Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-triazyny, przydatnych w leczeniu zaburzen centralnego ukladu nerwowego.W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 759 014 przedstawiono zwiazki o wzorze 1, w którym X i Y oznaczaja atomy wodoru i/lub chlorowca, wy¬ kazujace dzialanie przeciwko zakazeniom bakte¬ ryjnym i malarycznym u zwierzat. Szczególnie opi¬ sano takie zwiazki, w (których X i Y oznaczaja atomy wodoru, X oznacza atom wodoru a Y ozna¬ cza atom chloru w polozeniu 4 i X oznacza atom chloru w polozeniu 4 a Y atom chloru w poloze¬ niu 2 lub 3.Rees i wspólpr., J. Med. Chem., 15, 859 (1972), wykazali, ze zwiazki te, a w szczególnosci pochod¬ ne 4-chlorofenylowe i 3,4-dwuchlorofenylowe sa' aktywne przeciwko pasozytowi zimnicy Plasimo- dium berghei u myszy. Jednak wykazano równiez, ze te dwa zwiazki sa toksyczne w dawkach lecz¬ niczych i przypuszczalnie nie byly dalej badane ze wzgledu na mala skutecznosc lecznicza. Zwiazek 2,4-dwuchlorofenylowy mial tyllko slaba aktywnosc przeciwmalaryczna. Ze wzgledu na skutecznosc lecznicza zwiazki te nie byly przydatne w medy¬ cynie ludzkiej lub zapobiegania malarii i nie byly dalej badane.W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 637 688 przedstawiono zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub fluoru a R2, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru, fluoru lub rodnik trój- fluorometylowy, przy czym co najmniej jeden sposród podstawników R1, R2, R3, R4 oznacza atom fluoru lub rodnik trójfluorometylowy, przydatne w leczeniu malarii. W wyzej wspomnianym arty- 5 kule Reesa stwierdzono, ze zwiazek 4-trójfluoro- metylofenylowy (tzn. zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R2 = CF8, R1 = R3 = R4 = H), jest mniej tok¬ syczny niz zwiazki chlorofenylowe, bedac aktyw¬ nym przeciwko malarii. Inne fluoro- i trójfluoro- 10 metyloipochodne opisane w tym artykule byly znacznie mniej aktywne niz zwiazek 4-trójfluoro- metylofenylowy.Rosenburg i Bottiroli, Proc. Sos. exp. Biol., 115, 410 (1964) opisali szereg testów, w których trzy srodki przeciwmalaryczne: chinakryn, chlorochin i hydroksychlorochin, badano jako srodki przeciw- drgawkowe. Tylko hydroksychlorochin wykazywal korzystny profil dzialania.Obecnie odkryto, ze grupa nowych 3,5-dwuami- no-6-(podstawiony fenyl)-l,2,4-triazyn jest aktywna w leczeniu zaburzen centralnego ukladu nerwowe¬ go, takich jak zaburzenia psychiatryczne i neuro¬ logiczne, i jest szczególnie przydatna jako srodki przeciwdrgawkowe, na przyklad w leczeniu padacz¬ ki. Poza tym uwaza sie, ze te triazyny nie sa czyn¬ nikiem uspokajajacym w odpowiednich dawkach leczniczych i dlatego sa korzystniejsze w porów¬ naniu z uspokajajacymi srodkami przeciwepilep- tycznymi takimi jak fenobarbiton.