CS244814B2 - Production method of 4-oxothiazolidi-2-ylidenacetamide - Google Patents
Production method of 4-oxothiazolidi-2-ylidenacetamide Download PDFInfo
- Publication number
- CS244814B2 CS244814B2 CS843307A CS330784A CS244814B2 CS 244814 B2 CS244814 B2 CS 244814B2 CS 843307 A CS843307 A CS 843307A CS 330784 A CS330784 A CS 330784A CS 244814 B2 CS244814 B2 CS 244814B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- branched chain
- formula
- radical
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, nasycený nebo nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, fenylovou nebo benzylovou skupinu, 2
R znamená atom vodíku nebo alkylový nebo dialkylaminoalkylový zbytek s až 9 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
X znamená přímou vazbu nebo alkylenový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, každý ze symbolů R3, R4 a R5, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, alkylový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, nebo dva sousedící zbytky popřípadě společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu в až 5 atomy uhlíku a každý ze symbolů R6 a R7, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci.
Výhodnými sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, nasycený neto nenasycený alkylový zbytek s 1 až 2 atomy uhlíku, fenylový nebo benzylový zbytek, R znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo dlalkylamlnoalkylový zbytek s celkem až 7 atomy uhlíku, X znamená přímou vazbu nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a každý ze symbolů r3, R^ a R3, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, methylovou skupin^ ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu nebo ethylthioskupinu, přičemž dva.sousedící zbytky mohou spolu tvořit 1 methylendioxyskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylový zbytek s až 5 atomy uhlíku, a každý ze symbolů R6 a R7 znamená atom vodíku nebo methylovu či ethylovou skupinu.
Obzvláště výhodné jsou ony sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém r1 znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, allylovou nebo benzylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, methylový zbytek, X znamená spojovací vazbu nebo ethylidenovou skupinu a každý ze symbolů 3· 4 5
R , R a R , které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, methylový zbytek nebo atom chloru či bromu a R6 a R7 znamenají atom vodíku.
Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se slouče nina obecného vzorce II
CH -coy /11/, ve kterém R1, R6 a R7 Y znamená nechá reagovat mají výše uvedený význam a reaktivní skupinu, se sloučeninou obecného vzorce .III
/111/, ve kterém R ,
5
R, R· a x mají výše uvedený význam, a popřípadě se následně N-alkyluje a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se pak izoluje.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými léčivy s neobvykle širokým spektrem antikonVulsivní účinnosti a vynikající snášenlivostí. Jsou vhodné zejména pro obsáhlou protiepileptickou léčbu.
Pojem epilepsie /padoucnice/ je souhrnným označením skupiny chronických onemocnění centrální nervové soustavy, kterým je společný výskyt občasných záchvatů s abnormálními motorickými /křeče/, senzorickými a psychickými jevy.
Četnost výskytu epilepsií je překvapivě veliká; trpí jimi přibližně 0,5 % obyvatelstva. Četnost forem epilepsií si vynucuje farmakoterapii, která se nutností často se měnící diferenciované léčby rozličnými léky stává velmi složitou.
Léjcy proti epilepsii patří do různých chemických skupin. Tyto skupiny zarhnují barbituráty, pyrimldony, hydantoiny, oxazolidindiony, sukcinimidy, benzodiazepiny, iminostilbeny a valproáty. Podle svých účinků na laboratorních modelech se představitelné těchto skupin Více nebo méně hodí pro léčení parciálních /fokálních/, generalizovaných, temporálních nebo myoklonálních záchvatů a absencí.
Podle toho by ideálním antiepileptikem byla látka, která je schopna potlačit všechny druhy záchvatů a absencí a která nevyvolává žádné nežádoucí vedlejší účinky.
Nevýhodou známých antiepileptik je, že při pokusu ovládnout záchvaty často selhávají a nadto mohou vyvolávat poruchy centrální nervové soustavy a mít i jiné vedlejší účinky až po aplastickou anemii /Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics - 6. vydání 1980, str. 451 a další/.
