SK29295A3

SK29295A3 - 4-oxo-azetidine-2-sulphonic acid amides and their salts, process for their production and their use

Info

Publication number: SK29295A3
Application number: SK292-95A
Authority: SK
Inventors: Farmaceutska Kemijska Pr Pliva; Mice Kovacevic; Jure Herak; Zora Mandic; Irena Lukic; Mirjana Tomic; Zinka Brkic
Original assignee: Pliva Handels Gmbh
Priority date: 1992-09-08
Filing date: 1993-09-08
Publication date: 1995-09-13
Also published as: EP0659177A1; DE59309898D1; RU2124003C1; PL307851A1; RU95111375A; PL173895B1; GR3032702T3; JPH08501093A; HRP930613A2; HU217979B; EP0659177B1; BG99296A; DE4230053A1; CN1042130C; WO1994005632A1; HUT73528A; ATE187441T1; CA2142275A1; US5466686A; BG62135B1

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka nových amidov 4-oxo-azetidin-2sulfónových kyselín a ich solí, spôsobu ich výroby a ich použitia pre výrobu liečiv.

Súčasný stav techniky

Boli popísané niektoré 4-oxo-azetidin-sulfónové kyseliny, z ktorých sú najznámejšie 4-oxo-azetidin-l-sulfónové kyseliny (Chemistry in Britain (1983) 302); k nim patrí beta-laktámové antibiotikum Aztreonam (Drugs of Future 8 (1983) 295).

Známe sú tiež 4-oxo-azetidin-2-sulfónové kyseliny, ktoré sa pripravujú odbúraním bicyklických molekúl (Angew.Chem. 95 (1983) 912), alebo oxidáciou zodpovedajúcich 4-oxo-azetidin-2sulfinových kyselín (YU patentová prihláška P-240/91, YU patentová prihláška P-1390/91 a EU patentová prihláška 91 10 23 35. 4(92).

Známe sú tiež niektoré deriváty kyseliny 4-oxo-azetidin-2sulfónovej ako napr. chloridy kyseliny (DE patentová prihláška 2556071/76), estery (Croat.Chem.Acta 62 (1989) 521-527) a tioestery (J.Čhem.Soc.Chem.Commun. 23(1972) 1304-1305).

Podía vedomostí prihlasovateľa, dotýkajúce sa stavu techniky, nie sú dosial známe amidy 4-oxo-azetidin-2-sulfónovéj kyseliny a jej soli.

Podstata vynálezu

Podstatou predloženého vynálezu sú nové amidy 4-oxo-azetidin-2-sulfónovej kyseliny a jej soli všeobecného vzorca

kde substituenty majú nasledovný význam:

R¹ znamená vodík, halogén,

R² znamená vodík, halogén, NH₂, fenyl-CH₂CONH, fenylOCH₂CONH, ftalimido, o-MeNHCOC_eH₄CONH, izoxazolylkarbonylamino,

R³ znamená vodík, Me₂C=C-COOMe, H₂C=C (Me) -CH-COOMe, Me₂C=CCOOCH₂fenyl, H₂C=C(Me)-CH-COOCH₂C₆H₄NO₂__p., Me₂C=C-COOCH₂C₆H₄NO₂__p., Me₂C=C-COOCH₂C₆H₄Me-m, H₂C=C (Me) -CH-COOCH₂C₆H₄Me-m, Me₂C=C-COOH, R⁴ znamená vodík alebo sodík a

R⁵ znamená vodík, alkyl, benzyl alebo heterocyklus, napr. izoxazol, pyrazol atd.

Ďalšou podstatou predloženého vynálezu je spôsob výroby nových amidov 4-oxo-azetidin-2-sulfónových kyselín všeobecného vzorca I, kde uvedené substituenty majú vyššie uvedený význam, pomocou oxidácie amidov 4-oxo-azetidin-2-sulfinových kyselín všeobecného vzorca II

R'

SO-N

R' /11/ v ktorom majú substituenty nasledovné významy:

R¹ znamená vodík alebo halogén

R² znamená vodík, halogén, fenyl-CH₂CONH, fenyl-OCH₂CONH, ftalimido, o-MeNHCOC₆H₄CONH, izoxazolylkarbonylamino,

R³ znamená Me₂C=C-COOMe, H₂C=C (Me) -CH-COOMe, Me₂C=C-COOCH₂fenyl, H₂C=C (Me) -CH-COOCH₂C₆H₄NO₂__p-, Me₂C=C-COOCH₂C_gH₄NO₂__p., Me₂C=CCOOCH₂C₆H₄Me-m, H₂C=C(Me)-CHCOOCH₂C₆H₄Me-m,

R⁴ znamená vodík a

Oxidácia prebieha prostriedkami obvyklými pri oxidácii v organickej chémii, ako napr. peroxidom vodíka, kyselinou peroctovou, kyselinou m-chlórperbenzoovou a manganistanom draselným, vo vhodnom kyslom prostredí alebo v neutrálnom, vodnom alebo vodno-organickom médiu a pri teplote 0 až 100 °C. Všetky reakcie prebiehajú pri zvyčajných reakčných podmienkach a molárnych pomeroch a pomocou štandardných izolačných krokov. Podía typu oxidačného činidla, v závislosti na molárnych pomeroch a reakčnej teplote sa získajú rôzne deriváty amidu kyseliny 4-oxoazetidin-2-sulfónovej, ako je uvedené v jednotlivých príkladoch. Podía typu spracovania a izolácie je možné amidy 4-oxo-azetidin2-sulfónovej kyseliny získať vo forme volných amidov alebo ich organických solí. Chrániace skupiny amino- a karboxiskupiny sa odštiepia pomocou obvyklých známych metód.

Sulfonamidy všeobecného vzorca II sa vyrobia reakciou zodpovedajúcich sulfinylchloridov s amínmi, ako je popísané v US patente č. 4052387 (1977). Sulfinylchloridy sú získatelné in situ tak, že sa vychádza z penicilínsulfoxidov, ako je popísané v US patente č. 4081440 (1978), alebo zo sulfinových kyselín, ako je popísané v Croat.Chem.Acta 62 (1989) 521. Ďalšou podstatou predloženého vynálezu je použitie nových zlúčenín podía predloženého vynálezu ako medziproduktov pri výrobe rôznych beta-laktámových analógov, hlavne nových bicyklických systémov.

Ďalšou podstatou predloženého vynálezu je použitie zlúčenín podía vynálezu ako účinných látok pri výrobe preparátov s antimikrobiálnym účinkom.

Vynález je ilustrovaný nasledovnými príkladmi.

Príklady prevedenia vynálezu (2R, 3R) 1- ( ľ -Metylkarbonyl-2' -metyl-prop-1' -enyl) -2-benzylaminosulfonyl-3-fenoxiacetamino-4-oxo-azetidin

Roztok metylesteru (5R,6R)-6-fenoxiacetamidopenicilanátsulfoxidu (1.9 g, 5 mmol) v bezvodnom toluéne (215 ml) sa zmieša s oxidom vápenatým (1.65 g, 28.4 mmol) a n-chlórsukcínimidom (0.85 g, 6.4 mmol) a reakčná zmes sa mieša v prúde dusíka pri teplote varu 1.5 hodiny. Obsah sa ochladí na 0 ’C, zmieša sa s benzylamínom (2.62 g, 21 mmol) a mieša sa ďalej 2 hodiny. Reakčná zmes sa odfiltruje, matečný lúh sa premyje vodou (2 x 90 ml), suší sa (síran sodný), filtruje a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa eluuje zo stĺpca silikagélu zmesou rozpúšťadiel metylénchlorid : metanol (20 :1). Získaná zmes (1.8 g 74.4 %) epimérneho (2R, 3R) -1- (1'-metyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl) -2benzyl-aminosulfinyl-3-fenoxiacetamido-4-oxo-azetidin (izomér v prebytku ¹H NMR (CDCl₃) ô: 2.13 a 2.26 (6H, 2s, CMe₂), 3.75 (3H, s, OMe), 4.13-4.50 (5H, m, CH₂N, CH₂O, SNH), 4.95 (1H, d, J 5.0, Hz, CH₂), 5.87 (1H, dd, J 5.0 a 10.0 Hz, C₃H), 6.75-7.37 (5H, m, C_gH_sO), 8.47 (1H, d, J 10.0 Hz CONH) ppm) sa rozpustí v metýlénchloride (35 ml) a kyseline mravčej (7 ml), zmieša sa s vodným (30 %) roztokom peroxidu vodíka (28 ml) a reakčná zmes sa mieša 6 hodín pri izbovej teplote. Organický extrakt sa oddelí, premyje vodou a suší (síran sodný), filtruje sa a odparí. Zostane penový produkt (1.98 g, 95 %):

R_f 0.55 (CH₂C1₂ : MEOH = 20 :1),

IR /KBr/ 3420-3230m, 1785s 1735m, 1690s, 1605m, 1530s, 1495m, 1440m, 1370m, 1335m, 1225s, 1162s, 1065s, 995w cm’¹.

^XH NMR (CDC1₃) Ô: 2.09 a 2.25 (6H, 2s, CMe₂) , 3.69 (3H, s, OME), 4.09 - 4.41 (5H, m, CH₂N, CH₂O, SNH), 4.80 (1H, d, J

5.3 Hz, C₂H), 5.83 (1H, dd, J 10.8 Hz, C₃H) , 6.87 7.44 (5H, m, C_fiH_sO), 7.77 (1H, d, J 10.8 Hz, CONH) ppm.

Príklad 2 (2R,3R)-1-( ľ-Metyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-2'-enyl) -2-/ (5'metyl-izoxazol-3'-yl) aminosulf onyl/-3-fenoxiacetamido-4-oxoazetidin

Metylester (5R, 6R)-6-fenoxiacetamidopenicilanátsulfoxidu (1.9 g, 5 mmol) sa nechá zreagovať s n-chlórsukcínimidom ako v príklade 1, a potom sa namiesto s benzylamínom zmieša s 3-amino5-metylizoxazolom (2.06 g, 21 nunol). Po zmiešaní a spracovaní reakčnej zmesi sa izoluje epimérna zmes (2R, 3R)-l-(ľ-metyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-2'-enyl )-2- / (5'-metyl-izoxazol-3'-yl) aminosulfinyl/-3-fenoxiacetamido-4-oxo-azetidínu. Po odparení roztoku toluénu kryštalizuje epimér, ktorý má teplotu topenia: 185-190 ’C.

^XH NMR (CDC1₃) d: 1.99 /3H, s, Me/, 2.15 /3H, s, Me-izoxazol/, 3.85 /3H, 3, OME/, 4.43 /2H, šs, OCH₂/, 5.05 /1H, s, NCHCO/, 5.09 a 5.27 /2H, šs, =CH₂/, 5.37 /1H, d, J 4.5 Hz, C₂H/, 5.79 /1H, s, CH-izoxazol/, 5.84 /1H, dd, J 4.5 a 9.5 Hz, C₃H/, 6.957.34 /5H, m, C₆H₅O/, 7.70 /1H, d, J 9.5 Hz, CONH/, 8.29 /1H, s, SNH/ ppm.

Elementárna analýza pre C₂₁H₂₃O_gN₄S:

vypočítané 52.93 % C, 5.08 % H, 11.76 % N, 6.73 % S stanovené 52.42 % C, 5.82 % H, 12.02 % N, 6.34 % S.

Odsané kryštály sa rozpustia v metylénchloride a kyseline mravčej a prevedie sa oxidácia peroxidom vodíka ako v príklade 1, pričom sa získa penovitý produkt:

R_f 0.20 /CH₂C1₂ : MeOH = 20 : 1/.

