SK41599A3

SK41599A3 - Use of fumaric acid derivatives

Info

Publication number: SK41599A3
Application number: SK415-99A
Authority: SK
Inventors: Kumar Rajendra Joshi; Hans-Peter Strebel
Original assignee: Fumapharm Ag
Priority date: 1997-05-20
Filing date: 1998-04-01
Publication date: 2000-12-11
Also published as: JP2000513023A; PL190864B1; AU7213698A; BR9809655A; NZ501755A; EE03999B1; NO326815B1; WO1998052549A3; EP0980242A2; DE59807122D1; WO1998052549B1; PL335381A1; DE19721099A1; CA2248955C; BG103335A; US6436992B1; SK285897B6; CZ108099A3; HU227697B1; RS49654B

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia určitých monoalkylesterov kyseliny fumárovej vo forme solí buď samotných alebo spolu s dialkylfumarátom na prípravu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie polyartritfdy, sklerózy multiplex a odmietania štepov príjemcom. Vynález sa tiež týka liekov, ktoré obsahujú aspoň jeden monoalkylester kyseliny fumárovej vo forme voľnej kyseliny, prípadne v kombinácii s dialkylfumarátom ako účinnou látkou na ošetrovanie polyartrítidy, sklerózy multiplex a odmietania štepov príjemcom alebo iných autoimúnnych chorôb. Tieto prostriedky neobsahujú kyselinu fumárovú ako takú. Použitie podía vynálezu sa tiež týka ošetrovania juvenilnej diabetes, Hashimotovej tyreoiditídy, Gravovej choroby (Gravova choroba alebo Basedowa choroba), systemickej Lupus erythematosus (SLE), Sjôgrenovho syndrómu, zhubnej anémie a chronickej aktívnej (- lupoidnej) hepatitídy.

Doterajší stav techniky

Farmaceutické prostriedky, ktoré po podaní v priebehu biologického odbúrania ústia do cyklu kyseliny citrónovej alebo do tohto cyklu patria, majú stále sa zvyšujúcu terapeutickú hodnotu, najmä pri podávaní vo vysokých dávkach, pretože môžu mierniť alebo liečiť kryptogénne podmienené choroby.

Tak brzdí kyselina fumárová rast nádorov Ehrlich ascites u myší, znižuje toxické pôsobenie mitomycínu C a aflatoxinu (K. Kuroda, M. Akao, Biochem. Pharmacol. 29, str. 2839 až 2844, 1980, Gann. 72, str. 777 až 782, 1981; Cancer Res. 36, str. 1900 až 1903, 1976) a majú protilupienkové a antimikrobiálne pôsobenie (C. N. Huhtsnen, J. Food Sci., 48, str. 1574,1983; M. N. Islam, americký patentový spis číslo 4 346 118 z 24. augusta 1982; C. A. 97,161 317b, 1982).

186/B

Pri parenterálnom, dermálnom a obzvlášť perorálnom podaní majú vysoké dávky kyseliny fumárovej alebo jej derivátov známej ako dihydroxyfumárová kyselina, fumáramid a fumáronitril tak neprijateľné vedľajšie účinky a tak vysokú toxicitu (P. Holland, R. G. White, Brit. Dermacol. 85, str. 259 až 263,1971; M. Hagedorn, K. W. Kalkoff, G. Kiefer, D. Barón, J. Hug, J. Petres, Árch. Derm. Res. 254, str. 67 až 73, 1975) vo väčšine prípadov, že sa doteraz od väčšiny takýchto terapií muselo upustiť.

Už v európskej zverejnenej prihláške vynálezu č. 188 749 sa opisujú deriváty kyseliny fumárovej a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú, na ošetrovanie lupienky. Z nemeckého patentového spisu číslo DE-A-25 30 372 sú známe farmaceutické prostriedky na ošetrovanie lupienky, ktoré obsahujú zmes kyseliny fumárovej a ďalších derivátov kyseliny fumárovej. Obsah voľnej kyseliny fumárovej v týchto prostriedkoch je nevyhnutný.

Nemecký patentový spis č. DE-A-26 21 214 opisuje lieky na ošetrovanie lupienky, ktoré ako účinnú látku obsahujú monoetylester kyseliny fumárovej a jej minerálnych soli. V publikácii Hautartz (str. 279 až 285,1987) sa opisuje použitie solí monoetylesteru kyseliny fumárovej (vápenatých, zinočnatých a horečnatých) a dímetyfesteru kyseliny fumárovej na ošetrovanie lupienky. Z európskeho patentového spisu č. EP 0 312 697 B1 sú známe farmaceutické prostriedky na ošetrovanie lupienky, psoriatickej artritídy, neurodermitídy a enteritis regionalis C roh n, ktoré obsahujú zmes monoalkylesterových solí kyseliny fumárovej a diesteru kyseliny fumárovej.

V súčasnosti sa s prekvapením pri in vitro výskumoch a pri pokusoch na zvieratách zistilo, že ošetrovanie polyartritídy, sklerózy multiplex a odmietania štepov príjemcom je možné farmaceutickými prostriedkami na báze alkylesterov kyseliny fumárovej.

186/B

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie aspoň jednej zlúčeniny zo súboru zahrňujúceho sodné, draselné, vápenaté, horečnaté, zinočnaté a železnaté soli monoalkylesterov kyseliny fumárovej všeobecného vzorca

H COO \ /

C = C / \

CrCs-alkyl-OOC H kde znamená

A dvojmocný katión zo súboru zahrňujúceho katión vápenatý, horečnatý, zinočnatý a železnaý alebo jednomocný katión zo súboru zahrňujúceho katión sodný a draselný a n 1 alebo 2 podľa typu katiónu alebo aspoň jednej zlúčeniny z radu alkylhydrogenfumarátov všeobecného vzorca

H COOH \ /

C = C / \

CrCs-alkyl-OOC H a pripadne s farmaceutický vhodnými excipientami a nosičmi na výrobu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie autoimúnnych ochorení.

186/B

Podstatou vynálezu je tiež použitie soli monoalkylesterov kyseliny fumárovej všeobecného vzorca alebo alkylhydrogénfumarátov hore charakterizovaných v kombinácii s dialkylfumarátom všeobecného vzorca

H COO- Ci-C_s-alkyl \ /

C = C / \

Ci-C₅-alkyl-OOC H na výrobu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie autoimúnnych ochorení.

Výhodné prostriedky podľa vynálezu obsahujú vápenatú soľ monoetylesteru kyseliny fumárovej, vápenatú soľ monometylesteru kyseliny fumárovej v zmesi s dimetylfumarátom, prípadne s akýmikoľvek soľami monoetylesteru kyseliny fumárovej.

Na podávanie sú vhodné najmä prostriedky, ktoré obsahujú vápenatú soľ monoalkylesteru kyseliny fumárovej, prípadne alkylester kyseliny fumárovej vo forme voľnej kyseliny v množstve 10 až 300 mg, pričom celková hmotnosť účinnej látky je 10 až 300 mg.

Ďalšie výhodné formy orálneho podania obsahujú 10 až 290 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumárovej a 290 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu ako tiež 1 až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli

186/B monoalkylesteru kyseliny fumárovej alebo 1 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru kyseliny fumárovej a 250 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu, 1 až 50 hmotnostných dielov horečnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumárovej a 1 až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monoalkylesteru kyseliny fumárovej, prípadne monometylesteru, pričom vždy celková hmotnosť účinnej látky je 30 až 300 mg.

Výhodné prostriedky podľa vynálezu obsahujú 10 až 300 mg metylhydrogenfumarátu.

Na naštartovanie systemického ošetrenia rovnako ako na ukončenie postupným znižovaním dávky je vhodná nízka dávka, obsahujúca napríklad 30 mg dimetylfumarátu, 20 mg vápenatej soli monoetylfumarátu a 3 mg zinočnatej soli monoetylfumarátu, prípadne monometylfumarátu.

Na terapeutické dávkovanie po počiatočnej fáze sa používajú dávky obsahujúce napríklad 120 mg dimetylfumarátu, 87 mg vápenatej soli monoetylfumarátu a 3 mg zinočnatej soli monoetylfumarátu, prípadne monometylfumarátu.

Deriváty kyseliny fumárovej, obsiahnuté v prostriedkoch podľa vynálezu, sa pripravujú napríklad tak, že a) zlúčenina vzorca

O

II

CI - C - CH O

II II

HC - C - CI sa kondenzuje s 2 mól alkylalkoholu (ROH) známym spôsobom za získania diesteru, ktorý sa riadene hydrolyzuje za získania monoesteru alebo

186/B

b) zlúčenina vzorca

O

II

Cl - C - CH O

II II hc - c - ci sa kondenzuje s 1 mól zodpovedajúceho alkylalkoholu (ROH) známym spôsobom za získania monochloridu kyseliny, ktorý sa hydrolyzuje za získania monoesteru alebo

c) kyselina fumárová sa priamo kondenzuje s 2 mól alkylalkoholu (ROH) známym spôsobom za získania diesteru, ktorý sa riadene hydrolyzuje za získania monoesteru, alebo

d) kyselina maleinová alebo anhydrid kyseliny maleínovej sa priamo kondenzuje s 1 až 2 mól zodpovedajúceho alkylalkoholu (ROH) známym spôsobom za získania monoesteru alebo diesteru a katalytický sa izomerizuje za získania zodpovedajúceho derivátu kyseliny fumárovej.

Soli monoalkylesteru kyseliny fumárovej sa môžu získať tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca

O

II

R - O - C - CH O

II II

HC - C - OH kde znamená R alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, necháva reagovať s ekvivalentným mólovým množstvom hydroxidu alebo oxidu sodného, draselného, železitého, vápenatého, horečnatého alebo zinočnatého v toluéne a voda, vytvárajúca sa v priebehu reakcie, sa odstraňuje.

186/B

Podľa obzvlášť výhodného vyhotovenia sa používajú najmä lieky s nasledujúcimi účinnými látkami podľa uvedeného dávkovania a v uvedených pomeroch:

- ako farmaceutické prostriedky na orálne podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl, ktoré obsahujú vápenatú soľ monometylesteru kyseliny fumárovej v množstve 10 až 300 mg, pričom je celkové množstvo účinnej látky 10 až 300 mg, alebo

- ako farmaceutické prostriedky na orálne podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl, ktoré obsahujú 10 až 290 hmotnostných dielov vápenatej soli monometylesteru kyseliny fumárovej a 290 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu, pričom je celkové množstvo účinnej látky 20 až 300 mg,

- ďalej ako farmaceutické prostriedky na orálne podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl, ktoré obsahujú 10 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monometylesteru kyseliny fumárovej, 1 až 50 hmotnostných dielov dimetylfumarátu a 1 až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monometylesteru kyseliny fumárovej, pričom je celkové množstvo účinnej látky 20 až 300 mg, alebo

- ako farmaceutické prostriedky na orálne podávanie vo forme tabletiek alebo kapsúl, ktoré obsahujú 10 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monometylesteru kyseliny fumárovej, 250 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu a 1 až 50 hmotnostných dielov horečnatej soli monometylesteru kyseliny fumárovej a 1 až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monometylesteru kyseliny fumárovej, pričom je celkové množstvo účinnej látky 30 až 300 mg, alebo

- tiež ako farmaceutické prostriedky na orálne podanie s poťahom odolným voči žalúdočnej kyseline,

- ako farmaceutické prostriedky na ošetrovanie polyartritídy, sklerózy multiplex a odmietania štepov príjemcom na orálne podávanie vo forme peliet, mikrotabletiek, kapsúl, granulátov a tabletiek na kutánne a transdermálne podávanie vo forme mastí, náplastí alebo vodičiek, na parenterálne podávanie vo forme vodných mikrodisperzií, emulzií olej vo vode alebo oiejovitých roztokov, na rektálne podanie vo forme čapíkov a mikroklyziem, ako tiež ako farmaceutické prostriedky na

186/B ošetrovanie polyartritidy, sklerózy multiplex a odmietania štepov príjemcom, ktoré obsahujú jednu alebo niekoľko zlúčenín zo súboru zahrňujúceho voľné kyseliny monoalkylesterov kyseliny fumárovej všeobecného vzorca

H COOH \ /

C = C / \

Ci-C₅-alkyl-OOC H prípadne v zmesi s dialkylfumarátom všeobecného vzorca

H COO- Ci-C₅-alkyl \ /

C = C / \

Ci-C₅-alkyl-OOC H a nosič, pričom tieto prostriedky neobsahujú kyselinu fumárovú vo voľnej forme alebo

- ako farmaceutické prostriedky na orálne podávanie vo forme tabletiek, kapsúl alebo mikrotabletiek, ktoré obsahujú alkylhydrogenfumarát v množstve 10 až 300 mg, pričom je celkové množstvo účinnej látky 10 až 300 mg alebo

- ako farmaceutické prostriedky na orálne podávanie vo forme tabletiek, kapsúl alebo mikrotabletiek, ktoré obsahujú 10 až 290 hmotnostných dielov alkylhydrogenfumarátu a 290 až 10 hmotnostných dielov dialkylfumarátu, pričom je celkové množstvo účinnej látky 20 až 300 mg alebo ako farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú voľnú kyselinu monometylesteru kyseliny fumárovej (metylhydrogenfumarát) alebo

186/B

- ako farmaceutické prostriedky na orálne podávanie vo forme tabletiek, kapsúl alebo mikrotabletiek, ktoré obsahujú metylhydrogenfumarát v množstve 10 až 300 mg, pričom je celkové množstvo účinnej látky 10 až 300 mg, alebo

- ako farmaceutické prostriedky na orálne podávanie vo forme tabletiek, kapsúl alebo mikrotabletiek, ktoré obsahujú 10 až 290 hmotnostných dielov metylhydrogenfumarátu a 290 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu, pričom je celkové množstvo účinnej látky 20 až 300 mg alebo konečne

- ako farmaceutické prostriedky na ošetrovanie polyartritídy, sklerózy multiplex a odmietania štepov príjemcom na orálne podávanie vo forme mikropeliet, mikrotabletiek, kapsúl, granulátov a tabletiek na kutánne a transdermálne podávanie vo forme mastí, náplastí, vodičiek a sprchovacích prostriedkov, na parenterálne podávanie vo forme vodných mikrodisperzií, emulzií olej vo vode alebo olejovitých roztokov, na rektálne podanie vo forme čapíkov a mikroklyziem.

Podľa výhodného vyhotovenia je veľkosť, prípadne stredný priemer peiiet alebo mikrotabletiek 300 až 2 000 μίτι, najmä 500 až 1 500 alebo 1 000 pm.

Ďalším zvláštnym vyhotovením spôsobu podľa vynálezu je terapia cyklosporinom alternovaná aplikáciou hore charakterizovaných derivátov kyseliny fumárovej. To znamená, že jednotýždenná alebo niekoľkotýždenná cyklosporínová terapia je nasledovaná jednotýždennou alebo niekoľkotýždennou terapiou hore charakterizovanými derivátmi kyseliny fumárovej. Tým je možné známe silné vedľajšie účinky dlhodobého podávania cyklosporínu neočakávaným spôsobom drasticky znížiť.

Vynález objasňujú, nijako však neobmedzujú nasledujúce príklady prípravy výhodných liekov.

186/B

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Výroba tabliet potiahnutých filmom odolávajúcim žalúdočným kyselinám a obsahujúcich 100 mg vápenatej soli monoetylfumarátu, čo zodpovedá 71 mg kyseliny fumárovej

Rozdrví sa 10,000 kg soli monoetylfumarátu vápenatého, intenzívne sa premieša a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800. Pripraví sa zmes pomocných látok nasledujúceho zloženia: 21,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500®), 2,000 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101®), 0,600 kg polyvinylpyrolidónu (PVP, Kollidon® 25), 4,000 kg Primogelu®, 0,300 kg koloidnej kyseliny kremičitej (Aerosil®).

Prášková zmes ako celok sa zmieša s účinnou látkou, premieša sa a homogenizuje sa s použitím sita 200 a spracuje sa 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (PVP, Kollidon® 25) známym spôsobom na spojivový granulát a v suchom stave sa zmieša s vonkajšou fázou. Táto fáza pozostáva z 2 kg tzv. FSTkomplexu obsahujúceho 80 % mastenca, 10 % kyseliny kremičitej a 10 % stearátu horečnatého.

Zmes sa známym spôsobom zlisuje na konvexné tablety s hmotnosťou 400 mg a s priemerom 10 mm. Namiesto klasického tabletovania sa môžu na výrobu tabletiek použiť tiež iné spôsoby, ako sú priame tabletovanie alebo tavenie pevnej disperzie a rozprašovacie sušenie.

Odolnosť proti pôsobeniu žalúdočnej šťavy

Roztok 2,250 kg ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP, Pharmacoat HP 50) sa rozpustí v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcej 2,50 I demineralizovanej vody, 13 I acetónu (Ph. Helv. Vil) a 13 I etanolu (94 %) a do roztoku sa pridá 0,240 kg ricínového oleja (Ph. Eur. II). Roztok sa naleje alebo nastrieka po častiach na

186/B tabletové jadrá na poťahovej mise alebo sa nanesie v aparatúre s fluidizovanou vrstvou vhodnej štruktúry.

Po zodpovedajúcom zasušení sa nanesie poťahový film. Táto poťahová hmota obsahuje 4,800 kg roztoku Eudragitu E 12,5 %, 0,340 kg mastenca (Ph. Eur. II), 0,520 kg oxidu titaničitého Cronus RN 56, 0,210 kg farebného laku ZLT-2 modrá (Siegle) a 0,120 kg polyetylénglykolu 6000 (Ph. Helv. VII) v zmesi rozpúšťadiel obsahujúcej 8,200 kg 2-propanolu (Ph. Helv. VII), 0,060 kg glyceríntriacetátu (Triacetín) a 0,200 kg demineralizovanej vody. Po homogénnom rozptýlení v poťahovej mise alebo vo fluidnej vrstve sa produkt usuší a leští sa známym spôsobom.

Príklad 2

Výroba kapsúl odolávajúcich žalúdočnej kyseline a obsahujúcich 86,5 mg vápenatej soli monoetylfumarátu a 110,0 mg dimetylfumarátu, čo zodpovedá celkom 150 mg kyseliny fumárovej

Intenzívne sa mieša 8,650 kg vápenatej soli monoetylfumarátu a 11,000 kg dimetylfumarátu so zmesou obsahujúcou 15,000 kg škrobu, 6,000 kg laktózy (Ph. Helv. VII), 2,000 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel®), 1,000 kg polyvinylpyrolidónu (Kollidon® 25) a 4,000 kg Primogelu® a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800.

Prášková zmes ako celok sa spracuje známym spôsobom s 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (Kollidon® 25) na spojivový granulát a v suchom stave sa zmieša s vonkajšou fázou. Táto fáza pozostáva z 0,350 kg koloidnej kyseliny kremičitej (Aerosil®), z 0,500 kg stearátu horečnatého a z 1,500 kg mastenca (Ph. Helv. VII). Homogénna zmes sa plní do zodpovedajúcich kapsúl v množstve 500,0 mg, ktoré sa následne známym spôsobom opatria poťahom odolným voči pôsobeniu žalúdočných štiav, pozostávajúcim zo stearátu hydroxypropylmetylcelulózy a z ricínového oleja ako zmäkčovadla. Namiesto do tvrdých želatínových kapsúl je tiež možné plnenie do kapsúl odolných voči pôsobeniu žalúdočných štiav,

186/B pozostávajúcich zo zmesi acetátftalátu celulózy (CAP) a z ftalátu hydroxypropyletylcelulózy (HPMCP).

Príklad 3

Výroba kapsúl odolávajúcich žalúdočnej kyseline a obsahujúcich 203,0 mg vápenatej soli monoetylfumarátu, 5,0 mg horečnatej soli monoetylfumarátu a 3,0 mg zinočnatej soli monoetylfumarátu, čo zodpovedá celkom 150 mg kyseliny fumárovej.

Rozdrví sa 20,300 kg vápenatej soli monoetylfumarátu, 0,500 kg horečnatej soli monoetylfumarátu a 0,300 kg zinočnatej soli monoetylfumarátu, intenzívne sa premieša a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800. Do tejto zmesi účinných látok sa vmieša homogénna prášková zmes nasledujúceho zloženia: rozprašovaním sušená laktóza 12,900 kg, koloidná kyselina kremičitá 1,000 kg, mikrokryštalická celulóza (Avicel®) 2,000 kg, stearát horečnatý (Ph. Helv. VII) 1,000 kg a mastenec (Ph. Helv. VII) 2,000 kg. Prášková zmes ako celok sa ešte znova homogenizuje s použitím sita 200 a následne sa plní do tvrdých želatínových kapsúl na hmotnosť netto 400 mg a kapsule sa uzatvoria. Kapsule sa povliekajú poťahom odolávajúcim pôsobeniu žalúdočných štiav ako podľa príkladu 2.

Príklad 4

Výroba mikrotabletiek odolávajúcich žalúdočnej kyseline v kapsulách a obsahujúcich 87,0 mg vápenatej soli monoetylfumarátu, 120 mg dimatylfumarátu, 5,0 mg horečnatej soli monoetylfumarátu a 3,0 mg zinočnatej soli monoetylfumarátu, čo zodpovedá celkom 164 mg kyseliny fumárovej (tablety „Forte„)

Rozdrví sa 8,700 kg vápenatej soli monoetylfumarátu, 12,000 kg dimetylfumarátu, 0,500 kg horečnatej soli monoetylfumarátu a 0,300 kg zinočnatej soli monoetylfumarátu, intenzívne sa premieša a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800. Pripraví sa zmes pomocných látok tohto zloženia:

186/B

18,00 kg derivátu škrobu (STA-RX1500°), 0,300 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101®), 0,750 kg polyvinylpyrolidónu (PVP, Kollidon® 120), 4,000 kg Primogelu®, 0,250 kg koloidnej kyseliny kremičitej (Aerosil®).

Prášková zmes ako celok sa zmieša s účinnou látkou, premieša sa a homogenizuje sa s použitím sita 200 a spracuje sa 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (Kollidon® K25) známym spôsobom na spojivový granulát a v suchom stave sa zmieša s vonkajšou fázou. Táto fáza pozostáva z 0,500 kg stearátu horečnatého a 1,500 kg mastenca. Prášková zmes sa známym spôsobom zlisuje na konvexné tablety s hmotnosťou brutto 10 mg a s priemerom 2,0 mm. Namiesto klasického tabletovania sa môžu na výrobu tabletiek použiť tiež iné spôsoby, ako sú priame tabletovanie alebo tavenie pevnej disperzie a rozprašovacie sušenie.

Poťah odolný voči pôsobeniu žalúdočných štiav sa môže nanášať v poťahovej mise alebo vo fluidnej vrstve. Na dosiahnutie odolnosti voči pôsobeniu žalúdočných štiav sa po častiach rozpustí 2,250 kg ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCCP, Pharmacoat HP 50) v zmesi týchto rozpúšťadiel: acetón 13,00 I, etanol 94 % denaturovaný, 2 % ketónu 13,50 I a demineralizovaná voda 2,50 I. Do hotového roztoku sa ako zmäkčovadlo pridá ricínový olej 0,240 kg a známym spôsobom sa zmes po častiach spracuje na jadrá tabletiek.

Filmový poťah: Po skončení sušenia sa vtom istom zariadení nanáša suspenzia nasledujúceho zloženia ako filmový poťah: mastenec 0,340 kg, oxid titaničitý Cronus RN 56 0,400 kg, farebný lak L-Rotlack 86837 0,324 kg, Eudragit E

12,5 % 4,800 kg a polyetylénglykol 6000 pH 11 XI 0,120 kg v zmesi týchto rozpúšťadiel: 2-propanol 8,170 kg, demineralizovaná voda 0,200 I a glyceríntríacetát (Triacetín) 0,600 kg.

Mikrotablety odolávajúce žalúdočnej kyseline sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl na hmotnosť netto 500 mg a kapsule sa uzatvoria.

186/B

Príklad 5

Výroba filmových tabliet s poťahom odolávajúcim žalúdočnej kyseline a obsahujúcich 67,0 mg vápenatej soli monoetylfumarátu, 30,0 mg dimetylfumarátu, 5,0 mg horečnatej soli monoetylfumarátu a 3,0 mg zinočnatej soli monoetylfumarátu, čo zodpovedá celkom 75 mg kyseliny fumárovej (tablety „mite„).

Rozdrví sa 3,000 kg dimetylfumarátu, 6,700 kg vápenatej soli monoetylfumarátu, 0,500 kg horečnatej soli monoetylfumarátu a 0,300 kg zinočnatej soli monoetylfumarátu, intenzívne sa premieša a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800. Podobným spôsobom ako podľa príkladu 4 sa pripraví zmes pomocných látok tohto zloženia: 30,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500®), 3,000 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101®), 0,750 kg polyvinylpyrolidónu (PVP, Kollidon® 25), 4,000 kg Primogelu®, 0,250 kg koloidnej kyseliny kremičitej (Aerosil®).

Prášková zmes ako celok sa intenzívne zmieša s účinnou látkou a homogenizuje sa s použitím sita 200 a spracuje sa 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (Kollidon® K25) známym spôsobom na spojivový granulát a v suchom stave sa zmieša s vonkajšou fázou. Táto fáza pozostáva z 0,500 kg stearátu horečnatého (Ph. Eur.) a 0,800 kg mastenca (Ph. Eur. II).

Homogénna granulátová zmes sa známym spôsobom zlisuje na konvexné tabletové jadrá s hmotnosťou 500 mg a s priemerom 11,5 mm, ktoré sa známym spôsobom zlisujú. Namiesto spôsobu využívajúceho spojivo sa môžu na výrobu tabletiek použiť tiež iné spôsoby, ako je uvedené v príklade 1 a 4. Poťah odolný voči pôsobeniu žalúdočnej šťavy a filmový poťah sa môžu nanášať spôsobom podľa príkladu 1 a 4.

Výhodne sa prostriedky podľa vynálezu podávajú perorálne v podobe tabletiek alebo kapsúl, pričom tieto liekové formy ako jednotková dávka sú opatrené poťahom odolným voči pôsobeniu žalúdočnej kyseliny, ktorý sa po priechode žalúdkom v šťave tenkého čreva v priebehu niekoľkých minút rozpúšťa a z liekovej formy

186/B uvoľňuje účinnú látku. Na systemický štart alebo nástup je nutné nižšie dávkovanie (mite), na terapeutické ošetrovanie po nástupnej fáze vyššie dávkovanie (forte).

Zistilo sa, že zmesné prostriedky podľa vynálezu po perorálnom podaní majú podstatne lepšie pôsobenie proti najrôznejším klinickým javom lupienky, psoriatickej artritídy, neurodermitídy ako tiež Enteritis regionalis Crohn (Morbus Crohn). Pretože už pri psoriatickej epiderme je aktivita fosfolipázy A2 zmenená, je možné vysvetlenie mechanizmu pôsobenia zmesných prostriedkov podľa vynálezu vtom, že tento enzým je stimulovaný monoetylfumarátom vápenatým, pričom horečnaté a zinočnaté katióny majú veľký význam pre kožnú výmenu pacientov s lupienkou.

Vynález sa týka okrem prostriedkov na orálne podanie v podobe kapsúl, granulátov a tabletiek prostriedkov na kutánne a transdermálne podávanie v podobe mastí, náplastí, vodičiek a sprchovacích prostriedkov, prostriedkov na parenterálne podávanie v podobe vodných mikrodisperzií, emulzii olej vo vode alebo olejových roztokov, prostriedkov na rektálne podávanie v podobe čapíkov a mikroklyziem alebo prostriedkov na medikamentózne ošetrovanie vlasov a nechtov na prstoch ruky a nohy.

Príklad 6

Výroba filmových tabletiek s poťahom odolávajúcim žalúdočnej kyseline a obsahujúcich 100,0 mg vápenatej soli monometylfumarátu, čo zodpovedá celkom 78 mg kyseliny fumárovej

Rozdrví sa 10,000 kg vápenatej soli monometylfumarátu, premieša sa a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800. Pripraví sa zmes pomocných látok tohto zloženia: 21,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500°), 2,000 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101®), 0,600 kg polyvinylpyrolidónu (PVP, Kollidon® 25), 4,000 kg Primogelu®, 0,300 kg koloidnej kyseliny kremičitej (Aerosil®). Prášková zmes ako celok sa intenzívne zmieša s účinnou látkou a homogenizuje sa s použitim sita 200 a spracuje sa 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (Kollidon® K30) známym spôsobom na spojivový granulát a v suchom stave sa zmieša s vonkajšou fázou.

186/B

Táto fáza pozostáva z 2,000 kg tzv. FST-komplexu, ktorý obsahuje 80 % mastenca, 10 % kyseliny kremičitej a 10 % stearátu horečnatého. Homogénna granulátová zmes sa známym spôsobom zlisuje na konvexné tablety s hmotnosťou 400 mg a s priemerom 10 mm. Namiesto klasického spôsobu tabletovania sa môžu na výrobu tabletiek použiť tiež iné spôsoby, ako sú priame tabletovanie alebo tavenie pevnej disperzie a rozprašovacie sušenie. Poťah odolný voči pôsobeniu žalúdočnej šťavy a filmový poťah sa môžu nanášať spôsobom podľa príkladu 1 a 4.

Príklad 7

Výroba filmových tabletiek s poťahom odolávajúcim žalúdočnej kyseline a obsahujúcich 50,0 mg vápenatej soli monometylfumarátu, 50,0 mg dimetylfumarátu, 5,0 mg horečnatej soli monometylfumarátu a 3,0 mg zinočnatej soli monometylfumarátu, čo zodpovedá celkom 85 mg kyseliny fumárovej

Rozdrví sa 5,000 kg dimetylfumarátu, 5,000 kg vápenatej soli monometylfumarátu, 0,500 kg horečnatej soli monometylfumarátu a 0,300 kg zinočnatej soli monometylfumarátu, intenzívne sa premieša a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800. Podobným spôsobom ako v príklade 4 sa pripraví zmes pomocných látok tohto zloženia: 19,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500®), 3,000 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101®), 0,750 kg polyvinylpyrolidónu (PVP, Kollidon® 120), 4,000 kg Primogelu®, 0,250 kg koloidnej kyseliny kremičitej (Aerosil®).

Pomocné látky sa intenzívne zmiešajú s účinnou látkou a homogenizujú sa s použitím sita 200. Celok sa spracuje 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (PVP Kollidon® 25) známym spôsobom na spojivový granulát a v suchom stave sa zmieša s vonkajšou fázou. Táto fáza pozostáva z 0,500 kg stearátu horečnatého (Ph. Eur.) a 1,500 kg mastenca (Ph. Eur. II).

Granulát sa známym spôsobom zlisuje na konvexné tablety s hmotnosťou 400 mg a s priemerom 10 mm. Namiesto klasických spôsobov tabletovania sa môžu na výrobu tabletiek použiť tiež iné spôsoby, ako sú priame tabletovanie alebo tavenie

186/B pevnej disperzie a rozprašovacie sušenie. Poťah odolný voči pôsobeniu žalúdočnej šťavy a filmový poťah sa môžu nanášať spôsobom podľa príkladu 1 a 4.

Príklad 8

Výroba filmových tabletiek s poťahom odolávajúcim žalúdočnej kyseline a obsahujúcich 50,0 mg vápenatej soli mono-n-pmpylfumarátu, čo zodpovedá celkom 32,8 mg kyseliny fumárovej

Rozdrví sa 5,000 kg vápenatej soli monopropylfumarátu, premieša sa a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800. Pripraví sa zmes pomocných látok tohto zloženia: 25,000 kg derivátu škrobu (STA-RX 1500®), 3,000 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel PH 101®), 0,600 kg polyvinylpyrolidónu (PVP, Kollidon® 25), 4,000 kg Primogelu®, 0,300 kg koloidnej kyseliny kremičitej (Aerosil®). Prášková zmes ako celok sa intenzívne zmieša s účinnou látkou a homogenizuje sa s použitím sita 200 a spracuje sa 2 % vodným roztokom polyvinylpyrolidónu (Kollidon® K30) známym spôsobom na spojivový granulát a v suchom stave sa mieša s vonkajšou fázou. Táto fáza pozostáva z 2,000 kg tzv. FST-komplexu, ktorý obsahuje 80 % mastenca, 10 % kyseliny kremičitej a 10 % stearátu horečnatého. Homogénna granulátová zmes sa známym spôsobom zlisuje na konvexné tablety s hmotnosťou 400 mg a s priemerom 10 mm. Namiesto klasického spôsobu tabletovania sa môžu na výrobu tabletiek použiť tiež iné spôsoby, ako sú priame tabletovanie alebo tavenie pevnej disperzie a rozprašovacie sušenie. Poťah odolný voči pôsobeniu žalúdočnej šťavy a filmový poťah sa môžu nanášať spôsobom podľa príkladu 1 a 4.

Príklad 9

Výroba peliet odolávajúcich žalúdočnej kyseline v kapsulách a obsahujúcich 50,0 mg vápenatej soli monometylfumarátu, 5,0 mg horečnatej soli monometylfumarátu a 3,0 mg zinočnatej soli monometylfumarátu, čo zodpovedá celkom 45 mg kyseliny fumárovej

186/B

Rozdrví sa 5,000 kg vápenatej soli monometylfumarátu, 0,500 kg horečnatej soli monometylfumarátu a 0,300 kg zinočnatej soli monometylfumarátu, intenzívne sa premieša a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 400. Pripravia sa 2 120 % (hmotnosť/objem) roztoku polyvinylpyrolidónu (Kollidon® K25) v etanole. V mise sa 7,250 kg peliet _nnonpareilles„ postrieka jedným dielom roztoku Kollidonu K-30 až do mierne vlhkého stavu. Po častiach sa pridá zmes účinnej látky až do usušenia peliet. V tomto spôsobe vlhčenia a sušenia sa pokračuje tak dlho, až sa dokončí pridávanie účinnej látky. Zvyšok polyvinylpyrolidónového roztoku sa zmieša s 0,720 kg 12,5 % roztokom Eudragitu E a nastrieka sa na pelety. Peletami sa potom pohybuje až k ich dokonalému vysušeniu. Namiesto tohto spôsobu sa môžu tiež použiť iné spôsoby na výrobu peliet, ako je povliekanie vo vrstve vo vznose a spôsob vytláčania a sferozinácie. Môžu sa tiež vyrábať pelety s jednotlivou účinnou látkou a po potiahnutí filmom (nižšie opísaným spôsobom) sa môžu miešať v zodpovedajúcich pomeroch. Na pelety sa nastrieka 12,5 % roztok Eudragit S a vysuší sa mastencom. Po každom cykle nastriekania/vysušenia sa meria uvoľňovanie účinnej látky a znova sa pridá systém 12,5 % roztok Eudragit S/mastenec až do dosiahnutia požadovaného uvoľňovania účinnej látky. Pelety, odolné voči pôsobeniu žalúdočných štiav sa potom plnia do kapsúl (146 mg peliet na kapsulu).

Príklad 10

Výroba kapsúl odolávajúcich žalúdočnej kyseline a obsahujúcich 50,0 mg vápenatej soli monoizopropylfumarátu, 50,0 mg diizopropylfumarátu, 5,0 mg horečnatej soli monoizopmpylfumarátu a 3,0 mg zinočnatej soli monoizopropylfumarátu, čo zodpovedá celkom 67 mg kyseliny fumárovej

Rozdrví sa 5,000 kg vápenatej soli monoizopropylfumarátu, 5,000 kg diizopropylfumarátu, 0,500 kg horečnatej soli monoizopropylfumarátu a 0,300 kg zinočnatej soli monoizopropylfumarátu, intenzívne sa premieša a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 800. Do tejto zmesi účinných látok sa vmieša homogénna prášková zmes tohto zloženia: 32,200 kg laktózy sušenej

186/B rozprašovaním, 2,000 kg mikrokryštalickej celulózy (Avicel®), 1,000 kg koloidnej kyseliny kremičitej (Aerosil®), 1,000 kg stearátu horečnatého a 2,000 kg mastenca. Prášková zmes ako celok sa ešte raz homogenizuje s použitím sita 200 a plní sa do tvrdých želatínových kapsúl za netto hmotnosti 500 mg a kapsule sa uzatvoria.

Tieto kapsule sa potom známym spôsobom opatria poťahom odolným voči pôsobeniu žalúdočnej šťavy pozostávajúcim zo ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP) a ricínového oleja ako zmäkčovadla. Plnenie namiesto do tvrdých želatínových kapsúl je tiež možné do kapsúl odolných voči pôsobeniu žalúdočnej šťavy, pozostávajúcich zo zmesi acetátftalát celulózy (CAP) a acetátftalátu hydroxypropyletylcelulózy (HPMCP).

Príklad 11

Výroba mikropeliet v kapsulách obsahujúcich 50,0 mg metylhydrogenfumarátu, čo zodpovedá celkom 44,6 mg kyseliny fumárovej

Rozdrví sa 5,000 kg metylhydrogenfumarátu a za zodpovedajúcich bezpečnostných opatrení (dýchacia maska, rukavice, ochranný odev) sa homogenizuje s použitím sita 400. Pripravia sa 2 I 20 % (hmotnosť/objem) roztoku polyvinylpyrolidónu (Kollidon® K30) v etanole. V mise sa 7,250 kg peliet „nonpareilles,, postrieka jedným dielom roztoku Kollidonu K-30 až do mierne vlhkého stavu. Po častiach sa pridá zmes účinnej látky až do usušenia peliet. V tomto spôsobe vlhčenia a sušenia sa pokračuje tak dlho až sa dokonči pridávanie účinnej látky. Peletami sa potom pohybuje až k ich dokonalému vysušeniu. Namiesto tohto spôsobu sa môžu použiť tiež iné spôsoby na výrobu peliet, ako je povliekanie vo vrstve vo vznose a spôsob vytláčania a sferozinácie. Môžu sa tiež vyrábať pelety s jednotlivou účinnou látkou a po potiahnutí filmom sa môžu miešať v zodpovedajúcich pomeroch. Pelety sa potom plnia do kapsúl (126,5 mg peliet na kapsulu).

Účinnosť použitia podľa vynálezu dokladá nasledujúci test na zvieratách na príklade inhibície vytvárania hemaglutinínu a porovnanie s farmaceutickým prostriedkom známym zo stavu techniky.

186/B

Výskum vplyvu prostriedku podľa príkladu 4 a vápenatej soli metylhydrogenfumarátu po podaní p. o. na vytváranie hemaglutininu u myší

Brzdením vytvárania hemaglutininu u myší je možné doložiť imunosupresívne pôsobenie určitých látok. Test je založený na priamej hemaglutinácii, pri ktorej dochádza k viditeľnej aglutinácii erytrocytov v dôsledku špecifických protilátok zameraných na povrch antigénov erytrocytov.

Myši sa imunizujú ovčími erytrocytmi (deň 0) a päťkrát sa aplikuje skúšaná zlúčenina (deň 0 až 4) a deviaty deň po imunizácii sa stanovuje hladina hemaglutininu. Zníženie vytvárania hemaglutininu dokladá imunosupresívne pôsobenie.

Cieľom výskumu je stanovenie vplyvu prostriedku podľa príkladu 4 a vápenatej soli metylhydrogenfumarátu po podaní p. o. 150, 300 a 600 mg/kg na vytváranie hemaglutininu u myší.

Pri tomto teste je možné doložiť od veľkosti dávky závislé potláčajúce pôsobenie farmaceutického prostriedku so zložením podľa príkladu 4 na vytváranie hemaglutininu u myší. Vplyv celkovej dávky prostriedku 300 mg/kg (podanie kombinácie účinných látok v podobe 0,8 % suspenzie vo vodnom HPMC gélovitej konzistencie) je stále v rámci normálnej odchýlky, oproti tomu po podaní vápenatej soli metylhydrogenfumarátu v množstve 600 mg/kg je možné doložiť reprodukovateľné zníženie vytvárania hemaglutininu o 38 %.

Kvôli porovnaniu sa opakuje zodpovedajúci test s dávkami cyklosporínu A v dávke 150, 200 a 300 mg/kg. Dávka sa volí podľa J. F. Borella a kol. (Biological Effects of Cyclosporin A: A New Antilymphotic Agent, Biological and Medical Research Division Sandoz L t d., CH-4002 Basel, Švajčiarsko; Agents and Actions, 6/4, str. 468 až 475,1976). Pre cyklosporin sa doložilo pri dávke 150 mg/kg zníženie vytvárania hemaglutininu o 37 %. Pri najvyšších dávkach cyklosporínu 300 mg/kg sa dosiahlo zníženie vytvárania hemaglutininu o 59 %.

186/B

Výsledky skúšok vedú k záveru, že ako prostriedok podľa príkladu 4, tak tiež vápenatá soľ metylhydrogenfumarátu vedú k výraznému imunosupresívnemu pôsobeniu.

Imunosupresívne pôsobenie cyklosporínu je okrem iného podmienené brzdením vytvárania Th-1 -buniek. Testy in vitro ukázali, že fumaráty spôsobujú posun vzoru cytokfnu od typu Th1 k typu Th2.

Výsledky testov in vivo rovnako ako in vitro dokladajú účelnejšie a predovšetkým neočakávané zlepšenie použitia fumarátov v transplantačnej medicíne predovšetkým so zreteľom na dlhodobú terapiu.

Výskum vplyvu prostriedku podľa príkladu 4 a vápenatej soli metylhydrogenfumarátu po podaní p. o. na vytváranie hemaglutinínu u myší

Dávka mg/kg telesnej hmotnosti p. o.	Pomer titra séra kontrolnej a overovacej skupiny	Index potlačenia	Brzdenie vytvárania hemaglutinínu
Kombinácia účinných látok podľa príkladu 4 150	10,7/12,8	0,84	16
300	10,8/12,8	0,84	16
600	9,1/12,8	0,71	29
Vápenatá soľ metylhydrogenfumarátu 150	11,1/12,8	0,87	13
300	10,2/12,8	0,80	20
600	7,9/12,8	0,62	38
Cyklosporín A 150	8,0/12,8	0,63	37
200	7,1/12,8	0,55	45
300	5,3/12,8	0,41	59

p. o. - perorálne podanie

186/B

Hemaglutinín: Označenie pre látku, ktorá vyvoláva hemaglutináciu, najmä aglutináciu protilátok, fythemaglutinínov, všeobecne hemaglutinínov vytváraných vírusovou infekciou (napríklad pri osýpkach, mumpse, rubeole, chrípke, arboviróze) a povrchu antigénov určitých typov vírusov.

Hemaglutinácia: Hemaglutinínom spôsobená jasne viditeľná aglutinácia erytrocytov; ako priama (aktívna) hemaglutinácia spôsobená protilátkami zameranými špecificky proti povrchu antigénov erytrocytov alebo ako nepriama (pasívna) hemaglutinácia po zaťažení erytrocytov antigénom (napríklad Vi-antigénom v týfus-Vi-hemaglutinácii, globulín v antiglobulínovom teste) spôsobená protilátkami zameranými špecificky proti príslušnému antigénu. Sila hemaglutinácie (napríklad podľa sérologickej titrácie hemaglutinačným antisérom) sa vyjadruje číselne (stupeň zriedenia testovaného séra, kedy sa hemaglutinácia iba ešte dá zistiť).

Na rozdiel od terapie látkami známymi zo stavu techniky, ako je cyklosporín, ktorý môže spôsobiť závažné poruchy ľadvín alebo ochorení lymfoproliferatívneho systému, ošetrovanie derivátmi kyseliny fumárovej podľa vynálezu spôsobuje iba dočasné poruchy a má zriedka závažné vedľajšie účinky (napríklad DMW (Germán Weekly Medical Magazíne) 121, str. 1605 až 1607, 1996). Obzvlášť so zreteľom na potrebnú dlhodobú terapiu a prevenciu odmietavých reakcií štepov hostiteľom a so zreteľom na sklerózu multiplex tento neočakávaný vplyv použitia podľa vynálezu má veľký význam. Kombinačná terapia cyklosporinom a derivátmi kyseliny fumárovej znižuje toxické vedľajšie účinky zlúčenín známych zo stavu techniky dramaticky a neočakávane. Okrem toho použitie podľa vynálezu má tiež veľký význam ako náhradná kortikoidná terapia, o ktorej je známe, že má závažné vedľajšie účinky.

I

Priemyselná využiteľnosť

Použitie určitých monoalkylesterov kyseliny fumárovej vo forme soli alebo voľnej kyseliny samotných alebo v kombinácii s dialkylfumarátom na výrobu farmaceutických prostriedkov na ošetrovanie autoimúnnych ochorení.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použitie aspoň jednej zlúčeniny zo súboru zahrňujúceho sodné, draselné, vápenaté, horečnaté, zinočnaté a železnaté soli monoalkylesterov kyseliny fumárovej všeobecného vzorca

H COO \ /

C = C / \

CrC₅-alkyl-OOC H kde znamená

A dvojmocný katión zo súboru zahrňujúceho katión vápenatý, horečnatý, zinočnatý a železnatý alebo jednomocný katión zo súboru zahrňujúceho katión sodný a draselný a n 1 alebo 2 podľa typu katiónu alebo aspoň jednej zlúčeniny z radu alkylhydrogenfumarátov všeobecného vzorca

H COOH \ /

C = C / \

Ci-C₅-alkyl-OOC H s a prípadne s farmaceutický vhodnými excipientami a nosičmi na výrobu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie autoimúnnych ochorení.

31 186/B
2. Použitie soli monoalkylesterov kyseliny fumárovej všeobecného vzorca alebo aikylhydrogénfumarátov podľa nároku 1 v kombinácii s dialkylfumarátom všeobecného vzorca

H COO- Ci-C₅-alkyl \ /

C = C / \

CrCs-alkyl-OOC H na výrobu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie autoimúnnych ochorení.
3. Použitie zlúčenín podľa nároku 1 alebo 2 na výrobu farmaceutického prostriedku na ošetrovanie polyartritídy, sklerózy multiplex, odmietania štepov príjemcom, juvenilnej diabetes, Hashimotovej tyreoiditídy, Gravesovej choroby alebo Basedowej choroby, systémového lupus erythematosus, Sjôgrenovho syndrómu, zhubnej anémie a chronickej aktívnej lupoidnej hepatitídy.
4. Použitie podľa nároku 1, 2 alebo 3 vápenatej soli monometylesteru fumárovej kyseliny alebo monoetylesteru fumárovej kyseliny.
5. Použitie podľa nároku 1, 2 alebo 3 jednej alebo niekoľkých solí zo súboru zahrňujúceho vápenatú, horečnatú a zinočnatú soľ monoetylesteru fumárovej kyseliny v zmesi s dimetylfumarátom.
6. Použitie podľa nároku 1, 2 alebo 3 na výrobu farmaceutického prostriedku na orálne podávanie v podobe tabletiek alebo kapsúl vápenatej soli monoalkylesteru fumárovej kyseliny v množstve 10 až 300 mg, pričom je celková hmotnosť účinnej látky 10 až 300 mg.

31 186/B
7. Použitie podľa nároku 1, 2 alebo 3 na výrobu farmaceutického prostriedku na orálne podávanie v podobe tabletiek alebo kapsúl, ktoré obsahujú 10 až 290 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru fumárovej kyseliny a 290 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu, pričom je celkové množstvo účinnej látky 20 až 300 mg.
8. Použitie podľa nároku 1, 2 alebo 3 na výrobu farmaceutického prostriedku na orálne podávanie v podobe tabletiek alebo kapsúl, ktoré obsahujú 10 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru fumárovej kyseliny, 1 až 50 hmotnostných dielov dimetylfumarátu a 1 až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monoalkylesteru fumárovej kyseliny, pričom je celkové množstvo účinnej látky 20 až 300 mg.
9. Použitie podľa nároku 1, 2 alebo 3 na výrobu farmaceutického prostriedku na orálne podávanie v podobe tabletiek alebo kapsúl, ktoré obsahujú 10 až 250 hmotnostných dielov vápenatej soli monoalkylesteru fumárovej kyseliny, 250 až 10 hmotnostných dielov dimetylfumarátu a 1 až 50 hmotnostných dielov horečnatej soli monoalkylesteru fumárovej kyseliny a 1 až 50 hmotnostných dielov zinočnatej soli monoalkylesteru fumárovej kyseliny, pričom je celkové množstvo účinnej látky 30 až 300 mg.
10. Použitie podľa nároku 1 až 9 na výrobu farmaceutického prostriedku na následné alebo striedajúce sa podávanie cyklosporínu a zlúčenín esterov fumárovej kyseliny vzorcov podľa nároku 1 alebo 2, kde jednotlivé symboly majú v nároku 1 uvedený význam.
11. Použitie podľa nároku 1 až 10 na výrobu peiiet alebo mikrotabletiek so stredným priemerom 300 až 2000 pm, predovšetkým 500 až 1500 pm alebo 1000 pm.
12. Použitie podľa nároku 1 až 11 na výrobu dávkovacích jednotiek liekov potiahnutých povlakom dodávajúcim odolnosť proti pôsobeniu žalúdočnej šťavy.