I když se známých antikonvulsiv použije ve vhodném výběru a kombinaci, je možno záchvaty ovládnout pouze u 50 % pacientů, jimž byly tyto léky podány. A i v úspěšných případech je nutno se zpravidla smířit s nepříjemnými vedlejšími účinky.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují nejen mimořádně široké spektrum účinnosti, nýbrž i vysokou účinnost a extrémně dobrou snášenlivost. Ačkoliv tato zjištění je možno podepřít až dosud pouze pokusy na zvířatech, lze očekávat, že sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu budou představovat značný pokrok při léčení epilepsie v jejích četných formách výskytu.
Sloučeniny obecného vzorce I se vzhledem ke dvojné vazbě mezi uhlíky na thiazolidinovém kruhu mohou vyskytovat v konfiguraci Z a E. Vynález zahrnuje obě tyto formy.
Výchozí sloučeniny obecných vzorců II а III jsou známé nebo je lze vyrobit známými postupy. Sloučeniny obecného vzorce li, ve kterém R1 znamená atom vodíku, je možno připravit ze známých kyselin /kde R1 znamená vodík, Y znamená hydroxylovou skupinu/ alkylací na atomu dusíku v kruhu po předchozím esterifikování nižšími alifatickými alkoholy a následnou opatrnou hydrolýzou /Annalen 665, 1963, str. 150 a další/. Obzvlášř výhodně se přitom použije příslušných terč, butylesterů /Y znamená terč, butoxyskupinu/.
Způsob podle vynálezu se výhodně provádí v aprotickém bipolárním rozpouštědle, jako je například dichlormethan, chloroform nebo dimethylformamid, nebo ve směsích těchto rozpouštědel .
Jako reaktivní skupiny přicházejí v úvahu například anhydridy, alkylestery, smíšené anhydridy, zejména však halogenidy. Reakci je možno provádět i za použití alkylesterů /Y znamená nižší alkoxyskupinu/.
Obzvlášř reaktivní chloridy kyselin se připraví tím, Že se na volnou kyselinu /Y znameriá hydroxylovou skupinu/ působí vhodným halogenidem kyseliny, jako je například thionylchlorid, oxalylchlorid nebo chlorid fosforečný.
Sloučeniny obecného vzorce I, připravené způsobem podle vynálezu, je možno aplikovat v kapalné nebo tuhé podobě enterálně nebo parenterálně. Jako injekčního prostředí se používá především vodných fází, které obsahují obvyklé přísady, jako jsou stabilizační prostředky a pomocné rozpouštěcí prostředky.
Tuhými nosiči jsou například škrob, laktóza, mannitol, methylcelulóza, mastek, vysoce disperzní kyseliny křemičité, výšemolekulární mastné kyseliny, jako je například kyselina stearová, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, Živočišné a rostlinné tuky, tuhé vysokomolekulární polymery /jako jsou polyethylenglykoly/; prostředky pro orální aplikaci mohou popřípadě obsahovat chuřové přísady a/nebo sladidla.
Dávkování sloučenin připravených způsobem podle vynálezu se řídí druhem a závažností onemocnění v jednotlivých případech. Orální jednotlivá dávka činí přibližně 10 až 200 mg.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady
Příklad 1 /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,6-dimethylfenyl/-acetmid
Varianta A
0,1 molu kyseliny /Z/-/3-methyl-4-oxothaizolidin-2-yliden/octové se rozpustí ve směsi 500 ml dichlormethanu s 5 ml dimethylformamidu а к roztoku se při teplotě místnosti během 45 minut přikape roztok 10 ml thionylchloridu ve 30 ml dichlormethanu.
Reakční směs se pak míchá při uvedené teplotě ještě 15 minut, načež se hnědě zbarvený roztok odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 500 ml dichlormethanu. Ke zfiltrovanému roztoku se pak během 30 minut přikape při teplotě místnosti roztok 0,2 molu 2,6-dimethylamilinu ve 30 ml dichlormethanu a směs se míchá při teplotě 40 °C další 4 hodiny.
Vyloučená sraženina se odsaje a překrystaluje z 50% vodné kyseliny octové, krystaly se promyjí vodou do neutrální reakce a vysuší za sníženého tlaku.
Získá se /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,6-dimethylfenyl/acetamid o teplotě tání 250,4 °C /za rozkladu/.
Kyselina /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/octová, použitá jako výchozí látka, se připraví takto:
g terč.butylesteru kyseliny /Z/-/3-methyI-4-oxothiazolidin-2-yliden/octové /Annalen 665 /1963/, str. 150 a další/ se rozpustí ve 45 ml ledové kyseliny octové a při teplotě O °C se přidá 8 ml 33% roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové.
Po 15 minutách se přidá ledová voda a vyloučená kyselina se odsaje. Poněvadž se výsledný produkt rychle rozkládá, je nutno jej urychleně překrystalovat z isopropanolu. Získanou volnou kyselinu je možno bezprostředně dále zpracovat.
Varianta В
К 0,020 molu /Z/-/4-oxo-thiazolidin-2-yliden/-N-/2,6-dimethylfenyl/acetamidu ve 22 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného se při teplotě místnosti přikape 2,3 g /0,024 molu/ ‘dimethylsulfátu a směs se míchá celkem 1 hodinu.
Pak se produkt methylace extrahuje dichlormethanem a po obvyklém zpracování a vykrystalování z methanolu se získá /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,6-dimethylfenyl/acetamid o teplotě tání 250,4 °C /za rozkladu/.
Obdobně se získají tyto sloučeniny:
b/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2-chlorfenyl/acetamid o teplotě tání
193 až 194 °C /za rozkladu/ /z methanolu/ с/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/3-chlorfenyl/acetamid o teplotě tání 275,3 °C /za rozkladu/ /z dimethylsulfoxidu/ d/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/4-chlorfenyl/acetamíd o teplotě tání 295,5 °C /za rozkladu/ /ze směsi dimethylsulfoxidu s methanolem/ e/ /z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,3-dimethylfenyl/acetamid o teplotě tání 205 až 207 °C /za rozkladu/ /z ethanolu/ f/ /-/-/Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yličlen/-N-/l-fenylethyl/acetmid o teplotě tání 122 až 125 °C /ze propan-2-olu s petroletherem/ g/ ///•“/Z/-//-methyl-4-oxothitzolidin-2/yliden/-N-/l-Cenylethyl/ace/<mid o teplotě tání 55 tž 60 °C /z dictlorтаettteu/ h/ -+/////-/3-mcthyl-4/oxothitzolidie/2/ylldee--N--l-Cenylethyltoce/amid o teplotě tání 65 tž 70 °C /z dictloJmettteu/ i/ -//-/3-mettyl/4/oxothitzolrdie-2-yldden/-N-22-chlo/-6-methylfenyl/acetamrd o teplotě tání 244 tž 245 °C /z ethtnolu/ j/ /////3-methyl-4-oxothtazolddie/2-yldden/-N-/2,6-ddchlo-fenyl/ace/mid o teplotě tání 224 tž 226 °C /z toluenu/ k/ //////-methyl“4“Oxxteta/olldin-2-ylidene-N-/l,2,4,6-trimethylfenyl/acetamid o teplotě tání 249,8 °C /za rozkladu/ /z ethano^/
1/ -/--/3-mettyl-4/oxottrazoldddn-2-yrdCnn/-N-4/-rrom-2,6-ddmettyl-enyl/acetamdd o teplotě tání 26/ °C /z mmtlt</IeoΣlu/ m/ -Z/-//-iethyl-4-Όxothrtzoliden22yyliCn//-N-mcthyl-N//2-methyl-enyl/acetamrd o teplotě tání 114 tž 115 °C /z dlisopropyletheru/ n/ -/////-methyl-4-oxottrazoliden2/-yliCnn/-N-mcthyl-N-73-mcthyl-ceyl/acetmld o teplotě tání 117 tž 118 °C /z dlrвoptopylethetuo/ -////3-methyl-4-oxothrazolidin-2-yriCnn/-N-methyl-N--2,6-dimcthyl-ceyl/acetamld o teplotě tání 15/ tž 154 °C /z dldsopropyletheru/ p/ -////3-ethyl44-oxoehiazoliden22-yiiCnn/-N-2266-rimethylfeeyl/acet<mid o teplotě tání 282,/ °C /za tozkltdu/ /z ptopan^-olu/ q/ ////3/ally/44-oxothiazoliden2/-yriCn-/-N/22/6-rimcthylfenyltacetmid o teplotě tání 250,5 °C /za rozkltdu/ /ze sm^E^:i proptn-2-olu s vodou/ t/ -/-//3-beezyl-4-oxB»htazolddre-2-ylidce/-N-/2,6-ddmethyl-eeyl-acetгmld o teplotě tání 182 tž 184 °C /z toluenu/ в/ ethylester kyseliny /-·meehУ“2-[/3-meeehУl4-oxxtetr/olidin-2-ylrdee/aceeylгmln<ó/ benzoově o teplotě tání 167 tž 168 °C /ze smisi ectrahydto)-urtnu s petroletheremt/ -//-N--2-methoxχy/-mitCylf-cel/-//-mieehl“/-ooxoetr/olidie-2-ylidce/acetmid o teplotě tání 158 tž 160 °C /z iBopropanolu/ u/ -/--N--2/mChtlthio-cnyl/-73-mettyl-4/oxothitzolrdre-2-ylidentacetamid o teplotě tání 177 tž 178 °C /z toluenu/
V/ ř-73-methyl/4/Oxothiazolrdie-2-yliden/-N//34 4 ,/etri.ceh0oxyfeeyl/acetmrd o teplotě tání 224 tž 225 °C /z isopropanolu/ w/ -//-N-/2-mecehl-6-nntro-ceyl/-/3-methyl/4/Oxothitzolrdre-2-yliden/acctamid o teplotě tání 218 tž 219 °C /ze smisi toluenu s acetonem/ x/ -//-N-/2-dicttyltmieco^CtlyУ//N-/2,6-xylyl/-/3-ϋthyУ-4-oxxteta/olidin-2-ylidβn/aestabid—hydrobromid o teplotě tání 261,5 °C /z ethano^/ y/ Z-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetan^illd o teplotě tání 212 až 215 °C /z ethanolu/ z/ Z-N-/4-chlor-2-nitrofenyl//3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetwnld o teplotě tání 264 až 265 °C /ze směsi dimethylformamidu s vodou/ aa/ ethylester kyseliny 2-hydroxy-4-[/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetyl^nino]“ benzoově o teplotě tání 236 až 237 °C /ze sirásl dimethylformamidu s vodou/ bb/ /Z/-N-/3-diethylaminorpopyl/-N-/2 acetamid---hydrochlorid o teplotě tání 222 až 223 °C /z isopropanolu/ cc/ /Z/-N-/2-dImethylaminoethyl/-N-/2,6-xylyl/-/3-methyl-4-oxothIazolidIn-2-yliden/acetamid---hydrochlorid o teplotě tání 26 8,8 °C /z ethanol.u/ dd/ /Z/-N-/3-dlmethylamlnopropyl/-N-/2,6-xylyl/~/3-methyl-4-oxothiazolIdin-2-ylIden/acetamld---hydrobromid o teplotě tání 253,6 °C /z ethanok/ ee/ kyseHna /Z/-3-methyl-2-J/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetylamino]benzoová o t.eplotě tání 186,9 °C /z dichlormethanu/ ff/ /Z^^-oxo^-fen^th^zoMd^^-yndenZ-N-^^-x^yVacetanid o teplotě tání 228,3 °C /z ethanolu/
99/ /Z/-N-/2-chlor-6-methyifenyi/-/4-oxo-3-fenyithlazoildin-2~y|lden/acetanld o teplotě tání 213 až 214 °C /z ethanolu/ hh/ Z-/3,5-dlmethyl-4-oxothlazoildln-2-yilden/-N-/2,6-xylyl/acetamid o teplotě tání
220 až 222 °C /z ethanolu/
Farmakologické porovnávací pokusy
Metodika
Všeobecné
Při křečových testech se u všech látek použije jako vehikula 0,8% rosolu methocelu. Přemedikační doba činí 30 minut, pokud není jinak uvedeno, a aplikace se provádí intragastrálně ve 20 ml/kg tělesné hmotnosti.
Pokusnými zvířaty jsou samečci myši /NMRI/ o tělesné hmotnosti 18 až 24 g, kteří byli drženi v kondiciovaných podmínkách. 24 hodiny /pokud není jinak uvedeno/ před započetím pokusu se zastaví přísun potravy, avšak voda k pití se zvířatům ponechá až do začátku pokusu.
U audiogenně vyvolaných křečí se použije samečků myši DBA/2J o hmotnosti 5 až 10 g, kteří byli dodáni 1 den před pokusem a nebyli ponecháni bez potravy.
Pro každé dávkování se testu podrobí vždy 10 zvířat.
Jako pozitivního standardu se použije fenytoinu, valproátu, GABA a baclofenu.
Modely testů
1/ Křeč vyvolaná podáním isoniazidu
Jako křeč vyvolávající látky se použije hydrazidu kyseliny isonikotinové /isoniazid/ v dávce 250 mg/kg aplikované subkutánně, přičemž doba sledování zvířat činí 90 minut.
2/ Křeč vyvolaná podáním strychninu
Jako křeč vyvolávající látky se aplikuje subkutánně krystalický dusičnan strychninu v dávce 1,1 mg/kg, přičemž doba sledování zvířat činí 20 minut p.a.
3/ Sok elektrickým proudem
Pro Sok elektrickým proudem se použije přístroje /HSE typ 207/ k vyvolání dráždivých reakcí. K přenesení Soku proudem se elektrody v podobě klipsů upevní na ušních boltcích myši. Doba trvání šoku činí 0,3 sekundy, hustota proudu je 35 mA /samo se regulující napětí/.
Jako pozitivní standard se intragastrálně popřípadě subkutánně aplikuje sodná sůl fenytoinu /EPANUTIN V>/ v dávce 50 mg/kg. Doba pozorování zvířat činí 5 minut.
4/ Křeč vyvolaná podáním pentetrazolu
Jako křeč vyvolávající látky se použije pentetrazolu v dávce 140 mg/kg aplikované subkutánně. Doba pozorování zvířat činí 20 minut.
5/ Křeč vyvolaná pikrotoxinem
Pikrotoxin se aplikuje subkutánně v dávce 15 mg/kg. Pokusná zvířata se pozorují po dobu 20 minut.
6/ Křeč vyvolaná bicucullinem
Jako křeč vyvolávající látka se subkutánně aplikuje Bicucullin purum v dávce 3,0 mg/kg. Doba pozorování zvířat činí 20 minut.
7/ Křeč vyvolaná semikarbacidem
Jako křeč vyvolávající látka se subkutánně aplikuje hydrochlorid semikarbadidu v dávce
000 mg/kg. Doba pozorování zvířat činí vždy 90 minut p.a.
8/ Křeč vyvolaná kyselinou 3-merkaptopropionovou
Kyselina 3-merkaptopropionová se zředí fyziologickým roztokem chloridu sodného; pH vzniklého roztoku se upraví na hodnotu 7 přidáním roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 6 mol.-1 a upraví přidáním roztoku c^oridu sodného na tonečný objem /10 ml/kg/. Doba pozo rování zvířat činí 30 minut.
9/ Audiogenně vyvolané křeče
Zvířata se vystaví účinkům tónu o frekvenci 10,9 kHz a intenzitě 110 dBA po dobu sekund. Doba pozorování zvířat činí 1 minutu.
Tabulka I
Porovnání antikonvulsního účinku u modelů křečí 1/ až 9/
| Látka z příkladu č. | £Dg0 /mg/kg intragastrálně, samečci шуУ1/ | strychni- nem | |||
| elektro ' Šokem | křeč vyvolaná | ||||
| pantetcazolem | semikarbacidim | pikrotoxin<m | |||
| 1 a/ | 13,6 | 19,8/ | 14,06 | 11,30 | 14,88 |
| 1 1/ | 6,47 | 1,90 | 1,5? | 2,34 | 5,09 |
| 1 j/ | 4,03 | 1,80 | 3,41 | 1,52 | 5,68 |
| Porovnávané látky | |||||
| fenytoin | 50 | /0 | 50 | 200 | inaktiv- |
| /ED 1(00/ | /ED 1(00/ | /ED 90/ | ní | ||
| 12,5//.v./ | |||||
| valproat | 200 | ca.250 | 100 | inak- | inak- |
| /ED 40/ | tivní | tivní | |||
| GABA | inaktivní | 500 | 60 | inak- | inak- · |
| tivní | tivní | ||||
| baclofen+// | 20 | 100 | 4 | 30 | 8,5 |
| +/ veHejší účinky u | všech modelů | křečí | |||
| druhá část tabulky I | |||||
| kyseliiou | isoni- | bicucul- | audio- | ||
| 3-meekapto- | azidim | linm | genně | ||
| propionovou | |||||
| 8,7 | 5,32 | 2,68 | 2,9 | ||
| 1,29 | 1,24 | 0,9 | 3,0 | ||
| 1,73 . | 5,0 | 0,8 | 2,0 | ||
| 38 | 12,5 | 2,3 |
| 154 | 135 | — | |
| — | — | — | — |
| 20 | 2,0 | 20 | 5 |
*
Akutní toxicita a therapeutický index
Stanovení akutní toxicity se provádí na samečcích myši /NMRI/ o hmotnosti 18 až 23 g. Všechna pokusná zvířata se ponechají bez potravy 20 hodin před započetím pokusu. Voda je k dispozici podle libosti.
Ke každé dávkové skupině náleží 4 pokusná zvířata. Stupňování dávek je logaritmické. Testované látky se aplikují intragastrálně jako suspenze v 0,88% methocelu. Aplikační objem činí 20 ml/kg tělesné hmotnosti. Pokusná zvířata se pozorují po dobu celkem 7 dnů.
Tabulka II
Sloučenina z příkladu č.
a/ i/ j/
LD 50 /mg/kg intragastrálně/ /samečci myši/
980 >1 600
600 thťíLJil index LD50/En50>Z
99,8 - 738,8 > 243,3 - 1 777,8 281,6 - 2 000 valproat GABA fenytoin baclofen
| 2 000 | 8 - | 14,8 |
| > 5 000 | > 10 - | 80 |
| 490 | 2,5 - | 213 |
| 200 | 2 - | 100 |
+/ Vypočteno vždy pro nejvyšší a nejnižŠÍ hodnotu Εϋ^θ
Z tabulek I a II zřetelně vyplývá jednak širší spektrum účinnosti sloučenin obecného vzorce I /tabulka I/, jednak mimořádně příznivá poměrná bezpečnost těchto sloučenin na základě therapeutických indexů /tabulka II/.
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (2)
1. Způsob výroby derivátů 4-oxothiazolidin“2-ylidenacetamidu obecného vzorce I ve kterém
R1 znamená atom vodíku, nasycený neto nenasycený aHfatíký uhlovodíkový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, fenylový nebo benzylový zbytek,
R2 znamená atom vodíku nebo alkylový nebo dialkylaminoalkylový zbytek s až 9 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
X znamená přímou vazbu nebo alkylenový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci každý ze sybolů R3, R^ a R3, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, akrový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, nebo dva sousedící zbytky popřípadě společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, karobxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku a každý ze symbolů R6 a R7, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II
R7 —S Λ N4
0 | CH-COY
R1 ve kterém
R1, R^ a R7 mají výše uvedený význam a
Y znamená reaktivní skpinu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III /II/ A /III/, ve kterém
R2, R3, R4 a R5 jakož i X mají výše uvedený význam, s případnou následnou N-alkylací, a takto vzniklá sloučenina obecného vzorce I se pak izoluje.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená atom vodíku, nasycený nebo nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, fenylovou nebo benzylovou skupinu,
R znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s až 3 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
X znamená přímou vazbu nebo alkylenový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, každý ze symbolů R3, R4 a R3, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, alkylový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, nebo dva sousedící zbytky popřípadě společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skpinu s až 5 atomy uhlíku a každý ze symbolů R3 a R7 znamená atom vodíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém R1, R6 a R7 mají výše uvedený význam a Y má význam uvedený v bodu 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém R2, R3, R4, R3 а X mají výše uvedený význam, s případnou následnou N-alkylací, a takto vzniklá sloučenina obecného vzorce I se pak izoluje.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS851336A CS244850B2 (cs) | 1983-05-10 | 1985-02-25 | Způsob výroby derivátů 4-oxothiazolidin-2-ylidenacetamidu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3317000A DE3317000C2 (de) | 1983-05-10 | 1983-05-10 | 4-Oxo-thiazolidin-2-yliden-acetamid-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von durch das Zentralnervensystem bedingten Konvulsionen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS244814B2 true CS244814B2 (en) | 1986-08-14 |
Family
ID=6198604
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS843307A CS244814B2 (en) | 1983-05-10 | 1984-05-04 | Production method of 4-oxothiazolidi-2-ylidenacetamide |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4563471A (cs) |
| EP (1) | EP0124911B1 (cs) |
| JP (1) | JPS59206372A (cs) |
| AT (1) | ATE65778T1 (cs) |
| AU (1) | AU565799B2 (cs) |
| BG (2) | BG40143A3 (cs) |
| CA (1) | CA1237436A (cs) |
| CS (1) | CS244814B2 (cs) |
| DD (1) | DD224319A5 (cs) |
| DE (2) | DE3317000C2 (cs) |
| DK (1) | DK162048C (cs) |
| ES (2) | ES8502430A1 (cs) |
| GR (1) | GR82086B (cs) |
| HU (1) | HU190566B (cs) |
| IE (1) | IE57372B1 (cs) |
| PL (2) | PL142398B1 (cs) |
| SU (2) | SU1251803A3 (cs) |
| YU (2) | YU45183B (cs) |
| ZA (1) | ZA843489B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0269024A3 (en) * | 1986-11-21 | 1990-05-09 | Godecke Aktiengesellschaft | Use of 3-methyl-4-oxothiazolidin-2-ylidene-acetamide derivatives in the treatment of aids |
| EP0715853A1 (en) * | 1991-01-10 | 1996-06-12 | Transcend Therapeutics, Inc. | Use of glutathione esters for the treatment of pulmonary diseases |
| US5747459A (en) * | 1991-02-04 | 1998-05-05 | Nestec, Ltd. | Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue |
| US5430045A (en) * | 1992-04-23 | 1995-07-04 | Free Radical Sciences, Inc. | Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia |
| US6133299A (en) * | 1993-02-25 | 2000-10-17 | Warner-Lambert Company | Methods for treating neurodegenerative diseases and disorders using N-(2,6-disubstituted aromatic)-N'-pyridinyl ureas and other anticonvulsant compounds |
| US5447712A (en) * | 1993-12-09 | 1995-09-05 | Free Radical Sciences | Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis |
| KR100329808B1 (ko) * | 2000-01-14 | 2002-03-25 | 박호군 | 2-펜아실리덴-3,5-알킬치환된-1,3-티아졸리딘-4-온의 효율적 제조 방법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1150985B (de) * | 1961-03-06 | 1963-07-04 | Warner Lambert Pharmaceutical | Verfahren zur Herstellung von Thiazolidin-4-on-Derivaten |
| FR2726M (fr) * | 1962-12-04 | 1964-08-17 | Warner Lambert Pharmaceutical | Amides de thiazolidinones substituées. |
| DE2423725C2 (de) * | 1974-05-16 | 1982-12-30 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 5-Phenyl-4-oxo-Delta 2,ALPHA-thiazolidinessigsäureester |
-
1983
- 1983-05-10 DE DE3317000A patent/DE3317000C2/de not_active Expired
-
1984
- 1984-05-04 CS CS843307A patent/CS244814B2/cs unknown
- 1984-05-07 SU SU843735694A patent/SU1251803A3/ru active
- 1984-05-07 YU YU792/84A patent/YU45183B/xx unknown
- 1984-05-08 BG BG065397A patent/BG40143A3/xx unknown
- 1984-05-08 PL PL1984252100A patent/PL142398B1/pl unknown
- 1984-05-08 CA CA000453789A patent/CA1237436A/en not_active Expired
- 1984-05-08 BG BG069786A patent/BG41129A3/xx unknown
- 1984-05-08 DD DD84262809A patent/DD224319A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-08 PL PL1984247581A patent/PL142365B1/pl unknown
- 1984-05-08 US US06/608,298 patent/US4563471A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-08 GR GR74638A patent/GR82086B/el unknown
- 1984-05-09 ES ES532322A patent/ES8502430A1/es not_active Expired
- 1984-05-09 HU HU841803A patent/HU190566B/hu unknown
- 1984-05-09 JP JP59092716A patent/JPS59206372A/ja active Granted
- 1984-05-09 ZA ZA843489A patent/ZA843489B/xx unknown
- 1984-05-09 IE IE1150/84A patent/IE57372B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-05-09 DK DK229984A patent/DK162048C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-05-09 ES ES532331A patent/ES8502696A1/es not_active Expired
- 1984-05-10 AU AU27889/84A patent/AU565799B2/en not_active Ceased
- 1984-05-10 DE DE8484105322T patent/DE3484859D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-05-10 AT AT84105322T patent/ATE65778T1/de active
- 1984-05-10 EP EP84105322A patent/EP0124911B1/de not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-02-25 SU SU853857487A patent/SU1272985A3/ru active
-
1986
- 1986-04-18 YU YU00635/86A patent/YU63586A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0518731B1 (fr) | Dérivés de 2-(indol-2-yl-carbonylamino)-thiazoles,leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| PL143010B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/quinazoline | |
| FR2492382A1 (fr) | Derives d'imidazo (1,2-a) pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CS262448B2 (en) | Process for preparing derivatives of n-/2-aminophenyl/-benzamide | |
| FI71556C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-(paradeuterofenyl)-5-fenylhydantoin, vilken aer ett laekemedel anvaendbart mot konvulsioner. | |
| FR2630328A1 (fr) | Derive de l'histamine, sa preparation et son application en therapeutique | |
| FR2711140A1 (fr) | 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. | |
| EP0482183B1 (fr) | Composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation | |
| EP0662971B1 (fr) | DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| WO1998015525A1 (fr) | Acides hydroxamiques | |
| CH631162A5 (fr) | Derives de la pyrrolidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique. | |
| CS244814B2 (en) | Production method of 4-oxothiazolidi-2-ylidenacetamide | |
| EP0051321A1 (en) | Cis-dimethylpiperazines for the preparation of N-substituted carbazoles | |
| EP0533827B1 (fr) | Nouveaux derives de l'oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| RU2279433C2 (ru) | Новое соединение для лечения импотенции | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2549834A1 (fr) | Derives de triazolo-pyrimidine, leur procede de preparation et leur application therapeutique en tant que tonicardiaques | |
| EP0051514B1 (fr) | Dérivé d'acide cinnamoyl-cinnamique, son procédé de préparation et son application en thérapeutique | |
| FR2690160A1 (fr) | Application de dérivés d'acide 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique à la préparation de médicaments, les produits nouveaux, leur préparation et les médicaments les contenant. | |
| CS199744B2 (en) | Process for preparing derivatives of 2-hydrazonpropionic acid | |
| FR2552083A1 (fr) | Derives de (alkynyloxy-3 hydroxy-2-propyl)-4 piperazinyl-1 n-phenyl acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0069012B1 (fr) | Dérivés de benzoyl-phényl-pipéridine, procédé de préparation et application en thérapeutique | |
| EP0402227A1 (fr) | Dérivés de phényl-1-dihydro-1,4 amino-3 oxo-4 pyridazines, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CS244850B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 4-oxothiazolidin-2-ylidenacetamidu | |
| WO1992003408A1 (en) | Benzanilide derivatives and their use as anti-antherosclerotic agents |