FI73203C - Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-fenyl-1,2,4- triazinderivat och foerfarande foer dess framstaellning. - Google Patents
Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-fenyl-1,2,4- triazinderivat och foerfarande foer dess framstaellning. Download PDFInfo
- Publication number
- FI73203C FI73203C FI840888A FI840888A FI73203C FI 73203 C FI73203 C FI 73203C FI 840888 A FI840888 A FI 840888A FI 840888 A FI840888 A FI 840888A FI 73203 C FI73203 C FI 73203C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- hydrogen
- chlorine
- methyl
- halogen
- bromine
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- -1 3,5-diamino-6- (substituted phenyl) - 1,2,4-triazine Chemical class 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N benzoyl cyanide Chemical class N#CC(=O)C1=CC=CC=C1 GJQBHOAJJGIPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N (diaminomethylideneamino)azanium;hydrogen carbonate Chemical compound OC([O-])=O.N[NH2+]C(N)=N OTXHZHQQWQTQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- CGFDSIZRJWMQPP-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl CGFDSIZRJWMQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXHSKMRJXAOBQL-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ZXHSKMRJXAOBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNVKRFZYVIDXMA-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzoyl cyanide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C(=O)C#N)=C1 KNVKRFZYVIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOJBHRZQQDFHA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl QAOJBHRZQQDFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl YBONBWJSFMTXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYJAWJSLDHFCF-UHFFFAOYSA-N 6-(2,3,5-trichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl KWYJAWJSLDHFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- BXDSJOGMJUKSAE-VIZOYTHASA-N (1z)-2,3-dichloro-n-(diaminomethylideneamino)benzenecarboximidoyl cyanide Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C#N)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl BXDSJOGMJUKSAE-VIZOYTHASA-N 0.000 description 1
- FIBBFBXFASKAON-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichlorobenzoyl cyanide Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)C#N)=C1Cl FIBBFBXFASKAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZXQMEYKAWVAQF-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzoyl cyanide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)C#N OZXQMEYKAWVAQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGDYNMJTXCTTAF-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-2h-thiazine Chemical compound C1NSCC=C1 SGDYNMJTXCTTAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCWAKBCUXPFQO-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine Chemical compound ClC1=CC=CC(C=2N=NC=CN=2)=C1Cl WGCWAKBCUXPFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- IGICDOGCTIXJCD-UHFFFAOYSA-N 6-phenyl-1,2,4-triazine-3,5-diamine Chemical class NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC=C1 IGICDOGCTIXJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSSBORCLYSCBJR-UHFFFAOYSA-N Chloramben Chemical compound NC1=CC(Cl)=CC(C(O)=O)=C1Cl HSSBORCLYSCBJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYEYMVGLUOJVOZ-UHFFFAOYSA-N N-(diaminomethylideneamino)-2-(trifluoromethyl)benzenecarboximidoyl cyanide Chemical compound FC(C1=C(C=CC=C1)C(C#N)=NNC(=N)N)(F)F HYEYMVGLUOJVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
73203
Terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-diamino-6-fenyyli- 1.2.4- triatsiinijohdannaisten valmistuksessa käytettävä välituote ja menetelmä sen valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 801758
Keksintö koskee välituotetta, jonka kaava on R9 R10 N» r9-M_”2 r7^~N6 g jossa R on kloori, bromi, jodi, metyyli tai trifluori- 7 6 7 metyyli, R on vety tai halogeeni tai R ja R muodostavat yhdessä ryhmän -CH=CH-CH=CH-, joka voi olla substitu-15 o oitu halogeenilla tai metyylillä, R on vety, bromi tai 9 10 jodi, R on vety tai halogeeni, ja R on vety, metyyli tai fluori, sillä edellytyksellä, että enintään kaksi 7 10 ryhmistä R -R tarkoittaa muuta kuin vetyä ja että ryh-mät R7-R*° eivät kaikki tarkoita vetyä, kun R^ on kloori, jolloin välituote voi olla vapaan emäksen tai suolan muodossa.
Keksintö koskee myös menetelmää tällaisen välituotteen valmistamiseksi.
