DK153787B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved Download PDF

Info

Publication number
DK153787B
DK153787B DK233880AA DK233880A DK153787B DK 153787 B DK153787 B DK 153787B DK 233880A A DK233880A A DK 233880AA DK 233880 A DK233880 A DK 233880A DK 153787 B DK153787 B DK 153787B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydrogen
compounds
group
diamino
triazine
Prior art date
Application number
DK233880AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK233880A (da
DK153787C (da
Inventor
Martin George Baxter
Albert Reginald Elphick
Alistair Ainslie Miller
David Alan Sawyer
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10505597&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK153787(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of DK233880A publication Critical patent/DK233880A/da
Publication of DK153787B publication Critical patent/DK153787B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK153787C publication Critical patent/DK153787C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i
DK 153787 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af en gruppe af hidtil ukendte forbindelser med den i krav 1 angivne almene formel III, hvilke forbindelser er nyttige til behandling af 5 CNS-lidelser, såsom epilepsi.
Britisk patentskrift nr. 759.014 beskriver forbindelser med formlen I: 7NH2 v-0-G£ hvori X og Y er hydrogen- og/eller halogenatomer, som forbindelser med virkning mod bakterie- og malariainfek-15 tioner hos dyr. I dette patentskrift er der specielt beskrevet de forbindelser, hvori X og Y begge er hydrogenatomer, hvori X er et hydrogenatom og Y et 4-chloratom, og hvori X er et 4-chloratom og Y henholdsvis et 2-chlor-og 3-chloratom.
20 Rees et al., J. Med. Chem., 1972, 15, 859, har vist, at disse forbindelser, og navnlig 4-chlorphenyl-og 3,4-dichlorphenylforbindelserne, er aktive mod malariaorganismen Plasmodium berghei hos mus. Disse to forbindelser påvistes imidlertid også at være toksiske i 25 helbredende doser og undersøgtes formodentlig ikke yderligere som følge af deres lave terapeutiske forhold i denne sammenhæng. 2,4-Dichlorphenylforbindelsen havde kun ringe antimalariavirkning. Forbindelsernes terapeutiske forhold var sådan, at det forhindrede deres anven-30 velse i human medicin til behandling eller forebyggelse af malaria, og de blev ikke udviklet videre.
US-patentskrift nr. 3.637.688 beskriver forbindelser med formlen II: /NH2 r1 e4/ v 2
* I
DK 153787B
1 2 3 4 hvori R er hydrogen eller fluor, og R , R og R er hydrogen, fluor eller trifluormethyl, forudsat at mindst 12 3 4 ét af R , R , R og R er fluor eller trifluormethyl, som værende nyttige til behandling af malaria. I den 5 ovenfor nævnte artikel af Rees hævdedes 4-trifluormethyl- 2 13 4 phenylforbindelsen (II; R = CF^, R = R = R = H) at være mindre toksisk end chlorphenylforbindelserne, medens den stadig var aktiv mod malaria. De andre i artiklen omtalte fluor- og trifluormethylforbindelser var væ-10 sentlig mindre aktive end 4-trifluormethylphenylforbin-delsen.
Rosenburg og Bottiroli, Proc. Soc. exp. Biol., 1964, 115, 410, beskriver en række prøver, ved hvilke tre antimalariamidler, quinacrin, chloroquin og hydroxy-15 chloroquin, afprøvedes som antikonvulsiva. Kun hydroxy-chloroquin havde en gunstig virkningsprofil.
Det har nu vist sig, at en gruppe af hidtil ukendte 3,5-diamino-6-(substitueret phenyl)-1,2,4-triaziner er virksomme ved behandling af CNS-lidelser, såsom psy-20 kiatriske og neurologiske lidelser, og navnlig er nyttige som antikonvulsiva, f.eks. til behandling af epilepsi. Desuden antages disse triaziner at være ikke-depressive ved passende terapeutiske dosisniveauer, og de er derfor fordelagtige sammenlignet med depressive antiepileptika, 25 såsom phenobarbitone.
Den foreliggende opfindelse angår nærmere angivet en analogifremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med den almene formel III
30 r11 r1° R9
H2N—^ ^ -R8 III
N=N r6'> V
g 35 eller syreadditionssalte heraf, i hvilken formel R er 7 chlor, brom, iod, trifluormethyl eller methyl, R er 6 7 hydrogen eller halogen, eller R og R danner en -CH=CH-CH=CH-gruppe, der eventuelt er substitueret med (
SDK 153787 B
3 o et halogenatom eller en C, ,-alkylgruppe, R er hydrogen, 9 brom eller iod, R er hydrogen, halogen eller trifluor- methyl, R10 er hydrogen, methyl eller fluor, og R1 er en amino-, C^_^-acylamino- eller en med C^_^-alkylgrup- 5 per disubstitueret aminomethylenaminogruppe, forudsat at 7 10 højst to af R -R er andet end hydrogen, og at R^-R·^ ikke alle er hydrogen, når R^ er chlor, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man cycliserer en forbindelse med formlen IV: 10 R9 R10 f 8 >-< Γ·^
R--^_CCN IV
Y \ g
R R
6 10 15 hvori R -R har de ovenfor anførte betydninger, hvorefter man om ønsket substituerer aminogruppen, der er ortho-stillet til phenylringen, til opnåelse af en gruppe 11 11 R , hvor R har den ovenfor anførte betydning bortset fra amino t ved konventionelle fremgangsmåder.
20 Cycliseringsreaktionen udføres normalt ved til bagesvaling i en alkanol, fortrinsvis en C^_^-alkanol, såsom methanol eller ethanol, i nærværelse af en stærk base, såsom kaliumhydroxid.
Ifølge opfindelsen fremstilles hensigtsmæssigt g 25 forbindelser med formlen III, hvori R er chlor, brom eller iod eller en methyl- eller trifluormethylgruppe eller sammen med R^ danner en -CH=CH-CH=CH-gruppe.
Ifølge opfindelsen er det endvidere hensigtsmæs-7 9 sigt, at R og R hver er et hydrogen-, chlor- eller g 30 bromatom, og R er et hydrogen- eller bromatom.
R er passende en amino-, acetamido- eller di-
. DK 153787B
t methylaminomethylenaminogruppe, og R^ er ifølge opfindelsen fortrinsvis en aminogruppe.
6 10 Når tre af substituenterne R -R er andet end
O 1Q
hydrogen, foretrækkes det, at R og R er hydrogen, og 6 7 9 5 at R , R og R er de tidligere definerede halogenatomer og navnlig chloratomer.
Foretrukne forbindelser med formlen III indbefatter: 3.5- diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin, 10 3,5-diamino-6-(2,5-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin, 3.5- diamino-6-(4-brom-2-chlorphenyl)-1,2,4-triazin, 3.5- diamino-6-(5-brom-2-chlorphenyl)-1,2,4-triazin, 3.5- diamino-6-(2,3,5-trichlorphenyl)-1,2,4-triazin, 3.5- diamino-6-(2-chlor-6-fluorphenyl)-1,2,4-triazin, 15 3,5-diamino-6-(2-methylphenyl)-1,2,4-triazin, 3.5- diamino-6-(2-trifluormethylphenyl)-1,2,4-triazin, 3.5- diamino-6-(2-brompheny1)-1,2,4-triazin, 3.5- diamino-6-(2-iodpheny!)-1,2,4-triazin, 3.5- diamino-6-(2-brom-5-chlorphenyl)-1,2,4-triazin, 20 3,5-diamino-6-(1-naphthyl)-1,2,4-triazin, 5-acetamido-3-amino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin, 3-amino-6-(2,3-dichlorphenyl)-5-dimethylaminomethylen-amino-1,2,4-triazin, 3.5- diamino-6-(2-methyl-1-naphthyl)-1,2,4-triazin, 25 3,5-diamino-6-(3-chlor-1-naphthyl)-1,2-4-triazin.
Fysiske data for de ovenstående forbindelser fremgår af de nedenstående eksempler.
Med de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelser kan der tilvejebringes farmaceutiske 30 præparater, som omfatter en forbindelse med formlen III i blanding med en farmaceutisk acceptabel bærer. Egnede syreadditionssalte af forbindelserne med formlen III indbefatter sådanne dannet med både organiske og uorganiske syrer. Sådanne syreadditionssalte vil normalt 35 vére farmaceutisk acceptable. Foretrukne salte indbefatter således salte dannet ud fra saltsyre, svovlsyre, citronsyre, vinsyre, phosphorsyre, mælkesyre, pyrodrue-syre, eddikesyre, ravsyre, oxalsyre, fumarsyre, malein- 5
DK 153787 B
syre, oxaleddikesyre, methansulfonsyre, p-toluensulfon-syre og benzensulfonsyre.
Forbindelserne med formlen III vil være til stede i de omhandlede præparater i en effektiv enhedsdosisform, 5 dvs. i en tilstrækkelig mængde til at være effektive mod CNS-lidelser in vivo.
Tabletter eller andre præsentationsformer tilvejebragt i adskilte enheder kan bekvemt indeholde en mængde af en forbindelse med formlen III, der er effektiv i 10 denne dosis eller som et multiplum deraf, f.eks. enheder indeholdende 5 mg til 500 mg, sædvanligvis omkring 10 mg til 250 mg.
De omhandlede farmaceutiske præparater kan fremstilles ved blanding af en forbindelse med formlen III 15 med en farmaceutisk acceptabel bærer. Der kan om fornødent iblandes konventionelle farmaceutiske hjælpestoffer.
Forbindelserne med formlen III er generelt anven-lige til behandling af de ovennævnte lidelser, såsom konvulsioner hos mammalia-individer, og navnlig epilep-20 si hos mennesker, ved oral administrering eller injektion (i.p. eller s.c.).
Forbindelserne med formlen III administreres normalt oralt i en dosis på fra 0,1 mg/kg til 30 mg/kg pr. dag. Dosisområdet for voksne mennesker ligger almindelig-25 vis fra 8 mg til 2400 mg/dag og fortrinsvis- fra 35 til 1050 mg/dag. Som følge af den omstændighed, at forbindelserne med formlen III har yderst langvarig virkning, kan det ofte være fordelagtigt at administrere en begyndelsesdosis på fra 70 til 2400 mg den første dag og der-30 efter en lavere dosis på fra 20 til 1200 mg de følgende dage.
Opfindelsen angår desuden hidtil ukendte a-cyano- benzylidenaminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved den omhandlede analogifremgangsmåde, 35 hvilke forbindelser er ejendommelige ved, at de har den 6 10 almene formel IV, hvori R -R har de ovenfor anførte betydninger.
6
DK 153787B
Fremstillingen af forbindelserne med formlen IV er analog med den, der er beskrevet i litteraturen, dvs. US-patentskrift nr. 3.637.688, for strukturelt beslægtede forbindelser.
5 De efterfølgende eksempler belyser den i krav 1 omhandlede analogifremgangsmåde til fremstilling af de i kravet med formlen III angivne forbindelser og deres CNS-virkning, samt fremstillingen af de i krav 5 omhandlede forbindelser.
10
Eksempel 1 A. Fremstilling af a-cyano-a-((N-guanido)-imino)-2,3-di-chlortoluen.
2.3- Dichlorbenzoesyre.
15 ' En opløsning af 2,3-dichloriodbenzen (37,3 g, 0,14 M) i natriumtørret ether (300ml) sattes dråbevis til magnesiumspåner (3,65 g, 0,15g-atom) og en iodkry-stal under opvarmning, således at der dannedes et Grig-nard-reagens.
20 Blandingen omrørtes og tilbagesvaledes i 2 timer, hvorefter den afkøledes og overførtes dråbevis, under nitrogen, til en omrørt blanding af natriumtørret ether (250 ml) indeholdende fast carbondioxid (ca. 100 g).
Blandingen omrørtes i 2 timer, henstilledes natten over 25 til opvarmning til stuetemperatur og behandledes derefter med is (ca. 150 g) og 2 N vandig saltsyre (75 ml), og produktet ekstraheredes med ether (200, 100 og 50 ml).
De samlede etherekstrakter vaskedes med vand (2 x 40 ml) og ekstraheredes derefter gentagne gange med 2 N vandig 3° nåtriumhydroxidopløsning (100, 50 og 50 ml). Disse basiske opløsninger hældtes sammen, omrørtes med aktivt kul (3 g) i 10 minutter og filtreredes, og det afkølede filtrat syrnedes med koncentreret saltsyre (25 ml) ved 10°C. Det opnåede faste stof frafiltreredes, vaskedes 35 med vand (2 x 20 ml) og tørredes i vakuum. Udbytte 20,76 g (77,6%), smp. 167-169°C (ukorrigeret).
2.3- Dichlorbenzoylchlorid.
DK 153787B
7
En blanding af 2,3-dichlorbenzoesyre (39/4 g, 0,2 M) og thionylchlorid (100 ml) opvarmedes under tilbagesvaling i 2 1/2 time. Den afkølede opløsning inddampedes i vakuum og destilleredes under nitrogen. Udbytte 35/5 g 5 (85%), kp. 146-148°C ved 31 mm Hg.
2,3-Dichlorbenzoylcyanid.
En blanding af cuprocyanid (36,9 g, 0f41 M), kali-umiodid (68,5 g, 0,41 M) og sylen (400 ml) tilbagesvale-des i en atmosfære af nitrogen under en Dean-Stark-fælde 10 i 24 timer til fjernelse af alt spor af vand.
En opløsning af 2,3-dichlorbenzoylchlorid (35,5 g, 0,17 M) i natriumtørret sylen (130 ml) sattes dråbevis til den ovennævnte blanding af tørt cuprocyanid og xylen.
Den opnåede blanding omrørtes og opvarmedes til tilbage-15 svaling i yderligere 72 timer. Den afkølede blanding filtreredes , og det faste stof vaskedes godt med natriumtørret xylen (200 ml). Filtratet og vaskevæsken hældtes sammen og inddampedes i vakuum til opnåelse af en olie.
Udbytte 32 g (94%) .
20 a-Cyano-a-((N-guanido)-imino)-2,3-dichlortoluen.
En opløsning af 2,3-dichlorbenzoylcyanid (32 g, 0,16 M) i dimethylsulfoxid (80 ml) sattes dråbevis til en omrørt suspension af aminoguanidin-hydrogencarbonat (81,67 g (0,6 M), som var blevet behandlet med 8 N vandig 25 salpetersyre (400 ml) ved en temperatur på ca. 25°C.
Blandingen omrørtes i 3 timer og henstilledes derefter ved stuetemperatur i 7 dage. Den afkølede blanding omrørtes og gjordes basisk med 0,880 ammoniakvand (400 ml) ved 20°C og omrørtes derefter under iskøling i 30 minut-5° ter og filtreredes, og det opnåede faste stof vaskedes grundigt med vand og tørredes til sidst i vakuum til opnåelse af et lysegult fast stof med smp, 174-175°C.
B. Fremstilling af 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl- 1,2,4-triazin.
35 Det ovennævnte faste stof, a-cyano-a-((N-guanido)- imino)-2,3-dichlortoluen, sattes til en 10%'s opløsning 8
DK 153787 B
af kaliumhydroxidperler i methanol (400 ml), og opløsningen opvarmedes til tilbagesvaling i 1 1/2 time.
Efter at den var blevet kold, inddampedes opløsningen i vakuum, behandledes med isvand (800 ml) og omrørtes der-5 på i 30 minutter og filtreredes. Remanensen tørredes og omkrystalliseredes af isopropanol til opnåelse af 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-l,2,4-triazin. Udbytte 6,8 g (15,6%), smp. 216-218°C (ukorrigeret).
10 Ved en fremgangsmåde analog med den i eksempel 1A beskrevne fremstilledes (E)-2-(2,3-dichlorphenyl)-2-guanidinylimino-acetonitril, der har smp. 212-214°C og er opløselig i fortyndet eddikesyre.
15 Eksempel 2
Ved en fremgangsmåde analog med den i eksempel 1 beskrevne fremstilledes de i tabel 1 og 2 anførte forbindelser; 20 Tabel 1
p ,-P-N
\^-NH2 V
25 V? R Smp. (ukorrigeret) % Udbytte (beregnet på syre) 2,5-Cl2 228-230°C 2 2-Cl,4-Br 223-225°C 6 30 2-Cl,5-Br 238-240°C 2 2-CF3 177-178°C 0,4 2-Cl,6-F 226-228°C 14,5 2-Me 181-183°C 25 2-Br 204-207°C 34 35 2-1 219-222°C 7 2-Br ,-5-Cl 255-256°C 1,2
DK 153787B
9
Tabel 2 NH2 10 VIj R Smp. (ukorrigeret) % Udbytte (beregnet på syre) H 215-216°C 7,5 2- Me 131-134°C 0,3 3- C1 285-286°C 1,0 15
Eksempel .3 A. Fremstilling af ot-cyano-a-( (N-guanido)-imino)-2,3,5-trichlortoluen.
2,3,5-Trichlorbenzoesyre.
20 Pulveriseret natriumnitrit (37,0 g, 0,54 M) sattes portionsvis til koncentreret svovlsyre (270 ml), som om-rørtes under en atmosfære af nitrogen. Man lod ikke blandingens temperatur stige over 70°. I mellemtiden opløstes 3-amino-2,5-dichlorbenzoesyre (100 g, 0,45 M) i 25 varm iseddikesyre (1200 ml), og den opnåede opløsning afkøledes hurtigt til stuetemperatur og sattes dråbevis til den ovennævnte omrørte og afkølede salpetersyrlingblanding, således at den indre temperatur ikke Steg over 30°. Den efter tilsætningen opnåede opløsning henstil· 30 .ledes ved stuetemperatur i 2 timer og sattes derefter langsomt til en omrørt opløsning af cuprochlorid (97 g, 0,97 M) i koncentreret saltsyre (970 ml). Den opnåede blanding omrørtes, indtil nitrogenudviklingen var ophørt, og henstilledes derefter natten over. Det faste stof fra-35 filtreredes, vaskedes godt med vand og tørredes i vakuum. Udbytte 90,1 g (89%) , smp. 164-165°C (ukorrigeret).
ίο
• I
DK 153787B
2.3.5- Trichlorbenzoylchlorid.
En blanding af 2,3,5-trichlorbenzoesyre (90 g, 0,4 M) og dimethylformamid (1 ml) i thionylchlorid (200 ml) opvarmedes til tilbagesvaling i 2 timer. Den afkøle-5 de opløsning inddampedes i vakuum, og remanensen destilleredes under nitrogen. Udbytte 89,2 g (90%)·, kp. 158-160°C ved 30 mm Hg.
2.3.5- Trichlorbenzoylcyanid.
En blanding af cuprocyanid (89 g, 0,9 M),kaliumio-10 did (150,5 g, 0,9 M) og xylen (800 ml) opvarmedes til tilbagesvaling i en nitrogenatmosfære under en Dean-Stark-fælde i 24 timer.
En opløsning af 2,3,5-trichlorbenzoylchlorid (89 g, 0,36 M) i natriumtørret xylen (100 ml) sattes til den 15 ovennævnte suspension. Den opnåede blanding omrørtes og opvarmedes til tilbagesvaling i yderligere 72 timer. Den afkølede blanding filtreredes, og det faste stof vaskedes godt med natriumtørret xylen (200 ml). Filtratet og vaskevæsken hældtes sammen og inddampedes i vakuum til 20 opnåelse af en olie. Udbytte 76 g (96%).
a-Cyano-a-((N-guanido)-imino)-2,3,5-trichlortoluen.
En opløsning af 2,3,5-trichlorbenzoylcyanid (38,5 g, 0,16 M) i dimethylsulfoxid (80 ml) sattes dråbevis 25 til en omrørt suspension af aminoguanidin-hydrogencarbo-nat (65,76 g, 0,32 M), som var blevet behandlet med 8 N vandig salpetersyre (560 ml). Blandingen omrørtes i 3 timer og henstilledes derefter ved stuetemperatur i 21 dage. Det faste stof frafiltreredes, vaskedes med vand 30 (2 x 100 ml) og tørredes i vakuum.
B. Fremstilling af 3,5-diamino-6-(2,3,5-trichlorphenyl)- 1,2,4-triazin.
En suspension af det ovenfor opnåede tørrede faste stof, a-cyano-a-((N-guanido)-imino)-2,3,5-tri-35 chlortoluen, i en 10%'s opløsning af kaliumhydroxidperler i methanol (320 ml) opvarmedes til tilbagesva-
DK 153787 B
11 ling i 1 time, og blandingen afkøledes og inddampedes i vakuum. Remanensen behandledes med is/vand (200 ml), og det dannede faste stof frafiltreredes og tørredes i vakuum. Dette tørrede faste stof anbragtes på toppen af en 5 tør kolonne (25 mm i diameter, 200 g MFC-silicagel) og elueredes med en opløsning af ethylacetat/methanol/ed-dikesyre (90:2,5:2,5). Fraktionerne 50 til 80 (900 dråber pr. fraktion) opsamledes, hældtes sammen og inddampedes i vakuum. Det opnåede faste stof omkrystalliseredes 10 af isopropanol til opnåelse af 3,5-diamino-6-(2,3,5-tri-chlorphenyl)-l,2,4-triazin. Udbytte 0,77 g (1,6%), smp. 232-235°C (ukorrigeret).
Eksempel 4 15 Fremstilling af 5-acetamido-3-amino-6-(2,3-dichlorpheny])-,1,2,4-triazin.
En opløsning af 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)- 1,2,4-triazin (2 g, 8 mM), fremstillet som angivet i eksempel 1, og acetanhydrid (10 ml) i eddikesyre (20 ml) 20 omrørtes og opvarmedes til tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningen afkøledes derpå og inddampedes i vakuum.
Remanensen behandledes med 0,880 ammoniakvand (100 ml), og den opnåede blanding omrørtes i 2 timer. Det faste stof fraskiltes ved filtrering, tørredes og 25 omkrystalliseredes derefter af isopropanol til opnåelse af 5-acetamido-3-amino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-tria-zin. Udbytte 1,0 g (42%), smp. 250-252° (ukorrigeret).
Eksempel 5 30 Fremstilling af 3-amino-6-(2,3-dichlorphenyl)-5-dimethyl-aminomethylenamino-1,2,4-triazin-oxalat.
Dimethylformamid-dimethylacetal (1 ml) sattes drå-bevis til en omrørt blanding af 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorphenyl) -1, 2,4-triazin (1 g, 4 mM), fremstillet som 35 angivet i eksempel 1, i tørt dimethylformamid (20 ml) i en nitrogenatmosfære. Blandingen omrørtes og opvarmedes til 120°C i 2 timer, hvorefter den i
DK 153787 B
12 opnåede opløsning afkøledes og inddampedes i vakuum. Den tilbageblevne olie vaskedes 1 gang med vand (20 ml) og opløstes derefter i en opløsning af oxalsyre (1 g) i methanol (20 ml). Med ether (100 ml) udskiltes en olie/ 5 som krystalliserede langsomt. Remanensen omkrystalliseredes af vandigt isopropanol til opnåelse af 3-amino-6-(2/3-dichlorphenyl)-5-dimethylaminomethylenamino-l,2,4-triazin-oxalat. Udbytte 0/19 g (14%), smp. 172-175°C under sønderdeling (ukorrigeret).
10
Eksempel 6
Farmakologisk virkning af omhandlede forbindelser.
Tabel 3 og 4
Den ,antikonvulsive virkning af visse forbindelser 15 blandt de omhandlede bestemtes ved en maksimal elektro-shock-standardprøve som beskrevet af L.A.Woodbury og V.D.Davenport, Arch. Int. Pharmacodyn.: 1952, 9_2, 97.
Tabel 3
20 t>1 / —v N-N
O-O-"1 __R^_
VII; R1 VII; R ED5(),MES
25___mus/mg/kg, p.o.
2,3-Cl2 NH2 2,4 2,5-Cl2 NH2 3,3 2-Me NH2 15,0 2-C1, 4-Br NH2 12,8 30 2-C1, 5-Br NH2 6,0 2-CF3 NH2 20,0 2-Cl, 6-F NH2 12,2 2/3,5-Cl3 NH2 0,65 2-Br NH2 8,5 35 2-1 NH2 11,8 2-Br, 5-Cl NH2 4,6 2/3-Cl2 NHCOCH3 5 2/3-Cl2 N=CHNMe2 5

Claims (6)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af for bindelser med den almene formel III R11 R10 R9
35 H2N-^-e8 111 i ' i DK 153787 B g eller syreadditionssalte heraf, i hvilken formel R er chlor, brom, iod, trifluormethyl eller methyl, R er 6 7 hydrogen eller halogen, eller R og R danner en -CH=CH-CH=CH-gruppe, der eventuelt er substitueret med g 5 et halogenatom eller en C-,_,~alkylgruppe, R er hydrogen, brom eller iod, R er hydrogen, halogen eller trifluor-methyl, R^ er hydrogen, methyl eller fluor, og R11 er en ami.no-, C-^-acylamino- eller en med C-^-alkylgrupper disubstitueret aminomethylenaminogruppe, forudsat at 7 10 10 højst to af R -R er andet end hydrogen, og at R7-R^ ikke alle er hydrogen, når R^ er chlor, kendetegnet ved, at man cycliserer en forbindelse med formlen IV
15 R\ /1° F 8 y~\ f·™2 R8 <ζ \-CCN IV \6 6 10 20 hvori R -R har de ovenfor anførte betydninger, hvorefter man om ønsket substituerer aminogruppen, der er ortho-stillet til phenylringen, til opnåelse af en gruppe R^, hvor R^ har den ovenfor anførte betydning bortset fra amino, ved konventionelle fremgangsmåder.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at man fremstiller forbindelser med formlen g III, hvori R er chlor, brom, iod eller en methyl-eller trifluormethylgruppe eller sammen med R7 danner en -CH=CH-CH=CH-gruppe.
2- Me 16,5
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, k e n - 7 9 detegnet ved, at R og R hver er et hydrogen-, g chlor- eller bromatom, og R er et hydrogen- eller bromatom.
3- Cl 6,5 _I
15 LD5Q-værdierne (udtrykt i mg/kg, p.o.) for 3,5- .diamino-6-(2,3-dichlorphenyl)-1,2,4-triazin og 3,5-diami-no-6-(2,5-dichlorphenyl)-l,2,4-triazin bestemtes på mus og rotter. Den beskrevne LD^Q-værdi er den dosis, for hvilken 50% af dyrene overlever 10 dage efter administre-20 ring af forbindelsen. VII? R1 R Mus Rotter 2,3-Cl2 NH2 250 640 25 2,5-Cl2 NH2 708 640
4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af kravene o c XX t 1-3, kendetegnet ved, at R er en amino-gruppe. DK 153787 B 5. α-Cyanobenzylidenaminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter ved analogifremgangsmåden ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de har den almene formel IV
5 R9 R10 jJH -/ NNH. CNH 2 R8—tf \- CCN IV 7/
\ 6 R R 10 f- -I η hvori R -R u har de i krav 1 anførte betydninger.
DK233880A 1979-06-01 1980-05-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved DK153787C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7919257 1979-06-01
GB7919257 1979-06-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK233880A DK233880A (da) 1980-12-02
DK153787B true DK153787B (da) 1988-09-05
DK153787C DK153787C (da) 1989-01-16

Family

ID=10505597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK233880A DK153787C (da) 1979-06-01 1980-05-30 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved

Country Status (30)

Country Link
US (2) US4486354A (da)
EP (2) EP0021121B1 (da)
JP (2) JPS5625169A (da)
AR (1) AR227521A1 (da)
AT (1) AT370097B (da)
AU (2) AU530999B2 (da)
BG (1) BG60427B2 (da)
CA (1) CA1112643A (da)
CS (1) CS234018B2 (da)
CZ (1) CZ384891A3 (da)
DD (1) DD151309A5 (da)
DK (1) DK153787C (da)
ES (1) ES8104993A1 (da)
FI (1) FI67844C (da)
GE (1) GEP19960470B (da)
GR (1) GR68380B (da)
HU (1) HU182086B (da)
IE (1) IE49823B1 (da)
IL (1) IL60201A (da)
IT (1) IT1147087B (da)
MX (1) MX9202962A (da)
MY (1) MY8500062A (da)
NL (1) NL950007I2 (da)
NZ (1) NZ193890A (da)
PL (1) PL124029B1 (da)
SU (1) SU1055331A3 (da)
UA (1) UA5576A1 (da)
YU (1) YU145680A (da)
ZA (1) ZA803250B (da)
ZW (1) ZW12980A1 (da)

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3069556D1 (en) * 1979-08-16 1984-12-06 Wellcome Found Solid pharmaceutical formulation containing substitued phenyl-triazines
GB8328757D0 (en) * 1983-10-27 1983-11-30 Wellcome Found Chemical compounds
DE3600891A1 (de) * 1986-01-15 1987-07-16 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel
GB8613183D0 (en) * 1986-05-30 1986-07-02 Wellcome Found Triazine salt
US4972496A (en) * 1986-07-25 1990-11-20 Grid Systems Corporation Handwritten keyboardless entry computer system
FI895821A7 (fi) 1988-12-07 1990-06-08 The Wellcome Foundation Ltd Farmaseuttisesti aktivisia CNS-yhdisteitä
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
GB9012312D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
GB9012311D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
GB9124807D0 (en) * 1991-11-22 1992-01-15 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
AU653203B2 (en) * 1991-01-30 1994-09-22 Wellcome Foundation Limited, The Water-dispersible tablets
GB9203483D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
HRP930964B1 (en) * 1992-06-12 2000-06-30 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and the use thereof
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
US6133299A (en) * 1993-02-25 2000-10-17 Warner-Lambert Company Methods for treating neurodegenerative diseases and disorders using N-(2,6-disubstituted aromatic)-N'-pyridinyl ureas and other anticonvulsant compounds
US5866597A (en) * 1993-03-19 1999-02-02 Glaxo Wellcome Inc. Use of triazine compounds for the treatment of memory and learning disorders
GB9305693D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and use
GB9305692D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and use
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
GB9317146D0 (en) * 1993-08-18 1993-10-06 Wellcome Found Therapeutic combinations
GB9424766D0 (en) * 1994-12-07 1995-02-08 Wellcome Found Pharmaceutical composition
GB9426448D0 (en) * 1994-12-30 1995-03-01 Wellcome Found Process
DK0800520T3 (da) * 1994-12-30 2002-10-14 Wellcome Found Fremgangsmåde til fremstilling af lamotrigin
GB9512854D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Wellcome Found Novel formulation
GB9518027D0 (en) * 1995-09-05 1995-11-08 Wellcome Found Pharmacologically active compound
FR2741879A1 (fr) * 1995-12-05 1997-06-06 Esteve Labor Dr Derives de fluorophenyl-triazines et pyrimidines, leur preparation et leur application en tant que medicament
US6202491B1 (en) 1997-07-22 2001-03-20 Skf Condition Monitoring, Inc. Digital vibration coupling stud
GB9726987D0 (en) * 1997-12-22 1998-02-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US6124500A (en) * 1998-03-09 2000-09-26 Rohm And Haas Company Process for synthesizing benzoic acids
GB9812413D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Compound and its use
PL348865A1 (en) * 1998-12-14 2002-06-17 Torrent Pharmaceuticals Ltd An improved process for the preparation of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
IN183150B (da) * 1998-12-14 1999-09-25 Torrent Pharmaceuticals Ltd
US20020055177A1 (en) * 1999-03-10 2002-05-09 Glaxo Wellcome Inc. Compound and its use
GB9907965D0 (en) * 1999-04-09 1999-06-02 Glaxo Group Ltd Medical use
CA2370030C (en) * 1999-04-09 2007-08-14 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
AU763244B2 (en) * 2000-01-03 2003-07-17 Rpg Life Sciences Limited A process for the preparation of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine, commonly known as lamotrigine
IL134730A (en) * 2000-02-25 2003-10-31 Chemagis Ltd Process for preparing substituted benzoyl cyanide amidinohydrazones
AP2001002360A0 (en) 2000-11-30 2001-12-31 Pfizer Prod Inc Combination of gaba agonists and sorbitol dehydrogenase inhibitors.
CA2430309A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
WO2002068398A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New crystal forms of lamotrigine and processes for their preparations
CA2459470C (en) * 2001-09-03 2010-10-12 Patricia Salvati Pharmaceutical composition comprising gabapentin or an analogue thereof and an .alpha.-aminoamide and its analgesic use
CA2366521C (en) 2001-12-24 2007-03-06 Brantford Chemicals Inc. A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
CA2483103A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing lamotrigine particles of defined morphology
US7939102B2 (en) * 2002-06-07 2011-05-10 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Controlled release formulation of lamotrigine
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
HU225667B1 (en) 2002-09-20 2007-05-29 Richter Gedeon Nyrt Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
ES2209639B1 (es) 2002-10-31 2005-08-01 Vita Cientifica, S.L. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio.
US7521553B2 (en) * 2003-03-17 2009-04-21 Hetero Drugs Limited Crystalline forms of lamotrigine
US7504516B2 (en) 2003-03-27 2009-03-17 Hetero Drugs Limited Crystalline forms of candesartan cilexetil
EP1633400A2 (en) 2003-05-16 2006-03-15 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
WO2004103340A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Water dispersible tablets of lamotrigine
GB2395483A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Crystalline lamotrigine and its monohydrate
PL1691811T3 (pl) 2003-12-11 2014-12-31 Sunovion Pharmaceuticals Inc Skojarzenie leku uspokajającego i modulatora neuroprzekaźnikowego oraz sposoby poprawy jakości snu i leczenia depresji
EP1737466A1 (en) * 2004-01-29 2007-01-03 Pfizer Products Inc. COMBINATION OF y-AMINOBUTYRIC ACID MODULATORS AND 5-HT-1b RECEPTOR ANTAGONISTS
US20050233010A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Satow Philip M Lithium combinations, and uses related thereto
JP5319920B2 (ja) * 2004-09-10 2013-10-16 ニユーロン・フアーマシユーテイカルズ・エツセ・ピー・アー ナトリウムおよび／またはカルシウムチャンネル選択的調節因子として活性のある医薬の製造のための（ハロベンジルオキシ）ベンジルアミノ−プロパンアミドの使用
US8378096B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
UA93389C2 (en) * 2005-09-23 2011-02-10 Янссен Фармацевтика H.B. Hexahydro cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US7825151B2 (en) * 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US8378117B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
KR20080050511A (ko) 2005-09-23 2008-06-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 테트라하이드로-사이클로펜틸 피라졸 카나비노이드모듈레이터
EP1937259B1 (en) * 2005-09-23 2011-11-23 Janssen Pharmaceutica NV Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US20070117858A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Mingde Xia Substituted 5-heteroaryl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US7526911B2 (en) * 2006-02-03 2009-05-05 Rolls-Royce Corporation Gas turbine engine fuel system with fuel metering valve
WO2007095513A1 (en) * 2006-02-14 2007-08-23 Janssen Pharmaceutica, Nv Tetrahydr0-2h-indaz0le derivatives for use as cannabinoid modulators
US8012957B2 (en) * 2006-03-27 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene cannabinoid modulators
US20070254911A1 (en) * 2006-03-27 2007-11-01 Mingde Xia Tetrahydro-Pyrazolo[3,4-c]Pyridine Cannabinoid Modulators
WO2007122638A2 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Ratnamani Bio-Chemicals & Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for preparation of lamotrigine intermediates
JP2009538878A (ja) * 2006-05-31 2009-11-12 クレール シミー エスアエス ラモトリジンおよびその中間体２，３−ジクロロベンゾイルクロリドの調製法
GB0613836D0 (en) * 2006-07-13 2006-08-23 Univ Greenwich New medical use of triazine derivatives
US20120142919A1 (en) 2006-08-02 2012-06-07 Medichem, S.A. Method for synthesizing lamotrigine
CA2659290A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Jean-Paul Roduit A process for the preparation of lamotrigine
JP2010516734A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US20090076010A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched lamotrigine
WO2009061513A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Thar Pharmaceuticals Crystalline forms of lamotrigine
GB0800741D0 (en) * 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
US20100190752A1 (en) 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
US8772479B2 (en) 2009-05-13 2014-07-08 Nektar Therapeutics Oligomer-containing substituted aromatic triazine compounds
EP2263657B1 (en) 2009-05-20 2013-07-17 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release lamotrigine formulations
GB2471729A (en) 2009-07-08 2011-01-12 Univ Greenwich 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers
GB2471713A (en) 2009-07-08 2011-01-12 Univ Greenwich 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers
US20110052686A1 (en) 2009-09-03 2011-03-03 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release lamotrigine tablets
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013183985A1 (en) 2012-06-05 2013-12-12 Erasmus University Medical Center Rotterdam Method of treating cognitive impairment and compounds for use therein
WO2015092819A2 (en) * 2013-12-21 2015-06-25 Nektar Therapeutics (India) Pvt. Ltd. Derivatives of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin-5- amine
CA3021424C (en) * 2015-06-12 2023-03-21 University Of Greenwich Triazine derivatives as interferon-gamma inhibitors
EP3554490B1 (en) 2016-12-16 2022-02-16 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pharmaceutical combination comprising a t-type calcium channel blocker
TWI826531B (zh) 2018-09-21 2023-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物
GB2641294A (en) 2024-05-24 2025-11-26 Novumgen Ltd An orodispersible tablet of Lamotrigine and its process of preparation

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637688A (en) * 1970-01-09 1972-01-25 American Home Prod 6-(fluoro and trifluoromethyl phenyl)-3 5-diamino - 1 2 4 - triazines and substituted - 6 - phenylalkyl-3,5-diamino-1 2 4-triazines

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB759014A (en) * 1952-02-26 1956-10-10 Wellcome Found Improvements in triazines and their manufacture
AT190941B (de) * 1954-09-22 1957-07-25 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Guanylhydrazone
US2952677A (en) * 1956-10-01 1960-09-13 Ici Ltd Aminoguanadine compounds
BE663481A (da) * 1964-05-05
DE1802364C3 (de) * 1967-10-12 1975-03-20 Shell Internationale Research Maatschappij B.V., Den Haag (Niederlande) Arzneimittel mit thymeretischer Wirkung
GB1223491A (en) * 1967-10-13 1971-02-24 American Home Prod Guanidines
DE3069556D1 (en) * 1979-08-16 1984-12-06 Wellcome Found Solid pharmaceutical formulation containing substitued phenyl-triazines

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637688A (en) * 1970-01-09 1972-01-25 American Home Prod 6-(fluoro and trifluoromethyl phenyl)-3 5-diamino - 1 2 4 - triazines and substituted - 6 - phenylalkyl-3,5-diamino-1 2 4-triazines
GB1318645A (en) * 1970-01-09 1973-05-31 American Home Prod 1,2,4-triazines

Also Published As

Publication number Publication date
CS234018B2 (en) 1985-03-14
NZ193890A (en) 1984-07-06
SU1055331A3 (ru) 1983-11-15
IL60201A (en) 1984-05-31
ES491998A0 (es) 1981-05-16
JPH0144706B2 (da) 1989-09-29
EP0059987B1 (en) 1985-08-14
DD151309A5 (de) 1981-10-14
FI801758A7 (fi) 1980-12-02
BG60427B2 (bg) 1995-03-31
ES8104993A1 (es) 1981-05-16
IT8048848A0 (it) 1980-05-30
GEP19960470B (en) 1996-08-29
MX9202962A (es) 1992-07-01
EP0059987A1 (en) 1982-09-15
AU530999B2 (en) 1983-08-04
JPS6133163A (ja) 1986-02-17
EP0021121A1 (en) 1981-01-07
NL950007I1 (nl) 1995-06-16
AU5890680A (en) 1980-12-04
AR227521A1 (es) 1982-11-15
IT1147087B (it) 1986-11-19
UA5576A1 (uk) 1994-12-28
IL60201A0 (en) 1980-07-31
DK233880A (da) 1980-12-02
ZW12980A1 (en) 1982-01-06
ZA803250B (en) 1982-01-27
YU145680A (en) 1983-02-28
IE801126L (en) 1980-12-01
CZ384891A3 (en) 1993-10-13
HU182086B (en) 1983-12-28
IE49823B1 (en) 1985-12-25
US4602017A (en) 1986-07-22
CA1112643A (en) 1981-11-17
AT370097B (de) 1983-02-25
ATA289680A (de) 1982-07-15
DK153787C (da) 1989-01-16
JPS5625169A (en) 1981-03-10
FI67844B (fi) 1985-02-28
PL124029B1 (en) 1982-12-31
GR68380B (da) 1981-12-28
NL950007I2 (nl) 1997-02-03
MY8500062A (en) 1985-12-31
US4486354A (en) 1984-12-04
AU566870B2 (en) 1987-11-05
PL224633A1 (da) 1981-02-13
EP0021121B1 (en) 1983-05-11
FI67844C (fi) 1985-06-10
JPH0144179B2 (da) 1989-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK153787B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 3,5-diamino-6-phenyl-1,2,4-triaziner og alfa-cyanobenzyliden-aminoguanidinforbindelser til anvendelse som mellemprodukter herved
SK279988B6 (sk) Pyrimidíny, spôsob ich výroby, farmaceutický prost
CA2400657A1 (en) Derivatives of quinoline as alpha-2 antagonists
CA2043671A1 (en) Pharmacologically active cns compounds
KR20050099525A (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법
SK18932000A3 (sk) Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
SK557685A3 (en) Alpha-aryl-4-/4,5-dihydro-3,5-dioxo-1,2,4-triazine- -2(3h)yl/benzeneacetonitriles and manufacturing process thereof
IE47139B1 (en) 4-substituted-pyrazoles
CS214826B2 (en) Method of making the substituted pyranons
HU196594B (en) Process for producing 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-dione derivatives and veterinary compositions comprising these compounds as active ingredient
US3001992A (en) S-niteo-z-fubftjewdene
JPS62187461A (ja) ５，６−ジアルコキシ−４−イミノ−２（１ｈ）キナゾリノン誘導体
GB1604083A (en) Substituted 1,2,4-triazines
US4310551A (en) Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines
DK149364B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(chlorphenyl)-6h-1,3,4-thiadiazin-2-aminer
JPS584034B2 (ja) ６−フエニル−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，３，４〕ベンゾトリアゼピン類の製造法
US4251527A (en) Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines
JPH0124146B2 (da)
Pandeya et al. Synthesis and biological evaluation of triazine derivatives
CA1133938A (en) Substituted aromatic compounds
US3876785A (en) 4,6-diamino-1,2-dihydro-arylmethoxy-1,3,5-triazines for combating plasmodium parasites
US3036065A (en) Dioxo-azetidines
FI73203C (fi) Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-fenyl-1,2,4- triazinderivat och foerfarande foer dess framstaellning.
CA1151165A (en) Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines
US3108122A (en) New 1-acyl-1-(2-chloroethyl)-2-(5-nitrofurfurylidene) hydrazines