CS244850B2 - Způsob výroby derivátů 4-oxothiazolidin-2-ylidenacetamidu - Google Patents
Způsob výroby derivátů 4-oxothiazolidin-2-ylidenacetamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CS244850B2 CS244850B2 CS851336A CS133685A CS244850B2 CS 244850 B2 CS244850 B2 CS 244850B2 CS 851336 A CS851336 A CS 851336A CS 133685 A CS133685 A CS 133685A CS 244850 B2 CS244850 B2 CS 244850B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- formula
- oxothiazolidin
- methyl
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A 61 K 31/425
SATZINGER GERHARD dr.r DENZLINGEN,* HERRMANN MANFRED dr. ί FRITSCHI EDGAR dr., ST'. PETER,* HARTENSTEIN JOHANNES dr., STEGEN-WITTENTAL,’ BARTOŠZYK GERD, WALDKIRCH /NSR/ (72) Autor vynálezu (73) Majitel patentu GČDECKE AKTIENGESELLSCHAFT, ZÁPADNÍ BERLÍN /Západní Berlín/ (54) Způsob výroby derivátů 4-oxothiazolidin-2-ylidenacetamidu
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 4-oxothiazolidin-2-ylidenacetamidu obecného vzorce I
-CO-N—X—t
R3
/1/,
R2 r5 ve kterém
R1 znamená atom vodíku, nasycený nebo nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, fenylový nebo benzylový zbytek,
R znamená atom vodíku nebo alkylový nebo dialkylaminoalkylový zbytek s až 9 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
X znamená přímou vazbu nebo alkylenový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci a každý ze symbolů R3, R4 a R3, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, alkylový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo dva sousedící zbytky popřípadě společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, a každý ze symbolů R3 a R2, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci.
Výhodnými sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylový nebo benzylový zbytek, R znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo dialkylaminoalkylový zbytek s celkem až 7 atomy uhlíku, X znamená přímou vazbu nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a každý ze ze symbolů R3, R4 a R3, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu nebo ethylthioSkupinu, přičemž dva sousedící zbytky mohou spolu tvořit i methylendloxyskupinu, dále atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu
7 nebo alkoxykarbonylový zbytek s až 5 atomy uhlíku, a každý ze symbolů R a R' znamená atom vodíku nebo methylovou či ethylovou skupinu.
Obzvláště výhodné jsou ony sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, allylovou nebo benzylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, X znamená spojovací vazbu nebo ethylidenovou skupinu a každý ze symbolů R3, R4 a R3, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom chloru či bromu a R3 a R? znamenají atom vodíku.
Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce X čenina obecného vzorce IV spočívá v tom, že se sloun3
ve kterém
R2, R3, R4, R3 a X mají výše uvedený význam, nechá reagovat s esterem kyseliny thioglykolové obecného vzorce V
HS - Č - COOR
A6 /v/.
ve kterém
7
R a R mají výše uvedený význam a
O
R znamená alkylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, vzniklá sloučenina obecného vzorce VI ve kterém
/VI/,
R , R < R, R , R , Rz a X mají výše uvedený význam, se následně popřípadě N-alkyluje, a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se pak izoluje.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými léčivy s neobvykle širokým spektrem antikonvulzivní účinnosti a vynikající snášenlivostí. Jsou vhodné zejména pro obsáhlou protieplleptickou léčbu.
. Pojem epilepsie /padoucnioe/ je souhrnným označením skupiny chronických onemocnění » centrální’nervové soustavy, kterým je společný výskyt občasných záchvatů s abnormálními motorickými /křeče/, senzorickými a psychickými jevy.
Četnost výskytu epilepsií je překvapivě velká* trpí jimi přibližně 0,5 % obyvatelstva. Četnost forem epilepsií si vynucuje farmakotherapii, která se nutnosti fiasto se měnící diferencovaná láěby rozlišnými léky stává velmi složitou.
Léky proti epilepsii patří do různých chemických skupin. Tyto skupiny zahrnují barbituráty, pyrlmidony, hydantoiny, oxazolidindiony, sukcinimidy, benzodiazepiny, iminostilbeny a valproáty. Podle svých účinků na laboratorních modelech se představitelé těchto skupin více nebo méně hodí pro léčení parciálních /fokálních/, generalizovanýoh, temporálních nebo myoklonálních záchvatů a absencí. Podle toho by ideálním antiepileptikem byla látka, která je schopna potlačit všechny druhy záchvatů a absencí a která nevyvolává žádné nežádoucí, vedlejší účinky. t
Nevýhodou známých antiepileptik je, že při pokusu ovládnout záchvaty často selhávají a nadto mohou vyvolávat poruchy centrální nervové soustavy a mít i jiné vedlejší účinky až po aplastickou anemii /Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics - 6. vy dání 1980, str. 451 a další/.
I když se známých antikonvulziv použije ve vhodném výběru a kombinaci, je možno záchvaty ovládnou pouze u 50 % pacientů, jimž byly tyto látky podány. A i v úspěšných případech je zpravidla nutno se smířit s nepříjemnými vedlejšími účinky.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují nejen mimořádně široké spektrum účinnosti, nýbrž i v/sokou účinnost a extrémně dobrou snášenlivost. Ačkoliv tato zjištění je možno podepřít až dosud pouze pokusy na zvířatech, lze očekávat, že sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu budou představovat značný pokrok při léčení epilepsie v jejích četných formách výskytu.
Sloučeniny Obecného vzorce I se vzhledem ke dvojné vazbě mezi uhlíky na thiazolldinovém kruhu mohou vyskytovat v konfiguraci Z a E. Vynález zahrnuje obě tyto formy.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit z esterů kyseliny kyanoctové - jako je například ethylester kyseliny kyanoctové - reakcí s příslušnými deriváty anilinu obecného Vzorce VII
®2N—γΤγ /VII/,
R® ve kterém
R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, podle obecně známých postupů, například zahříváním reakčních složek za současného oddestilování uvolňujícího se esteralkoholu.
Tímto postupem připravené sloučeniny obecného vzorce I je možno aplikovat v kapalné nebo tuhé podobě enterálně nebo parenterálně. Jako injekčního prostředí se používá především vodných fází, které obsahují obvyklé přísady, jako jsou stabilizační prostředky a pomocné rozpouštěcí prostředky.
Tuhými nosiči jsou například škrob, laktóza, mannitol, methylcelulóza, mastek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, výšémolekulární mastné kyseliny, jako je například kyselina Stearová, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky, tuhé vysokomolekulární polymery /jako jsou polyethylenglykoly/» prostředky pro orál ní aplikaci mohou popřípadě obsahovat ohuňové přísady a/nebo sladidla.
Dávkování sloučenin připravených způsobem podle vynálezu se řídí druhem a závažností onemocnění v jednotlivých případech. Orální jednotlivá dávka činí přibližně 10 až 200 mg.
Vynález je blíže objasněn dále uvedeným příkladem.
Příklad /Z/-/4-0xothiazolidin-l-yliden/-N-/2,6-dlmethylfenyl/acetamld
4,2 g /35 mmolů/ ethylesteru kyseliny thioglykůlové se smísí se 6,6 g /35 mmoly/ 2,6-dimethylanilidy kyseliny kyanoctová a 0,13 g /1 mmolem/ uhličitanu draselného.
Pak se přidá 15 ml ethanolu a směs se za míchání zahřívá 3,5 hodiny k varu. Po přidání dalších 15 ml ethanolu se směs ochladí na teplotu 40 °C. Vyloučená sraženina se odsaje, surový produkt se překrystaluje z 50% vodné kyseliny octové, promyje vodou do neutrální reakce a vysuší za sníženého tlaku.
Získá se /Z/-/4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,6-dimethylfenyl/acetamid o teplotě tání 250 °C /za rozkladli/.
2,6-Dimethylanilid použitý jako výchozí látka se připraví takto:
11,3 g /0,1 molu/ ethylesteru kyseliny kyanoctová se smísí s 15,7 g /0,13 molu/ 2,6-dimethylanilinu a směs se za míchání zahřívá při teplotě 170 °C. Ethanol, který se přitom uvolňuje, se průběžně oddestilovává» teplota ee postupně zvýěí až na 195 °C. Po 6 hodinách je reakce skončena.
Obsah kádinky se po vychladnutí překrystaluje ze 350 ml ethanolu. Vyráběný 2,6-ďimethylanilid kyseliny kyanoctová se získá v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 204 až 206 °C
Obdobným postupem se připraví tyto sloučeniny:
b/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2-ohlorfenyl/acetamid o teplotě tání 193 až 194 °c /za rozkladu/ /z měthanolu/ c/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yllden/-N-/3-chlorfenyl/acetamid o teplotě tání
275,3 °C /za rozkladu/ /z dimethylsulfoxidu/ d/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/4-chlorfenyl/acetamid o teplotě tání 295,5 °C /za rozkladu/ /ze směsi dimethylsulfoxidu s methanolem/ e/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,3-dimethylfenyl/acetamld o teplotě tání 205 až 207 °C /za rozkladu/ /z ethanolu/ f/ /-/-/Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/l-fenylethyl/acetarald o teplotě tání 122 až 125 °C /ze směsi 2-propanolu s petroletherem/ g/ /-/-/Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/l-fenylethyl/acetamid o teplotě tání 55 až 60 °C /z diohlormethanu/ h/ /+/-/Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-R-/l-fenylethyl/acetamid o teplotě tání 65 až 70 °C /z dichlormethanu/ i/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2-chlor-6-methylfenyl/acetamid o teplotě tání 244 až 245 °C /z ethanolu/ j/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,6-dicKlorfenyl/acetamid o teplotě tání 224 až 226 °C / z toluenu/ k/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,4,6-trimethylfenýl/acetamid o teplotě tání 249,8 °C /za rozkladu/ /z ethanolu/
1/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/4-brom-2,6-dimethylfenyl/acetamid o teplotě tání 263 °C /z methanolu/ m/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-methyl-N-/2-methylfenyl/acetamid o teplotě tání 114 až 115 °C /z diisopropyletheru/ n/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-methyl-N-/3-methylfenyl/aoetamid o teplotě tání 117 až 118 °C /z diiospropyletheru/ o/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-methyl-N-/2,6-dimethylfenyl/acetamid o teplotě tání 153 až 154 °C /z diisopropyletheru/ p/ /Z/-/3-ethyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,6-dimethylfenyl/acetamid o teplotě tání
282,3 °C /za rozkladu/ /z 2-propanolu/ q/ /Z/-/3-allyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,6-dimethylfenyl/acetamid o teplotě tání 250,5 °C /za rozkladu/ /ze směsi 2-propanolu s vodou/ r/ /Z/-/3-benzyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,6-dimethylfenyl/acetamid o teplotě tání 182 až 184 °C /z toluenu/ s/ ethylester kyseliny 3-methyl-2-£/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetylamino] benzoové o teplotě tání 167 až 168 °C /ze směsi tetrahydrofuranu s petroletherem/ t/ /Z/-N-/2-methoxy-6-methylfenyl/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetamid o teplotě tání 158 až 160 °C /z isopropanolu/ u/ /Z/-N-/2-methylthiofenyl/-/3-methyl-4-oxothiazolidln-2-yliden/acetamid o teplotě tání 177 až 178 °C /z toluenu/ v/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/3,4,5-trimethoxyfenyl/acetamid o teplotě tání 224 až 225 °C /z isopropanolu/ w/ /Z/-N-/2-methyl-6-nitrofenyl/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetamid o teplotě tání 218 až 219 °C /ze směsi toluenu s acetonem/ x/ /Z/-N-/2-diethylaminoethyl/-N-/2,6-xylyl/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yllden/acetamid-hydróbromid o teplotě tání 261,5 °C /z ethanolu/ y/ /Z/—/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetanilid o teplotě tání 212 až 215 °C ti. ethanolu/ z/ /Z/-K-/4-ohlor-2-nitrofenyl/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetamid o teplotě tání 264 až 265 °C /ze směsi dimethylformamidu s vodou/ aa/ ethylester kyseliny 2-hydroxy-4-[y3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetylamino]benzoové o teplotě tání 236 až 237 °C /ze směsi dimethylformamidu s vodou/ bb/ /Z/-N-/3-diethylaminopropyl/-N-/2,6-xylyl/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetamid-hydroohlorid o teplotě tání 222 až 223 °C /z isopropanolu/ cc/ /Z/-N-/2-dimethylaminoethyl/-N-/2,6-xylyl/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetamid-hydroohlorid o teplotě tání 268,8 °C /z ethanolu/ dd/ /Z/-N-/3-dimethylaminopropyl/-N-/2,6-xylyl/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetamid-hydrobromid o teplotě tání 253,6 °C /z ethanolu/ ee/ kyselina /Z/-3-methyl-2-[/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetylamino^benzoová o teplotě tání 186,9 °C /z diohlormethanu/ ff/ /Z/-/4-oxo-3-fenylthiazolidin-2-yliden/-N-/2,6-xylyl/acetamid o teplotě tání 228,3 °C /z ethanolu/
99/ /Z/-(í-/2-chlor-6-methylfenyl/-/4-oxo-3-fenylthiazolidin-2-yliden/acetamid o teplotě tání 213 až 214 °C /z ethanolu/ hh/ /Z/-/3,5-dimethyl-4-oxothiazolidin-3-yliden/-N-/2,6-xylyl/acetamid o teplotě tání 220 až 222 °C /z ethanolu/
Farmakologické porovnávací pokusy
Metodika
Všeobecně
Při křečových testech se u všech látek použije jako vehikula 0,8% rosolu methocelu. Premedikačni doba činí 30 minut, pokud není jinak uvedeno, a aplikace se provádí intragastrálně ve 20 ml.kg-1 tělesné hmotnosti.
Pokusnými zvířaty jsou samečci myši /NMRI/ o tělesné hmotnosti 18 až 24 g, kteří byli drženi v kondicionovaných podmínkách. 24 hodiny /pokud není jinak uvedeno/ před započetím pokusu se zastaví přísun potravy, avšak voda k pití se zvířatům ponechá až do začátku pokusu.
U audiogenně vyvolaných křečí se použije samečků myši DBA/2J o hmotnosti 5 až 10 g, kteří byli dodáni 1 den před pokusem a nebyli ponecháni bez potravy.
Pro každé dávkování se podrobí testu vždy 10 zvířat.
Jako pozitivního standardu se použije fenytoinu, valproátu, GABA a baclofenu.
Modely testů
1/ Křeč vyvolaná podáním isoniazidu
Jako látky vyvolávající křeč se použije hydrazidu kyseliny isonikotinové /isoniazid/ v dávce 250 mg.kg-1, aplikované subkutánně, přičemž doba sledování zvířat činí 90 minut.
2/ Křeč vyvolaná podáním strychninu
Jako látky vyvolávající křeč se použije krystalického dusičnanu strychninu, aplikovaného subkutánně, v dávce 1,1 mg.kg-1, přičemž doba sledování zvířat činí 20 minut p.a.
3/ šok elektrickým proudem
Pro šok elektrickým proudem se použije přístroje /HSE typ 207/ k vyvolání dráždivých reakcí. K přenesení šoku proudem se elektrody v podobě klipsů upevní na ušních boltcích myši. Doba trvání šoku činí 0,3 sekundy, hustota proudu je 35 mA /samo se regulující napětí/ . Jako pozitivní standard se intragastrálně popřípadě subkutánně aplikuje sodná sůl fenytoinu /EPANUTIN/ v dávce 50 mg.kg”\ Doba pozorování zvířat činí 5 minut.
4/ Křeč vyvolaná podáním pentetrazolu
Jako látky vyvolávající křeč se použije pentetrazolu v dávce 140 mg.kg-1, aplikované subkutánně. Doba pozorování zvířat činí 20 minut.
5/ Křeč vyvolaná pikrotoxinem
Pikrotoxin se aplikuje subkutánně v dávce 15 mg.kg 1. Pokusná zvířata se pozorují po dobu 20 minut.
6/ Křeč vyvolaná bicucullinem
Jako látka vyvolávající křeč se subkutánně aplikuje Bicucullin purum v dávce 3,0 mg.kg Doba pozorování zvířat činí 20 minut.
7/ Křeč vyvolaná semikarbacidem
Jako látka vyvolávající křeč se subkutánně aplikuje hydrochlorid semikarbacidu v dávce 1 000 mg.kg-1. Doba pozorování zvířat činí vždy 90 minut p.a.
8/ Křeč vyvolaná kyselinou 3**merkaptopropionovou
Kyselina 3-merkaptopropionová se zředí fyziologickým roztokem chloridu- sodného; pH vzniklého roztoku se upraví na hodnotu 7 přidáním roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 6 mol.l-1 a přidáním roztoku chloridu sodného se konečný objem upraví na 10 ml.kg-1.
Doba pozorování zvířat činí 30 minut.
9/ Audiogenně vyvolané křeče
Zvířata se vystaví účinkům tónu o frekvenci 10,9 kHz a intenzitě 110 dBA po dobu 30 sekund. Doba pozorování zvířat činí 1 minutu.
Tabulkal
Porovnání antikonvulzního účinku u modelů křečí 1/ až 9/
EDjj0 /mg.kg 1 intragastrálně, samečci myši/
| Látka z příkladu č. | elektro- šokem | křeč vyvolaná | |||
| pentetra- zolem | semikarba- pikrotoxinem cidem | stryohninem | |||
| 1 a/ | 13,6 | 19,85 | 14,06 | 11,30 | 14,88 |
| 1 i/ | 6,47 | 1,90 | 1,59 | 2,34 | 5,09 |
| 1 j/ Porovnávané | 4,03 látky | 1,80 | 3,41 | 1,52 | 5,68 |
| fenytoin | 50 /ED 100/ 12,5 /i.v./ | 50 /ED 100/ | 50 /ED 90/ | 200 | inaktivní |
| valprost | 200 /ED 40/ | ca.250 | 100 | inaktivní | inaktivní |
| GABA | inaktivní | 500 | 60 | inaktivní | inaktivní |
| baclofen+// | 20 | 100 | 4 | 30 | 8,5 |
+/ vedlejší účinky u všech modelů křečí
pokračování tabulky I
| kyselinou | isoni- | bicucul- | audio· |
| 3-merkapto- propionovou | azidem | linem | genně |
| 8,7 | 5,32 | 2,68 | 2,9 |
| 1,29 | 1,24 | 0,9 | 3,0 |
| 1,73 | 5,0 | 0,8 | 2,0 |
| 38 | 12,5 | 2,3 |
| 154 | 135 | __ , | |
| — | — | __ | __ |
| 20 | 2,0 | 20 | 5 |
Akutní toxicita a therapeutický index
Stanovení akutní toxicity se provádí na samečcích myši /NMRI/ o hmotnosti 18 až 23 g. Všechna pokusná zvířata se ponechají bez potravy 20 hodin před započetím pokusu. Voda je k dispozici podle libosti. Ke každé dávkové skupině náleží 4 pokusná zvířata.
Stupňování dávek je logaritmické. Testované látky se aplikují intragastrálně jako suspenze v 0,88% methocelu. Aplikační objem činí 20 ml.kg 1 tělesné hmotnosti. Pokusná zvířata se pozorují po dobu celkem 7 dnů.
Tabulka II
| Sloučenina z příkladu č. | -1 “50 /mg.kg 1 intragastrálně/ /samečci myši/ | therapeutický index LD50/ED50 +/ |
| 1 a/ | 1 980 | 99,8 - 738,8 |
| 1 i/ | > 1 600 | > 243,3 - 1 777,8 |
| 1 j/ | 1 600 | 281,6 - 2 000 |
| valprost | 2 000 | fi - 14,8 |
| GABA | > 5 000 | >10 - 80 |
| íenytoin | 490 | 2,5 - 213 |
| baclofen | 200 | 2 - 100 |
| +/ vypočteno vždy pro nejvyšší a nejnižší hodnotu ED50 |
Z tabulek I a II zřetelně vyplývá jednak širší spektrum líčinnosti sloučenin obecného vzorce I /tabulka 1/, jednak mimořádně příznivá poměrná bezpečnost těohto sloučenin na základě therapeutickýoh indexů /tabulka II/·.
I
I
Claims (2)
1. Způsob výroby derivátů 4-oxothlazolidin-2-ylldenacetamidu obecného vzorce I /1/, .ve kterém
R3 znamená atom vodíku, nasycený nebo nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, fenylový nebo benzylový zbytek,
R znamená atom vodíku nebo alkylový nebo dialkylamlnoalkylový zbytek s až 9 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
x. znamená přímou vazbu nebo alkylenový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci a o Λ C každý ze symbolů RJ, R a R, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, alkylový zbytek s až 4 atomy Uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyakupinu nebo alkylthioskupinu vždy s až 4 atomy uhlíku, v přímém nebo rozvětveném řetězci, nebo dva sousedící zbytky popřípadě společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s až S atomy uhlíku a každý ze symbolů R6 a R7, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku nebo alkylo vý zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV v R3 r4
N C - CHj- I - X— R ΐ ve kterém
2 3 4 5
R , R , R , R a x mají výěe uvedený význam, nechá reagovat s esterem kyseliny thioglykolové obecného vzorce V
R7
I 8
HS - C - COOR /IV/, lvi, ve kterém
R® a R7 mají výěe uvedený význam a
O
R znamená alkylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, vzniklá sloučenina obecného vzorce VI /VI/, ve kterém
R3, R3, R*, R®, R®, R7 a X mají výěe uvedený význam, se následně popřípadě N-alkyluje, a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se pak izoluje .
244650
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená atom vodíku, nasycený nebo nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3317000A DE3317000C2 (de) | 1983-05-10 | 1983-05-10 | 4-Oxo-thiazolidin-2-yliden-acetamid-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von durch das Zentralnervensystem bedingten Konvulsionen |
| CS843307A CS244814B2 (en) | 1983-05-10 | 1984-05-04 | Production method of 4-oxothiazolidi-2-ylidenacetamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS244850B2 true CS244850B2 (cs) | 1986-08-14 |
Family
ID=25745783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS851336A CS244850B2 (cs) | 1983-05-10 | 1985-02-25 | Způsob výroby derivátů 4-oxothiazolidin-2-ylidenacetamidu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS244850B2 (cs) |
-
1985
- 1985-02-25 CS CS851336A patent/CS244850B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1202639A (fr) | Derives d'aryl-1 aminomethyl-2 cyclopropanes carboxamides (z) et leur preparation | |
| FI87766C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat | |
| EP0487408B1 (fr) | Dérivés d'oxazolopyridines leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0518960A1 (fr) | Derives de n-phenyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| FR2755135A1 (fr) | Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent | |
| EP0000299B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. | |
| EP0187052B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'adamantanamine, leurs procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| EP0482183B1 (fr) | Composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation | |
| FR2567519A1 (fr) | Nouvelles isoindolinyl-alcoyl-piperazines, compositions pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation | |
| EP0002978B1 (fr) | Dérivés de thiazolidinedione-2,4, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CS244814B2 (en) | Production method of 4-oxothiazolidi-2-ylidenacetamide | |
| CS244850B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 4-oxothiazolidin-2-ylidenacetamidu | |
| EP0143016B1 (fr) | Dérivés de 4-(3-alkynyloxy-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-N-phényl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2563519A1 (fr) | Derives d'iminothiazolidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US5141960A (en) | Tricyclic glycinamide derivatives as anti-convulsants | |
| FR2690160A1 (fr) | Application de dérivés d'acide 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique à la préparation de médicaments, les produits nouveaux, leur préparation et les médicaments les contenant. | |
| Bachir et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of some 2-(N-substituted glycylamino)-4-methyl thiazoles | |
| Septioğlu et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of some new hexahydropyrimidine-2, 4-dione derivatives | |
| FR2477142A1 (fr) | Nouveaux derives de la nitrosouree, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0069012A1 (fr) | Dérivés de benzoyl-phényl-pipéridine, procédé de préparation et application en thérapeutique | |
| FR2659334A1 (fr) | Derives de n-phenyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| FR2525214A1 (fr) | Nouveaux derives d'halogeno benzoyl-2 nitro-4 glycylanilides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| CH494765A (fr) | Procédé pour la préparation de dérivés de benzodiazépines | |
| GB1602110A (en) | Acetamidoxime derivatives | |
| Septιoğlu et al. | Synthesis and Anticonvulsant Activity of Some New Hexahydropyrimidine-2, 4-dione Derivatives. |