SU1251803A3

SU1251803A3 - Способ получени производных ацетамида в виде смеси изомеров или отдельных изомеров

Info

Publication number: SU1251803A3
Application number: SU843735694A
Authority: SU
Inventors: Затцингер Герхард; Геррманн Манфред; Фритши Эдгар; Гартенштейн Иоганнес; Бартошик Герд
Original assignee: Гедеке Аг (Фирма)
Priority date: 1983-05-10
Filing date: 1984-05-07
Publication date: 1986-08-15
Also published as: AU565799B2; YU79284A; BG41129A3; ES8502696A1; JPS59206372A; DE3484859D1; DE3317000C2; DK162048B; CA1237436A; EP0124911A2; DD224319A5; DK162048C; HU190566B; ES8502430A1; PL142365B1; ES532322A0; YU45183B; ES532331A0; PL142398B1; ZA843489B

Abstract

Изобретение касаетс способа получени производных ацетамида, в частности соединений формулы I RaR. R -CfiH,--X-NRj-С(О)СН С -3- C(RJ(R,Tc(6)NRo где R, - Н, СН,, CjHj; R - F, R. 1 5 - H, CHj, CHjO, CH.S, F, Cl, NO,, которые обладают противосудорожной активностью . Дл вы влени физиологической активности получены новые соединени формулы I из соответствующих галоидангидридов замещенной 4-оксо- -тиазолидин-2-илиденуксусной кислоты и замещенного анилина. Процесс ведут в среде апротонного бипол рного растворител при температуре от комнатной до температуры кипени реакционной массы. Соединени формулы I вьщел ют в виде рацемата или отдельных изомеров. Процент заветы животных от судорог, вызываемых электротоком , пентетразолом и семикарбази- дом при введении соединений формулы I составл ет 10-100, 40-100 и 50- 100 соответственно. Токсичность LD Л 500 мг/кг живого веса. 3 табл. со ел 00 о со см

Description

Изобретение относитс к способу получени новых химических биологически активных соединений, конкретно к способу получени производных ацет- амида в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, обладающих нроти- восудорожным действием.

Целью изобретени вл етс получение новых производных ацетамида, обладающих новым видом дл данного р да соединений биологической активности - противосудорожным.

Следующие примеры иплюстрируют изобретение„

Пример 1. (Z)-(3-метил-4- -оксо-тиазолидин-2-илиден)-N-(2,6-ди- метилфенил)-ацетамид.

.0,1 моль (Z)-(З-метил-А-оксо-тиа- золидин-2-илиден)-уксусной кислоты раствор ют в смеси 500 мл дихлорме- тана и 5 мл диметилформамида и в течение 45 мин при комнатной температуре капл ми прибавл ют 10 мл тионйл- хлорида, растворенного в 30 мл дихлор метана. Перемешивают реакционную смесь еще в течение 15 мин при этой температуре и коричневый раствор затем в вакууме упаривают. Остаток раствор ют в 500 мл дихлорметана. В получаемый после фильтрации раствор « в течение 30 мин при комнатной температуре капл ми прибавл ют раствор 0,2 моль 2,6-диметиланилина в 30 мл дихлорметана и продолжают перемешивать в течение 4 ч при .

Выделившийс осадок отсасывают и перекристаллизовывают из 50%-ной водной уксусной кислоты, водой промывают до нейтральной реакции и высушивают в вакууме.

Получают (Z)-(З-метил-4-оксо-тиа- золидин-2-илиден)-Г1-( 2 ,6-диметилфенил -ацетамид с . 250,4°С (разложение ), выход 55% о

Используемую в качестве исходного продукта (Z)-(З-метил-4-оксо-тиазоли- дин-2-илиден)-уксусную кислоту получают следующим образом.

20 г т-бутилового эфира (Z)-(3-Me- тип-4-оксо-тиазолидин-2-илиден)-уксусной кислоты раствор ют в 45 мл лед ной уксусной кислоты и при добавл ют 8 мл 33%-ного раствора бромистого водорода в лед ной уксусной

8.(Z)-(3-метил-4-оксо-тиазолидин- -2-илиден)-N-мeтил-N-(2,6-диметипкислоте . По истечении 15 мин добавл -55 фенил)ацетамид, Т„ш1. 153-154 с ют лед ную воду и выделившуюс кисло- (диизопропиловый эфир), выход 39%. ту отсасывают. Ит-та быстрого разло- 9. (Z)-(З-этил-4-оксо-тиазолидин- жени целевого продукта провод т пе- -2-илиден)(2,6-диметилфенил)ацетрекристаллизацию из изопропанола. Полученна свободна кислота пригодна лч непосредственного дальнейшего применени Аналогично получают (Z)- (4-oco-тиaзoлидин-2-илидeн)-N-(2,6- -диметилфенил)-ацетамид (соединение 1). Т.пл„ (разложение), (50%-на водна уксусна кислота), выход 58%, Пример 2. К 0,020 моль полученного аналогично примеру 1 (Z)-(4- -оксо-тиазолидин-2-илиден)-N-(2,6-ди- метилфенил)-ацетамида в 22 мл 1 н.раствора гидроокиси натри при комнатной температуре капл ми прибавл ют

2,3 г (0,024 моль) диметилсульфата и перемешивают в течение I ч Затем экстрагируют продукт метилировани дихлорметаном и после обычной переработки и кристаллизации из метанола

получают (Z)-3-мeтил-4-oкco-тиaзoли- дин-2-илиден))-Ы- (2,6-диметил фенил) - -ацетамид (соединение 1) с Т.пл. 250, (разложение), выход Й8%. Согласно примерам 1 и 2 получают

следующие соединени , причем реакцию провод т при температуре от комнатной до температуры кипени реакционной смеси.

2,(Z)-(З-Метил-4-оксо-тиазолидин- -2-илиден)-N-(2-хлор-фенил)ацетамид,

Точка плавлени 193-194 С (разложение ), (метанол), выход 48%,

3,(+) (Z)-(3-мeтил-3-oкco-тиaзo- лидин-2-илидeн)-N-( 1-фенилэтил)ацетамид , Т.пл. 122-125 С (пропанол-2/ петролейный эфир), выход 50%.

4,()(Z)-(З-метил-4-оксо-тиазо- лидин-2-илиден)-N-(1-фенилэтил)ацетамид , Т.пл. 55-60°С (дихлорметан),

выход: 45%.

5о (+)-(Z)-(З-метил-4-оксо-тиазо- лидин-2-илиден)-N-(1-фенилэтил)ацетамид , Т.пл. 65-70 с, (дихлорметан), выход 80%.

6. (Z)-(3-мeтил-4-oкco-тиaзoлидин- -2-илиден)-N-(2-хлор-6-метилфенил) ацетамид; Т.пл. 244-245 С (этанол), выход 60%.

7,(Z)-(3-метил-4-оксо-тиазолидин- -2-илиден)-N-(2,6-дихлорфенил)ацет-

I амид, ТоПЛ. 224-226 с (толуол), выход 43%.

8.(Z)-(3-метил-4-оксо-тиазолидин- -2-илиден)-N-мeтил-N-(2,6-диметип

фенил)ацетамид, Т„ш1. 153-154 с (диизопропиловый эфир), выход 39%. 9. (Z)-(З-этил-4-оксо-тиазолидин- -2-илиден)(2,6-диметилфенил)ацет3

амид, т.пл. 282, (разложение), (пропанол-2), выход А6%.

10.(Z)-N-(2-метокси-6-метилфенил - (3-метип-4-оксо-ти-13олидин-2-или- ден)ацетамид, Т.пл. 158-160°С (изо- пропанол), выход 40%.

11.(г)-К-(2-метилтио-фепил)-(3- -мётил-4-оксотиазолидин-2-илиден) ацетамид, Т.пл. 177-178 с (толуол), выход 48%„

12.(Z)-N-(2-мeтил-6-ш тpo-фeнил -(3-метил-4-оксо-тиазолидин-2-нлиден ацетамид, Т.пл, 218-219 С (толуол/ ацетон), выход 44%.

13.(2)-(3-метш1-4-оксо-тиазоли- дин-2-илиден)-а(иетамид, . 212215 с (этанол), выход 54%.,

14.(Z)-(3,5-диметил-4-оксо-тиазо лидин-2-илиден)-N-(2,6-ксилил)-ацетамид , Т.пл, 220-222 С (этанол), вы- ход 58%.

15.(Z)-N-(2-хлор-6-метил-фенил)- -(4-оксо-тиазолидин-2-илидей)ацетамид , Т.пл. 192-193 с (этанол), выход 46%.

16.(Z)-N-(2,6-диxлopфeнил)-(4- -оксо-тиазолидин-2-илиден)-ацетамид, Т.пл. 19 -192 с (этанол), вькод 42%.

Фармакологические опыты.

Во всех опытах исследуемые соеди- нени вводили в среде 0,8%-ной слизи в метилцеллкхпозе. Продолжительность перемедикации составл ла 30 мин, если ничего другого не указано. Аппликацию осуществл ли внутрижелудочно дозами 20 мг/кг веса тела.

Подопытных животных (самцов мьппей с весом тела 18-24 г, держали в кондиционированных услови х. За 24 ч до начала опыта (если ничего другого не указано) прекращали давать корма, однако давать питьепую воду животным продолжали до начала опыта. Каждую дозу вводили 10 животным.

В качестве сравнительного вещест- ва примен ли известное противосудо- рожное средство фенитоин-5,5-дифе- нил-2,4-имидазолидиндион.

j Судорога, вызываема гидразидом изоникотнис1гю(1 кислоты.

В качестве вызывающего судороги средства примен ли гидразид изонико- т иновой кислоты (изониаэид) в дозе 250 мг/кг подкожно. Врем наблюдени составл ло 90 ин.

Судорога, вызываема стрихнином.

Б качестве пызьгоающего судороги средс-1 вл примен ли Stryrhi-iin nitric

034

cryst. в дозе 1,1 мг/кг подкожно. Врем наблюдени составл ло 20 мин после аппликации.

Электрический шок. Дл создани электрического шока примен ли аппарат HSE (тип 207) дл получени электрических импульсов. Дл передачи электрического импульса на ушах мыши зажимали электроды в виде клипсов. Продолжительность шока составл ла 0,3 с, сила тока - 35 мА (саморегулирующеес напр жение). Врем наблюдени составл ло 5 мин. Вызываема пентетразолом судорога. В качестве вызывающего судороги средства животным подкожно давали 140 мг/кг пентетразола. Врем наблюдени составл ло 20 мин.

Судорога, вызьшаема пикротокси- ном.

Пикротоксин давали в дозе 15 мг/кг подкожно. Врем наблюдени составл ло 20 мин.

Вызываема бикукуллином судорога. В качестве вызывающего судороги средства примен ли бикукуллин пурим в дозе 3,0 мг/кг подкожно. Врем наблюдени составл ло 20 мин.

Судорога, вызываема семикарба- зидом.

В качестве средства, вызывающего судороги, примен ли гидрохлорид се- микарбазида в дозе 1000 мг/кг подкожно . Врем наблюдени составл ло 90 мин после аппликации.

Результаты опытов сведены в табл. 1-3.

Данные, приведенные в табл. 1-3 свидетельствуют о том, что предлагаемые соединени про вл ют лучщую активность , чем известное противосудо- рожное средство фенитоин.

Остра токсичность (ЛД.,).

Определение острой токсичности известного и новых соединений осуществл ли на самках мышах с весом тела 18-23 г. Всех животных за 20 ч до ачала опыта лишали корма. Питьевую воду давали в желаемом количестве, В каждую группу входило 4 животных. Последовательность доз определ ли огарифмически. Исследуемые соединеи давали внутрижелудочно в виде суспензии в 0,88%-ной метилцеллкшо- зе (20 мг/кг веса тела). Врем наблюдени за животными составл ло 7 дн. При этом установили, что -ПД известного соединени состлпл ст

490 мг/кг, тогда как предлагаемые соединени имеют ЛД ISOO мг/кг.

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных ацетам1ада общей формулы

1 сЯз

61 L /;&R4 o - cH-co-isi-xRi . R5

где R , - атом водорода, метил или

этил;

R - атом водорода или метил; R , R и R. одинаковы или различны и каждый из них - атом водорода, метил, ме- токсил, метилтио, атом фтора или хлора, нитрогруп- па;

Rg и Н, - атом водорода или метил; X - проста химическа св зь

или этилиден,

в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, отличающийс

Таблица 1

Сравнительные исследовани противосудорожного действи на модел х 1-7 ЭД(мг/кг, внутрижелудочно, , мышь СУ

14,0611,3014,88

1,592,345,09

3,411,525,68

8,455,676,85

что

соединение общей форму- Я7

10

о ЛСН-СОУ

RI

где RI, R и R имеют указанные значени ;

Y - реакционноспособна группа,

така , как галоид,

,5 подвергают взаимодействшо с соединением общей формулы

в

HN-xX г RS

где R,, Н, R,,RgHX имеют указанные значени , в среде апротонного,

бипол рного растворител при температуре от комнатной до температуры кипени реакционной смеси с последующим , в случае необходимости, N-мети- лированием и выделением целевого

продукта в виде смеси изомеров или отдельных изомеров.

Таблица Сравнительные исследовани противосудорожного действи