JPS62187461A - ５，６−ジアルコキシ−４−イミノ−２（１ｈ）キナゾリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５及び６位にオキシ置換基を有する新風なキナ
ゾリノンに関する。本発明の新規な化合物は構造式 ［式中、Ｒ，及びＲ２は同一でも異なってもよく且つ水
素、アルキル基が炭素数１〜６の低級アルキルから選択
され、或いはＲ７及ｃ／　Ｒ２−緒になってメチレンジ
オキシ環のような環を形成し；Ｘは水素又はハロ、即ち
りａル、ブロム、フルオル又はヨードであり；そしてＲ
１はフル岬ル基が直鎖又は分岐鎖であり且つ炭素ａｉ〜
６を有する低級アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキ
ル、フェニル或いは置換基が炭素数１〜４の低級アルキ
ル、炭素数１〜６の低級フルキル、ハロ、即ちフルオル
、りａム、ブロム又は９−ド、ニトロである置換フェニ
ル、及びアラルキル例えばベンノルである１ を有する。

ある種のキナゾリノンは文献を二報告され、抗歯血圧活
性を有するものとして記述されている。特に、５．６−
ジメトキシ−２−フミノー４−（３Ｈ）−キナゾリノン
は、Ｊ、メト・ケム（Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｗ、　）２５．７０３（１９Ｂ　２　）に記述さ
れている。

本発明の化合物は下式に従ってａｔされる：反応式から
理解されるように、最初に７ンスラニロニトリル（１）
を過当に置換されたインシアネートと反応させて置換尿
素（２）を製造する１反応は適当な溶媒例えばベンゼン
、ノオ斗サン又はトルエン中、例えば約８０〜１１０℃
の温度で行なわれる。この尿素を同業者には公知の技術
によって単離する０次いで尿素をナトリウムメトキシド
又はカリウムメトキシドのような塩基で環化させて、例
えば４−イミノキナゾリン（３）を製造する。環化は適
当な溶媒例えばメタノール又はエタノール中において約
６５〜８０℃の温度で行なわれる。環化剤としてはナト
リウムノドキシド又はカリウムメトキシドが使用できる
。他にＮ−カルボエトキシアンス２ニロニトリル（５）
をアミン又はアンモニア−酢酸アンモニウム混合物と反
応させて尿素（２）を製造し、次いでこれを環化して４
−イミノキナゾリン（３）を製造する。化合物（３）は
そのエノール又はケト形のいずれかで存在しうる。７ン
スラニロニトリル中間体の製造は適当な溶媒例えばクロ
ロホルム、ノオキサン又は塩化メチレン巾約５０〜１０
０℃の温度でヤｔなわれる。Ｘがへロデンであるこれら
の化合物（４）はキナゾリノン（３）を適当な溶媒例え
ばクロロホルム又は塩化メチレン中においてへａデン化
剤例えばＮ−クロルサクシンイミド又はＮ−プロムサク
シンイミドと反応させることによって製造される。

５．６−ジアルコキシキナゾリノンの製造において用い
る置換尿素中間体も新規な化合物であり、本発明の一部
である。

有機及び無機酸例えば燐酸、塩酸、臭化水素酸、次亜燐
酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び硫
酸から製造される製薬学的に許容しうる酸附加塩も本発
明の化合物に包含される。

本発明の新規なキナゾリノン誘導体は活性な強心剤であ
る。

本発明の化合物を活性成分として、製薬学的担体との良
く混った混合物中に含有する製薬学的組成物は通常の製
薬学的組成物混合技術に従って製造することができる。

担体は当よに期待する調製物の形態、例えば静脈内、経
口又は非経口に依存して広い５Ｉｊｉｌ［の形態をとる
ことができる。経口投薬形の組成物を製造する場合には
、有用な製薬学的媒体のいずれか、例えば経口液体調製
物例えば懸濁液、エリキサ−剤又は溶液の場合に水、グ
リコール、油、アルコール、風味剤、保存剤、着色剤な
ど；或いは経口固体調製物例えば粉末、カプセル及び錠
剤の場合に担体例えば澱粉、砂糖、希釈剤、造粒剤、潤
滑剤、結合剤、崩壊剤などが使用しうる。錠剤及びカプ
セルは投与が容易であるから最も有利な経口投薬単位形
であり、明らかに固体の製薬学的担体が使用される。所
望により錠剤は標準的な技術によって砂糖で又は腸溶性
に被覆されていてもよい。非経口に対しては、担体は普
通無菌の水を含むが、例えば溶解性を助けるために或い
は保存の目的で他の成分を包含させることもできる。注
射しうる懸濁液も製造でき、この時適当な液体担体、懸
濁剤などが使用できる。９１薬学的組成物は一般に投薬
単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、ティース
プーンフル剤（ｔｅａｓｐｏｏｎｆｕｌ）など当りに約
０．０１−約１００Ｂ／体重ｋｇ、好ましくは約０．１
〜約２０　ｗｉｇ／　ｋｇの活性成分を含有するであろ
う。

