DE10163676A1

DE10163676A1 - Verwendung von Hyperforin oder Extrakten aus Johanniskraut gegen anaphylaktische Schockzustände oder Osteoporose

Info

Publication number: DE10163676A1
Application number: DE10163676A
Authority: DE
Inventors: Oliver Werz; Dana Albert; Dieter Steinhilber
Original assignee: Phenion GmbH and Co KG
Current assignee: Phenion GmbH and Co KG
Priority date: 2001-12-21
Filing date: 2001-12-21
Publication date: 2003-07-10
Also published as: AU2002358698A1; WO2003053456A1

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Hyperforin oder Extrakten aus Johanniskraut (Hypericum) zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von anaphylaktischen Schockzuständen oder Osteoporose sowie pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Hyperforin oder Johanniskrautextrakt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Hyperforin oder Extrakten aus Johanniskraut (Hypericum) zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von anaphylaktischen Schockzuständen oder Osteoporose sowie pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Hyperforin oder Johanniskrautextrakt.
Johanniskraut, Hypericum perforatum L., ist eine Arzneipflanze, deren Nutzung sich bis in die Antike zurückverfolgen läßt. Die Herkunft des botanischen Namens leitet sich aus dem griechischen hyper (über) und eikon (Bild) ab. Pflanzen der Gattung Hypericum sollen zur Abwendung böser Geister über Götterfiguren oder Bildern befestigt worden sein. Hypericum diente in verschiedenen Kulturen zur Abschreckung von Geistern.
Die Artbezeichnung perforatum weist auf die durchscheinend punktierten Blätter hin. Es handelt sich dabei um Ölbehälter lysigenen oder schizogenen Ursprungs. Die deutsche Bezeichnung und deren Synonyme deuten auf die Blühzeit um St. Johannis (Johanniskraut, Walpurgiskraut, Sonnenwendkraut), auf die roten Farbstoffe (Herrgottsblut, Blutkraut) und die mitunter stark verholzten Stengel (Tüfpelhartheu, Hartheu) hin. Ferner wurde Johanniskraut auch zum Würzen des Bieres ähnlich wie Hopfen verwendet (Waldhopfenkraut, Feldhopfenkraut). Ein Grund für diese Verwendung ist in der chemischen Verwandtschaft des Hyperforins zu den Hopfenbitterstoffen (Humulon, Lupulon) zu sehen, die dem Bier Haltbarkeit und Geschmack verleihen sollen.
Hypericum perforatum L. ist ein Vertreter der Familie der Hypericaceae (Hartheugewächse), die nicht mehr gebräuchliche Bezeichnung Guttiferae (lat.: gutta, Tropfen) deutet auf die Eigenart der Familie zur Bildung von Exkretbehältern hin.
Die Gattung Hypericum L. ist weltweit verbreitet und umfaßt bisher 378 bekannte Arten. Sie stellt innerhalb der Ordnung der Theales insofern eine Besonderheit dar, als daß sie auch krautige, außertropische Vertreter zeigt. Hypericum perforatum L. läßt sich wie folgt beschreiben:
Es handelt sich um eine ausdauernde Pflanze mit einer langlebigen, spindelförmigen Wurzel und vielfach verzweigtem Rhizom. Sie erreicht eine Höhe von 20 bis 100 cm, zeigt dabei einen aufrechten Wuchs, der im oberen Bereich der Pflanze ästig und mit zahlreichen Adventivsprossen versehen ist. Die Stengel weisen zwei Längskanten auf und sind zur Spitze hin mit Drüsen besetzt. Die Laubblätter haben eine elliptisch-eiförmige bis längliche oder lineale Form, wobei sich Blattform und Größe je nach Position an der Pflanze geringfügig unterscheiden können. Sie sind durchscheinend punktiert und zeigen überwiegend am Rand schwarze Drüsen. Die Blüten sind in einer Trugdolde angeordnet und mit kahlen, schwarzdrüsigen Stielen versehen. Die Kelchblätter sind etwa 6 mm lang und fein zugespitzt, gesägt oder ganzrandig. Die Kronblätter sind schief-elliptisch und bei einer Länge von 10-13 mm einseitig gekerbt, von goldgelber Farbe mit schwarzen Punkten oder Strichen.
Johanniskraut ist in ganz Europa, auf den Kanaren und Nordafrika verbreitet. Von diesen Gebieten wurde es nach Nord- und Südamerika, dort vor allem nach Chile und Kanada eingeschleppt.
Als therapeutisch bedeutsame Inhaltsstoffe sind insbesondere Hypericin und Hyperforin bekannt.
Hypericin, Pseudohypericin sowie die Protoverbindungen, aus denen nach Belichtung die beiden erstgenannten Substanzen hervorgehen, machen 95% des Gesamthypericins aus [Hiller, K. O; Schmidt, A. H.: Chargenkonformität von Phytopharmaka. Dtsche Apoth Ztg, 140, 2000, 2955-2961]. Der Gehalt an Hypericin in einem Extrakt kann ein wichtiger Indikator für die in der Ausgangsdroge enthaltenen Menge an Blütenanteilen sein, da dort der Hypericingehalt besonders hoch ist.
Die Derivate des Phloroglucins, Hyperforin und Adhyperforin sind charakteristisch für Hypericum perforatum L. Andere Derivate des Phloroglucins sind in anderen Arten der Gattung Hypericum nachgewiesen worden. Hyperforin liegt in einem mittleren Gehalt von etwa 1% bis 2,5% in der getrockneten Pflanze vor. Hyperforin gilt als ausgesprochen oxidationsempfindlich und als in bestimmten Lösungsmitteln instabil.
Für Johanniskrautextrakt wie auch für Hyperforin sind verschiedene medizinische Verwendungen beschrieben worden.
Aus der DE-A-198 54 446 ist eine Hyperforin-haltige Salbe oder Creme bekannt, die reines Hyperforin oder Johanniskrautextrakt enthalten kann und die zur Behandlung entzündlicher Hauterkrankungen eingesetzt wird.
Die WO 00/30660 beschreibt die Verwendung von Hyperforin als Zytostatikum.
Aus Kaul, R. "Johanniskraut, Botanik, Inhaltsstoffe, Qualitätskontrolle, Pharmakologie, Toxikologie und Klinik", Wiss. Verl.-Gesell., 2000, S. 172, ist bekannt, Johanniskraut bei Gallenerkrankungen, Gastritis, Bronchitis, Asthma, Diarrhoe, Enuresis nocturna, Rheuma, Gicht, Erschöpfung, als Nerventonikum und gegen Würmer einzusetzen.
In der Ärzte Zeitung vom 25.02.2000 wird beschrieben, Hyperforin könne auch gegen Morbus Alzeimer wirksam sein. Molekular- und zellbiologische Untersuchungen hätten ergeben, daß Hyperforin dazu beitragen kann, daß die Alzheimer-Plaques nicht entstehen. Über die Aktivierung von zwei Enzymen werde das Amyloidvorläufermolekül so gespalten, daß Fragmente entstehen, die rasch abgebaut werden und sich deshalb nicht anhäufen können. Diese beiden Enzyme seien zum einen die Alpha-Sekretase, die das Vorläufermolekül korrekt zerteilt, und zum anderen die Proteinkinase C, die wiederum die Alpha- Sekretase aktiviert.
Einem Bericht der Ärzte Zeitung vom 27.07.1999 zufolge, hemmt Hyperforin das Wachstum resistenter gram-positiver Bakterien. Dies sei anhand des Effektes von Hyperforin auf mehrere Staphylokokken- und Streptokokkenstämme - auch auf Staphylococcus-aureus-Stämme, die gegen Penicillin und gegen Methicillin resistent waren - oder auf Corynebacterium diphtheriae, nachgewiesen worden. Hyperforin soll hingegen auf gram-negative Bakterien wie Pseudomonas aeruginosa oder auf Candida albicans keine Wirkung ausüben.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Hyperforin und Johanniskrautextrakt auch gegen anaphylaktische Schockzustände und gegen Osteoporose wirksam sein können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von Hyperforin oder Johanniskrautextrakt gegen anaphylaktische Schockzustände oder gegen Osteoporose.
Ein anaphylaktischer Schock wird definiert als ein Schock infolge einer akuten, schweren und generalisierten Unverträglichkeitsreaktion. Im engen Sinne beruht der anaphylaktische Schock auf einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp. Heute weiß man, daß auch andere Mechanismen die Unverträglichkeitsreaktion auslösen können.
Als auslösende Noxen für einen anaphylaktischen Schock sind beispielsweise bekannt: Medikamente, wie Antibiotika, Anästhetika, Analgetika, Kolloide, Kontrastmittel; Fremdeiweiße und Polysaccharide, wie Insekten- und Schlangengifte, Seren, Vakzine, Organextrakte oder Allergenlösungen zur Desensibilisierung.
Im Falle eines anaphylaktischen Schocks kommt es durch immunologische aber auch nichtimmunologische Reaktionen zur Freisetzung von Mediatoren (Histamin, Leukotriene (LTs), PAF). Diese verursachen Vasodilatation, Permeabilitätserhöhung der Kapillaren mit Plasmaexsudation, Bronchokonstriktion usw.
Übliche Therapiemaßnahmen zur Bekämpfung eines anaphylaktischen Schocks sind das sofortige Beenden der Zufuhr des auslösenden Agens, die subkutane Injektion von Adrenalin sowie die Applikation von Kortikosteroiden.
Leukotriene, die als Mediatoren wesentlich an der Ausbildung eines anaphylaktischen Schockzustandes beteiligt sind, werden - wie auch die Prostaglandine - über die sogenannte Arachidonsäurekaskade gebildet.
Während Cyclooxygenasen (COX) die Bildung der Prostaglandine (PGs) katalysieren, vermittelt die 5-Lipoxygenase (5-LO) die Synthese der LTs. Sowohl PGs als auch LTs sind hochpotente Entzündungsmediatoren, besitzen jedoch darüber hinaus weitere, verschiedenartige physiologische und pathophysiologische Wirkungen. LTs wirken proinflammatorisch und bronchokonstriktorisch.
Desweiteren vermitteln LTs Wirkungen des Platelet-Activating-Factors (PAF), wie z. B. den systemischen Blutdruckabfall und anaphylaktischen Schock. PAF ist ein potenter Lipidmediator, der von einer Reihe entzündungsrelevanter Zellen freigesetzt wird. Eine Hauptwirkung von PAF ist die starke systemische Blutdrucksenkung, die mit der Pathogenese des anaphylaktischen Schocks verknüpft ist.
Im PAF-induzierten Schockmodel spielt die 5-LO bzw. deren Metabolite eine wichtige Rolle bei der Vermittlung der PAF-Effekte [Chen, X. S., Sheller, J. R., Johnson, E. N., Funk, C. D. (1994) Role of leukotrienes revealed by targeted disruption of the 5-lipoxygenase gene. Nature 372, 179-182/Goulet, J. L., Snouwaert, J. N., Latour, A. M., Coffman, T. M., Koller, B. H. (1994) Altered inflammatory responses in leukotriene-deficient mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 12852-12856.].
So erliegen Wildtyp (WT) Mäuse den lethalen Wirkungen des PAF (systemischer Blutdruckabfall und verminderter kardialer Output) während 5-LO- Knockout (KO)-Mäuse gegenüber diesen PAF Wirkungen mehr oder weniger resistent sind. Man geht davon aus, dass aufgrund des Fehlens der LT die KO- Mäuse vor den PAF-Wirkungen verschont werden.
Dies läßt die Vermutung gerechtfertigt erscheinen, die pharmakologische Hemmung der LT-Synthese könnte vor dem PAF-induzierten systemischen Blutdruckabfall, verknüpft mit der Pathogenese des anaphylaktischen Schocks, schützen.
Versuche der Anmelderin haben ergeben, daß die Synthese der PGs in Thrombozyten und der LTs in Granulozyten durch H. perforatum Extrakte sowie durch dessen isolierten Inhaltsstoff Hyperforin potent gehemmt werden (Beispiel 1).
Diesen Untersuchungen zufolge ist Hyperforin ein Inhibitor der 5-LO. Basierend auf diesen Eigenschaften, haben Extrakte von H. perforatum oder isoliertes Hyperforin, neben ihrer bekannten anti-inflammatorischen Wirkung, beträchtliches Potential für die Behandlung des PAF-induzierten systemischen Blutdruckabfalls und anaphylaktischen Schocks.
Osteoporose wird definiert als ein mit Frakturen einhergehender Verlust bzw. eine mit Frakturen einhergehende Verminderung von Knochenmasse, Knochenstruktur und Knochenfunktion.
Die Osteoporose läßt sich entsprechend der Abnahme der Knochenmasse und der Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochens, wodurch der Knochen insgesamt spröder und für Frakturen anfälliger wird, in mehrere Stadien unterteilen:

A) Altersassoziierter Knochenmasseverlust ("Osteopenie")
B) Präklinische Osteoporose mit potentieller Frakturgefährdung
C) Manifeste Osteoporose mit eingetretenen Frakturen

Angesichts dieser Definitionen wird deutlich, daß der Osteoporose morphologische und funktionelle Veränderungen der Knochenstruktur zugrunde liegen. Die Festigkeit des Knochens ist wesentlich abhängig von der vorhandenen Knochenmasse. Während der Wachstumsphase kommt es zu einer Zunahme der Gesamtknochenmasse. Etwa um das 30. bis 35. Lebensjahr wird die maximale Knochenmasse erreicht. Anschließend kommt es dann zu einem langsamen, aber stetigen Verlust der Knochenmasse.
Unterschreitet die Knochenmasse eine gewisse Grenze, steigt die Frakturgefährdung bei Bagatelltraumen an.
Üblicherweise entsteht eine Osteoporose im ausgereiften Skelett dadurch, daß die natürliche Balance zwischen Knochenanbau und Knochenabbau gestört ist
An den Knochen bzw. das Skelettsystem werden zwei Hauptforderungen gestellt. Es soll ein Maximum an Festigkeit mit einem Minimum an Material erreicht werden. Um diesen Forderungen gerecht zu werden, besteht der Knochen aus zwei Anteilen: der Kortikalis, die 80% des Knochens im menschlichen Skelett ausmacht, und der Spongiosa. Die Ausrichtung der Spongiosabälkohen erfolgt unter dem Einfluß von Biegebeanspruchung und Druckbeanspruchung. Dadurch werden Zugbündel und Spongiosadruckbündel ausgebildet, die zur Stabilität des Knochens beitragen.
Der Hauptanteil der Knochenmatrix besteht aus Kollagen vom Typ I. Bei der Bildung der Kollageneinheiten, die jeweils aus zwei alpha-1- und einer alpha-2-Kette bestehen, folgt als posttranslationale Modifikation die Hydroxylierung von Prolin und Lysin. Das beim Kollagenabbau freiwerdende Hydroxylysin und Hydroxyprolin kann vom Organismus nicht für den Aufbau neuer Proteinstrukturen verwandt werden. Hydroxylysin und Hydroxyprolin werden im Urin ausgeschieden. Die Ausscheidung von Hydroxylysin und Hydroxyprolin im Urin gibt daher einen Einblick in den Knochenabbau bzw. Knochenumsatz. Hydroxylysin und Hydroxyprolin sind jedoch keine spezifischen Knochenmarker, da etwa 20% des Kollagens im Organismus extraossär, z. B. in der Haut, gefunden werden.
Einen besseren Einblick in den Knochenabbau gibt die Bestimmung der Ausscheidung von sogenannten Crosslinks im Urin. Bei den Crosslinks handelt es sich um bestimmte Proteine, die für die Quervernetzung der Kollagenfibrillen sorgen. Beim Abbau des Kollagenmoleküls werden diese Proteine freigesetzt. Desoxypyridinoline sind spezifisch für das Knochenkollagen. Ihre Bestimmung ist daher besonders geeignet, um Einblick in den Knochenstoffwechsel zu bekommen. Sie werden im Urin in einer freien und peptidgebundenen Form im Verhältnis von etwa 40 : 60 ausgeschieden. Ihre Bestimmung hat sich als eine für den Knochenabbau spezifische und sensitive Methode herausgestellt
Störungen im Knochenstoffwechsel sind dort am besten zu erkennen, wo der Knochen die größte Austauschfläche bietet, also im trabekulären System. Deshalb wird bei metabolischen Knochenerkrankungen wie der Osteoporose zuerst der spongiöse Knochen abgebaut.
Entsprechend der mechanischen Belastung der Spongiosa kommt es zunächst zu einer Rarefizierung der Knochenbälkchen, die der Quervernetzung dienen und somit für die Steifigkeit des Gesamtsystems verantwortlich sind. Die der direkten Zug- und Druckbelastung unterliegenden Strukturen bleiben dagegen länger erhalten, so daß der osteoporotische Knochen als eine Struktur mit longitudinal angeordneten Knochenbälkchen imponiert. Knochenaufbau und -abbau werden durch Osteoblasten und Osteoklasten bewirkt.
Aufgabe der Osteoblasten ist die Produktion von Kollagen Typ I und Osteocalcin als Bestandteile der Knochenmatrix, die Produktion von Wachstumsfaktoren sowie die Regulation der Knochenresorption. Im Gegensatz zu den Osteoklasten exprimieren die Osteoblasten Rezeptoren für PTH und Calcitriol. PTH stimuliert nicht direkt die Osteoklasten; vielmehr werden die Osteoklasten durch parakrine Hormone der Osteoblasten stimuliert. Nur ein geordnetes Zusammenspiel von Osteoblasten und Osteoklasten gewährleistet einen physiologischen Knochenumbau.
