PL124029B1 - Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-triazine - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-triazine Download PDFInfo
- Publication number
- PL124029B1 PL124029B1 PL1980224633A PL22463380A PL124029B1 PL 124029 B1 PL124029 B1 PL 124029B1 PL 1980224633 A PL1980224633 A PL 1980224633A PL 22463380 A PL22463380 A PL 22463380A PL 124029 B1 PL124029 B1 PL 124029B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- carbon atoms
- atom
- group
- Prior art date
Links
- 150000003920 1,2,4-triazines Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N F[C](F)F Chemical compound F[C](F)F WZKSXHQDXQKIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical group NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 4
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWYJAWJSLDHFCF-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3,5-trichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl KWYJAWJSLDHFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGFDSIZRJWMQPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl CGFDSIZRJWMQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXHSKMRJXAOBQL-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ZXHSKMRJXAOBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOJBHRZQQDFHA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl QAOJBHRZQQDFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIBBFBXFASKAON-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl cyanide Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)C#N)=C1Cl FIBBFBXFASKAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- VGJKBWPZBVBXGI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-3-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(I)=C1Cl VGJKBWPZBVBXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNVKRFZYVIDXMA-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzoyl cyanide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C(=O)C#N)=C1 KNVKRFZYVIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical group ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- QXCWIUJUVAKHOK-UHFFFAOYSA-N 4-(2,3-dichlorophenyl)-2h-triazine-1,5-diamine Chemical compound NC1=CN(N)NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl QXCWIUJUVAKHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWOVFDVCWRWGMI-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3-dichlorophenyl)-5-(dimethylaminomethylidene)-2,6-dihydro-1,2,4-triazine-1,3-diamine Chemical compound NC=1NN(C(C(N=1)=CN(C)C)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl)N GWOVFDVCWRWGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APXAGCNXBBJUPP-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-6-fluorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl APXAGCNXBBJUPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHARJJJFKXYPFR-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methylnaphthalen-1-yl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical compound CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1=NN=C(N)N=C1N YHARJJJFKXYPFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKZUWAYLJLGSAE-UHFFFAOYSA-N 6-(3-chloronaphthalen-1-yl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC(Cl)=CC2=CC=CC=C12 QKZUWAYLJLGSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUQFEGFSXFLTTP-UHFFFAOYSA-N 6-(5-bromo-2-chlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC(Br)=CC=C1Cl BUQFEGFSXFLTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPUIMIDSLFXPDS-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F MPUIMIDSLFXPDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSSBORCLYSCBJR-UHFFFAOYSA-N Chloramben Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(C(O)=O)=C1Cl HSSBORCLYSCBJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- WWCPCQUOGPJFAK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O.CCOC(C)=O WWCPCQUOGPJFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical compound N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 description 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003948 formamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical group NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
- C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
- C07D253/06—1,2,4-Triazines
- C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
- C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4-triazyny, przydatnych w leczeniu zaburzen centralnego ukladu nerwowego.W opisie patentowym Wielkiej Brytanii nr 759 014 przedstawiono zwiazki o wzorze 1, w którym X i Y oznaczaja atomy wodoru i/lub chlorowca, wy¬ kazujace dzialanie przeciwko zakazeniom bakte¬ ryjnym i malarycznym u zwierzat. Szczególnie opi¬ sano takie zwiazki, w (których X i Y oznaczaja atomy wodoru, X oznacza atom wodoru a Y ozna¬ cza atom chloru w polozeniu 4 i X oznacza atom chloru w polozeniu 4 a Y atom chloru w poloze¬ niu 2 lub 3.Rees i wspólpr., J. Med. Chem., 15, 859 (1972), wykazali, ze zwiazki te, a w szczególnosci pochod¬ ne 4-chlorofenylowe i 3,4-dwuchlorofenylowe sa' aktywne przeciwko pasozytowi zimnicy Plasimo- dium berghei u myszy. Jednak wykazano równiez, ze te dwa zwiazki sa toksyczne w dawkach lecz¬ niczych i przypuszczalnie nie byly dalej badane ze wzgledu na mala skutecznosc lecznicza. Zwiazek 2,4-dwuchlorofenylowy mial tyllko slaba aktywnosc przeciwmalaryczna. Ze wzgledu na skutecznosc lecznicza zwiazki te nie byly przydatne w medy¬ cynie ludzkiej lub zapobiegania malarii i nie byly dalej badane.W opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 637 688 przedstawiono zwiazki o wzorze 2, w którym R1 oznacza atom wodoru lub fluoru a R2, R3 i R4 oznaczaja atom wodoru, fluoru lub rodnik trój- fluorometylowy, przy czym co najmniej jeden sposród podstawników R1, R2, R3, R4 oznacza atom fluoru lub rodnik trójfluorometylowy, przydatne w leczeniu malarii. W wyzej wspomnianym arty- 5 kule Reesa stwierdzono, ze zwiazek 4-trójfluoro- metylofenylowy (tzn. zwiazek o wzorze 2, w któ¬ rym R2 = CF8, R1 = R3 = R4 = H), jest mniej tok¬ syczny niz zwiazki chlorofenylowe, bedac aktyw¬ nym przeciwko malarii. Inne fluoro- i trójfluoro- 10 metyloipochodne opisane w tym artykule byly znacznie mniej aktywne niz zwiazek 4-trójfluoro- metylofenylowy.Rosenburg i Bottiroli, Proc. Sos. exp. Biol., 115, 410 (1964) opisali szereg testów, w których trzy srodki przeciwmalaryczne: chinakryn, chlorochin i hydroksychlorochin, badano jako srodki przeciw- drgawkowe. Tylko hydroksychlorochin wykazywal korzystny profil dzialania.Obecnie odkryto, ze grupa nowych 3,5-dwuami- no-6-(podstawiony fenyl)-l,2,4-triazyn jest aktywna w leczeniu zaburzen centralnego ukladu nerwowe¬ go, takich jak zaburzenia psychiatryczne i neuro¬ logiczne, i jest szczególnie przydatna jako srodki przeciwdrgawkowe, na przyklad w leczeniu padacz¬ ki. Poza tym uwaza sie, ze te triazyny nie sa czyn¬ nikiem uspokajajacym w odpowiednich dawkach leczniczych i dlatego sa korzystniejsze w porów¬ naniu z uspokajajacymi srodkami przeciwepilep- tycznymi takimi jak fenobarbiton.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania zwiaz- 15 20 25 124 029tWiW ków o wzorze 3, w którym R6 oznacza atom chlo¬ ru, ibromu lub jodu, rodnik alkilowy o 1—4 ato¬ mach wegla lub trójfluorometylowy, R7 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometylowy albo 5 R6 i R7 tworza grupe —CH=CH—CH=CH— e- wentualnie podstawiona atomem chlorowca, rodni¬ kiem alkilowym o 1—4 atomach wegla lub trój¬ fluorometylowym, R8 oznacza attom wodoru, bromu lub jodu, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla 10 lub trójfluorometylowy, R9 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometylowy, R10 oznacza atom * ^wodoru*lub "fluoru lub rodnik metylowy a R11 * Oznacza grupe aminowa, acyloaminowa o 1—10 15 atomach wegla lub dwupodstawiona grupe aimino- metylenoaminowa, przy czym co najwyzej tylko dwa. sposród podstawników R7—R10 sa inne niz '•* atomy wodoru a co najmniej jeden z podstawni¬ ków R7—B10 jest inny niz atom wodoru gdy R° 20 oznacza atom chloru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Odpowiednim rodnikiem alkilowym jest rodnik metylowy.Podstawnik RG stanowi szczególnie atom chloru 25 lub bromu,, rodnik metylowy lub trójfluorometylo¬ wy albo jest polaczony z R7 tworzac grupe —CH=CH—CH=CH—, a korzystnie R6 stanowi atom chloru lub bromu albo jest polaczony z .fi7 tworzac grupe —CH=CH—CH=CH—. 30 Korzystnie R7 i R9 oznaczaja niezaleznie atomy wodoru, chloru lub bromu.Korzystnie R8 oznacza atom wodoru lub bromu.Odpowiednimi podstawnikami grupy aminome- tylenbaminowej sa rodniki alkilowe o 1—4 atomach 35 wegla, grupa —(CH2)2X(CH2)n gdzie X oznacza O, S, NH lub CH2 a n oznacza liczbe calkowita I lub 2. korzystnie R11 oznacza grupe aminowa, acetami- dowa -lub dwuimetyloaminometylenoaminowa, a 40 zwlaszcza grupe aminowa.W przypadku gdy trzy sposród podstawników R6—R10 sa inne niz atomy wodoru, wówczas ko¬ rzystnie R8 i R10 oznaczaja atomy wodoru* a R*3, R7 i R9 stanowia atomy chlorowca okreslone po- 45 wyzej a szczególnie atomy chloru.Korzystne sa nastepujace zwiazki o wzorze 3: 3,5-dwuamino-6-(2,3-dwuchlorofenylo)-l,2,4-triazyna, 3,5-dwuaimino-6-(2,5-dwuchlorpfenylo)-l,2,4-triazyna, 3,5-dwuamino-6-(4-bromo-2-chlorofenylo)-l,2,4- 50 -triazyna, 3,5-dwuamino-6-(5-bromo-2-chlorofenylo)-l,2,4- -triazyna, 3,5-dwuamino-6-(2,3,5-trójchlorofenylo)-l,2,4- -triazyna, 55 3,5-dwuamino-6-(2-chloro-6-fluorofenylo)-l,2,4- -triazyna, 3,5-dwamino-6-(2Hmetylofenylo)-l,2,4-triazyna, 3,5-dwuamino-6-(2-trójfluorometylofenylo)-1,2,4- -triazyna, 60 3,5-dwua!mino-6-(2-bromofenylo)-l,2,4-triazyna, 3,5-dwuamino-6-(2-jodofenylo)-l,2,4-triazynaJ 3,5-dwuamino-6-(2-bromo-5-chlorofenylo)-l,2,4- -triazyna, 3,5-dwuamino-6-(l-naftylo)-l,2,4-itriazyna, 65 5-acetoamido-3-amino-6-(2,3-'dwuchlorofenylo)-l,2/,4- -triazyna, 3-amino-6-(2,3-dwuchlorofenylo)-5-dwumetyloami- nometyleno-amino-l,2,4-triazyna, 3,5-dwuamino-6-(2-metylo-l-naftylo)-l,2,4-triazyna i 3,5-dwuamino-6-(3-chloro-l-naftylo)-l,2,4-triazyna.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 3 pole¬ ga na tym, ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym Rc—R10 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie podstawia sie grupe aminowa sasia¬ dujaca z pierscieniem fenylowym otrzymujac gru¬ pe R11 okreslona powyzej lecz inna niz grupa ami¬ nowa, postepujac wedlug znanych metod.Reakcje cyklizacji prowadzi sie ogrzewajac rea¬ gent w rozpuszczalniku, takim jak alkanol a do¬ godnie alkanol o 1—4 atomach wegla. Szczególnie odpowiednimi rozpuszczalnikami sa metanol i eta¬ nol. Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci zasady a szczególnie odpowiednia zasada jest wo¬ dorotlenek potasowy.Aby wytworzyc zwiazek o wzorze 3, w którym R11 oznacza grupe acyloaminowa, zwiazek o wzo¬ rze 3, w którym R11 oznacza grupe aminowa, pod¬ daje sie reakcji z odpowiednia reaktywna pochod¬ na kwasu karboksylowego, na przyklad bezwodni¬ kiem kwasowym, chlorkiem kwasowym, aktywo¬ wanym estrem lub samym kwasem w obecnosci srodka odwadniajacego, w odpowiednim rozpusz¬ czalniku. Reakcje te prowadzi sie wedlug metod dobrze znanych fachowcoim. Szczególnie dogodnymi pochodnymi kwasowymi sa bezwodnik kwasowy i halogenki kwasowe; w tych przypadkach reakcje dogodnie prowadzi sie w kwasie octowym, wzgled¬ nie w pirydynie.Aby wytworzyc zwiazek o wzorze 3, w którym R11 oznacza dwupodstawiona grupe aminometyleno- aminowa, zwiazek o wzorze 3, w którym R11 ozna¬ cza grupe aminowa, poddaje sie reakcji z malym nadmiarem odpowiedniej aktywowanej pochodnej formamidu, która jest prekursorem dwupodstawio- nej grupy aminometylenoaminowej, wedlug metod dobrze znanych fachowcom. Reakcje dogodnie pro¬ wadzi sie w obecnosci rozpuszczalnika, pod wply¬ wem ciepla, na przyklad w temperaturze 50 do 150°C. Produkt wytwarza sie na ogól w srodowi¬ sku wodnym aby miec pewnosc, ze powstaje po¬ zadany zwiazek, w którym grupa aminowa w po¬ lozeniu 5 pierscienia fenylowego jest podstawiona.Zwiazki o wzorze 4 sa nowe. Wytwarza sie je analogicznie jak zwiazki o pokrewnej budowie, co opisano w literaturze, tzn. w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 637 688.Zwiazki o wzorze 3 znajduja zastosowanie w medycynie, szczególnie w leczeniu zaburzen cen¬ tralnego ukladu nerwowego, a zwlaszcza padaczki u ludzi.Zwiazki o wzorze 3 stosuje sie do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, w polaczeniu z far¬ maceutycznie dopuszczalnym nosnikiem. Odpowied¬ nimi solami addycyjnymi sa sole zwiazków o wzo¬ rze 3 z kwasami organicznymi i nieorganicznymi.Takie sole addycyjne z kwasami sa dopuszczalne w farmacji. Korzystne sa sole z kwasem chloro¬ wodorowym, siarkowym, cytrynowym, winowym, fosforowym, mlekowym, pirogronowym, octowym,124 029 6 bursztynowym, szczawiowym, fumarowym, malei- nowym, szczawiooctowym, metanosulfonowym, p- -toluenosulfonowym i benzenosulfonowym.Zwiazki o wzorze 3 zawarte sa w preparatach w efektywnych dawkach jednostkowych, to znaczy 5 w ilosci wystarczajacej aby byla skuteczna in vivo przeciwko zaburzeniom centralnego ukladu nerwo¬ wego.Farmaceutycznie dopuszczalne nosniki stosowane w preparatach sa substancjami zalecanymi przy 10 podawaniu lekarstw. Moga to byc substancje cie¬ kle lub stale, które sa obojetne badz dopuszczalne w leczeniu i sa odpowiednie dla substancji czyn¬ nych.Preparaty farmaceutyczne mozna podawac doust- 15 nie lub pozajelitowo, stosowac jako czopki, badz miejscowo jako masc, krem lub puder. Jednak korzystne jest podawanie doustne i pozajelitowe.Przeznaczone do podawania doustnego subtelne proszki badz granulki zawieraja srodki rozcien- 20 czajace, rozpraszajace i/lub powierzchniowo czynne i moga byc podawane w wodzie lub syropie, w kapsulkach lub oplatkach w stanie suchym albo nie wodnej zawiesiny, która moze zawierac srodki suspendujace, albo w postaci zawiesiny w wodzie 25 lub syropie. Gdy jest to pozadane badz konieczne mozna dodawac srodki smakowo zapachowe, kon¬ serwujace, suspendujace, zageszczajace lub emul¬ gujace.Gdy sporzadza sie zawiesine w wodzie powinien 30 byc obecny co najmniej jeden z takich srodków.Do podawania ^pozajelitowego sporzadza sie ja¬ lowe wodne roztwory do wstrzykiwania, które oprócz zwiazku o wzorze 3 moga zawierac anty- utleniacze i bufory. 35 Wolne zasady lub ich sole moga byc podawane w czystej ipostaci, bez innych dodatków. W tym przypadku korzystnym nosnikiem sa kapsulki lub oplatki.Alternatywnie zwiazek czynny w czystej postaci 40 mozna podawac jako skuteczne dawki jednostkowe, na przyklad jako tabletki lub tym podobne.Do preparatów mozna wlaczyc inne zwiazki, na przyklad leczniczo obojetne skladniki, np. stale lub ciekle rozcienczalniki takie jak laktoza, skro- 45 bia lub fosforan potasowy do tabletek lub kapsu¬ lek; oliwa lub oleinian etylu do miekkich kapsulek; woda lub olej roslinny do zawiesin i emulsji; srodki simarne takie jak talk lub stearynian mag¬ nezowy, srodki zelujace takie jak koloidalne glinki, 50 srodki zageszczajace takie jak zywica tragakanto- wa lub alginiah sodowy i inne dopuszczalne w lecz¬ nictwie dodatkowe skladniki takie jak substancje zwilzajace, konserwujace, bufory i antyutleniacze, które sa przydatne jako nocniki w takich prepa- 55 ratach.Tabletki lub inne formy uzytkowe dostarczane w odrebnych jednostkach moga zawierac dogodnie ilosc zwiazku o wzorze 3, która jest skuteczna w takiej dawce lub jej wielokrotnosci, na przyklad, eo 5 mg do 500 mg, zwykle okolo 10 mg do 250 mg.Preparaty farmaceutyczne wytwarza sie przez zmieszanie zwiazku o wzorze 3 z farmaceutycznie dopuszczalnym nosnikiem. Mozna dodac zwykle stosowane w farmacji zarobki. «5 Podczas leczenia drgawek u zwierzat a szcze¬ gólnie padaczki u ludzi podaje sie nietoksyczna dzialajaca przeciwdrgawkowo ilosc zwiazku o wzo¬ rze 3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli albo preparatu jak wyzej opisano.Jak wyzej wspomniano, zwiazki o wzorze 3 sa na ogól uzyteczne w leczeniu takich zaburzen przy podawaniu doustnym lub wstrzykiwaniu.Zwiazki o wzorze 3 normalnie podaje sie doust¬ nie w dawce od 0,1 mg/kg do 30 mg/kg dziennie.Wielkosc dawki dla doroslych wynosi na ogól od 8 mg do 2400 mg/dzien a korzystnie 35 do 1050 mg/dzien. Dzieki temu ze zwiazki o wzorze 3 dzialaja wyjatkowo dlugo, czesto moze byc ko¬ rzystne podawanie poczatkowej dawiki 70 do 2400 mg pierwszego dnia a potem mniejszej dawki 20 do 1200 mg w kolejnych dniach.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 3 i ich dzialanie na centralny uklad nerwowy.Przyklad I. Wytwarzanie 3,5-dwuamino-6- -(2,3^dwuchlorofenylo)-l,2,4-triazyny.Kwas 2,3-dwuchlorobenzoesowy.Roztwór 37,3 g (0,14 mola) 2,3-dwuchlorojodo- benzenu w 300 ml eteru osuszonego sodem dodaje sie, wkraplajac do 3,65 g (0,15 g atomów) wiór¬ ków 'magnezowych i krysztalu jodu, ogrzewajac, aby otrzymac odczynnik Grignarda.Mieszanine miesza sie i utrzymuje w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica izwrotna w ciagu 2 go¬ dzin, po czym wkrapla, w atmosferze azotu, mie¬ szajac, do mieszaniny 250 ml osuszonego sodem eteru zawierajacego okolo 100 g stalego dwutlenku wegla. Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzm, pozostawia na noc aby sie ogrzala do tempera¬ tury pokojowej, a nastepnie traktuje okolo 150 g lodu i 75 ml 2N wodnego roztworu kwasu chloro¬ wodorowego a produkt ekstrahuje sie 200, 100 i 50 ml eteru. Polaczone ekstrakty eterowe prze¬ mywa sie 2 X 40 ml wody i ponownie ekstrahuje 100, 50 i 50 ml 2N wodnego roztworu wodoro¬ tlenku sodowego. Te izasadowe roztwory laczy sie, miesza z 3 g wegla aktywnego w ciagu 10 minut, saczy a ochlodzony przesacz zakwasza sie 25 ml stezonego kwasu chlorowodorowego w tempera¬ turze 10°C. Otrzymana substancje stala odsacza sie, przemywa 2 X 20 ml wody i suszy pod próznia.Wydajnosc 20,76 g (77,6%). Temperatura topnienia 167^169°C (nie skorygowana).Chlorek 2,3-dwuchlorobenzoilu.Mieszanine 39,4 g (0,2 mola) kwasu 2,3-dwuchlo- robenzoesowego i 100 ml chlorku tionylu ogrze¬ wa sie. w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2,5 godzin. Ochlodzony roztwór odparowuje sie pod próznia i destyluje w atmo¬ sferze azotu. Wydajnosc 35,5 g (85%). Temperatura wrzenia 146—148°C pod cisnieniem 4133 Pa.Cyjanek dwuchlorobenzoilu.Mieszanine 36,9 g (0,41 mola) cyjanku miedzia- wego, 68,5 g (0,41 mola) jodku potasowego i 400 ml ksylenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu pod chlodnica zwrotna z nasadka Deana-Starka w ciagu 24 godzin aby usunac wszel¬ kie slady wody.Do tej mieszaniny wkrapla sie 35,5 g (0,17 mola)7 124 029 8 chlonku 2,3-dwuchlorobenzoilu w 130 ml ksylenu osuszonego sodem. Calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 72 godzin. Ochlodzona mieszanine saczy sie a substancje stala dobrze przemywa sie 200 ml ksylenu osuszonego sodem. Przesacz i przemywki laczy sie i odparowuje pod próznia otrzymujac olej. Wydajnosc 32 g ,(94°/o). 3,5-dwuamino-6-(2,3-dwuchlorofenylo)-l,2,3-tria- zyna.Do zawiesiny 81,67 g (0,6 mola) wodoroweglanu aminoguanidyny, potraktowanej 400 ml 8N wod¬ nego roztworu kwasu azotowego w temperaturze okolo 25°C, mieszajac, wkrapla sie 32 g (0,16 mo¬ la) roztworu cyjanku 2,3-dwuchlorobenzoilu w 80 ml dwumetylosulfotlenku. Calosc miesza sie w cia¬ gu 3 godzin i pozostawia w temperaturze poko¬ jowej na 7 dni. Ochlodzona mieszanine miesza sie i doprowadza do odczynu zasadowego dodajac 400 ml 0,880 wodnego roztworu amoniaku w tem¬ peraturze 20°C, po czym miesza w ciagu 30 mi¬ nut chlodzac lodem, saczy a otrzymana substan¬ cje stala dokladnie przemywa sie woda i suszy pod próznia.Otrzymana substancje stala dodaje sie do 10% roztworu pastylek wodorotlenku potasowego w 400 ml metanolu a roztwór ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Po ochlodzeniu roztwór odparowuje sie pod próznia, traktuje 800 ml wody z lodem, miesza w ciagu 30 minut i saczy. Pozostalosc su¬ szy sie i rekrystalizuje z izopropanolu otrzymu¬ jac 3,5-dwuamino-6^2,3-dwuchlorofenylo)-l,2,4- -triazyne. Wydajnosc 6,8 g <15,6«/o). Temperatura topnienia 216—218°C {nie skorygowana).Przyklad II. Sposobem analogicznym jak w przykladzie I wytwarza sie zwiazki o wzorach 5 i 6 przedstawione w tablicach li 2.Tabela 1 Zwiazki o wzorze 5 R | 2,5-Cl2 | 2-C1, 4-Br 1 2-C1, 5-Br | 2-CFt 1 2-C1, 6-F | 2-CH, 2-Br 2-1 " 2-Br, 5-C1 Temperatura topnienia {nie skorygowana) °C 228—230 22S—225 238—240 177—178 226—228 181—183 204^-207 219—222 255—256 Wydajnosc i (z kwasu) ' 2 6 2 , 0,4 14,5 25 34 7 1,2 Przyklad III. Wytwarzanie 3,5-dwuamino- -6-(2,3,5-trójchlorofenylo)-l,2,4-triazyny.Kwas_ 2,3,5-trójchlorobenzoesowy.Do 270 ml stezonego kwasu siakowego, miesza¬ jac w atmosferze azotu, dodaje sie porcjami 37,0 g Tabela 2 Zwiazki o wzorze 6 R 1 H | 2-CH8 3-C1 Temperatura topnienia (nie skorygowana) °C 215—216 131—134 285—286 Wydajnosc (z kwasu) 7,5 0,3 1,0 15 (0,54 mola) sproszkowanego azotynu sodowego. Nie dopuszcza sie aby temperatura mieszaniny wzro¬ sla powyzej 70°. Rozpuszcza sie 100 g (0,45 mola) kwasu 3-amino-2,5-dwuchlorobenzoesowego w 1200 ml goracego kwasu octowego (lodowatego) a otrzy- 10 many roiztwór szybko chlodzi sie do temperatury pokojowej i wkrapla do ochlodzonej przygotowanej mieszaniny zawierajacej kwas azotawy, mieszajac tak aby temperatura wewnatrz nie wzrosla powy¬ zej 30°. Otrzymany roztwór pozostawia sie w tern¬ ie peraturze pokojowej na 2 godziny a potem powoli wkrapla do roztworu 97 g (0,97 mola) chlorku miedziawego w 970 ml stezonego kwasu chloro¬ wodorowego, mieszaj.ac. Otrzymana mieszanine miesza sie az do ustania wywiazywania azotu i po- *° zostawia na noc. Substancje stala odsacza sie, dobrze przemywa woda i suszy pod próznia. Wy¬ dajnosc 90,1 g (89°/o). Temperatura topnienia 164—165°C (nie skorygowana).Chlorek 2,3,5-trójchlorobenzoilu.Mieszanine 90 g (0,4 mola) kwasu 2,3,5-trójchlo- robenzoesowego i 1 ml dwumetyloformamidu w 200 ml chlorku tionylu ogrzewa sie w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Ochlodzony roztwór odparowuje sie pod • próznia a pozostalosc destyluje sie w atmosferze azotu. Wydajnosc 892, g {90°/o). Temperatura wrze¬ nia 158—160°C pod cisnieniem 4000 Pa.Cyjanek 2,3,5-trójchlorobenzoilu. 45 Mieszanine 89 g (0,9 mola) cyjanku miedziawego, 150,5 g (0,9 mola) jodku potasowego i 800 ml ksy¬ lenu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w atmo¬ sferze azotu pod chlodnica zwrotna z nasadka Deana-Starka w ciagu 24 godzin. 90 Do otrzymanej zawiesiny dodaje sie roztwór 89 g (0,36 mola) chlorku 2,3,5-trójchlorobenzoilu w 100 ml ksylenu osuszonego sodem. Calosc mie¬ sza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 72 godzin. Ochlodzona mieszanine saczy sie a substancje stala dobrze przemywa 200 ml ksylenu osuszonego sodem. Przesacz i prze- 'mywiki laczy sie i odparowuje pod próznia otrzy¬ mujac olej. Wydajnosc 76 g (96%). to 3,5-dwuaimino-6-(2,3,5-trójchlorofenylo)-l,2,4-tria- zyna.Do zawiesiny 65,76 g (0,32 mola) wodoroweglanu aminoguanidyny, potraktowanej 560 ml 8N roztwo¬ ru kwasu azotowego, mieszajac, wikrapla sie róz- M twór 38,5 g (0,16 mola) cyjanku 2,3,5-trójchloro-124 <8» benzoilu w 80 ml dwumetylosulfoUenku. Calosc miesza sie w ciagu 3 godzin i pozostawia w tem¬ peraturze pokojowej na 21 dni. Substancje stala odsacza sie, przemywa 2 X IW) ml wody i suszy pod próznia. Zawiesine suchej substancji stalej w 5 10% roztworze pastylek wodorotlenku potasowego w 320 ml metanolu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, mieszanine chlodzi sie i odparowuje pod próznia.Pozostalosc traktuje sie 200 ml wody z lodem, W a substancje stala odsacza sie i suszy pod próz- . nia. Te sucha substancje umieszcza sie na górze kolumny o srednicy 25 mim, zawierajacej 200 g zelu krzemionkowego MFC, i eluuje roztworem octan etylu (metanol) kwas octowy (90 :2,5 :2,5). 15 Frakcje 53 do 80 (900 kropli na fraikcje) zbiera sie, laczy i odparowuje pod próznia. Otrzymana substancje stala rekrystalizuje sie z izopropanolu otrzymujac 3,5-dwuamino-6-(2,3,5-trójchlorofenylo)- -triazyne.; Wydajnosc 0,77 g (1,6%). Temperatura «0 topnienia 232—235°C (nie skorygowana).Przyklad IV. Wytwarzanie 5-acetamido-3- -amiino-6-(2,3-dwuchlorofenylo)-l,2,3-triazyny.Roztwór 2 mg (8 mmoli) 3,5-dwuamino-6-(2,3- -dwuchlorofenylo)-l,2,4-triazyny i 10 ml bezwod- 25 nika octowego miesza sie w temperaturze wrze¬ nia .pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Roz¬ twór chlodzi sie i odparowuje pod próznia. Pozo¬ stalosc traktuje sie 100 ml 0.880 wodnego roztworu amoniaku i miesza w ciagu 2 godzin. Substancje M stala oddziela sie przez odsaczenie, suszy i rekry¬ stalizuje z izopropanolu otrzymujac 5-acetamido-3- -amino-6-(2,3-dwuchlorofenylo)-lJ2,4-triazyne. Wy¬ dajnosc 1 mg (42°/e). Temperatura topnienia 250— —252°C (nie skorygowana). *• Przyklad V. Wyifcwarzanie szczawianu 3-ami- no-6-<2,3-dwuchlorofenylo)-5-dwumetylo-aminome- tylenoamino-1,2,4-triazyny.Do mieszaniny 1 g (4 mimole) 3,5-dwuamino-6- -(2,3-dwuchlorofeny'lo)-l,2,4-triazyny w 20 ml su¬ chego dwumetyloforanamidu w atmosferze azotu, mieszajac, wkrapla sie 1 ml dwumetylowego ace¬ talu dwumetyloformamidu. Calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze 120°C w ciagu 2 godzin a otrzymany roztwór chlodzi sie i odparowuje pod próznia. Uzyskany' olej przemywa sie raz 20 ml wody i rozpuszcza w roztworze 1 mg kwasu ¦szczawiowego w 20 ml metanolu. Po dodaniu 100 ml eteru olej powoli krystalizuje. Pozostalosc ^ rekryistalizuje sie z wodnego roztworu izopropa¬ nolu otrzymujac szczawian 3-amino-6-(2,3-dwuchlo- rofenylo)-5-dwumetyknaminometylenoamino-1,2,4- -triazyny. Wydajnosc 0,19 mg (14%). Temperatura topnienia 172—175°C z rozkladem (nie skorygo- w wana).Przyklad VI. Dzialanie farmakologiczne zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku.Dzialanie przeciwdnga/wkowe zwiazków wytwa- w rzanych sposobem wedlug wynalazku okreslono na podstawie testu maksymalnego wstrzasu elektry¬ cznego (MES) opisanego przez L. A. Woodbury'ego i V. D. Dayenporfa, Arch. Int. Pharmacodyn., 02, 97 (1952). Wyniki przedstawiono w tabelach 3 i 4. •• 10 Tabela 3 Dzialanie zwiazków o wzorze 7 R I ,23-Cl2 2,5-Clj 2-CH, 2-C1, 4-Br 2-C1, 5-Br 2-CFs 2-C1, 6-F 2,3,5-Cls 2-Br 2-1 2-Br, 5-C1 2,3-Cl2 2,3-Cl2 R' NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 NH2 ttH2 NH2 NHCOCHs N=CHN(CH,)2 ED50, MES myszy, ' tmg/kg, p.o. 2,4 , , 3,3 15,0 12,8 6,0 20,0 12,2 0,65 8,5 11,8 4,6 5 5 Tab e 1 a 4 Dzialanie zwiazków o wzorze 6 R H 2-CH, 3-C1 ED5o, MES myszy, mg/kg, p.o. 2,9 16,5 6,5 Wskaznik LD50 (wyrazony w mk/kg, per os) dla 3,5-dwuamino-6-(2,3-dwuchlorofenylo)-ll,2,4-triazyny i 3,5-dwuamino-6-(2,5^dwuchlorofenylo)-l,2,4-triazy- ny okreslono w testach na myszach i szczurach.Wskaznik LD50 oznacza dawlke, po której 50% zwierzat przezylo 10 dni po podaniu badanego zwiaaku. Wyniki przedstawiono w tablicy 5.Tabela 5 Dzialanie zwiazków o wzorze 7 1 R 2,3-Cl2 2,5-Cl2 R' NH2 NH2 Myszy 250 708 Szczury 640 1 640 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4- -triazyny o wzorze 3, w którym R6 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometylowy, R7 ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometylowy albo R6 i R7 tworza grupe —CH=CH—CH=CH— ewen¬ tualnie podstawiona atomem chlorowca, rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla lub trójfluoro-124 029 li metylowym, R8 oznacza atom wodoru, bromu, jodu, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub trój- fluoroimetylowy, R9 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometylowy, R10 oznacza atom wodoru lub fluoru lub rodnik metylowy a R11 oznacza gru¬ pe aminowa, acyloaiminowa o 1—10 atomach wegla lub dwuipodstawiona grupe aminometylenoamino- wa, przy czym co najwyzej tylko dwa sposród podstawników R7—R10 sa inne niz atomy wodoru a co najmniej jeden z podstawników R7—R10 jest ;nny niz atom wodoru gdy R6 oznacza atom chlo- 10 12 ru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamien¬ ny tym, ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym R6—R10 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie podstawia sie grupe aminowa sasia¬ dujaca z pierscieniem fenylowym otrzymujac gru¬ pe R11 okreslona powyzej lecz inna niz grupa ami¬ nowa. 2. Sposób wedlug zastrz. cyklizacje prowadzi sie w alkanolu o mach wegla. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w obecnosci mocnej zasady. 1, znamienny tym, ze 1^ ato- c N-N X=AY Wzór 1 n/H2 ^ R4 R3 R11R10 r9 Wzór 2 HH^^K^R8 n=n =<- R6 R7 NH K\ P NNH-CNH, Wzór 3 R"-0-CCN Wzór 4 Wzór ? WZGraf. Z-d 2 — 601/84 — 80 + 16 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Claims (3)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,2,4- -triazyny o wzorze 3, w którym R6 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometylowy, R7 ozna¬ cza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometylowy albo R6 i R7 tworza grupe —CH=CH—CH=CH— ewen¬ tualnie podstawiona atomem chlorowca, rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla lub trójfluoro-124 029 li metylowym, R8 oznacza atom wodoru, bromu, jodu, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub trój- fluoroimetylowy, R9 oznacza atom wodoru lub chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub trójfluorometylowy, R10 oznacza atom wodoru lub fluoru lub rodnik metylowy a R11 oznacza gru¬ pe aminowa, acyloaiminowa o 1—10 atomach wegla lub dwuipodstawiona grupe aminometylenoamino- wa, przy czym co najwyzej tylko dwa sposród podstawników R7—R10 sa inne niz atomy wodoru a co najmniej jeden z podstawników R7—R10 jest ;nny niz atom wodoru gdy R6 oznacza atom chlo- 10 12 ru, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamien¬ ny tym, ze cyklizuje sie zwiazek o wzorze 4, w którym R6—R10 maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie podstawia sie grupe aminowa sasia¬ dujaca z pierscieniem fenylowym otrzymujac gru¬ pe R11 okreslona powyzej lecz inna niz grupa ami¬ nowa.
2. Sposób wedlug zastrz. cyklizacje prowadzi sie w alkanolu o mach wegla.
3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze cyklizacje prowadzi sie w obecnosci mocnej zasady. 1, znamienny tym, ze 1^ ato- c N-N X=AY Wzór 1 n/H2 ^ R4 R3 R11R10 r9 Wzór 2 HH^^K^R8 n=n =<- R6 R7 NH K\ P NNH-CNH, Wzór 3 R"-0-CCN Wzór 4 Wzór ? WZGraf. Z-d 2 — 601/84 — 80 + 16 Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7919257 | 1979-06-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL224633A1 PL224633A1 (pl) | 1981-02-13 |
| PL124029B1 true PL124029B1 (en) | 1982-12-31 |
Family
ID=10505597
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980224633A PL124029B1 (en) | 1979-06-01 | 1980-05-30 | Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-triazine |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4486354A (pl) |
| EP (2) | EP0059987B1 (pl) |
| JP (2) | JPS5625169A (pl) |
| AR (1) | AR227521A1 (pl) |
| AT (1) | AT370097B (pl) |
| AU (2) | AU530999B2 (pl) |
| BG (1) | BG60427B2 (pl) |
| CA (1) | CA1112643A (pl) |
| CS (1) | CS234018B2 (pl) |
| CZ (1) | CZ384891A3 (pl) |
| DD (1) | DD151309A5 (pl) |
| DK (1) | DK153787C (pl) |
| ES (1) | ES8104993A1 (pl) |
| FI (1) | FI67844C (pl) |
| GE (1) | GEP19960470B (pl) |
| GR (1) | GR68380B (pl) |
| HU (1) | HU182086B (pl) |
| IE (1) | IE49823B1 (pl) |
| IL (1) | IL60201A (pl) |
| IT (1) | IT1147087B (pl) |
| MX (1) | MX9202962A (pl) |
| MY (1) | MY8500062A (pl) |
| NL (1) | NL950007I2 (pl) |
| NZ (1) | NZ193890A (pl) |
| PL (1) | PL124029B1 (pl) |
| SU (1) | SU1055331A3 (pl) |
| UA (1) | UA5576A1 (pl) |
| YU (1) | YU145680A (pl) |
| ZA (1) | ZA803250B (pl) |
| ZW (1) | ZW12980A1 (pl) |
Families Citing this family (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0086502B1 (en) * | 1979-08-16 | 1987-03-25 | The Wellcome Foundation Limited | Substituted aromatic triazines |
| GB8328757D0 (en) * | 1983-10-27 | 1983-11-30 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| DE3600891A1 (de) * | 1986-01-15 | 1987-07-16 | Bayer Ag | 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel |
| GB8613183D0 (en) * | 1986-05-30 | 1986-07-02 | Wellcome Found | Triazine salt |
| US4972496A (en) * | 1986-07-25 | 1990-11-20 | Grid Systems Corporation | Handwritten keyboardless entry computer system |
| FI895821A0 (fi) | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
| US5136080A (en) * | 1989-12-04 | 1992-08-04 | Burroughs Wellcome Co. | Nitrile compounds |
| GB9012312D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
| GB9012311D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
| GB9124807D0 (en) * | 1991-11-22 | 1992-01-15 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
| US5629016A (en) * | 1991-01-30 | 1997-05-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| NL9220009A (nl) * | 1991-01-30 | 1993-11-01 | Wellcome Found | In water-dispergeerbare tabletten. |
| GB9203483D0 (en) * | 1992-02-19 | 1992-04-08 | Wellcome Found | Anti-inflammatory compounds |
| WO1993025207A1 (en) * | 1992-06-12 | 1993-12-23 | The Wellcome Foundation Limited | Use of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine isethionate for the treatment and prevention of dependence, tolerance and sensitization of drugs |
| GB9215908D0 (en) * | 1992-07-27 | 1992-09-09 | Wellcome Found | Water dispersible tablets |
| FR2699077B1 (fr) * | 1992-12-16 | 1995-01-13 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes. |
| US6133299A (en) * | 1993-02-25 | 2000-10-17 | Warner-Lambert Company | Methods for treating neurodegenerative diseases and disorders using N-(2,6-disubstituted aromatic)-N'-pyridinyl ureas and other anticonvulsant compounds |
| GB9305693D0 (en) * | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Wellcome Found | Therapeutic triazine compounds and use |
| US5866597A (en) * | 1993-03-19 | 1999-02-02 | Glaxo Wellcome Inc. | Use of triazine compounds for the treatment of memory and learning disorders |
| GB9305692D0 (en) * | 1993-03-19 | 1993-05-05 | Wellcome Found | Therapeutic triazine compounds and use |
| US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| GB9317146D0 (en) * | 1993-08-18 | 1993-10-06 | Wellcome Found | Therapeutic combinations |
| GB9424766D0 (en) * | 1994-12-07 | 1995-02-08 | Wellcome Found | Pharmaceutical composition |
| WO1996020934A1 (en) * | 1994-12-30 | 1996-07-11 | The Wellcome Foundation Limited | Process for the preparation of lamotrigine |
| GB9426448D0 (en) * | 1994-12-30 | 1995-03-01 | Wellcome Found | Process |
| GB9512854D0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-08-23 | Wellcome Found | Novel formulation |
| GB9518027D0 (en) * | 1995-09-05 | 1995-11-08 | Wellcome Found | Pharmacologically active compound |
| FR2741879A1 (fr) * | 1995-12-05 | 1997-06-06 | Esteve Labor Dr | Derives de fluorophenyl-triazines et pyrimidines, leur preparation et leur application en tant que medicament |
| US6202491B1 (en) | 1997-07-22 | 2001-03-20 | Skf Condition Monitoring, Inc. | Digital vibration coupling stud |
| GB9726987D0 (en) | 1997-12-22 | 1998-02-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| US6124500A (en) * | 1998-03-09 | 2000-09-26 | Rohm And Haas Company | Process for synthesizing benzoic acids |
| GB9812413D0 (en) | 1998-06-10 | 1998-08-05 | Glaxo Group Ltd | Compound and its use |
| CA2334937C (en) * | 1998-12-14 | 2004-09-21 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for the preparation of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
| US20020055177A1 (en) * | 1999-03-10 | 2002-05-09 | Glaxo Wellcome Inc. | Compound and its use |
| GB9907965D0 (en) | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
| EP1169060B1 (en) * | 1999-04-09 | 2005-08-31 | Euro-Celtique S.A. | Sodium channel blocker compositions and the use thereof |
| US6639072B1 (en) | 2000-01-03 | 2003-10-28 | Rpg Life Sciences Limited | Process for the preparation of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine, commonly known as lamotrigine |
| IL134730A (en) * | 2000-02-25 | 2003-10-31 | Chemagis Ltd | Process for preparing substituted benzoyl cyanide amidinohydrazones |
| AP2001002360A0 (en) | 2000-11-30 | 2001-12-31 | Pfizer Prod Inc | Combination of gaba agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors. |
| AU2002215160A1 (en) | 2000-11-30 | 2002-06-11 | Pfizer Products Inc. | Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors |
| CA2439468A1 (en) * | 2001-02-27 | 2002-09-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | New crystal forms of lamotrigine and processes for their preparations |
| JP4350508B2 (ja) * | 2001-09-03 | 2009-10-21 | ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー | ガバペンチンまたはその類似体とα−アミノアミドとを含む薬剤組成物およびその鎮痛用途 |
| CA2366521C (en) | 2001-12-24 | 2007-03-06 | Brantford Chemicals Inc. | A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines |
| AU2003217676B2 (en) | 2002-02-22 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| EP1496864B1 (en) * | 2002-04-23 | 2007-03-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pharmaceutical composition containing lamotrigine particles of defined morphology |
| US8637512B2 (en) | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
| HU225667B1 (en) | 2002-09-20 | 2007-05-29 | Richter Gedeon Nyrt | Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine |
| ES2209639B1 (es) | 2002-10-31 | 2005-08-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio. |
| US7521553B2 (en) * | 2003-03-17 | 2009-04-21 | Hetero Drugs Limited | Crystalline forms of lamotrigine |
| AU2003230193A1 (en) | 2003-03-27 | 2004-10-18 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of candesartan cilexetil |
| JP2006528676A (ja) | 2003-05-16 | 2006-12-21 | ファイザー・プロダクツ・インク | 非定形型抗精神病薬と、ｇａｂａ調節薬及び／又は抗痙攣薬の治療上の組合せ |
| WO2004103340A1 (en) * | 2003-05-20 | 2004-12-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Water dispersible tablets of lamotrigine |
| GB2395483A (en) * | 2003-07-03 | 2004-05-26 | Jubilant Organosys Ltd | Crystalline lamotrigine and its monohydrate |
| EP1691811B1 (en) | 2003-12-11 | 2014-07-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| JP2007537151A (ja) * | 2004-01-29 | 2007-12-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | γ−アミノ酪酸モジュレータと５−ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せ |
| EP1737473A4 (en) * | 2004-04-19 | 2009-08-26 | Noven Therapeutics Llc | COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF |
| BRPI0515154A (pt) * | 2004-09-10 | 2008-07-08 | Newron Pharm Spa | uso de (halobenzilóxi)benzilamino-propanamidas para a fabricação de medicamentos ativos, compostos e composição farmacêutica |
| US7851498B2 (en) * | 2005-09-23 | 2010-12-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators |
| US7825151B2 (en) * | 2005-09-23 | 2010-11-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators |
| DK1937259T3 (da) * | 2005-09-23 | 2012-02-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hexahydro-cycloheptapyrazol-cannabinoid-modulatorer |
| KR20080050511A (ko) | 2005-09-23 | 2008-06-05 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 테트라하이드로-사이클로펜틸 피라졸 카나비노이드모듈레이터 |
| US8378117B2 (en) * | 2005-09-23 | 2013-02-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators |
| US8378096B2 (en) * | 2005-09-23 | 2013-02-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators |
| US20070117858A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-24 | Mingde Xia | Substituted 5-heteroaryl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators |
| WO2007092456A2 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-16 | Rolls-Royce Corporation | Gas turbine engine fuel system with fuel metering valve |
| WO2007095513A1 (en) * | 2006-02-14 | 2007-08-23 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Tetrahydr0-2h-indaz0le derivatives for use as cannabinoid modulators |
| US8012957B2 (en) * | 2006-03-27 | 2011-09-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene cannabinoid modulators |
| US20070254911A1 (en) * | 2006-03-27 | 2007-11-01 | Mingde Xia | Tetrahydro-Pyrazolo[3,4-c]Pyridine Cannabinoid Modulators |
| WO2007122638A2 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-01 | Ratnamani Bio-Chemicals & Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | An improved process for preparation of lamotrigine intermediates |
| WO2007138075A1 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Calaire Chimie Sas | Method for preparing lamotrigine and its intermediate 2,3-dichlorobenzoyl chloride |
| GB0613836D0 (en) * | 2006-07-13 | 2006-08-23 | Univ Greenwich | New medical use of triazine derivatives |
| US20120142919A1 (en) | 2006-08-02 | 2012-06-07 | Medichem, S.A. | Method for synthesizing lamotrigine |
| CN101506178A (zh) * | 2006-08-14 | 2009-08-12 | 隆沙有限公司 | 制备拉莫三嗪的方法 |
| EP2129381A1 (en) | 2007-01-24 | 2009-12-09 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions comprising 3, 5-diamin0-6- (2, 3-dichl0phenyl) -l, 2, 4-triazine or r (-) -2, 4-diamino-5- (2, 3-dichlorophenyl) -6-fluoromethyl pyrimidine and an nk1 |
| US7943653B2 (en) * | 2007-08-13 | 2011-05-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators |
| US20090076010A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lamotrigine |
| WO2009061513A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Thar Pharmaceuticals | Crystalline forms of lamotrigine |
| GB0800741D0 (en) * | 2008-01-16 | 2008-02-20 | Univ Greenwich | Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers |
| US20100190752A1 (en) * | 2008-09-05 | 2010-07-29 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Combination |
| KR101799113B1 (ko) | 2009-05-13 | 2017-11-17 | 넥타르 테라퓨틱스 | 올리고머를 함유하는 치환된 방향족 트리아진 화합물 |
| EP2263657B1 (en) | 2009-05-20 | 2013-07-17 | Ranbaxy Laboratories Limited | Controlled release lamotrigine formulations |
| GB2471729A (en) | 2009-07-08 | 2011-01-12 | Univ Greenwich | 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers |
| GB2471713A (en) * | 2009-07-08 | 2011-01-12 | Univ Greenwich | 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers |
| US20110052686A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Modified release lamotrigine tablets |
| GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
| WO2013183985A1 (en) | 2012-06-05 | 2013-12-12 | Erasmus University Medical Center Rotterdam | Method of treating cognitive impairment and compounds for use therein |
| WO2015092819A2 (en) * | 2013-12-21 | 2015-06-25 | Nektar Therapeutics (India) Pvt. Ltd. | Derivatives of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin-5- amine |
| CA3021424C (en) | 2015-06-12 | 2023-03-21 | University Of Greenwich | Triazine derivatives as interferon-gamma inhibitors |
| PT3554490T (pt) | 2016-12-16 | 2022-03-17 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Combinação farmacêutica compreendendo um bloqueador de canais de cálcio de tipo t |
| TWI826531B (zh) | 2018-09-21 | 2023-12-21 | 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 | 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB759014A (en) * | 1952-02-26 | 1956-10-10 | Wellcome Found | Improvements in triazines and their manufacture |
| AT190941B (de) * | 1954-09-22 | 1957-07-25 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer Guanylhydrazone |
| US2952677A (en) * | 1956-10-01 | 1960-09-13 | Ici Ltd | Aminoguanadine compounds |
| BE663481A (pl) * | 1964-05-05 | |||
| FR7689M (pl) * | 1967-10-12 | 1970-02-16 | ||
| GB1223491A (en) * | 1967-10-13 | 1971-02-24 | American Home Prod | Guanidines |
| US3637688A (en) * | 1970-01-09 | 1972-01-25 | American Home Prod | 6-(fluoro and trifluoromethyl phenyl)-3 5-diamino - 1 2 4 - triazines and substituted - 6 - phenylalkyl-3,5-diamino-1 2 4-triazines |
| EP0086502B1 (en) * | 1979-08-16 | 1987-03-25 | The Wellcome Foundation Limited | Substituted aromatic triazines |
-
1980
- 1980-05-30 EP EP82102293A patent/EP0059987B1/en not_active Expired
- 1980-05-30 NZ NZ193890A patent/NZ193890A/en unknown
- 1980-05-30 DK DK233880A patent/DK153787C/da active
- 1980-05-30 AR AR281263A patent/AR227521A1/es active
- 1980-05-30 DD DD80221474A patent/DD151309A5/de unknown
- 1980-05-30 ZW ZW129/80A patent/ZW12980A1/xx unknown
- 1980-05-30 IL IL60201A patent/IL60201A/xx unknown
- 1980-05-30 HU HU801364A patent/HU182086B/hu unknown
- 1980-05-30 PL PL1980224633A patent/PL124029B1/pl unknown
- 1980-05-30 IE IE1126/80A patent/IE49823B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 CA CA353,081A patent/CA1112643A/en not_active Expired
- 1980-05-30 JP JP7158080A patent/JPS5625169A/ja active Granted
- 1980-05-30 ES ES491998A patent/ES8104993A1/es not_active Expired
- 1980-05-30 EP EP80103032A patent/EP0021121B1/en not_active Expired
- 1980-05-30 ZA ZA00803250A patent/ZA803250B/xx unknown
- 1980-05-30 FI FI801758A patent/FI67844C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 IT IT48848/80A patent/IT1147087B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-05-30 AU AU58906/80A patent/AU530999B2/en not_active Expired
- 1980-05-30 GR GR62081A patent/GR68380B/el unknown
- 1980-05-30 CS CS803829A patent/CS234018B2/cs unknown
- 1980-05-30 AT AT0289680A patent/AT370097B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-31 YU YU01456/80A patent/YU145680A/xx unknown
- 1980-06-02 SU SU802932704A patent/SU1055331A3/ru active
- 1980-06-02 UA UA2932704A patent/UA5576A1/uk unknown
-
1981
- 1981-10-05 US US06/308,805 patent/US4486354A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-04-28 AU AU14051/83A patent/AU566870B2/en not_active Expired
-
1984
- 1984-02-27 US US06/583,286 patent/US4602017A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-04 JP JP12137085A patent/JPS6133163A/ja active Granted
- 1985-12-30 MY MY62/85A patent/MY8500062A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-17 CZ CS913848A patent/CZ384891A3/cs unknown
-
1992
- 1992-06-17 MX MX9202962A patent/MX9202962A/es unknown
-
1993
- 1993-07-29 BG BG97992A patent/BG60427B2/bg unknown
-
1994
- 1994-05-16 GE GEAP19941909A patent/GEP19960470B/en unknown
-
1995
- 1995-04-28 NL NL950007C patent/NL950007I2/nl unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL124029B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,2,4-triazine | |
| FI73682B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiviralt 9-(1,3-dihydroxi-2-propoximetyl)guanin samt mellanprodukt. | |
| CA1286670C (en) | Triazine salt | |
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| JPH0316344B2 (pl) | ||
| US4501745A (en) | Anxiolytic imidazo[1,2-a]pyridine derivatives | |
| US4649139A (en) | 1,2,4-triazines | |
| US5925755A (en) | Process for the preparation of lamotrigine | |
| AU608316B2 (en) | New bicyclic compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4560687A (en) | Substituted aromatic compounds | |
| US4208520A (en) | 7-(Substituted)-7H-pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamines | |
| DK169818B1 (da) | Ergolinderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, samt farmaceutisk præparat indeholdende disse | |
| EP0086502B1 (en) | Substituted aromatic triazines | |
| US5208242A (en) | 5-substituted-4-phenyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives | |
| EP0224121A2 (en) | 7-[4-amino-piperazinyl]- or 7-[4-chloro-piperazinyl]quinolinone derivatives, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP1057829A1 (en) | Novel compounds and pharmaceutical compositions containing the same | |
| EP0244352A2 (en) | Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives | |
| CA1133938A (en) | Substituted aromatic compounds | |
| US4233445A (en) | 7-(Substituted)-7H-pyrrolo[3.2-F]-quinazoline-1,3-diamines | |
| NZ253753A (en) | Triazene derivatives of pyrimidine and pharmaceutical compositions | |
| US3984560A (en) | Composition for and method of treating disease caused by protozon | |
| US3892860A (en) | 4,6-Diaryl-pyrimidin-2(1H)-ones as sleep-inducers | |
| KR810001651B1 (ko) | 7-(치환된)-7H-피롤로[3, 2-f]퀴나졸린-1, 3-디아민 유도체의 제조방법 | |
| PL140529B1 (en) | Method of obtaining novel derivativescompounds of pyrido/2,1-b/quinazoline | |
| JPH0625113B2 (ja) | Ｎ‐（２，６‐ジ置換芳香族）‐ｎ′‐ピリジニル尿素 |