SU1055331A3

SU1055331A3 - Способ получени производных 3,5-диамино-1,2,4-триазина или их кислотно-аддитивных солей

Info

Publication number: SU1055331A3
Application number: SU802932704A
Authority: SU
Inventors: Джордж Бакстер Мартин; Реджинальд-Элфик Альберт; Айнсли Миллер Алистэр
Original assignee: Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Фирма)
Priority date: 1979-06-01
Filing date: 1980-06-02
Publication date: 1983-11-15
Also published as: US4486354A; JPH0144179B2; UA5576A1; BG60427B2; EP0021121B1; FI67844C; EP0059987B1; FI801758A; AU566870B2; YU145680A; JPS6133163A; DK233880A; IT8048848A0; DK153787B; IT1147087B; IL60201A; AU530999B2; DD151309A5; IE801126L; GEP19960470B

Abstract

1. Способ получени производных . 3,5 ДV1aминo-1,2,-триазина общей формулы . (Г) где R - хлор, бром, иод, метил или трифторметилi R - водород или хлор, или R и R2 вместе образуют группу -СН СН-СН СН-; R - водород или бром; R - водород, хлор или бром} - водород, метил или фтор; R6 - амино-, ацетиламино- или ;диметиламиномети енаминогруппа,, при условии, что не более чем два заместител из числа отличны . от водорода и что не все заместители из числа R -R вл ютс водородом, если R вл етс хлором, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийс тем, что соединение.общей формулы где К и R имеют указанные значени , нагревают при в инертном растворителе, в котором растворимы реагенты, с последующим выделением целевого продукта в виде основани 14ПН кислотно-аддитивной соли, или , СП а1 лированием дл полумени соедине01 ни I, . со где Н - ацетиламиногруппа, или дисо метиламинометилированием дл получени соединени 1, где R - дииетил , аминометиленаминогруппа, и выделением .целевого про-дукта в виде основани или кислотно-аддитивной соли. 2. Способ по По 1, о т л и ч а ющ и и с тем, что процесс провод т в присутствии основани в С -С -алканоле .

Description

31055 После охлаждени раствор упаривают в вакууме и перегон ют в атмосфере азота. Выход 35,5 г (85), т.кип.НбU8°C (300 мм рт„ст,) 2,3 Дихлорбензоилцианид. 5 Смесь одновалентной цианистой меди (Зб,9 г, 0,1 М), йодида кали (68,5 г, 0,it1 М) и ксилола (00 мл) кип т т в атмосфере азота с насадкой Дина-Старка в течение 2 ч до полного 10 отделени воды, . Раствор 2 . -дихлорбензоил хлорида ( г, 0,17 М)в высушенном металлическим натрием ксилоле (130 мл) добавл ют по капл м в приготовленную is выше смесь сухого цианида меди и ксилола . Полученную смесь перемешивают и нагревают до температуры кипени , а затем кип т т в течение 72 ч. Охлажденную смесь фильтруют и твердое ве- jo щество тщательно промывают сухим ксилолом (200 мл „ Фильтрат и промывочные растворы объедин ют и выпаривают в еакууме, получают масло. Выход 32 г ( Э. 25 3,5-Диамино-6- 2,3 дихлорфенил)- -1у2 ,-триазин Раствор 2,3-дихлорбензоил цианида (32 г, 0,16 М) в диметилсульфоксиде (80 мл) добавл ют по капл м в пе- ,ремешиваемую суспензию бикарбоната аминогуанидина (81,б7 г,.0,6 М), ко торую предварительно обрабатывают 8N раствором азотной кислоты (00 мл| при . Смесь перемешивают в те-1 чение 3 ч, затем выдерживают при комнатной температуре 7 дней„ Охлаждент ную смесь при перемешивании подщелачивают 0,88N водным раствором аммиака мл) при , затем перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 мин, фильтруют и полученное твердое вещество тщательно прЬмывают водой и сушат, в вакууме Это вещест/во добавл ют в 10%-ный раствор гид . рата окиси кали в метаноле ШО мл) ; и кип т т-в течение 1,5 ч. После охлаждени раствор упаривают в вакууме, обрабатывают лед ной водой (ВОО мл), затем перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Остаток с SO фильтра сушат и перекристаллизовывают из изопропанола, получают 3,5 диамино-6- (2,3-дихлорфенил)-1,2,4-триазин. Выход 6,8 г (15,6%), т,пл; 21б-218°С. Пример 2, Аналогично примеру 1 получают соединени , приведенные в табл. 1 и 2, 1 Таблица 1 Таблица2 Пример 3. Получение 3,3-ДИамино-6- (2,3,5-трихлорфенил) -1,2, i триазина , 2,3,2-Трихлорбензойна кислота. Порошкообразный нитрит натри (37 г. 0,5 М) добавл ют порци ми к концентрированной серной кислоте (270 мл) при перемешивании в атмосфере азота при температуре не выше . 3-амино -2,5-ДИхлорбензойную кислоту (100 г, 0,5 М) раствор ют в гор чей лед ной уксусной кислоте (1200 мл) полученный раствор быстро охлаждают до комнатной температуры и добавл ют по капл м в упом нутую перемешиваемую и охлаждаемую смесь .азотной кислоты так, чтобы температура внутри смеси не поднималась выше . Раствор, образующийс после добавлени , выдерживаетс при комнатной температуре в течение 2 ч, затем его медленно добавл ю в перемешиваемый раствор хлорида одно залентной меди (97,0 г, 0,97 М) в концентрированной сол ной кислоте (970 мл)„ Полученную смесь перемешив ют до тех пор, пока не прекратитс в деление азота, а затем выдерживают в течение ночи Твердое вещество отдел ют фильтрацией, промывают водой и сушат в вакууме. Выход 90,1 г (ВЭ%), т.пл. l6t-l65°C, 2,3,5-Трихлорбензоилхлорид. Смесь 2,3,5 трихлорбензойной кислоты (90,0 г, 0, М) и диметил формамида, (1 мл) в.тионилхлориде (200 мл ) нагревают до температуры кипени и кип т т 2 ч„Охлажденный раствор упгзривают в вакууме, остаток перегон ют в атмосфере азота. Выход 89,2. г (90), Токипо 158-1бО°С; .( 30 мм РТ„СТе)о 2 ,3 I З-Грихлорбензоилциани/. Смесь цианида одновалентной меди .(89 г, 0,9 М), йодида кали (150,5 г 0,9 М; и ксилола (800 мл) кип т т в атмосфере азота с использбванием насадки Дина-Старка в течение 2 у„ Раствор 2 ,3,5-трихлорбензоилхлорида (89 г, О,Зб М) в высушенном нат риеМ ксилоле (100 мл) добавл ют в упом нутую суспензию Полученную смесь перемешивают и кип т т 72 ч. Охлах денную смесь фильтруют и твердое вещество тщательно промывают высушенным натрием ксилолом (200 мл). Фильтрат и промывочные растворы объедин ют и упаривают в вакууме, получают масло. Выход 76 г (9б) . 3,5-Диамино-6-(2,3,5-трихлсрфенил )-1,2, триазин„ Раствор 2,3у5-трихлорбензоилциани да (38,5 г, 0,16 М) в диметилсульфоксиде (80 мл) добавл ют по капл м в перемешиваемую суспензию бикарбо ната аминогуанидина (б5,7б г, 0,32 М котора предварительно обрабатываетс 8N водным раствором азотной кисло ты (5бО мл). Смесь перемешивают 3 ч и затем выдерживают при комнатной температуре 21 ч„ Твердое вещество отдел ют фильтрацией, промывают водой (2 X 100 мл) и сушат в вакууме, ГСуспензию высушенного твердого вещества в10|-ном растворе гидрата ркис кали в метаноле (320 мл) кип т т в течение 1 ч, смесь охлаждают и упари вают в вакууме Остаток обрабатывают смесью лед-вода (2ПО мл), полученное твердое вещество отдел ют фильтрацией и сушат в вакууме. Этот Продукт очищают на колонке с силикагелем (25 мм диаметр, 200 г силикагел MFC) с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/метанол/уксусна кислота (90:2,5:2,5). Фракции с 50 по 80 (900 капель на фракцию) собирают , объедин ют и упаривают в вакууме. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из изопропанола, получают 3,5-диамино-6-(2,3,5-трихлорфенил )-1,2 ,-4-триазин. Выход 0,77 г ( 1j6), т.пл, 232-235°С, П. р и М е р , Получение 5-ацетамидо-З-амино-6- (Я,3-дихлорфёнил)-1 ,2,А-триазина, Раствор 3,5 диамино-6-(2,3-дихлорфенил )-1,2,-триазина (2 г, 8 мМ) и уксусного ангидрида (10 мл) в уксусной кислоте (20 мл) перемешивают и кип т т 2 ч„ Раствор затем охлаждают и упаривают в вакууме. Остаток обрабатывают водным раствором .1. 0,88)(аммиака I (100 мл) и полученную смесь 11ёремешивают в течение 2 ч. Твердое вещество отдел ют фильтрацией, сушат, затем перекристаллизовывают из изопропанола, получают 5-ацетамидо-З-амино-6- (2,3-Дихлорфенил)-1,2,4-триазино Выход 1,0 г (2), т.пл 250252®С , Пример 5о Получение 3-амино-6- (2 5 3-Дихлорфенил)-5-Диметиламинометиленамино-1 ,2,-триазин оксалата. Диметилацеталь диметилформамида (1 мл) добавл ют по капл м к перемешиваемой смеси 3,5-диамино-6-(2,3-Дихлорфенил )-1,2,-триазина (1 г, А мМ) в сухом диметилформамиде (20 мл) в атмосфере азота. Смесь перемешивают и нагревают при 2 ч, полученный в результате раствор охлаждают и упаривают в вакууме. Полученное масло промывают водой (20 мл), затем раствор ют в растворе щавелевой кислоты (1 г) в метаноле (20 мл). При добавлении простого эфира (100 мл) выпадает масло, которое медленно кристаллизуетс . Полученную кристаллическую массу перекристаллизовывают из водного изопропанола, получают 3-амино-6- (2,3-Дихлорфенил)-5-Диметиламинометиленамино-1 ,2,4-триазин оксалат. Выход 0,19 г (1U), т,пл„ 172-175°С (раз .), Пример 6, Получение 2,3 дихлор0енил-2- (гуанидинилимино)-ацетонитрила . . .

Концентрированную серную кислоту (300 мл) добавл ют в воду (300 мл), охлаждают до 20°С, Добавл ют аминогуанидинбикарбонат (60 г, 0, моль) с последующим добавлением раствора 2,3-дихлорбензоилцианида (50 г, 0,25 моль) в ацетонитриле (200 мл),. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, затем,под10 щелачивают добавлением концентрированного раствора аммиака (750 мл) при 10-20 С (с охлак{дением), После перемешивани в течение следующих 20 мин твердое вещество отфильтровывают , промывают водой (1500 мл) при

15 , затем сушат при 50®С в йакууме получают желтое твердое вещество КЗ,7 г (68), т.пл. 172-r73 CJ.

II .р и мер 7 Получение 3,5-ДИамино-6- (2,3 Дихлорфенил)-1,2,4-три20 азина,

Л. Смесь 2,3-дихлорфенил-2-(гуанидинилимино ) ацетонитрила ( г, 0,02 моль), н.пропанола (Ц6 мл) и активированного угл (1,0 г) переме25 шивают, кип т т с обратным холодильником в течение 1,5 ч„ Гор чий раствор фильтруют, оставл ют сто ть при в течение ночи, продукт отфильтровывают , затем сушат при 1.

30 /5 мм рТаСТо, получают белое твердоё вещество 2,8 г(5б), т,пл, 216 218°C .

Во Раствор 2,3 Дихлорфенил-2- . -(гуаиидинилимино)ацетонитрила (5,0 г,

35 0,02 моль) в смеси н,, пропанола (30 мл) и воды (7,5 мл) перемешивают и кип т т с обратным холодильником 8 течение Чи Добавл ют активированный уголь (1,2 г), и после пере40 мешивани в течение дополнительных 5 мин гор чий раствор фильтруют и оставл ют сто ть при в течение 3 ч„ Т1р6дукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси н«пропа45 нола (20 мл) и воды (5 мл)„ Твердое веществб отфильтровывают и сушат при мм рт.сто, получают белое твердое вещество 2,6 г (52), ТоПл„ 21б-218Со

С. Концентрированную серную кислоту (600 мл) добавл ют в воду (600 мл) и раствор охлаждают до 20°Со К раствору добавл ют бикарбонат аминогуанидина (120 г, 0,88 моль) с последующим добавлением раствора 2,3Дихлорбензо-55 йлцианида (100,0 г, 0,5 моль) в ацетонитриле (00 мл)о После перемешивани при комнатной температуре в течение . 3 дней реакционную смесь подщелачивают добавлением концентрированного раствора аммиака (1500 мл) при 10-20С, кип т т с обратным холодильником при перемешивании в течение 2,5 ч, и растворитель удал ют путем отгонки вплоть до температуры дистилл та 85°С, После перемешени в течение ночи твердое вещество отфильтровывают , промывают водой (500 мл) при 80°С и сушат при .80®С в вакууме, получают неочищенный продукт (103,6 г, 8П),

Вещество кристаллизуют из н„пропанола , а затем из метанола получают чистый продукт с т,пл, 216-218 С (37,5 г, 29%).

Фармакологическа активность соединений , получаемых по предлагаемому способу, представлена в табл. 3, J и 5о

Таблица 3 91055 Таблица , Epg,, мыши., г/кг Н2,95 2-Ие16,5 , 3-СГ6.5 -г-- ТаблицаЗ ,.,.1, Ж R R Мыши Крысы 11-,1 i3-Clj NN7 250 6АО 2,5-СЦ NHj. 708 640 3110 Противоконвульсивна активность определ лась при помощи стандартного испытани максимальным электротоком . Показатели Ш5о(выраженные в мг/кг 5 3,5-диамино-6-(2„3-дихлорфенил)-1,2,« триазина и 3,5-диамино-6-(2,5-дихлрр Фенил)-,2,-триазина определ ют-на мышах и крысахГ loso определ етс в дозе, при которой 50% животных остаютс в живых в течение 10 дней после применени соединени .

Claims

1. Способ получения производных . 3,5“диамино-·! ,2,4-триазина общей формулы • н_ги-(~5—(I) ^Ν=Ν Μ* где R* - хлор, бром, иод, метил или . трифторметил}

R^ - водород или хлор, или R¹ и R² вместе образуют группу -СН=СН-СН=СН~;

R^ - водород или бром;

R⁴ - водород, хлор или бром;

R? - водород, метил или фтор; R⁶ - амино-, ацетиламино- или (диметиламинометиленаминогруппа,, при условии, что не более чем два за· местителя из числа R²rR^s отличны от водорода и что не все заместители из числа R^ -R⁵ являются водородом, если R1 является хлором, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

С=Ы-Ж-С где R1 й R^z имеют указанные значения, нагревают при 50-100°С в инертном растворителе, в котором растворимы реагенты, с последующим выделением целезого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или , ацилированием для получения соединения I, где R® - ацетиламиногруппа, или диметиламинометилированием для получения соединения J, где R® - диметил. аминометиленаминогруппа, и выделением .целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли.

2. Способ по π. 1, о т л и чающий с я тем, что процесс проводят в присутствии основания в С^-С^-ал- • каноле.