SK96497A3

SK96497A3 - Valaciclovir tablet, preparation method thereof and their use

Info

Publication number: SK96497A3
Application number: SK964-97A
Authority: SK
Inventors: Barry H Carter; Lloyd G Tillman
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1995-01-20
Filing date: 1996-01-19
Publication date: 1998-01-14
Also published as: CN1494898A; UA68325C2; IL116830A; DE69607146D1; PL321361A1; KR19980701524A; CN1179100A; KR100412298B1; PL185307B1; NO973327D0; EA000276B1; GR3033677T3; CZ229297A3; HUP9801872A3; NO973327L; NZ298846A; ES2145425T3; DE69607146T2; EE03336B1; SK282030B6

Description

Tablety s obsahom valacykloviru, spôsob ich výroby a použitie

Oblasť techniky

Vynález sa týka tabliet obsahujúcykh antivírusové liečivo valacyklovir.

Doterajší stav techniky

Zlúčenina 9-[(2-hydroxyetoxy)metyl]guanín, inak známa ako acyclovir má silnú protivírusovú účinnosť a nachádza široké použitie pri liečbe a profylakcii vírusových infekcií ľudí, zvlášť u infekcií spôsobených herpetickými vírusmi (napríklad viď Schaeffer et. al., Náture, 272, 583-585 (1978), UKk Patent č. 1523865, US Patent č. 4 199 574). Avšak acyclovir sa slabo absorbuje z gastrointestinálneho traktu pri perorálnom podávaní a takáto nízka biologická dostupnosť sa prejahuje tým, že môže byť potrebné podávať opakovane vysoké dávky perorálneho liečiva, najmä pri liečbe menej citlivých vírusových infekcií, aby sa v plazme dosiahli a udržiavali účinné antivírusové hladiny.

L-valínester acycloviru (2-[2-amino-l,6-dihydro-6-oxopurín-9-yl)metoxyJetylL-valinát (tu označený ako acyclovir) sa prejavil výrazne zlepšenou biologickou dostupnosťou, pričom si zachoval antivírusové vlasnosti acycloviru. Výhodnou formou tejto zlúčeniny je jeho hydrochloridová soľ, ktorá je tu označená ako hydrochlorid valacykloviru. Valacyklovir a jeho soli vrátane hydrochloridovej soli sú objavené v US patente č. 4 957 924 (viď najmä príklad 1B), v Európskom patente č. 0308065 (viď najmä príklad 1B) a v Beauchamp et al., Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3 (3), 157-164 (1992) (viď najmä str. 162 stĺpec 1). Tablety valacykloviru sú v základe objavené v US patente č. 4 957 924 a v európskom patente č. 0308065.

Počas vývoja tabletového prípravku s obsahom vysokého podielu valacykloviru sa často zazanamenalí ťažkosti pri získavaní tabliet s dostatočnou pevnosťou a sypkosťou pre farmaceutické spracovanie a obaľovanie filmotvornými látkami .

Ak je tableta príliš sypká, bude sa drobiť alebo rozpadávať počas balenia a transportu. US liekopis (USP) č. 23. 1995, s. 1981 v monografii 1216 vyžaduje, aby krehkosť farmaceutických tabliet nepresahovala 1 %. Ak je tableta príliš mäkká, bude sa drobiť počas obaľovania filmom v obaľovacom bubne.

V referenčom manuáli Problém Solver (zostavenom FMC Corporation) na str. 8 a 9 sa pre liečivá s nízkou pevnosťou v tabletách uvádza medzi ným zvýšenie kompresívnych síl pri tvorbe tabliet alebo zníženie podielu lubrikantov v tabletovom prípravku.

Boli urobené pokusy zlepšiť pevnosť a sypkosť tabliet valacykloviru zvýšením kompresívnej sily, znížením podielu lubrikantu a zvýšením podielu väzbových látok, ale zistilo sa, že prakticky nebolo možné vyrobiť dostatočne pevnú a nedrobivú tabletu.

Okrem toho sa u niektorých tabliet zistili praskliny ako výsledok zvýšenia kompresívnych síl. Ešte ďalej, valacyklovir má adhezívne vlastnosti v tom zmysle, že môže priľnúť na tabletovacie lisy, a preto sa vyžaduje dostatočná lubrikácia. Je preto obtiažne znížiť podiel lubrikantu bez toho, aby došlo k priľnavosti tabliet. Ďalej, doba dezintegrácie tablety valacykloviru je tiež pomerne dlhá, a preto akékoľvek riešenie z hľadiska problému pevnosti a sypkosti nesmie mať podstatný škodlivý vplyv ani na dobu dezintegrácie, ani na lubrikáciu (ako bolo stanovené ejekčnou silou) tabletovaného prípravku.

Preto je predmetom vynálezu poskytnúť pevný tabletovaný prípravok valacykloviru a jeho solí, ktorý môže byť obalený filmom a súčasne tieto tablety majú drobivosť, ktorá nepresahuje 1 % a pevnosť najmenej 9 kPa a ejekčnú silu, ktorá nepresahuje 1000 Newtonov (1 kN).

Tvrdosť tablety by mala byť taká, že tableta nielenže znesie prijateľnú silu tlaku (ako je stanovená hodnotou v kPa), ale tiež, že nedôjde k drobeniu tablety počas obaľovania .

Ďalej je dôležitým predmetom vynálezu poskytnúť pevný prípravok, ktorý je v tabletovanej forme v zásade bez prasklín.

V súčasnosti sa našiel alternatívny spôsob zvládnutia tak vyššie spomenutých problémov krehkosti a tvrdosti, ktorý zahrňuje použitie koloidného oxidu kremičitého pri príprave tabletovaného prípravku.

Príručka Pharmaceutical Excipients 1994 na str. 253 až 256 nespomína koloidný oxid kremičitý ako látku, ktorá zvyšuje pevnosť tabliet. Podobne nie je spomenuté takéto použitie oxidu kremiťitého v The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (3. vyd.) Lachamnon, Liebermanom a Kanigom.

Podstata vynálezu

Podľa toho, podstatu vynálezu v prvom rade tvorí tableta, ktorá obsahuje najmenej asi 50 % hmotn. valacykloviru alebo jeho soli v granulách tablety, plnivo a spojivo, lubrikant a asi 0,05 až 3 % koloidného oxidu kremičitého, lubrikant a koloidný oxid kremičitý sú prítomné mimo granúl, pričom drobivosť tablety nepresahuje 1 %, pevnosť je najmenej 9 kP a ejekčná sila nepresahuje 1000 Newtonov.

Tableta tohto prípravku s obsahom 0,05 až 3 % hmotn. koloidného oxidu kremičitého je pevná a má podstatne zlepšenú drobivosť a pevnosť. Ďalej, tieto zlepšené vlastnosti sa dosiahnu tak, že sa stále zachováva uspokojivá doba dezintegrácie a lubrikačné vlastnosti, dokonca aj vtedy, ak je prípravok miešaný pri vysokých otáčkach. Pomocou vynálezu možno teda získať vynikajúci tabletovaný prípravok acycloviru s vysokou biologickou dostupnosťou.

Výhodne je dezintegračná doba tablety nie viac ako 30 minút, výhodnejšie nie viac ako 25 minút a najvýhodnejšie nie viac ako 20 minút.

Ejekčná sila by nemala byť viac ako 1000 N, výhodne nie viac ako asi 800 N, ešte výhodnejšie nie viac ako 500 N pre tablety komprimované pri asi 10 až 30 kN, výhodne pri 10 až 20 kN.

Valacyklovir alebo jeho soľ sa ďalej označujú ako účinná látka.

US Liekopis z r. 1994 opisuje koloidný oxid kremičitý (v monografii) ako: submikroskopický dymový kremík pripravený hydrolýzou kremíkovej zlúčeniny v parnej fáze.

Prednostne je koloidný oxid kremičitý prítomný v množstvách od asi 0,05 % hmotn. do asi 1 % hmotn. celkovej hmotnosti prípravku, výhodnejšie asi 0,1 až 1 % hmotn. a nyjvýhodnejšie asi 0,1 až 0,5 % hmotn.. Zistilo sa, že veľmi vhodnými sú Aerosil^ a Cab-o-sil^ sú veľmi vhodné.

Obsah liečiva v tablete je najmenej asi 50 % hmotn., výhodne asi 60 % hmotn. až 90 % hmotn., výhodnejšie asi 65 až 85 % hmotn. a najvýhodnejšie asi 80 % hmotn.. Výhodne je

Q (vypúšťacia) objemová hustota liečiva asi 0,1 až 0,9 g/cm, výhodnejšie 0,3 až 0,7 g/cm³, ešte výhodnejšie 0,34 až 0,66

Q g/cc a najvýhodnejšie 0,4 až 0,6 g/cm . Vhodne je liečivom hydrochlorid valacykloviru, výhodne v bezvodej kryštalickej forme vrátane v podstate v d-rozmiestnení (odvodené z roentgenovej práškovej difrakcie), ako je uvedené ďalej: d rozloženie (v Angstromoch)

10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,05 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ±

0,02, 2,77 ± 0,02.

Ďalej, pod bezvodou kryštalickou formou sa podľa vynálezu rozumie kryštalická forma, ktorá má tie isté znaky roentgenovej práškovej difrakcie, ako je uvedené na obr. 1 až 3, alebo má v podstate to isté d-rozloženie, ako už bolo definované vyššie.

Výhodne je čistota kryštalickej formy v každom takomto liečive s množstvom bezvodého kryštalického hydrochloridu valacykloviru použitého v tabletách valacykloviru najmenej 70 % hmotn., výhodnejšie najmenej 80 % hmotn., ešte výhod nejšie najmenej 90 % hmotn. a najvýhodnejšie najmenej 95 % hmotn. bezvodého kryštalického hydrochloridu valacykloviru (ako bolo charakterizované vyššie).

V alternatívnom spôsobe merania čistoty kryštalickej formy, keďže bezodá kryštalická forma hydrochloridu valacykloviru v podstate neobsahuje žiadnu vodu, možno merať stupeň ďalších hydratovaných foriem hydrochloridu valacykloviru v ktoromkoľvek liečive vo forme tabliet ako vodu v hydratovanom podiele. Výhodne obsahuje takéto liečivo s obsahom bezvodého kryštalického hydrochloridu valacykloviru nie viac ako 3 % hmotn., výhodnejšie nie viac ako 2 % hmotn., ešte výhodnejšie nie viac ako 1 % hmotn. a najvýhodnejšie nie viac ako 0,5 % hmotn. hydratovanej vody.

Táto voda v hydratačnom podieli sa meria spôsobom podľa Karla Fischera, ktorý je odborníkom dobre známy a je opísaný v USA Pharmacopei 1990 na str. 1619 až 1621 a V European Pharmacopeia, 2. vyd. (1 1992), časť 2, 16. zväzok vo v. 3.

5. 6-1.

Výhodne je plnivom celulózové plnivo a prinajmenšom sa z časti nachádza extragranulárne, pričom zabraňuje praskaniu tablety. Zdá sa, že úprava tabletovania podľa vynálezu vrátane za použitia koloidného oxidu kremičitého a extragranulárneho plniva (akým je mikrokryštalická celulóza) má synergický účinok a je zvlášť dobrý a prejaví sa pevnosťou v tom, že tablety valacykloviru možno vyrobiť v prijateľnej pevnosti bez toho, aby došlo pod vplyvom namáhania k tvorbe prasklín, dokonca i pri použití vysokotlakovej sily.

Podľa výhodného postupu vynálezu sa poskytne tableta s obsahom najmenej 50 % hmotn. valacykloviru alebo jeho soli, spojiva a lubrikantu, 0,05 až 3 % hmotn. koloidného oxidu kremičitého a 3 až 30 % hmotn. celulózového plniva; pričom valacyklovir alebo jeho soľ prítomná v granulách tablety, časť lubrikantu, koloidného oxidu kremičitého a najmenej časť celulózového plniva sa nachádza extragranulárne, pričom drobivosť tablety nepresahuje 1 %, pevnosť je najmenej 9 kPa a ejekčná sila nepresahuje 1000 N.

Celulózovým plnivom je výhodne mikrokryštalická celuló za (napríklad Avicel) a výhodne sa nachádza v množstve 5 až 15 % hmotn., najvýhodnejšie asi v množstve okolo 10 % hmotn.. Veľkosť častíc celulózového plniva je výhodne 20 až 300 gm, výhodnejšie 30 až 200 gm a najvýhodnejšie 50 až 100 gm.

Vynálezu ďalej poskytuje tabletu s obsahom najmenej 50 % hmotn. valacykloviru alebo jeho soli, spojiva a lubrikantu a asi 3 až 30 % hmotn. celulózového plniva; valacyklovir alebo jeho soľ sú prítomné v granulách tablety a lubrikant a celulózového plnivo sú v extragranulárnom priestore.

Spojivo slúži napríklad na vzájomnú väzbu primárnych a sekundárnych častíc a zvyšuje pevnosť tablety. Výhodne sa väzobné činidlo nachádza v množstve asi 1 až 5 % hmotn., výhodnejšie asi od 2 do 4 % hmotn. a vhodné je spojivo na neškrobovom základe, ako je metylcelulóza alebo najvýhodnejšie povidon. Stupeň povidonu je výhodne K30 a najvýhodnejšie K90.

Spojivo, ako je povidon, môže byť rozpustené v granulačnom rozpúšťadle (ako je voda) pred pridaním k liečivu, je výhodné ak je pridané (prinajmenšom čiastočne) za sucha k liečivu a iným pomocným látkam a potom sa pridáva granulačný roztok (ako napríklad povidon vo vode).

Lubrikant je vhodne prítomný v množstve od asi 0,1 % hmotn. do 2,0 % hmotn., výhodne asi 0,1 až 1,0 % hmotn.. Hoci lubrikanty ako mastenec alebo laurylsulfát sodný sú vhodné, výhodne je lubrikantom derivát stearátu, výhodnejšie stearát alkalického kovu, ako je stearát horečnatý. Vyššie uvedené množstvá sú použité pre stearát a ideálne sa nachádzajú v množstve asi 0,3 až 0,6 % hmotn..

Hoci valacyklovir je veľmi rozpustný, najmä vo forme jeho solí, je výhodné, ak je v tabletovanom prípravku prítomné dezintegračné činidlo, vhodne v množstve od asi 0,5 do 20 % hmotn., výhodnejšie od asi 0,5 do 7,0 % hmotn.. Dezintegračné činidlo je výhodne prítomné v granulách tablety a možno ho pridať pred alebo po pridaní spojiva. Ako dezintegračné činidlá možno použiť hliny, ako kaolín, bentonit alebo veegum (obeh, označenie) a celulózy, ako mikrokryšta lická celulóza alebo sodná soľ kroskarmelózy, napríklad Ac-Di-Sol (obeh, označenie). Výhodne sa používa neiónové dezintegračné činidlo ako krospovidon. Výhodne je krospovidon používaný v koncentrácii 0,5 až 7,0 % hmotn., výhodnejšie 2 až 5 % hmotn. a je výhodné, ak je čiastočne obsiahnutý intragranulárne.

Vynález z ďalšieho aspektu poskytuje spôsob prípravy tablety s obsahom najmenej 50 % hmotn. valacykloviru alebo jeho soli, spojiva, plniva, lubrikantu a asi 0,05 až 3,0 % hmotn. koloidného oxidu kremičitého; pevnosť tablety je najmenej 9 kP, drobivosť nie je vyššia ako 1 % a ejekčná sila nie je väčšia ako 1 000 N; uvedený spôsob zahrňuje tvorbu granúl, ktoré obsahujú valacyklovir alebo jeho soľ a ďalej zmiešanie lubrikantu a koloidného oxidu kremičitého s uvedenými granulami.

Výhodne spomenutý spôsob zahrňuje tvorbu granúl zmiešaním valacykloviru alebo jeho soli, voliteľne spojiva alebo jeho časti a voliteľne plniva alebo jeho časti; granuláciu granulačným roztokom na tvorbu granúl alebo rozpúšťanie spojiva alebo jeho časti v granulačnom roztoku pred pridaním valacykloviru; vysušenie granúl; zmiešanie granúl s lubrikantom, koloidným oxidom kremičitým a voliteľným plnivom alebo jeho časťou; a potom kompresiu zmiešanej zmesi tak, aby sa vytvorili tablety.

Výhodne vynález poskytuje spôsob prípravy tablety s obsahom najmenej 50 % hmotn. valacykloviru alebo jeho soli, spojiva, lubrikantu, 0,05 až 3 % hmotn. koloidného oxidu kremičitého a 3 až 30 % hmotn. celulózového plniva; tvrdosť takejto tablety je najmenej 9 kPa, drobivosť nie je väčšia ako 1 % a ejekčná sila nie je viac ako 1 000 N; uvedený spôsob zahrňuje tvorbu granúl zmiešaním valacykloviru alebo jeho soli, voliteľne spojiva alebo jeho časti a voliteľne plniva aleba jeho časti; granuláciu granulačným roztokom na tvorbu granúl alebo rozpúšťanie spojiva alebo jeho časti v granulačnom roztoku pred pridaním valacykloviru; vysušenie granúl; zmiešanie granúl s lubrikantom, koloidným oxidom kremičitým a prinajmenšom s časťou celulózového plniva;

a potom kompresiu zmiešanej zmesi tak, aby sa vytvorili tab lety .

Koloidný oxid kremičitý môže byť najprv zmiešaný s lubrikantom, výhodne derivátom stearátu (napríklad stearátu horečnatého) pred zmiešaním s granulami, alebo môže byť pridaný oddelene k lubrikantu. Ak je lubrikant derivátom stearátu, pomer stearátu ku koloidnému oxidu kremičitému je výhod ne asi 1:1 až 10:1, ešte výhodnejšie asi 1:1 až 3:1.

Vynález ďalej poskytuje tabletu na použitie v liekovej terapii, napríklad pri liečbe vírusového ochorenia u živo čícha, napríklad zvlášť vhodná na

DNA vírusmi, ako cykavca vrátane človeka. Zlúčenina je liečbu ochorení zapríčinených rozličnými sú herpetické infekcie, napríklad herpes simplex 1 a 2, varicella zoster, cytomegalovirus, vírus Epsteina a Barrovej, alebo humánny herpes virus-6 (HHV-6), ako aj ochorení zapríčených vírusom hepatitídy B. Účinnú zlúčeninu možno tiež použiť na liečbu infekcií vyvolaných papilloma alebo wart vírusom a múže byť podávaná aj v kombinácii s ďalšími terapeutickými látkami, napríklad so zidovudinom.

pri liečbe infekcií súvisiacykh s retrovírusmi, najmä HIV infekcií.

Okrem použitia v humánnej medicíne sa účinná látka uplatňuje pri liečbe vírusových ochorení aj u zvierat, napríklad u cykavcov.

Vynález tiež poskytuje spôsob liečby vírusovej infekcie, najmä herpetickej vírusovej infekcie, u živočíchov, napríklad u ľudí, ktorý zahrňuje podávanie jednej alebo viacerých tabliet podľa vynálezu príjemcovi, pričom účinná látka je poskytovaná v množstve s účinným antivírusovým pôsobením .

Predkladaný vynález tiež poskytuje použitie účinnej látky v prípravku vo forme tablety podľa vynálezu na liečbu vírusovej infekcie.

Tabletu podľa vynálezu možno podávať akýmkoľvek spôsobom vhodným pre konkrétnu liečbu, ale je výhodné podávať tabletu perorálne. Hoci pod vynález spadajú tablety vo všeobecnosti, napríklad vo forme dispergovateľných tabliet ale bo žuvacích tabliet, je výhodná tableta na prehltávanie, najvýhodnejšia je filmom obaľovaná tableta na prehltávanie. Očakáva sa však, že výhodná forma podávania bude závisieť napríklad od ochorenia recipienta.

Pre všetky vyššie uvedené použitia a indikácie budú požadované množstvá účinnej látky závisieť od množstva faktorov zahrňujúcykh vážnosť ochorenia, ktoré sa má liečiť a od stavu jedinca a patrí výlučne do kompetencie ošetrujúceho lekára alebo veterinára. Vo všeobecnosti však pre všetky použitia a indikácie bude vhodná účinná dávka v rozmedzí od 1 do 150 mg/kg telesnej hmotnosti recipienta denne, výhodne v rozmedzí od 5 do 120 mg/kg telesnej hmotnosti/deň (pokiaľ nie je určené inak, všetky hmotnosti účinnej látky sú prepočítané na voľnú bázu valacykloviru). Požadovaná dávka je prezentovaná vo forme jednej, dvoch, troch alebo štyroch alebo viacerých subdávok vo vhodných intervaloch počas dňa. Tieto subdávky možno podávať v rovnakých dávkach, napríklad s obsahom asi 50 až 2 000 mg, výhodne asi 250, 500, 1 000 alebo 2 000 mg účinnej látky v jedenj dávkovej forme.

Ako návod sa uvádzajú nasledovné dávkovania: liečba infekcií spôsobených vírusom herpes simplex typu 1 a 2: - celková denná dávka asi 1 alebo 2 g podávaná v 500 mg dávkach dvakrát denne alebo 1 g dvakrát denne po dobu 5 až 10 dní; supresia infekcií spôsobených vírusom herpes simplex typu 1 a 2: - celková denná dávka asi 250 mg až 1 g po dobu asi 1 až 10 rokov (v závislosti od pacienta); liečba infekcií spôsobených vírusom varicella zoster (napríklad pásový opar): - denná dávka asi 3 g podávaná v 1 g dávkach 3x denne po dobu 7 dní; supresia cytomegalovírusovývh infekcií: - celková denná dávka asi 8 g podávaná v 2 g dávkach 4 x denne. U transplantovaných pacientov je táto denná dávka podávaná po dobu 3 až 6 mesiacov v rizikovom období; denná dávka u Hl V pozitívnych pacientov je podávaná ako sa zvyčajne indikuje pre zlepšenie kvality života, napríklad po dobu 2 rokov alebo viac.

Prvé výsledky naznačujú, že valacyklovir možno použiť pri účinnej supresii rekurentných genitálnych herpetických infekcií v jednej dennej dávke asi 200 mg až 1 000 mg po dobu účinnej liečby. Najčastejšími dennými dávkami sú 250 mg, 500 mg alebo 1 000 mg.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Hydrochlorid valacykloviru bol vyrobený, ako je uvedené nižšie:

Príklad 1

A. (2-[2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purín-9-yl)metoxy]etylN-[(benzoloxy))karbonyl]-L-valinát

CEZ-L-valín (170 g) bol rozpustený v dimetylformamide (DMF) (750 ml) a bol ochladený. Pridal sa studený roztok Ν,Ν-dicyklohexyl-karbodiimidu (DCC) (156,7 g) v DMF (266 ml) a miešalo sa za chladenia. Pridal sa acyclovir (10,1 g) v jednej dávke a potom 4-(dimetylamino)pyridín (9,4 g) za stáleho udržiavania chladenia. Ochladená zmes sa miešala cez noc. Biely precipitát vedľajšieho produktu bol potom odstránený filtráciou. Objem filtrátu bol zredukovaný vákuovou destiláciou a koncentrát bol opracovaný vodou (663 ml), potom bol zohriaty na 70°C. Suspenzia bola ochladená na 20°C, bola prefiltrovaná a potom sa tuhá látka premyla vodou.

Vlhká surovina bola potom purifikovaná rekryštalizáciou z denaturovaného liehu (1,2 1), aby sa získala hlavná zlúčenina ako vlhká biela kryštalická tuhá látka (281,5 g).

B. Hydrochlorid (2-[2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purín-9-yl)metoxy]etyl-L-valinátu (2-[2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purín-9-yl)metoxy]etyl -N-[ (benzoloxy))karbonyl]-L-valinát (175 g) bol nasypaný do vodného roztoku denaturovaného liehu (335 ml/795 ml) a bol zohriaty do refluxu. Potom bol roztok ochladený na 40°C. Suspenzia sa spracovala s 5% paládiom na uhlíkovom katalyzátore (35 g vlhká hmotnosť, 50% vlhkosť s vodou), potom sa pridávala kyselina mravčia (30,6 ml 90 % hmotn.) vyše 1 hodinu. Reakčná zmes sa miešala ďalšiu hodinu, potom sa spracovala ďalšou dávkou kyseliny mravčej (19,5 ml) a zmes sa prefiltrovala, aby sa odstránil katalyzátor. Filtračný koláč sa premyl denaturovaným liehom a spojené filtráty sa opracovali koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (33,7 ml) a výsledná zmes bola skoncentrovaná vákuovou destiláciou .

Potom sa vyše 15 minút pridával acetón (1295 ml) a suspenzia a pred odfiltrovaním produktu sa suspenzia miešala. Tuhá látka bola potom suspendovaná acetónom (asi 530 ml), bola refiltrovaná a vysušená pri 60°C vo vákuu, aby vznikla hlavná zlúčenina (1123 g : 81,6 %).

g vzorky tejto látky sa zmiešalo s denaturovaným liehom (asi 7 ml), z dôvodov zvlhčenia a zmes sa zohrievala premiešavaním pri 60 °C cez noc v uzavretej banke, aby sa zabránilo strate alkoholu a aby sa uchovala vlhkosť zmesi. Zmes bola potom vysušená pri 60°C vo vákuu, aby sa získal produkt požadovanej morfnej formy.

Fyzikálne údaje:

Karí Fischer hodnota : 0,9 % hmotn. vody.

Roentgenové práškové difrakčné znaky produktu z príkladu 1B sú znázornené na obr. 1 v prílohe.

D rozloženia a ďalšie údaje roentgenovej difrakcie sú uvedené v tab. 1.

Tabuľka 1

Vrchol č.	Uhol	Vrchol	Znaky D rozloženia	Chyba v	I/Imax
	(’)	(počet)	(A)	d (± A)	(%)

1	3,56	680	24,8	0,5	24
2	8,62	1151	10,25	0,08	39
3	9,42	87	9,38	0,07	3
4	10,86	1438	8,14	0,06	49
5	12,10	835	7,31	0,06	28
6	13,22	198	6,69	0,05	6
7	14,49	2172	6,11	0,05	75
8	15,12	455	5,85	0,03	15
9	15,90	352	5,57	0,02	12
10	16,45	1969	5,38	0,02	68
11	16,90	744	5,24	0,02	25
12	17,33	119	5,11	0,02	4
13	18,12	1013	4,89	0,02	35
14	22,71	1429	4,43	0,02	49
15	20,55	256	4,32	0,02	8
16	21,21	370	4,19	0,02	12
17	21,83	753	4,07	0,02	26
18	22,71	95	3,91	0,02	3
19	23,95	2893	3,71	0,02	100
20	25,10	171	3,54	0,02	5
21	26,21	1784	3,40	0,02	61
22	26,89	428	3,31	0,02	14
23	27,08	373	3,29	0,02	12
24	28,02	158	3,18	0,02	5
25	28,27	161	3,15	0,02	5
26	28,91	391	3,09	0,02	13
27	29,68	191	3,01	0,02	6
28	30,55	502	2,92	0,02	17
29	31,34	110	2,85	0,02	3
30	31,58	98	2,83	0,02	3
31	32,13	597	2,78	0,02	20
32	32,96	260	2,72	0,02	8
33	33,99	344	2,64	0,02	11
34	34,38	374	2,61	0,02	12
35	35,12	141	2,55	0,02	4
36	36,78	408	2,44	0,02	14
37	38,71	101	2,32	0,02	3

I/Imax = (výška vrcholu /max výška vrcholu) x 100

Prášková vzorka použitá na vyššie uvedené roentgenové difrakčné údaje bola pripravená rovnakým spôsobom ako prášková vzorka použitá pre roentgenové difrakčné údaje v tab. 2 (opísané ďalej) s výnimkou toho, že pre vyššie uvedené údaje bol použitý nasledovný postup na prípravu práškovej vzorky .

Vzorka bola pripravená rozdrobením 1 g vzorky v plastovom pohári za použitia 2 akrylových guličiek 5 minút pomocou Chemplex Spectromillu. Vzorky boli potom utesnené sklíčkom na hrúbku 2 mm.

Roentgenové difrakčné zosnímanie sa získalo za použitia Scintag PADV difraktometra pri 0,02° snímaní a 10 sekundových impulzoch v 1 kroku. Držiak vzorky bol v rozpätí 1 otáčky/sek. počas snímania. Ďalšie nastavenie je uvedené nižšie.

Generátor X-žiarenia: 45 kV, 40 mA

Žiarenie: Meď K alfa žiarenie

Fixná divergenčná štrbina:1 mm

Dopadajúca rozptylová štrbina: 2 mm

Difrakčná rozptylová štrbina: 0,5mm

Prijímacia štrbina: 0,3mm

Goniometrický rádius: 235mm

Detektor: Scintilácia s grafitovým monochromátorom.

Vrcholové intenzity sú absolútnymi počtami vrcholov píkov. Jednotky intenzity na roentgenovom difrakčnom snímači sú počty/sek. Absolútne počty = počty/sek. x doba počítania = počty/sek. x 10 sek. Vrcholové intenzity v tab. boli korigované pre rozdelenie základnej a Cu K alfa II roentgenovej vlnovej dľžky.

Príklad 2 (2-[2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purín-9-yl)metoxy]etyl-N[(benzoloxy))karbonyl]-L-valinát

CEZ-L-valín (167 g) bol rozpustený v dimetylformamide (DMF) (750 ml) a bol ochladený na 0,5®C. Pridal sa studený roztok Ν,Ν-dicyklohexyl-karbodiimidu (DCC) (153,5 g) v DMF (266 ml) a pridal sa acyclovir (111,7 g) v jednej dávke. Potom sa pridal 4-(dimetylamino)pyridín (9,4 g) a zmes sa mie sala za studená cez noc. Biely precipitát vedľajšieho produktu bol potom odstránený filtráciou. Rozpúšťadlo bolo čiastočne odstránené vákuovou destiláciou a koncentrát bol opracovaný vodou (663 ml), potom bol zohriaty na 70^eC. Suspenzia bola ochladená na 20 °C, bola prefiltrovaná a potom sa tuhá látka premyla vodou.

Vlhká surovina bola potom purifikovaná rekryštalizáciou z denaturovaného liehu (1,2 1), aby sa získala hlavná zlúčenina ako vlhká biela kryštalická tuhá látka (215,3 g).

B. Hydrochlorid (2-[2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purín-9-yl)metoxy]etyl-L-valinátu (2-[2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H-purín-9-yl)metoxyJetyl -N-[(benzoloxy))karbonyl]-L-valinát (200 g) bol nasypaný do vodného roztoku denaturovaného liehu (382 ml/908 ml) a bol zohriaty do refluxu, aby sa rozpustili tuhé látky. Roztok bol ochladený na 40 C. Suspenzia sa opracovala pastou 50 % hmotn. paládia na uhlíkovom katalyzátore a vodou (40 g), potom sa pridávala kyselina mravčia (96 % hmotn. : 32,8 ml) vyše 1 hodinu Reakčná zmes sa miešala ďalšiu hodinu, potom sa opracovala ďalšou dávkou kyseliny mravčej (20,88 ml) a zmes sa prefiltrovala, aby sa odstránil katalyzátor. Filtrát bol opracovaný koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (38,56 ml) a výsledná zmes bola skoncentrovaná vo vákuu. Potom sa vyše 15 minút pridával acetón (1480 ml) a suspenzia sa pred odfiltrovaním produktu miešala 1 hodinu. Tuhá látka bola potom suspendovaná acetónom (asi 500 ml), bola refiltrovaná a vysušená pri 60°C vo vákuu, aby vznikla hlavná zlúčenina (137,75 g : 87,6 %).

g vzorky tejto látky sa zmiešalo s denaturovaným liehom (3,5 ml), zmes bola zohriata na 60 °C niekoľko hodín a potom sa vo vákuu odstránilo rozpôšťadlo, aby sa získal produkt požadovanej morfnej formy.

Kryštalická čistota: vzorka z príkladu 2(B) obsahovala vyše 90 % bezvodej kryštalickej formy valacykloviru.

Roentgenové práškové difrakčné znaky produktu z príkladu 2 (B) znázorňujú obr. 2 a 3 v prílohe, kde:

Obr. 2 je reontgenový difraktogram v lineárnom grafe a obr. 3 je difraktogram v kvadratickom vyjadrení

D rozloženia a ďalšie roentgenové difrakčné údaje vyjadruje tab. 2.

Tabuľka 2

Vrchol č.: Uhol

Vrchol

Znaky D

I/Imax (°) (počet) rozlož.

%

1	3,62	2673	24,40	35
2	7,21	119	12,26	2
3	8,64	1910	10,22	25
4	9,43	180	9,37	2
5	10,86	2652	8,14	35
6	12,12	734	7,30	10
7	13,24	615	6,68	8
8	13,77	106	6,42	1
9	14,50	2333	6,11	31
10	15,14	635	5,85	8
11	15,89	511	5,57	7
12	16,44	2652	5,39	35
13	16,90	1267	5,24	17
14	17,33	1648	5,11	6
15	18,13	2172	4,89	22
16	20,05	2172	4,43	28
17	20,56	640	4,32	8
18	21,20	1096	4,19	14
19	21,78	2034	4,08	27
20	21,90	1384	4,06	18
21	22,66	729	3,92	10
22	23,94	7621	3,71	100
23	24,39	1624	3,65	21
24	25,11	967	3,54	13
25	25,86	2460	3,44	32
26	26,21	5127	3,40	67
27	26,82	1892	3,32	25
28	27,89	1927	3,31	25
29	27,19	1429	3,28	19
30	28,35	1156	3,18	15
31	28,87	1076	3,15	14
32	28,94	1722	3,09	23
33	29,62	1529	3,08	20
34	30,56	1274	3,01	17
35	30,56	1673	2,92	22
36	31,30	999	2,86	13
37	32,25	2570	2,77	34

Pokračovanie tabuľky 2

Vrchol č.	: Uhol C)	Vrchol (počet)	Znaky D rozlož.	I/Imax %
38	33,04	1376	2,71	18
39	34,00	1806	2,63	24
40	34,45	1225	2,60	16
41	35,13	1149	2,55	15
42	36,77	1600	2,44	21
43	38,01	576	2,37	8
44	38,76	729	2,32	10
45	39,52	524	2,28	7
46	40,70	751	2,22	10
46	41,28	870	2,19	11
48	41,88	686	2,16	9
49	42,47	718	2,13	9
50	43,40	548	2,08	7
51	44,53	729	2,03	10

Difrakčné znaky produktu z príkladu 2B boli generované na Phillips PV1800 automatickom roentgenovom práškovom difraktometri za použitia snímania 2 až 45 - s krokovými intervalmi 0,02 stupňov a integračného času 4 sek./krok.

Parametre generátora: 40 kV, 45 mA, Cu alfa 1, 2 vlnové dĺžky: 1,54060, 1,54439 A; veľkosť kroku, doba vzorky: 0,020 deg, 4,00 sek., 0,005 deg/sek.; použitý monochromator: áno; divergenčná štrbina: automatická (dľžka ožiarenej vzorky: 10,0 mm); rozsah uhlov vrcholov: 2 000 až 45 deg; rozsah D vzdialenosti: 44 1372 až 2 01289 A; kritérium pozície vrcholu: vrchol spojitých údajov: rozsah šírky vrcholu kryštálu: 0,00 až 2,00 deg; významnosť minimálneho vrcholu: 0,75 maximálnej intenzity: 7621 cts, 1905,3 cps.

Prášková vzorka bola pripravená nasledovne:

g časti hydrochloridu valacykloviru bol prenesený do Retschovho 10 ml polystyrolového kontajnera ref 31- 762 s obsahom akrylových guličiek ref 26-253 a spracoval sa na veľmi jemný prášok za použitia Retschovho rozdrobovacieho prístroja pri 100 % zaťažení počas 5 minút Základný prášok sa opäť preniesol do držiaka vzoriek Phillips PV1811/10, ktorý bol obrátenou stranou umiestnený na dokonale hladký povrch (t. j. na sklenenú platňu alebo na kovovú platňu s vysoko lešteným povrchom). Prášok bol potom vložený do držiaka a pridal sa ďalší prášok, až kým držiak nebol plný. Spodná platňa Philips PV 1811 00 bola potom pripojená na držiak a celá zostava bola otočená pred odstránením sleneno/kovovej platne v smere hore, aby sa dosiahol hladký povrch vzorky, ktorý bol zarovnaný s vzorkou v držiaku.

Vynález je nižie ilustrovaný nasledovnými príkladmi a vlastnosti tabliet sú uvedené ďalej v tab. 3.

ο

!Λ

CA X* X

χ·

ζ~\

0 3

η

•ΰ

TS

χ·

ζ**χ

0 3

< x

00 «_>.

N

“0

ο

r+

>-ι Η Ο

Ή

>

Θ Η·

X

0

C

h

>

η >-·

P Oí

n P

M

n

Η¹

0

C“ G) 1—¹

0

<

I-¹ X*

γ+

<

0

<

ι—¹ χ·

·-· e.

P Q.

0

r*

X*

Ρ

3 0

!β

Η·

c h

Η

Ρ·

(Λ

-¹-

C h

P 1

3 M

N<

x·

C

η

3 Η· Ή·

U

0

Η 0

Ρ

CL

c.

Ό

0

r-> 0

c 0

C 0

X

u-

<

Ρ»

ι 0« CL

0

α>

C> X

00

0

ΓΧ

C

η

C' X

< c

—‘ μι

o;

P

Ρ'

rt

U1 υ· ρ

<

Η

Ν Μ

π

3

<

N π

7T 3

p'

c.

»4

Ρ

Η·

•ο

P *<

—i I—¹

H /-s

3

ΖΓ

X»

C-

ΰ

'/.<

□

7Š

α

X

uw<

C 0

3 H-

3

0

Ο

X

Η

C

0

rt

< h

a s

0

π

X

3

Ρ

χο

ω

3

ο

P

►J. u.

rt

η

Ο Η·

Η

I—¹

P*

ο

ŕ-L

r-

-t c.

H

□

0«

> Ο.

Ο

π

t-.

c

P

0

□

GJ

Μ

0

3

0

#

(Λ

Ρ

χ-

0

x·

to

(4-

Η

Ο

Ρ«

. .

Ρ»

*<»

-ο

ΙΛ

rt

c

to

ΙΟ

Ό

•O

P 3

ΙΟ

to

1

to

00

O

CX

”00

*

•

*

-

•

*

— —

U1

ο

o

<Λ

*

Μ

ο

o

O

e. x*

-

*

•

-

•

P«00

to

ο

1

ο

M

\O

<

ο

ω

4L.

to

XO

x*

ω

tO

ω

Μ

00

o

M

P

00

to

σχ

οο

Μ

A

OX

ο

4^.

ΟΧ

3 5* 3 3

Μ

M

00

C O

Ο

ω

C

to

r+ rt

Ο

ο

1

-

•

«

3 3

*

•

Η

ο

M

o

•

ο

σχ

ω

οχ

tn

\ο

ŕ.

(0

Ν)

M

O

σχ

-

1

to

00

O

ox

(4

-

ο

*

-

P 3

V)

Ο

ο

o

tn

croo t-¹ \

Η

ο

o

*

1

«

«·

-

o. x·

Η¹

ο

1

ο

M

XO

ΡΌ0

ΧΟ

ω

4^

to

xo

< \

00

to

Ό

Οο

O

H

x*

00

Η

A

Ox

P

Α

ΟΧ

Ó*

>-*

H

00

3· 5

Ο

LP

Α

O

to

3 0

ο

1

-

C r+

*

1

ΙΟ

ο

o

00

rt 5

ο

σχ

5

• \

-ο

U)

r+

ο

ΙΟ

to

o

Ό

P

ο

•ρ.

1

to

οο

o

OX

σ s

*

•

*

-

H 00

ΙΛ

ο

o

ΙΛ

• \

CL X*

Η¹

ο

o

P'OO

*

-

< \

to

ο

H

XO

X

tn

ο

I

1

ω

Ρ

to

XO

P

Η

ω

Ό

0ο

O

H*

to

οο

Η

A

OX

ρ.

σχ

3 3*

Η

M

00

3 3

ο

ω

Α

O

to

C O

ο

-

<4 <4

*

1

Μ

ο

o

ω

□ 3

ο

CX

-

0	z	w r r	X	0	3	G	75
G>	rt	H* n o	H	> Q	H-	x	c
1—¹	CC	r (i h	r* w	< t—¹	7Γ	r+	<
X	P	3 O	!Λ	H· C	H	M	H·
0	-i	3 — H-	75	n t—·	0	P	c.
<	P'	i c« cl	0	G C»	X	00	o
P'	rr	ui — □	<	M N	1-t	1	3
		JCrt	r^-·	P		P
ľT	3·	*<»	CL	70	z<	□	X!
3	o	0	0	X	rt·	c
0	n	x	□		Ľ	1—i	vD
rt	(Ϊ	O h-		H*	H¹	P'	C
□	c<	> CL		O	H·	n
0	□	05		1-v	0	□
z	ť	1		z	X	0
rt»	rt	o			P‘	* *
		¹
O
o			M		M		to
o	U				O		to
«	w				w		v
CH	o		o		o		C
M	o		o		o		O
*	*		<·		M		*
H	o		h-v		O		o
NJ	o		í-v		Lh		u>
VO	w		(O		Cv		CC
vO	to		O		O		c
00	o		O		o		Cv
l-V					H
O			to		O		ω
O	o		«4		v·		w
-	•		O		o		H
o	CV
-o
o	A		H¹		'J		to
to	-	to	4L		o		to
*	o	v*	w
ui		o	o		o		o
M	o	o	o		o		o
*	*	<·	M		v
M	o	o	o		o		o
ω	ω	o	M		CH		w
H	to	M	M		Ov		oo
Ui	o	cv	to		o		c
00		o	O		o		CV
M					l-i
O		o	to		O		ω
O	o	-	-		-		*
-	-	ω	o		o		l·-»
o	CV

•c	X	\ 0 3	< cr	oo ‘-i.	N	73
r»	n	>	0 H·	P *<	n	P	H¹	1
<	r*	<	I—¹ X	l-ι CL	P	CL	0
	ω	—·	C h	P H	□	H	N<	X
e.	75	0	I-¹ C	0 0	c	0	x·	—
r»	0	0	C« X“	0	Í—i	H*	*<	P
□	<		N H	x· 3*	P'			CL
	u.	-d	P *<	i-¹ 1-¹	n	z—\
z:	cl	M	WZ<	0 c	3	H·
	c	1—4	rt	< 1	n	3
ω	□	O	P	F· H·	s—z	rt
o		M	H	•1 CL		*7
		s—z	1—	C		P
			0	#
			X	to
			P'
				LH			rt
	M			o			P 3
	A		1	σν			O 00
	M			•
	O			U1
	o			o			CL X-
	-			-			P' 00
	o		1	VO			< \
	to			VO			X	Cv
	K			O			P
	to			ω
	to						3“ 3* 3 3
				00			0 0
	to		1	to			rt rt
	*			*			3 5
	o			ω
				U)
	H
	f*		t	σν			rt 3
	-			-			P oo
	o			i/t			cr\ H
	o			o			x*
	-			-			CLOO
	o		1	VO			p'^
	to			VO			<
	A						x*
	to						P
	to						3“
							3- 3
				00			3 0
	to			to			0 r+
	-		1	•			r+ 5
	o			o			'—

* objemová hustota 0,6 g/cc po 50 vypúšťaniach (bezvodá kryštalická forma): Karí Fischerov obsah vody = 0,4 hmotnosť jadra v dávke: 0,5572 kg pre príklady 3,4 a 5; 0,4900 kg pre príklady 6 a 7.

Faktor 1,153 = 100

Priemerná veľkosť častíc asi 50 pm

Príklad	8	9
zložky	mg/tabl.	% hmotn.	mg/tabl.	% hmotn.
hydrochlorid valacykloviru*	615	65,80	615	65,74
laktóza	205	21,93	205	21,91
mikrokryštal. celulóza¹ (Avicel PH101) (intragranulárna)	75	8,02	75	8,02
povidon K 30	18	19,3	18	1,92
krospovidon (intragranulárny)	18	1,93	18	1,92
koloidný oxid kremičitý (Aerosil 200)	0,0	0,0	0,69	0,10
stearát horečnatý	3,6	0,39	3,6	0,38
celková hmotnosť	934,6	100	935,5	100

* objemová hustota 0,45 g/cm^ po 50 vypúšťaniach (bezvodá kryštalická forma)

Priemerná veľkosť častíc asi 50 pm

Príklad	10	11
zložky	mg/tabl.	% hmotn.	mg/tabl.	% hmotn.
hydrochlorid valacykloviru*	580	81,01	580	82,60
laktóza	-	-	-	-
mikrokryštal. celulóza¹ (Avicel PH101) (intragranulárna)	70	9,78
mikrokryštal. celulóza (extragranulárna)	-	-	70,4	10,03
povidon K 30	35	4,89	-	-
povidon K 930	-	-	21,7	3,099
krospovidon (intragranulárny)	28	3,91	12	1.71
krospovidon (extragranulárny)	-	-	14,1	2,01
stearát horečnatý	3,0	0,42	4,0	0,57
celková hmotnosť	716,0	100	702,2	100

α * objemová hustota 0,38 g/cm^Jpo 50 vypúšťaniach (bezvodá kryštalická forma)

Priemerná veľkosť častíc asi 50 μπι

Príklady 3 až 7 krok 1. Zložky jadra boli preosiate cez sito s veľkosťou 20 mesh a potom boli miešané vo vhodnom V-plášťovom miešači jadier 10 minút krok 2. Zmiešané prášky z kroku 1 boli potom granulované v 10 1 vysokootáčkovom miešači (model SPI) za pridania čistej vody počas miešania. Potom sa pridalo asi 11 - 14 % vody vzhľadom na hmotnosť jadrových zložiek a zmes sa zmiešavala až 4,5 minút krok 3. Granulát z kroku 2 bol vysušený na platni (príklady 5, 6 a 7) alebo vo vákuu (príklady 3 a 4) v sušiči (model-SPl) pri teplote 50°C až po dosiahnutie prijateľnej vlhkosti asi 1,0 až 2,0 % L.O.D.

krok 4. Zostávajúce zložky sa preosiali cez sito 20 mesh a pridali sa k zložkám jadra z kroku 3 a potom sa zmes preosiala za použitia Comil Modelu 197 AS s 0,062 sitom.

krok 5. Zmes sa potom miešala vo V-plášťovom miešači jadier 5 minút krok 6. Zmiešaný granulát z kroku 5 bol zlisovaný lisom Manesty Beta Press vybavenom tvarovačom kapslí, 18,25x 7,14 mm, pri tlakovej hmotnosti asi 700 mg a kompresívnej sile asi 14,5 až 18 kN.

krok 7. Potom možno tablety voliteľne pokryť vrstvou filmu za použitia štandardných postupov, napríklad za použitia koncentrátu bielej farby, metylhydroxypropylcelulózy, oxidu titaničitého, polyetylénglykolu a polysorbátu.

Pevnosť (drviaca sila po pozdĺžnej osi) bola meraná za použitia Key testeru tvrdosti, Model HT-300. Drobivosť (percentuálna strata hmotnosti po 100 pádovj z výšky 6 palcov) bola meraná v súlade s USP č. 23, 1995, s. 1981 v monografii 1216 za použitia testera rozpadavosti Erweka, model TA-3. Fyzikálne vlastnosti sa merali pri porovnateľných kompresívnych silách. Doba dezintegrácie sa merala v súlade sa monografiou v USP 23 (1995) na s. 1790.

Príklady 8 a 9 krok 1. Nasledovné zložky boli preosiate cez ručné sito.

mesh hydrochlorid valacykloviru laktóza mikrokryštalická celulóza povidon K30 krospovidon mesh stearát horečnatý koloidný oxid kremičitý (CSD)

5,289 kg

1,763 kg

0,6450 kg

0,1548 kg

0,03096 kg

0,002598 kg krok 2. Zložky preosiate cez 30 mesh z kroku 1 boli potom zmiešané, s výnimkou povidonu, vo V-plášťovom miešači po dobu 10 minút krok 3. 1,540 kg SD3A alkoholu (etanolu denaturovaného 5% metanolom) sa potom zmiešalo s 0,6600 kg purifikovanej vody a preosiaty povidon, 0,1548 kg bol rozpustený v 0,6192 kg zmesných rozpúšťadiel pomocou ručného miešania.

krok 4. Zmiešané prášky z kroku 2 boli potom granulované v Littleford Lodige miešači (1 kubická stopa) pridaním rozpusteného povidonu počas miešania. Pridalo sa 1,315 kg zmesného rozpúšťadla a zmes sa homogenizovala v celku 7 minút, ako je uvedené nižšie.

miešanie 7 minút drvenie 6,5 minút krok 5. Granule z kroku 4 boli potom vysušené v sušiči vo vznose (Glatt GPCG5) pri prívode vzduchu teploty 50“C po ktorýkoľvek prijateľný obsah vlhkosti pribižne 1,0 až 3,0 % L. 0. D.

krok 6. Granulát z kroku 5 bol potom preosiaty cez Fitz Milí Model M s okami o veľkosti 30 mesh, s nožmi dopredu, pri strednej rýchlosti.

krok 7. Preosiaty stearát horečnatý z kroku 1 bol pridaný ku granulátu z kroku 6 a miešal sa 5 minút v miešači z príkladu

2. Tento bol označený ako príklad 10 (2,650 kg).

krok 8. Časť miešaného granulátu z kroku 7 bola stlačená v Manesty Beta Press lise s oválnym hrotovačom, 19,1 x 10,2 mm, pri tlakovej hmotnosti asi 934,6 mg.

krok 9. Zvyšok navlhčeného granulátu 2,650 kg (z kroku 7) bol odvážený a pridal sa preosiaty CSD z kroku I, potom bol ručne premiešaný a zmes sa miešala 5 minút v miešači z kroku

3. Táto časť bola označená ako príklad 11. Zmes bola stlačená do tvaru tabliet.

Príklady 10 a 11 boli robené v podstate rovnako ako príklady 9 a 10 s nasledovnými výnimkami.

1. Všetky zložky boli preosiate cez sito s okami 20 mesh.

2. Liečivo a intragranulárne zložky boli miešané 10 minút

3. Množstvá vody a SD3A alkoholu boli pridávané podľa veľkosti dávky.

4. Vysušený granulát bol rozdrobený za použitia Comil Modelu 197AS s okami 0,062.

5. Príklad 11 bol vysušený na platňovom sušiči.

6. Stearát horečnatý bol miešaný 10 minút po 10 min. predmiešavania rozdrobeného granulátu a ďalších zložiek.

Tabuľka

M

praskanie (po zohriatí)	áno	áno	OJ 0 C 'tí	áno	áno	áno/slabo	áno	nie	nie					áno	nie
ej ekčná sila (N)	395	452	305	300	329	306	324	366	411	410	450	332	330	N/A	N/A
čas desintegrácie (min.)	15,36	16,60	13,94	17,95	17,96	18,04	17,68	18,89	20,11	V/N	N/A	10,3	12,6	N/A	N/A
drobivosť (%)	0,035	0,041	0,107	0,15	0,10	0,15	0,14	0,13	0,14	1,78	1,70	0,04	0,03
pevnosť (kPa)	10,0 ________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________1	13,3	m n CO	6*6	12,5	o\ rH H	Γ H	12,6	15,3	5,9	0- σι	13,6	22,8	14,4	15,5
sila kompresie (kN)	15,256	17,896	14,746 1	15,343	17,956	15,658	17,771	15,495	17,896	j 14.3	31,4	r* M H	30,7	VO	r-
číslo príkladu ____________________________________________________________________________________________________________________________________1	ti m	/3 m	sf	5a	5b	cí Ό	6b	7a	7b	ti 00	8b	tí Ch	Λ Os	10	11

1. Zohriatie na 50 °C prúdom vzduchu, aby došlo k tvorbe f ilmového obalu.

2. Drobivosť pred a po zohriati.

3. Jedna tableta sa rozpadla na polovicu (neprijateľná tvrdosť) .

N/A - nedostupné

Ako možno usudzovať z výsledkov, tableta z príkladu 4 (bez prítomnosti koloidného oxidu kremičitého a s extragranulárne prítomnou mikrokryštalickou celulózou) sa počas dražovania rozpadla na polovicu, pri simulácii filmotvorných podmienok. Preto je pevnosť tablety absolútne neprijateľná. Na druhej strane, ak bol pridaný koloidný oxid kremičitý (príklad 3) prekvapujúco nedošlo k rozpadu tablety a okrem toho sa doba dezintegrácie a ejekčná sila zvýšila podstatne menej, ako by sa bolo očakávalo.

Tablety z príkladov 5a 6, podobne ako aj z príkladu 3, sa vyznačovali prasklinami po zohriatí. V tablete z príkladu 3 bol prítomný koloidný oxid kremičitý a intragranulárna mikrokryštalická celulóza; v príklade 5 bola mikrokryštalická celulóza tiež intragranulárne, ale nebol v nej žiadny oxid kremičitý; a v príklade 6 opäť nebol žiadny oxid kremičitý, ale mikrokryštalická celulóza bola prítomná extragranulárne.

Prekvapujúco sa však zdá, že za prítomnosti koloidného oxidu kremičitého a pri extragranulárnej mikrokryštalickej celululóze, existuje synergia, ktorá zabraňuje praskaniu pri namáhaní. Tento účinok možno vidieť v tabuľke príkladu 7, kde sa nevyskytujú žiadne praskliny pri namáhaní a okrem toho pevnosť a drobívosť sú veľmi dobré. Podobne ako v tab. príkladu 3 boli dezintegračná a ejekčná sila zvýšené podstatne menej, ako by sa bolo očakávalo.

Ako tiež možno vidieť z porovnávacieho príkladu 8a) je hodnota pevnosti veľmi nízka a drobivosť nedosahuje hodnotu 1 % podľa US liekopisu. Dokonca aj pri veľmi vysokej kompresívnej sile použitiej v príklade 8b) drobivosť nedosahuje USP test.

Na rozdiel od toho pridanie asi 0,1 % hmotn. koloidného oxidu kremičitého (v príklade 9a a b) výrazne zlepšilo pevnosť a drobivosť. Ďalej, ejekčná sila, ktorá bola pred pridaním dobrá pred pridaním koloidného oxidu kremičitého ostá va naďalej dobrá a skutočnosti sa jeho pridaním zlepšila. Dezintegračná doba tabliet z príkl. 9 je tiež veľmi uspokoj ivá.

Okrem toho, ak sa v prípravku z príkladu 11 opakovane inkorporuje koloidný oxid kremičitý v množstvách od 0,05 % hmotn. do 3 % hmotn., s vysokou pevnosťou a prasklín.

Pevný tabletovaný je možno vyrobiť vynikajúce tablety nízkou drobivosťou, v podstate bez prípravok podľa vynálezu môže preto poskytnúť homogénne tablety valacykloviru, s vynikajúcimi chrakteristikami pri spracovaní, a tieto tablety sú vhodné pre obaľovanie filmom a pritom si zachovávajú potrebnú vlh kosť a dezintegračnú dobu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tableta s obsahom valacykloviru vyznačujúca sa tým, že obsahuje najmenej 50 % hmotn. valacykloviru alebo jeho soli, celulózové plnivo, spojivo, lubrikant a asi 0,05 až 3 % hmotn. koloidného oxidu kremičitého, pričom valacyklovir alebo jeho soľ je prítomná v granulách tablety, lubrikant, oxid kremičitý a prinajmenšom časť celulózového plniva sa nachádza extragranulárne; pričom drobí vosť tablety nepresahuje 1%, pevnosť je najmenej 8 kP a ejekčná sila nepresahuje 1000 Newtonov.

štve a do u j až

2. Tableta podľa nároku 1, vyznačuj úc a t ý m, že koloidný oxid kremičitý je prítomný v množ- 0, 1 až 0,5 % hmotn. 3. Tableta podľa nárokov 1 alebo 2, vyzná- ú c a sa tým, že plnivo je prítomné v množstve 30 % hmotn. 4. Tableta podľa nároku 3, vyznačuj úc a t ý m, že celulózové plnivo je prítomné v množstve od 15 % hmotn.. 5. Tableta podľa nároku 4, vyznačuj úc a

J^e t

prítomné v množstve ý m, že celulózové plnivo a

hmotn..

6. Tableta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcykh nárokov, vyznačujúca sa tým, že plnivom je mikrokryštalická celulóza.
7. Tableta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcykh nárokov, vyznačujúca sa tým, že veľkosť častíc celulózového plniva je 20 až 300 gm.
8. Tableta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcykh nárokov, vyznačujúca sa tým, že spojivo je prítomné v množstve 1 až 5 hmotn.%.
9. Tableta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcykh nárokov, vyznačujúca sa tým, že spojivom je metylcelulóza alebo povidon.
10. Tableta podľa nároku 9, vyznačuj úca sa t ý m, že väzbovým činidlom je povidon.
11. Tableta podľa nároku 10, vyznačuj úca sa t ý m, že povidonom je povidon K90.
12. Tableta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcykh nárokov, vyznačujúca sa tým, že lubrikant je prítomný v množstve 0,1 až 2,0 % hmotn..
13. Tableta podľa nároku 12, vyznačuj úca sa t ý m, že lubrikantom je derivát stearátu.
14. Tableta podľa nároku 13, vyznačuj úca sa tým, že lubrikantom je stearát horečnatý a je prítomný v množstve 0,1 až 1,0 % hmotn..
15. Tableta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcykh nárokov, vyznačujúca sa tým, že valacyklovir alebo jeho soľ je prítomná v množstve 65 až asi 85 % hmotn..
16. Tableta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcykh nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje hydrochlorid valacykloviru.
17. Tableta podľa nároku 16, vyznačuj úca sa t ý m, že kde hydrochlorid valacykloviru je v bezvodej kryštalickej forme zahrňujúcej v podstate nasledovné d-rozloženie: d rozdelenie (v ):

10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,05 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02.
18. Tableta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcykh nárokov, vyznačujúca sa tým, žekde vypúšťacia objemová hustota valacykloviru alebo jeho soli je asi 0,1 až 0,9 g/cm³.
19. Tableta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcykh nárokov, vyznačujúca sa tým, že ďalej obsahuje dezintegračné činidlo v množstve 0,5 až 20 % hmotn..
20. Tableta podľa nároku 19, vyznačuj úca sa tým, že dezintegračným činidlom je neiónové dezintegračné činidlo.
21. Tableta podľa nároku 20, vyznačuj úca sa t ý m, že dezintegračným činidlom je krospovidon prítomný v množstve 0,5 až 7 % hmotn..
22. Tableta vyznačujúca sa tým, že obsahuje 65 až 85 % hmotn. bezvodého kryštalického hydrochlo- ridu valacykloviru s difrakčným d rozložením podľa nároku 16, 0,5 až 5 % hmotn. povidonu, 3 až 30 % hmotn. celulózového plniva, 0,5 až 7 % hmotn. neionového dezintegračného činidla, 0,1 až 1,0 % stearátového lubrikantu a 0,1 až 0,5 hmotn. % koloidného oxidu kremičitého, pričom hydrochlorid valacykloviru je prítomný intragranulárne; a celulózové plnivo, stearátový lubrikant a koloidný oxid kremičitý sa nachádzajú extragranulárne.
23. Tableta podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 22, vyznačujúca sa tým, že ktorá je obalená filmom .
24. Tableta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcykh nárokov na použitie v liekovej terapii.
25. Použitie valacykloviru alebo jeho soli podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov na výrobu liečiva na liečenie herpetickej vírusovej infekcie u ľudí.
26. Spôsob prípravy tablety s obsahom najmenej 50 % hmotn. valacykloviru alebo jeho soli, spojiva, plniva, lubrikantu a 0,05 až 3,0 % hmotn. koloidného oxidu kremičitého; pevnosť tablety je najmenej 9 kPa, drobivosť nie je vyššia ako 1 % a ejekčná sila nie je väčšia ako 1 000 N, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje tvorbu granúl, ktoré obsahujú valacyklovir alebo jeho soľ, lubrikant a koloidný oxid kremičitý a prinajmenšom časť celulózového plniva, extragranulárne.
27.Spôsob výroby tablety obsahujúcej nejmenej 50 % hmotn. valacykloviru alebo jeho soli, spojivo, celulózové plnivo asi 0,05 až 3,0 % hmotn. koloidného oxidu kremičitého ;pričom tvrdosť tablety je najmenej 9 kP, lámavosť nie je viac ako 1 % a ejekčná sila nie je väčšia ako 1000 N; vyznačujúci sa tým, že zahrňuje tvorbu granúl, ktoré obsahujú valacyklovir alebo jeho soľ a potom zmiešanie lubrikantu, koloidného oxidu kremičitého a najmenej časti celulózového plniva s uvedenými granulami.
28. Spôsob podľa nároku 26 alebo 27, vyznaču júca sa tým, že zahŕňa tvorbu granúl zmiešaním spomenutého valacykloviru alebo soli, voliteľne spojiva alebo jeho časti a voliteľne plniva alebo jeho časti; granuláciu granulačným roztokom na tvorbu granúl alebo rozpúšťanie spojiva alebo jeho časti v granulačnom roztoku pred pridaním valacykloviru; vysušenie granúl; zmiešanie granúl s lubrikantom, koloidným oxidom kremičitým a voliteľným plnivom alebo jeho časťou; a potom kompresiu zmiešanej zmesi tak, aby sa vytvorila tableta.
29. Spôsob výroby tablety s obsahom najmenej 50 % hmotn. valacykloviru alebo jeho soli, spojiva, plniva, lubrikantu a asi 0,05 až 3,0 % hmotn. koloidného oxidu kremiči tého; pevnosť tablety je najmenej vyššia ako 1 % a ejekčná sila nie vyznačujúci sa tým, núl, zmiešaním valacykloviru alebo jeho

9 kP, je že drobivosť nie je väčšia ako 1 000 N; zahrňuje tvorbu grasoli, voliteľne spojiva alebo jeho časti a voliteľne celulózového plniva alebo jeho časti; granuláciu granulačným roztokom na tvorbu granúl alebo rozpúšťanie väzobného činidla alebo jeho časti v granulačnom roztoku pred pridaním valacykloviru; vysušenie gra núl; zmiešanie granúl s lubrikantom, koloidným oxidom kremičitým a voliteľným plnivom alebo jeho časťou; a potom kompresiu zmiešanej zmesi tak, aby sa vytvorila tableta.
30. Použitie kombinácie 0,05 až 3 % koloidného oxidu kremičitého a celulózového plniva, ktorá sa nachádza extragranulárne v tablete vrátane spolu s najmenej 50 % hmotn. intragranulárneho hydrochloridu valacykloviru a extragranulárneho lubrikantu na zabránenie vytváraniu prasklín po na máhaní .