次の実施例は本発明を更に特に記述する。これは本発明
を例示するが、限定することを意図しなＩＴｌ。

犬１」［し ２−二トロー５．６−シメトキシベンゾニトリル（９，
３０ｇ、４４．５ミリモル）の、酢ｆｌｌ（３０ｍｌ）
及び２−プロパツール（３０ｍｌ）の混合物中患濁液に
鉄粉（８，７ｏｇ、　　１５６ミリモル）を添加した。

穏やかな発熱反応のために１００℃に達し、熱をかけて
１時間穏やかに還流させた。活性体（１０ｇ）を添加し
、反応混合物を濾過し、得られた固体残。

渣を熱２−プロパツール（１００ｍ１）で洗浄した。

併せたｔＰ液を蒸発させて油状の残渣を得た。これをＣ
ＨＣ１，に再溶解し、５％水性Ｎ　ａＨＣＯフと飽和水
性ＮａＣ１溶液で洗浄した。ＣＨＣｌ、相をＮａｌ５０
４で乾燥し、真空下に蒸発させて目的の化合物？、０．
（８８，４％）を油として得た。

ＫｚＣＯｉ（２，７１ｇ、１９．６ミリモル）及び２−
７ミノー５．６−ノメトキシベンゾニトリル（７゜Ｏｇ
、３９．３ミリモル）のＣＨＣＩａ７０ｓｌ中懸濁液に
クロルぎ酸メチル（１８，６ｇ、１９．７ミ１１モル）
を添加した。得られた混合物を還流下に２時１ｍ加熱し
、次いで濾過し、最終固体まで蒸発させた。粗物質のＭ
ｅＯＨからの再結晶により、生成物４．６４ｇ（５０，
２％）を良好な純度で得た。

１１箆１ ベンゼンに溶解した２−７ミノー５．６−シメトキシベ
ンゾニトリル（３，４ｇ、１９．０ミリモル）にベンゼ
ン中メチルイソシアネート３０ミリモルを添加した。得
られた混合物を０．７５時間還流させ、生成した淡褐色
の沈澱をか過によって集めた。粗生成物の２−プロパツ
ールからの再結晶に上り号析級の尿素１．５９ｇ（３４
％）を得た。融点２３６〜２３７．５℃。

１−（２−シアノ−３，４−ジメトキシフェニル）−３
−ブチル尿素（５，２ｇ、１８．８ミリモル）の、０．
５Ｎメタノ一ル性ナトリウムメトキシド５０ｍ１中混合
物を窒素下に１８時間還流させた０反応混合物を冷却し
、生成した沈澱を集め、冷メタノールで洗浄し、そして
乾燥することにより、分析縁の生成物３．６１ｇ（６８
，４％）を得た。融点１６５〜１６８℃。

３−ブチル−５，６−ジメトキシ−４−イミ／−２（Ｉ
Ｈ）キナゾリノン及びＮ−りａルサクシンイミド（０，
４５，，３，３５ミリモル）のＣＨＣ１３１００ｍｌ中
溶液を１８時間還原溶液た。この反応混合物を冷却し、
１０％水性チオ硫酸ナトリウム（３Ｘ３５ｍｌ）で洗浄
し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして蒸発させて粗生成
物を橙褐色の固体として得た。２−プロパツールからの
再結晶により所望の生成物を分析縁純度で得た：収ｆｉ
Ｏ，３０ｇ（５４゜５％）、融点１５５〜１５７℃。

次の化合物を実施例１〜６に記述した方法で製造した： 亀」ｊ（ ′１ＵＩＵＬ　　　）Ｌ　　　　　ｂ−雌」ど釦７ＨＣ
Ｈｓ２コ＋４−２３６ ８　　　　　　ＨＣＪｓ　　　　　　　　　　　２２２
−２２４９　　　　　　ＨＣＪｓ　　　　　　　　　　
　２８２−２６４１０　　　　　　ＨＣ４１１，ｎ　　
　　　　　　　　１８７−１７０１１　　　　　　ＣＩ
　　　　Ｃ４Ｈｓｎ　　　　　　　　　　　１５５−１
５７１２　　　　　　ＨＣｔｌｌ、−４−ＣＩ　　　　
　　　２２３−２２５１３　　　　　　ＨＣＪ＜−４−
ＮＯｘ　　　　　　　＞３００１４　　　　　　ＨＣｓ
Ｈ４−４−ＯＣＨｚ　　　　　　２１０−２１２１５　
　　　　１１　　　　Ｃ，Ｈ，−３，４−（ＯＣＲ３ｈ
　　２１８−２２０１６　　　　　　ＨＣｌＯ２−３−
ＯＣＨ３２５８−２５８ｔ７　　　　　　ＣＩ　　　　
ＣｓＨ５１５１−１５３置換キナゾリノンの強心活性を
次の一般的方法に従って決定した： モングレル成犬をナトリウムペンドパルビタル（４５ｓ
ｇ／　ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかけ、人為的に呼吸させ
た。そして大腸部動脈から動脈圧（Ｍ　Ａ　Ｐ　）を測
定し、この圧力パルスを６搏（ＨＲ）の長期心搏計にき
っかけを与えるために使用した。左心室の圧力をミツ−
（Ｍｉｌｌａｒ）のカテテールで測定し、（ｃｌｐ／ｄ
ｔ）ｍｓ＋に変換した。右の開胸を行ない、上昇する動
脈血流を電磁式流れ検知管で測定して心臓の吐出量（Ｃ
Ｏ）を測定した。また心筋収縮力（ＣＦ）を、右心室に
縫合されたワルトン・プロディー（Ｗａｌｔｏｎ　　Ｂ
　ｒｏｄｉｅ）のひずみ計で測定した１本発明の化合物
のい（つかの生物学的活性を第２表に示す、化合物を静
脈内投与し、この試験化合物のＭＡＰ％ＨＲ，（ｄｐ／
ｄｔ）ｍ１ａｔ；’及びＣＯに対する投薬量と関連した
効果を予備処置した対照物からの変化パーセントとして
表わした。

本発明のいくつかの代表的な化合物の強心剤活性を下表
に示す。

第」ｊ（ Ｉ　　　　　　　　Ｃ１１，６９ Ｉ　　　　　　　　Ｃ２１１ｓ　　　　　　　　　　　
　　　ｔａｚＣＩ　　　　　　　Ｃ，Ｈｓｎ　　　　　
　　　　　　　　　４２ＨＣｓＨ，−４−ＮＯｘ　　　
　　　　　　　　６ＣＩ　　　　　　　　ＣＪｉ　　　
　　　　　　　　　　　　８２ＣＦ＝収縮力

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素、アルキル、或いは一
   緒になってメチレンジオキシであり、Ｘは水素又はハロ
   ゲンであり、そしてＲ＿３はアルキル、シクロアルキル
   、アラルキル、フェニル又は置換フェニルである］ の化合物及びその製薬学的に許容しうる塩。 ２、Ｒ＿１及びＲ＿２がアルキルであり、Ｘがクロルで
   あり、そしてＲ＿３がアルキルである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ３、５，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−４−イミノ
   −３−メチルキナゾリン；８−クロル−５，６−ジメト
   キシ−３−エチル−２−ヒドロキシ−４−イミノキナゾ
   リン；８−クロル−５，６−ジメトキシ−３−メチル−
   ２−ヒドロキシ−４−イミノキナゾリン；３−ブチル−
   ８−クロル−５，６−ジメトキシ−２−ヒドロキシ−４
   −イミノキナゾリン及びそれらの製薬学的に許容しうる
   酸付加塩からなる群から選択される特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ４、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素、アルキルであり或い
   は一緒になってメチレンジオキシであり、そしてＲ＿３
   はアルコキシ、アルキル、フェニル、置換フェニル又は
   アラルキルである］ の化合物及びその酸付加塩。 ５、１−（２−シアノ−３，４−ジメトキシ−フェニル
   ）−３−メチル尿素；１−（２−シアノ−３，４−ジメ
   トキシフェニル）−３−エチル尿素；１−（２−シアノ
   −３，４−ジメトキシフェニル）−３−ブチル尿素；１
   −（２−シアノ−３，４−ジメトキシフェニル）−３−
   フェニル尿素；１−（２−シアノ−３，４−ジメトキシ
   フェニル）−３−ベンジル尿素及びその製薬学的に許容
   しうる酸付加塩から選択される特許請求の範囲第４項記
   載の化合物。 ６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素、アルキルであり、或
   いは一緒になってメチレンジオキシである］の化合物を
   式 Ｒ＿３ＮＣＯ ［式中、Ｒ＿３はアルキル、シクロアルキル、フェニル
   、置換フェニル又はアラルキルである］のイソシアネー
   トと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は上述の意味を有
   する］ の尿素を製造し、そしてこの尿素を環化剤と反応させる
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は上述の意味を有し
   、そしてＸは水素を表わす］ の特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造法。 ７、環化剤がナトリウムメトキシドである特許請求の範
   囲第６項記載の方法。 ８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素、アルキルであり、或
   いは一緒になってメチレンジオキシである］の化合物を
   式 Ｒ＿３ＮＣＯ ［式中、Ｒ＿３はアルキル、シクロアルキル、フェニル
   、置換フェニル又はアラルキルである］のイソシアネー
   トと反応させて式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は上述の意味を有
   する］ の尿素を製造し、そしてこの尿素を環化剤と反応させて
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は上述の意味を有す
   る］のキナゾリノンを製造し、そしてこのキナゾリノン
   をハロゲン化剤と反応させる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３は上述の意味を有し
   、そしてＸはハロである］ の特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造法。 ９、ハロゲン化剤がＮ−クロルサクシンイミドである特
   許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、環化剤がナトリウムメトキシドである特許請求の
   範囲第８項記載の方法。