termicamente y envasarse para formar un lfquido listo para el consumo o concentrado, o puede tratarse termicamente y posteriormente procesarse y envasarse como un polvo reconstituible, por ejemplo, secado por pulverizacion, secado por inmersion, aglomerado.
El solido nutricional, tal como un polvo nutricional secado por pulverizacion o polvo nutricional mezclado en seco, puede prepararse por cualquier coleccion de tecnicas conocidas o por lo demas eficaces, adecuadas para fabricar y formular un polvo nutricional.
Por ejemplo, cuando el polvo nutricional es un polvo nutricional secado por pulverizacion, la etapa de secado por pulverizacion tambien puede incluir cualquier tecnica de secado por pulverizacion que sea conocida o adecuada para el uso en la produccion de polvos nutricionales. Se conocen muchos procedimientos y tecnicas diferentes de secado por pulverizacion para su uso en el campo de la nutricion, todos ellos que son adecuados para su uso en la fabricacion de los polvos nutricionales de secado por pulverizacion de la presente invencion.
Un procedimiento para preparar el polvo nutricional secado por pulverizacion comprende formar y homogeneizar una suspension acuosa o lfquido que comprende grasa predigerida, y opcionalmente protemas, carbohidratos y otras fuentes de grasa, y a continuacion secar la suspension o lfquido por pulverizacion para producir un polvo nutricional secado por pulverizacion. El procedimiento puede comprender, ademas, la etapa de secado por pulverizacion, mezclado en seco, o anadir de otro modo ingredientes nutricionales adicionales, incluyendo uno o mas de los ingredientes descritos en el presente documento, al polvo nutricional secado por pulverizacion.
Otros procedimientos adecuados para preparar productos nutricionales se describen, por ejemplo, en la patente de EE.UU. n.° 6.365.218 (Borschel, et al.), Patente de EE.UU. n.° 6.589.576 (Borschel, et al.), Patente de EE.UU. n.° 6.306.908 (Carlson, et al.), Solicitud de Patente de Estados Unidos 20030118703 A1 (Nguyen, et al.), cuyas descripciones se incorporan en el presente documento por referencia en la medida en que sean coherentes con la presente invencion.
Procedimientos de uso
Las composiciones nutricionales que se describen en el presente documento se pueden usar para tratar una o mas de las enfermedades o afecciones que se analizan en el presente documento, o se pueden usar para proporcionar uno o mas de los beneficios descritos en el presente documento a bebes prematuros, bebes, ninos pequenos y ninos. El bebe prematuro, bebes, nino pequeno o nino que utiliza las composiciones nutricionales descritas en el presente documento puede tener o estar afectado por la enfermedad o afeccion descrita, o puede ser susceptible o estar en riesgo de contraer la enfermedad o afeccion (es decir, en realidad puede no tener aun la enfermedad o afeccion, pero tiene un riesgo elevado en comparacion con la poblacion general de padecerla debido a ciertas afecciones, antecedentes familiares, etc.). Independientemente de que el bebe prematuro, el bebe, el nino pequeno o el nino tenga realmente la enfermedad o afeccion, o este en riesgo o sea susceptible a la enfermedad o afeccion, el bebe prematuro, el bebe, el nino pequeno o el nino se clasifican en este documento como "en necesidad de" asistencia para tratar y combatir la enfermedad o afeccion. Por ejemplo, el bebe prematuro, el bebe, el nino pequeno o el nino en realidad pueden tener una inflamacion respiratoria o correr el riesgo de contraer una inflamacion respiratoria (susceptible de padecer una inflamacion respiratoria) debido a antecedentes familiares u otras afecciones medicas, por ejemplo. Independientemente de que el bebe prematuro, el bebe, el nino pequeno o el nino realmente tenga la enfermedad o afeccion, o de que solo este en riesgo o sea susceptible de contraer la enfermedad o afeccion, dentro del alcance de la presente divulgacion esta ayudar al bebe prematuro, el bebe, el nino pequeno, o nino con las composiciones nutricionales descritas en este documento.
Basado en lo anterior, debido a que algunas de las formas de realizacion del procedimiento de la presente divulgacion estan dirigidas a subconjuntos o subclases espedficas de individuos identificados (es dedr, el subconjunto o subclase de individuos "en necesidad de" asistencia para tratar una o mas enfermedades o afecciones espedficas indicadas en el presente documento), no todos los bebes prematuros, bebes, ninos pequenos y ninos se ubicaran dentro del subconjunto o subclase de bebes prematuros, bebes, ninos pequenos y ninos como se describe en el presente documento para ciertas enfermedades o afecciones.
Las composiciones nutricionales como se describen en el presente documento comprenden HMO, solos o en combinacion con uno o mas componentes adicionales, para proporcionar una fuente nutricional para reducir la inflamacion, tal como inflamacion respiratoria (por ejemplo, la inflamacion inducida por el virus sincitial respiratorio), inflamacion enterica e inflamacion nasofarmgea. Las composiciones nutricionales de la presente divulgacion que comprenden HMO tambien pueden proporcionar un desarrollo optimo y un crecimiento y maduracion equilibrados de los sistemas gastrointestinal e inmunitario del bebe, mejorando asf la capacidad del bebe para resistir la infeccion microbiana y modular las respuestas inflamatorias a la infeccion (por ejemplo, aumento de la fagocitosis y mayor produccion de especies oxidativas reactivas).
Las composiciones nutricionales tambien proporcionan crecimiento y maduracion de las celulas epiteliales intestinales en un bebe. En una realizacion, la administracion de las composiciones nutricionales de la presente divulgacion que incluyen HMO y nucleotidos puede activar adicionalmente la actividad inmunitaria en o por las celulas epiteliales intestinales en un recien nacido.
Ademas, el uso de HMO en composiciones nutricionales puede reducir el crecimiento de virus respiratorios (por ejemplo, RSV, virus de parainfluenza humana tipo 2 y virus de influenza A) y, por lo tanto, reducir infecciones respiratorias superiores inducidas por virus. Como tal, al utilizar HMO, solo o en combinacion con otros factores de mejora inmunologica, en un producto nutricional, como una formula infantil, ahora es posible proporcionar a los bebes una alternativa o suplemento a la leche materna que mimetiza mas estrechamente sus beneficios.
Junto con un mejor crecimiento y maduracion del sistema inmunitario del bebe como se ha descrito anteriormente, el uso de las composiciones nutricionales de la presente descripcion tambien funciona como modulador inmunitario, reduciendo asf la inflamacion inducida por la infeccion en bebes, ninos pequenos y ninos tales como infeccion inducida por virus respiratorios, y en particular, inflamacion inducida por RSV, y otras enfermedades inflamatorias mediadas por infeccion. Al mejorar el crecimiento y la maduracion del sistema inmunitario y reducir la inflamacion, pueden mejorarse los mecanismos de defensa de las vfas respiratorias de un bebe, nino pequeno o nino, mejorando asf la salud respiratoria general del bebe, nino pequeno o nino. Espedficamente, en algunas realizaciones de la presente divulgacion, las composiciones nutricionales que contienen HMO de la presente divulgacion pueden ser utilizadas por un bebe, nino pequeno o nino para mejorar los mecanismos de defensa de las vfas respiratorias. En otras realizaciones de la presente divulgacion, las composiciones nutricionales que contienen HMO pueden ser utilizadas por un bebe, nino pequeno o nino para mejorar la salud respiratoria de las vfas respiratorias en general. La adicion de HMO puede aumentar aun mas los niveles de glutation en el cuerpo y la sangre de un bebe, y en realizaciones espedficas, de un bebe prematuro.
Cuando se usa en combinacion con LCPUFA y/o antioxidantes, y particularmente con carotenoides, los HMO pueden reducir el estres oxidativo, que es una afeccion metabolica donde hay una mayor produccion y acumulacion de biomoleculas oxidadas como los peroxidos de lfpidos y sus catabolitos, carbonilos de protemas, y el ADN danado oxidativamente. Los resultados del estres oxidativo vanan desde cambios no deseados en el metabolismo hasta inflamacion y muerte de celulas y tejidos. En consecuencia, al reducir la incidencia de inflamacion y oxidacion no regulada en el nino, se reduce el dano al revestimiento del tejido y la muerte celular, lo que reduce aun mas la incidencia de enfermedades inflamatorias, como la enterocolitis necrotizante (NEC).
Ademas de los beneficios discutidos anteriormente, se ha descubierto que los productos nutricionales que incluyen HMO pueden modular la produccion de citoquinas derivadas de monocitos en el bebe, incluso en ausencia de un virus. Esta produccion da como resultado una inmunidad mejorada para prevenir aun mas la infeccion microbiana y reducir el crecimiento de virus. En una realizacion, las citoquinas derivadas de monocitos producidas por la administracion de las composiciones nutricionales de la presente divulgacion incluyen, por ejemplo, interleuquina-10, interleuquina-8, interleuquina-1a, interleuquina-1p, interleuquina-lra y una combinacion de los mismos.
Otro beneficio de la utilizacion de HMO en composiciones nutricionales es que se ha descubierto que los HMO modulan la produccion de IP-10, que es una quimiocina que desempena un papel importante en la respuesta inflamatoria a la infeccion viral. Espedficamente, existe una correlacion positiva entre la gravedad de la infeccion cKnica por RSV en ninos y los niveles sericos de IP-10. En consecuencia, una disminucion en la IP-10 senala una disminucion en la gravedad de la infeccion por RSV. En una realizacion espedfica, la produccion de IP-10 se reduce al nivel encontrado en los controles no infectados.
Junto con la reduccion de IP-10, se ha encontrado que los HMO reducen la formacion del complejo de plaquetasneutrofilos (PNC), que esta presente en la sangre humana y consiste en hasta un 25 % de neutrofilos no estimulados. Como los PNC estan presentes en agregados, tienen una mayor capacidad para iniciar procesos inflamatorios y pueden aumentar la produccion de especies oxidativas reactivas. En consecuencia, una disminucion en la formacion de PNC puede dar lugar a una reduccion del estres oxidativo y la inflamacion en el bebe.
EJEMPLOS
Los siguientes ejemplos ilustran realizaciones y/o caractensticas espedficas de las composiciones nutricionales de la presente divulgacion. Los ejemplos se ofrecen unicamente con fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitaciones de la presente divulgacion, ya que son posibles muchas de sus variaciones sin apartarse del espmtu y alcance de la divulgacion. Todas las cantidades ejemplificadas son porcentajes en peso basados en el peso total de la composicion, a menos que se especifique lo contrario.
Las composiciones ejemplificadas son composiciones nutricionales estables durante su almacenamiento preparadas de acuerdo con los procedimientos de fabricacion descritos en el presente documento, de manera que cada composicion ejemplificada, a menos que se especifique lo contrario, incluye una realizacion procesada asepticamente y una realizacion empaquetada por retorta.
Ejemplos 1-5
Los Ejemplos 1 a 5 ilustran emulsiones nutricionales listas para el consumo de la presente divulgacion, cuyos ingredientes se enumeran en la tabla a continuacion. Todas las cantidades de ingredientes se indican como kilogramo por lote de 1000 kilogramos de producto, a menos que se especifique lo contrario.
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AN = segun sea necesario
Ejemplos 6-10
Los Ejemplos 6-10 ilustran emulsiones nutricionales listas para el consumo de la presente divulgacion, cuyos ingredientes se enumeran en la tabla a continuacion. Todas las cantidades de ingredientes se indican como kilogramo por lote de 1000 kilogramos de producto, a menos que se especifique lo contrario.
Figure imgf000021_0002
AN = segun sea necesario
Ejemplos 11-15
Los Ejemplos 11-15 ilustran emulsiones lfquidas concentradas de la presente divulgacion, cuyos ingredientes se enumeran en la tabla a continuacion. Todas las cantidades de ingredientes se indican como kilogramo por lote de 1000 kilogramos de producto, a menos que se especifique lo contrario.
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AN = segun sea necesario
Ejemplos 16-20
Los Ejemplos 16-20 ilustran emulsiones nutricionales listas para el consumo de la presente divulgacion, cuyos ingredientes se enumeran en la tabla a continuacion. Todas las cantidades de ingredientes se indican como kilogramo por lote de 1000 kilogramos de producto, a menos que se especifique lo contrario.
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AN = segun sea necesario
Ejemplos 21-25
Los Ejemplos 21-25 ilustran emulsiones Ifquidas concentradas de la presente divulgacion, cuyos ingredientes se enumeran en la tabla a continuacion. Todas las cantidades de ingredientes se indican como kilogramo por lote de 1000 kilogramos de producto, a menos que se especifique lo contrario.
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AN = segun sea necesario
Ejemplos 26-30
Los Ejemplos 26-30 ilustran los Ifquidos fortificantes de la leche humana de la presente divulgacion, cuyos ingredientes se enumeran en la tabla a continuacion. Todas las cantidades de ingredientes se indican como kilogramo por lote de 1000 kilogramos de producto, a menos que se especifique lo contrario.
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Ejemplos 31-35
Los Ejemplos 31-35 ilustran polvos nutricionales secados por pulverizacion de la presente divulgacion, cuyos ingredientes se enumeran en la tabla a continuacion. Todas las cantidades de ingredientes se indican como kilogramo por lote de 1000 kilogramos de producto, a menos que se especifique lo contrario.
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AN = segun sea necesario
Ejemplo 36
En este Ejemplo, se analiza el efecto de los oligosacaridos (HMO) purificados de la leche humana en la inhibicion in vitro de la infectividad viral.
Las muestras se preparan mediante la incubacion conjunta de una dosis de virus uniforme de aproximadamente 500 unidades/ml a aproximadamente 1000 unidades/ml de uno de tres virus respiratorios: (1) virus sincitial respiratorio (RSV); (2) virus de la parainfluenza humana (HPIV3); o (3) virus de la gripe H1N1 con uno de los siguientes HMO: ( l) 3'-sialil-lactosa (3'SL); (2) 6'-sialil-lactosa (6'SL); (3) 3'-fucosil-lactosa (3'FL); (4) 2'-fucosil-lactosa (2'FL); (5) lacto-N-neotetraosa (LNnT); o (6) acido sialico (SA). Los HMO se anaden a concentraciones de 1 mg/ml o 10 mg/ml. Las actividades antivirales de los diversas HMO en los virus respiratorios se evaluan y los resultados se muestran en la siguiente tabla:
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NP = No probado
Los resultados muestran que 3'FL, a una concentracion de 1 mg/ml (CI50 ~ 2-5 mg/ml), tiene actividad antiviral para los tres virus respiratorios. Este resultado es inesperado ya que los informes anteriores publicados muestran que solo las oligoformas sialiladas proporcionan actividad antiviral. Sa inhibe significativamente los virus HPIV3 y H1N1 a una concentracion de 1 mg/ml. El virus de la gripe H1N1 tambien es inhibido por 3'SL a una concentracion de 1 mg/ml.
Ejemplo 37
En este Ejemplo, se analiza la capacidad de varios HMO para bloquear la infectividad del virus de la gripe H1N1 in vitro.
La infectividad del virus se evalua observando el efecto citopatico (CPE) y cuantificando las unidades de formacion del foco del virus. Para crear reservas de virus, el virus de la gripe H1N1 se compra a ATCC (VR 1469) y se expande en celulas epiteliales de rinon canino Madin-Darby (MDCK) (ATCC CCL-34). Los sobrenadantes libres de celulas se congelan en partes almuotas para mantener reservas del virus. Durante el cultivo y expansion inicial del virus para crear reservas de virus, se observa el CPE de la celula.
Para cuantificar la infectividad del virus, se desarrolla un ensayo de unidad de formacion de foco inmunocitoqmmico (FFU) utilizando anticuerpos monoclonales de raton adquiridos comercialmente contra la nucleoprotema del virus acoplada con un anticuerpo secundario biotinilado de IgG de raton. Para visualizar los focos celulares infectados por el virus, el desarrollo del color se realiza utilizando estrepavidina HRP (ABC de Vector Laboratories, Inc.). Aunque el numero total de focos de virus parece ser proporcional a la concentracion de virus infectante, los focos son bastante grandes, dispersos, y existen numerosas celulas infectadas individualmente que no forman focos, especialmente a concentraciones de virus mas altas. Como esto hace que la cuantificacion de la infectividad del virus sea diffcil y lenta, el ensayo FFU se refina aun mas variando la concentracion del virus y aplicando un medio de recubrimiento de goma de tragacanto para ayudar a reducir la propagacion del virus en el movimiento browniano a traves de la capa celular.
El uso de goma de tragacanto mejora el ensayo al reducir el numero de celulas infectadas individualmente y al mismo tiempo permitir la formacion de focos facilmente observables. Si bien los focos vanan en tamano, algunos son bastante grandes, aun se cuantifican facilmente y son directamente proporcionales a la concentracion o tftulo del virus mediante el uso de una tecnica de cuadncula durante la enumeracion.
Una vez verificado, el ensayo se usa con varios HMO para la capacidad de bloquear la infectividad del virus H1N1. Espedficamente, los HMO se anaden a la suspension de virus inoculante, a concentraciones de 0,01 mg/ml, 0,1 mg/ml, 1,0 mg/ml y 10 mg/ml, se incuban a 37 °C durante una hora, y a continuacion se anaden a monocapas de celulas MDCK. Se deja que esta mezcla se una a la capa celular durante treinta minutos a 37 °C. Luego se lava la capa celular y las celulas se incuban durante aproximadamente 18-24 horas antes de la fijacion y el procesamiento para la tincion inmunocitoqmmica. Los resultados se muestran en la Fig. 1.
Como se muestra en la Fig. 1, 3'FL, 3'SL y SA inhiben cada uno la infectividad del virus en mas del 90 % cuando se usan a una concentracion de 10 mg/ml. 2'Fl y 6'SL inhiben la infectividad en aproximadamente un 60 % a 10 mg/ml.
Ejemplo 38
En este Ejemplo, las composiciones nutricionales que incluyen varias HMO se evaluan por sus efectos en la reduccion del estres oxidativo en lechones prematuros.
Los lechones prematuros se obtienen por cesarea (CS) al 92 % de la gestacion. Los lechones reciben nutricion parenteral total (NPT) durante 48 horas. Despues de 48 horas, se suspende la NPT y los lechones se asignan al azar en tres grupos: un grupo de formula (n = 7) que se alimenta con Enfamil® Lacto-Free, disponible en el mercado en Mead Johnson, Evansville, IN; un grupo de tratamiento (n = 9) que se alimenta con Enfamil® Lacto-Free con la adicion de una combinacion de 400 mg/l de 6'SL, 1500 mg/l de 2'FL y 200 mg/l de LNnT; y un grupo de calostro (n = 5) que se alimenta de calostro bovino. Los lechones reciben su respectiva alimentacion enteralmente a una tasa de 120 ml de formula por kg de peso corporal durante las siguientes 48 horas. Los lechones se someten a eutanasia despues de 48 horas de nutricion enteral (EN) o antes si un lechon desarrolla signos de enterocolitis necrotizante. La sangre se recoge a traves de un cateter de la arteria umbilical, y el plasma se separa de la sangre y se almacena a -70 °C hasta que se analiza.
Las concentraciones de glutation (GSH) se miden en el plasma tomado de los lechones justo antes de la hora de alimentacion (tiempo 0) y a las 6 horas, 12 horas, 24 horas, 36 horas y 48 horas despues de la alimentacion utilizando un ensayo disponible en el mercado (NWLSS Glutathione Assay #NWK-GSH01, Northwest Life Science Specialties, Vancouver, WA). Los resultados se muestran en la Fig. 2.
Como se muestra en la Fig. 2, la concentracion de GSH en el plasma sangumeo del grupo de control disminuye de las 0 a las 6 horas despues de la alimentacion. La GSH permanece mas baja en el grupo de control 24 horas despues de la EN. En contraste, los lechones alimentados con la composicion con una combinacion de HMO tienen un patron de niveles de GSH en plasma sangumeo que son comparables a los lechones de calostro.
Ejemplo 39
En este Ejemplo, se demuestran las capacidades de 3'SL, 6'SL y LNnT para reducir la inflamacion inducida por el virus in vitro.
Espedficamente, se anaden 3'SL o 6'SL, a concentraciones de 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, o 0,5 mg/ml a celulas mononucleares de sangre periferica fresca y se incuban a 37 °C en el 5 % de CO2 para pretratar las celulas durante aproximadamente 24 horas. Se anade LNnT, a concentraciones de 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, o 1 mg/ml a celulas mononucleares de sangre periferica fresca y se incubo a 37 °C en el 5 % de CO2 para pretratar las celulas durante aproximadamente 24 horas. La lactosa se incluye como control de carbohidratos. Se incluyen controles de concentracion de unidades de endotoxinas combinadas para permitir la diferenciacion de los efectos de los ingredientes de los bajos niveles inherentes de endotoxinas. Algunas variables se incuban con RSV a una multiplicidad de infeccion (MOI) de 0,1 durante aproximadamente 1 hora a 37 °C en el 5 % en CO2. Las variables de control no infectadas se incuban con medio durante aproximadamente 1 hora a 37 °C en el 5 % de CO2. Despues de aproximadamente una hora, se anade medio fresco solo o medio fresco que contiene la concentracion apropiada de 3'SL, 6'SL, LNnT, lactosa o endotoxina a los tubos apropiados y las celulas se incuban durante 48 horas a 37 °C en el 5 % de CO2. Los sobrenadantes se recogen a las 24 y 48 horas despues de la infeccion.
Las citoquinas se miden en los sobrenadantes para cada variable a las 24 y 48 horas para evaluar los efectos de los HMO en la respuesta inmunitaria temprana al RSV. Las citoquinas se miden utilizando los kits de citoquinas Bio-Plex Human de Bio-Rad. Los resultados para la protema inducible por interferon 10 (IP-10, tambien conocida como CXCL 10) se muestran en las Figuras 3 y 4 para 3'SL y 6'SL, y en las Figuras 5 y 6 para LNnT. La IP-10 es una quimiocina CXC que atrae, se une y activa el receptor CXCR3 en celulas asesinas naturales y linfocitos T de memoria. La IP-10 se expresa mediante monocitos y algunas otras celulas, y es inducida por el interferon. Existe una correlacion positiva entre la gravedad de la enfermedad clmica por RSV en ninos (medida por: la duracion de la estancia hospitalaria, la fiebre y el numero de dfas en que se requiere O2 suplementario) y la IP-10 serica. Por lo tanto, una disminucion en la IP-10 senala una disminucion en la gravedad de la enfermedad del RSV experimentada.
Los resultados de IP-10 para 3'SL y 6'SL se detallan en las Figuras 3 y 4 y muestran cierta variabilidad en la respuesta del donante, pero sorprendentemente, 6'SL regula IP-10 claramente a la baja en variables infectadas por virus en ambos donantes. Tengase en cuenta que 6'SL puede reducir la IP-10 a niveles que se encuentran en controles no infectados. 3'SL no es efectivo en el Donante B, pero regula a la baja la IP-10 inducida por RSV en el Donante E. Estos datos muestran que tanto el 3'SL como el 6'SL moderan la IP-10 inducida por el RSV, pero que 6'SL es mas efectivo en la regulacion a la baja de IP-10. Los resultados tambien sugieren que los niveles inferiores a 0,1 mg/ml de 6'SL, asf como los niveles superiores a 0,5 mg/ml, pueden ser efectivos para reducir la IP-10 en algunos individuos.
Los resultados de IP-10 para LNnT se detallan en las Figuras 5 y 6 y muestran cierta variabilidad en la respuesta del donante, pero sorprendentemente, LNnT regula claramente a la baja IP-10 en variables infectadas por virus en ambos donantes. Tengase en cuenta que LNnT puede reducir IP-10 a niveles que se encuentran en controles no infectados. Los resultados tambien sugieren que los niveles entre 0,2 y 1 mg de LNnT/ml, asf como superiores a 1 mg/ml, pueden ser efectivos para reducir la IP-10 en algunos individuos. La inclusion de controles de concentracion de endotoxinas combinadas indica claramente que la disminucion de IP-10 no se debe a la presencia de niveles muy bajos de endotoxinas en el LNnT.
En las Figuras 7 y 8, los resultados de citoquinas tambien muestran sorprendentemente que 6'SL aumenta la concentracion de interleuquina 10 (IL-10) de una manera dependiente de la dosis en presencia o ausencia de RSV. Los resultados de IL-10 para LNnT se muestran en las Figuras 9 y 10. Sorprendentemente, LNnT aumenta la concentracion de IL-10 de una manera dependiente de la dosis en presencia o ausencia de RSV. La IL-10 es producida por linfocitos T CD8+ activadas, por linfocitos T CD4+ despues de la activacion policlonal y espedfica de antfgeno, y por monocitos despues de la activacion celular por lipopolisacaridos bacterianos. La inclusion de controles de concentracion de unidades de endotoxinas combinadas diferencia claramente que el aumento en IL-10 no se debe a la presencia de niveles muy bajos de endotoxinas en el 6'SL o el LNnT.
Sorprendentemente, se encuentra que el tratamiento previo durante 24 horas por 6'SL, 3'SL o LNnT es eficaz para reducir la inflamacion causada por el RSV. Ademas, 6'SL y LNnT han demostrado ser mas efectivos que 3'SL en la reduccion de la inflamacion inducida por el virus, medida por una disminucion en la IP-10. Ademas, se muestra que 6'SL es inmunomodulador en ausencia del virus, ya que la inclusion de 6'SL induce y/o modifica la produccion de citoquinas derivadas de monocitos como IL-10, MIP-1p, interferon-Y, IL-8, IL-1a, IL-1p, e IL-1ra. Sorprendentemente, 3'SL tambien es inmunomodulador en presencia o ausencia del virus, ya que la inclusion de 3'SL induce y/o modifica la produccion de citoquinas derivadas de monocitos tales como MIP-1p, interferon-Y, IL-8, y IL-1ra. Sorprendentemente, LNnT tambien es inmunomodulador en presencia o ausencia del virus, ya que la inclusion de LNnT induce y/o modifica la produccion de citoquinas derivadas de monocitos tales como IL-10, MIP-1p, interferon-Y, IL-8, IL-1a, IL-ip, e IL-1ra.
Ejemplo 40
En este ejemplo, se demuestra la capacidad de la combinacion de 2'FL y licopeno para reducir la replicacion viral in vitro.
Espedficamente, el Dfa -1, se siembran monocapas de Calu3 en cantidades suficientes para alcanzar una confluencia del 95-100 % en las placas de 24 pocillos el Dfa 0. El dfa 0, se anade 2'FL solo a una concentracion de 0,1 |jg/ml, 1 |jg/ml, o 10 jg/ml o en combinacion con licopeno a una concentracion de 0,5 jg/ml, 1 jg/ml, o 5 jg/ml o tetrahidrofurano (THF) a una concentracion de 0,5 jg/ml, 1 jg/ml, o se anaden 5 g/ml y se incuba durante aproximadamente 24 horas a 37 °C en el 5 % de CO2. El THF es un solvente usado para solubilizar el licopeno, y como tal, se incluye un control para diferenciar los efectos del solvente. El dfa 1, los sobrenadantes celulares se eliminaron y las monocapas se incubaron con medio solo o medio mas Virus sincitial respiratorio (RSV) durante aproximadamente 1 hora a 37 °C en el 5 % de CO2 a una multiplicidad de infeccion (MOI) de 1. Despues de aproximadamente 1 hora, se anade medio fresco solo o que contiene las concentraciones apropiadas de 2'FL y licopeno o 2'FL y THF a los pocillos apropiados, y las celulas se incuban durante 48 horas a 37 °C en el 5 % de CO2. El dfa 3, los sobrenadantes y los lisados celulares se recogieron por separado, se dividieron en partes alfcuotas y se almacenaron congelados a -70 °C para su posterior analisis. Los lisados celulares se analizan mediante TaqMan qRTPCR para evaluar la replicacion viral mediante la medicion de los numeros de copia de RSV NS1.
Como se muestra en la Fig. 11, la combinacion de 2'FL y licopeno en ciertas combinaciones (1 jg y 10 jg de 2'FL en combinacion con 0,5 jg de licopeno; y 0,1 jg y 1 jg de 2'FL en combinacion con 1 jg de licopeno) muestra un efecto sinergico que resulta en una inhibicion dramatica de la carga viral medida por copias de RSV NS1. Ademas, como puede verse en la Fig. 11, 2'FL solo muestra una modesta disminucion dependiente de la concentracion en RSV NS1. Sorprendentemente, la combinacion de 2'FL y licopeno a concentraciones seleccionadas puede inhibir sustancialmente la replicacion de RSV in vitro.
Ejemplo 41
En este ejemplo, se demuestra la capacidad de la combinacion de 2'FL y licopeno para reducir IP-10, un marcador de inflamacion viral, in vitro.
Espedficamente, se anadio 2'FL a una concentracion de 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, o 1 mg/ml en combinacion con licopeno a una concentracion de 0,5 jg/ml, 1,0 jg/ml, o 5,0 jg/ml o tetrahidrofurano (THF) a una concentracion de 0,5 g/ml, 1,0 mg/ml, o 5,0 mg/ml a celulas frescas humanas mononucleares de sangre periferica (PBMCs) y se incubo a 37 °C en el 5 % de CO2 para pretratar las celulas durante aproximadamente 24 horas. El THF es un solvente usado para solubilizar el licopeno, y como tal, se incluye un control para diferenciar los efectos del solvente. Despues de aproximadamente 24 horas, algunas variables se incuban con RSV a una multiplicidad de infeccion (MOI) de 1 durante aproximadamente 1 hora a 37 °C en el 5 % en CO2. La variable de control no infectada se incuba con medio durante aproximadamente 1 hora a 37 °C en el 5 % de CO2. Despues de aproximadamente 1 hora, se anade medio fresco solo o que contiene las concentraciones apropiadas de 2'FL y licopeno o 2'FL y THF para las variables apropiadas, y las PBMC se incuban durante 48 horas a 37 °C en el 5 % de CO2. Los sobrenadantes se recogen a las 48 horas despues de la infeccion. Las citoquinas se miden en los sobrenadantes para cada variable a las 48 horas utilizando los kits de citoquinas humanas Luminex para evaluar los efectos de los HMO en la respuesta inmunitaria temprana al RSV.
La protema 10 inducible por interferon (IP-10, tambien conocida como CXCL10) es una quimiocina CXC que atrae, se une y activa el receptor CXCR3 en celulas asesinas naturales y linfocitos T de memoria. La IP-10 se expresa mediante monocitos y algunas otras celulas, y es inducida por el interferon. Existe una correlacion positiva entre la gravedad de la enfermedad clmica por RSV en ninos (medida por: duracion de la estancia hospitalaria, fiebre y numero de dfas en que se requirio O2 suplementario) y la IP-10 serica. Por lo tanto, una disminucion en la IP-10 puede indicar una disminucion en la gravedad de la enfermedad de RSV experimentada.
Sorprendentemente, como se muestra en la Fig. 12, la combinacion de 2'FL y licopeno da como resultado una disminucion gradual dependiente de la concentracion de IP-10. Aunque los efectos son evidentes con 2'FL a las concentraciones mas bajas de licopeno, la mayor disminucion en la IP-10 se observa para 2'FL a concentraciones de 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml o 1 mg/ml en combinacion con la concentracion de licopeno de 5,0 |jg/ml evaluada. Como tal, se puede concluir que la combinacion de 2'FL y licopeno puede disminuir la gravedad de la enfermedad de RSV experimentada, especialmente a una concentracion de licopeno de 5,0 jg/ml.
Ejemplo 42
En este ejemplo, se demuestran las capacidades de 2'FL, LNnT y 3'SL para reducir o inhibir la replicacion del virus sincitial respiratorio en celulas epiteliales de pulmon in vitro.
Espedficamente, el Dfa -1, se siembran monocapas de celulas 16HBE en numeros suficientes para alcanzar una confluencia del 95-100 % en placas de 24 pocillos el Dfa 0. El dfa 0, se anade 2'FL (a concentraciones de 1 jg/ml, 5 jg/ml, 10 jg/ml, 50 jg/ml, 100 jg/ml, 500 jg/ml y 1000 jg/ml, LNnT (a concentraciones de 10 jg/ml, 100 jg/ml o 1000 jg/ml) o 3'SL (a concentraciones de 5 jg/ml, 10 jg/ml, 50 jg/ml, 100 jg/ml, 500 jg/ml y 1000 jg/ml) y se incuba durante aproximadamente 24 horas a 37 °C en el 5 % de CO2. El dfa 1, los sobrenadantes celulares se eliminaron y las monocapas se incubaron con medio solo o medio mas Virus sincitial respiratorio (RSV) durante aproximadamente 1 hora a 37 °C en el 5 % de CO2 a una multiplicidad de infeccion (MOI) de 1. Despues de aproximadamente 1 hora, se anade medio fresco solo o que contiene las concentraciones apropiadas de 2'FL 3'SL, o LNnT a los pocillos apropiados, y las celulas se incuban durante 48 horas a 37 °C en el 5 % de CO2. El dfa 3, los sobrenadantes y los lisados celulares se recogieron por separado, se dividieron en partes alfcuotas y se almacenaron congelados a -70 °C para su posterior analisis. Los lisados celulares se analizan mediante TaqMan qRTPCR para evaluar la replicacion viral mediante la medicion de los numeros de copia de RSV NS1.
Los resultados de 2'FL se muestran en la Fig. 13. Sorprendentemente, las concentraciones en o por encima de 5 jg de 2'FL/ml disminuyen la carga viral o inhiben la replicacion del RSV en celulas epiteliales de pulmon 16HBE, como se refleja en la fuerte reduccion en las copias de RSV NS1. Los resultados para LNnT se muestran en la Fig. 14. Sorprendentemente, las concentraciones en o por encima de 10 |jg de LNnT/ml disminuyen la carga viral o inhiben la replicacion del RSV en celulas epiteliales de pulmon 16HBE, como se refleja en la fuerte reduccion en las copias de RSV NS1. Los resultados de 3'Sl se muestran en la Fig. 15. Sorprendentemente, solo concentraciones de 3'SL entre 5 y 50 jg de 3'SL/ml disminuyen la carga viral o inhiben la replicacion del RSV. La reduccion de la carga viral o inhibicion de la replicacion del virus, como por 2'FL, LNnT o 3'SL como se muestra en las Figuras 13-15, puede traducirse en una disminucion en la gravedad y los smtomas de la enfermedad. Como tal, se puede concluir que 2'FL, LNnT y 3'SL ayudan a la salud respiratoria al mejorar los mecanismos de defensa de las vfas respiratorias contra el virus sincitial respiratorio.
Ejemplo 43
En este ejemplo, se demuestran las capacidades de LNnT y 6'SL para reducir o inhibir la replicacion del virus de la gripe A H1N1 en celulas epiteliales de pulmon in vitro.
Espedficamente, el Dfa -1, monocapas de celulas epiteliales 16HBE o Calu3 se siembran en cantidades suficientes para alcanzar un 95-100 % de confluencia en placas de 24 pocillos el Dfa 0. El dfa 0, se anade cualquiera de LNnT (a concentraciones de 0,1 jg/ml, 0,5 jg/ml, 1,0 jg/ml, 5,0 jg/ml, 10 jg/ml, 50 jg/ml, 100 jg/ml, 500 jg/ml, 1000 jg/ml y 2000 jg/ml), o 6'SL (10 g/ml, 100 mg/ml, y 1000 g/ml) y se incubo durante aproximadamente 24 horas a 37 °C en el 5 % de CO2. El dfa 1, los sobrenadantes celulares se eliminaron y las monocapas se incubaron con medio solo o medio mas el virus de la gripe A H1N1 (IAV) durante aproximadamente 1 hora a 37 °C en el 5 % de CO2 a una multiplicidad de infeccion (MOI) de 0,01. Despues de aproximadamente 1 hora, se anade medio fresco solo o que contiene las concentraciones apropiadas de LNnT o 6'SL a los pocillos apropiados, y las celulas se incuban durante 48 horas a 37 °C en el 5 % de CO2. El dfa 3, los sobrenadantes y los lisados celulares se recogieron por separado, se dividieron en partes almuotas y se almacenaron congelados a -70 °C para su posterior analisis. Los lisados celulares se analizan mediante TaqMan qRTPCR para evaluar la replicacion viral mediante la medicion de los numeros de copias del gen M de IAV.
Los resultados para LNnT se muestran en la Fig. 16. Sorprendentemente, las concentraciones en o por encima de 1 jg de LNnT/ml disminuyen la carga viral o inhiben la replicacion de IAV en celulas epiteliales de pulmon 16HBE, como refleja la fuerte reduccion en las copias del gen M de IAV. Los resultados para 6'Sl se muestran en la Fig. 17. Sorprendentemente, las concentraciones en o por encima de 10 jg de 6'SL/ml disminuyen la carga viral o inhiben la replicacion de IAV en celulas epiteliales de pulmon Calu3, como refleja la fuerte reduccion en las copias del gen M de IAV. La reduccion de la carga viral o la inhibicion de la replicacion del virus puede traducirse en una disminucion de la gravedad y los smtomas de la enfermedad. Como tal, se puede concluir que LNnT y 6'SL pueden ayudar a la salud respiratoria al mejorar los mecanismos de defensa de las vfas respiratorias contra la influenza.
Ejemplo 44
En este ejemplo, se demuestra la capacidad de 6'SL para reducir la citoquina inflamatoria IP-10 in vitro.
Espedficamente, se anadio 6'SL individualmente a concentraciones de 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,5 mg/ml o 1,0 mg/ml a celulas mononucleares frescas de sangre periferica (PCMB) y se incubaron a 37 °C en el 5 % de CO2 para pretratar las celulas durante aproximadamente 24 horas. Despues de aproximadamente 24 horas, algunas variables se incuban con RSV a una multiplicidad de infeccion (MOI) de 1,0 durante aproximadamente 1 hora a 37 °C en el 5 % en CO2. Las variables de control no infectadas se incuban con medio durante aproximadamente 1 hora a 37 °C en el 5 % de CO2. Despues de aproximadamente 1 hora, se anade medio fresco solo o que contiene las concentraciones apropiadas de 6'SL a las variables apropiadas, y las PBMC se incuban durante 48 horas a 37 °C en el 5 % de CO2. Los sobrenadantes se recogen a las 48 horas despues de la infeccion. Las citoquinas se miden en los sobrenadantes para cada variable a las 48 horas para evaluar los efectos de los HMO en la respuesta inmunitaria temprana al RSV.
La protema 10 inducible por interferon (IP-10, tambien conocida como CXCL10) es una quimiocina CXC que atrae, se une y activa el receptor CXCR3 en celulas asesinas naturales y linfocitos T de memoria. La IP-10 se expresa mediante monocitos y algunas otras celulas, y es inducida por el interferon. Existe una correlacion positiva entre la gravedad de la enfermedad clmica por RSV en ninos (medida por: duracion de la estancia hospitalaria, fiebre y numero de dfas en que se requirio O2 suplementario) y la IP-10 serica. Por lo tanto, una disminucion en la IP-10 puede indicar una disminucion en la gravedad de la enfermedad de RSV experimentada.
Sorprendentemente, como se muestra en la Fig. 18, 6'SL (a concentraciones de 0,1 mg/ml a 1 mg/ml) demuestra una regulacion a la baja dependiente de la dosis de IP-10 en PBMC infectadas por RSV de 4 donantes. A medida que aumenta la concentracion de 6'SL, hay una disminucion de la IP-10 en las PBMC infectadas con RSV. Como tal, se puede concluir que la administracion de 6'SL puede disminuir la gravedad de la enfermedad de RSV experimentada.
Ejemplo 45
En este ejemplo, 6'SL (solo o en combinacion con 3'SL) y LNnT demuestran un aumento dependiente de la dosis en la citoquina antiinflamatoria IL-10 en presencia o ausencia de RSV en celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) in vitro.
Espedficamente, 3'SL y 6'SL se anaden individualmente a concentraciones de 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, o 0,5 mg/ml o en combinacion (Combo 1 = 1 parte de 3'SL a 1 parte de 6'SL; y Combo 2 = 1 parte de 3'SL a 2 partes de 6'SL), a concentraciones totales de 0,2 mg/ml, 0,4 mg/ml, o 1,0 mg/ml para PBMC frescas e incubadas a 37 °C en el 5 % de CO2 para pretratar las celulas durante aproximadamente 24 horas. En un experimento separado, se anaden LNnT y 2'FL individualmente a concentraciones de 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 1,0 mg/ml o 2,0 mg/ml a PBMC frescas y se incuban a 37 °C en el 5 % de CO2 para pretratar las celulas durante aproximadamente 24 horas. Se incluye lactosa como control de carbohidratos. Se incluyen controles de concentracion de endotoxinas combinadas para permitir la diferenciacion de los efectos de los ingredientes de los niveles bajos inherentes de endotoxinas. Despues de aproximadamente 24 horas, algunas variables se incuban con RSV a una multiplicidad de infeccion (MOI) de 0,1 durante aproximadamente 1 hora a 37 °C en el 5 % en CO2. Las variables de control no infectadas se incuban con medio durante aproximadamente 1 hora a 37 °C en el 5 % de CO2. Despues de aproximadamente 1 hora, se anade medio fresco solo o que contiene las concentraciones apropiadas de LNnT solo, 2'FL solo, 3'SL o 6'SL individualmente o en combinacion, lactosa sola o endotoxina sola a las variables apropiadas, y las PBMC se incubaron durante 48 horas a 37 °C en el 5 % de CO2. Los sobrenadantes se recogen a las 24 y 48 horas despues de la infeccion. Las citoquinas se miden en los sobrenadantes para cada variable a las 24 y 48 horas para evaluar los efectos de los HMO en la respuesta inmunitaria temprana al RSV. Las citoquinas se miden utilizando los kits de citoquinas Bio-Plex Human de Bio-Rad.
La influencia de 3'SL y/o 6'SL en la produccion de interleuquina 10 (IL-10) para PBMC del Donante B y el Donante E se muestra en la Fig. 19A y la Fig. 19B. Sorprendentemente, las concentraciones crecientes de 6'SL solo o en combinacion con 3'SL demuestran un claro aumento dependiente de la dosis en la respuesta de IL-10 en presencia o ausencia de RSV. 3'SL solo, el control de lactosa y el control de endotoxinas no aumentan la IL-10.
La influencia de LNnT o 2'FL en la produccion de IL-10 para PBMC del Donante A y el Donante E se muestra en las Figuras 20A y 20B. Sorprendentemente, las concentraciones crecientes de LNnT muestran un claro aumento dependiente de la dosis en la respuesta de IL-10 en presencia o ausencia de RSV. 2'FL solo, el control de lactosa y el control de endotoxinas no aumentan la IL-10. La IL-10 es una citoquina antiinflamatoria que tiene efectos pleiotropicos en la inmunorregulacion y la inflamacion. Suprime la expresion de las moleculas del MHC de clase II y las citoquinas proinflamatorias TNF-alfa, IL-6 e IL-1, ademas de mejorar la supervivencia de las celulas B, la proliferacion y la produccion de anticuerpos. El aumento de los niveles de IL-10 debena disminuir la inflamacion y ayudar a un sistema inmunitario adaptativo saludable.
Ejemplo 46
En este Ejemplo, se demuestra la capacidad de la combinacion de 2'FL y 6'SL para reducir la IP-10, un marcador de inflamacion viral in vitro.
Espedficamente, el Dfa 0, se afslan celulas mononucleares de sangre periferica humana (PBMC) a partir de sangre completa. Se anade 2'FL (a concentraciones de 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml, 0,5 mg/ml o 1 mg/ml) solo o en combinacion con 6'SL (a concentraciones de 0,05 mg/ml, 0,1 mg/ml, 0,2 mg/ml o 1 mg/ml) a las PBMC y se incuba durante aproximadamente 24 horas a 37 °C en el 5 % de CO2. El dfa 1, los sobrenadantes celulares se eliminaron y las PBMC se incubaron con medio solo o medio mas el Virus sincitial respiratorio (RSV) durante aproximadamente 1 hora a 37 °C en el 5 % de CO2 a una multiplicidad de infeccion (MOI) de 1. Despues de aproximadamente 1 hora, se anade medio fresco solo o que contiene la concentracion apropiada de 2'FL y 6'SL a los tubos apropiados, y las celulas se incuban durante 48 horas a 37 °C en el 5 % de CO2. El dfa 3, se recogieron los sobrenadantes (48 horas despues de la infeccion). Las citoquinas se miden en los sobrenadantes para cada variable a las 48 horas utilizando los kits de citoquinas humanas Luminex para evaluar los efectos de los HMO en la respuesta inmunitaria temprana al RSV.
Sorprendentemente, como se muestra en la Fig. 21, la combinacion de 2'FL y 6'SL reduce sinergicamente la produccion de IP-10 en un 54 %. La protema 10 inducible por interferon (IP-10, tambien conocida como CXCL10) es una quimiocina CXC que atrae, se une y activa el receptor CXCR3 en celulas asesinas naturales y linfocitos T de memoria. La IP-10 se expresa mediante monocitos y algunas otras celulas, y es inducida por el interferon. Existe una correlacion positiva entre la gravedad de la enfermedad clmica por RSV en ninos (medida por: duracion de la estancia hospitalaria, fiebre y numero de dfas en que se requirio O2 suplementario) y la IP-10 serica. Por lo tanto, una disminucion en la IP-10 puede indicar una disminucion en la gravedad de la enfermedad de RSV experimentada. Como tal, se puede concluir a partir de los resultados que al administrar la combinacion de 2'FL y 6'SL, puede reducirse la gravedad de la enfermedad de RSV experimentada.
Ejemplo 47
En este Ejemplo, se demuestra la capacidad de la combinacion de 2'FL, 3'SL y licopeno para reducir IP-10, un marcador de inflamacion viral, in vitro.
Espedficamente, se anaden 2'FL (a una concentracion de 0,1 mg/ml), 3'SL (a una concentracion de 0,1 mg/ml) y licopeno (a concentraciones de 0,5 pg/ml, 1,0 pg/ml o 5 pg/ml) o tetrahidrofurano (THF) (a concentraciones de 0,5 |jg/ml, 1,0 pg/ml o 5 pg/ml) solos o en combinaciones (como se muestra en la Fig. 22) a celulas mononucleares de sangre periferica humana (PBMC) frescas y se incuban a 37 °C en el 5 % de CO2 para pretratar las celulas durante aproximadamente 24 horas. El THF es un solvente usado para solubilizar el licopeno, y como tal, se incluye un control de concentracion de THF para diferenciar los efectos del solvente. Despues de aproximadamente 24 horas, algunas variables se incuban con RSV a una multiplicidad de infeccion (MOI) de 1 durante aproximadamente 1 hora a 37 °C en el 5 % en CO2. La variable de control no infectada se incuba con medio durante aproximadamente 1 hora a 37 °C en el 5 % de CO2. Despues de aproximadamente 1 hora, se anade medio fresco solo o que contiene las concentraciones adecuadas de 2'FL, 3'SL y licopeno; 2'FL; 3'SL; 2'FL y 3'SL; licopeno; o THF a las variables apropiadas, y las PBMC se incuban durante 48 horas a 37 °C en el 5 % de CO2. Los sobrenadantes se recogen a las 48 horas despues de la infeccion. Las citoquinas se miden en los sobrenadantes para cada variable a las 48 horas utilizando los kits de citoquinas humanas Luminex para evaluar los efectos de los HMO en la respuesta inmunitaria temprana al RSV.
La protema 10 inducible por interferon (IP-10, tambien conocida como CXCL10) es una quimiocina CXC que atrae, se une y activa el receptor CXCR3 en celulas asesinas naturales y linfocitos T de memoria. La IP-10 se expresa mediante monocitos y algunas otras celulas, y es inducida por el interferon. Existe una correlacion positiva entre la gravedad de la enfermedad clmica por RSV en ninos (medida por: duracion de la estancia hospitalaria, fiebre y numero de dfas en que se requirio O2 suplementario) y la IP-10 serica. Por lo tanto, una disminucion en la IP-10 puede indicar una disminucion en la gravedad de la enfermedad de RSV experimentada.
Sorprendentemente, la combinacion de 2'FL, 3'SL y licopeno da como resultado una regulacion a la baja de IP-10 que se incrementa al aumentar la dosis de licopeno (Ver Fig. 22). La disminucion sinergica (disminucion del 86 %) en la IP-10 para 2'FL, 3'SL y licopeno se observa con la concentracion mas alta de licopeno (5,0 pg/ml) analizada. Como tal, se puede concluir que la combinacion de 2'FL, 3'SL y licopeno puede tener un efecto sinergico en la disminucion de la gravedad de la enfermedad de RSV experimentada.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Una composicion nutricional que comprende el oligosacarido 2'-fucosil-lactosa de la leche humana a una concentracion de 0,001 mg/ml a 0,23 mg/ml y un carotenoide para reducir el crecimiento de un virus respiratorio para mejorar la salud respiratoria de las vfas respiratorias en un bebe, un nino pequeno o un nino.
2. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el carotenoide es licopeno.
3. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, donde el carotenoide esta presente a una concentracion de 0,1 pg/ml a 10 pg/ml.
4. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 3, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 3, donde el carotenoide esta presente a una concentracion de 0,1 pg/ml a 1,5 pg/ml.
5. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la composicion comprende ademas 6'-sialil-lactosa.
6. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 6, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, donde la composicion comprende ademas 3'-sialil-lactosa.
7. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 1, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, donde la composicion comprende ademas 3'-sialil-lactosa y donde el carotenoide es licopeno.
8. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 7, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, donde el licopeno esta presente a una concentracion de 4 pg/ml a 6 pg/ml.
9. Una composicion nutricional que comprende el oligosacarido de la leche humana 2'-fucosil-lactosa a una concentracion de 0,001 mg/ml a 0,23 mg/ml y un carotenoide para reducir el crecimiento de un virus respiratorio para mejorar los mecanismos de defensa de las vfas respiratorias en un bebe, un nino pequeno o un nino.
10. La composicion segun la reivindicacion 9, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9, donde el carotenoide es licopeno.
11. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 9 o 10, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 9 o 10, donde el carotenoide esta presente a una concentracion de 0,1 pg/ml a 10 pg/ml.
12. La composicion de acuerdo con la reivindicacion 11, para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, donde el carotenoide esta presente a una concentracion de 0,1 pg/ml a 1,5 pg/ml.
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