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiaz- 15 20 25 124 029tWiW ków o wzorze 3, w którym R6 oznacza atom chlo¬ ru, ibromu lub jodu, rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla lub trójfluorometylowy, R7 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometylowy albo 5 R6 i R7 tworza grupe —CH=CH—CH=CH— e- wentualnie podstawiona atomem chlorowca, rodni¬ kiem alkilowym o 1—4 atomach wegla lub trój¬ fluorometylowym, R8 oznacza attom wodoru, bromu lub jodu, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla 10 lub trójfluorometylowy, R9 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometylowy, R10 oznacza atom * ^wodoru*lub "fluoru lub rodnik metylowy a R11 * Oznacza grupe aminowa, acyloaminowa o 1—10 15 atomach wegla lub dwupodstawiona grupe aimino- metylenoaminowa, przy czym co najwyzej tylko dwa. sposród podstawników R7—R10 sa inne niz '•* atomy wodoru a co najmniej jeden z podstawni¬ ków R7—B10 jest inny niz atom wodoru gdy R° 20 oznacza atom chloru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Odpowiednim rodnikiem alkilowym jest rodnik metylowy.Podstawnik RG stanowi szczególnie atom chloru 25 lub bromu,, rodnik metylowy lub trójfluorometylo¬ wy albo jest polaczony z R7 tworzac grupe —CH=CH—CH=CH—, a korzystnie R6 stanowi atom chloru lub bromu albo jest polaczony z .fi7 tworzac grupe —CH=CH—CH=CH—. 30 Korzystnie R7 i R9 oznaczaja niezaleznie atomy wodoru, chloru lub bromu.Korzystnie R8 oznacza atom wodoru lub bromu.Odpowiednimi podstawnikami grupy aminome- tylenbaminowej sa rodniki alkilowe o 1—4 atomach 35 wegla, grupa —(CH2)2X(CH2)n gdzie X oznacza O, S, NH lub CH2 a n oznacza liczbe calkowita I lub 2. korzystnie R11 oznacza grupe aminowa, acetami- dowa -lub dwuimetyloaminometylenoaminowa, a 40 zwlaszcza grupe aminowa.W przypadku gdy trzy sposród podstawników R6—R10 sa inne niz atomy wodoru, wówczas ko¬ rzystnie R8 i R10 oznaczaja atomy wodoru* a R*3, R7 i R9 stanowia atomy chlorowca okreslone po- 45 wyzej a szczególnie atomy chloru.Korzystne sa nastepujace zwiazki o wzorze 3: 3,5-dwuamino-6-(2,3-dwuchlorofenylo)-l,2,4-triazyna, 3,5-dwuaimino-6-(2,5-dwuchlorpfenylo)-l,2,4-triazyna, 3,5-dwuamino-6-(4-bromo-2-chlorofenylo)-l,2,4- 50 -triazyna, 3,5-dwuamino-6-(5-bromo-2-chlorofenylo)-l,2,4- -triazyna, 3,5-dwuamino-6-(2,3,5-trójchlorofenylo)-l,2,4- -triazyna, 55 3,5-dwuamino-6-(2-chloro-6-fluorofenylo)-l,2,4- -triazyna, 3,5-dwamino-6-(2Hmetylofenylo)-l,2,4-triazyna, 3,5-dwuamino-6-(2-trójfluorometylofenylo)-1,2,4- -triazyna, 60 3,5-dwua!mino-6-(2-bromofenylo)-l,2,4-triazyna, 3,5-dwuamino-6-(2-jodofenylo)-l,2,4-triazynaJ 3,5-dwuamino-6-(2-bromo-5-chlorofenylo)-l,2,4- -triazyna, 3,5-dwuamino-6-(l-naftylo)-l,2,4-itriazyna, 65 5-acetoamido-3-amino-6-(2,3-'dwuchlorofenylo)-l,2/,4- -triazyna, 3-amino-6-(2,3-dwuchlorofenylo)-5-dwumetyloami- nometyleno-amino-l,2,4-triazyna, 3,5-dwuamino-6-(2-metylo-l-naftylo)-l,2,4-triazyna i 3,5-dwuamino-6-(3-chloro-l-naftylo)-l,2,4-triazyna.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 3 pole¬ ga na tym, ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym Rc—R10 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie podstawia sie grupe aminowa sasia¬ dujaca z pierscieniem fenylowym otrzymujac gru¬ pe R11 okreslona powyzej lecz inna niz grupa ami¬ nowa, postepujac wedlug znanych metod.Reakcje cyklizacji prowadzi sie ogrzewajac rea¬ gent w rozpuszczalniku, takim jak alkanol a do¬ godnie alkanol o 1—4 atomach wegla. Szczególnie odpowiednimi rozpuszczalnikami sa metanol i eta¬ nol. Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci zasady a szczególnie odpowiednia zasada jest wo¬ dorotlenek potasowy.Aby wytworzyc zwiazek o wzorze 3, w którym R11 oznacza grupe acyloaminowa, zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym R11 oznacza grupe aminowa, pod¬ daje sie reakcji z odpowiednia reaktywna pochod¬ na kwasu karboksylowego, na przyklad bezwodni¬ kiem kwasowym, chlorkiem kwasowym, aktywo¬ wanym estrem lub samym kwasem w obecnosci srodka odwadniajacego, w odpowiednim rozpusz¬ czalniku. Reakcje te prowadzi sie wedlug metod dobrze znanych fachowcoim. Szczególnie dogodnymi pochodnymi kwasowymi sa bezwodnik kwasowy i halogenki kwasowe; w tych przypadkach reakcje dogodnie prowadzi sie w kwasie octowym, wzgled¬ nie w pirydynie.Aby wytworzyc zwiazek o wzorze 3, w którym R11 oznacza dwupodstawiona grupe aminometyleno- aminowa, zwiazek o wzorze 3, w którym R11 ozna¬ cza grupe aminowa, poddaje sie reakcji z malym nadmiarem odpowiedniej aktywowanej pochodnej formamidu, która jest prekursorem dwupodstawio- nej grupy aminometylenoaminowej, wedlug metod dobrze znanych fachowcom. Reakcje dogodnie pro¬ wadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika, pod wply¬ wem ciepla, na przyklad w temperaturze 50 do 150°C. Produkt wytwarza sie na ogól w srodowi¬ sku wodnym aby miec pewnosc, ze powstaje po¬ zadany zwiazek, w którym grupa aminowa w po¬ lozeniu 5 pierscienia fenylowego jest podstawiona.Zwiazki o wzorze 4 sa nowe. Wytwarza sie je analogicznie jak zwiazki o pokrewnej budowie, co opisano w literaturze, tzn. w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 637 688.Zwiazki o wzorze 3 znajduja zastosowanie w medycynie, szczególnie w leczeniu zaburzen cen¬ tralnego ukladu nerwowego, a zwlaszcza padaczki u ludzi.Zwiazki o wzorze 3 stosuje sie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, w polaczeniu z far¬ maceutycznie dopuszczalnym nosnikiem. Odpowied¬ nimi solami addycyjnymi sa sole zwiazków o wzo¬ rze 3 z kwasami organicznymi i nieorganicznymi.Takie sole addycyjne z kwasami sa dopuszczalne w farmacji. Korzystne sa sole z kwasem chloro¬ wodorowym, siarkowym, cytrynowym, winowym, fosforowym, mlekowym, pirogronowym, octowym,124 029 6 bursztynowym, szczawiowym, fumarowym, malei- nowym, szczawiooctowym, metanosulfonowym, p- -toluenosulfonowym i benzenosulfonowym.Zwiazki o wzorze 3 zawarte sa w preparatach w efektywnych dawkach jednostkowych, to znaczy 5 w ilosci wystarczajacej aby byla skuteczna in vivo przeciwko zaburzeniom centralnego ukladu nerwo¬ wego.Farmaceutycznie dopuszczalne nosniki stosowane w preparatach sa substancjami zalecanymi przy 10 podawaniu lekarstw. Moga to byc substancje cie¬ kle lub stale, które sa obojetne badz dopuszczalne w leczeniu i sa odpowiednie dla substancji czyn¬ nych.Preparaty farmaceutyczne mozna podawac doust- 15 nie lub pozajelitowo, stosowac jako czopki, badz miejscowo jako masc, krem lub puder. Jednak korzystne jest podawanie doustne i pozajelitowe.Przeznaczone do podawania doustnego subtelne proszki badz granulki zawieraja srodki rozcien- 20 czajace, rozpraszajace i/lub powierzchniowo czynne i moga byc podawane w wodzie lub syropie, w kapsulkach lub oplatkach w stanie suchym albo nie wodnej zawiesiny, która moze zawierac srodki suspendujace, albo w postaci zawiesiny w wodzie 25 lub syropie. Gdy jest to pozadane badz konieczne mozna dodawac srodki smakowo zapachowe, kon¬ serwujace, suspendujace, zageszczajace lub emul¬ gujace.Gdy sporzadza sie zawiesine w wodzie powinien 30 byc obecny co najmniej jeden z takich srodków.Do podawania ^pozajelitowego sporzadza sie ja¬ lowe wodne roztwory do wstrzykiwania, które oprócz zwiazku o wzorze 3 moga zawierac anty- utleniacze i bufory. 35 Wolne zasady lub ich sole moga byc podawane w czystej ipostaci, bez innych dodatków. W tym przypadku korzystnym nosnikiem sa kapsulki lub oplatki.Alternatywnie zwiazek czynny w czystej postaci 40 mozna podawac jako skuteczne dawki jednostkowe, na przyklad jako tabletki lub tym podobne.Do preparatów mozna wlaczyc inne zwiazki, na przyklad leczniczo obojetne skladniki, np. stale lub ciekle rozcienczalniki takie jak laktoza, skro- 45 bia lub fosforan potasowy do tabletek lub kapsu¬ lek; oliwa lub oleinian etylu do miekkich kapsulek; woda lub olej roslinny do zawiesin i emulsji; srodki simarne takie jak talk lub stearynian mag¬ nezowy, srodki zelujace takie jak koloidalne glinki, 50 srodki zageszczajace takie jak zywica tragakanto- wa lub alginiah sodowy i inne dopuszczalne w lecz¬ nictwie dodatkowe skladniki takie jak substancje zwilzajace, konserwujace, bufory i antyutleniacze, które sa przydatne jako nocniki w takich prepa- 55 ratach.Tabletki lub inne formy uzytkowe dostarczane w odrebnych jednostkach moga zawierac dogodnie ilosc zwiazku o wzorze 3, która jest skuteczna w takiej dawce lub jej wielokrotnosci, na przyklad, eo 5 mg do 500 mg, zwykle okolo 10 mg do 250 mg.Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie przez zmieszanie zwiazku o wzorze 3 z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem. Mozna dodac zwykle stosowane w farmacji zarobki. «5 Podczas leczenia drgawek u zwierzat a szcze¬ gólnie padaczki u ludzi podaje sie nietoksyczna dzialajaca przeciwdrgawkowo ilosc zwiazku o wzo¬ rze 3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo preparatu jak wyzej opisano.Jak wyzej wspomniano, zwiazki o wzorze 3 sa na ogól uzyteczne w leczeniu takich zaburzen przy podawaniu doustnym lub wstrzykiwaniu.Zwiazki o wzorze 3 normalnie podaje sie doust¬ nie w dawce od 0,1 mg/kg do 30 mg/kg dziennie.Wielkosc dawki dla doroslych wynosi na ogól od 8 mg do 2400 mg/dzien a korzystnie 35 do 1050 mg/dzien. Dzieki temu ze zwiazki o wzorze 3 dzialaja wyjatkowo dlugo, czesto moze byc ko¬ rzystne podawanie poczatkowej dawiki 70 do 2400 mg pierwszego dnia a potem mniejszej dawki 20 do 1200 mg w kolejnych dniach.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 3 i ich dzialanie na centralny uklad nerwowy.Przyklad I. Wytwarzanie 3,5-dwuamino-6- -(2,3^dwuchlorofenylo)-l,2,4-triazyny.Kwas 2,3-dwuchlorobenzoesowy.Roztwór 37,3 g (0,14 mola) 2,3-dwuchlorojodo- benzenu w 300 ml eteru osuszonego sodem dodaje sie, wkraplajac do 3,65 g (0,15 g atomów) wiór¬ ków 'magnezowych i krysztalu jodu, ogrzewajac, aby otrzymac odczynnik Grignarda.Mieszanine miesza sie i utrzymuje w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica izwrotna w ciagu 2 go¬ dzin, po czym wkrapla, w atmosferze azotu, mie¬ szajac, do mieszaniny 250 ml osuszonego sodem eteru zawierajacego okolo 100 g stalego dwutlenku wegla. Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzm, pozostawia na noc aby sie ogrzala do tempera¬ tury pokojowej, a nastepnie traktuje okolo 150 g lodu i 75 ml 2N wodnego roztworu kwasu chloro¬ wodorowego a produkt ekstrahuje sie 200, 100 i 50 ml eteru. Polaczone ekstrakty eterowe prze¬ mywa sie 2 X 40 ml wody i ponownie ekstrahuje 100, 50 i 50 ml 2N wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego. Te izasadowe roztwory laczy sie, miesza z 3 g wegla aktywnego w ciagu 10 minut, saczy a ochlodzony przesacz zakwasza sie 25 ml stezonego kwasu chlorowodorowego w tempera¬ turze 10°C. Otrzymana substancje stala odsacza sie, przemywa 2 X 20 ml wody i suszy pod próznia.Wydajnosc 20,76 g (77,6%). Temperatura topnienia 167^169°C (nie skorygowana).Chlorek 2,3-dwuchlorobenzoilu.Mieszanine 39,4 g (0,2 mola) kwasu 2,3-dwuchlo- robenzoesowego i 100 ml chlorku tionylu ogrze¬ wa sie. w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin. Ochlodzony roztwór odparowuje sie pod próznia i destyluje w atmo¬ sferze azotu. Wydajnosc 35,5 g (85%). Temperatura wrzenia 146—148°C pod cisnieniem 4133 Pa.Cyjanek dwuchlorobenzoilu.Mieszanine 36,9 g (0,41 mola) cyjanku miedzia- wego, 68,5 g (0,41 mola) jodku potasowego i 400 ml ksylenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu pod chlodnica zwrotna z nasadka Deana-Starka w ciagu 24 godzin aby usunac wszel¬ kie slady wody.Do tej mieszaniny wkrapla sie 35,5 g (0,17 mola)7 124 029 8 chlonku 2,3-dwuchlorobenzoilu w 130 ml ksylenu osuszonego sodem. Calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 72 godzin. Ochlodzona mieszanine saczy sie a substancje stala dobrze przemywa sie 200 ml ksylenu osuszonego sodem. Przesacz i przemywki laczy sie i odparowuje pod próznia otrzymujac olej. Wydajnosc 32 g ,(94°/o). 3,5-dwuamino-6-(2,3-dwuchlorofenylo)-l,2,3-tria- zyna.Do zawiesiny 81,67 g (0,6 mola) wodoroweglanu aminoguanidyny, potraktowanej 400 ml 8N wod¬ nego roztworu kwasu azotowego w temperaturze okolo 25°C, mieszajac, wkrapla sie 32 g (0,16 mo¬ la) roztworu cyjanku 2,3-dwuchlorobenzoilu w 80 ml dwumetylosulfotlenku. Calosc miesza sie w cia¬ gu 3 godzin i pozostawia w temperaturze poko¬ jowej na 7 dni. Ochlodzona mieszanine miesza sie i doprowadza do odczynu zasadowego dodajac 400 ml 0,880 wodnego roztworu amoniaku w tem¬ peraturze 20°C, po czym miesza w ciagu 30 mi¬ nut chlodzac lodem, saczy a otrzymana substan¬ cje stala dokladnie przemywa sie woda i suszy pod próznia.Otrzymana substancje stala dodaje sie do 10% roztworu pastylek wodorotlenku potasowego w 400 ml metanolu a roztwór ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Po ochlodzeniu roztwór odparowuje sie pod próznia, traktuje 800 ml wody z lodem, miesza w ciagu 30 minut i saczy. Pozostalosc su¬ szy sie i rekrystalizuje z izopropanolu otrzymu¬ jac 3,5-dwuamino-6^2,3-dwuchlorofenylo)-l,2,4- -triazyne. Wydajnosc 6,8 g <15,6«/o). Temperatura topnienia 216—218°C {nie skorygowana).Przyklad II. Sposobem analogicznym jak w przykladzie I wytwarza sie zwiazki o wzorach 5 i 6 przedstawione w tablicach li 2.Tabela 1 Zwiazki o wzorze 5 R | 2,5-Cl2 | 2-C1, 4-Br 1 2-C1, 5-Br | 2-CFt 1 2-C1, 6-F | 2-CH, 2-Br 2-1 " 2-Br, 5-C1 Temperatura topnienia {nie skorygowana) °C 228—230 22S—225 238—240 177—178 226—228 181—183 204^-207 219—222 255—256 Wydajnosc i (z kwasu) ' 2 6 2 , 0,4 14,5 25 34 7 1,2 Przyklad III. Wytwarzanie 3,5-dwuamino- -6-(2,3,5-trójchlorofenylo)-l,2,4-triazyny.Kwas_ 2,3,5-trójchlorobenzoesowy.Do 270 ml stezonego kwasu siakowego, miesza¬ jac w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami 37,0 g Tabela 2 Zwiazki o wzorze 6 R 1 H | 2-CH8 3-C1 Temperatura topnienia (nie skorygowana) °C 215—216 131—134 285—286 Wydajnosc (z kwasu) 7,5 0,3 1,0 15 (0,54 mola) sproszkowanego azotynu sodowego. Nie dopuszcza sie aby temperatura mieszaniny wzro¬ sla powyzej 70°. Rozpuszcza sie 100 g (0,45 mola) kwasu 3-amino-2,5-dwuchlorobenzoesowego w 1200 ml goracego kwasu octowego (lodowatego) a otrzy- 10 many roiztwór szybko chlodzi sie do temperatury pokojowej i wkrapla do ochlodzonej przygotowanej mieszaniny zawierajacej kwas azotawy, mieszajac tak aby temperatura wewnatrz nie wzrosla powy¬ zej 30°. Otrzymany roztwór pozostawia sie w tern¬ ie peraturze pokojowej na 2 godziny a potem powoli wkrapla do roztworu 97 g (0,97 mola) chlorku miedziawego w 970 ml stezonego kwasu chloro¬ wodorowego, mieszaj.ac. Otrzymana mieszanine miesza sie az do ustania wywiazywania azotu i po- *° zostawia na noc. Substancje stala odsacza sie, dobrze przemywa woda i suszy pod próznia. Wy¬ dajnosc 90,1 g (89°/o). Temperatura topnienia 164—165°C (nie skorygowana).Chlorek 2,3,5-trójchlorobenzoilu.Mieszanine 90 g (0,4 mola) kwasu 2,3,5-trójchlo- robenzoesowego i 1 ml dwumetyloformamidu w 200 ml chlorku tionylu ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Ochlodzony roztwór odparowuje sie pod • próznia a pozostalosc destyluje sie w atmosferze azotu. Wydajnosc 892, g {90°/o). Temperatura wrze¬ nia 158—160°C pod cisnieniem 4000 Pa.Cyjanek 2,3,5-trójchlorobenzoilu. 45 Mieszanine 89 g (0,9 mola) cyjanku miedziawego, 150,5 g (0,9 mola) jodku potasowego i 800 ml ksy¬ lenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w atmo¬ sferze azotu pod chlodnica zwrotna z nasadka Deana-Starka w ciagu 24 godzin. 90 Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie roztwór 89 g (0,36 mola) chlorku 2,3,5-trójchlorobenzoilu w 100 ml ksylenu osuszonego sodem. Calosc mie¬ sza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 72 godzin. Ochlodzona mieszanine saczy sie a substancje stala dobrze przemywa 200 ml ksylenu osuszonego sodem. Przesacz i prze- 'mywiki laczy sie i odparowuje pod próznia otrzy¬ mujac olej. Wydajnosc 76 g (96%). to 3,5-dwuaimino-6-(2,3,5-trójchlorofenylo)-l,2,4-tria- zyna.Do zawiesiny 65,76 g (0,32 mola) wodoroweglanu aminoguanidyny, potraktowanej 560 ml 8N roztwo¬ ru kwasu azotowego, mieszajac, wikrapla sie róz- M twór 38,5 g (0,16 mola) cyjanku 2,3,5-trójchloro-124 <8» benzoilu w 80 ml dwumetylosulfoUenku. Calosc miesza sie w ciagu 3 godzin i pozostawia w tem¬ peraturze pokojowej na 21 dni. Substancje stala odsacza sie, przemywa 2 X IW) ml wody i suszy pod próznia. Zawiesine suchej substancji stalej w 5 10% roztworze pastylek wodorotlenku potasowego w 320 ml metanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, mieszanine chlodzi sie i odparowuje pod próznia.Pozostalosc traktuje sie 200 ml wody z lodem, W a substancje stala odsacza sie i suszy pod próz- . nia. Te sucha substancje umieszcza sie na górze kolumny o srednicy 25 mim, zawierajacej 200 g zelu krzemionkowego MFC, i eluuje roztworem octan etylu (metanol) kwas octowy (90 :2,5 :2,5). 15 Frakcje 53 do 80 (900 kropli na fraikcje) zbiera sie, laczy i odparowuje pod próznia. Otrzymana substancje stala rekrystalizuje sie z izopropanolu otrzymujac 3,5-dwuamino-6-(2,3,5-trójchlorofenylo)- -triazyne.; Wydajnosc 0,77 g (1,6%). Temperatura «0 topnienia 232—235°C (nie skorygowana).Przyklad IV. Wytwarzanie 5-acetamido-3- -amiino-6-(2,3-dwuchlorofenylo)-l,2,3-triazyny.Roztwór 2 mg (8 mmoli) 3,5-dwuamino-6-(2,3- -dwuchlorofenylo)-l,2,4-triazyny i 10 ml bezwod- 25 nika octowego miesza sie w temperaturze wrze¬ nia .pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Roz¬ twór chlodzi sie i odparowuje pod próznia. Pozo¬ stalosc traktuje sie 100 ml 0.880 wodnego roztworu amoniaku i miesza w ciagu 2 godzin. Substancje M stala oddziela sie przez odsaczenie, suszy i rekry¬ stalizuje z izopropanolu otrzymujac 5-acetamido-3- -amino-6-(2,3-dwuchlorofenylo)-lJ2,4-triazyne. Wy¬ dajnosc 1 mg (42°/e). Temperatura topnienia 250— —252°C (nie skorygowana). *• Przyklad V. Wyifcwarzanie szczawianu 3-ami- no-6-<2,3-dwuchlorofenylo)-5-dwumetylo-aminome- tylenoamino-1,2,4-triazyny.Do mieszaniny 1 g (4 mimole) 3,5-dwuamino-6- -(2,3-dwuchlorofeny'lo)-l,2,4-triazyny w 20 ml su¬ chego dwumetyloforanamidu w atmosferze azotu, mieszajac, wkrapla sie 1 ml dwumetylowego ace¬ talu dwumetyloformamidu. Calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze 120°C w ciagu 2 godzin a otrzymany roztwór chlodzi sie i odparowuje pod próznia. Uzyskany' olej przemywa sie raz 20 ml wody i rozpuszcza w roztworze 1 mg kwasu ¦szczawiowego w 20 ml metanolu. Po dodaniu 100 ml eteru olej powoli krystalizuje. Pozostalosc ^ rekryistalizuje sie z wodnego roztworu izopropa¬ nolu otrzymujac szczawian 3-amino-6-(2,3-dwuchlo- rofenylo)-5-dwumetyknaminometylenoamino-1,2,4- -triazyny. Wydajnosc 0,19 mg (14%). Temperatura topnienia 172—175°C z rozkladem (nie skorygo- w wana).Przyklad VI. Dzialanie farmakologiczne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku.Dzialanie przeciwdnga/wkowe zwiazków wytwa- w rzanych sposobem wedlug wynalazku okreslono na podstawie testu maksymalnego wstrzasu elektry¬ cznego (MES) opisanego przez L. A. Woodbury'ego i V. D. Dayenporfa, Arch. Int. Pharmacodyn., 02, 97 (1952). Wyniki przedstawiono w tabelach 3 i 4. •• 10 Tabela 3 Dzialanie zwiazków o wzorze 7 R I ,23-Cl2 2,5-Clj 2-CH, 2-C1, 4-Br 2-C1, 5-Br 2-CFs 2-C1, 6-F 2,3,5-Cls 2-Br 2-1 2-Br, 5-C1 2,3-Cl2 2,3-Cl2 R' NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 ttH2 NH2 NHCOCHs N=CHN(CH,)2 ED50, MES myszy, ' tmg/kg, p.o. 2,4 , , 3,3 15,0 12,8 6,0 20,0 12,2 0,65 8,5 11,8 4,6 5 5 Tab e 1 a 4 Dzialanie zwiazków o wzorze 6 R H 2-CH, 3-C1 ED5o, MES myszy, mg/kg, p.o. 2,9 16,5 6,5 Wskaznik LD50 (wyrazony w mk/kg, per os) dla 3,5-dwuamino-6-(2,3-dwuchlorofenylo)-ll,2,4-triazyny i 3,5-dwuamino-6-(2,5^dwuchlorofenylo)-l,2,4-triazy- ny okreslono w testach na myszach i szczurach.Wskaznik LD50 oznacza dawlke, po której 50% zwierzat przezylo 10 dni po podaniu badanego zwiaaku. Wyniki przedstawiono w tablicy 5.Tabela 5 Dzialanie zwiazków o wzorze 7 1 R 2,3-Cl2 2,5-Cl2 R' NH2 NH2 Myszy 250 708 Szczury 640 1 640 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4- -triazyny o wzorze 3, w którym R6 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometylowy, R7 ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometylowy albo R6 i R7 tworza grupe —CH=CH—CH=CH— ewen¬ tualnie podstawiona atomem chlorowca, rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla lub trójfluoro-124 029 li metylowym, R8 oznacza atom wodoru, bromu, jodu, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub trój- fluoroimetylowy, R9 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometylowy, R10 oznacza atom wodoru lub fluoru lub rodnik metylowy a R11 oznacza gru¬ pe aminowa, acyloaiminowa o 1—10 atomach wegla lub dwuipodstawiona grupe aminometylenoamino- wa, przy czym co najwyzej tylko dwa sposród podstawników R7—R10 sa inne niz atomy wodoru a co najmniej jeden z podstawników R7—R10 jest ;nny niz atom wodoru gdy R6 oznacza atom chlo- 10 12 ru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamien¬ ny tym, ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym R6—R10 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie podstawia sie grupe aminowa sasia¬ dujaca z pierscieniem fenylowym otrzymujac gru¬ pe R11 okreslona powyzej lecz inna niz grupa ami¬ nowa. 2. Sposób wedlug zastrz. cyklizacje prowadzi sie w alkanolu o mach wegla. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w obecnosci mocnej zasady. 1, znamienny tym, ze 1^ ato- c N-N X=AY Wzór 1 n/H2 ^ R4 R3 R11R10 r9 Wzór 2 HH^^K^R8 n=n =<- R6 R7 NH K\ P NNH-CNH, Wzór 3 R"-0-CCN Wzór 4 Wzór ? WZGraf. Z-d 2 — 601/84 — 80 + 16 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL