FI67844B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-(substituerad fenyl)-1,2,4-triazinderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-(substituerad fenyl)-1,2,4-triazinderivat Download PDF

Info

Publication number
FI67844B
FI67844B FI801758A FI801758A FI67844B FI 67844 B FI67844 B FI 67844B FI 801758 A FI801758 A FI 801758A FI 801758 A FI801758 A FI 801758A FI 67844 B FI67844 B FI 67844B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
diamino
hydrogen
triazine
compound
methyl
Prior art date
Application number
FI801758A
Other languages
English (en)
Other versions
FI801758A (fi
FI67844C (fi
Inventor
Martin George Baxter
Albert Reginald Elphick
Alistair Ainslie Miller
David Alan Sawyer
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10505597&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI67844(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of FI801758A publication Critical patent/FI801758A/fi
Priority to FI840888A priority Critical patent/FI73203C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI67844B publication Critical patent/FI67844B/fi
Publication of FI67844C publication Critical patent/FI67844C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/16—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine
    • C07C281/18—Compounds containing any of the groups, e.g. aminoguanidine the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. guanylhydrazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

rBajSjr"l r, KUULUTUSJULKAISU - r*j λ λ 8 (11 UTLÄGGNINGSSKRIFT 6784 4 c (45) r r- id :6 i;:5 (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 c 07 D 253/06 SUOMI — FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 1 758 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 30.05.80 (FI) (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 30.0 5.80 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 02.12.80
Patentti- ja rekisterihallitus /44) Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' ’ Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad 28.02.05 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 01 .06.79 Englanti-England(GB) 7919257 (71) The Wellcome Foundation Limited, 183“193 Euston Road, London N.W.1, Englanti-England(GB) (72) Martin George Baxter, Wilmington, Kent, Albert Reginald Elphick,
London, Alistair Ainslie Miller, Tonbridge, Kent, David Alan Sawyer,
Hayes, Kent, Englanti-England(GB) (74) Oy Kolster Ab (5^) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 3,5-diamino-6--(substi tuo itu fenyyli)-l,2,4-triatsiinijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya terapeutiskt användbara 3,5“d iami no-6-(subst i tue rad fenyl) -1 ,2,4-tr iaz inder i vat
Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan III mukaisten 3,5-di-amino-6-(substituoitu fenyyli)-1,2,4-triatsiinijohdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, R11 *9 h2N-^ ^^ \-R8 (III) jossa kaavassa R8 on kloori, bromi, jodi, metyyli tai trifluorime- 7 6 7 tyyli, R on vety tai halogeeni tai R ja R muodostavat yhdessä ryhmän -CH=CH-CH=CH-, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai 8 9 metyylillä, R on vety, bromi tai jodi, R on vety tai halogeeni, R10 on vety, metyyli tai fluori ja R11 on amino, _4-asyyliamino 2 67844 tai disubstituoitu aminometyleeniaminoryhmä, sillä edellytyksellä, 7 10 että enintään kaksi ryhmistä R -R tarkoittavat muuta kuin vetyä ja että ryhmät R^-R^ eivät kaikki tarkoita vetyä, kun R^ on kloori.
Nämä uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia CNS-tautien kuten epilepsian hoidossa.
GB-patenttijulkaisussa 759 014 on kuvattu yhdisteitä, joiden kaava on nh2 jossa X ja Y ovat vety- ja/tai halogeeniatomeja. Näillä yhdisteillä on bakteeri- ja malariainfektioita estävä vaikutus eläimissä. Mainitussa patenttijulkaisussa kuvataan erityisesti yhdisteitä, joissa X ja Y tarkoittavat kumpikin vetyä, X on vety ja Y on 4-kloori ja X on 4-kloori ja Y on 2-kloori ja 3-kloori.
Rees et ai., J. Med. Chem., 1972, 15, 859, ovat osoittaneet, että nämä yhdisteet ja erityisesti 4-kloorifenyyli- ja 3,4-dikloori-fenyyliyhdisteet tehoavat malariaorganismiin Plasmodium berghei hiiressä. Mutta nämä kaksi yhdistettä osoittautuivat myös myrkyllisiksi parantavina annoksina ja todennäköisesti niiden tutkimista ei jatkettu tässä yhteydessä pienen terapeuttisen indeksinsä vuoksi.
2,4-dikloorifenyyliyhdisteen malarian vastainen teho oli vain vähäinen. Yhdisteiden terapeuttinen indeksi oli sellainen, että niillä ei ole käyttöä ihmislääkinnässä malarian hoidossa tai ennaltaehkäisyssä ja niiden kehittämistä ei jatkettu.
US-patenttijulkaisussa 3 637 688 on kuvattu yhdisteitä, joiden kaava on /NH2 / -Q-.’ (II> 1 2 3 4 jossa R on vety tai fluori ja R , R ja R tarkoittavat vetyä, fluoria tai trifluorimetyyliä edellyttäen, että vähintään yksi 12 3 4 ryhmistä R , R , R ja R on fluori tai trifluorimetyyli. Nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia malarian hoidossa. Yllä mainitussa 3 67844
Rees'in artikkelissa todetaan, että 4-trifluorimetyylifenyyliyhdiste 2 13 4 (II; R = CF3, R = R = R = H) on vähemmän myrkyllinen kuin kloori-fenyyliyhdisteet, mutta tehoaa kuitenkin malariaan. Muut artikkelissa mainitut fluori- ja trifluorimetyyliyhdisteet tehoavat selvästi huonommin kuin 4-trifluorimetyyliyhdiste.
Rosenburg ja Bottiroli, Proc. Soc. Exp. Biol., 1964, 115, 410, kuvaavat koesarjaa, jossa kolmea malarian vastaista ainetta eli kina-kriinia, klorokiinia ja hydroksiklorokiinia testattiin kouristusten vastaisina aineina. Vain hydroksiklorokiinilla oli edullinen aktiivi-suusprofiili.
Nyt on havaittu, että uudet kaavan III mukaiset yhdisteet tehoavat CNS-tautien kuten psykiatristen ja neurologisten tautien hoidossa ja että ne ovat erityisen käyttökelpoisia kouristusten vastaisia aineita esim. epilepsian hoidossa. Nämä triatsiinit eivät näytä alentavan verenpainetta käytettävillä terapeuttisilla annostasoilla ja ovat siten edullisia verrattuna verenpainetta alentaviin epilepsian vastaisiin aineisiin kuten fenobarbitoniin.
Aminometyleeniaminoryhmän sopivia substituentteja ovat C^_^-alkyyliryhmät tai ryhmä -(CH2)2X(CH2) -, jossa X on O, S, NH tai CH2 ja n on kokonaisluku 1 tai 2.
11
Sopiva R on amino-, asetamido- tai dimetyyliaminometyleeni-aminoryhmä ja edullisesti se on aminoryhmä.
Kun kolme substituenteista R®-R^ tarkoittaa muuta kuin vetyä 8 10 6 7 9 on edullista, että R ja R tarkoittavat vetyä ja R , R ja R ovat edellä määriteltyjä halogeeniatomeja ja erityisesti klooriatomeja. Edullisia kaavan (III) mukaisia yhdisteitä ovat 3.5- diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(2,5-dikloorifenyyli)-1,2,4—triatsiini 3.5- diamino-6-(4-bromi-2-kloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(5-bromi-2-kloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(2,3,5-trikloorifenyyli)-1,2,4—triatsiini 3.5- diamino-6-(2-kloori-6-fluorifenyyli)-1,2,4—triatsiini 3.5- diamino-6-(2-metyylifenyyli)-1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(2-trifluorimetyylifenyyli)-1,2,4-triatsiini 67844 4 3.5- diamino-6-(2-bromifenyyli)-1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(2-jodifenyyli)-1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(2-bromi-5-kloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(1-naftyyli)-1,2,4-triatsiini 5-asetamido-3-amino-6- (2,3-dikl.oorif enyyli) -1,2,4-triatsiini 3-amino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-5-dimetyyliaminometyleeniamino- 1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(2-metyyli-1-naftyyli)-1,2,4-triatsiini 3.5- diamino-6-(3-kloori-1-naftyyli)-1,2,4-triatsiini.
Kaavan (III) mukaisten yhdisteiden sopivat happoadditiosuolat muodostuvat sekä orgaanisten että epäorgaanisten happojen kanssa. Normaalisti tällaiset happoadditiosuolat ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Siten edullisiin suoloihin kuuluvat sellaiset, jotka muodostuvat kloorivety-, rikki-, sitruuna-, viini-, fosfori-, maito-, palorypäle-, etikka-, meripihka-, oksaali-, fumaari-, maleiini-, oksaloetikka-, metaanisulfoni-, p-tolueenisulfoni- ja bentseenisul-fonihapon kanssa.
Kaavan III mukaisia yhdisteitä ja niiden happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on R9 R10
\ S NH-NH
a V\ * \ R--(/ ^-C C = NH (IV) Ε·<ν ^ ^ r -| λ jossa R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan, minkä jälkeen haluttaessa fenyylirenkaan viereinen aminoryhmä substituoi- 11 daan kaavan III mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on muu kuin amino, ja haluttaessa saatu kaavan III mukainen yhdiste muutetaan happoaddit.iosuolaksi.
Normaalisti tämä syklisointireaktio suoritetaan kuumentamalla liuottimessa kuten alkanolissa ja mukavasti _^-alkanolissa. Erityisen sopivia liuottimia tässä reaktiossa ovat metanoli ja etanoli. Reaktio suoritetaan edullisesti emäksen läsnäollessa ja erityisen sopiva emäs on kaliumhydroksidi.
1 1 5 67844
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on 11 asyyliaminoryhmä, saatetaan kaavan (III) mukainen yhdiste, jossa R on aminoryhmä, reagoida karboksyylihapon sopivaa, reaktiokykyisen johdannaisen, esim. happoanhydridin, happokloridin, aktivoidun esterin tai itse hapon kanssa vettä poistavan aineen läsnäollessa sopivassa liuottimessa. Tämä reaktio suoritetaan sinänsä tunnetulla tavalla. Erityisen sopivia happojohdannaisia ovat happoanhydridi ja happohalogenidit. Tällöin reaktio suoritetaan sopivasti etikka-hapossa ja vastaavasti pyridiinissä.
11
Kaavan (III) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa R on disubstituoitu aminometyleeniaminoryhmä, saatetaan kaavan (III) 11 mukainen yhdiste, jossa R on aminoryhmä, reagoida sinänsä tunnetulla tavalla pienen ylimäärän kanssa formamidin sopivasti aktivoitua johdannaista, jolloin formamidi toimii disubstituoidun amino-metyleeniaminoryhmän prekursorina. Reaktio suoritetaan sopivasti liuottimen läsnäollessa ja kuumentaen esim. 50-150°C:ssa. Normaalisti tuotetta käsitellään vedettömissä olosuhteissa varmistamaan halutun yhdisteen syntyminen, jossa fenyylirenkaan 5-aseman aminoryhmä on substituoitu.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ovat uusia ja niitä voidaan valmistaa esim. US-patenttijulkaisussa 3 637 688 kuvatulla tavalla.
Farmaseuttisissa koostumuksissa käytettävät kantajat voivat olla nestemäisiä tai kiinteitä aineita, jotka ovat inerttejä tai lääketieteellisesti hyväksyttäviä ja sopivat yhteen tehoaineiden kanssa.
Näitä farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolitse ja niitä voidaan käyttää peräpuikkoina tai ulkonaisesti salvana, voiteena tai jauheena. Koostumusten anto suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuolitse on kuitenkin suositeltavaa.
Suun kautta antoa varten hienojakoiset jauheet tai rakeet sisältävät laimennus-, dispergointi- ja/tai pinta-aktiivisia aineita ja ne voivat olla vedessä tai siirapissa, kuivina, kapseleissa tai vedettömässä suspensiossa, johon voidaan lisätä suspendointiaineita, tai vesi- tai siirappisuspensiossa. Haluttaessa tai tarvittaessa voidaan lisätä maku-, säilöntä-, suspendoimis-, sakeuttamis- tai emulgoimisaineita.
6 67844
Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antoa varten yhdisteet voivat olla steriileinä ruiskevesiliuoksina, jotka voivat sisältää hapetuksen estoaineita tai puskureita.
Kuten yllä mainittiin vapaa emäs tai sen suola voidaan antaa puhtaassa muodossa ilman lisäaineita. Tällöin suositeltava kantaja on kapseli.
Vaihtoehtoisesti tehoyhdiste voi olla puhtaassa muodossa tehokkaana annosyksikkönä esim. puristettuna tableteiksi tai vastaavassa muodossa.
Voidaan lisätä muita yhdisteitä kuten lääketieteellisesti inerttejä aineosia, esim. kiinteitä tai nestemäisiä laimentimia kuten laktoosia, tärkkelystä tai kalsiumfosfaattia tabletteja tai kapseleita varten, oliiviöljyä tai etyylioleaattia pehmeitä kapseleita varten ja vettä tai kasviöljyä suspensioita tai emulsioita varten, liukastusaineita kuten talkkia tai magnesiumstearaattia, hyytelöimisaineita kuten kolloidisia savia, sakeuttamisaineita kuten traganttikumia tai natriumalginaattia sekä muita hoidollisesti hyväksyttäviä apuaineita kuten kostutusaineita, säilöntäaineita, puskureita ja hapetuksen estoaineita, jotka tällaisissa formuloinneissa ovat käyttökelpoisia kantajia.
Erillisyksikköinä olevat tabletit tai muut käyttömuodot sisältävät sopivasti kaavan (III) yhdistettä määränä, joka tehoaa tällaisena annoksena tai moninkertaisannoksena eli yksiköt sisältävät esim. 5-500 mg ja tavallisesti n. 10-250 mg.
Normaalisti kaavan (III) mukaisia yhdisteitä annetaan suun kautta päiväannoksena 0,1-30 mg/kg. Aikuiselle ihmiselle päiväannos on yleensä 8-2400 mg ja edullisesti 35-1050 mg. Koska kaavan (III) mukaiset yhdisteet ovat erittäin pitkävaikutteisia saattaa usein olla eduksi ensin antaa annos 70-2400 mg ensimmäisenä päivänä ja sitten seuraavina päivinä pienempi annos eli 20-1200 mg.
Taulukoissa A ja B on esitetty uusien yhdisteiden kouristusten v vastainen teho, joka on määritetty maksimisähkösokkivakiotestin avulla, jota ovat kuvanneet L.A. Woodburg ja V.D. Davenport, Arch.
Int. Pharmacodyn., 1952, 92, 97.
7 67844
TAULUKKO A
R\„—ν /N Νν
R
1 EDr„, maksimisähkösokki R R 50 hiiri, mg/kg, suun kautta 2.3- Cl2 NH2 2,4 2,5-Clj. NH2 3,3 2,Me NH2 15,0 2-C1, 4-Br NH2 12,8 2-Cl, 5 Br NH2 6,0 2-CF3 NH2 20,0 2-Cl, 6-F NH2 12,2 2,3,5 Cl3 NH2 0,65 2-Br NH2 8,5 2-1 NH2 11,8 2-Br, 5-C1 NH2 4,6 2.3- Cl2 NHCOCH3 5 2.3- Cl2 N=CHNMe2 67844 8 fl~\ TAULUKKO B (jatkoa) __- EDcri, maksimisähkösokki r 50 hiiri, mg/kg, suus kautta H 2,9 2- Me 16,5 3- C1 6,5 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiinin ja 3,5-diamino-6-(2,5-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiinin LD5Q-arvot (ilmastuna mg/kg suun kautta) määritettiin hiiressä ja rotassa. Käytetty LD^q tarkoittaa annosta, jolla 50% eläimistä jää eloon 10 vuorokautta yhdisteen annon jälkeen.
TAULUKKO C
R
R
----- R1 R Hiiri Rotta 2,3-Cl2 NH2 250 640 2,5-Cl2 NH2 708 640 9 67844
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiinin valmistus 2.3- diklooribentsoehappo
Liuos, jossa oli 37,3 g (0,14 moolia) 2,3-dikloorojodibentsee-niä 300 mlrssa natriumilla kuivattua eetteriä, lisättiin tiputtaen ja lämmittäen 3,65 g:aan (0,15 gramma-atomia) magnesiumlastuja ja kiteeseen jodia, jolloin muodostui grignardreagenssi.
Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia, jäähdytettiin ja kaadettiin tiputtaen typpisuojassa sekoitettuun seokseen, jossa oli 250 ml natriumilla kuivattua eetteriä ja n. 100 g kiinteätä hiilidioksidia. Seosta sekoitettiin kaksi tuntia, annettiin lämmetä huoneenlämpötilaan yli yön, käsiteltiin sitten n. 150 g:lla jäitä ja 75 ml:lla 2-n kloorivetyhappovesi-liuosta ja tuotetta uutettiin 200, 100 ja 50 ml:11a eetteriä. Yhdistettyjä eetteriuutteita pestiin kaksi kertaa 40 ml :11a vettä ja uutettiin uudelleen 100, 50 ja 50 ml:11a 2-n natriumhydroksidivesi-liuosta. Nämä emäksiset liuokset yhdistettiin, sekoitettiin 3 g:n kera aktiivihiiltä 10 minuuttia, suodatettiin ja jäähtynyt suodos hapotettiin 10°C:ssa 25 ml :11a väkevää kloorivetyhappoa. Muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa 20 ml :11a vettä ja kuivattiin vakuumissa. Saanto 20,76 g (77,6 %), sp. 167°-169°C (korjaamaton).
2.3- diklooribentsoyylikloridi
Kuumennettiin pystyjäähdyttäen 2,5 tuntia seosta, jossa oli 39,4 g (0,2 moolia) 2,3-diklooribentsoehappoa ja 100 ml tionyyliklo-ridia. Jäähtynyt liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja tislattiin vakuumussa. Saanto 35,5 g (85 %), kp. 1460-148°C/31 mm Hg.
10 2,3-diklooribentsoyylisyanidi 678 4 4
Seosta, jossa oli 36,9 g (0,41 moolia) kuprosyanidia, 68,5 g (0,41 moolia) kaliumjodidia ja 400 ml ksyleeniä, kuumennettiin pystyjäähdyttäen typpisuojassa ja Dean-Stark-loukun alla 24 tuntia vesitähteiden poistamiseksi.
Liuos, jossa oli 35,5 g (0,17 moolia) 2,3-diklooribentsoyyli-kloridia 130 mlrssa natriumilla kuivattua ksyleeniä, lisättiin tiputtaen yllä olevaan kuivan kuprosyanidin ja ksyleenin seokseen. Muodostunutta seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen vielä 72 tuntia. Jäähtynyt seos suodatettiin ja kiintoaine pestiin huolellisesti 200 ml:11a natriumilla kuivattua ksyleeniä. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin vakuumis-sa ja saatiin öljy. Saanto 32 g (94 %).
3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini
Liuos, jossa oli 32 g (0,16 moolia) 2,3-diklooribentsoyyli-syanidia 80 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin tiputtaen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 81,67 g (0,6 moolia) aminoguani-diinibikarbonaattia, jota oli käsitelty n. 25°C:ssa 400 ml:lla 8-n typpihappovesiliuosta. Seosta sekoitettiin kolme tuntia ja seisotettiin sitten huoneenlämpötilassa seitsemän vuorokautta. Jäähtynyttä seosta sekoitettiin ja tehtiin 20°C:ssa emäksiseksi 400 ml:lla ammoniakkivesiliuosta tiheys (0,880), sitten sekoitettiin jäissä jäähdyttäen 30 minuuttia, suodatettiin, muodostunutta kiintoainetta pestiin perusteellisesti vedellä ja kuivattiin lopuksi va-kuumissa.
Yllä oleva kiintoaine lisättiin 400 ml:aan 10 %:sta kalium-hydroksidipellettien metanoliliuosta ja liuosta kuumennettiin pysty jäähdyttäen 1,5 tuntia. Jäähtynyt liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, käsiteltiin 8 00 ml :11a jäävettä, sekoitettiin 30 minuuttia ja suodatettiin. Jäännös kuivattiin, kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja saatiin 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)- 1,2,4-triatsiini, saanto 6,8 g (15,6 %), sp. 216°-218°C (korjaamaton).
11 67844
Esimerkki 2
Valmistettiin esimerkissä 1 kuvattua menetelmää vastaavan menetelmän avulla taulukoista 1 ja 2 ilmenevät yhdisteet: R~Q Taulukko 1 N Sp.(korjaamaton) Saanto % R 2 (haposta) 2.5- Cl2 228,230°C 2 2-C1,4-Br 223-225°C 6 2-Cl, 5-Bir 238-240°C 2 2-CF3 177-178°C 0,4 2-Cl,6-F 226-228°C 14,5 2-Me 181-183°C 25 2-Br 204-207°C 34 2-1 219-222°C 7 2-Br,5-C1 255-256°C 1,2 f_ 7 N_n Taulukko 2 jö-< Vnh2 r <<^e=saN' Sp. (korjaamaton) Saanto % R ^2 (haposta) H 215-216°C 7,5 2- Me 131-134°C 0,3 3- CI 285-286°C 1,0
Esimerkki 3 3.5- diamino-6-(2,3,5-trikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiinin valmi stus 2.3.5- triklooribentsoehappo
Lisättiin annoksittain 37,0 g (0,54 moolia) jauhettua nat-riumnitriittiä 270 ml:aan väkevää rikkihappoa, jota sekoitettiin typpisuojassa.Seoksen lämpötilan ei annettu ylittää 70°C. Sillä aikaa liuotettiin 100 g (0,45 moolia) 3-amino-2,5-diklooribentsoe-happoa 1200 ml:aan kuumaa jääetikkaa, muodostunut liuos jäähdytet- 12 67844 tiin nopeasti huoneenlämpötilaan ja lisättiin tiputtaen yllä olevaan sekoitettuun ja jäähdytettyyn typpihapokeliuokseen siten, että sisälämpötila ei kohonnut yli 30°C. Lisäyksen päätyttyä muodostunutta liuosta seisotettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa ja lisättiin sitten hitaasti sekoitettuun liuokseen, jossa oli 97 g (0,97 moolia) kuprokloridia 970 mlrssa väkevää kloorivety-happoa. Muodostunutta seosta sekoitettiin typenkehityksen päättymiseen saakka ja seisotettiin sitten yli yön. Kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin huolellisesti vedellä ja kuivattiin vakuu-missa. Saanto 90,1 g (89 %), sp. 164°-165°C (korjaamaton).
2,3,5-triklooribentsoyylikloridi
Seosta, jossa oli 90- g (0,4 moolia) 2,3,5-triklooribentsoe-happoa ja 1 ml dimetyyliformamidia 200 ml:ssa tionyylikloridia, kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia. Jäähtynyt liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös tislattiin typpisuojassa. Saanto 89,2 g (90 %), kp. 158°-160°C/30 mm Hg.
2.3.5- triklooribentsoyylisyanidi
Seosta, jossa oli 89 g (0,9 moolia) kuprosyanidia, 150,5 g (0,9 moolia) kaliumjodidia ja 800 ml ksyleeniä, kuumennettiin pystyjäähdyttäen typpisuojassa Dean-Stark-loukun alla 24 tuntia.
Yllä olevaan suspensioon lisättiin liuos, jossa oli 89 g (0,36 moolia) 2,3,5-triklooribentsoyylikloridia. Muodostunutta seosta sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen vielä 72 tuntia. Jäähtynyt seos suodatettiin ja kiintoainetta pestiin huolellisesti 200 ml:11a natriumilla kuivattua ksyleeniä. Suodos ja pesunesteet yhdistettiin, haihdutettiin vakuumissa ja saatiin öljy. Saanto 76 g (96 %).
3.5- diamino-6-(2,3,5-trikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini
Liuos, jossa oli 38,5 g (0,16 moolia) 2,3,5-triklooribentso-yylisyanidia 80 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisättiin tiputtaen sekoitettuun suspensioon, jossa oli 65,76- g (0,32 moolia) aminogua-nidiinibikarbonaattia, jota oli käsitelty 560 ml:11a 8-n typpi-happovesiliuosta. Seosta sekoitettiin kolme tuntia ja seisotettiin sitten huoneenlämpötilassa 21 vuorokautta. Kiintoaine eristettiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa 100 ml :11a vettä ja kuivattiin 13 67844 vakuumissa. Suspensiota, jossa oli kuivaa kiintoainetta 320 ml:ssa 10 %:sta kaliumhydroksidipellettien metanoliliuosta, kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti, seos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin 200 ml:11a jää-vesiseosta, muodostunut kiintoaine eristettiin suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa. Kuivattu kiintoaine lisättiin kuivan pylvään yläpäähän (halkaisija 25 mm, 200 g silikageeliä MFC) ja eluoitiin liuoksella, jossa oli etyyliasetaattia, metanolia ja etikkahappoa suhteessa 90:2,5:2,5. Eristettiin fraktiot 50-80 (900 pisaraa/fraktio), yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Muodostunut kiintoaine kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja saatiin 3.5- diamino-6-(2,3,5-trikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiini, saanto 0,77 g (1,6 %) , sp. 232°-235°C (korjaamaton).
Esimerkki 4 5-asetamido-3-amino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-1,2,4-triatsiinin valmistus
Liuosta, jossa oli 2 g (8 mmoolia) 3,5-diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli )-1,2,4-triatsiinia ja 10 ml asetanhydridiä 20 ml:ssa etikkahappoa, sekoitettiin ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen kaksi tuntia. Sitten liuos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännöstä käsiteltiin 100 ml:11a ammoniakkivesiliuosta (tiheys 0,880) ja muodostunutta seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Kiintoaine eristettiin suodattamalla, kuivattiinT kiteytettiin uudelleen isopropanolista ja saatiin 5-asetamido-3-amino-6-(2,3-dikloorifenyyli) -1,2,4-triatsiini, saanto 1,0 g (42 %), sp. 250°-252°C (korjaamaton).
Esimerkki 5 3-amino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-5-dimetyyliaminometyleeniamino- 1,2,4-triatsiinioksalaatin valmistus
Lisättiin tiputtaen typpisuojassa 1 ml dimetyyliformamididime-tyyliasetaalia sekoitettuun seokseen, jossa oli 1 g (4 mmoolia) 3.5- diamino-6-(2,3-dikloorifenyyli)-l,2,4-triatsiinia 20 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 120°C:ssa kaksi tuntia,muodostunut liuos jäähdytettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyttä öljyä pestiin kerran 20 ml:11a vettä ja liuotettiin sitten liuokseen, jossa oli 1 g 67844 14 oksaalihappoa 20 ml:ssa metanolia. Lisättäessä 100 ml eetteriä saos tai öljy, joka hitaasti kiteytyi. Jäännös kiteytettiin uudelleen vesipitoisesta isopropanolista ja saatiin 3-amino- 6-(2,3-dikloorifenyyli)-5-dimetyyliaminometyleeniamino-1,2,4-triatsiinioksalaattia, saanto 0,19 g (14%), sp. 172 - 175°C, hajoaa (korjaamaton).

Claims (2)

15 67844
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan III mukaisten 3,5-diamino-6-(substituoitu fenyyli)-1,2,4-triatsiini-johdannaisten ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, H11 EV/r9 H2N f J-f \-R8 (III) jossa kaavassa on kloori, bromi, jodi, metyyli tai trifluori- 7 6 7 metyyli, R on vety tai halogeeni tai R ja R muodostavat yhdessä ryhmän -CH=CH-CH=CH-, joka voi olla substituoitu halogeenilla tai 8 9 metyylillä R on vety, bromi tai jodi, R on vety tai halogeeni, 10 11 R on vety, metyyli tai fluori ja R on amino, C^_^-asyyliamino tai disubstituoitu aminometyleeniaminoryhmä, sillä edellytyksellä, 7 10 että enintään kaksi ryhmistä R -R tarkoittaa muuta kuin vetyä ja että ryhmät R7-R^° eivät kaikki tarkoita vetyä, kun R^ on kloori, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on R9 R10 JF=( ΓΝ litfT R?/ V 6 10 jossa R -R tarkoittavat samaa kuin edellä, syklisoidaan, minkä jälkeen haluttaessa fenyylirenkaan viereinen aminoryhmän substi- 11 tuoidaan kaavan III mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on muu kuin amino, ja haluttaessa saatu kaavan III mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu g siitä, että valmistetaan kaavan III mukainen yhdiste, jossa R on kloori, bromi tai metyyli tai R^ muodostaa R^:n kanssa ryhmän -CH=CH-CH=CH-.
FI801758A 1979-06-01 1980-05-30 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-(substituerad fenyl)-1,2,4-triazinderivat FI67844C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI840888A FI73203C (fi) 1979-06-01 1984-03-06 Mellanprodukt foer anvaendning vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-fenyl-1,2,4- triazinderivat och foerfarande foer dess framstaellning.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7919257 1979-06-01
GB7919257 1979-06-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI801758A FI801758A (fi) 1980-12-02
FI67844B true FI67844B (fi) 1985-02-28
FI67844C FI67844C (fi) 1985-06-10

Family

ID=10505597

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI801758A FI67844C (fi) 1979-06-01 1980-05-30 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-(substituerad fenyl)-1,2,4-triazinderivat

Country Status (30)

Country Link
US (2) US4486354A (fi)
EP (2) EP0059987B1 (fi)
JP (2) JPS5625169A (fi)
AR (1) AR227521A1 (fi)
AT (1) AT370097B (fi)
AU (2) AU530999B2 (fi)
BG (1) BG60427B2 (fi)
CA (1) CA1112643A (fi)
CS (1) CS234018B2 (fi)
CZ (1) CZ384891A3 (fi)
DD (1) DD151309A5 (fi)
DK (1) DK153787C (fi)
ES (1) ES8104993A1 (fi)
FI (1) FI67844C (fi)
GE (1) GEP19960470B (fi)
GR (1) GR68380B (fi)
HU (1) HU182086B (fi)
IE (1) IE49823B1 (fi)
IL (1) IL60201A (fi)
IT (1) IT1147087B (fi)
MX (1) MX9202962A (fi)
MY (1) MY8500062A (fi)
NL (1) NL950007I2 (fi)
NZ (1) NZ193890A (fi)
PL (1) PL124029B1 (fi)
SU (1) SU1055331A3 (fi)
UA (1) UA5576A1 (fi)
YU (1) YU145680A (fi)
ZA (1) ZA803250B (fi)
ZW (1) ZW12980A1 (fi)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0086502B1 (en) * 1979-08-16 1987-03-25 The Wellcome Foundation Limited Substituted aromatic triazines
GB8328757D0 (en) * 1983-10-27 1983-11-30 Wellcome Found Chemical compounds
DE3600891A1 (de) * 1986-01-15 1987-07-16 Bayer Ag 1,8-verbrueckte 4-chinolon-3-carbonsaeuren und diese enthaltende arzneimittel
GB8613183D0 (en) * 1986-05-30 1986-07-02 Wellcome Found Triazine salt
US4972496A (en) * 1986-07-25 1990-11-20 Grid Systems Corporation Handwritten keyboardless entry computer system
FI895821A0 (fi) * 1988-12-07 1989-12-05 Wellcome Found Farmaceutiskt aktiva cns foereningar.
US5136080A (en) * 1989-12-04 1992-08-04 Burroughs Wellcome Co. Nitrile compounds
GB9012311D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
GB9012312D0 (en) * 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
GB2257363B (en) * 1991-01-30 1994-09-28 Wellcome Found Water dispersible tablets containing acyclovir
GB9124807D0 (en) * 1991-11-22 1992-01-15 Wellcome Found Pharmaceutical formulations
US5629016A (en) * 1991-01-30 1997-05-13 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
GB9203483D0 (en) * 1992-02-19 1992-04-08 Wellcome Found Anti-inflammatory compounds
WO1993025207A1 (en) * 1992-06-12 1993-12-23 The Wellcome Foundation Limited Use of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine isethionate for the treatment and prevention of dependence, tolerance and sensitization of drugs
GB9215908D0 (en) * 1992-07-27 1992-09-09 Wellcome Found Water dispersible tablets
FR2699077B1 (fr) * 1992-12-16 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Application d'anticonvulsivants dans le traitement de lésions neurologiques liées à des traumatismes.
US6133299A (en) * 1993-02-25 2000-10-17 Warner-Lambert Company Methods for treating neurodegenerative diseases and disorders using N-(2,6-disubstituted aromatic)-N'-pyridinyl ureas and other anticonvulsant compounds
US5866597A (en) * 1993-03-19 1999-02-02 Glaxo Wellcome Inc. Use of triazine compounds for the treatment of memory and learning disorders
GB9305693D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and use
GB9305692D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Wellcome Found Therapeutic triazine compounds and use
US5698226A (en) * 1993-07-13 1997-12-16 Glaxo Wellcome Inc. Water-dispersible tablets
GB9317146D0 (en) * 1993-08-18 1993-10-06 Wellcome Found Therapeutic combinations
GB9424766D0 (en) * 1994-12-07 1995-02-08 Wellcome Found Pharmaceutical composition
WO1996020934A1 (en) * 1994-12-30 1996-07-11 The Wellcome Foundation Limited Process for the preparation of lamotrigine
GB9426448D0 (en) * 1994-12-30 1995-03-01 Wellcome Found Process
GB9512854D0 (en) * 1995-06-23 1995-08-23 Wellcome Found Novel formulation
GB9518027D0 (en) * 1995-09-05 1995-11-08 Wellcome Found Pharmacologically active compound
FR2741879A1 (fr) * 1995-12-05 1997-06-06 Esteve Labor Dr Derives de fluorophenyl-triazines et pyrimidines, leur preparation et leur application en tant que medicament
US6202491B1 (en) 1997-07-22 2001-03-20 Skf Condition Monitoring, Inc. Digital vibration coupling stud
GB9726987D0 (en) * 1997-12-22 1998-02-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US6124500A (en) * 1998-03-09 2000-09-26 Rohm And Haas Company Process for synthesizing benzoic acids
GB9812413D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Glaxo Group Ltd Compound and its use
CA2334937C (en) * 1998-12-14 2004-09-21 Torrent Pharmaceuticals Ltd. An improved process for the preparation of 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
US20020055177A1 (en) * 1999-03-10 2002-05-09 Glaxo Wellcome Inc. Compound and its use
GB9907965D0 (en) * 1999-04-09 1999-06-02 Glaxo Group Ltd Medical use
EP1169060B1 (en) * 1999-04-09 2005-08-31 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
AU763244B2 (en) * 2000-01-03 2003-07-17 Rpg Life Sciences Limited A process for the preparation of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine-3,5-diamine, commonly known as lamotrigine
IL134730A (en) * 2000-02-25 2003-10-31 Chemagis Ltd Process for preparing substituted benzoyl cyanide amidinohydrazones
PL365378A1 (en) 2000-11-30 2005-01-10 Pfizer Products Inc. Combination of gaba agonists and aldose reductase inhibitors
PT1337271E (pt) 2000-11-30 2005-01-31 Pfizer Prod Inc Combinacao de agonistas de gaba e inibidores de sorbitol desidrogenase
WO2002068398A1 (en) * 2001-02-27 2002-09-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New crystal forms of lamotrigine and processes for their preparations
PT1423168E (pt) * 2001-09-03 2006-05-31 Newron Pharm Spa Composicao farmaceutica que compreende gabapentina ou um seu analogo e uma x-aminoamida e a sua utilizacao como analgesico
CA2366521C (en) 2001-12-24 2007-03-06 Brantford Chemicals Inc. A new and efficient process for the preparation of lamotrigine and related 3,5-diamino-6-substituted-1,2,4-triazines
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
WO2003090693A2 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing lamotrigine particles of defined morphology
US8637512B2 (en) 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
HU225667B1 (en) 2002-09-20 2007-05-29 Richter Gedeon Nyrt Method for producing high-purity 3,5-diamino-6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazine
ES2209639B1 (es) 2002-10-31 2005-08-01 Vita Cientifica, S.L. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo y obtencion de su intermedio.
EP1603889A1 (en) * 2003-03-17 2005-12-14 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of lamotrigine
US7504516B2 (en) 2003-03-27 2009-03-17 Hetero Drugs Limited Crystalline forms of candesartan cilexetil
MXPA05012317A (es) 2003-05-16 2006-01-30 Pfizer Prod Inc Combinaciones terapeuticas de agentes antipsicoticos atipicos con agentes moduladores del gaba anticonvulsivos o benzodiazepinas.
WO2004103340A1 (en) * 2003-05-20 2004-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Water dispersible tablets of lamotrigine
GB2395483A (en) * 2003-07-03 2004-05-26 Jubilant Organosys Ltd Crystalline lamotrigine and its monohydrate
EP1691811B1 (en) 2003-12-11 2014-07-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
JP2007537151A (ja) * 2004-01-29 2007-12-20 ファイザー・プロダクツ・インク γ−アミノ酪酸モジュレータと５−ＨＴ１Ｂ受容体アンタゴニストとの組合せ
EP1737473A4 (en) * 2004-04-19 2009-08-26 Noven Therapeutics Llc COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF
KR101277520B1 (ko) * 2004-09-10 2013-06-21 뉴론 파마슈티칼즈 에스. 피. 에이. （할로벤질옥시）벤질아미노－프로판아미드를 포함하는 선택적 나트륨 및／또는 칼슘 채널 조절제로서 유용한 약제학적 조성물
US7825151B2 (en) * 2005-09-23 2010-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Hexahydro-cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US20070123578A1 (en) * 2005-09-23 2007-05-31 Fina Liotta Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US8378117B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
US8378096B2 (en) * 2005-09-23 2013-02-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Hexahydro-cycloheptapyrazole cannabinoid modulators
BRPI0616263A2 (pt) 2005-09-23 2011-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores canabinàides do tipo tetrahidro-ciclopentil pirazol
UA93389C2 (en) * 2005-09-23 2011-02-10 Янссен Фармацевтика H.B. Hexahydro cyclooctyl pyrazole cannabinoid modulators
US20070117858A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-24 Mingde Xia Substituted 5-heteroaryl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US7526911B2 (en) * 2006-02-03 2009-05-05 Rolls-Royce Corporation Gas turbine engine fuel system with fuel metering valve
US7795294B2 (en) * 2006-02-14 2010-09-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Tetrahydro-2H-indazole pyrazole cannabinoid modulators
US8012957B2 (en) * 2006-03-27 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene cannabinoid modulators
US20070254911A1 (en) * 2006-03-27 2007-11-01 Mingde Xia Tetrahydro-Pyrazolo[3,4-c]Pyridine Cannabinoid Modulators
WO2007122638A2 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Ratnamani Bio-Chemicals & Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for preparation of lamotrigine intermediates
ES2337415T3 (es) * 2006-05-31 2010-04-23 Calaire Chimie Sas Metodo para la preparacion de lamotrigina y su producto intermedio cloruro de 2,3-diclorobenzoilo.
GB0613836D0 (en) * 2006-07-13 2006-08-23 Univ Greenwich New medical use of triazine derivatives
US20120142919A1 (en) 2006-08-02 2012-06-07 Medichem, S.A. Method for synthesizing lamotrigine
CA2659290A1 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Jean-Paul Roduit A process for the preparation of lamotrigine
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
US7943653B2 (en) * 2007-08-13 2011-05-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 5-vinylphenyl-1-phenyl-pyrazole cannabinoid modulators
US20090076010A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched lamotrigine
US8486927B2 (en) * 2007-11-09 2013-07-16 Thar Pharmaceuticals Crystalline forms of lamotrigine
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
US20100190752A1 (en) 2008-09-05 2010-07-29 Gruenenthal Gmbh Pharmaceutical Combination
MX2011012044A (es) 2009-05-13 2011-12-14 Nektar Therapeutics Compuestos de triazina aromatica sustituida que contienen oligomeros.
EP2564836A1 (en) 2009-05-20 2013-03-06 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release lamotrigine formulations
GB2471713A (en) 2009-07-08 2011-01-12 Univ Greenwich 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers
GB2471729A (en) 2009-07-08 2011-01-12 Univ Greenwich 1,2,4-triazine derivatives and their use as sodium channel blockers
US20110052686A1 (en) 2009-09-03 2011-03-03 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release lamotrigine tablets
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
WO2013183985A1 (en) 2012-06-05 2013-12-12 Erasmus University Medical Center Rotterdam Method of treating cognitive impairment and compounds for use therein
US10189859B2 (en) 2013-12-21 2019-01-29 Nektar Therapeutics Derivatives of 6-(2,3-dichlorophenyl)-1,2,4-triazin-5-amine
US10576086B2 (en) 2015-06-12 2020-03-03 University Of Greenwich Triazine derivatives as interferon-gamma inhibitors
TWI808952B (zh) 2016-12-16 2023-07-21 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 包含t型鈣通道阻斷劑之醫藥組合
TWI826531B (zh) 2018-09-21 2023-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB759014A (en) * 1952-02-26 1956-10-10 Wellcome Found Improvements in triazines and their manufacture
AT190941B (de) * 1954-09-22 1957-07-25 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Guanylhydrazone
US2952677A (en) * 1956-10-01 1960-09-13 Ici Ltd Aminoguanadine compounds
BE663481A (fi) * 1964-05-05
DE1802364C3 (de) * 1967-10-12 1975-03-20 Shell Internationale Research Maatschappij B.V., Den Haag (Niederlande) Arzneimittel mit thymeretischer Wirkung
GB1223491A (en) * 1967-10-13 1971-02-24 American Home Prod Guanidines
US3637688A (en) * 1970-01-09 1972-01-25 American Home Prod 6-(fluoro and trifluoromethyl phenyl)-3 5-diamino - 1 2 4 - triazines and substituted - 6 - phenylalkyl-3,5-diamino-1 2 4-triazines
EP0086502B1 (en) * 1979-08-16 1987-03-25 The Wellcome Foundation Limited Substituted aromatic triazines

Also Published As

Publication number Publication date
ES491998A0 (es) 1981-05-16
EP0021121A1 (en) 1981-01-07
HU182086B (en) 1983-12-28
IL60201A (en) 1984-05-31
AU5890680A (en) 1980-12-04
IT8048848A0 (it) 1980-05-30
IL60201A0 (en) 1980-07-31
UA5576A1 (uk) 1994-12-28
ZW12980A1 (en) 1982-01-06
NL950007I2 (nl) 1997-02-03
ZA803250B (en) 1982-01-27
CS234018B2 (en) 1985-03-14
ES8104993A1 (es) 1981-05-16
EP0059987A1 (en) 1982-09-15
JPS6133163A (ja) 1986-02-17
JPH0144706B2 (fi) 1989-09-29
AU530999B2 (en) 1983-08-04
DK233880A (da) 1980-12-02
AU566870B2 (en) 1987-11-05
IE801126L (en) 1980-12-01
EP0021121B1 (en) 1983-05-11
ATA289680A (de) 1982-07-15
EP0059987B1 (en) 1985-08-14
FI801758A (fi) 1980-12-02
GEP19960470B (en) 1996-08-29
AT370097B (de) 1983-02-25
CZ384891A3 (en) 1993-10-13
SU1055331A3 (ru) 1983-11-15
FI67844C (fi) 1985-06-10
JPH0144179B2 (fi) 1989-09-26
US4486354A (en) 1984-12-04
NZ193890A (en) 1984-07-06
AR227521A1 (es) 1982-11-15
NL950007I1 (nl) 1995-06-16
DK153787B (da) 1988-09-05
MY8500062A (en) 1985-12-31
DD151309A5 (de) 1981-10-14
US4602017A (en) 1986-07-22
MX9202962A (es) 1992-07-01
IE49823B1 (en) 1985-12-25
CA1112643A (en) 1981-11-17
YU145680A (en) 1983-02-28
IT1147087B (it) 1986-11-19
DK153787C (da) 1989-01-16
GR68380B (fi) 1981-12-28
PL124029B1 (en) 1982-12-31
PL224633A1 (fi) 1981-02-13
BG60427B2 (bg) 1995-03-31
JPS5625169A (en) 1981-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI67844B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3,5-diamino-6-(substituerad fenyl)-1,2,4-triazinderivat
US7960427B2 (en) 5-hydroxyindole-3-carboxylate derivatives and uses thereof
US4585771A (en) Antiinflammatory imidazole derivatives
JPH0316344B2 (fi)
EP1064281B1 (en) Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor agents
EP0142306A2 (en) Triazine compounds having cardiovascular activity
EP2543661B1 (en) Guanylhydrazone compounds, compositions, methods of making and using
US5681832A (en) Aroylaniline compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same to inhibit viral activity
FI107916B (fi) Menetelmä hydratsonijohdannaisten valmistamiseksi
SK3702001A3 (en) 2-phenylpyran-4-one derivatives
AU2002323774B2 (en) New compounds for treating impotence
US4044130A (en) Compositions for the control of microorganisms
CS272226B2 (en) Method of new lensofuran-2 ylimidazol derivatives production
JPH026751B2 (fi)
US3829422A (en) 1,4-substituted-pyrimidin-2(1h)-ones
US4742077A (en) Bicyclic allylether derivatives, processes for their production and their use
HUT60492A (en) Process for producing n-imidazolyl derivatives of substituted tetrahydrocarbazole and cyclohepta/b/-indole compounds
CA1133938A (en) Substituted aromatic compounds
JPS6026777B2 (ja) 新規オキシムエーテル化合物およびその塩類
JPS61271280A (ja) 新規アゾ−ル誘導体、その製造方法と用途
US3787410A (en) Carboxyamido substituted-2-alkylthio-5-pyrimidinesulfonamides
US3767650A (en) 3-amino-2-aryl-acroleins
JPS62155272A (ja) 置換４−フルオロ−イソインドリン類、それらの製造方法及び使用並びにそれらの化合物を含有する調合剤
JPH01149776A (ja) トリアゾリルアルカノール
KR100855569B1 (ko) 항진균 활성이 우수한 인돌다이온 유도체 및 이의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
ND Supplementary protection certificate (spc) granted
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L54

Extension date: 20050530

MA Patent expired

Owner name: THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED