CS234018B2

CS234018B2 - Method of 3,5-diammino-6-1,2,4-triazine derivatives making

Info

Publication number: CS234018B2
Application number: CS803829A
Authority: CS
Inventors: Martin G Baxter; Albert R Elphick; Alistair A Miller; David A Sawyer
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1979-06-01
Filing date: 1980-05-30
Publication date: 1985-03-14
Also published as: EP0059987B1; UA5576A1; GR68380B; IT8048848A0; DD151309A5; HU182086B; NL950007I2; MY8500062A; DK233880A; EP0021121B1; ZA803250B; CA1112643A; NL950007I1; GEP19960470B; DK153787B; JPH0144706B2; EP0021121A1; IE49823B1; ZW12980A1; AU5890680A

Description

US patent č. 3 637 688 uvádí sloučeniny obecného vzorce II

v němž

R₁ představuje vodík nebo fluor a

R², R^ a .R^ představují vodík, fluor nebo trifluormethyl za podmínky, že alespoň jeden

3 4 substituent z R , R , R a R představuje fluor nebo trifluormethyl, přičemž tyto sloučeniny jsou využitelné při léčení malárie.

V Reesově článku, o které je zmínka výše, se uvádí, že 4-trifluormethylfenylsloučenina obecného vzorce II, kde R² = R¹ = R^ = R^ * H je méně toxická, než chlorfenyl sloučeniny, přičemž je stále účinná vůči malárii. Ostatní fluorsloučeniny a trifluormethylsloučeniny, které jsou uváděny v tomto článku, jsou podstatně méně aktivní, než 4-trifluormethylfenylsloučenina.

Rosenburg a Bottiroli Proč. Soc. exp. Blol·, 1964, 115, 410 popsali sérii zkoušek, ve kterých byly tři antimalarické prostředky, chinakrin, chlorochin a hydroxychlorochin testovaný jako antikonvulsiva. Jenom hydroxychlorochin měl výhodný profil aktivity.

Nyní bylo zjištěno, že skupina nových sloučenin, 3,5-diamino-6-(fenyl)-1,2,4-triazinů, je aktivní při léčení onemocnění centrální nervové soustavy, jako jsou psychiatrická neurologická onemocnění a tyto sloučeniny jsou zvláši výhodné jako antikonvulsiva, například při léčení epilepsie. Dále se má zato, že tyto triaziny ve vhodných therapeutických dávkách nepůsobí depresivně a jsou tudíž výhodné ve srovnání s depresivně působícími antiepileptiky, jako je fenobarbiton.

Předmětem vynálezu je způsob výroby derivátů 3,5-diamino-6-fenyl-1,2,4-triazinu obecného vzorce III

R¹¹ h₂n-</

N=N

(lil) v němž

R⁶ R⁷ R⁶ a R⁷ R⁸ R⁹ R¹⁰ R^{1 1}

představuje chlor, brom, jod, methyl nebo trifluormethyl, představuje vodík, chlor>nebo brom nebo tvoří skupinu -CH=CH-CH=CH-, představuje vodík nebo brom, představuje vodík, chlor nebo brom, představuje vodík, methyl nebo fluor a představuje aminoskupinu, acetamidoskupinu nebo

dimethylaminomethylethylenaminoskupinu za podmínky, že nejvýše dva ze substituentů R? až Rⁱ⁰ jsou jiné než vodík a že substituenty R? až R¹⁰ nejsou všechny vodíky, když R^b je chlor, nebo jeho adiční soli s kyselinou, jehož podstata spočívá v tom, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV (^V)

v n Snž ^κ° až Η^1ΰ mají v tomto bodě uvedený význam, načež se případně substituuje aminoskupina substituentu ^r11 к převeNní substituentu ^r11 . na acetamidoskupinu ne^bo dimethyleminomethylenaminoskupinu.

Výhodným provedením je způsob .výroby 3,5-diamino-6-fenyl-1,2,4-triazinu obecného vzorce III, v němž ^r6 představuje chlor, brom, jod, methyl nebo'trifluoímethyl,

9

R· a R představuje vodík, chlor nebo brom, ^r8 představuje vodík nebo brom, r'° představuje vodík nebo fluor a r' 1 představuje aminoskupinu,

10 za podmínky, že nejvýše jeden ze substituentů R ¹ až R je jiný než vodík, a že tuenty R? až r'0 nejsou . všechny vodíky, když r8 představuje clhLor, nebo jeho adiční soli s kyselinou. Výhodně se cyklzuje složenina o^becn^ého vzorce I^V, ^kde su^bstituent^{y r8}a ^r10 mají vý^še uve^dený význam. Cy^ylizace se výhodně provádí v al^kanolu s 1 až 4 atomy uhlíku, případně i v přítomno ti silné zásady.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce III jsou ' 3,5- di amino- ⁶- (2,3- di c^o r^f enyl) -1,2,4- trⁱ azⁱn

3,5- diamino-k·^, 5-dicЮ.ooffeolL) 112,4-triazin

3,5- di amino-6-(4-brom-2-chlo rfenyl)-1,2,4-triazin

3,5- diamino-ó-^ 5-Srom-2--hlooffenlL) 112,4-tri azin

3, ^-diE^i-no--- (2,3,5-trichLorf enyl) - 12,4-triazin

3,5- diamino--- (2-c)h.or-6-fluorfenolL- 12,4-triazin ,

3,5- di amino-6-(2-íeehylfenyl)-12,4-tri azin

3.5- diamino-6- (2-trifluorieehylleeolL) 1 »2,4-triazin

3.5- diamino- 6- (2-bromfenyl)-1,2,4-triazin

3.5- diamino-6- ( 2- jo df enyl) -12,4-triazin

3, 5-diamino--- (2-Srom-!---hloorfeolL) 12,4-triazin

3.5- diaminco-^ 1-nnafyD-1 ,2,4-triazin . 5-acet^g^^d^-3-am.n(^-6- (2,3-dic^h.orfenolL) 1,2,4-triazin

3- amino- 6- (2,3-dichlorfnny)-5 5-íiettУyaшi0ooíethll enamino-1,2,4-triazin

3.5- diamino—6— ( 1-naftyL) 1,2, 4-triazin

3.5- diaminno-6-3-_chioir1-naatyl) 1,2,4-triazin.

Předložený vynález také ' uvádí první praktické lékařské ' vyžití sloučenin obecného vzorce III, které byly dříve definovány. Výhodně je lze využít pro léčení onemocnění centrální nervové soustavy, a to zejména epilepsie i lidí. Předložený vynález také zajištuje farmaceutické směsi obsahužjcí sloučeninu obecného vzorce III ve směsi s ceuticky vhodným nosičem. Vhodné adiční soli sloučeniny obecného vzorce III s kyselinmi obsahu uí tyto soli vytvořené s organickými a anorganickými kyselinami. Takovéto ediční soli s kyselinami jsou normálně farmaceuticky vhodné. Výhodné soli zahrnuuí soli s kyselinou chlorovodíkovou, sírovou, citrónovou, vinnou, fosforečnou, mléčnou, pyroUro.znovou, octovou, jantarovou, štavelovou, kumarovou, meaeinovou, oxalooctovou, methansulfonovou, p-toluensuioonovou a benzensuLfonovou. ‘

Sloučeniny obecného vzorce III jsou příoomny ve směsích tohoto vynálezu v účinné jednotkové dávkovači formě, to znamená v mnooitvi dostatečném, které je účinné proti onemocněním CNS in vivo.

Fa]maceažicky vhodné nosiče přítomné ve směsích tohoto vynálezu jsou mattriály doporučovan^{é p}ro ^účel^{y p}odávání léků. Mohou to tyt kapd^ nebo tufa matortoty, které jsou jinak inertní nebo lékařsky vhodné a jsou slučitelné s účinnými' složkami.

Tyto farmaceutické směsi mohou tyt podávány orálně nebo parenterálně, mohou tyt používány jako čípky nebo aplikovány lokálně jako mast., krémy nebo prášky. Je však výhodné orální ’ nebo p^j^i^i^1^i^]^i^1o:í podávání těchto směsí.

Pro orální podávání jemné prášky nebo grande obsahují zřeňovací, dls^pergační a/nebo povrchově aktivní prostředky a mohou tyt příoomny v oáppti, ve vodě nebo v sirupu, v kapiích nebo pouzdrech, v suchém stavu v nevodné suspenzi, přičemž suspenzní prostředek mže být v této suspenzi obsažen, nebo v suspenzi ve vodě nebo sirupu. Tam, kde je to žádoucí nebo nutné, mohou být přítomny ochucovací, konzervační, suspenzní, zthužlovtcí nebo emuugační prostředky.

Když se připraví suspenze ve vodě poc^e tohoto vynálezu, bude alespoň jeden takovýto prostředek přítomen.

Pro parenterální podávání mohou být tyto sloučeniny příoomny ve sterilních vodných injekčních roztocích, které mohou obsahovat altitxidtoty nebo ústojná činidla.

Jak bylo uvedeno výše, volná báze nebo její sůl mohou být podávány ve své čisté formě bez jiných aditiv, přičemž v tomto případě jsou kapsle nebo pouzdra výhodným nosičem.

V jiném případě tóiže být aktivní sloučenina přítomna v čisté formě, jako účinná jednotková dávka, například sírována v tabletce nebo podobně.

Jiné sloučeniny, které mohou tyt obsaženy jsou například lékařsky inertní složky, například tuhá nebo kapalná ředidla jako je laktosa, škrob, nebo fosforečnan vápenatý pro tabletky nebo kapple, olivový olej nebo etUyloleát pro měkké kapjJle a voda nebo rostlinný olej pro suspenze nebo emuuze, mazné prostředky jako je talek nebo mtagiesiumstearát, gelov^! prostředky, jako jsou ko^idní jíly, zahušlovací prostředky, jako je tragantová pryskyřice nebo alginát sodný a jiné terapeuticky vhodné přísady jako jsou smááedda, konzervační prostředky a antitxiitnty, které jsou vhodné jako nosiče v těchto s^ž^s^ícU.

Tablety nebo jiné f^ormy podání vytvořené v oddělených jednotkách mohou vhodně obsahovat určité mtoožtví sloučeniny obecného vzorce III, které je účinné v této dávce nebo v jejím násobku, například v jednotkách tlsthužícícU 5 až 500 miligrmů, obvykle kolem 10 až 250 mg.

Farmaceutické směsi tohoto vynálezu se připraví jí smísením sloučeniny obecného vzorce III s farmaceuticky vhodným nosičem. Konvenční farmaceutické excipienty být přimíchány podLe požadavku.

Předložený vynález zajišťuje způsob léčení křečí u savců a zejména epilepsie u lidí podáváním netoxického antikřečově působícího možství sloučeniny obecného vzorce III nebo fcemaceušieky vhodné soli nebo směsi, jak bylo dosud definováno.

Jak bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorce III jsou obecně.výhodné při léčení takovýchto onemocnění orálním podáváním.nebo injekcí. (i. p. nebo s. c·).

Sloučeniny obecného vzorce III se normálně po dávej orálně v dávce od 0,1 mg/kg až 30 вд/kg na den. Rozsah dávky pro dospělé lidi je obvykle od 8 mg do 2 400 mg na . den a výhodně 35 až 1 050 mg na den. Vlivem skutečnnssi, že tyto sloučeniny obecného vzorce III . extrémně dlouho piůsobi, je často výhodné je podávat v počáteční dávce 70 až 2 400 mg první den a pak v nižší dávce 20 až 1 200 mg v následujících dnech.

Cykkizační reakce se normálně provádí zahříváním v rozpouštědle dkanolu s 1 až 4 atomy udíku. Methianol a ethanol jsou zvlášť vhodnými rozpouštědLy pro tuto reakci. Reakce se výhodně provádí v přítomnemoti silné zásady; hydroxid draselný je zvlášť vhodnou zásadou.

Při ^přípravě s^lsu^čeoioy . otecného vzorce ^III _> kde ^r11 je ace^tami^doskupina, se slou^nina o^cného vzorce I-U, v němž ^r11 je eminoskupina, nechá . zreagovat s vhodným reaktivním derivátem kyseliny octové, například s . anhydridem kyseliny, . chloridem kyseliny, aktivovaným esterem nebo samotnou kyselinou v přítomno ti prostředku ve vhodném rozpoučtědle. Tato reakce se provádí způsoby dobře známými odborníldm v oboru.

Zvlášť vhodnými deriváty jsou.anhydrid a hCLsgeoidy. V těchto případech se reakce výhodně provádí v kyselině octové, popřípadě v pyridinu.

Pro.přípravu sloučeniny obecného vzorce III, kde r'' je dimethylcmioomethylencmioo skupina, . se slou^nl^a obecné^ vzorce ^II^I, kde ^r1' je aMnno^joina, necM zrea^govat s mírným.přebytkem vhodného aktivovaného derivátu foímamLdu; který je prekursorem pro dimethylaminomethylaminoskupinu, způsoby dobře známými. odborníkům v oboru. Reakce se vhodně provál v přítomtooti rozpouš^c^a za zvý^šen^é teplsty^, napří^^á mezi ⁵⁰ a^ž 150 °C. Zpracování produktu se normálně uskutečňuje ve vodném pro středí, aby se zajistilo, že požadovaná sloučenina je vytvořena tak, že aminoskšpinc je substituována v poloze 5 fenylového kruhu.

Sloučeniny obecného vzorce IV jsou nové mmziprodukty.

Příprava sloučenin obecného vzorce IV je.cnιCLsgická přípravě . popsané v lieeratuře, to je v US patentu číslo 3 637 688, pro strukturně příbuzné sloučeniny.

Následuuící příklady přípravu sloučenin tohoto vynálezu a jejich aktivity

CNS.

P řík la d-1

Příprava.3,5-Uicaino-6-(2,3·dichhorfenolL-1,2,4-teicziou

2,ChlSebeozOsnzáová kyselina

Roztok 2,3-UicKlse jodbenzenu (37,3 g 0,14 N) v etheru (300 m.) vysušeném sodíkem byl přidáván po kapkách k tříkkám hořčíku (3,65 g, 0,15 mol) a krystalu jodu při zahřívání tak, že se vytvořilo Grignardovo činidlo.

Směs byla míchána a zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, pak ochlazena a převedena po kapkách pod atmosférou dusíku do míchané směsi sodíkem vysušeného etheru (250 ml) obsahujícího pevný oxid uhličitý (asi 100 g). Směs byla míchána po dobu 2 hodin, ponechána přes noc, aby se ohřála na teplotu místnosti a pak upravena ledem (asi 150 g) a 2N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (75 ml) a produkt byl extrahován etherem (200, 100 a 150 ml)· Spojené etherové extrakty byly promyty vodou (2,40 ml) a pak opakovaně extrahovány 2N vodným roztokem hydroxidu sodného (100, 50 a 50 ml). Tyto zásadité roztoky byly spojeny, míchány s aktivním uhlím (3 g) po dobu 10 minut, zfiltrovány a ochlazený filtrát byl okyselen koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (25 ml) při 10 °C. Výsledná tuhá látka byla odfiltrována, promyta vodou (2,20 ml) a vysušena za vakua·

Získalo se 20,76 g (77,6%) sloučeniny, teplota tání 167 až 169 °C (nezpřesněno).

2.3- Dichlorbenzoylchlorid

Směs 2,3-dichlorbenzoové kyseliny (39,4 g, 0,2 M) a thionylchloridu (100 ml).byla pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny· Ochlazený roztok byl odpařen za vakua a oddestilován pod atmosférou dusíku. Získalo se 35,5 g sloučeniny (85 %), teplota varu 146 až 148 °C při tlaku 31 4 133 Pa.

2.3- Čichlorbenžoylkyanid

Směs kyanidu měrného (36,9 g, 0,41 M) jodidu draselného (68,5 g, 0,41 M) a xylenu (400ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku pod Beánovým a Stárkovým odlučovačem po dobu 24 hodin tak, aby se odstranily všechny stopy vody. i

Roztok 2,3-dichlorbenzoylchloridu (35,5 g, 0,17 M) v sodíkem vysušeném xylenu (130 ml) byl po kapkách přidán к výše uvedené směsi suchého kyanidu měrného a xylenu. Výsledná směs byla míchaná a zahřívána pod zpětným chladičem po dalších 72 hodin. Ochlazená směs byla odfiltrována a tuhá látka byla dobře promyta sodíkem vysušeným xylenem (200 ml). Filtrár a roztoky po promytí byly spojeny a odpařeny za vakua, Čímž se získal olej. Získalo se 32 g sloučeniny (94 %). /··..

3»5-И. amino-6-(2,3-di chlo rf enyl) -1,2,4-tri azin

Roztok 2,3 dichlorbenzoylkyanidu (32 g, 0,16 M) v dimethylsulfoxidu (80 ml) byl po kapkách přidán к míchané suspenzi aminoguanidin bikarbonátu (81,67 g, 0,6 M), který byl upraven 6N vodným roztokem kyseliny dusičné (400 ml) při teplotě asi 25 °C. Směs byla míchána po dobu 3 hodin a pak ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 7 dní. Ochlazená směs byla míchána a alkálizována 0,880 vodným amoniakem (400 ml) při teplotě 20 °C a pak míchána za chlazení ledem po dobu 30 minut, odfiltrována a výsledná tuhá látka byla důkladně promyta vodou a nakonec vysušena za vakua.

Výše uvedená tuhá látka byla přidána к 10% roztoku pelet hydroxidu draselného v methanolu (400 ml) a roztok byl zahříván pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Když lyl roztok ochlazen, byl pak odpařen za vakua, upraven ledovou vodou (800 ml) a pak míchán po dobu 30 minut a odfiltrován. Tuhý zbytek byl vysušen a rekrystalován z isopropanolu, čímž se získal 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorfenyl)-1,2,4-triazin. Výtěžek 6,8 g (15,6 %), teplota tání 216 až 218 °C (nezpřesněno).

Způsobem, který je analogický způsobu popsanému v příkladu 1, byly připraveny sloučeniny obecného vzorce V, jejichž složení, vlastnosti a výtěžky jsou uvedeny v tabulce 1 a sloučeniny obecného vzorce VI, jejichž složení, vlastnosti a výtěžky jsou uvedeny v tabulce 2.

Příklad 2 kde

R⁶ = CF₃, CH₃, Cl, Br а I,

R⁸ = H, Br,

В⁹ = H, Cl, Br, r'° = H, F.

(V) (VI), kde

R⁹ = H, Cl, R¹⁰ = H, CH₃.

Tabulka 1

Vi R	Teplota téní (nezpřesněno)	% výtěžek (z kyseliny)
2,5-Cl₂	22Θ až 230 °C	2
2-Cl, 4-Br	223 až 225 °C	6
2-Cl, 5-Br	238 až 240 °C	2
2-^CF3	177 až 178 °C	0,4
2-C1, 6-F	226 až 228 °C	14,5
2-CH₃	181 až 183 °C	25
2-Br	204 až 207 °C	34

2340.18

Tabulka 1 pokračování

V; R	Teplota tání (nezpřesněno)	% výtěžek (z kyseliny)
2-1	219 až 222 °C	7
2-Br, 5-Cl	255 ^až 256 °C	' »2

Tabulka 2

VI; R	Teplota tání (nezpřesněno)	% výtěžek (z kyseliny)
H	215 až 216 °C	7,5
2-CH3	131 až 134 °C	0.3
3-C1	285 až286°C	',0

Příklad 3

Příprava 3,5-diamino-6-(2,3,5-trichLorfenyll-1,2,4-triazinu 2,3,5-Trichlorbenzoová kyselina

Práškový dusitan sodný (37,0 g, 0,54 M) byl. po částech přidán do koncentrované kyseliny sírové (270 d), která byla míchána pod atmosférou dusíku. Teplota byla udržována ^pod hodnotou ⁷⁰ °C· Mezitím byla rozpuš^těna 3-aminof2,5-^eichloгb¢ozffv^á k^yselina (100 g, 0,45 M) v horké ledové kyselině octové ( 1 200 dl), výsledný roztok byl rychle ochlazen na teplotu místnosti a po kapkách přidán k výše uvedené a chlazené směsi ^^|^<^1^1П^о¹ dusité ^ta^k, ab^y vnikni teplota nepřekročila 30 °C.

fa>ztok vytvořený po přídavku byl ponechán při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, pak byl pomelu přidán k míchanémuroztoku chloridu měňoého (97 g, 0,97 M) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (970 ml). Výaledoá směs byla míchána, dokud neustal vývoj du-síku a pak byla ponechána přes noc. Byla odfiirrováoa tuhá látka, dobře promyta vodou a v^ysušena za vakua. ^Bylo zi^sk^o ^{90,1 g} složenin^{1 (8}9 %, ^plota ^táoí ¹⁶⁴ a^ž 165 °^C(nezpřesněno).

2.3.5- TrichLorbenzo^y1chLorid

Směs 2,3,5-OгiclOobbonzoové k^yselioy (90 g, 0,4 M) a dimethylfomismidu (1 ώι) v thifoylchlfoidu (200 m.) byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Och.azeoý roztok byl odpařen za vakua a zbytek oddestilován pod atmosférou dusíku; Bylo z^ísk^áno ^89,2 g (⁹⁰ $) sloučeniny teplota varu ¹⁵⁸ a^{ž 160} °C při ttaku ⁴ 000 ^pa.

2.3.5- Trichlfrbenzoylk1aoie

Směs kyanidu měSného (89 g, 0,9 M) jodidu draselného (150,5 g, 0,9 M) a xylenu (800 m) byla zahřívána pod zpětným chladičem v atmooféře dusíku pod Deanovým a. Stárkovým odlučovačem po dobu 24 hodin. .

Roztok 2,3,5-trichlorbenzoylchloridu (89 g, 0,46 M) v sodíkem vysušeném xylenu · (100 m.) byl přidán k výše směsi. Výsledná směs býl.a míchána a zahřívána pod zpětným chladičem po dobu daaších 72 hodin, Oochazená směs byla odfilOrována ' a tuhá látka byla promyta důkladně · sodíkem vysušeiým xylenem (200 m). Filtrát a prom/vací kapaliny byly spojeny a odpařeny za vakua, čímž se získaL Hej. Výtěžek 76 g (96 · 5).

3,5-Diamioo-^(2,3,5-triihLlгfenyl)- 1,2,4-toiazin x

Roztok 2,3,5-Oričllrbeonzoylkyenidu (38,5 g, 0,16 M) v dimethhlsHf oxidu (80 m.) byl po kapkách ·přidán k míchané suspenzi aminogUEaiidinbikarbonátu (65,76 g)0',32 M), který byl upraven 8 JI vodným roztokem kyseliny dusičné (560 m). Směs byla míchána po dobu 3 3 hodin a pak byla ponechána stát při teplotě místnosti po dobu 21 čOt. Tuhá látka byla odfilOrována, promyta vodou (2 · 100 · m.) a vysušena ve vakuu. &ispenze vysušené látky v 10% roztoku pelet hydroxidu draselného v methanolu (320 m.) byla zahřívána pod zpětným chladlčem po dobu 1 hodiny. Směs byla ochlazena a odpařena za vakua. Zbytek byl upraven vodou s ledem (200 m.) a výsledná tuhá látka byla odfiUrrována a vysušena za vakua.

Tato·vysušená suchá látka byla přenesena na vrch suchého sloupce (25 mm průměr, 200 g MFC silikagelu) a eluovéna roztokem ethylacetátu (methanl) kyselina octová (90:2, 5:2,5). Frakce 50 až 80 (900· kapek na frakci) byly spojeny a odpařeny za vakua. Výsledná tuhá ·látka byla překrystalována z isopropanolu, čímž se získal 3,5-dieiiol-6-(2,3J5-triiЫLlr^fen^ol)-¹,2_)l· ⁴·^triazio. ·^Výtěže^k 0,77 ^{g (1},6 %) teplot-a tání ²³² až 2³⁵ °C (nezpřesněno).

Příklad 4 ,

Příprava 5-acetamd0l-з-aOnool-(-,3-dicilooOeeol))12,4-toiezinu

Roztok 3»5-diaIninol66(2,,3diciαllOeeol))12_>4-toiaziou (2 g, 8 mM) a acetanhydridu (10 ml) v kyselině octové (20 m.) byl míchán a zahříván pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Roztok pak byl ochlazen a odpařen za vakua. Zbytek byl upraven vodným 0,880 amoniakem (100 m.) a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin. Tuhá látka byla oddělena filtrací, vysušena, pak překrystalována z · i^propannu, čímž se získal 5-aietí^mido-3-£minl-6-(2,3-diclhorf enⁿl))1 , ^^iazin. ^Výtě^že^{k 1},^{0 g} · ⁽ 42 %, teplHa tání ²⁵⁰ a^ž 252 °C (nezpřesněno).

P · ř í n a d 5

Příprava 3-aiinol6-(2,3-dichllrfenyl)55-.mmttУylml0noiethyleoaiinol 1,2,4-toiazinlxalátu (1 ml) byl po kapkách přidán k míchané síísí 3,5-diaiinolбб((,í3dicihnOeeol))112,4-triazinu (1 g, 4mM) v suchém dímethyHomnamidu (20 ml) v · dusífové atmooféře. Směs ^byla míhána a zafttfvána na ¹²⁰ °C ^po dHu 2 ^hodio^, výsadný roztok byl ochlazen a odpařen za vakua. Výsledný Hej byl promyt jednou vodou (20 m), pak rozpuštěn v roztoku kyseliny š^velové (1 g) v methanolu (20 m). Ether (100 m.) vysrážel Hej, který pomalu krystaLovO).

Výhledná látka byla překrystalována z vodného isoprlpaoolu, čímž se získal 3-am.no-6-(2„^-dichlorfenyl)55-iimtthlamI10noiethyleoaiinol1,2,4-toiaziOlxa.át. Výtěžek 0,19 g ⁽¹4 %, teplota tání П2 a^ž П5 °^C za roztoadu ^ez^esněno).

Příklad 6

Byla zjišťována farmakologlcká účinnost některých sloučenin tohoto vynálezu vyjádřených obecným vzorcem VII

(VII) kde

R⁶ = CH₃, CF₃, Cl, Br, I,

R⁷ = H, Cl,

R⁸ = H, Br,

R⁹ = H, Cl, Br,

R¹⁰ = H, F,

R¹¹ = NH₂, NHCOCHj, N=CHN(CH₃)₂.

Antikonvulzivní účinnost byla určována standardním maximálním elektrošokovým testem, který byl popsán L. A. Woodburym а V. D. Davenportem, Arch. Int. Pharmacodyn.: 1952, 92, 97.

Tabulka 3

VII; R	VII; R¹¹	ed₅₀, mes myši, mg/kg, p. o.
2,3-Cl₂	NHg	2,4
2,5-Cl₅	nh₂	3,3
²“^GH3	NHg	15,0
2-Cl, 4-Br	NHg	12,8
2-Cl, 5-Br	NHg	6,0
2-CF₃	NH₂	20,0
2-C1, ó-F	NHg	12,2
2,3,5-Cl₃	NHg	0,65
2-Br	NHg	6,5
2-1	NHg	1 1 ,8
2-Br, 5-Cl	NHg	4,6
2,3-Cl₂	NHCOCH₃	5
2,3-Cl₂	n=chn(ch₃)₂	5

V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky měření standardního elektrošokového testu pro některá sloučeniny obecného vzorce VI.

1

Tabulka 4

VI; R

ED₅₀, MES myši, m/kg, p. o.

H

2-CH

3-C1

2,9

16.5

6.5

LD^q (vyjádřeno v mg ,na kg, p. -o.) 3,5-di aminová- (2,3-dich-orfenyl)<- 1,2,4-triazinu a 3,5-diamino-6-(2,5-dichlorfenyl)-l,2,4-triazinu byla určena u.myší a krys. Popsaná LD^q je dávka, při které 50 % živočichů - přežije 10 dní po podání sloučeniny. Výsledky jsou v tabulce 5.' '

Tabulka 5

Vil; R	• r”	Myši	Kysy
2,3-CL₂	NHg	250	. 640
2,5-ΰ1₂	nh₂	708	640
Předpis složení	a způsob výroby tablet
Látka		Obsah v tabletce

3,5-diamino-6-(2,3-di chlo rfenD-l^^tri azin	150	mg
laktosa	200	mg
kukuřičný škrob .	50	mg
pollviyllplrrslidsy .	4	mg
maggnsiumstearát	4	mg

Droga byla smíchána s laktosou a škrobem a granulována s roztokem polyvinilpyrrolidonu ve vodě. Výsledné granule byly vysušeny, smíchány s mεaglyeiumstearátem a slisovány, čímž se získaly tablety o průměrné hsoSnysti 408 mg.

Claims

1. Způsob výroby derivátů 3,5-dismino-6-fenyl-1,2,4-triazinu obecného vzorce III

PŘEDMĚT VYNÁLEZU (III) v němž _6

H představuje chlor, brom, jod, methyl nebo trifluorrnethyl,

R? představuje vodík, chlor nebo- brom, nebo

R^ a R? tvoří skupinu -CH = CH - CH = CH 7,

R? představuje vodík nebo brom,

Q

R představuje vodík, chlor nebo brom,

R¹⁰ představuje vodík, methyl nebo fluor a

R¹¹ představuje aminoskupinu, acetamidoskupinu nebo dimethylaminomethylenaminoskupinu, za podmínek, že nejvýše dva ze substituentů R? až R¹⁰ jsou jiné než vodík a že substituenty R? až R¹⁰ nejsou všechny vodíky, když R⁶ je chlor, nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV

NH n-nh-c-nh₂

II

C-CN (IV) v němž

R^ až R^° mají v tomto bodě uvedený význam, načež se případně substituuje aminoskupina substituentu R¹¹ к převedení substituentu R¹¹ na acetamidoskupinu nebo dimethylaminomethylenamino skupinu.

2. Způsob podle bodu 1 výroby derivátů 3,5-diamino-6-fenyl-1,2,4-triazinu obecného vzorce III, v němž

R⁶ představuje, chlor, brom, jod, methyl nebo trifluorrnethyl,

R a R představuje vodík, chlor nebobrom,

R& představuje vodík nebo brom,

R¹⁰ představuje vodík nebo fluora

R¹¹ představuje aminoskupinu,

710 za podmínky, že nejvýše jeden ze substituentů R až R je jiný než vodík, a že substituenty R? až R¹^ nejsou všechny vodíky, když R^ představuje chlor, nebo jeho adiční soli s kyselinou, vyznačený tím, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV, kde substituenty R^ až R¹⁰ mají v tomto bodu uvedený význam.

3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačený tím, že se cyklizace provádí v alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku.

4. Způsob podle kteréhokoliv z bodů 1 až 3, vyznačený tím, že se cyklizace provádí v přítomnosti silné zásady.

<