Als sogenannte Basistherapie gegen Osteoporose werden Kalzium und Vitamin D eingesetzt. Da postmenopausal durch den Östrogenmangel die enterale Kalziumresorption abnimmt und dadurch der Kalziumbedarf ansteigt, muß der gesteigerte Kalziumbedarf entweder durch eine geeignete Umstellung in der Ernährung (viel Milch und Milchprodukte) gedeckt werden, oder es muß eine entsprechende medikamentöse Ergänzung erfolgen. Außerdem ist der Bedarf an Vitamin D zumindest in Nord- Mittel- und Westeuropa vor allem während der Wintermonate nicht ausreichend abgedeckt. Durch die ungenügende Sonneneinstrahlung in der Zeit von November bis März und die ungenügende Zufuhr von Vitamin D mit der Nahrung empfehlen sich medikamentöse Zusatzmaßnahmen. Hierzu kann zwischen Vitamin D-Präparaten und den aktiven Vitamin D-Metaboliten gewählt werden.
Die Wirkung von Sexualhormonen, d. h. der positive Effekt von Östrogenen auf den Knochenstoffwechsel durch Hemmung der Osteoklastenaktivität, ist bekannt. Der Einsatz von Östrogenen wird daher bis ins hohe Alter als gerechtfertigt angesehen.
Eine weitere, die Osteoklastenaktivität hemmende Substanzgruppe sind die Bisphosphonate. Fluorsalze hingegen wirken auf den Knochen anabol. Sie induzieren in den Osteoblasten Wachstumsfaktoren. Wenn Fluorpräparate langfristig verabreicht werden, können sie durch Knochenapposition vorhandene Trabekel verstärken. Die Aktivität der Osteoklasten wird nicht gehemmt, so daß das Frakturrisiko abnimmt.
Es ist bekannt, daß die oben bereits erwähnten PGs und LTs neben ihren proinflamatorischen Eigenschaften eine wichtige Funktion bei der Homöostase der Knochen ausüben.
5-LO Metabolite (wie 5-HETE, LTB₄ und die Cysteinyl-LTs) stimulieren die Bildung und Aktivität der Osteoklasten [Gallwitz, W. E., Mundy, G. R., Lee, C. H., Qiao, M., Roodman, G. D., Raftery, M., Gaskell, S. J., Bonewald, L. F. (1993) 5- Lipoxygenase metabolites of arachidonic acid stimulate isolated osteoclasts to resorb calcified matrices. J Biol Chem 268, 10087-94/Garcia, C., Boyce, B. F., Gilles, J., Dallas, M., Qiao, M., Mundy, G. R., Bonewald, L. F. (1996) Leukotriene B4 stimulates osteoclastic bone resorption both in vitro and in vivo. J Bone Miner Res 11, 1619-27.]. LTB₄ hemmt die Osteoblastendifferenzierung und Bildung der Knochensubstanz [Traianedes, K., Dallas, M. R., Garrett, I. R., Mundy, G. R., Bonewald, L. F. (1998) 5-Lipoxygenase metabolites inhibit bone formation in vitro. Endocrinology 139, 3178-84].
Tatsächlich stimuliert gezielte Gabe von LTB₄ oder LTD₄ die Knochenresorption in vitro und in vivo [Garcia, C., Boyce, B. F., Gilles, J., Dallas, M., Qiao, M., Mundy, G. R., Bonewald, L. F. (1996) Leukotriene B4 stimulates osteoclastic bone resorption both in vitro and in vivo. J Bone Miner Res 11, 1619-27/Garcia, C., Qiao, M., Chen, D., Kirchen, M., Gallwitz, W., Mundy, G. R., Bonewald, L. F. (1996) Effects of synthetic peptido-leukotrienes on bone resorption in vitro. J Bone Miner Res 11, 521-9], und es wurde gezeigt, dass Osteoklasten LT- Rezeptoren besitzen [Flynn, M. A., Qiao, M., Garcia, C., Dallas, M., Bonewald, L. F. (1999) Avian osteoclast cells are stimulated to resorb calcified matrices by and possess receptors for leukotriene B4. Calcif Tissue Int 64, 154-9].
Interessanterweise haben 5-LO KO Mäuse eine deutlich höhere Kortikalknochendichte- und Festigkeit als WT Mäuse und verlieren weitaus weniger Knochenmasse nach Ovariotomie [Bonewald, L. F., Flynn, M., Qiao, M., Dallas, M. R., Mundy, G. R., Boyce, B. F. (1997) Mice lacking 5-lipoxygenase have increased cortical bone thickness. Adv Exp Med Biol 433, 299-302].
Folglich werden 5-LO Metabolite als negative Regulatoren der Knochenbildung betrachtet und nimmt man an, dass erhöhte LT Spiegel die postmenopausale Osteoporose begünstigen. Damit könnten 5-LO Inhibitoren für die Therapie der postmenopausalen Osteoporose von Bedeutung sein.
In diesem Zusammenhang sind die anti-osteoporotischen Effekte verschiedener dualer Inhibitoren der 5-LO und der COX beachtenswert [Rajendran, K. G., Chen, S. Y., Sood, A., Spielvogel, B. F., Hall, I. H. (1995) The anti-osteoporotic activity of amine-carboxyboranes in rodents. Biomed Pharmacother 49, 131-40/ Rajendran, K. G., Burnham, B. S., Chen, S. Y., Sood, A., Spielvogel, B. F., Shaw, B. R., Hall, I. H. (1994) Anti-inflammatory and anti-osteoporotic activities of base- boronated nucleosides and phosphate-boronated nucleotides in rodents. J Pharm Sci 83, 1391-5/Sherman, B. E., Chole, R. A. (2000) First place-resident basic science award 1999. Effects of leukotriene and cyclo-oxygenase inhibition on adaptive bone remodeling in the middle ear. Otolaryngol Head Neck Surg 123, 1-8], und man vermutet, dass die protektiven Wirkungen von Estrogenen in der Osteoporosetherapie auf ihrer Fähigkeit beruhen die LT-Synthese zu hemmen [Alanko, J., Sievi, E., Lahteenmaki, T., Mucha, I., Vapaatalo, H., Parantainen, J. (1998) Catechol estrogens as inhibitors of leukotriene synthesis. Biochem Pharmacol 55, 101-4].
Trotz der verschiedenen medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten wird der gegenwärtige Versorgungsstand von Osteoporosepatienten als sehr schlecht beurteilt. Sowohl die Hormontherapie, als auch die Behandlung mit Bisphosphonaten führt zu erheblichen Nebenwirkungen, die mittels der erfindungsgemäßen Verwendung vermieden werden könnten.
Versuche der Anmelderin haben ergeben, daß die Synthese der proinflammatorischen PGs in Thrombozyten und der LTs in Granulozyten durch H. perforatum Extrakte sowie durch dessen isolierten Inhaltsstoff Hyperforin potent gehemmt werden (Beispiel 2).
Diesen Untersuchungen zufolge ist Hyperforin ein dualer Inhibitor der COX und der 5-LO. Basierend auf diesen Eigenschaften, haben Extrakte von H, perforatum oder isoliertes Hyperforin, neben ihrer bekannten anti-inflammatorischen Wirkung, beträchtliches Potential für die Therapie der Osteoporose.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Hyperforin oder Extrakten aus Johanniskraut (Hypericum) zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von anaphylaktischen Schockzuständen oder Osteoporose sowie pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Hyperforin oder Johanniskrautextrakt erfolgt bevorzugt beim Menschen, kann aber auch bei Tieren erfolgen.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Hyperforin oder Extrakten aus Johanniskraut (Hypericum) erfolgt vorzugsweise intraperitoneal, oral, nasal, bukkal, rektal, intramuskulär, topisch, subkutan, inhalativ, intraartikulär oder intravenös.
Insbesondere erfolgt die erfindungsgemäße Verwendung in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Salben, Cremes, Inhalationspräparaten, Aerosolen oder Suppositorien.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Hyperforin oder Extrakten aus Johanniskraut (Hypericum) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung bzw. eines Arzneimittels für die prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung von anaphylaktischen Schockzuständen oder Osteoporose.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine pharmazeutische Zubereitung zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von anaphylaktischen Schockzuständen oder Osteoporose, die als Wirkstoff Hyperform oder Johanniskrautextrakt enthält.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitung erfolgt in dem Fachmann bekannter Weise, z. B., wie in der WO 00/30660, oder in Kaul, R. "Johanniskraut, Botanik, Inhaltsstoffe, Qualitätskontrolle, Pharmakologie, Toxikologie und Klinik", Wiss. Verl.-Gesell., 2000, beschrieben, worauf hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Die Konzentration des Wirkstoffs in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitung kann in Abhängigkeit von dem beabsichtigten Verwendungszweck durch den Fachmann angepaßt und variiert werden. Die Dosierung des H. perforatum Extrakts kann bspw. etwa 3 mal täglich je etwa 300-600 mg (z. B. als Dragee) betragen. Dies entspräche einer Dosierung des Hyperforins von etwa 5-25 mg.
Die Dosierung und Anwendungsdauer des erfindungsgemäß zu verwendenden Hyperforins oder Johanniskrautextrakts bzw. der Hyperforin oder Johanniskrautextrakt enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung kann ebenfalls in Abhängigkeit von dem beabsichtigten Verwendungszweck durch den Fachmann angepaßt und variiert werden.
Je nach Art der Formulierung können die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen mindestens einen weiteren Hilfs- oder Zusatzstoff, wie z. B. Öle, Schutzkolloide, Weichmacher, Antioxidantien und/oder Emulgatoren enthalten.
Im Falle einer Dispersion, insbesondere im Falle einer Suspension oder Emulsion, ist es vorteilhaft, zusätzlich ein physiologisch verträgliches Öl wie beispielsweise Sesamöl, Maiskeimöl, Baumwollsaatöl, Sojabohnenöl oder Erdnußöl, Ester mittelkettiger pflanzlicher Fettsäuren oder Fischöle wie beispielsweise Makrelen-, Sprotten- oder Lachsöl zu verwenden.
Zur Erhöhung der Stabilität des Wirkstoffes gegen oxidativen Abbau ist es vorteilhaft, Stabilisatoren wie a-Tocopherol, t-Butylhydroxy-toluol, t-Butylhydroxyanisol, Ascorbinsäure oder Ethoxyquine zuzusetzen.
Es ist außerdem bevorzugt, wegen der Lichtempfindlichkeit des Hyperforins, die erfindungsgemäßen Zubereitungen lichtundurchlässig zu verpacken und zu lagern.
Die erfindungsgemäße Verwendung von Hyperforin oder Extrakten aus Johanniskraut (Hypericum) kann zusammen mit anderen, vorzugsweise chemisch reinen, Arzneistoffen und/oder pflanzlichen Arzneimitteln erfolgen, bzw. die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung kann solche andere, vorzugsweise chemisch reine, Arzneistoffe oder Arzneimittel enthalten.
Geeignete Arzneistoffe oder Arzneimittel sind in der WO 00/30660 sowie der DE-A-42 01 903, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird, aufgeführt.
Beispiele für solche Arzneistoffe sind:
Broncholytika und Antiasthmatika, Sympathomimetika:
Carbuterol-HCl, Clenbuterol-HCl, Fenoterol-HBr, Isoetarin-HCl, Orciprenalinsulfat, Pirbuterol-HCl, Procaterol-HCl, Reproterol-HCl, Sabutamolsulfat, Terbutalinsulfat, Tulobuterol-HCl.
Antipsoriatika, nichtsteroidale Antiphlogistika:
Salicylsäure und Derivate.
Vitamine:
Folsäure, Vitamin E, Vitamin B12, Vitamin A.
Verschiedene:
Cadmiumsulfid, Benzalkoniumchlorid, Natriumbituminosulfonat, Ammoidin, Allantoin, Methotrexat, Paraffin, Tioxolon, Dithranol, Fumarsäure, Undecylensäure, Polyoxyethylenlaurylethersulfat, Etretinat, Zinkoxid, Harnstoff, Milchsäure.
Nichtsteroidale Antirheumatika:
Pyrazol-Derivate:
Azapropazon, Bumadizon, Famprofazon, Mofebutazon, Nifenazon, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Pyrazinobutazon.
Acrylessigsäure-Derivate und Indol-Derivate:
Acemetacin, Bufexamac, Diclofenac, Indometacin, Lonazolac, Proglumetacin, Tolmetin.
Anthranilsäure-Derivate:
Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Nifluminsäure.
Arylpropionsäure-Derivate:
Carprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Fluorbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Piroxicam, Pirprofen, Tiaprofensäure.
Oxicame:
Tenoxicam
Sonstige:
Benzydamin, Benfotiamin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Auranofin, (I-D- Glukosylthio)gold, Aurothiomalat (= Goldkeratinat), Tetrachlorogold(III)-säure, D-Penicillamin, Hyaluronidase, Nabumeton, Etofenamat, Ademetionin, Serrapeptase, Azathioprin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Methotrexat, Glucosaminsulfat, Penicillin, Bienengiftpräparat, Schwefel, Oxaceprol, Orgotein, Sulfasalazzin (= Salazosulfapyridin).
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch darauf einzuschränken:

Beispiel 1

Zur Bestimmung der LT Synthesehemmung wurden frisch isolierte Granulozyten aus Humanblut mit Hyperforin oder alkoholischen H. perforatum Extrakten (Lichtwehr, Dr. Willmar Schwabe) inkubiert und anschließend mit Ionophor A23187 in Anwesenheit und Abwesenheit von Arachidonsäure stimuliert. Dabei wurde jeweils eine dosisabhängige Hemmung der 5-LO Produktbildung (5- HETE, LTB₄ und dessen trans-Isomere) beobachtet. Die IC₅₀ Werte bewegen sich hierbei um 1 µM Hyperforin bzw. 8,5-14,2 µg/ml Extrakt. Ab 3 µM Hyperform (bzw. 28,4 µg/ml Extrakt) ist die LT Synthese quasi vollständig (< 3%) supprimiert.

Beispiel 2

Zur Bestimmung der PG-Synthesehemmung wurden frisch isolierte Thrombozyten aus Humanblut mit Hyperforin oder H. perforatum Extrakten (Lichtwehr) inkubiert und anschließend mit Thrombin, Ionophor A23187 oder Arachidonsäure stimuliert. Dabei wurde unter allen Stimulationsbedingungen eine dosisabhängige Hemmung der COX-1 Produktbildung (12(S)-Hydroxy-5-cis-8,10-trans- Heptadecatriensäure (12-HHT)) beobachtet. Die I_C50 Werte bewegen sich hierbei um 0,3-3 µM Hyperforin bzw. 14,2-57 µg/ml Extrakt. Ab 10 µM Hyperforin (bzw. 85 µg/ml Extrakt) ist die PG Synthese nahezu vollständig (< 5%) unterbunden.
Zur Bestimmung der LT Synthesehemmung wurden frisch isolierte Granulozyten aus Humanblut mit Hyperforin oder H. perforatum Extrakt (Lichtwehr) inkubiert und anschließend mit Ionophor A23187 in Anwesenheit und Abwesenheit von Arachidonsäure stimuliert. Dabei wurde jeweils eine dosisabhängige Hemmung der 5-LO Produktbildung (5-HETE, LTB₄ und dessen trans-Isomere) beobachtet. Die IC₅₀ Werte bewegen sich hierbei um 1 µM Hyperforin bzw. 8,5 -14,2 µg/ml Extrakt. Ab 3 µM Hyperforin (bzw. 28,4 µg/ml Extrakt) ist die LT Synthese quasi vollständig (< 3%) supprimiert.

Claims

1. Verwendung von Hyperforin oder Extrakten aus Johanniskraut (Hypericum) zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von anaphylaktischen Schockzuständen oder Osteoporose.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verwendung intraperitoneal, oral, bukkal, nasal, rektal, intramuskulär, topisch, subkutan, inhalativ, intraartikulär oder intravenös erfolgt.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Verwendung in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Salben, Cremes, Inhalationspräparaten, Aerosolen oder Suppositorien erfolgt.

4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verwendung zusammen mit anderen Arzneistoffen und/oder pflanzlichen Arzneimitteln erfolgt.

5. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneistoffe und/oder pflanzlichen Arzneimittel ausgewählt sind unter

a) Broncholytika und Antiasthmatika sowie Sympathomimetika

b) Antipsoriatika und nichtsteroidalen Antiphlogistika

c) Vitaminen und

d) nichtsteroidalen Antirheumatika

6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Broncholytika und Antiasthmatika sowie Sympathomimetika ausgewählt sind unter Carbuterol-HCl, Clenbuterol-HCl, Fenoterol-HBr, Isoetarin-HCl, Orciprenalinsulfat, Pirbuterol-HCl, Procaterol-HCl, Reproterol-HCl, Sabutamolsulfat, Terbutalinsulfat, Tulobuterol-HCl.

7. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Antipsoriatika und nichtsteroidalen Antiphlogistika ausgewählt sind unter Salicylsäure und ihren Derivaten.

8. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Vitamine ausgewählt sind unter Folsäure, Vitamin E, Vitamin B12, Vitamin A.

9. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die nichtsteroidalen Antirheumatika ausgewählt sind unter

a) Pyrazol-Derivaten, wie Azapropazon, Bumadizon, Famprofazon, Mofebutazon, Nifenazon, Oxyphenbutazon, Phenylbutazon, Pyrazinobutazon,

b) Acrylessigsäure-Derivaten und Indol-Derivaten, wie Acemetacin, Bufexamac, Diclofenac, Indometacin, Lonazolac, Proglumetacin, Tolmetin,

c) Anthranilsäure-Derivaten, wie Flufenaminsäure, Mefenaminsäure, Nifluminsäure,

d) Arylpropionsäure-Derivaten, wie Carprofen, Fenoprofen, Fenbufen, Fluorbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Piroxicam, Pirprofen, Tiaprofensäure,

e) Oxicamen, wie Tenoxicam und

f) sonstigen, wie Benzydamin, Benfotiamin, Chloroquin, Hydroxychloroquin, Auranofin, (I-D-Glukosylthio)gold, Aurothiomalat (= Goldkeratinat), Tetrachlorogold(III)-säure, D-Penicillamin, Hyaluronidase, Nabumeton, Etofenamat, Ademetionin, Serrapeptase, Azathioprin, Chlorambucil, Cyclophosphamid, Methotrexat, Glucosaminsulfat, Penicillin, Bienengiftpräparat, Schwefel, Oxaceprol, Orgotein, Sulfasalazzin (= Salazosulfapyridin).

10. Verwendung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Arzneistoffe und/oder pflanzlichen Arzneimittel ausgewählt sind unter Cadmiumsulfid, Benzalkoniumchlorid, Natriumbituminosulfonat, Ammoidin, Allantoin, Methotrexat, Paraffin, Tioxolon, Dithranol, Fumarsäure, Undecylensäure, Polyoxyethylenlaurylethersulfat, Etretinat, Zinkoxid, Harnstoff und Milchsäure.

11. Verwendung von Hyperforin oder Extrakten aus Johanniskraut (Hypericum) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung bzw. eines Arzneimittels für die prophylaktische und/oder therapeutische Behandlung von anaphylaktischen Schockzuständen oder Osteoporose.

12. Pharmazeutische Zubereitung zur prophylaktischen und/oder therapeutischen Behandlung von anaphylaktischen Schockzuständen oder Osteoporose, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff Hyperforin oder Extrakt aus Johanniskraut (Hypericum) enthält.

13. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Arzneistoffe und/oder pflanzliche Arzneimittel enthält, wie sie in den Ansprüchen 4 bis 10 beschrieben sind.

14. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Salben, Cremes, Inhalationspräparaten, Aerosolen oder Suppositorien vorliegt.