25 Keksinnön mukainen välituote on käyttökelpoinen valmistettaessa 3,5-diamino-6-(substituoitu fenyyli)- 1.2.4- triatsiinijohdannaisia, joiden kaava on R11 ^1° /R9 H2N-^ )-^ ^-r8 <m>
H
35 73203 6 7 8 9 . 10 jossa R , R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä 1 1 ja R on amino, _4~asyyliamino tai disubstituoitu amino-metyleeniaminoryhmä. Kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia CNS-tautien, kuten epilepsian hoidossa.
5 Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia on kuvattu FI-patenttihakemuksessa 801 758.
Keksinnön mukainen välituote valmistetaan siten, että bentsoyylisyanidijohdannainen, jonka kaava on R9 R10 10 ™ sS—f \-C=0 X‘ 6 7 8 9 10 jossa R , R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan epäorgaanisella hapolla käsitellyn aminoguanidiinibikarbonaatin kanssa.
Kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistus käyttämällä keksinnön mukaista välituotetta tapahtuu siten, 20 että kaavan I mukainen yhdiste syklisoidaan, minkä jälkeen haluttaessa fenyylirenkaan vieressä oleva aminoryh-mä substituoidaan sinänsä tunnetulla tavalla kaavan III mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R^ on muu kuin amino. Normaalisti tämä syklisointireaktio suoritetaan kuu-25 mentamalla liuottimessa, kuten alkanolissa edullisesti C^_4~alkanolissa. Erityisen sopivia liuottimia ovat me-tanoli ja etanoli. Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa. Erityisen sopiva emäs on kaliumhydrok-sidi .
30 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Keksinnön mukaisen välituotteen valmistus
Esimerkki _1 a) 2,3-diklooribentsoehappo
Liuos, jossa oli 37,3 g (0,14 moolia) 2,3-di-35 kloorijodibentseeniä 300 mlrssa natriumilla kuivattua eetteriä, lisättiin tipoittain ja lämmittäen 3,65 g:aan 3 73203 (0,15 gramma-atomia) magnesiumlastuja ja kiteeseen jodia, jolloin muodostui grignardreagenssi.
Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautus-jäähdyttäen kaksi tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin 5 tiputtaen typpisuojassa sekoitettuun seokseen, jossa oli 250 ml natriumilla kuivattua eetteriä ja noin 100 g kiinteätä hiilidioksidia. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia, annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan yli yön, käsiteltiin sitten noin 150 g:lla jäitä ja 75 ml:lla 2-n 10 kloorivetyhappovesiliuosta ja tuotetta uutettiin 200, 100 ja 50 ml :11a eetteriä. Yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin kaksi kertaa 40 ml:11a vettä ja uutettiin uudelleen 100, 50 ja 50 ml:11a 2-n natriumhydroksidivesiliuosta.
Nämä emäksiset liuokset yhdistettiin, sekoitettiin 3 g:n 15 kanssa aktiivihiiltä 10 minuuttia, suodatettiin ja jäähtynyt suodos hapotettiin 10°C:ssa 25 ml :11a väkevää kloo-rivetyhappoa. Muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa 20 ml:11a vettä ja kuivattiin vakuumissa. Saanto 20,76 g (77,6 %), sp. 167-169°C 20 (korjaamaton).
b) 2,3-diklooribentsoyylikloridi
Kuumennettiin pystyjäähdyttäen 2,5 tuntia seosta, jossa oli 39,4 g (0,2 moolia) 2,3-diklooribentsoe-happoa ja 100 ml tionyylikloridia. Jäähtynyt liuos haih- 25 dutettiin kuiviin vakuumissa ja tislattiin vakuumissa. Saanto 35,5 g (85 %), kp. 146-148°C/31 mm Hg.
c) 2,3-diklooribentsoyylisyanidi
Seosta, jossa oli 36,9 g (0,41 moolia) kuprosyani-dia, 68,5 g (0,41 moolia) kaliumjodidia ja 400 ml ksylee-30 niä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpisuojassa ja Dean-Stark-loukun alla 24 tuntia vesitähteiden poistamiseksi .
Liuos, jossa oli 35,5 g (0,17 moolia) 2,3-dikloo-ribentsoyylikloridia 130 ml:ssa natriumilla kuivattua 35 ksyleeniä, lisättiin tiputtaen yllä olevaan kuivan kupro- 4 73203 syanidin ja ksyleenin seokseen. Muodostunutta seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen vielä 72 tuntia. Jäähtynyt seos suodatettiin ja kiintoaine pestiin huolellisesti 200 ml :11a natriumilla kuivattua ksy-5 leeniä. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja saatiin öljy. Saanto 32 g (94 %).
d) (Z)-2-(2,3-dikloorifenyyli)-2-(guanidinyyli-im i no)_-ase tonitriili
Liuos, jossa oli 32 g (0,16 moolia) 2,3-dikloori-1Q bentsoyylisyanidia 80 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli 81,67 g (0,6 moolia) aminoguanidiinibikarbonaattia, jota oli käsitelty noin 25°C:ssa 400 ml:lla 8-n typpihappovesiliuos-ta. Seosta sekoitettiin kolme tuntia ja seisotettiin sit-15 ten huoneenlämpötilassa seitsemän vuorokautta. Jäähtynyttä seosta sekoitettiin ja tehtiin 20°C:ssa emäksiseksi 400 ml:lla ammoniakkivesiliuosta tiheys (0,880), sitten sekoitettiin jäissä jäähdyttäen 30 minuuttia, suodatettiin, muodostunutta kiintoainetta pestiin perusteellises-20 ti vedellä ja kuivattiin lopuksi vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä, sp. 174- 5°C.
Analyysi:
Laskettu kaavalle CgH^N^C^: C 42,21; H 2,76; N 27,5 Saatu: C 41,81; H 2,74; N 27,27; 25 Cl 27,77.
NMR (60 MHz; (CD-^SO) 6,95 (4H, bs, 2NHg) ; 7,3-8,0 (3H, m, fenyyli) .
JR (nujol mull) 3350, 4484, 3468, 2215 (nitriili), 1687 (C=N), 1614 (C=N).
30 Esimerkki 2 a) 2,3,5-triklooribentsoehappo
Lisättiin annoksittain 37,0 g (0,54 moolia) jauhettua natriumnitriittiä 270 ml:aan väkevää rikkihappoa, jota sekoitettiin typpisuojassa. Seoksen lämpötilan ei 35 annettu ylittää 70°C. Sillä aikaa liuotettiin 100 g 5 73203 (0,45 moolia) 3-amino-2,5-diklooribentsoehappoa 1200 ml: aan kuumaa jääetikkaa, muodostunut liuos jäähdytettiin nopeasti huoneenlämpötilaan ja lisättiin tipoittain yllä olevaan sekoitettuun ja jäähdytettyyn typpihapokeliuok-5 seen siten, että sisälämpötila ei kohonnut yli 30°C. Lisäyksen päätyttyä muodostunutta liuosta seisotettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja lisättiin sitten hitaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 97 g (0,97 moolia) kuprokloridia 970 mlrssa väkevää kloorivetyhappoa. Muo-1Q dostunutta seosta sekoitettiin typenkehityksen päättymiseen saakka ja seisotettiin sitten yli yön. Kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin huolellisesti vedellä ja kuivattiin vakuumissa. Saanto 90,1 g (89 %), sp. 164-165°C (korjaamaton).
15 b) 2,3,5-triklooribentsoyylikloridi
Seosta, jossa oli 90 g (0,4 moolia) 2,3,5-trikloo-ribentsoehappoa ja 1 ml dimetyyliformamidia 200 ml:ssa tio-nyylikloridia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Jäähtynyt liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja 20 jäännös tislattiin typpisuojassa. Saanto 89,2 g (90 %), kp. 158-160°C/30 mm Hg.
c) 2,3,5-triklooribentsoyylisyanidi Seosta, jossa oli 89 g (0,9 moolia) kuprosyani-dia, 150,5 g (0,9 moolia) kaliumjodidia ja 800 ml ksylee-25 niä, kuumennettiin palautusjäähdyttäen typpisuojassa Dean-Stark-loukun alla 24 tuntia.
Yllä olevaan suspensioon lisättiin liuos, jossa oli 89 g (0,36 moolia) 2,3,5-triklooribentsoyylikloridia. Muodostunutta seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palau-3Q tusjäähdyttäen vielä 72 tuntia. Jäähtynyt seos suodatettiin ja kiintoainetta pestiin huolellisesti 200 ml :11a natriumilla kuivattua ksyleeniä. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin öljy. Saanto 76 g (96 %) .
35 d) 2-(2,3,5-trikloorifenyyli)-2-(guanidinyyli-imi- no)-asetoni triili 73203 6
Liuos, jossa oli 38,5 g (0,16 moolia) 2,3,5-tri-klooribentsoyylisyanidia 80 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin tipottain sekoitettuun suspensioon, jossa oli 65,76 g (0,32 moolia) aminoquanidiinibikarbonaattia, jota 5 oli käsitelty 560 ml:11a 8-n typpihappovesiliuosta. Seosta sekoitettiin kolme tuntia ja seisotettiin sitten huoneenlämpötilassa 21 vuorokautta. Kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa 100 ml:11a vettä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä.
10 Esimerkki 3 2-(2-trifluorimetyylifenyyli)-2-(guanidinyyli-imino)- asetonitriili
Liuos, jossa oli 2-trifluorimetyylibentsoyylisyanidia (13,67 g, 75 mmoolia) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (50 ml), 15 lisättiin tipoittain sekoitettuun seokseen, jossa oli amino- guanidiinibikarbonaattia (30,62 g, 225 mmoolia), jota oli varovasti käsitelty typpihapolla (150 ml). Saatua seosta sekoitettiin 21°C:ssa 2 tuntia, minkä jälkeen sen annettiin seisoa samassa lämpötilassa 120 tuntia. Seosta sekoitettiin 20 sitten voimakkaasti ja jäähdytettiin 10-20°C:een lisäten vesipitoista ammoniakkia (0,880) seoksen tekemiseksi emäksiseksi. Saatua seosta sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen kiinteä aine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon yhdistettä 25 Välituotteen käyttö
Esimerkki I
3,5-diamino-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini
Esimerkissä 1d) saatu yhdiste lisättiin 400 ml:aan 3q kaliumhydroksidipellettien 10%:ista metanoliliuosta ja liu osta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia. Jäähtynyt liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, käsiteltiin 800 ml:11a jäävettä, sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin. Jäännös kuivattiin, kiteytettiin uudelleen isopro-25 panolista ja saatiin 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)- 1,2,4-triatsiini, saanto 6,8 g (15,6%), sp. 216-218°C (korjaamaton).
7 73203
Esimerkki II
3.5- diamino-6-(2,3,5-trikloorifenyyli)-1, 2, 4-tri-atsiini
Suspensiota, jossa oli kuivaa esimerkissä 2d) saatua 5 yhdistettä 320 ml:ssa 10%:ista kaliumhydroksidipellettien metanoliliuosta, kuumennettiin palautusjäähdyttäen tunti, seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
Jäännös käsiteltiin 200 ml :11a jää-vesiseosta, muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuu- 1 0 missä. Kuivattu kiintoaine lisättiin kuivan pylvään yläpäähän (halkaisija 25 mm, 200 g silikageeliä MFC) ja elu-oitiin liuoksella, jossa oli etyyli asetaattia, metanolia ja etikkahappoa suhteessa 90:2, 5:2,5. Eristettiin fraktiot 50-80 (900 pisaraa/fraktio), yhdistettiin ja haihdutettiin 1 5 kuiviin vakuumissa. Muodostunut kiintoaine kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja saatiin 3,5-diamino-6-(2,3,5-trikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini, saanto 0,77 g (1,6%), sp. 232°-235°C (korjaamaton).
20 Esimerkki III
3.5- diamino-6-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,4-tiatsiini
Esimerkissä 3 saatua yhdistettä kuumennettiin palautus j äähdyttäen kaliumhydroksidipellettien 10%:isessa metanoli-25 liuoksessa (150 ml) 1,5 tuntia. Jäähdytetty suspensio haih dutettiin vakuumissa ja jäännöstä käsiteltiin jäävedellä (180 ml). Kiinteä aine erotettiin suodattamalla ja suodos uutettiin eetterillä (3 x 50 ml). Eetteriliuos kuivattiin natriumsulfaatilla, erotettiin suodattamalla ja haihdutettiin
OQ
kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin öljy, saanto 1,52 g.
Öljy pylväskromatografoitiin käyttäen eluenttina metanoli: etyyliasetaattia (1:9j_, jolloin saatiin valkoinen kiinteä aine, joka puhdistettiin edelleen uudelleen kiteyttämällä propan-2-olista, jolloin saatiin 3,5-diamino-6-(2-trifluori-
'i C
metyylifenyyli)-1,2,4-triatsiinia, saanto 80 mg, sp. 177-178°C.
8 7320 3
Mikroanalyysi C^HgF^N^
Laskettu: C, 47,06; H, 3,16; N, 27,44
Saatu: C, 47,45; H, 3,08; N, 27,77 c NMR (DMSO,): 6,3(s, 2H, korvattavissa), 6,5 (leveä s,, 2H, 5 6 korvattavissa), 7,4-8,1 (m, 4H).
Claims (6)
1. Välituote, jota käytetään valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia 3,5-diamino-6-(substituoitu 5 fenyyli)-1,2,4-triatsiinijohdannaisia joiden kaava on R11 R10 »9
10 H2N--\~J -R8 (I111 g jossa kaavassa R on kloori, bromi, jobi, metyyli tai tri- 7 6 7 15 fluorimetyyli, R on vety tai halogeeni tai R ja R muodos tavat yhdessä ryhmän -CHaCH-CH=CH-, joka voi olla substitu- g oitu halogeenilla tai metyylillä R on vety, bromi tai jodi, 9 10 R on vety tai halogeeni, R on vety, metyyli tai fluori 11 ja R on amino, C^_^-asyyliamino tai disubstituoitu amino- 20 metyleeniaminoryhmä, sillä edellytyksellä, että enintään 7 10 kaksi ryhmistä R -R tarkoittavat muuta kuin vetyä ja että ryhmät R^-R^ eivät kaikki tarkoita vetyä, kun R^ on kloori, tunnettu siitä, että sen kaava on 25 o Rv /R10 NH 8 rX ”NH^NH2 R -1 y-GCN (I) A
30. R jossa R6 on kloori, bromi, jodi, metyyli tai trifluorime- 7 6 7 tyyli, R on vety tai halogeeni tai R ja R muodostavat yhdessä ryhmän -CH=CH-CH=CH-, joka voi olla substituoitu g halogeenilla tai metyylillä, R on vety, bromi tai jodi, 35 9 10 R on vety tai halogeeni ja R on vety, metyyli tai fluori, 7 10 sillä edellytyksellä , että enintään kaksi ryhmistä R -R 10 7 320 3 tarkoittaa muuta kuin vetyä ja että ryhmät R^-R*9 eivät g kaikki tarkoita vetyä, kun R on kloori, jolloin välituote voi olla vapaan emäksen tai suolan muodossa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen välituote, t u n- 6 7 5. e t t u siitä, että R on kloori tai bromi, R on vety 8 9 tai kloori, R on vety ja R on vety tai kloori, sillä edellytyksellä, että ainakin toinen substituenteista R 9 ja R on kloori.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen välituote, t u n - 6 7 10. e t t u siitä, että R ja R tarkoittavat klooria ja 8 9 10 R , R ja R tarkoittavat vetyä.
4. Menetelmä kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen suolan valmistamiseksi, R9 R10 nh 15 \-/ NNHCNH- R—\-CCN (I) η/ \ 6 R R 20 jossa kaavassa R6 on kloori, bromi, jodi, metyyli tai tri- 7 6 7 fluorimetyyli, R on vety tai halogeeni tai R ja R muodostavat yhdessä ryhmän -CH=CH-CH=CH-, joka voi olla sub- g stituoitu halogeenilla tai metyylillä, R on vety, bromi 9 10 tai jodi, R on vety tai halogeeni, R on vety, metyyli 25 tai fluori, sillä edellytyksellä, että enintään kaksi ryh-7 10 mistä R -R tarkoittaa muuta kuin vetyä ja että ryhmät R^-R^ eivät kaikki tarkoita vetyä, kun R^ on kloori, tunnettu siitä, että bentsoyylisyanidijohdannainen, jonka kaava on 30 R9 R10 \ ( CN R8--(/ \-C-0 35 6789 10 jossa R , R , R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan epäorgaanisella hapolla käsitellyn aminoguanidiinibikarbonaatin kanssa. 11 73203
5. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2,3-diklooribentsoyylisya-nidi saatetaan reagoimaan epäorgaanisella hapolla käsitellyn aminoguanidiinin bikarbonaatin kanssa.
6. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 2,3-diklooribentsoyylisyani-din liuos lisätään epäorgaanisella hapolla käsitellyn aminoguanidiinibikarbonaatin suspensioon, saatua seosta sekoitetaan ja seoksen annetaan seisoa, minkä jälkeen 10 se tehdään emäksiseksi. 12 7 τ ? η λ Patentkrav / ·-> z. u o
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7919257 | 1979-06-01 | ||
| GB7919257 | 1979-06-01 | ||
| FI801758 | 1980-05-30 | ||
| FI801758A FI67844C (fi) | 1979-06-01 | 1980-05-30 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-(substituerad fenyl)-1,2,4-triazinderivat |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI840888A0 FI840888A0 (fi) | 1984-03-06 |
| FI840888L FI840888L (fi) | 1984-03-06 |
| FI73203B FI73203B (fi) | 1987-05-29 |
| FI73203C true FI73203C (fi) | 1987-09-10 |
Family
ID=26157123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI840888A FI73203C (fi) | 1979-06-01 | 1984-03-06 | Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-fenyl-1,2,4- triazinderivat och foerfarande foer dess framstaellning. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (1) | FI73203C (fi) |
-
1984
- 1984-03-06 FI FI840888A patent/FI73203C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI840888A0 (fi) | 1984-03-06 |
| FI73203B (fi) | 1987-05-29 |
| FI840888L (fi) | 1984-03-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0059987B1 (en) | Alpha-cyano-alpha-((n-guanidino)-imino) toluenes | |
| CA1055024A (en) | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo (2,1-b)quinazolin-2-ones | |
| Greco et al. | Synthesis of sydnones and sydnone imines | |
| HU214883B (hu) | Eljárás 2-aril-5-(trifluor-metil)-2-pirrolin vegyületek előállitására | |
| FI73203C (fi) | Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-fenyl-1,2,4- triazinderivat och foerfarande foer dess framstaellning. | |
| IE61477B1 (en) | Disubstituted piperazines | |
| SU1251803A3 (ru) | Способ получени производных ацетамида в виде смеси изомеров или отдельных изомеров | |
| WO2003016313A1 (en) | New compounds for treating impotence | |
| US3249610A (en) | Synthesis of 3-amino, 5-chloro, 6-substituted-pyrazinoates | |
| DK149590B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4,1,0)hepten-(2)-on-(5)-forbindelser | |
| US4631343A (en) | Cyanopyrazole intermediates | |
| CA1221966A (en) | Hydroxyimino and alkoxyimino derivatives of 1,4- dihydropyridine, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom | |
| Somani et al. | Synthesis and antibacterial activity of some new 2, 5‐disubstituted‐1, 3, 4‐oxadiazole derivatives | |
| US4408044A (en) | Preparation of 3,6-disubstituted 4-amino-1,2,4-triazin-5-ones | |
| CN110734403A (zh) | (s)-2-(1h-吡唑-4-甲酰胺基)苯甲酸丙酯类化合物及其制备方法和应用 | |
| US4041072A (en) | Acetamidoxime compounds | |
| JP2002512218A (ja) | 農薬中間体の製造方法 | |
| Singh et al. | Synthesis, anticonvulsant activity & spectral characterization of some novel thiazolidinone derivatives | |
| HU201516B (en) | Process for producing 2-cyano-2-oximinoacetamide derivatives | |
| KR0163206B1 (ko) | 친전자성 반응에 의한 방향족 화합물의 제조방법 및 방향족 화합물 유도체 | |
| JPS6335553A (ja) | （ｚ）−２−シアノ−２−オキシミノ−アセチルクロリド | |
| JPS6055072B2 (ja) | 新規イミダゾ−ル化合物及びその製造方法 | |
| Dandia et al. | Facile one pot microwave induced synthesis of spiro [indole-pyrazoles] and spiro [indol-isoxazoles] | |
| RU2290398C2 (ru) | Способ получения 5-амино-3-n-r1-амино-1-r-1,2,4-триазолов | |
| JPH0128740B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED |