CS244850B2 - Způsob výroby derivátů 4-oxothiazolidin-2-ylidenacetamidu - Google Patents
Způsob výroby derivátů 4-oxothiazolidin-2-ylidenacetamidu Download PDFInfo
- Publication number
- CS244850B2 CS244850B2 CS851336A CS133685A CS244850B2 CS 244850 B2 CS244850 B2 CS 244850B2 CS 851336 A CS851336 A CS 851336A CS 133685 A CS133685 A CS 133685A CS 244850 B2 CS244850 B2 CS 244850B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- straight
- formula
- oxothiazolidin
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 dialkylaminoalkyl radical Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N alpha-mercaptoacetic acid Natural products OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 2
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N Picrotoxin Natural products CC(C)(O)C1(O)C2OC(=O)C1C3(O)C4OC4C5C(=O)OC2C35C LHNKBXRFNPMIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 3
- VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N picrotoxin Chemical compound O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(=C)C)[C@@H]1C(=O)O2.O=C([C@@]12O[C@@H]1C[C@]1(O)[C@@]32C)O[C@@H]3[C@H]2[C@@H](C(C)(O)C)[C@@H]1C(=O)O2 VJKUPQSHOVKBCO-AHMKVGDJSA-N 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N UFFBMTHBGFGIHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS DKIDEFUBRARXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBBVMOBELJQARG-UHFFFAOYSA-N bicucullinine Natural products CN(C)CCc1cc2OCOc2cc1C(=O)C(=O)c1ccc2OCOc2c1C(O)=O PBBVMOBELJQARG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 MTZQAGJQAFMTAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KYVHNKZKYFEFDL-GHXNOFRVSA-N (2z)-2-(3-methyl-4-oxo-1,3-thiazolidin-2-ylidene)-n-phenylacetamide Chemical compound CN1C(=O)CS\C1=C/C(=O)NC1=CC=CC=C1 KYVHNKZKYFEFDL-GHXNOFRVSA-N 0.000 description 1
- PCGVPMHGSJFFTI-ZEYGOCRCSA-N (4ar,5as,8ar,13as,15as,15br)-4a,5,5a,7,8,13a,15,15a,15b,16-decahydro-2h-4,6-methanoindolo[3,2,1-ij]oxepino[2,3,4-de]pyrrolo[2,3-h]quinoline-14-one;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 PCGVPMHGSJFFTI-ZEYGOCRCSA-N 0.000 description 1
- NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidin-4-one Chemical class O=C1CSCN1 NOLHRFLIXVQPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MRGGNZQASMBAHL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxo-1,3-thiazolidin-2-ylidene)acetamide Chemical class NC(=O)C=C1NC(=O)CS1 MRGGNZQASMBAHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- WXGBMVAPOXRLDB-UHFFFAOYSA-N 6-(2-phenylethenyl)cyclohexa-2,4-dien-1-imine Chemical class N=C1C=CC=CC1C=CC1=CC=CC=C1 WXGBMVAPOXRLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- OJADDPKDAQXHHI-UHFFFAOYSA-N acetamide;hydron;bromide Chemical compound Br.CC(N)=O OJADDPKDAQXHHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N emetine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C2[C@H]1C[C@H]1C[C@H]2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CCN2C[C@@H]1CC JROGBPMEKVAPEH-GXGBFOEMSA-N 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LQWWZVZGPVVZOB-UHFFFAOYSA-N n-(2,4,6-trimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(C)C=C(C)C=C1C LQWWZVZGPVVZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXYDMLRVJRILEO-UHFFFAOYSA-N n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC(NC(C)=O)=CC(OC)=C1OC ZXYDMLRVJRILEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002790 phenytoin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M sodium;5,5-diphenylimidazolidin-1-ide-2,4-dione Chemical compound [Na+].O=C1[N-]C(=O)NC1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FJPYVLNWWICYDW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 229940059935 strychnine nitrate Drugs 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A 61 K 31/425
SATZINGER GERHARD dr.r DENZLINGEN,* HERRMANN MANFRED dr. ί FRITSCHI EDGAR dr., ST'. PETER,* HARTENSTEIN JOHANNES dr., STEGEN-WITTENTAL,’ BARTOŠZYK GERD, WALDKIRCH /NSR/ (72) Autor vynálezu (73) Majitel patentu GČDECKE AKTIENGESELLSCHAFT, ZÁPADNÍ BERLÍN /Západní Berlín/ (54) Způsob výroby derivátů 4-oxothiazolidin-2-ylidenacetamidu
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 4-oxothiazolidin-2-ylidenacetamidu obecného vzorce I
-CO-N—X—t
R3
/1/,
R2 r5 ve kterém
R1 znamená atom vodíku, nasycený nebo nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, fenylový nebo benzylový zbytek,
R znamená atom vodíku nebo alkylový nebo dialkylaminoalkylový zbytek s až 9 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
X znamená přímou vazbu nebo alkylenový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci a každý ze symbolů R3, R4 a R3, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, alkylový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci nebo dva sousedící zbytky popřípadě společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, a každý ze symbolů R3 a R2, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci.
Výhodnými sloučeninami vyrobenými způsobem podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, nasycený nebo nenasycený alkylový zbytek s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylový nebo benzylový zbytek, R znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu nebo dialkylaminoalkylový zbytek s celkem až 7 atomy uhlíku, X znamená přímou vazbu nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a každý ze ze symbolů R3, R4 a R3, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu nebo ethylthioSkupinu, přičemž dva sousedící zbytky mohou spolu tvořit i methylendloxyskupinu, dále atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu
7 nebo alkoxykarbonylový zbytek s až 5 atomy uhlíku, a každý ze symbolů R a R' znamená atom vodíku nebo methylovou či ethylovou skupinu.
Obzvláště výhodné jsou ony sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku, methylovou, ethylovou, allylovou nebo benzylovou skupinu, R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, X znamená spojovací vazbu nebo ethylidenovou skupinu a každý ze symbolů R3, R4 a R3, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom chloru či bromu a R3 a R? znamenají atom vodíku.
Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce X čenina obecného vzorce IV spočívá v tom, že se sloun3
ve kterém
R2, R3, R4, R3 a X mají výše uvedený význam, nechá reagovat s esterem kyseliny thioglykolové obecného vzorce V
HS - Č - COOR
A6 /v/.
ve kterém
7
R a R mají výše uvedený význam a
O
R znamená alkylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, vzniklá sloučenina obecného vzorce VI ve kterém
/VI/,
R , R < R, R , R , Rz a X mají výše uvedený význam, se následně popřípadě N-alkyluje, a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se pak izoluje.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými léčivy s neobvykle širokým spektrem antikonvulzivní účinnosti a vynikající snášenlivostí. Jsou vhodné zejména pro obsáhlou protieplleptickou léčbu.
. Pojem epilepsie /padoucnioe/ je souhrnným označením skupiny chronických onemocnění » centrální’nervové soustavy, kterým je společný výskyt občasných záchvatů s abnormálními motorickými /křeče/, senzorickými a psychickými jevy.
Četnost výskytu epilepsií je překvapivě velká* trpí jimi přibližně 0,5 % obyvatelstva. Četnost forem epilepsií si vynucuje farmakotherapii, která se nutnosti fiasto se měnící diferencovaná láěby rozlišnými léky stává velmi složitou.
Léky proti epilepsii patří do různých chemických skupin. Tyto skupiny zahrnují barbituráty, pyrlmidony, hydantoiny, oxazolidindiony, sukcinimidy, benzodiazepiny, iminostilbeny a valproáty. Podle svých účinků na laboratorních modelech se představitelé těchto skupin více nebo méně hodí pro léčení parciálních /fokálních/, generalizovanýoh, temporálních nebo myoklonálních záchvatů a absencí. Podle toho by ideálním antiepileptikem byla látka, která je schopna potlačit všechny druhy záchvatů a absencí a která nevyvolává žádné nežádoucí, vedlejší účinky. t
Nevýhodou známých antiepileptik je, že při pokusu ovládnout záchvaty často selhávají a nadto mohou vyvolávat poruchy centrální nervové soustavy a mít i jiné vedlejší účinky až po aplastickou anemii /Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics - 6. vy dání 1980, str. 451 a další/.
I když se známých antikonvulziv použije ve vhodném výběru a kombinaci, je možno záchvaty ovládnou pouze u 50 % pacientů, jimž byly tyto látky podány. A i v úspěšných případech je zpravidla nutno se smířit s nepříjemnými vedlejšími účinky.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují nejen mimořádně široké spektrum účinnosti, nýbrž i v/sokou účinnost a extrémně dobrou snášenlivost. Ačkoliv tato zjištění je možno podepřít až dosud pouze pokusy na zvířatech, lze očekávat, že sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu budou představovat značný pokrok při léčení epilepsie v jejích četných formách výskytu.
Sloučeniny Obecného vzorce I se vzhledem ke dvojné vazbě mezi uhlíky na thiazolldinovém kruhu mohou vyskytovat v konfiguraci Z a E. Vynález zahrnuje obě tyto formy.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit z esterů kyseliny kyanoctové - jako je například ethylester kyseliny kyanoctové - reakcí s příslušnými deriváty anilinu obecného Vzorce VII
®2N—γΤγ /VII/,
R® ve kterém
R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, podle obecně známých postupů, například zahříváním reakčních složek za současného oddestilování uvolňujícího se esteralkoholu.
Tímto postupem připravené sloučeniny obecného vzorce I je možno aplikovat v kapalné nebo tuhé podobě enterálně nebo parenterálně. Jako injekčního prostředí se používá především vodných fází, které obsahují obvyklé přísady, jako jsou stabilizační prostředky a pomocné rozpouštěcí prostředky.
Tuhými nosiči jsou například škrob, laktóza, mannitol, methylcelulóza, mastek, vysoce disperzní kyselina křemičitá, výšémolekulární mastné kyseliny, jako je například kyselina Stearová, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, stearát hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky, tuhé vysokomolekulární polymery /jako jsou polyethylenglykoly/» prostředky pro orál ní aplikaci mohou popřípadě obsahovat ohuňové přísady a/nebo sladidla.
Dávkování sloučenin připravených způsobem podle vynálezu se řídí druhem a závažností onemocnění v jednotlivých případech. Orální jednotlivá dávka činí přibližně 10 až 200 mg.
Vynález je blíže objasněn dále uvedeným příkladem.
Příklad /Z/-/4-0xothiazolidin-l-yliden/-N-/2,6-dlmethylfenyl/acetamld
4,2 g /35 mmolů/ ethylesteru kyseliny thioglykůlové se smísí se 6,6 g /35 mmoly/ 2,6-dimethylanilidy kyseliny kyanoctová a 0,13 g /1 mmolem/ uhličitanu draselného.
Pak se přidá 15 ml ethanolu a směs se za míchání zahřívá 3,5 hodiny k varu. Po přidání dalších 15 ml ethanolu se směs ochladí na teplotu 40 °C. Vyloučená sraženina se odsaje, surový produkt se překrystaluje z 50% vodné kyseliny octové, promyje vodou do neutrální reakce a vysuší za sníženého tlaku.
Získá se /Z/-/4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,6-dimethylfenyl/acetamid o teplotě tání 250 °C /za rozkladli/.
2,6-Dimethylanilid použitý jako výchozí látka se připraví takto:
11,3 g /0,1 molu/ ethylesteru kyseliny kyanoctová se smísí s 15,7 g /0,13 molu/ 2,6-dimethylanilinu a směs se za míchání zahřívá při teplotě 170 °C. Ethanol, který se přitom uvolňuje, se průběžně oddestilovává» teplota ee postupně zvýěí až na 195 °C. Po 6 hodinách je reakce skončena.
Obsah kádinky se po vychladnutí překrystaluje ze 350 ml ethanolu. Vyráběný 2,6-ďimethylanilid kyseliny kyanoctová se získá v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 204 až 206 °C
Obdobným postupem se připraví tyto sloučeniny:
b/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2-ohlorfenyl/acetamid o teplotě tání 193 až 194 °c /za rozkladu/ /z měthanolu/ c/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yllden/-N-/3-chlorfenyl/acetamid o teplotě tání
275,3 °C /za rozkladu/ /z dimethylsulfoxidu/ d/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/4-chlorfenyl/acetamid o teplotě tání 295,5 °C /za rozkladu/ /ze směsi dimethylsulfoxidu s methanolem/ e/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,3-dimethylfenyl/acetamld o teplotě tání 205 až 207 °C /za rozkladu/ /z ethanolu/ f/ /-/-/Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/l-fenylethyl/acetarald o teplotě tání 122 až 125 °C /ze směsi 2-propanolu s petroletherem/ g/ /-/-/Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/l-fenylethyl/acetamid o teplotě tání 55 až 60 °C /z diohlormethanu/ h/ /+/-/Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-R-/l-fenylethyl/acetamid o teplotě tání 65 až 70 °C /z dichlormethanu/ i/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2-chlor-6-methylfenyl/acetamid o teplotě tání 244 až 245 °C /z ethanolu/ j/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,6-dicKlorfenyl/acetamid o teplotě tání 224 až 226 °C / z toluenu/ k/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,4,6-trimethylfenýl/acetamid o teplotě tání 249,8 °C /za rozkladu/ /z ethanolu/
1/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/4-brom-2,6-dimethylfenyl/acetamid o teplotě tání 263 °C /z methanolu/ m/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-methyl-N-/2-methylfenyl/acetamid o teplotě tání 114 až 115 °C /z diisopropyletheru/ n/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-methyl-N-/3-methylfenyl/aoetamid o teplotě tání 117 až 118 °C /z diiospropyletheru/ o/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-methyl-N-/2,6-dimethylfenyl/acetamid o teplotě tání 153 až 154 °C /z diisopropyletheru/ p/ /Z/-/3-ethyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,6-dimethylfenyl/acetamid o teplotě tání
282,3 °C /za rozkladu/ /z 2-propanolu/ q/ /Z/-/3-allyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,6-dimethylfenyl/acetamid o teplotě tání 250,5 °C /za rozkladu/ /ze směsi 2-propanolu s vodou/ r/ /Z/-/3-benzyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/2,6-dimethylfenyl/acetamid o teplotě tání 182 až 184 °C /z toluenu/ s/ ethylester kyseliny 3-methyl-2-£/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetylamino] benzoové o teplotě tání 167 až 168 °C /ze směsi tetrahydrofuranu s petroletherem/ t/ /Z/-N-/2-methoxy-6-methylfenyl/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetamid o teplotě tání 158 až 160 °C /z isopropanolu/ u/ /Z/-N-/2-methylthiofenyl/-/3-methyl-4-oxothiazolidln-2-yliden/acetamid o teplotě tání 177 až 178 °C /z toluenu/ v/ /Z/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/-N-/3,4,5-trimethoxyfenyl/acetamid o teplotě tání 224 až 225 °C /z isopropanolu/ w/ /Z/-N-/2-methyl-6-nitrofenyl/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetamid o teplotě tání 218 až 219 °C /ze směsi toluenu s acetonem/ x/ /Z/-N-/2-diethylaminoethyl/-N-/2,6-xylyl/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yllden/acetamid-hydróbromid o teplotě tání 261,5 °C /z ethanolu/ y/ /Z/—/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetanilid o teplotě tání 212 až 215 °C ti. ethanolu/ z/ /Z/-K-/4-ohlor-2-nitrofenyl/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetamid o teplotě tání 264 až 265 °C /ze směsi dimethylformamidu s vodou/ aa/ ethylester kyseliny 2-hydroxy-4-[y3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetylamino]benzoové o teplotě tání 236 až 237 °C /ze směsi dimethylformamidu s vodou/ bb/ /Z/-N-/3-diethylaminopropyl/-N-/2,6-xylyl/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetamid-hydroohlorid o teplotě tání 222 až 223 °C /z isopropanolu/ cc/ /Z/-N-/2-dimethylaminoethyl/-N-/2,6-xylyl/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetamid-hydroohlorid o teplotě tání 268,8 °C /z ethanolu/ dd/ /Z/-N-/3-dimethylaminopropyl/-N-/2,6-xylyl/-/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetamid-hydrobromid o teplotě tání 253,6 °C /z ethanolu/ ee/ kyselina /Z/-3-methyl-2-[/3-methyl-4-oxothiazolidin-2-yliden/acetylamino^benzoová o teplotě tání 186,9 °C /z diohlormethanu/ ff/ /Z/-/4-oxo-3-fenylthiazolidin-2-yliden/-N-/2,6-xylyl/acetamid o teplotě tání 228,3 °C /z ethanolu/
99/ /Z/-(í-/2-chlor-6-methylfenyl/-/4-oxo-3-fenylthiazolidin-2-yliden/acetamid o teplotě tání 213 až 214 °C /z ethanolu/ hh/ /Z/-/3,5-dimethyl-4-oxothiazolidin-3-yliden/-N-/2,6-xylyl/acetamid o teplotě tání 220 až 222 °C /z ethanolu/
Farmakologické porovnávací pokusy
Metodika
Všeobecně
Při křečových testech se u všech látek použije jako vehikula 0,8% rosolu methocelu. Premedikačni doba činí 30 minut, pokud není jinak uvedeno, a aplikace se provádí intragastrálně ve 20 ml.kg-1 tělesné hmotnosti.
Pokusnými zvířaty jsou samečci myši /NMRI/ o tělesné hmotnosti 18 až 24 g, kteří byli drženi v kondicionovaných podmínkách. 24 hodiny /pokud není jinak uvedeno/ před započetím pokusu se zastaví přísun potravy, avšak voda k pití se zvířatům ponechá až do začátku pokusu.
U audiogenně vyvolaných křečí se použije samečků myši DBA/2J o hmotnosti 5 až 10 g, kteří byli dodáni 1 den před pokusem a nebyli ponecháni bez potravy.
Pro každé dávkování se podrobí testu vždy 10 zvířat.
Jako pozitivního standardu se použije fenytoinu, valproátu, GABA a baclofenu.
Modely testů
1/ Křeč vyvolaná podáním isoniazidu
Jako látky vyvolávající křeč se použije hydrazidu kyseliny isonikotinové /isoniazid/ v dávce 250 mg.kg-1, aplikované subkutánně, přičemž doba sledování zvířat činí 90 minut.
2/ Křeč vyvolaná podáním strychninu
Jako látky vyvolávající křeč se použije krystalického dusičnanu strychninu, aplikovaného subkutánně, v dávce 1,1 mg.kg-1, přičemž doba sledování zvířat činí 20 minut p.a.
3/ šok elektrickým proudem
Pro šok elektrickým proudem se použije přístroje /HSE typ 207/ k vyvolání dráždivých reakcí. K přenesení šoku proudem se elektrody v podobě klipsů upevní na ušních boltcích myši. Doba trvání šoku činí 0,3 sekundy, hustota proudu je 35 mA /samo se regulující napětí/ . Jako pozitivní standard se intragastrálně popřípadě subkutánně aplikuje sodná sůl fenytoinu /EPANUTIN/ v dávce 50 mg.kg”\ Doba pozorování zvířat činí 5 minut.
4/ Křeč vyvolaná podáním pentetrazolu
Jako látky vyvolávající křeč se použije pentetrazolu v dávce 140 mg.kg-1, aplikované subkutánně. Doba pozorování zvířat činí 20 minut.
5/ Křeč vyvolaná pikrotoxinem
Pikrotoxin se aplikuje subkutánně v dávce 15 mg.kg 1. Pokusná zvířata se pozorují po dobu 20 minut.
6/ Křeč vyvolaná bicucullinem
Jako látka vyvolávající křeč se subkutánně aplikuje Bicucullin purum v dávce 3,0 mg.kg Doba pozorování zvířat činí 20 minut.
7/ Křeč vyvolaná semikarbacidem
Jako látka vyvolávající křeč se subkutánně aplikuje hydrochlorid semikarbacidu v dávce 1 000 mg.kg-1. Doba pozorování zvířat činí vždy 90 minut p.a.
8/ Křeč vyvolaná kyselinou 3**merkaptopropionovou
Kyselina 3-merkaptopropionová se zředí fyziologickým roztokem chloridu- sodného; pH vzniklého roztoku se upraví na hodnotu 7 přidáním roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 6 mol.l-1 a přidáním roztoku chloridu sodného se konečný objem upraví na 10 ml.kg-1.
Doba pozorování zvířat činí 30 minut.
9/ Audiogenně vyvolané křeče
Zvířata se vystaví účinkům tónu o frekvenci 10,9 kHz a intenzitě 110 dBA po dobu 30 sekund. Doba pozorování zvířat činí 1 minutu.
Tabulkal
Porovnání antikonvulzního účinku u modelů křečí 1/ až 9/
EDjj0 /mg.kg 1 intragastrálně, samečci myši/
| Látka z příkladu č. | elektro- šokem | křeč vyvolaná | |||
| pentetra- zolem | semikarba- pikrotoxinem cidem | stryohninem | |||
| 1 a/ | 13,6 | 19,85 | 14,06 | 11,30 | 14,88 |
| 1 i/ | 6,47 | 1,90 | 1,59 | 2,34 | 5,09 |
| 1 j/ Porovnávané | 4,03 látky | 1,80 | 3,41 | 1,52 | 5,68 |
| fenytoin | 50 /ED 100/ 12,5 /i.v./ | 50 /ED 100/ | 50 /ED 90/ | 200 | inaktivní |
| valprost | 200 /ED 40/ | ca.250 | 100 | inaktivní | inaktivní |
| GABA | inaktivní | 500 | 60 | inaktivní | inaktivní |
| baclofen+// | 20 | 100 | 4 | 30 | 8,5 |
+/ vedlejší účinky u všech modelů křečí
pokračování tabulky I
| kyselinou | isoni- | bicucul- | audio· |
| 3-merkapto- propionovou | azidem | linem | genně |
| 8,7 | 5,32 | 2,68 | 2,9 |
| 1,29 | 1,24 | 0,9 | 3,0 |
| 1,73 | 5,0 | 0,8 | 2,0 |
| 38 | 12,5 | 2,3 |
| 154 | 135 | __ , | |
| — | — | __ | __ |
| 20 | 2,0 | 20 | 5 |
Akutní toxicita a therapeutický index
Stanovení akutní toxicity se provádí na samečcích myši /NMRI/ o hmotnosti 18 až 23 g. Všechna pokusná zvířata se ponechají bez potravy 20 hodin před započetím pokusu. Voda je k dispozici podle libosti. Ke každé dávkové skupině náleží 4 pokusná zvířata.
Stupňování dávek je logaritmické. Testované látky se aplikují intragastrálně jako suspenze v 0,88% methocelu. Aplikační objem činí 20 ml.kg 1 tělesné hmotnosti. Pokusná zvířata se pozorují po dobu celkem 7 dnů.
Tabulka II
| Sloučenina z příkladu č. | -1 “50 /mg.kg 1 intragastrálně/ /samečci myši/ | therapeutický index LD50/ED50 +/ |
| 1 a/ | 1 980 | 99,8 - 738,8 |
| 1 i/ | > 1 600 | > 243,3 - 1 777,8 |
| 1 j/ | 1 600 | 281,6 - 2 000 |
| valprost | 2 000 | fi - 14,8 |
| GABA | > 5 000 | >10 - 80 |
| íenytoin | 490 | 2,5 - 213 |
| baclofen | 200 | 2 - 100 |
| +/ vypočteno vždy pro nejvyšší a nejnižší hodnotu ED50 |
Z tabulek I a II zřetelně vyplývá jednak širší spektrum líčinnosti sloučenin obecného vzorce I /tabulka 1/, jednak mimořádně příznivá poměrná bezpečnost těohto sloučenin na základě therapeutickýoh indexů /tabulka II/·.
I
I
Claims (2)
1. Způsob výroby derivátů 4-oxothlazolidin-2-ylldenacetamidu obecného vzorce I /1/, .ve kterém
R3 znamená atom vodíku, nasycený nebo nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, fenylový nebo benzylový zbytek,
R znamená atom vodíku nebo alkylový nebo dialkylamlnoalkylový zbytek s až 9 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci,
x. znamená přímou vazbu nebo alkylenový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci a o Λ C každý ze symbolů RJ, R a R, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku, alkylový zbytek s až 4 atomy Uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkoxyakupinu nebo alkylthioskupinu vždy s až 4 atomy uhlíku, v přímém nebo rozvětveném řetězci, nebo dva sousedící zbytky popřípadě společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s až S atomy uhlíku a každý ze symbolů R6 a R7, které jsou shodné nebo různé, znamená atom vodíku nebo alkylo vý zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV v R3 r4
N C - CHj- I - X— R ΐ ve kterém
2 3 4 5
R , R , R , R a x mají výěe uvedený význam, nechá reagovat s esterem kyseliny thioglykolové obecného vzorce V
R7
I 8
HS - C - COOR /IV/, lvi, ve kterém
R® a R7 mají výěe uvedený význam a
O
R znamená alkylovou skupinu s až 5 atomy uhlíku, vzniklá sloučenina obecného vzorce VI /VI/, ve kterém
R3, R3, R*, R®, R®, R7 a X mají výěe uvedený význam, se následně popřípadě N-alkyluje, a takto získaná sloučenina obecného vzorce I se pak izoluje .
244650
2. Způsob podle bodu 1 k výrobě sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
R1 znamená atom vodíku, nasycený nebo nenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s až 4 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3317000A DE3317000C2 (de) | 1983-05-10 | 1983-05-10 | 4-Oxo-thiazolidin-2-yliden-acetamid-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung bei der Bekämpfung von durch das Zentralnervensystem bedingten Konvulsionen |
| CS843307A CS244814B2 (en) | 1983-05-10 | 1984-05-04 | Production method of 4-oxothiazolidi-2-ylidenacetamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS244850B2 true CS244850B2 (cs) | 1986-08-14 |
Family
ID=25745783
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS851336A CS244850B2 (cs) | 1983-05-10 | 1985-02-25 | Způsob výroby derivátů 4-oxothiazolidin-2-ylidenacetamidu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS244850B2 (cs) |
-
1985
- 1985-02-25 CS CS851336A patent/CS244850B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1202639A (fr) | Derives d'aryl-1 aminomethyl-2 cyclopropanes carboxamides (z) et leur preparation | |
| FI87766B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva n-(2'-aminofenyl)bensamidderivat | |
| EP0487408B1 (fr) | Dérivés d'oxazolopyridines leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0518731A1 (fr) | Dérivés hétérocycliques de 2-acylamino-5-thiazoles substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP0518960A1 (fr) | Derives de n-phenyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| FR2755135A1 (fr) | Nouveaux derives d'(alpha-aminophosphino)peptides, leur procede de preparation et les compositions qui les contiennent | |
| EP0000299B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoyl-2-chloro-4-glycinanilides substitués, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. | |
| EP0187052B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'adamantanamine, leurs procédés de préparation et médicaments les contenant | |
| EP0482183B1 (fr) | Composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation | |
| FR2567519A1 (fr) | Nouvelles isoindolinyl-alcoyl-piperazines, compositions pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation | |
| CS244814B2 (en) | Production method of 4-oxothiazolidi-2-ylidenacetamide | |
| CS244850B2 (cs) | Způsob výroby derivátů 4-oxothiazolidin-2-ylidenacetamidu | |
| DE69908756T2 (de) | Matrix-metalloproteinase-inhibitoren | |
| EP0143016B1 (fr) | Dérivés de 4-(3-alkynyloxy-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-N-phényl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2690160A1 (fr) | Application de dérivés d'acide 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique à la préparation de médicaments, les produits nouveaux, leur préparation et les médicaments les contenant. | |
| FR2563519A1 (fr) | Derives d'iminothiazolidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US5141960A (en) | Tricyclic glycinamide derivatives as anti-convulsants | |
| Bachir et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of some 2-(N-substituted glycylamino)-4-methyl thiazoles | |
| Septioğlu et al. | Synthesis and anticonvulsant activity of some new hexahydropyrimidine-2, 4-dione derivatives | |
| EP0069012A1 (fr) | Dérivés de benzoyl-phényl-pipéridine, procédé de préparation et application en thérapeutique | |
| CH620906A5 (en) | Processes for the preparation of new propylenediamines | |
| FR2659334A1 (fr) | Derives de n-phenyl glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| FR2525214A1 (fr) | Nouveaux derives d'halogeno benzoyl-2 nitro-4 glycylanilides, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| GB1602110A (en) | Acetamidoxime derivatives | |
| CA2211342A1 (fr) | Nouveaux derives de glycylanilides, leur preparation et leur application en therapeutique |