IR /KBr/: 3400-3000m, 1795vs, 1750s, 1690m, 1620m, 1605m, 15351494s, 1465m, 1440m, 1245s, 1165s cm¹, ^ΧΗ NMR /CDC1₃/ ô: 1.91 (3H, s, Me/, 2.18 /3H, s, Me-izoxazol/, 3.79 /3H, s, OMe/, 4.44 /2H, šs, OCH₂/, 4.90 /1H, s, NCHCO/, 5.00 a 5.17 /2H, 2šs, =CH₂/, 5.46 /1H, d, J 5.0 Hz, C₂H/, 6.01 /1H dd J 5.0 a 10.3 Hz, C₃H/, 6.827.41 /5H, m, C_eH_sO/, 7.75 /1H, d, J 10.3 Hz, CONH/ ppm.

Príklad 3 (2R, 3R) — 1— ( ľ-Metylkarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl)-2-/ (5'-metylizoxazol-3'-yl)aminosulfonyl/-3-fenoxacetamido-4-oxo-azetidin

Sulfinamid vyrobený podlá príkladu 2 (teplota topenia 185 až 190 ’C) sa rozpustí v metylénchloride a mieša sa s trietylamínom 2 hodiny pri teplote miestnosti. Po spracovaní reakčnej zmesi pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu sa získa (2R, 3R) 1- ( ľ-metyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl)-2-/(5'metyl-izoxazol-3'-yl) -aminosulfinyl/-3-fenoxiacetamido-4-oxoazetidin s výťažkom 80 %.

¹H NMR /CDC1₃/ ô: 2.06 a 2.19 /6H, 2s, CMe₂/, 2.25 /3H, s, Meizoxazol/, 3.76 /3H, s, OMe/, 4.31 a 4.40 /2H, ABq, J 15.0 Hz, OCH₂/, 5.34 /1H, d, J 5.0 Hz, C₂H/, 5.80 (1H, s, CH-izoxazol/, 5.60 /1H, dd, J 5.0 a 8.8 Hz, C₃H/, 6.84-7.32 /5H, m, C₆H₅O=, 7.92 /1H, d, J 8.8 Hz, CONH/, 8.43 /1H, s, SNH/ ppm, ktorý sa potom oxiduje peroxidom vodíka, ako je uvedené v príklade 1. Získa sa penovitý produkt s výťažkom 85 %.

R_f 0.24 /CH₂C1₂ : MeOH = 20 : 1/,

IR /KBr/ 1790s, 1735m, 1700s, 1620m, 1540-1495s, 1465m, 1440m, 1380m, 1230s, 1165s cm¹, ¹ H NMR /CDC1₃7 <5: 2.09 a 2.22 /6H, 2s, CMe₂/, 2.26 /3H, s, Meizoxazol/, 3.71 /3H, s, OMe/, 4.46 a 4.57 /2H, ABq, J 15.0 Hz, OCH₂/, 4.57 /1H, s, SNH/, 5.54 /1H, d, J

5.2 Hz, C₂H/, 6.07 (1H, s, CH-izoxazol/, 6.06 /1H, dd, J 5.2 a 10.4 Hz, C₃H/, 6.95-7.37 /5H, m, C₆H₅O/, 7.76 /1H, d, J 10.4 Hz, CONH/, ppm.

Príklad 4 (2R, 3R) -1- ( ľ-p-Nitrobenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-2'-enyl) -2/ ( 5'-metyl-izoxazol-3'-yl)aminosulfonyl/-3-ftalimido-4-oxoazetidin (5R,6R) 6-ftalimidopenicilanát-sulfoxid-p-nitro-benzylester (1.5 g, 3 mmol) sa vloží do reakcie s n-chlórsukcinimidom (0.4 g, 3 mmol), ako v príklade 1, potom sa zmieša s 3-amino-5-metylizoxazolom /1.18 g, 12 mmol/ a reakčná zmes sa mieša pri teplote 10 ’C. Toluénový roztok sa zleje, premyje vodou, suší, filtruje a odparí sa vo vákuu. Pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu s rozpúšťadlovým systémom metylénchlorid : etylacetát (4:1) sa získa 0.88 g (2R,3R)-1-(ľ-p-nitrobenzyloxikarbonyl-2'-metylprop-2'-enyl )-2-/ (5'-metyl-izoxazol-3'-yl)aminosulfinyl/-3-ftalimido-4-oxo-azetidinu. ^XH NMR /CDC1₃/ ô: 1.90 /3H, s, Me/, 2.27 /3H, s, Me-izoxazol/, 4.76 /1H, šs, NCHCO/, 4.92 a 5.06 /2H, 2šs, =CH₂/, 5.25 /2H, šs, OCH₂/, 5.67 (1H, d, J 5.4 Hz, C₂H/, 6.09 /1H, d, J 5.4 Hz, C₃H/, 7.20 /1H, šs, CH-ozoxazol/, 7.52 a

8.20 /4H, 2d, J 9.04 Hz, C_gH₄NO₂/, 7.71-7.95 /4H, m, ftalimido/ a 8.0 /1H, šs, SNH/ ppm. Reakcia s peroxidom vodíka (12 ml 30 % vodného roztoku) v metylénchloride (15 ml) a kyselinou mravčou (2 ml), ako je uvedené v príklade 1, poskytne 0.63 g sulfonamidu:

R_f 0.58 /CH₂C1₂ : MeOH =9 : 1/,

IR /KBr/ 1805s, 1790s, 1735vs, 1615m, 1525m, 1475m, 1390s, 1350s, 1270w, H70w, lllOw, 720 cm^-1, ¹ H NMR /CDC1₃/ Ô: 2.02 /3H, s, Me/, 2.22 /3H, s, Meizoxazol/, 4.98 /1H, s, NCHCO/, 5.09-5.35 /4H, m, =CH₂, OCH₂/, 5.57 /1H, d, J 4.5 Hz, C₂H/, 5.76 /1H, d, J 4.5 Hz, C₃H/, 5.97 (1H, s, CH-izoxazol/, 7.51 a 8.15 /4H, 2d, J 8.4 Hz, C₆H₄NO₂/, 7.69-8.05 /4H, m, ftalimido/ ppm.

Príklad 5 (2R,3R) 2-Benzylaminosulfonyl-3-fenylacetoamido-4-oxo-azetidin (5R,6R) 6-fenylacetamidopenicilanát-sulfoxid-p-nitro-benzylester (2.10 g, 4.3 mmol) sa nechá zreagovať s chlórsukcínimidom (0.72 g, 5.4 mmol) ako je popísané v príklade 1 a potom sa reakciou s benzylamínom (1.5 m) vyrobí epimérna zmes (2R,3R) 1—( ľ-p-nitrobenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl) -2-benzylamino-sulfinyl-3-fenylacetamido-4-oxo-azetidinu (1.78 g, 69.4

%), (epimér v prebytku ^XH NMR /DMSO-d_g/ ô: 2.11 a 2.25 /6H, 2s, CMe₂/, 3.53 /2H, s, CH₂CO/, 3.81-4.36 /3H, m, SNHCH₂/, 4.78 /1H, d, J 5.40 Hz, C₂H/, 5.24 /2H, šs, OCH₂/, 5.70 (1H, d, J 5.4 a 9.0 Hz, C₃H/, 6.65 /1H, d, J 9.0 Hz, CONH/, 7.07-7.35 /10H, m, 2C₆H₅/, 7.44 a 8.17 /4H, 2d, J 9.0 Hz, C_gH₄NO₂/, ppm). Produkt sa rozpustí v etylacetáte (25 ml) a 80 % kyseline octovej (25 ml) a počas 1 hodiny sa prikvapká vodný 4 % roztok manganistanu draselného (50 ml) pri teplote 0 °C. Prikvapká sa 30 % roztok peroxidu vodíka až do vymiznutia manganistanového zafarbenia. Organický extrakt sa oddelí, premyje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, suší sa (síran sodný) a odparí sa vo vákuu. Pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu elúciou systémom metylénchlorid : etylacetát (4:1) sa oddelí 0.3 g (23.5 %) sulfonamidu, ktorý má teplotu topenia 135 až 137 °C.

R_f 0.92 /n-BuOH : HOAc : H₂O = 4 : 1 : 1/

IR /KBr/ 3360m, 3290m, 1770vs, 1655s, 1515m, 1320s, 1135s, 35fc -i cm , ¹ H NMR /DMSO-d_g/ Ô: 3.56 /2H, šs, CH₂CO/, 4.15-4.20 /2H, m, NCH₂/, 4.85 /1H, d, J 4.7 Hz, C₂H/, 5.57 /1H, dd, J 4.7 a 9.5 Hz, C₃H/, 7.25 a 7.38 /10H, šs, 2C_gH_s/, 7.87-7.93 /1H, m, SNH/, 8.49 /1H, d, J 9.5 Hz, CONH/,

9.24 /1H, šs, NjH/ ppm.

Elementárna analýza pre C₁₈H₁₉N₃O₄S:

vypočítané 57.89 % C, 5.13 % H, 11.25 % N, 8.59 % S stanovené 57.70 % C, 5.90 % H, 11.74 % N, 8.47 % S.

Príklad 6 (2R,3R) 1-(ľ-Karbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl)-2-/(5'-mety1izoxazol-3'-yl)amino-sulfonyl/-3-fenylacetamido-4-oxo-azetidin (5R,6R) 6-fenylacetamidopenicilanát-sulfoxid-p-nitro-benzylester (3.0 g, 6.2 mmol) sa nechá zreagovať s n-chlórsukcínimidom (1.0 g, 7.5 mmol) ako v príklade 1, potom sa zmieša s 3amino-5-metyl-izoxazolom (2.4 g, 25 mmol) a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri 5 °C. Roztok toluénu sa zleje, premyje sa vodou, suší a odparí vo vákuu. Získa sa 1.43 g (2R,3R) l-(ľ-pnitr obenzy 1-oxikarbony 1-2' -metyl-prop-2' -eny 1)-2-/(5' -mety1-izoxazol-3'-yl)-amino-sulfinyl/-3-fenylacet-amido-4-oxo-azetidinu (teplota topenia 157 až 160 °C), *H NMR /CDC1₃/ Ô: 1.93 /3H, s, Me/, 3.61 /2H, s, CH₂CO/, 4.94 /1H, šs, NCHCO/, 5.07 a 5.19 /2H, 2šs, =CH₂/, 5.13 /1H, d, J 4.8 Hz, C₂H/, 5.28 /2H, šs, OCH₂/, 5.57 /1H, šs, CH-izoxazol/, 5.77 /1H, dd, J 4.8 a 9.0 Hz, C₃H/, 7.22 /5H, šs, C₆H₅/, 7.44 /1H, d, J 9.0 Hz, CONH/, 7.49 a 8.21 /4H, 2d J 8.8 Hz, C₆H₄NO₂/ ppm, ktorý sa miešaním v trietylamíne a metylénchloride prevedie na (2R,3R) 1-(ľ-p-nitrobenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl) -2-/ (5'-metyl-izoxazol-3'-yl) amino-sulfinyl/-3-fenylacetamido-4-oxo-azetidin ^XH NMR /CDC1₃/ d: 2.18 a 2.22 /6H, 2s, CMe₂/, 2.34 /3H, s, Meizoxazol/, 3.61 /2H, s, CH₂CO/, 5.11 /1H, d, J 4.9 Hz, C₂H/,

5.25 /2H, s, OCH₂/, 5.64 (1H, dd, J 5.0 Hz a 8.4 Hz, C₃H/, 5.63 /1H, s, CH-izoxazol/, 7.24 /5H, s, C₆H₅/, 7.26 /1H, d, J 8.4 Hz, CONH/, 7.47 a 8.18 /4H, 2d, J 8.5 C₆H₄NO₂/ ppm. Získaný sulfinamid sa oxiduje peroxidom vodíka, ako je uvedené v príklade 1. na (2R,3R) I-(ľ-p-nitrobenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl)2- (5'-metyl-izoxazol-3'-yl)aminosulfonyl-3-fenylacetamido-4-oxoazetidin.

R_f 0.57 (CH₂C1₂ : MeOH »8:1,

IR /KBr/ 3680-2500m, 1785s, 1730m, 1665s, 1615m, 1520s, 1350s, 1215m, 1160m cm^-1, ^XH NMR /CDC1₃/ ó: 1.99 a 2.15 /6H, 2s, CMe₂/, 2.28 /3H, s, Me-izoxazol/, 3.59 /2H, s, CH₂CO/, 5.19 /2H, s, OCH₂/, 5.44 /1H, d, J 5.3 Hz, C₂H/, 5.81 /1H, s, CH-izoxazol/, 5.84 /1H, dd, J 5.3 a 9.9 Hz, C₃H/, 6.84 /1H, d, J 9.9 Hz, CONH/, 7.28 /5H, s, C₆H₅/, 7.45 a 8.17 /4H, 2d, J 8.9 Hz, C_gH₄NO₂/ ppm. Získaný sulfonamid (0.35 g, 0.6 nunol) sa potom rozpustí v metanole (25 ml) a hydrogenuje sa 2 hodiny pod tlakom

2.4 barrov s 10 % paladiom na uhlí (50 mg). Reakčná zmes sa filtruje na lúh a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (20 mlj a vode (20 ml) a nastaví sa na hodnotu pH

8.5 pridaním hydrogénuhličitanu sodného. Vodný extrakt sa oddelí, vytrepe sa s čerstvým metylénchloridom, pridá sa nový podiel metylénchloridu (15 ml) a hodnota pH sa upraví na 2.2 pri10 daním kyseliny chlorovodíkovej. Organický extrakt sa oddelí, vysuší (síran sodný), odfiltruje a odparí sa vo vákuu. Získa sa 0.14 g (52.4 %) produktu.

R_f 0.48 (CH₂C1₂ : MeOH = 3 ; 2),

IR /KBr/ 3660-2300šm, 2910m, 1790s, 1680šs, 1620s, 1465m, 1270m, 1165m, 930w cm¹ ^ΧΗ NMR /CDC1₃/ ô: 1.93 a 2.07 /6H, 2s, CMe₂/, 2.35 /3H, s, Meizoxazol/, 3.67 /2H s, CH₂CO/, 5.68 /1H, d, J 5.2 Hz, C₂H/, 6.0 /1H, dd, J 5.2 a 9.3 Hz, C₃H/, 6.12 /1H, s, CH-izoxazol/, 6.63 /1H, d, J 9.3 Hz, CONH/, 7.27-7.31 /5H, m, C₃H₅/ ppm.

Príklad 7 (2R, 3R)1- ( ľ-m-Metylbenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-2'-enyl) -2/ (5'-metyl-izoxazol-3'-yl)aminosulfonyl/-3-/ (3'-o-chlórfenyl-5'metyl-izoxazol-4'-yl)karboxamido/-4-oxo-azetidin (5R, 6R) 6- (3'-o-chlórfenyl-5'-metyl-izoxazol-4'-yl)karboxamido-penicilanát-sulfoxid-m-metylbenzylester (2.0 g, 3.6 mmol) sa nechá zreagovať s n-chlórsukc£nimidom ako v príklade 1, a potom sa pridá 3-amino-5-metyl-izoxazol (1.1 g, 11 mmol) a reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri izbovej teplote. Zmes sa odfiltruje, matečný lúh sa extrahuje vodou (3x60 ml), suší (síran sodný), filtruje a odparí sa vo vákuu. Získa sa epimérna zmes (1.92 g) (5R,6R) 1-(l'-m-metyl-benzyloxikarbonyl-2'-metylprop-2'-enyl) -2-/5'-metyl-izoxazol-3'-yl )aminosulfonyl/-3-/ (3'-ochlórfenyl-5'-metyl-izoxazol-4'-yl)karboxamido/-4-oxo-azetidínu (R_f 0.40 a 0.26 v metylénchlorideíetylacetáte (4:1)). Produkt sa rozpustí v metylénchloride a prevedie sa oxidácia peroxidom vodíka ako v príklade 1. Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu a eluuje zmesou rozpúšťadiel metylénchlorid : etylacetát. Získa sa 0.62 g (44 %) sulfonamidu.

R_f 0.55 /CH₂C1₂ : MEOH = 10 : 1/

IR /KBr/ 3405w, 1795vs, 1745s, 1680vs, 1620s, 1520s, 1465s,

1385m, 1340m, 1265m, 1160m 770m cm¹, ¹H NMR /CDC1₃/ <5: 1.79 /3H, s, Me/, 2.31 /3H, s, fenyl-Me/, 2.35 a 2.72 /6H, 2s, 2Me-izoxazol/, 4.85 /1H, s, NCHCO/, 4.90 a 5.10 /2H, 2s, =CH₂/, 5.08 a 5.13 /2H, ABq, J 12.0 Hz, OCH₂/, 5.44 /1H, d, J 5.0 Hz, C₂H/, 5.95 /1H, dd, J 5.0 a 9.6 Hz, C₃H/ 6.04 /1H, s, CH-izoxazol/, 6.37 /1H, d, J 9.6 Hz, CONH/, 7.01-7.26 a 7.41-7.55 /8H, 2m, 2C₆H₄/ ppm.

Príklad 8 (2R) 1- ( ľ-Benzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-1'-eny 1) -2-benzy1amino-sulfonyl-3,3-dibróm-4-oxo-azetidin (5R) 6,6-dibrómpenicilinát-sulfoxid-benzylester (7.0 g, 15 mmol) sa nechá zreagovať s n-chlórsukcínimidom ako v príklade 1 a potom nasleduje reakcia s benzylamínom (4 ml, 37.5 mmol). Reakčná zmes sa odsaje, metečný lúh sa premyje vodou, suší (síran sodný), filtruje a odparí sa vo vákuu. Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu pomocou elúcie rozpúšťadlami metylénchlorid : etylacetát (6 : 1), a získa sa 3.08 g (36 %) (2R) 1- ( ľ-benzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-eny 1)-2-benzylamino-sulfinyl-3,3-dibróm-4-oxo-azetidinu /^XH NMR (CDC1₃) d: 1.84 a 2.26 /6H, 2s, CMe₂/, 3.68-4.40 /3H, s, SNHCH₂/, 5.07 a 5.24 /2H, ABq, J 12 Hz, OCH₂/, 5.09 (1H, a, C₂H/, 7.10-7.30 (10H, m, 1C₆H₅/ ppm/, ktorý sa v chloroforme extrahuje kyselinou m-chlór-perbenzoovou (1.2 g, 6 mmol). Reakčná zmes sa mieša 20 minút pri -10 °C, a potom 1 hodinu pri izbovej teplote. Zmieša sa s IM roztokom hydrogénuhličitanu sodného (36 ml, 6 mmol), organická vrstva sa oddelí, premyje sa vodou, suší (síran sodný), filtruje a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride a prenesie sa na stĺpec silikagélu, elúciou sa získa 2.1 g (59 %) bieleho kryštalického produktu, ktorý má teplotu topenia 120 až 122 ’C:

R_f 0.88 /CH₂C1₂ í EtOAc =4:1/

IR /KBr/ 3250vs, 1780vs, 1730vs, 1640vs, 1444vs, 1370Š, 1255s,

1200a, 1165vs, 1055vs, 755vs, 770vs cm¹, ^XH NMR /CDC1₃/ <5: 2.09 a 2.28 /6H, 2s, CMe₂/, 4.09 /2H, d, J 5.8

Hz, NCH₂fenyl/, 4.63 /1H, t, J 5.8 Hz, SNH/, 5.08 a

5.34 /2H, ABq, J 11.7 Hz, OCH₂/, 5.32 /1H, s, C₂H/, 7.29-7.35 /10H, m, 2C₂H₅/, ppm.

Príklad 9 (2R) l-( ľ-Benzyloxikarbonyl-2'-mety l-prop-l'-enyl )-2-/ (5'-metylizoxazol-3'-yl) amino-sulfonyl/-3,3-dibróm-4-oxo-azetidin a/ (5R) 6,6-Dibrómpenicilanát-sulfoxid-benzylester (7.0 g, 15 mmol) sa nechá zreagovať s n-chlórsukcínimidom ako je uvedené v príklade 1, potom sa zmieša s 3-amino-5-metylizoxazolom (4.47 g, 45 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 20 ’C počas 3 hodín. Zrazenina sa odsaje, suší, rozpustí v metylénchloride (30 ml) a mieša sa trietylamínom (1.5 ml) 1 hodinu pri teplote 20 ’C. Reakčná zmes sa premyje 0.1 N kyselinou chlorovodíkovou (hodnota pH 1-2) a vodou, organický extrakt sa suší (síran sodný), filtruje a odparí vo vákuu. Zvyšok tvorí 1.85 g (2R) l-(ľbenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl) -2-/(5'-metyl-izoxazol3'-yl)amino-sulfinyl/-3,3-dibróm-4-oxo-azetidin (teplota topenia 58 až 60 ’C, R_f 0.51 /CH₂C1₂ : EtOAc = 4 : 1/, ^XH NMR /CDC1₃/ ô: 1.88 a 2.13 /6H, 2s, CMe₂ /, 2.31 /3H, s, Me-izoxazol/, 5.13 /2H, s, OCH₂/, 5.56 /1H, s, C₂H/, 5.67 /1H, s, CH-izoxazol/,

7.35 /5H, s, C₆H₅/ a 8.32 /1H, s, SNH/ ppm/, ktorý sa oxiduje mchlórperbenzoovou kyselinou ako je popísané v príklade 8. Surový produkt sa chromatografuje na stĺpci silikagélu elúciou zmesou rozpúšťadiel metylénchlorid : etylacetát (4 : 1) a získa sa biely kryštalický produkt (52.6 %), teplota topenia 168 až 170 ’C:

R_f 0.25 /CH₂C1₂/ : EtOAc = 4:1/

IR /KBr/ 3160m, 1780vs, 1765vs, 1625s, 1500s, 1395vs, 1385s, 1220s, 1175vs cm^-1, ^XH NMR /CDC1₃/ <5: 2.06 a 2.15 /6H, 2s, CMe₂/, 2.37 /3H, s, Meizoxazol/, 5.05 /2H, s, OCHj/, 5.70 /1H, s, C₂H/, 6.07 /1Η, s, CH-izoxazol/, 7.31 /5H, s, 2C₆H₅/, ppm.

b/ Hore uvedeným spôsobom vyrobený sulfinamid (/0.85 g, 1.5 mmol) sa rozpustí v metylénchloride (5 ml) a kyseline mravčej (5 ml) a oxiduje sa peroxidom vodíka (0.56 ml) v priebehu 1 hodiny pri teplote varu. Ochladená reakčná zmes sa zmieša s vodou, organická vrstva sa oddelí, vytrepe sa s 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, suší (síran sodný), filtruje a odparí. Získa sa produkt, ktorý je identický s produktom podlá spôsobu a/.

Príklad 10 ( 2R ) 1- ( ľ-Karboxyl-2'-metyl-prop- ľ-enyl) -2-benzylaminosulfonyl-3,3-dibróm-4-oxo-azetidin

Ľadom ochladená suspenzia chloridu hlinitého (0.4 g, 3 mmol) v metylénchloride (15 ml) sa v prúde dusíka zmieša s roztokom (2R) 1-( ľ-benzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl)-2benzylamino-sulfonyl-3,3-dibróm-4-oxo-azetidinu (0.59 g, lmmol) a anizolora (0.65 g, 6 mmol) v metylénchloride (15 ml) a 30 minút sa mieša pri izbovej teplote. Reakčný roztok sa zmieša s etylacetátom (15 ml) a 0.1 N kyselinou chlorovodíkovou (5 ml). Vrstvy sa oddelia a etylacetátová vrstva sa extrahuje 5 % roztokom hydrogénuhličitanu sodného (2 x 20 ml). Vrstva sa znova oddelí. Vodný extrakt sa upraví na hodnotu pH 1 pomocou 0.1 N kyseliny chlorovodíkovej, zmieša sa s čerstvým etylacetátom (20 ml) a chloridom sodným a dobre sa vytrepe. Etylacetátová vrstva sa oddelí, znovu sa premyje solným roztokom, potom sa suší a odparí sa vo vákuu. Získa sa produkt: 0.49 g (98 %), teplota topenia 47 až 50 ’C.

R_f 0.66 /EtOAc : MeOH/ =3:1/

IR /film/ 3300m, 2960-2930m, 1805vs, 1700s, 1625m, 1425m, 1350s, 1160s cm¹, *H NMR /DMSO-d₆/ Ô: 1.98 a 2.23 /6H, 2s, CMe₂/, 4.09 a 4.20 /2H, ABX, J 5.7, 6.0 a 15.2 Hz, CHjPh/, 5.51 /1H, s, C₂H/,

7.29-7.39 /5Η, m, C₆H₅/, 8.49 /1H, dd, J 5.7 a 6.0 Hz, NH/, 13.5 ZlH, b, COOH/, ppm.

Príklad 11 (2R) 1- (ľ-Karboxyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl) -2-benzylaminosulfonyl4-oxo-azetidin

Kyselina (2R) 1-(l'-benzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľenyl)-4-oxo-azetidin-2-sulfinová (3.23 g, 10 mmol) sa rozpustí v tionylchloride (20 ml) a roztok sa mieša 1 hodinu pri 25 °C. Prebytok tionylchloridu sa odparí pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok, rozpustí sa v metylénchloride (50 ml), roztok sa ochladí na 10 °C a za miešania sa zmieša s 5 % roztokom benzylamínu v metylénchloride až na hodnotu pH 7.0 a pri tejto teplote sa ďalej mieša 30 minút. Vylúčená sol hydrochloridu benzylamínu sa odsaje a premyje metylénchloridom. Matečný lúh sa zmieša s vodou (50 ml), zmes sa okyselí 10 % kyselinou chlorovodíkovou až na hodnotu pH 1.3 a vrstvy sa oddelia, organická vrstva sa znova premyje vodou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa dosucha. Získa sa zmes epimérnych (2R) 1-(ľ-benzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl) -2-benzylaminosulfiny1-4-oxoazetidínov (3.85 g, 93 %) s R_f hodnotami 0.64 a 0.72 /CH₂C1₂/ : EtOAc =2 : 1/, ktoré sa oddelia pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu. Substancia s R_f hodnotou 0.64: IR /CH₂C1₂/ : 3020vs, 2980 s, 1760vs, 1700m, 1415m, 1260vs, 1210s, 1070m, 900s cm¹, NMR /CDCl3/ Ó: 1.95 a 2.24 /6H, 2s, CMe2/, 3.11 /1H, dd, J 5.0 a 15.3 Hz, a C3H/, 3.39 /1H, 2d, J 2.6 a 15.3 Hz, E C3H/, 4.0-4.3 /3H, m, NHCH2/, 4.77 /1H, 2d, J 2.6 a 5.0 Hz, C2H/, 5.08 a 5.29 /2H, ABq, J 12.0 Hz, CH2fenyl/, 7.32 /10H, s, 2C6H5/ ppm. Substancia s Rf hodnotou 0.72: IR /CH2C12/ : 3025vs, 2980s, 1755vs, 1700m, 1420m, 1260vs, 1210s, 1075m, 900s cm^-1, ^ΧΗ NMR /CDC13/ Ô: 2.08 a 2.21 /6H, 2s, CMe₂/, 2.94 a 3.16 /2H, 2d, J

3.2 a 4.7 Hz, β C₃H a a C₃H/, 4.19 /3H, b, NHCH₂/, 4.77 /1H, dd, J 3.2 a 4.7 Hz, C₂H/, 5.06 a 5.28 /2H, ABq, J 12.3 Hz, CH₂fenyl/, 7.32 /10H, s, 2C₆H₅/ ppm. Sulfinamid (1.65 g, 4 mmol) sa podrobí rekcii s manganistanom draselným ako v príklade 5. Po krátkom zotrvaní farby manganistanu draselného je reakcia ukončená. Získa sa 1.32 g (77 %) (2R) 1-(ľ-benzyloxikarbonyl2'-metyl-prop-ľ-enyl) -2-benzylaminosulfonyl-4-oxo-azetidinu, ktorý sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pomocou elúcie zmesou rozpúšťadiel CH₂C1₂ í EtOAc =2:1.

R_f 0.62 (benzén : EtOAc = 2 : 1),teplota topenia: 92 až 94 °C, IR /KBr/ 3300vs, 1775vs, 1650vs, 1430m, 1350s, 1350s, 1335s,

1290vs, 1200m, 1150s, 1070w, cm¹, ^XH NMR /CDC1₃/ Ô: 2.05 a 2.23 /6H, 2s, CMe₂/, 3.16 /2H, d, J 3.8 Hz, a C₃H/, 4.08 /2H, d, J 5.9 Hz, NCH₂/, 4.50 /1H, t, J 5.9 Hz, NH/, 4.89 /1H, t, J 3.8 Hz, C₂H/, 5.09 a

5.18 /2H, ABq, J 12.0 Hz, CH₂-fenyl/, 7.25 a 7.34 /10H, 2s, 2C_eH_s/, ppm.

Získaný sulfonamid (0.4 g, 1.16 mmol) sa hydrogenuje ako je popísané v príklade 6 a rovnako tak sa aj spracuje, získa sa 0.36 g kyseliny:

R_f 0.88 /n-BuOH : HAc :H₂O =4:1:1/

IR /KBr/ 3260s, 1760vs, 1700s, 1430m, 1430m, 1330s, 1170s, 1070 cm¹, ^XH NMR /CDC1₃/ ó: 2.09 a 2.26 /6H, 2s, CMe₂/, 3.17 /2H, d, J 4.1 Hz, C₃H/, 4.26 /2H, s, NCH₂/, 4.98 /1H, t, J 4.1 Hz, C₂H/, 7.30 /5H, s, C₆H₅/, ppm.

Príklad 12 (2R) 2-Benzylaminosulfonyl-4-oxo-azetidin a/ Kyselina (2R) l-(ľ-Metyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl)-4oxo-azetidin-2-sulfinová (5.0 g, 20 mmol) sa rozpustí v tionylchloride (20 ml) a spracuje sa ako je popísané v príklade 11. Získa sa zmes (5.4 g, 80.4 %) epimérnych (2R) 1-(ľ-metyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl) -2-benzylaminosulfony1-4-oxo-azetidínov s hodnotami R_f 0.20 a 0.27 /CH₂C1₂ : EtOAc = 2 : 1/, ktoré sa rozdelia na stĺpci silikagélu. Substancia s hodnotou R_f 0.20:

IR /CHjClj/: 3200-3300m, 2930m, 1760vs, 1715s, 1220s, 1080s, cm¹, ^XH NMR /CDC1₃/ ô: 1.99 a 2.23 /6H, 2s, CMe₂/, 3.17 /1H, dd, J 5.0 a 15.2 Hz, a C₃H/, 3.46 /1H, dd, J 2.6 a 15.2 Hz, S C₃H/, 3.75 /3H, s,OCH₃/, 4.15-4.30 /lH,b, NH/, 4.23 /2H, s, CH₂fenyl/, 4.92 /1H, 2d, C₂H J 2.6 a 5.0 Hz/, 7.31 /5H, s, C_gH₅/ ppm.

Substancia s hodnotou R_f 0.27: IR /CH₂C1₂/: 3300m, 2950m, 1775vs, 1720s, 1360s, 1220s, 1080s cm'¹, ^XH NMR /CDC1₃/ Ô: 2.07 a 2.20 /6H, 2s, CMe₂/, 2.97 /1H, dd, J 3.1 a 15.5 Hz, β C₃H/, 3.25 /1H, dd, J 5.0 a 15.5 Hz, a C₃H/, 3.73 /3H, s, OCH₃/, 4.15-4.33 /1H, b, NH/, 4.26 /2H, s, CH₂fenyl/, 4.83 /1H, 2d, J 3.1 a 5.0 Hz, C₂H/, 7.32 /5H, s, C₆H₅/ ppm. Sulfinamid /3.36 g, 10 mmol/ sa spracuje ako v príklade 5 s manganistanom draselmým. Olejovitý produkt (2.5 g) sa zmieša s éterom (30 ml) a získaná gélovitá hmota sa mieša pri izbovej teplote 8 hodín. Vylúčený kryštalický produkt sa odsaje a premyje éterom.

Teplota topenia 111 až 130 ’C, R_f 0.10 /benzén : EtOAc = 3 : 1/, IR /KBr/ 3300vs, 1790vs, 1740vs, 1430s, 1330s, 1300s, 1120s,

1070s cm¹, ^XH NMR /CDC1₃/ Ô: 2.96 /3H, dd J 2.1 a 15.2 Hz, β C₃H/, 3.29 /1H, dd, J 4.7 a 15.2 Hz, a C₃H/, 4.23 /2H, d, J 5.9 Hz, NCH₂/, 4.71 /1H, dd, J 2.1 a 4.7 Hz, C₂H/, 7.33 /5H, s, C₆H₅/, 7.96 /1H, t, J 5.9 Hz, SNH/, 8.92 /1H, s, NjH/ ppm.

b/ (2R) 1-( ľ-Benzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl)-2-benzylaminosulfonyl-4-oxo-azetidin, vyrobený ako v príklade 11, sa podrobí reakcii s manganistanom draselným analogicky k spôsobu a/ a získa sa pritom identický produkt.

Príklad 13 (2R) l-( l'-Karboxyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl )-2-/ (5'-metyl-izoxazol3'-yl)aminosulfonyl/-4-oxo-azetidin

Kyselina (2R) 1-(ľ-benzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľenyl)-4-oxo-azetidin-2-sulfinová (3.23 g, 10 mmol) sa rozpustí v tionylchloride. Roztok sa mieša 1 hodinu pri 25 ^eC. Prebytok tionylchloridu sa odparí pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. Zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (50 ml), zmieša sa s 3amino-5-izoxazolom (2.94 g, 30 mmol) a 3 hodiny sa mieša pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa zmieša s vodou (50 ml) a hodnota pH sa upraví na 1.5 10 % kyselinou chlorovodíkovou. Vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa znova premyje vodou (50 ml). Organická vrstva sa znovu zmieša s vodou (50 ml) a hodnota pH sa upraví nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného na 8.0. Vrstvy sa oddelia, organická vrstva sa znova premyje vodou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa dosucha. Získa sa zmes (3.80 g, 92-.6.%) epimérnych (2R) l-(l'-benzyloxikarbonyl-2'-metylprop-ľ-enyl )-2-/ (5'-metyl-izoxazol-3'-yl) aminosulf inyl/-4-oxoazetidínov s R_f hodnotami 0.29 a 0.35 /CH₂C1₂ : EtOAc = 2 : 1/, ktoré sa delia pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu. Substancia s R_f hodnotou 0.29 : IR /CH₂C1₂/: 1780vs, 1720m,

1620s, 1465s, 1360s, 1290m, 1215s, HOs, 1080m cm^-1, *H NMR /CDC1₃/ d: 1.98 a 2.20 /6H, 2s, CMe₂/, 2.34 /3H, s, Meizoxazol/, 3.28 /1H, dd, J 4.7 a 15.5 Hz, a C₃H/, 3.54 /1H, dd, J 2.6 a 15.5 Hz, β C₃H/, 5.06 /1H, dd, J 2.6 a 4.7 Hz, C₂H/,

5.19 /2H, s, CH₂fenyl/, 5.82 /1H, s, CH-izoxazol/, 7.33 /5H, s, C₆H₅/, 8.40 Z1H, s, NH/ ppm;

Substancia s R_f hodnotou 0.35 : IR /CH₂C1₂/: 1780vs, 1725m,

1630s, 1470s, 1360s, 1290m, 1220s, HOOs cm¹, ^XH NMR /CDC1₃/ <5: 2.09 a 2.24 /6H, 2s, CMe₂/, 2.36 /3H, s, Meizoxazol/, 3.04 /1H, dd, J 2.9 a 15.5 Hz, β C₃H/, 3.30 /1H, dd, J 5.0 a 15.5 Hz, a C₃H/, 5.11 /1H, dd, J 2.9 a 5.0 Hz, C₂H/,

5.21 /2H, s, CH₂fenyl/, 5.80 /1H, s, CH-izoxazol/, 7.26 /5H, s/ ppm.

Roztok tvorený sulfinamidom (4.0 3 g, 10 mmol), kyselinou m-chlórperbenzoovou (4.30 g, 25 mmol) a etylacetátom (50 ml) sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote. Po ukončení reakcie sa prikvapká vodný roztok tiosulfátu sodného (15 mmol) a mieša sa ďalších 30 minút. Reakčná zmes sa upraví na hodnotu pH 8.5 5 % vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a oddelia sa vrstvy.

Vodný podiel sa nasýti chloridom sodným a extrahuje sa etylacetátom (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú solnou vodou (30 ml), sušia sa nad síranom sodným a odparia sa dosucha. Získa sa (3.5 g, 79 %) surového produktu vo forme sodnej soli. Rozpustením surového produktu vo vode a okyselením 10 % roztokom kyseliny chlorovodíkovej až na pH hodnotu 2.0 sa získa (2R) 1( ľ-benzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl) -2-/ (5'-metyl-izoxazol-3'-yl)amino-sulfonyl/-4-oxo-azetidin, teplota topenia 141 až 143 ’C (kryšt. z éteru), R_f 0.40 /CH₂C1₂ : EtOAc » 2 j 1/, IR /KBr/: 3200s, 1790vs, 1720vs, 1620s, 1465s, 1395s, 1300s, 1175s cm¹, ^XH NMR /CDCl₃/ d; 2.02 a 2.14 /6H, 2s, CMe₂/, 2.37 /3H, s, Me-izoxazol/, 3.32 /2H, d, J 3.5 Hz, a C₃H a β C₃H/, 5.10 /2H, s, CH₂fenyl/, 5.28 /1H, t, J 3.5 Hz C₂H/, 6.10 /1H, s, CH-izoxazol/, 7.25 /5H, s, C₆H₅/ ppm.

Elementárna anlýza pre C₁₉H₂₁N₃O_gS:

zistené: 54.21 % C, 5.34 % H, 9.96 % N, 8.23 % S vypočítané: 54.41 % C, 5.05 % H, 10.02 % N, 7.64 % S.

Získaný sulfonamid (419 mg, 1 mmol) sa hydrogenuje a spracuje tak, ako je uvedené v príklade 6. Získa sa 227 mg (69 %): R_f 0.91 /n-BuOH : HAc : H₂O = 4 : 1 : 1/

IR/KBr/: 3600-3000b, 3175s, 1795s, 1760s, 1680vs, 1620vs,1520m, 1470vs, 1400vs, 1310s, 1270m, 1180vs, 1080m, 1045m

-i cm , ^XH NMR /CDC1₃/ ó: 1.89 a 2.13 /6H, 2s, cMe₂/, 2.35 /3H, s, Meizoxazol/, 3.21 /1H, dd, J 1.8 a 15.3 Hz, β C₃H/, 3.55 /1H, dd, J 4.5 a 15.3 Hz, a C₃H/, 5.34 /1H, dd, J 1.8 a 4.5 Hz, C₂H/, 6.07 /1H, s, CH-izoxazol/, 11.32 /1H, šs, NH/, 13.05 /1H, š, COOH/ ppm.

Príklad 14 (2R) 1- (l'-Benzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl) -2-/ (3', 4'dimetyl-izoxazol-5'-yl) aminosulf onyl/-4-oxo-azetidin

Kyselina (2R) l-( ľ-benzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľenyl)-4-oxoazetidin-2-sulfinová (3.23 g, 10 mmol) sa rozpustí v tionylchloride (10ml). Roztok sa mieša 1 hodinu pri 25 ’C. Prebytočný tionylchlorid sa odparí pri zníženom tlaku na olejovitý zvyšok. Odparený zvyšok sa rozpustí v metylénchloride (50 ml), zmieša sa s 5-amino-3,4-dimetyl-izoxazolom (3.78 g, 30 mmol) a spracuje sa ako je uvedené v príklade 13. Získa sa zmes (3.20 g, 76.7 %) epimérnych (2R) 1-(l'-benzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-l'-enyl) -2-/ (3', 4'-dimetyl-izoxazol-5'-yl) amino-sulfinyl/-4-oxo-azetidínov s R_f hodnotami 0.31 a 0.38 /CH₂C1₂ : EtOAc = 2 : 1/, ktoré sa delia stĺpcovou chromatograf iou na silikagéli. Substancia s R_f hodnotou 0.31: IR /KBr/: 1790vs, 1730m, 1710s, 1650s, 1370m, 1300m, 1225vs, 1100m cm^-1, *H NMR /CDC1₃/ ó: 1.82, 1.97, 2.16, 2.20 /12H, 4s, 4Me/, 3.17 /1H, d, J 4.1 Hz, a C₃H/, 3.45 /1H, d, J 3.2 Hz, β C₃H/ 5.04 /1H, dd, J

3.2 a 4.1 Hz, C₂H/, 5.24 /2H, s, CH₂fenyl/, 7.35 /5H, s, C₆H₅/, 7.87 /1H, s, NH/ ppm;

Substancia s R_f hodnotou 0.38: IR /KBr/: 1785vs, 1730s, 1700s, 1650s, 1370m, 1300m, 1230s, HOOs cm^-1; ^XH NMR /CDC1₃/ <5: 1.81, 2.10, 2.17, 2.24 /12H, 4s, 4Me/, 3.09 /1H, d, J 2.9 Hz, β C₃H/, 3.34 /1H, d, J 5.0 Hz, a C₃H/ 5.05 /1H, dd, J 2.9 a 5.0 Hz, C₂H/, 5.20-5.30 /3H, m, CH₂fenyl a NH/, 7.35 /5H, s, C₆H₅/ ppm. Roztok tvorený sulfinamidom (4.17 g, 10 mmol), kyselinou metachlórbenzoovou (4.3 g, 25 mmol) a etylacetátom (50 ml) sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote a spracuje sa ako je popísané v príklade 13. Získa sa 3.2 g (70 %) produktu vo forme sodnej soli s teplotou topenia 160 ’C:

R_f 0.44 /EtOAc/

IR /CH₂/C1₂/: 1790vs, 1730m, 1365s, 1220s, 1170s, 1070m cm^-1, *H NMR /CDC1₃/ d: 1.90, 2.03, 2.21, 2.23 /12H, 4s, 4Me/, 3.29 /2H, d, J 4.0 Hz, a C₃H a β C₃H/, 5.17 /1H, t, J 4.0 Hz, C₂H/, 5.24 /2H, s, CH₂fenyl/, 7.35 /5H, s, C₆H₅/ ppm.

Príklad 15 (2R) 1-( ľ-Benzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-l'-enyl )-2-/(2'-fenylpyrazol-3'-yl)aminosulfonyl/-4-oxo-azetidin

Kyselina (2R) 1-(ľ -benzyloxikarbonyl-2 '-metyl-prop-l'enyl )-4-oxo-azetidin-2-sulfinová (10 mmol) sa rozpustí v tionylchloride (3.23 g, 10 ml) a spracuje sa ako je popísané v príklade 13, pričom sa namiesto 3-amino-5-metyl-izoxazolu pridáva 2fenyl-3-amino-pyrazol (4.77 g, 30 mmol). Získa sa zmes (4.04 g, 86 %) epimérnych (2R) l-(ľ-benzyloxikarboxyl-2'-metyl-prop-ľenyl )-2-/ (2'-fenyl-pyrazol-3'-yl)aminosulfinyl/-4-oxo-azetidínov s R_f hodnotami 0.44 a 0.50 /CH₂C1₂ : EtOAc = 2 : 1/, ktoré sa delia pomocou chromatografíe na stĺpci silikagélu. Substancia s R_f hodnotou 0.44: IR /KBr/: 1780vs, 1720s, 1600m, 1500s,

1455m, 1360m, 1290m, 1215vs, 1080m cm^-1, *H NMR /CDC1₃/ Ô: 1.93 a 2.16 /6H, 2s, CMe₂/, 2.96 /1H, dd, J 4.9 a 15.3 Hz, a C₃H/, 3.07 /1H, dd, J 2.5 a 15.3 Hz, β C₃H/, 4.79 /1H, dd, J 2.5 a 4.9 Hz, C₂H/, 5.14 /2H, s, CH₂fenyl/, 6.22 a 7.57 /2H, 2d, J 1.9 Hz, =CH-CH=/, 7.26-7.45 /10H, m, 2C₆H₅/ ppm;

Substancia s R_f hodnotou 0.50: IR /KBr/: 1780vs, 1720vs, 1670m, 1500s, 1455m, 1385m, 1360m, 1290m, 1220s, HOOs, 1070m cm¹;

NMR /CDC1₃/ d: 2.01 a 2.13 /6H, 2s, CMe₂/, 2.80 /1H, dd, J 2.30 a 15.5 Hz, β C₃H/, 2.92 /1H, dd, J 5.3 a 15.5 Hz, a C₃H/, 4.80 /2H, š, C₂H/, 5.09 a 5.18 /2H, ABq, J 12.4 Hz, CH₂fenyl/, 6.21 a 7.58 /2H, 2d, J 1.6 Hz =CH-CH=/, 7.20-7.40 /10H, m, 2C₆H₅/ ppm. Roztok, ktorý sa skladá zo sulfonamidu (4.64 g, 10 mmol), kyseliny m-chlórbenzoovej (4.3 g, 25 mmol) a etylacetátu (50 ml) sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote a spracuje sa ako je popísané v príklade 13. Získa sa 3.4 g (67 %) produktu vo forme sodnej soli:

R_f 0.47 /EtOAc/

IR /CH₂/C1₂/: 3340w, 1785s, 1725m, 1700m, 1500s, 1390sm, 1360s, 1290m, 1215s, 1170s, 1075m cm¹, ^XH NMR /CDC1₃/ ô: 1.96 a 2.16 /6H, 2s, CMe₂/, 2.88 /1H, dd, J 5.2 a 15.5 Hz, a C₃H/, 3.00 /1H, dd, J 2.3 a 15.5 Hz, β

C₃H/, 4.92 /1H, dd, J 2.3 a 5.2 Hz, C₂H/, 5.07 a 5.18 /2H, ABq, J 12.1 Hz, CH₂fenyl/, 6.20 a 7.56 /2H, 2d, J 1.7 Hz, =CH-CH=/, 7.20-7.40 /10H, m, 2C_eH_s/ ppm.

Príklad 16 (2R, 3R)1- ( l'-m-Metylbenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-l'-enyl) -2/ (5'-metyl-izoxazol-3'-yl) aminosulf onyl/-3-/ (3'-o-chlórfenyl-5'metyl-izoxazol-4'-yl)karboxamido/-4-oxoazetidin

Epimérna zmes sulfinamidu (2.24 g), ktorý bol vyrobený podía spôsobu popísaného v príklade 7, sa rozpustí v metylénchloride (10 ml) a mieša sa 2 hodiny pri izbovej teplote s trietylamínom (0.48 ml). Extrahuje sa 0.1 N kyselinou chlorovodíkovou (5 ml) a potom vodou (10 ml) a organický extrakt sa suší (síran sodný) a odfiltruje a odparí sa vo vákuu. Získa sa 2.23 g (99.5 %) surového produktu, z ktorého sa pomocou chromatografie na stĺpci silikagélu a elúciou rozpúšťadlami CH₂C1₂ : EtOAc získa (2R,3R) 1- (ľ-m-metylbenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľenyl) -2- / (5' -metyl-izoxazol-3' -yl) aminosulfinyl/-3-/ (3' -o-chlórfenyl-5'-metyl-izoxazol-4'-yl)karboxamido/-4-oxo-azetidin. R_f0.21 /CH₂C1₂ : EtOAc = 4 : 1/, teplota topenia 94 až 96 °C, ¹H NMR /CDC1₃/ ô: 1.95 a 2.22 /6H, 2s, CMe₂/, 2.33 a 2.35 /6H, 2s, 2Me-izoxazol/, 2.77 /3H, s, Me-fenyl/, 4.96 /1H, d, J 4.5 Hz, C₂H/, 5.13 /2H, šs, OCH₂/, 5.61 /1H, dd, J 4.5 a 8.5 Hz, C₃H/, 5.72 /1H, s, CH-izoxazol/, 6.69 /1H, d, J 8.5 Hz, CONH/, 7.047.55 /8H, m, 2C_gH₄/ ppm, ktorý sa potom oxiduje peroxidom vodíka ako je popísané v príklade 1. Získa sa sulfonamid s výťažkom 85.8 %.

R_f 0.55 /CH₂C1₂ : MeOH - 10 : 1/

IR /film/: 3410w, 3160vw, 3070vw, 1795vs, 1735w, 1685šs, 1620s, 1640m, 1580šs, 1420w, 1300m, 1270m, 1220m, 1170m, 1120m, 1060m, 770m, 740m cm'¹, ^XH NMR /CDClj/ Ô: 1.84 a 2.11 /6H, 2s, CMe₂/, 2.26 a 2.33 /6H, 2s, 2Me-izoxazol/, 2.72 /3H, s, Me-fenyl/, 5.01 /2H, šs, OCHj/, 5.36 /1H, d, J 5.0 Hz, C₂H/, 5.71-5.92 /2H, m, C₃ H a CH-izoxazol/, 6.41 /1H, d, J 10 Hz, CONH/, 7.01-7.62 /8H, m, 2C_gH₅/ ppm.

Príklad 17 (2R, 3R) 1- (1' -Karboxyl-2' -metyl-prop-ľ -enyl) -2-/ (5' -metylizoxazol-3'-yl)aminosulfonyl/-3-ftalimido-4-oxo-azetidin

A/ Podía príkladu 4 získaný (2R,3R) l-(ľ-p-nitrobenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-2'-enyl )-2-/ (5'-metylizoxazol-3'-yl) aminosulf inyl/-3-ftalimido-4-oxo-azetidin sa rozpustí v metylénchloride a mieša s trietylamínom, pričom sa získa (2R,3R) l-(l'-pnitrobenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl)-2-/(5'-mety 1-izoxazol-3'-yl) aminosulf inyl/-3-ftalimido-4-oxo-azetidin ¹H NMR /CDClj/ ô: 2.14 /6H, šs, CMe₂/, 2.31 /3H, s, Me-izoxazol/, 5.08 a 5.23 /2H, ABq, J 13.5 Hz, OCH₂/, 5.58 /1H, d, J 5.4 Hz, C₂H/, 5.71 /1H, šs, CH-izoxazol/, 6.0 /1H, d, J 5.4 Hz, C₃H/, 7.45 a 8.16 /4H, 2d, J 9.0 Hz, C₆H₅NO₂/, 7.70 - 7.94 /4H, m, ftalimido/ ppm, ktorý sa oxidáciou s peroxidom vodíka, ako je uvedené v príklade 1, prevedie na (2R,3R) 1-(l'-p-nitrobenzyloxikarbonyl2'-metyl-prop-1'-enyl) -2-/ (5'-metyl-izoxazol-3'-yl) aminosulfonyl/-3-ftalimido-4-oxo-azetidin.

R_f 0.60 /CH₂C1₂ : MeOH = 9 : 1/, IR /KBr/: 1790 šs, 1730vs, 1615m, 1520m, 1465m, 1385s, 1350m, 1290w cm^-1; *H NMR /CDC1₃/ ô: 2.12 a 2.26 /6H, 2s, CMe₂/, 2.32 /3H, s, Me-izoxazol/, 5.21 /2H, šs, OCH₂/, 5.73 /1H, d, J 5.4 Hz, C₂H/, 5.83 /1H, d, J 5.4 Hz, C₃H/, 6.05 /1H, šs, CH-izoxazol/, 7.50 a 8.18 /4H, 2d, J 9.0 Hz, C_gH_sNO₂/, 7.60 - 7.96 /4H, m, ftalimido/ ppm. Sulfonamid (840 mg, 1.38 mmol) sa rozpustí v metanole (25 ml), hydrogenuje a spracuje ako je popísané v príklade 6. Miešaním organického extraktu pri izbovej teplote sa vylúči kyselina (490 mg, 75 %) s teplotou topenia 160 až 165 ’C:

IR /KBr/: 3515m, 3200m, 1795s, 1780s, 1735vs, 1685m, 1625m,

1525w, 1475m, 1415m, 1390vs, 1310w, 1180m cm¹, ¹H NMR /CDC1₃/ ó: 2.17 /6H, s, CMe₂/, 2.27 /3H, s, Me-izoxazol/, 3.31 /2H, šs, SNH, COOH, HOH/, 5.68 /1H, d, J 4.9 Hz,

C₂H/, 5.82 /1H, d, J 4.9 Hz, C₃H/, 5.89 /1H, s, CHizoxazol/, 7.92 /4H, s, ftalimido/ ppm.

b/ Podlá príkladu 4 vyrobený sulfonamid (0.63 g ) sa rozpustí v metylénchloride (10 ml) a mieša sa s trietylamínom (0.1 g ) pri 10 °C počas 5 hodín. Chromatografiou na stĺpci silikagélu sa získa z odpareného zvyšku 0.57 g sulfonamidu, ktorý je identický s látkou popísanou ad a/ a ktorý dáva po kydrogenolýze kyselinu.

Príklad 18 (2R, 3R) l-( ľ-Nitrobenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl )-2/ (5'-metyl-izoxazol-3'-yl )aminosulfonyl/-3-amino-4-oxo-azetidin

Sulffonamid vyrobený podlá príkladu 17 sa podrobí reakcii so sírnikom sodným, potom s dicyklohexylkarbodiimidom a nakoniec s metylhydrazínom, ako je popísané v Croat.Chem.Acta 49 (1977) 779. Získa sa penovitý produkt, ktorý vykazuje ninhydrín-pozitívnu reakciu:

R_f 0.48 /CH₂C1₂ : MeOH = 9 : 1/,

IR /KBr/: 1785s, 1735m, 1710m, 1620m, 1525s, 1465w, 1400w,

1150s, 1300w, 1275w, 1220m, 1165m cm¹, ^XH NMR /CDC1₃/ d: 2.13 a 2.25 /6H, 2s, CMe₂/, 2.39 /3H, s, Meizoxazol/, 4.66 /1H, d, J 5.2 Hz, C₂H/, 5.21 /1H, d, J 5.2 Hz, C₃H/, 5.22 a 5.29 /2H, ABq, J 12.8 Hz, OCH₂/, 6.12 /1H, s, CH-izoxazol/, 7.49 a 8.22 /4H, 2d, J 8.5 Hz, C₆H₄NO₂/ ppm.

Príklad 19 (2R, 3R) 1 - (1' -Karbony 1-2' -mety 1-prop-1' -eny 1) -2-metylaminosulfonyl-3-o-metyl-aminokarbonylfenylkarboxamido-4-oxo-azetidin (5R,6R)6-Ftalimidopenicilanát-sulfoxid-p-nitrobenzylester (1.5 g, 3 mmol) sa podrobí reakcii s n-chlórsukcínimidom (0.4 g, 3 mmol) ako je uvedené v príklade 1 , potom sa reakčný roztok ochladí na 5 °C a zmieša sa s metylamínom (1 ml) v toluéne (4 ml). Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri 5 ’C a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa suspenduje v metylénchloride (15 ml), nerozpustný podiel sa odsaje, a matečný lúh sa odparí vo vákuu. Získa sa epimérna zmes (2R,3R) l-(l'-p-nitrobenzyloxikarbonyl-2'-metylprop-l'-enyl)-2-metylaminosulfinyl-3-o-metylaminokarbonylfenylkarboxamido-4-oxo-azetidinu. IR (film): 3250šm, 3065w, 2950w, 1780s, 1730sh, 1715vs, 1650m, 1605w, 1525s, 1350s, 1295m, 1220m, 1185s, 1060m, 855w, 820w, 740m cm¹, ktorý sa oxiduje peroxidom vodíka ako je uvedené v príklade 1. Získa sa 1.23 g (2R,3R) 1(l'-p-nitrobenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl)-2-metylaminosulf onyl-3-o-metylaminokarbonylf enylkarboxamido-4-oxoazetidinu.

R_f 0.81 /CH₂C1₂ : MeOH = 9:1/,

NMR /CDC1₃/ Ô: 2.15 a 2.31 /6H, 2s, CMe₂/, 2.86 /3H, d, J 4.5

Hz, CONMe/, 2.98 /3H, d, J 4.9 Hz, SO₂NMe/, 5.16 /1H, d, J 4.9 Hz, C₂H/, 5.31 a 5.38 /2H, ABq, J 13.2 Hz, OCH₂/, 5.94 /1H, dd, J 4.9 a 10.4 Hz, C₃H/, 6.38 /1H, m, SO₂NH/, 6.97 /1H, d, J 10.4 Hz, CONH/, 7.18 /1H, q, J 4.9 Hz, CONH/, 7.44-7.52 /4H, m, OCC₆H₄CO/, 7.54 a 8.24 /4H, 2d, J 8.7 Hz, C₆H₄NO₂/ ppm, ktorý po hydrolýze, ako je popísané v príklade 17, poskytne kyselinu (0.68 g) s teplotou topenia 142 ’C (rozklad).

IR /KBr/: 3410m, 3370m, 3170m, 2960m, 1785vs, 1720s, 1680s,

1615s, 1600w, 1560w, 1515m, 1440w, 1415w, 1375w,

1330s, 1315s, 1285s, 1210s, 1185w, 1155w, 1080m,

735m, 700m cm¹, ^XH NMR /DNSO-d₆/ : 2.01 a 2.19 /6H, 2s, CMe₂/, 2.64 /3H, d, J 4.5 Hz, CONMe/, 2.75 /3H, d, J 4.7 Hz, SO₂NMe/, 5.24 /1H, d, J 5.0 Hz, C₂H/, 5.65 /1H, dd, J 5.0 a 8.7 Hz, C₃H/, 7.17 /1H, q, J 4.7 Hz, SO₂NH/, 7.48 a 7.56 /4H, m, C₆H₄/, 8.38 /1H, q, J 4.5 Hz, CONH/, 9.07 /1H, d, J 8.7 Hz, CONH/ ppm.

Príklad 20 (2R,3R) l-( ľ-Karbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl)-2-benzylaminosulfonyl-3-fenyl-acetamido-4-oxo-azetidin (5R,6R) 6-Fenylacetamidopenicilanát-sulfoxid-p-nitrobenzylester (3.0 g, 6.2 mmol) sa podrobí reakcii s n-chlórsukc£nimidom (1.0 g, 7.5 mmol) ako je uvedené v príklade 1, potom sa zmieša s benzylamínom (1.3 ml, 12.4 mmol) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 5 ’C. Toluénový roztok sa zleje, premyje sa vodou, suší a odparí sa vo vákuu. Pridaním etylacetátu sa získa (2R,3R) 1- ( ľ-nitrobenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-2’-enyl) -2-benzylamino-sulfinyl-3-fenyl-acetamido-4-oxo-azetidin, ktorý sa odsaje (1.82 g). ^XH NMR /CDC1₃/ <5: 1.91 /3H, s, Me/, 3.48 /2H, s,

CH₂CO/, 3.95-4.32 /3H, m, SNHCH₂/, 4.80-5.14 /4H, m, NCHCO=CH₂, C₂H/, 5.26 /2H, šs, OCH₂/, 5.87 /1H, dd, J 5.0 a 9.8 Hz, C₃H/, 6.52 /1H, d, J 9.8 Hz, CONH/, 7.12-7.37 /10H, m, 1C₆H₅/, 7.47 a

8.22 /4H, 2d, J 8.8 Hz, C₆H₄NO₂/ ppm, izoméru je sa trietylamínom v metylénchloride na (2R,3R) 1-(ľ-nitrobenzyloxikarbonyl-2'metyl-prop-ľ-enyl)-2-benzylamino-sulfinyl-3-fenylacetamido-4oxo-azetidin (1.66 g) a oxiduje sa peroxidom vodíka ako je popísané v príklade 1 . Získa sa (2R,3R) 1-(ľ-nitrobenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl) -2-benzylaminosulfonyl-3-fenylacetamido-4-oxo-azetidin (1.57 g):

R_f 0.60 /CH₂C1₂ : EtOAc = 4 : 1/, ^XH NMR /CDC1₃/ Ô; 2.06 a 2.24 /6H, 2s, CMe₂/, 3.59-3.98 /5H, m, CH₂CO, SNHCH₂/, 4.67 /1H, d, J 5.0 Hz, C₂H/, 5.21 /2H, šs, OCH₂/, 5.73 /1H, dd, J 5.0 a 10.3 Hz, C₃H/, 6.68 /1H, d, J 10.3 Hz, CONH/, 7.00-7.36 /10H, m, 2C₂H_S/, 7.42 a 8.19 /4H, 2d, J 8.8 Hz, C₆H₄NO₂/ ppm, ktorý sa nakoniec hydrogenuje ako je popísané v príklade 6 . Izoluje sa 0.91 g produktu.

R_f 0.38 /CH₂C1₂ : MeOH = 4 : 1/,

IR /film/ : 3500-2300šm, 1785s, 1740-1600šs, 1525m, 1340s,

1270m, 1210m, 1160s, 1070m, 740m, 705s cm¹, ^XH NMR /CDC1₃/ Ô: 2.07 a 2.25 /6H, 2s, CMe₂/, 3.56 a 3.64 /2H, ABq, J 14.8 Hz, CH₂CO/, 3.98-4.02 /3H, m, SNHCH₂/,

4.94 /1Η, d, J 5.2 Hz, C₂H/, 5.84 /1H, dd, J 5.2 a 10.3 Hz, C₃H/, 6.77 /1H, d, J 10.3 Hz, CONH/, 7.117.37 /10H, m, 2C₆H₅/ ppm.

Príklad 21 (2R, 3R) 1 - (1'-Karboxyl-2 ’-metyl-prop-1' -enyl) -2-metylaminosulfonyl-3-f enylacetamido-4-oxo-azetidin (5R,6R) 6-Fenylacetamidopenicilanát-sulfoxid-p-nitrobenzylester (3.0 g, 6.2 mmol) sa podrobí reakcii s n-chlórsukcínimidom (1.0 g, 7.5 mmol) ako je uvedené v príklade 1, potom sa zmieša s metylamínom (1 ml) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 5 ’C. Zrazenina sa odsaje, matečný lúh sa premyje vodou, suší a odparí sa vo vákuu. Chromatografiou na stĺpci silikagélu sa získa (2R,3R) 1-(l'p-nitrobenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľenyl) -2-metylamino-sulf inyl-3-fenylacetamido-4-oxo-azetidin (1.63 g), ^ΧΗ NMR /CDC1₃/ d: 2.12 a 2.26 /6H, 2s, CMe₂/, 2.47 /3H, d, J 5.4 Hz, NMe/, 3.63 /2H, ABq, J 14.9 Hz, CH₂CO/, 4.68 /1H, d, J 5.0 Hz, C₂H/, 5.28 /2H, s, OCH₂/, 5.80 /1H, dd, J 5.0 a 9.9 Hz, C₃H/,

7.19 /1H, d, J 9.9 Hz, CONH/, 7.26-7.38 /5H, m, C₆H₅/, 7.50 a 8.24 /4H, 2d, J 8.7 Hz, C₆H₄NO₂/ ppm, ktorý sa potom oxiduje peroxidom vodíka ako je popísané v príklade 1 . Získa sa (2R,3R) 1- ( ľp-nitrobenzy loxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl) -2-metylamino-sulfonyl-3-fenyl-acetamido-4-oxo-azetidin (0.98 g).

IR /KBr/ : 3460-3140ŠW, 1785s, 1730m, 1700-1675šm, 1610w, 1525s, 1350s, 1220m, 1155m, 1070m, 850w, cm¹; ^ΧΗ NMR /CDC1₃/ <5: 2.09 a

2.26 /6H, 2s, CMe₂/, 2.46 /3H, d, J 5.0 Hz, NMe/, 3.17 /1H, q, J 5.0 Hz, SNH/, 3.55 a 3.69 /2H, ABq, J 14.5 Hz, CH₂CO/, 4.97 /1H, d, J 5.0 Hz, C₂H/, 5.27 a 5.33 /2H, ABq, J 13.2 Hz, OCH₂/, 5.80 /1H, dd, J 5.2 a 10.3 Hz, C₃H/, 6.58 /1H, d, J 10.3 Hz, CONH/, 7.32-7.51 /5H, m, C₆H₅/, 7.50 a 8.23 /4H, 2d, J 8.7 Hz, C₆ H₄NO₂/ ppm. Získaný sulfonamid sa hydrogenuje ako je uvedené v príklade 6 a izoluje sa hydrogenolýzou vzniknutá kyselina (0.43 g).

IR /KBr/ : 3660-2440šm, 1785s, 1740-1620šm, 1335m, 1160m, 1075w, 740w, 705w, cm^-1, *H NMR /CDC1₃/ <5: 2.07 a 2.25 /6H, 2s, CMe₂/, 2.53 /3H, d, J 4.5 Hz, NMe/, 3.63 /2H, ABq, J 15.1 Hz, CH₂CO/, 4.16 /1H, m, SNH/, 5.24 /1H, d, J 5.2 Hz, C₂H/, 5.88 /1H, dd, J

5.2 a 10.3 Hz, C₃H/, 6.84 /1H, d, J 10.3 Hz, CONH/, 7.26-7.40 /5H, m, C_gH₅/ ppm.

Príklad 22 ( 2R, 3R) 1- ( ľ-Karboxyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl )-2-/ (5'-mety 1izoxazol-3-yl) aminosulf onyl/-3-fenyloxiacetamido-4-oxo-azetidin (5R, 6R) 6-Fenoxiacetamidopenicilanát-sulfoxid-p-nitrobenzylester (5.0 g, 10 mmol) sa podrobí reakcii s n-chlórsukcínimidom (1.7 g, 13 mmol) ako je uvedené v príklade 1, potom sa zmieša s 3-amino-5-metyl-izoxazolom (4.1 g, 40 mmol) a reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri 0 ’C. Toluénový roztok sa zleje, premyje vodou, suší a odparí sa vo vákuu. Získa sa epimérna zmes (5.0 g, 83.6 %), ktorá sa skladá z (2R,3R) 1-(ľ-p-nitrobenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-2'-enyl) -2-/ (5'-metyl-izoxazol-3'yl) aminosulfinyl/-3-fenoxiacetamido-4-oxo-azetidínov (prevládajúci epimér s teplotou topenia 196 až 198 ’C).

IR /KBr/ : 3310w, 1775s, 1755m, 1665m, 1625m, 1520s, 1350s, 1240m, 1170m, HOOs, 915w, 855w, 755w cm¹; ^XH NMR /CDCl₃/ ó: 2.02 /3H, s, Me/, 2.25 /3H, s, Me-izoxazol/, 4.45 a 4.54 /2H, ABq, J 15.1 Hz, OCH₂CO/, 5.07 /1H, šs, NCHCO/, 5.07 a 5.19 /2H, šs, =CH₂/ , 5.39 /1H, d, J 5.1 Hz, C₂H/, 5.35 /2H, šs, OCH₂/, 5.76 /1H, šs, CH-izoxazol/, 5.85 /1H, d, J 5.0 a 9.0 Hz, C₃H/, 6.91-7.36 /5H, m, C₆H₅/, 7.49 /1H, d, CONH/, 7.49 a 8.21 /4H, 2d, J 8.8 Hz, C_eH₄NO₂/ ppm.

Získaná epimérna zmes sa oxiduje peroxidom vodíka ako je uvedené v príklade 1 a podrobí sa izomerácii s trietylamínom v metylénchloride, čím sa získa (3.5 g, 68.2 %) (2R,3R) l-(ľ-pnitrobenzyloxikarbonyl-2'-metyl-prop-ľ-enyl) -2- (5'-metyl-izo28 xazol-3'-yl)aminosulfonyl-3-fenoxiacetamido-4-oxo-azetidin. R_f0.67 /CH₂C1₂ : MeOH = 9:1/, IR /KBr/ : 3410-2700m, 1795s, 1735m, 1700s, 1620m, 1525s, 1500m, 1465m, 1355s, 1300m, 1220s, 1165m, 1065-1110m cm^-1; ^XH NMR /CDC1₃/ d: 2.11 a 2.20 /6H, 2s, CMe₂/, 2.24 /3H, s, Me-izoxazol/, 4.35 a 4.50 /2H, ABq, J 15.1 Hz, OCH₂CO/, 5.26 /2H, s, OCH₂/, 5.59 /1H, d, J 5.2 Hz, C₂H/, 6.00 /1H, s, CH-izoxazol/, 6.03 /1H, dd, J 5.2 a 10.5 Hz, C₃H/, 6.90-7.35 /5H, s, OC_fiH₅/, 7.52 a 8.22 /4H, 2d, J 8.8 Hz, C₆H₄NO₂/ ppm.

Získaný sulfonamid (0.56 g, 0.91 mmol) sa potom podrobí hydrogenolýze ako je popísané v príklade 6 a izoluje sa 0.23 (52.5 %) produktu:

R_f hodnota 0.35 /CH₂C1₂ : MeOH = 1.5 : 1.0/,

IR /KBr/ : 3600-2400šm, 1795s, 1700ŠS, 1620m, 1500-1550s, 1235s, 1170s, 1065-1090m, 940m cm^-1, ^XH NMR /CDC1₃/ ô: 2.05 a 2.19 /6H, 2s, CMe₂/, 2.27 /3H, s, Meizoxazol/, 4.50 a 4.59 /2H, ABq, J 15.0 Hz, OCH₂CO/, 5.78 /1H, d, J 4.8 Hz, C₂H/, 6.09 /1H, dd, J 4.8 a

10.5 Hz, C₃H/, 6.23 /1H, s, CH-izoxazol/, 6.91-7.40 /5H, m, OC₆H₅/, 7.78 /1H, d, J 10.5 Hz, CONH/ ppm.

PATENTSERVIS BRATISLAVA Špltálska 2 811 08 Bratislava RNDr. Elena Dolanská.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Amidy 4-oxo-azetidin-2-sulfdnových kyselín a ich soli všeobecného vzorca I

R /1/ kde substituenty majú nasledovný význam:

R¹ znamená vodík, halogén,

R² znamená vodík, halogén, NH₂, fenyl-CH₂CONH, fenylOCH₂CONH, ftalimido, o~MeNHCOC_eH₄CONH, izoxazolylkarbonylamino,

R³ znamená vodík, Me₂C=C-COOMe, H₂C=C(Me)-CH-COOMe, Me₂C=CCOOCH₂fenyl, H₂C=C(Me)-CH-COOCH₂C₆H₄NO₂__p., Me₂C=CCOOCH₂C₆H₄NO₂__p., Me₂C=C-COOCH₂C₆H₄Me-m, H₂C=C (Me)-CHCOOCH₂C₆H₄Me-m, Me₂C=C-COOH,

R⁴ znamená vodík alebo sodík a

R⁵ znamená vodík, alkyl, benzyl alebo heterocyklus, napr.

izoxazol, pyrazol.
2. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená vodík, halogén,³ znamená Me2C=C-COOCH2-fenyl, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená fenyl-CH2.
3. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená vodík, R³ znamená Me2C=C-COOCH2-fenyl, R⁴ znamená sodík a R⁵znamená fenyl-CH2.

1 2
4. Amid podía nároku 1, kde R znamená vodík, R znamená vodík, R³ znamená vodík, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená fenyl-CH₂.
5. Amid podlá nároku 1, kde R¹ znamená bróm, R² znamená vodík, R³ znamená Me2C=C-COOCH2fenyl, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená fenyl-CH2.
6. Amid podlá nároku 1, kde R znamena vodík, R znamená bróm, R³ znamená Me2C=C-COOCH2fenyl, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená fenyl-CH2.
7. Amid podlá nároku 1, kde R¹ znamená bróm, R² znamená bróm, R³ znamená Me2C=C-COOCH2fenyl, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená fenyl-CH2.
8. Amid podlá nároku 1, kde R¹ znamená bróm, R² znamená bróm,

3 4 5

R znamená Me₂C=C-COOCH₂fenyl, R znamená sodík a R znamená fenyl-CH₂.

1 2
9. Amid podlá nároku 1, kde R znamená vodík, R znamená vodík, R³ znamená Me₂C=C-COOCH₂fenyl, R⁴ znamená vodík a R⁵znamená 5-metyl-izoxazol-3-yl.
10. Amid podlá nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená vodík, R³ znamená Me₂C=C-COOCH₂fenyl, R⁴ znamená sodík a R⁵znamená 5-metyl-izoxazol-3-yl.
11. Amid podlá nároku 1, kde R znamená bróm, R znamená bróm, R³ znamená Me₂C=C-COOCH₂fenyl, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená 5metyl-izoxazol-3-yl.
12. Amid podlá nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená vodík, R³ znamená Me₂C=C-COOCH₂fenyl, R⁴ znamená vodík a R⁵znamená 3,4-dimetyl-izoxazol-5-yl.
13. Amid podlá nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená vodík, R³ znamená Me₂C=C-COOCH₂fenyl, R⁴ znamená sodík a R^Sznamená 3,4-dimetyl-izoxazol-5-yl.
14. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená vodík, R³ znamená Me₂C=C-COOCH₂fenyl, R⁴ znamená vodík a R⁵znamená 2-fenyl-pyrazol-3-yl.
15. Amid podía nároku 1, kde R znamená vodík, R znamená vodík, R³ znamená Me₂C=C-COOCH₂fenyl, R⁴ znamená sodík a R⁵znamená 2-fenyl-pyrazol-3-yl.

16. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, 2 R znamená fenyl-OCH₂CONH, R³ znamená Me₂C=C-COMe, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená fenyl-CH₂. 17. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená

fenyl-OCHjCONH, R³ znamená H₂C=C/Me/CH-COOMe, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená 5-metyl-izoxazol-3-yl.
18. Amid podía nároku 1, kde R znamená vodík, R znamená fenyl-OCH₂CONH, R³ znamená Me₂C=C-COOMe, R⁴ znamená vodík a R⁵znamená 5-metyl-izoxazol-3-yl.
19. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená ftalimido, R³ znamená H₂C=C/Me/-CH-COOCH₂C₆H₄NO₂__p, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená 5-metyl-izoxazol-3-yl.
20. Amid podía nároku 1, kde R znamena vodík, R znamena ftalimido, R³ znamená Me₂C=C-COOCH₂C_ťH₄NO₂__p, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená 5-metyl-izoxazol-3-yl.
21. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená fenyl-CH2CONH, R³ znamená vodík, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená fenyl-CH2.
22. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená fenyl-CH2CONH, R³ znamená Me2C=C-COOCH₂C₆N₄NO_2p, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená 5-metyl-izoxazol-3-yl.

1 2
23. Amid podía nároku 1, kde R znamená vodík, R znamená fenyl-CH₂CONH, R³ znamená Me₂C=C-COOH, R⁴ znamená vodík a R⁵znamená 5-metyl-izoxazol-3-yl.
24. Amid podía nároku 1, kde R znamená vodík, R znamená vodík, R³ znamená Me2C=C-COOH, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená fenyl-CH2.
25. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená 3-ochlórfenyl-5-metyl-izoxazol-4-yl, R³ znamená H₂C=C/Me/-CHCOOCH₂C₆H₄Me-m, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená 5-metyl-izoxazol-3yi.

1 2
26. Amid podía nároku 1, kde R znamená vodík, R znamená 3-ochlórfenyl-5-metyl-izoxazol-4-yl, R³ znamená Me₂C=C-COOCH₂C_gH₄Mem, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená 5-metyl-izoxazol-3-yl.
27. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená ftalimido, R³ znamená Me₂C=C-COOH, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená 5-metyl-izoxazol-3-yl.
28. Amid podía nároku 1, kde R znamená vodík, R znamená amino, R³ znamená Me₂C=C-COOCH₂C₆H₄NO₂__p, R⁴ znamená vodík a R⁵znamená 5-metyl-izoxazol-3-yl.
29. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená oMeNHCOC6H4CONH, R³ znamená Me2C=C-COOCH₂C₆H₄NO₂__p, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená metyl.
30. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená oMeNHCOC6H4CONH, R³ znamená H2C=C/Me/-CH-COOCH₂C₆H₄NO₂__p, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená metyl.
31. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená oMeNHCOC6H4CONH, R³ znamená Me2C=C-COOH, R⁴ znamená vodík a R⁵znamená metyl.
32. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená fenyl-CH2CONH, R³ znamená Me2C=C-COOH, R⁴ znamená vodík a R⁵znamená fenyl-CH₂.
33. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená fenyl-CH2CONH, R³ znamená Me2C=C-COOCH₂C₆H₄NO₂__p, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená fenyl-CH₂.
34. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená fenyl-CH2CONH, R³ znamená Me2C=C-COOCH₂C₆H₄NO_2p, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená metyl.
35. Amid podía nároku 1, kde R znamená vodík, R znamená fenyl-CH₂CONH, R³ znamená Me₂C=C-COOH, R⁴ znamená vodík a R⁵znamená metyl.
36. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená vodík, R³ znamená Me₂C=C-COOH, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená 5metyl-izoxazol-3-yl.
37. Amid podía nároku 1, kde R znamená bróm, R znamená bróm, R³ znamená Me2C=C-COOH, R⁴ znamená vodík a R⁵ znamená fenyl-CH2.
38. Amid podía nároku 1, kde R¹ znamená vodík, R² znamená fenyl-OCH2CONH, R³ znamená Me2C=C-COOH, R⁴ znamená vodík a R⁵znamená 5-metyl-izoxazol-3-yl.
39. Spôsob výroby amidov 4-oxo-azetidin-2-sulfónových kyselín a ich solí všeobecného vzorca I, kde substituenzy majú význam uvedený v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa amid 4-oxo-azetidin-2-sulfinovej kyseliny všeobecného vzorca II

R^{1 R}

2 * SO-N _Z R

J I í?/11/ kde substituenty majú nasledovný význam;

R¹ znamená vodík alebo halogén

R² znamená vodík, halogén, fenyl-CH₂CONH, fenyl-OCH₂CONH, ftaliraido, o-MeNHCOC₆H₄CONH, izoxazolylkarbonylamino,

R³ znamená Me₂C=C-COOMe, H₂C=C(Me)-CH-COOMe, Me₂C=CCOOCH₂fenyl, H₂C=C (Me)-CH-COOCH₂C₆H₄NO₂__p-, Me₂C=CCOOCH₂C₆H₄NO₂__p., Me₂C=C-ČOOCH₂C₆H₄Me-m, H₂C=C(Me)CHCOOCH₂C₆H₄Me-m,

R⁴ znamená vodík a

R⁵ znamená vodík, alkyl, benzyl alebo heterocyklus, napr. izoxazol, pyrazol, prostriedkami, ktoré sú v organickej chémii známe na oxidáciu, ako napríklad peroxid vodíka, kyselina peroctová, kyselina m-chlórbenzoová a manganistan draselný, v kyslom alebo neutrálnom, vodnom alebo vodno-organickom médiu a pri teplote 0 až 100 ’C, oxiduje a potom sa odštiepia chrániace skupiny a spracovanie reakčnej zmesi a izolácia produktu sa prevádza obvyklým spôsobom.
40. Použitie amidu podía nároku 1 ako medziproduktu pre syntézu beta-laktámových analógov, hlavne bicyklických systémov.
41. Použitie amidu podía nároku 1 ako účinnej látky pre výrobu prípravkov pre antimikrobiálnu terapiu.