BG99296A - 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфонова киселина и техните соли, метод за производството им и тяхнотоприложение - Google Patents
4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфонова киселина и техните соли, метод за производството им и тяхнотоприложение Download PDFInfo
- Publication number
- BG99296A BG99296A BG99296A BG9929694A BG99296A BG 99296 A BG99296 A BG 99296A BG 99296 A BG99296 A BG 99296A BG 9929694 A BG9929694 A BG 9929694A BG 99296 A BG99296 A BG 99296A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- hydrogen
- phenyl
- compound according
- cooch
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
- C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до съединения с обща формула в която остатъците имат следните значения: R1 водород, халоген; R2 водород, халоген, NH2, фенил-СН2СОNH, фенил-ОСН2СОNH,фталмидо, о-МеNHCOC6H4CONH, изоксазолилкарбониламино; R3 е водород, Me2C=C-COOMe, H2C=C(Me)-CH-COOMe, Me2C=C-COOCH2фенил, Н2С=С(Ме)-СН-СООСН2С6Н4NO2-p, Ме2С=С-СООСН2С6Н4NO2-p, Ме2С=С-СООСН2С6Н4Ме-m, Н2С=С(Ме)-СНСООСН2С6Н4Ме-m, Ме2С=С-СООН; R4 водородили натрий и R5 водород, алкил, бензил или някой хетероцикъл, например изоксазол, пиразол и други, и до техните соли. Изобретението се отнася и до метод за получаването и приложението им като междинни съединения при синтеза на -лактамови аналози или като активни материали за производството на препарати за антибактериална терапия.
Description
Настоящето изобретение се отнася до нови 4-оксо-ацетидин-2-амиди на ' сулфонова киселина и техните соли, метод за производството им и тяхното приложение при производството на лекарствени средства.
ч
Предшествувани) състояние на техниката
В литературата се срещат описания на някои 4-оксо-ацетидин-сулфонови 20 киселини и най-познати са 4-оксо-ацетидин-1-сулфонови киселини [1J; тук се числи и бета-лактамантибиотикът Азтреонам [2].
Известни са и няколко, получавани чрез разграждане на бициклични молекули [3], или чрез оксидация на съответните 4-оксо-ацетидин-2-сулфатни деривати [4] съдържащи 4-оксо-ацетидин-2-сулфонови киселини.
Известни са също така няколко деривата на 4-оксо-ацетидин-сулфонови киселини, като напр. кисели хлориди [5], -естери [6] и -тиоестери [7].
Според собствената информация на фирмата заявителка за състоянието на техниката, 4-оксо-ацетидин-2-амидите на сулфонови киселини и техните соли не са познати.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящето изобретение са нови 4-оксо-ацетидин-амиди на сулфонови киселини и техните соли с обща формула
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296
R4 /
в която остатъците имат следните значения:
R1 водород, халоген
R2 водород, халоген, NH2, фенил-CH2CONH, фенилОСН2СО1\1Н, фталимидо о15 MeNHCOC6H4CONH, изоксазолилкарбониламино;
R3 водород, Ме2С=С-СООМе, Н2С=С(Ме)-СН-СООМе, Ме2С=С-СООСН-2фенил, H2C=C(Me)-CH-C0OCH2C6H4NO2_p, Me2C-C~COOH2C6H4NO2.p, Ме2ОС> COOCH2C6H4Me-m, H2C=C(Me)-CHCO-OCH2C6H4Me-m, Ме2С=С-СООН ,
R4 водород или натрий и
R5 водород, алкил, бензил или някой хетероцикъл, напр. изоксазол, пиразол и др.
Друг предмет на настоящето изобретение е един метод за получаването на новите 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфонови киселини с обща формула I, при който посочените остатъци имат горното значение, посредством оксидиране на амиди на 4-оксо-ацетидин-2- амиди на сулфинова киселина с обща формула II
^>SO-N
R4 /
N \ , RJ
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296 в която остатъците имат следните значения:
R1 водород или халоген;
R2 водород, халоген, фенилСН2СОМН, фенилОСН2СОМН, фталимидо, оMeNHCOC6H4CONH, изоксазолилкарбониламино;
R3 Ме2С=С-СООМе, Н2С=С(Ме)-СН-СООМе, Ме2С=С-СООСН2фенил, H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2.p, Me2C=C-COOCH2C6H4NO2.p, Me2C=C-COOCH2CH4Me-m ;
R4 водород и
R5 водород, алкил, бензил или някой хетероцикъл, напр. изоксазол, пиразол и т.н..
Оксидацията се извършва с обикновени за органичната химия средства за оксидация, като напр. водороден пероксид, перацетоцетна киселина, тхлорпербензоена киселина и калиев перманганат, в кисел или неутрален, воден или водно-органичен медиум и при температура отО до 100 °C. Всички реакции се извършват при обикновени реакционни условия и молни съотношения и посредством стандартни начини за изолиране. В зависимост от вида на оксидационното средство, молните съотношения и температурата на реакцията се получават различни деривати на амиди на 4-оксо-ацетидин-2-сулфонова киселина, както това е показано в отделните примери за изпълнение. В зависимост от начина на обработка и изолиране, амидите на 4-оксо-ацетидин-2-сулфонова киселина се получават във форма на свободни амиди или на техни неорганични соли. Амино- и карбокси- защитни групи се отделят по обикновените познати методи.
Сулфонамидите с обща формула II се получават чрез реакция на сулфинилхлориди с амини, както е описано в [8]. Сулфинилхлоридите се получават in situ, като се изхожда от пеницилинсулфоксиди, както е описано в [9] или от сулфонова киселина, както е описано в [10]. Един друг предмет на настоящето изобретение е употребата на новите съединения съгласно изобретението, като междинни съединения за получаването на различни беталактамови аналози, псспециално на нови бициклични системи .
Един по-нататъшен предмет на настоящето изобретение е употребата на съединенията съгласно изобретението при получаването на препарати с антимикробиално действие.
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
(2R , 3R) 1-(1'-мстилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2бензиламиносулфонил-З-феноксиацетамидо-4-оксо-ацетидин
Разтвор от (5R, 6R) 6-феноксиацетамидопенициланат-сулфоксидметилестер (1,9 д, 5 ммола) в безводен толуол (215 ml) се смесва с калциев оксид (1,65 д, 28,4 ммола) и N-хлорсукцинимид (0,85 д, 6,4 ммола) и реакционната смес се разбърква 1,5 часа в азотен поток и при температура на кипене. Съдържанието се охлажда до 0 °C, смесва се с бензиламин (2,26 д, 21 ммола) и се разбърква още 2 часа. Реакционната смес се филтрира, маточният разтвор се промива с вода (2 х 90 ml), изсушава се (Na2SO4), филтрира се и се вакуумира. Остатъкът се елюира в силикагелова колона с метиленхлорид : смес от разтворителни средства (20 : 1). Получената смес (1,8 д, 74,4%) отепимерен (2R, 3R) 1-(1'- метилоксикарбонил 2 метил-проп-1'-енил)-2-бензил-аминосулфинил-3-феноксиацетоамидо-4-ксоацетидин [изомер в излишък 1Н NMR (CDCIg) δ: 2,13 и 2,26 (6Н, 2s, СМе2), 3,75 (ЗН, s, ОМе), 4,13-4,50 (5Н, m, CH2N, СН2О, SNH), 4,95 (1Н, d, J 5,0 Hz, С2Н),5,87 (1Н, dd, J 5,0 10,0 Hz, С3Н), 6,75 - 7,37 (5Н, т, С6Н5О), 8,47 (1Н, d, J 10,0 Hz, CONH) ppm] се разтваря в метиленхлорид (35 ml) и мравчена киселина (7 ml), смесва се с воден (30 %) разтвор на Н2О2 (29 ml) и реакционната смес се разбърква 6 часа при стайна температура. Органичният екстракт се отделя, промива се с вода, изсушава се (NAgSOJ, филтрира се и се сгъстява във вакуум. Остава един шуплив продукт (1,98 g , 95 %) :
Rf 0,55 (CH2CI2: МеОН = 20 :1) ,
IR (КВг) 3420 - 3230m, 1785s, 1735m, 1690s, 1605m, 1530s,1495m, 1440m, 1370m,
1335m, 1225s, 1162s, 1065s, 995 w cm-1:
1H NMR (CDCI3) δ: 2,09 и 2,25 (6H, 2s, CMe2), 3,69 (ЗН, s, ОМе), 4,09-4,41 (5Н, m, CH2N, СН2О, SNH), 4,80 (1Н, d, J 5,3 Hz, C2H), 5,83 (1H, dd, J 10,8 Hz, C3H), 6,87-7,44 (5H, m C6H6O), 7,77 (1H, d, J 10,8 Hz, CONH) ppm.
Пример 2 (2R, 3R) 1-(1 '-метилоксикарбонил-2'-метил-проп-2'-енил)-2-[(5'-метилизоксазол-3' -ил)аминосулфонил]-3-феноксиасетамидо-4-оксо-ацетидин
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296 (5R,6R) 6-феноксиацетамидопенициланат-сулфоксид-метилестерът (1,9 g, 5 ммола) се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид, както при Пример 1, след което, вместо с бензиламин, се смесва с З-амино-5-метилизоксазол (2,06 д, 21 ммола). След разбъркване и обработка на реакционната смес се изолира епимерната смес на (2R.3R) 1-(1'-метилоксикарбонил-2'-метил-проп-2'-енил)-2-[(5'метил-изоксазол-3'-ил)-аминосулфинил]-3-феноксиацетамидо-4-оксо-ацетидин. След сгъстяване на толуоловия разтвор кристализира епимер с точка на топене : 185- 190 °C pH NMR (CDCIg) δ: 1,99 (ЗН, s, Me), 2,15 (ЗН, s, Ме-изоксазол), 3,85 (ЗН, s, ОМе), 4,43 (2Н, bs, ОСН2), 5,05 (1Н, s, NCHCO), 5,09 и 5,27(2Н, 2bs, =СН2), 5,37 (1Н, d, J 4,5 Hz, С2Н), 5,79 (1Н, s, СН-изоксазол), 5,84 (1Н, dd, J 4,5 и 9,5 Hz, С3Н), 6,95-7,34 (5Н, т, С6Н5О), 7,70 (1Н, d, J 9,5 Hz, CONH), 8,29 (1Н, s, SNH) ppm; анал. C21H23O8N4S; нам. : C, 52,42; H, 5,82; N, 12,02; S, 6,34%; изчисл. : C, 52,93; H, 5,08; N, 11,76, S, 6,73 %]. Изсмуканите кристали се разтварят в метиленхлорид и мравчена киселина и се извършва оксидация с водороден пероксид. както беше споменато в Пример 1, при което се получава шуплив продукт:
Rf 0,20 (СН2С12 : МеОН = 20: 1),
IR (KBr) 3400-3000m, 1795vs, 1750s, 1690m, 1620m, 1605m, 1535-1494s, 1465m,
1440m, 1245s, 1165s, cm-1, 1H NMR (СОС1з)б: 1,91 (ЗН, s, Me), 2,18 (3H, s, Ме-изоксазол), 3,79 (ЗН, s, ОМе),
4,44 (2H, bs, OCH2), 4,90 (1H, s, HCHCO), 5,00 и 5,17 (2H, 2bs, =CH2), 5,46 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 6,01 (1H, dd, J 5,0 и 10,3 Hz, C3H), 6,82-7,41 (5H, m, C6H5O),
7,75 (1H,d, J 10,3 Hz, CONH) ppm.
Пример 3 (2R, 3R) 1 (1'-метил оксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-[(5'-метилизоксазол-3'-ил)аминосулфонил]-3-феноксиацетоамидо-4-оксо-ацетидин
Полученият сьглсно Пример 2 сулфинамид (т.т. 185-190 °C) се разтваря в метиленхлорид и се разбърква 2 часа при стайна температура стриетиламин. След обработка на реакционната смес посредством хроматография на силикагелова колона се получава (2R, 3R) 1(1'-метилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-[(5'метил-изоксазол-3'-ил)аминосулфонил]-3-феноксацетоамидо-4-оксо-ацетидин с 80 %-ов рандеман : 1Н NMR (CDCIg) δ: 2,06 и 2,19 (6Н, 2s, СМе2) 2,25 (ЗН, s, Меизоксазол), 3,76 (ЗН, S, ОМе), 4,31 и 4,40 (2Н, ABq, J 15,0 Hz, ОСН2), 5,34(1 Н, d, J
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296
5,0 Hz, C2H), 6,84-7,32 (5H, m, C6H5O=), 7,92 (1H, d, J 8,8 Hz, CONH), 8,43 (1H, s, SNH), ppm, който след това се оксидира с водороден пероксид, както беше показано в Пример 1.
Получава се с рандеман 85 % един шуплест продукт.
Rf 0,24 (CH2CI2: МеОН = 20 :1);
IR (КВг) 1790s, 1735m, 1700s, 1620m, 1540-1495s, 1465m, 1440m, 1380m, 1230s, 1165s cm·1, 1H NMR (CDCI3) δ : 2,09 и 2,22 (6H,'2s,CMe2), 2,26 (ЗН, s, Ме-изоксазол), 3,71 (ЗН, s,
OMe), 4,46 и 4,57 (2Н, ABq, J 15,0 Hz, OCH2), 4,57 (1H, s, SNH), 5,54 (1H, d, J
5,2 Hz, C2H), 6,07 (1H, s, СН-изоксазол), 6,06 (1H, dd, J 5,2 и 10,4 Hz, C3H), 6,95-7,37(5H, m, C6H5O), 7,76 (1H, d, J 10,4 Hz, CONH) ppm.
Пример 4 (2R,3R) 1-(1 /-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-2'-енил)-2[(5/-метилизоксазол-3/-ил)аминосулфонил]-3'-фталимидо-4-оксо-ацетидин (5R, 6R) 6-фталимидопенициланат-сулфоксид-р-нитробензилестер (1,5 g, 3 ммола) се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид (0,4 д, 3 ммола), както е описано в Пример 1, след което се смесва с З-амино-5-метил-изоксанол (1,18 д, 12 ммола) и реакционната смес се разбърква 4 часа при температура 10 °C. Толуоловият разтвор се декантира, промива се с вода, изсушава се, филтрира се и се сгъстява с вакуум. Посредством хроматография на силикагелова колона, с разтворителна система от метиленхлорид : етилацетат (4 : 1) се получават 0,88 g (2R.3R) 1 -(1 '-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-2'-енил)-2-[(5'-метилизоксазол-3'-ил)аминосулфонил]-3-фталимидо-4-оксо-ацетидин [1Н NMR (CDCIg) δ: 1,90 (ЗН, s, Ме), 2,27 (ЗН, s, Ме-изоксазол), 4,76 (1Н, bs, NCHCO), 4,92 5,06 (2Н, 2bs, =СН2), 5,25 (2Н, bs, ОСН2), 5,67 (1Н, d, J 5,4 Hz, С2Н), 6,09 (1Н, d, J 5,4 Hz, С3Н), 7,20 (1Н, bs, СН-изоксазол), 7,52 и 8,20 (4Н, 2d, J 9,04 Hz C6H4NO2), 7,71-7,95 (4Н, m, фталимидо) и 8,05 (1Н, bs, SNH) ppm]. Реакцията с водородния пероксид 12 ml, 30 %-ов воден разтвор) в метиленхлорид (15 ml) и мравчена киселина (2 ml), изпълнена както в Пример 1 дава 0,63 g сулфонамид:
Rf 0,58 (CH2CI2: МеОН = 9 ; 1),
IR (kBr) 1805s, 1790s, 1735vs, 1615m, 1525m, 1475m, 1390s, 1350s, 1270w, 1170w,
1110w, 720m cm-1'
PCT/EP93/O2428
BG-PA-99296 1H NMR (CDCIg) δ : 2,02 (ЗН, s, Me), 2,22 (ЗН, s, Ме-изоксазол), 4,98 (1H, s, NCHCO), 5,09-5,35 (4H, m, =CH2, OCH2), 5,57(1 H, d, J 4,5 Hz, C2H), 5,76 (1H, d, J
4,5 Hz, C3H), 5,97 (1H, s, CH -изоксазол), 7,51 и 8,15 (4H, 2d, J 8,4 Hz,
C6H4NO2), 7,69- 8,05 (4H, m, фталимидо) ppm.
Пример 5 (2R,3R) 2-бензиламиносулфонил-3-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (5R, 6R) 6-фенилацетамидопенициланат-сулфоксид-р-нитробензилестер (2,10 g, 4,3 ммола) се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид (0,72 д, 5,4 ммола), както бе описано в Пример 1, след което с бензиламин се получава епимерната смес на (2R, 3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-бензил-аминосулфинил-З-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (1,78 д, 69,4 %) ; [епимер в излишък 1Н NMR (DMSO-dg) δ : 2,11 и 2,25 (6Н, 2s, СМе2), 3,53 (2Н, s, СН2СО), 3,81-4,36 (ЗН, m, SNHCH2), 4,78 (1Н, d, J 5,4 Hz, С2Н), 5,24 (2Н, bs, ОСН2), 5,70 (1Н, d, J 5,4 и 9,0 Hz, С3Н), 6,65 (1Н, d, J 9,0 Hz, CONH), 7,07-7,35 (10Н, т, 2С6Н5), 7,44 и 8,17 (4Н, 2d, J 9,0 Hz, C6H4NO2) ррт]. Продуктът се разтваря в етилацетат (25 ml) и 80 %-на оцетна киселина (25 ml) и се добавя на капки в продължение на 1 час 4 %-ов воден разтвор на калиев перманганат ( 50 ml), при температура 0 °C. Добавя се след това на капки 30 %-ов воден разтвор на водороден пероксид, докато изчезне оцветяването от перманганата. Органичният екстракт се отделя, промива се с воден разтвор на NaHCO3 и вода, изсушава се (NagSOJ и се сгъстява с вакуум. Посредством хроматография, в силикагелова колона и елюиране в разтворителна смес от метиленхлорид : етилацетат (4 :1) се изолират 0,3 g (23,5 %) сулфонамид с т.т. 135- 137 °C:
Rf 0,92 (n-BuOH : HOAc : Н2О = 4 : 1 : 1),
IR (KBr) 3360m, 3290m, 1770vs, 1665s, 1515m, 1320s, 1135s, 720s cm-1, 1H NMR (DMSO-dg) δ : 3,56 (2H, bs, CH2CO); 4,15-4,20 (2H, m, NCHg), 4,85 (1H, d, J
4,7 Hz, C2H), 5,57 (1H, dd, J 4,7 и 9,5 Hz, C3H), 7,25 и 7,38 (10H, 2 bs, 20^, 7,87-7,93 (1H, m, SNH), 8,49,(1 H, d, J 9,5 Hz, CONH), 9,24 (1H, bs, Ν,Η) ppm;
Анал.: C18H19N3O4S
Намер.: C 57,70, H 5,90, N11,74, S 8,47 %
Изчисл.: C 57,89, H 5,13, N11,25, S 8,59 %
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296
Пример 6 (2R, 3R) 1-(1/-карбоксил-2-'метил-проп-1'-енил)-2-[(5'-метил-изоксазол-3'ил)амино-сулфонил]-3-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (5R, 6R) 6-фенилацетамидопенициланат-сулфоксид-р-нитробензилестер (3,0 д, 7,5 ммола) се подлага на реакцията с N-хлорсукцинимид (1,0 д, 7,5 ммола), която беше дадена в Пример 1, след което се смесва с З-амино-5-метил-изоксазол (2,4 д, 25 ммола) и реакционната смес се разбърква 3 часа при 5 °C. Толуоловият разтвор се декантира, промива се с вода изсушава се и се сгъстява с вакуум.
Получава се 1,43 g (2R, 3R) 1-(1'-р-нитробензил-оксикарбонил-2'-метил-проп-2'енил)-2-[(5'-метил-изоксазол-3'-ил)-амино-сулфинил]-3-фенилацет-амидо-4-оксоС ацетидин [т.т.157-160 °C; 1Н NMR (CDCIg) δ : 1,93 (ЗН, s, Me), 2,35 (3H, s, Meизоксазол), 3,61 (2Н, s, СН2СО), 4,94(1 Н, bs, NCHCO), 5,07 и 5,19 (2Н, 2bs, =СН2), 5,13 (1Н, d, J 4,8 Hz, С2Н), 5,28 (2Н, bs, ОСН2), 5,57 (1Н, bs, СН-изоксазол), 5,77 (1Н, 15 dd, J 4,8 и 9,0 Hz, С3Н), 7,22 (5Н, bs, СДф 7,44 (1Н, d, J 9,0 Hz, CONH), 7,49 и 8,21 (4Н, 2d, J 8,8 Hz, C6H4NO2) ppm ], който при разбъркване в триетиламин и метиленхлорид преминава в (2R, 3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-2-[(5'-метил-изоксазол-3'-ил)-аминосулфинил]-3-фенилацетамидо-4оксо-ацетидин. [ 1Н NMR (CDCIg) δ : 2.18 и 2,22 (6Н, 2s, СМе2), 2,34 (ЗН, s, Ме20 изоксазол), 3,61 (2Н, s, СН2СО), 5,11 (1Н, d, J 4,9 Hz, С2Н), 5,25 (2Н, s, ОСН2), 5,64 (1Н, dd, J 5,0 и 8,4 Hz, С3Н), 5,63 (1Н, s, СН-изоксазол), 7,24 (5Н, s, ΟθΗ^, 7,26 (1 Η, d, J 8,4 Hz, CONH), 7,47 и 8,18 (4H, 2d, J 8,5 Hz, C6H4NO2) ppm]. Полученият сулфинамид се оксидира както в Пример 1 с водороден пероксид, във
-ч (2R, 3R) 1-(1'-р-нитробензил-оксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-(5'-метил25 изоксазол-3'-ил)-аминосулфонил-3-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин.
[Rt 0,57 (CH2CI2 : МеОН = 8:1) IR (KBr) 3680-2500m, 1785s, 1730m, 1665s, 1615m, 1520s, 1350s, 1215m, 1160m cm-1 ; 1H NMR (CDCIg) δ : 1,99 и 2,15 (6H, 2s, CMe2), 2,28 (ЗН, s, Ме-изоксазол), 3,59 (2Н, s, СН2СО), 5,19 (2Н, s, ОСН2), 5,44 (1Н, d, J 5,3 Hz, С2Н), 5,81 (1Н, s, СН-изоксазол), 5,84 (1Н, dd, J 5,3 и 9,9 Hz, С3Н), 6,84 30 (1Н, d, J 9,9 Hz, CONH), 7,28 (5Н, s, ΟθΗ,φ 7,45 и 8,17 (4Η, 2d, J 8,9 Hz, C6H4NO2) ррт]. Полученият сулфонамид (0,35 g, 0,6 ммола) след това се разтваря в метанол и в продължение на 2 часа се хидрира при налягане 2,4 бара с 10 % паладий върху въглен (50 mg). Реакционната смес се филтрира и маточната основа се сгъстява с вакуум. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид (20 ml) и вода (20 ml) и се довежда
PCT/EP93/02428
BG-PA 99296 до pH-стойност 8,5 чрез прибавяне на натриев хидрогенкарбонат. Воднистият екстракт се отделя, разклаща се с нов метиленхлорид, добавя се нова порция метиленхлорид (15 ml) и pH-стойността се довежда до 2,2 чрез добавяне на солна киселина. Органичният екстракт се отделя, изсушава се (Na^OJ, филтрира се и 5 се сгъстява с вакуум. Получават се 0,14 g (52,4%) от продукта.
Rf 0,48 (CH2CI2 МеОН = 3 : 2)
IR (KBr) 3660-2300bm, 2910m, 1790s, 1680bs, 1620s, 1465m, 1270m,1165m, 930wcm-';
1H NMR (CDCIg) δ :1,93 и 2,07 (6H, 2s, CMe2), 2,35 (3H, s, Ме-изоксазол), 3,67 (2H, s,
CH2CO), (5,6814, d, J 5,2 Hz, C2H), 6,0 (1H, dd, J 5,2 и 9,3 Hz, C3H), 6,12 (1H, 10 s, СН-изоксазол), 6,63 (1H, d, J 9,3 Hz, CONH), 7,27-7,31 (5H, m, ΟθΗς) ppm.
Пример 7 (2R,3R) 1-(1 /-т-метилбензилоксикарбонил-2'-метил-проп-2'-енил)-2-[(5/метил-изоксазол-3/-ил)аминосулфонил]-3-[(3'-о-хлорфенил-5,-метил15 изоксазол-4'-ил)карбоксамидо]-4-оксо-ацетидин (5R,6R) 6-(3'-о-хлорфенил-5'-метил-изоксазол-4'-ил)-карбоксамидопенициланат-сулфоксид-т-метилбензилестер (2,0 g, 3,6 ммола) се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид, както бе в Пример 1, след което се добавя 3-амино20 5-метил-изоксазол (1,1 д, 11 ммола) и реакционната смес се разбърква 3 часа при стайна температура. Сместа се филтрира, маточната луга се екстрахира с вода (3 х 60 ml), изсушава се (NapSO^, филтрира се и се сгъстява с вакуум. Получава се една епимерна смес (1,92 д) от (2R.3R) 1-(1'-т-метил-бензилоксикарбонил-2''метил-проп-2'-енил)-2[(5/-метил-изоксазол-3'-ил)аминосулфонил]-3-[(3'-о25 хлорфенил-5'-метил-изоксазол-4'-ил)карбоксамидо]-4-оксо-ацетидин [Rf 0,40 и 0,26 в метилен хлорид : етилацетат 4 : 1)]. Продуктът се разтваря в метиленхлорид и мравчена киселина и се подлага на оксидация с водороден пероксид, както в Пример 1. Суровият продукт се хроматографира на силикагелова колона и чрез елюиране с разтворителна смес от метиленхлорид : етилацетат. Получават се 30 0,62 g (44 %) от сулфонамида:
Rf 0,55 (CH2CI2 : МеОН = 10 : 1);
IR (KBr) 3405w, 1795VS, 1745s, 1680vs, 1620s, 1520s, 1465s, 1385m, 1340m, 1265m,
1160m, 770m cm-1
PCT/EP93/O2428
BGPA-99296 1H HMR (CDCIg) δ : 1,79 (ЗН, s, Me), 2,31 (ЗН, s, фенил-Ме), 2,35 и 2,72 (6Н, 2s, 2Меизоксазол), 4,85 (1Н, s, NCHCO), 4,90 и 5,10 (2Н, 2s, = СН2), 5,08 и 5,13 (2Н, ABq, J 12,0 Hz, ОСН2), 5,44 (1Н, d, J 5,0 Hz, С2Н), 5,95 (1Н, dd, J 5,0 и 9,6 Hz, С3Н), 6,04 (1Н, s, СН-изоксазол), 6,37 (1Н, d, J 9,6 Hz, CONH), 7, 01 - 7,26 и
7,41 - 7,55 (8Н, 2m, 2С6Нд) ppm.
Пример 8 (2R) НГ-бензилоксикарбонил^-метил-проп-У-енилфгбензиламиносулфонил-3,3-дибромо-4-оксо-ацетидин (5R) 6,6-дибромопенициланат-сулфоксид-бензилестер (7,0 д, 15 ммола) се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид, както в Пример 1, след което реакцията се продължава с бензиламин (4 ml, 37,5 ммола). Реакционната смес се изсмуква, маточната луга се промива с вода, изсушава се (Na2SOJ, филтрира се и се 15 сгъстява с вакуум. Суровият продукт се хроматографира на силикагелова колона посредством елюиране със смес от разтворители метиленхлорид : етилацетат (6:1), при което се получават 3,08 g (36 %) от (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1 '-енил)-2-бензиламино-сулфонил-3,3-дибром-4-оксо-ацетидин [1Н NMR (CDCIg) δ : 1,84 и 2,26 (6Н, 2s, СМе2), 3,68 - 4,40 (ЗН, m, SNHCH2), 5,07 и 5,24 (2Н, 20 ABq, J 12 Hz, ОНС2), 5,09 (1Н, s, С2Н), 7,10-7,30 (10Н, т, 2^5) ррт ], който се оксидира в хлороформ с т-хлор-пербензоена киселина (1,2 д, 6 ммола). Реакционната смес се разбърква 20 минути при -10 °C и след това още един час при стайна температура. Разрежда се с разтвор от 1М натриев бисулфит (36 ml, 6 ммола), органичният слой се отделя, промива се с вода, изсушава се, (Na^OJ, 25 филтрира се и се компримира във вакуум.
Остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се прекарва през силикагелова колона, при което се получават 2,1 g (59 %) бял кристалинен продукт с точка на топене 120-122 °C:
Rt 0,88 (CH2CI2 : EtOAc = 4:1),
IR (KBr): 3250VS, 1780vs, 1730vs, 1640s, 1444vs, 1370b, 1255s, 1200s, 1165vs, 1055VS,
755vs, 750vs стф
Ή NMR (CDCIg) δ : 2,09 и 2,28 (6H, 2s, CMe2), 4,09 (2H, d, J 5,8 Hz, МСН2фенил),
4,63 (1H, t, J 5,8 Hz, SNH), 5,08 и 5,34 (2H, ABq, J 11,7 Hz, OCH2), 5,32 (1H, s, C2H), 7,29-7,35 (1 OH, m, 2СД) ppm.
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296
Пример 9 (2R) 1-(1,-бензилоксикарбонил-2,-ме™л-проп-1/-енил)-2-[(5'-метилизоксазол-3'-ил)амино-сулфонил]-3,3-дибромо-4-оксо-ацетидин а) (5R) 6,6-дибромпенициланат-сулфоксид-бензилестер (7,0 д, 15 ммола) се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид, както в Пример 1, след което се смесва с
З-амино-5-метил-изоксанол (4,47 д, 45 ммола) и реакционната смес се разбърква 3 10 часа при температура 20 °C. Утайката се засмуква, изсушава се, разтваря се в метиленхлорид (30 ml) и се разбърква 1 час при температура 20 °C с триетиламин (1,5 ml). Реакционната смес се промива с 0,1 N солна киселина (рН-стойност 1 - 2) и вода, органичният екстракт се изсушава (Na^OJ, филтрира се и се сгъстява с вакуум. Остатъкът се състои от 1,85 g (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп15 1 '-енил)-2-[(5'-метил-изоксанол-3'-ил)ами! ю- сулфонил]-3,3-дибромо-оксо-ацетидин [т.т. 58 -60°C; Rt 0,51 (CH2CI2 : EtOAc = 4 ; 1); 1Н NMR (CDCIg) δ: 1,88 и 2,13(6Н, 2s, СМе2), 2,31 (ЗН, s, Ме-изоксазол), 5,13 (2Н, s, ОСН2), 5,56 (1Н, s, С2Н), 5,67 (1Н, s, СН-изоксазол), 7,35 (5Н, s, ΟθΗ^ и 8,32 (1Н, s, SI4H) ppm ], който се окислява с с m-хлорпербензоена киселина, както бе описано в Пример 8. Суровият продукт 20 се хроматографира на силикагелова колона чрез елюиране с разтворителна смес от метиленхлорид : етилацетат (4 : 1), при което се получава бял кристалинен продукт (52,6%), т.т. 168-170 °C:
Rf 0,25 (CH2CI2 : EtOAc =4 : 1);
IR (KBr): 3160m, 1780vs, 1765vs, 1625s, 1500s, 1395vs, 1383s, 1220s, 1175vs cm1, 1H NMR (CDCIg) δ: 2,06 и 2,15 (6H, 2s, CMe2), 2,37 (3H, s, Ме-изоксазол), 5,05 (2H, s,
OCH2), 5,70 (1H, s, C2H), 6,07 (1H, s, СН-изоксазол), 7,31 (5H, s, ΟθΗ^ ppm.
b)
Полученият по горния процес сулфинамид (0,85 g, 1,5 ммола) се разтваря в метиленхлорид (5 ml) и мравчена киселина (5 ml) и се оксидира в продължение на 30 1 час при температура на кипене с водороден пероксид. Охладената реакционна смес се разрежда с вода, органичният слой се отделя, разклаща се с 5 %-св разтвор от NaHCOg и вода, изсушава се (NapSOJ, филтрира се и се компримира. Получава се продукт, идентичен стози по процес а).
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296
Пример 10 (2R) | (1/карбсжсил-2,-метил проп1'-енил}2-бепзиламиносулфонил-3,3дибромо-4-оксо-ацетидин
Охладената в лед суспензия от алуминиев трихлорид (0,4 д, 3 ммола) в метиленхлорид (15 ml) се смесва в кислороден поток с (2R) 1-(1'’бензилоксикарбонил-2/-метил-проп-1'-енил)-2-бензиламиносулфонил-3,3-дибромо-
4-оксо-ацетидин (0,59 д, 1 ммола) ’и анизол (0,65 д, 6 ммола) в метиленхлорид (15ml) и 30 минути се разбърква при стайна температура. Реакционният разтвор се 10 смесва с етилацетат (15 ml) и 0,1 N хлороводородна киселина (5 ml). Слоевете се разделят и етилацетатният слой се екстрахира с 5 %-ов разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 20 ml). Слоевете отново се разделят. Воденистият екстракт се довежда до рН-стойност 1, посредством прибавяне на 0,1 N хлороводородна киселина, смесва се с пресен етилацетат (20 ml) и с натриев хлорид и добре се 15 разклаща. Отделя се етилацетатният слой, отново се промива с наситен разтвор от сол и накрая се изсушава и се сгъстява във вакуум. Получава се продукт : 0,49 д, (98%), т.т. 47- 50°C,
Rf 0,66 (EtOAc : MeOH = 3 : 1),
IR (филм): 3300m, 2960-2930m, 1805vs, 1700s, 1625m, 1425m, 1350s, 1160s cm-1, 1H NMR (DMSO-dg) δ : 1,98 и 2,23 (6H, 2s, CMe2), 4,09 и 4,20 (2H, ABX, J 5,7, 6,0 и
15,2 Hz, CH2Ph), 5,51 (1H. s, C2H), 7,29-7,39 (5H, m, C6Hs), 8,49 (1H, dd, J 5,7 и 6,0 Hz, NH), 13,5(1 H, b, COOH) ppm.
Пример 11 (2R) 1-(1/-карбоксил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-бензиламиносулфонил-4-оксоацетидин (2R) 1 -(1 '-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 '-енил)-4-оксо-ацетидин-2сулфинова киселина (3,23 д, 10 ммола) се разтваря в тионилхлорид (20 ml) и 30 разтворът се разбърква 1 час при температура 25 °C. Излишъкът от тионилхлорид се сгъстява при понижено налягане до остатък с маслена консистенция, разтваря се в метиленхлорид (50 ml), разтворът се охлажда до 10 °C и при разбъркване и охлаждане се смесва с 5 %-ов разтвор от бензиламин в метиленхлорид до достигане на pH-стойност от 7,0 и при същата температура се разбърква още 30
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296 минути. Отделената бензиламинхидрохлоридна сол се засмуква и промива с метиленхлорид. Маточната луга се разрежда с вода (50 ml), с 10 %-на солна киселина сместа се подкиселява до рН-стойност 1,3, слоевете се разделят,като органичният отново се промива с вода, изсушава се с натриев сулфат и се 5 изпарява до сухо. Получава се една смес (3,85 д, 93 %) от епимерни (2R) 1-(1'бензилоксикарбонил-2,-мелил-проп-1/-енил)-2-бензиламиносулфонил-4-оксоацетидини с Rf стойности от 0,64 и 0,72 (CH2CI2 : EtOAc = 2:1), които могат да бъдат разделени посредством хроматография на силикагелна колона. [Субстанция с Rf стойност 0,64: IR (CH2CI2) : 3020vs, 2980s, 1760vs, 1700m, 1415m, 1260s, 1210 s, 10 1070m, 900s cm-1; 1H NMR (CDCI3) δ :1,95 и 2,24 (6H, 2s, CMe2), 3,11 (1H, dd,
J 5,0 и 15,3 Hz, a C3H), 3,39 (1H, dd, J 2,6 и 15,3 Hz, β C3H), 4,0-4,3 (3H, m, NHCH2), 4,77 (1H, 2d, J 2,6 и 5,0 Hz, C2H), 5,08 и 5,29 (2H, ABq, J 12,0 Hz, СН2фенил), 7,32 (10H, s, 2C6H5) ppm] ; [Субстанция c Rf-стойност от 0,72 : IR (CH2CI2) :
3025vs, 2980s, 1755vs, 1700m, 1420m, 1260vs, 1210s, 1075m, 900s спг\ 1H NMR 15 (CDCIg) δ : 2,08 и 2,21 (6H, 2s, CMe2), 2,94 и 3,16 (2H, 2d, J 3,2 и 4,7 Hz, β C3H и a
C3H), 4,19 (3H, b, NHCH2), 4,77 (1H, dd, J 3,2 и 4,7, 02H), 5,06 и 5,28 (2H, ABq, J
12,3 Hz, СН2фенил), 7,32 (10H, s, ppm ]. Сулфинамидът (1,65 g, 4 ммола) се подлага на реакция с калиев перманганат, както в Пример 5. След кратко запазване на оцветяването от калиевия перманганат реакцията е завършена.
Получават се 1,32 g (77 %) (2R) ^(У-бензилоксикарбонил^-метил-проп-У-енил)^бензиламиносулфонил-4-оксо-ацетидин, който чрез хроматография на силикагелова колона, посредством елюиране с разтворителна смес от СН2С12 : EtOAc = 2 : 1 се пречиства. [Rf 0,62 бензол : EtOAc = 2:1); т.т. 92 - 94 °C; IR (KBr): 3300vs, 1775vs,1650vs,1430m,1350s, 1335s,1290vs, 1200m, 1150s, 1070w cm-1;
1H NMR (CDCIg) δ : 2,05 и 2,23 (6H, 2s, CMe2), 3,16 (2H, d, J 3,8 Hz, a C3H и β C3H), 4,08 (2H, d, J 5,9 Hz, NCH2), 4,50 (1H, t, J 5,9 Hz, NH), 4,89 (1H, t, J 3,8 Hz, C2H), 5,09 и 5,18 (2H, ABq, J 12,0 Hz, СН2фенил), 7,25 и 7,34 (10H, 2s, 2С6Н5) ppm]. Полученият сулфонамид (0,4 g, 1,16 ммола) се хидрира и обработва както бе описано в Пример 6, при което се получават 0,36 g от киселината:
Rf 0,88 (n-BuOH : НАс : Н2О = 4 : 1 : 1);
IR (KBr): 3260s, 1760vs, 1700s, 1630m, 1430m, 1330s, 1170s, 1070m cm-1;
1H NMR (CDCI3) δ : 2,09 и 2,26 (6H, 2s, CMe2), 3,17 (2H, d, J 4,1 Hz, C3H), 4,26 (2H, s, NCH2), 4,98 (1H, t, J 4,1 Hz, C2H), 7,30 (5H, s, CgH^ ppm.
PCT/EP93/O2428
BG-PA-99296 >
Пример 12 (2R) 2-бензиламиносулфонил-4-оксо-ацетидин
a) (2R) 1 -(1 '-метилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-4-оксо-ацетидин-25 сулфинова киселина (5,0 g, 20 ммола) се разтваря в тионилхлорид (20 ml) и се обработва, както бе описано в Пример 11. Получава се една смес (5,4 д, 80,4 %) на епимерен (2R) 1-(1'-метилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2бензиламиносулфонил-4-оксо-ацетидйни с Rf-стойности от 0,20 и 0,27 (СН2С12 :
EtOAc = 2:1), които посредством хроматогафия на силикагелова колона се разделят [Субстанция с Rf -стойност 0,20 : IR (CH2CI2) : 3200-3300m, 2930т, 1760vs, 1715s, 1220s, 1080s cm-1; 1H NMR (CDCI^ δ : 1,99 и 2,23 (6H, 2s, СМе2),
3,17 (1Н, dd, J 5,0 и 15,2 Hz, a C3H), 3,46(1 H, dd, J 2,6 и 15,2 Hz, β C3H), 3,75 (ЗН, s, OCHg), 4,15-4,30 (1Н, b, ΝΗ), 4,23 (2Η, s, СН2фенил), 4,92(1 Η, 2d, C2H, J 2,6 и 5,0 Hz),
7,31 (5H, s, CgHg) ppm; субстанция c Rf-стойност 0,27 : IR (CH2CI2): 3300m,
2950m, 1775vs, 1720s, 1360s, 1220s, 1080s cm-1; 1H NMR (CDCIg) δ : 2,07 и 2,20 (6H, dd, J 5,0 и 15,5 Hz, a C3H), 3,73 (3H, s, OCN3), 4,15-4,33 (1H, b, NH), 4,26 (2H, s,
CH2Ph), 4,83 (1H, 2d, J 3,1 и 5,0 Hz, C2H), 7,32 (5H, s, CeH5) ppm] . Сулфинамидът (3,36 g, 10 ммола) се подлага на реакция с калиев перманганат, както в Пример 5.
Масленистият продукт (2,5 д) се разрежда с етер (30 ml) и получената желатиновидна маса се разбърква 8 часа при стайна температура. Отделеният кристалинен продукт се изсмуква и се промива с етер.
Т.т. 111 -130 °C, Rf 0,10 (бензол : EtOAc =3:1)
IR (KBr): 3300vs, 1790vs, 1740vs, 1430s, 1330s, 1300s, 1120s, 1070s cm-1 ;
1H NMR (DMSO-dg) δ : 2,96 (3H, dd, J 2,1 и 15,2 Hz, βΟ3Η), 3,29(1H,dd, J 4,7 и
15,2 Hz, a C3H), 4,23 (2H, d, J 5,9 Hz, NCH2), 4,71 (1H, dd, J 2,1 и 4,7 Hz,
C2H), 7,33 (5H, s, CgHs), 7,96 (1H, t, J 5,9 Hz, SNH), 8,92 (1H, s, N,H) ppm.
b) (2R)1 -(1 '-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2бензиламиносулфонил-4-оксо-ацетидинът, произведен както в Пример 11, се подлага подобно на способа по т. а) на реакция с калиев перманганат, при което се получава идентичен продукт.
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296
Пример 13 (2R) 1-(1,-карбоксил-2'-метил-проп-1/-енил(-2-[(5'-метил-изоксазол-3'ил)аминосулфонил]-4-оксо-ацетидин (2R) 1 -(1 '-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 '-енил)-4-оксо-ацетидин-2сулфинова киселина (3,23 д, 10 ммола), се разтваря в тионилхлорид (10 ml). Разтворът се разбърква 1 час при температура 25 °C. Тионилхлоридният излишък се сгъстява под намалено налягане до масленист остатък. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид (50 ml), смесва се с З-амино-5-метил-изоксазол (2,94 д, 30 ммола) и 10 3 часа се разбърква при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с вода (50ml) и с 10 %-на солна киселина се довежда до рН-стойност 1,5. Слоевете се разделят. Органичният слой се разрежда отново с вода (50 ml) и с наситен разтвор на кисел натриев карбонат се довежда до рН-стойност 8,0. Слоевете се разделят, органичният слой отново се промива с вода, изсушава се с натриев 15 сулфат и се изпарява до сухо. Получава се една смес (3,80 д, 92,6 %) от епимерни (2R) 1-(1/-бензилоксикарбонил-2/-метил-проп-1'-енил)-2-[(5/-метил-изоксазол-3'ил)аминосулфинип]-4-оксо-ацетидини с Rf-стойности от 0,29 и 0,35 (CH2CI2: EtOAc = 2:1), която се разделя чрез хроматография на силикагелова колона.
[Субстанция с Rf-стойност 0,29 : IR (СН2С12) 1780vs, 1720 m, 1620s, 1465s, 1360s,
1 290m, 1215s, 1100s, 1080m cm-1;
1H NMR (CDCIg) δ: 1,98 и 2,20 (6H, 2s, CMe2), 2,34 (3h, s, Ме-изоксазол), 3,28 (1 Η, dd, J 4,7 и 15,5 Hz, a C3H), 3,54(1 H, dd, J 2,6 и 15,5 Hz, β C3H), 5,06(1 Н, dd, J 2,6 и
4,7 Hz, C2H), 5,19 (2H, s, СН2фенил), 5,82 (1H, s, СН-изоксазол), 7,33 (5H, s, CgH^, 8,40 (1H, s, NH) ppm;
Субстанция c Rf-стойност 0,35 : IR (CH2CI2) 1780vs, 1725m, 1630s, 1470s, 1360m, 1290m, 1220s, 1100s cm-1;
1H NMR (CDCIg) δ : 2,09 и 2,24 (6H, 2s, CMe2), 2,36 (3H, s, Ме-изоксазол), 3,04 (1 Η, dd, J 2,9 и 15,5 Hz, β C3H), 3,30 (1H, dd, J 5,0 и 15,5 Hz, a C3H), 5,11 (1H, dd, J 2,9 и 5,0 Hz, C2H), 5,21 (2H, s, CH2Ph), 5,80 (1H, s, СН-изоксазол), 7,26 (5H, s) ppm ].
Разтворът, състоящ се сулфинамид (4,03 g, 10 ммола), m-хлорпербензоена киселина (4,30 g, 25 ммола) и етилацетат (50 ml) се разбърква 24 часа при стайна температура. След завършване на реакцията се накапва воден разтвор от натриев тиосулфат (15 ммола) и се разбърква още 30 минути. Реакционната смес се довежда до рН-стойност 8,5 с 5 %-ов воден разтвор от кисел натриев карбонат
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296 и слоевете се разделят. Водната част се насища с натриев хлорид и се екстрахира с етилацетат ( 3 х 30 ml). Обединените органични слоеве се промиват със солена вода (30 ml), изсушават се с натриев сулфат и се изпаряват до сухо. Получават се (3,5 д, 79 %) от суровия продукт във форма на натриева сол. Чрез разтваряне на суровия продукт във вода и подкиселяване с 10 %-ов разтвор на солна киселина до рН-стойност 2,0 се получава (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1''енил)-2-[(5'-метил-изоксазол-3'-ил)амино-сулфонил]-4-оксо-ацетидин [ т.т. 141-143 °C (кристал, от етер); Rf 0,40 (CH2CI2 : ЕЮАс = 2:1); IR (КВг) : 3200s, 1790vs, 1720vs, 1620s, 1465s, 1395s, 1300s, 1175s стф 1H NMR (CDCIg) δ : 2,02 и 2,14 (6H, 2s, CMe2), 2,37 (ЗН, s, Ме-изоксазол), 3,32 (2Н, d, J 3,5 Hz, a C3H и β С3Н),
5,10 (2Н, s, CH2Ph), 5,28 (1Н, t, J 3,5 Hz, С2Н), 6,10 (1Н, S, СН-изоксазол), 7,25 (5Н, s, ррт.
Анал. : C19H21N3O6S; намер. : С, 54,21; Н, 5,34; N, 9,96; S, 8,23%; изчисл.: С, 54,41, Н, 5,05; N, 10,02; S, 7,64%].
Полученият сулфонамид (419 mg, 1 ммол) се хидрира и обработва както в
Пример 6. Получават се 227 mg (69 %):
Rf 0,91 (n-BuOH : НАс : Н2О = 4 : 1 : 1);
IR (КВг) :3600-3000b, 3175s, 1795s, 1760s, 1680vs, 1620vs, 1520m, 1470vs, 1400vs, 1310s, 1270m, 1180vs, 1080m, 1045m, cm-1;
1H NMR (DMSO-dg) δ : 1,89 и 2,13 (6H, 2s, CMe2), 2,35 (3H, s, Ме-изоксазол), 3,21 (1H, dd, J 1,8 и 15,3 Hz, β C3H), 3,55 (1H, dd, J 4,5 и 15,3 Hz, a C3H), 5,34 (1H, dd, J1,8 и 4,5 Hz, C2H), 6,07 (1H, s, СН-изоксазол), 11,32 (1H, bs, NH), 13,05 (1H, b, COOH) ppm.
Пример 14 (2R) 1 -(1 '-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 '-енил)-2-[(3',4'-диметилизоксазол-5'-ил)аминосулфинил]-4-оксо-ацетидин (2R) 1 -(1 '-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 '-енил)-4-оксоацетидин-2 сулфинова киселина (3,23 д,10 ммола) се разтваря в тионилхлорид (10 ml).
Разтворът се разбърква 1 час при температура 25 °C. Излишният тионилхлорид се сгъстява под действието на понижено налягане до масленист остатък. Сгъстеният остатък се разтваря в метиленхлорид (50 ml), смесва се с 5-амино-3,4-диметилизоксазол (3,78 д, 30 ммола) и се обработва както в Пример 13. Получава се една
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296 смес ( 3,20 g, 76,7 %) от епимерен (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'енил)-2-[(3,,4/-диметил-изоксазол-5'-ил)амино-сулфинил]-4-оксо-ацетидин с Rf стойности 0,31 и 0,38 (CH2CI2 : ЕЮАс = 2: 1), която посредством хроматография на силикагелова колона се разделя [субстанцията с Rf стойност 0,31 : IR (КВг) :
1790VS, 1730m, 1710s, 1650s, 1370m, 1300m, 1225vs, 1100m cm-η 1H NMR (CDCIg) δ :
1,82,1,97, 2,16, 2,20 (12H, 4s, 4Me), 3,17 (1H, d, J 4,1 Hz, a C3H), 3,45 (1H, d, J 3,2 Hz, β C3H), 5,04 (1H, dd, J 3,2 и 4,1 Hz, C2H), 5,24(2H, s, CH2Ph), 7,35 (5H, s, ΟθΗς) 7,87 (1H, s, NH) ppm, субстанция c Rf стойност 0,38 : IR (KBr). 1785 vs, 1730s, 1700s, 1650s, 1370m, 1300m, 1230s, 1100s cnH ; 1H NMR (CDCIg) δ: 1,81, 2,10, 2,17, 2,24 10 (12H, 4s, 4Me), 3,09(1 H, d, J 2.9 Hz, β C3H), 3,34(1 H, d, J5,0 Hz, a C3H), 5,05(1 H, dd,
J 2,9 и 5,0 Hz, C2H), 5,20-5,30(3H, m, СН2фенил и NH), 7,35 (5H, s, ΟθΗς) ppm]. Разтворът, състоящ се от сулфинамид (4,17 g, 10 ммола), мета-хлорбензоена киселина (4,3 д, 25 ммола) и етилацетат (50 ml) се разбърква при стайна температура и се обработва, както бе описано в Пример 13. Получават се 3,2 д 15 (70 %) от продукта във форма на натриева сол с т.т. 160 °C:
Rf 0,44 (ЕЮАс),
IR (CH2CI2) : 1790vs, 1730m, 1365s, 1220s, 1170s, 1070m cm’1;
1H NMRtCDCIg) δ : 1,90, 2,03, 2,21, 2,23(12H, 4s, 4Me), 3,29(2H, d, J 4,0 Hz, a C3H и β C3H), 5,17(1 H, t, J 4,0 Hz, C2H), 5,24 (2H, s, СН2фенил), 7,35(5H, s, C6H;, ppm.
Пример 15 (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2,-метил-проп-1'-енил)-2-[(2/-фенил-пиразол-3' (*' -ил)аминосулфонил]-4-оксо-ацетидин (2R) 1 -(1 '-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 '-енил)-4-оксо-ацетидин-2сулфинова киселина (3,23 д, 10 ммола) се разтваря в тионилхлорид (10 ml) и се обработва както бе описано в Пример 13, при което на мястото на З-амино-5метил-изоксазол се подава 2-фенил-З-амино-пиразол (4,77 д, 30 ммола). Получава 30 се една смес (4,04 д, 86 %) от епимерни (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1 '-енил)-2-[(2'-фенил-пиразол-3'-ил)аминосулфонил]-4-оксо-ацетидини с Rfстойности 0,44 и 0,50 (CH2CI2 : ЕЮАс =2:1), които се разделят чрез хроматография на силикагелова колона [субстанцията с Rf-стойност 0,44 : IR (KBr): 1780vsr 1720s, 1600m, 1500s, 1455m, 1360m, 1290m, 1215vs, 1080m cm1, 1H
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296
NMR (CDCIg) δ : 1,93 и 2,16 (6H, 2s, CMe2), 2,96 (1H, dd, J 4,9 и 15,3 Hz, a C3H), 3,07 (1Н, dd, J 2,5 и 15,3 Hz, β C3H), 4,79 (1 Η, dd, J 2,5 и 4,9 Hz, C2H), 5,14 (2H, s, СН2фенил), 6,22 и 7,57(2Н, 2d, J 1,9 Hz, =СН-СН=), 7,26-7,45 (10Н, m, 20^ ppm, субстанцията с Rfстойност 0,50 : IR (КВг) : 1780vs, 1720s, 1600m, 1500s, 1455m, 5 1385m, 1360m, 1290m, 1220s, 1100s, 1070m cnr1 ; 1H NMR (CDCIg) δ : 2,01 и 2,13 (6H, 2s, CMe2), 2,80 (1H, dd, J 2,3 и 15.5 Hz, β C3H), 2,92 (1Н, dd, J 5,3 и 15,5 Hz, a C3H), 4,80 (2H, b, C2H), 5,09 и 5,18 (2H, ABq, J 12,4 Hz, СН2фенил), 6,21 и 7,58 (2H, 2d, J 1,6 Hz, =CH-CH=), 7,20-7,40 (ТОН, m, 2C6Hg) ppm. Разтворът, състоящ се от сулфинамид (4,64 g, 10 ммола), m-хлорпербензоена киселина (4,3 д, 25 ммола) и 10 етилацетат (50 ml) се разбърква 24 часа при стайна температура и се обработва, както бе описано в Пример 13. Получава се 3,4 д (67 %) продукт във форма на натриева сол :
Rt 0,47 (EtOAc) ;
IR (CH2CI2) : 3340w, 1785s, 1725m, 1700m, 1500s, 1390s, 1360s, 1290m, 1215s, 1170s, 15 1075 m cm-1;
1H NMR (CDCIg) δ : 1,96 и 2,16 (6H, 2s, CMe2), 2,88 (1H, dd, J 5,2 и 15,5 Hz, a C3H),
3,00(1 H, dd, J 2,3 и 15,5 Hz, βΟ3Η), 4,92 (1H, dd, J 2,3 и 5,2 Hz, C2H), 5,07 и
5,18 (2H, ABq, J 12,1 Hz, СН2фенил), 6,20 и 7,56 (2H, 2d, J 1,7 Hz, =CHCH=), 7,20-7,40 (10H, m, 20^ ppm.
Пример 16 (2R, 3R) 1-(1'-m- метилбензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-[(5/метил-изоксазол-3/-ил)аминосулфонил]-3-[(3'-о-хлорфенил-5'-метилизоксазол-4'-ил) карбоксамидо]-4-оксо-ацетидин
Епимерната смес от сулфинамиди (2,24 д), която бе получена по описания в Пример 7 начин се разтваря в метиленхлорид (10 ml) и се разбърква с триетиламин (0,48 ml) 2 часа при стайна температура. Екстрахира се с 0,1 N солна киселина (5 ml) и след това с вода (10 ml) и органичният екстракт се изсушава (NagSOJ, 30 филтрира и сгъстява във вакуум. Получават се 2,23 g (99,5 %) суров продукт, от който посредством хроматография на силикагелова колона и елюиране с разтворителна смес CH2CI2 EtOAc се получава (2R, 3R) 1-(1'-тметилбензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1/-енил)-2-[(5/-метил-изоксазол-3'ил)аминосулфонил]-3-[(3'-о-хлорфенил-5'-метил-изоксазол-4'-ил) карбоксамидо]-4РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296 оксо-ацетидин [Rf 0,21 (CH2CI2 : EtOAc = 4 : 1); т. т. 94 - 96°C; 1Н NMR (CDCIgjS: 1,95 и 2,22 (6Н, 2s, СМе2), 2,33 и 2,35 (6Н, 2s, 2Ме-изоксазол), 2,27 (ЗН, s, Мефенил) 4,96 (1Н, d, J 4,5 Hz, С2Н), 5,13 (2Н, bs, ОСН2), 5,61 (1Н, dd, J 4,5 и 8,5 Hz, С3Н), 5,72 (1Н, s, СН-изоксазол), 6,69 (1Н, d, J 8,5 Hz, CONH), 7,04-7,55 (8H,m 5 2С6Нд) ppm] , който след това се оксидира с водороден пероксид, както е описано в Пример 1. Получава се сулфонамид с рандеман 85,8 % :
Rt0,55 (CH2CI2 : МеОН = 10 :1);
IR (филм) 3410w, 3160vw, 3070vw, 1795vs, 1735w, 1685bs, 1620s, 1640m, 1580bs,
1420w, 1300m,1270m, 1220m, 1170m, 1120m, 1060m, 770m, 740m cm-1;
1H NMR (CDCIg) δ :1,84 и 2,11 (6H, 2s, CMe2), 2,26 и 2,33 (6Н, 2s, 2Ме-изоксазол),
2,72 (ЗН, s, Ме-фенил), 5,01 (2Н, bs, ОСН2), 5,36 (1Н, d, J 5,0 Hz, С2Н), 5,715,92 (2Н, т, С3Н и СН-изоксазол), 6,41 (1Н, d, J 10 Hz, CONH), 7,01-7,62 (8Н т, 2С6Нд) ррт.
Пример 17 (2R, 3R) 1-(1'-карбоксил-2'-метил-проп-Г-енил)-2-[(5/-метилизоксазол-3/ил)аминосулфонил]-3-фталимидо-4-оксо-ацетидин
а)
Полученият съгласно Пример 4 (2R.3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-
метил-проп-2'-енил)-2-[(5'-метил-изоксазол-3'-ил)аминосулфонил]-3-фталимидо-4оксо-ацетидин се разтваря в метиленхлорид и се разбърква с триетиламин, при което се получава (2R,3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)2'-[(5'-метил-изоксазол-3'-ил)аминосулфинил]-3-фталимидо-4-оксо-ацетидин [1Н
NMR (CDCI3) δ :2,14 (6Н, bs, СМе2), 2,31 (ЗН, s, Ме-изоксазол), 5,08 и 5,23 (2Н, ABq,
J 13,5 Hz, ОСН2), 5,58 (1Н, d, J 5,4 Hz, С2Н), 5,71 (1Н, bs, СН-изоксанол), 6,0 (1Н, d, J 5,4 Hz, С3Н), 7,45 и 8,16 (4Н, 2d, J 9,0 Hz, C6H4NO2), 7,70-7,94 (4Н, m, фталимидо) ppm], който чрез оксидация с водороден пероксид, както това бе направено в
Пример 1 дава (2R.3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-
2-[(5'-метил-изоксазол-3'-ил)аминосулфонил]-3-фталимидо-4-оксо-ацетидин [Rf 0,60 (CH2CI2 : МеОН = 9:1); IR (KBr): 1790bs, 1730vs, 1615m, 1520m, 1465m, 1385s, 1350m, 1290w cm-1 ; 1H NMR (CDCIg) δ : 2,12 и 2,26 (6H, 2s, CMe2), 2,32 (ЗН, s, Меизоксазол)5,21 (2Н, bs, ОСН2) 5,73 (1Н, d, J 5,4 Hz, С2Н), 5,83 (1Н, d, J 5,4 Hz, С3Н),
6,05 (1Н, bs, СН-изоксазол), 7,50 и 8,18 (4Н, 2d, J 9,0 Hz, C6H4NO2), 7,60-7,86 (4Н m, фталимидо) ррт]. Сулфонамидът (840 mg, 1,38 ммола) се разтваря в метанол
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296 (25 ml), хидрира се и се обработва, както бе описано в Пример 6. Чрез разбъркване на органичния екстракт при стайна температура се отделя киселина (490 mg, 75%) ст.т. 160-165 °C: IR (KBr) 3515m, 3200m, 1795s, 1780s, 1735vs, 1685m, 1625m, 1525w, 1475m, 1415m, 1390vs, 1310w, 1180m cm-1 ;
1H NMR (DMSO-dg) δ : 2,17 (6H, s, CMe2), 2,27 (3H, s, Ме-изоксазол), 3,31 (2H, bs, SNH, COOH, HOH), 5,68 (1H, d, J 4,9 Hz, C2H), 5,82 (1H, d, J 4,9 Hz, C3H), 5,89 (1H, s, СН-изоксазол), 7,92 (4H, s, фталимидо) ppm.
b)
Полученият съгласно Пример 4 сулфонамид (0,63 g) се разтваря в метиленхлорид (10 ml) и се разбърква с триетиламин (0,1 д) при 10 °C в #*»· продължение на 5 часа. Чрез хроматография на силикагелова колона от сгъстения остатък се получава 0,57 g сулфонамид, който е идентичен с получения го описания вт. а) способ и който чрезхидрогенолиза дава киселина.
Пример 18 (2R.3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1/-енил)-2-[(5'-метилизоксазол-3'-ил)аминосулфонил]-3-амино-4-оксо-ацетидин
Полученият съгласно Пример 17 сулфонамид се подлага на реакция с
дициклохексилкарбодиимид и след това с метилхидразин, както е описано в [11]. Получава се един шуплив продукт, който дава позитивна нинхидринова реакция: Rf 0,48 (CH2CI2 : МеОН = 9:1)
IR (KBr) 1785s, 1735m, 1710m, 1620m, 1525s, 1465W, 1400w, 1150s, 1300w, 1275w,
1220m, 1165m cm-1 1H NMR (CDCLg) δ :2,13 и 2,25 (6H, 2s, CMe2), 2,39 (3H, s, Ме-изоксазол), 4,66 (1Н, d, J 5,2 Hz, C2H), 5,21 (1H, d, J 5,2 Hz, C3H), 5,22 и 5,29 (2H, ABq, J 12,8 Hz, OCH2), 6,12 (1H, s, СН-изоксазол), 7,49 и 8,22 (4H, 2d, J 8,5 Hz, C6H4NO2) ppm.
Пример 19 (2R, 3R) 1-(Г-карбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-метиламиносулфонил-3-ометил-аминокарбонилфенилкарбоксамидо-4-оксо-ацетидин
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296 (5R, 6R) 6-фталимидопенициланат-сулфоксид-р-нитробензилестер (1,5 g, 3 ммола) се подлага на реакция с хлорсукцинимид (0,4 д, 3 ммола) както в Пример 1, след което реакционният разтвор се охлажда до 5 °C и се смесва с метиламин (1 ml) в толуол (4ml). Реакционната смес се разбърква 3 часа при 5 °C и се сгъстява под вакуум. Остатъкът се суспендира в метиленхлорид (15 ml). Неразтворимата част се засмуква и маточната луга се сгъстява с вакуум. Получава се епимерна смес от 1,53 g (2R,3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2метиламиносулфонил-З-о-метиламинокарбонилфенилкарбоксамидо-4-оксоацетидин [IR (филм) : 3250bm, 3065w, 2950w, 1780s, 1730sh, 1715vs, 1650m, 1605w,
1525s, 1350s, 1295m, 1220m, 1185s, 1060m, 855w, 820w, 740m cm -1], който се оксидира c водороден пероксид, както бе показано в Пример 1.Получава се1,23 g (2R,3R)1 -(1 /-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-метиламиносулфонил-З-о-метиламинокарбонилфенилкарбоксамидо-4-оксо-ацетидин [Rf 0,81 (CH2CI2 : МеОН = 9:1): 1Н NMR (CDCI^ δ : 2,15 и 2,31 (6Н, 2s, СМе2), 2,86 (ЗН, d,
J 4,5 Hz, CONMe), 2,98 (ЗН, d, J 4,9 Hz, SO2NMe), 5,16 (1H, d, J 4,9 Hz, C2H), 5,31 и 5,38 (2H, A8q, J 13,2 Hz, OCH2), 5,94 (1H, dd, J 4,9 и 10,4 Hz, C3H), 6,38 (1H, m,
SO2NH), 6,97 (1H, d, J 10,4 Hz, CONH), 7,18 (1H, q, J 4,9 Hz, CONH), 7,44-7,52 (4H, m, OCC6H4CO), 7,54 и 8,25 (4H, 2d, J 8,7 Hz, C6H4NO2) ppm], който чрез хидрогенолиза, както бе описано в Пример 17, дава киселина (0,68 д) с т.т. 142 °C (разпадане).
IR (KBr) : 3410m, 3370m, 3170m, 2960m, 1785vs, 1720s, 1680s, 1615s, 1600w, 1560w, 1515m, 1440W, 1415W, 1375w, 1330s, 1315s, 1285s, 1210s, 1185W, 1155w, 1080m, 735m, 700m cm-1;
1H NMR (DMSO-d^ δ . 2,01 и 2,19 (6H, 2s, CMe2), 2,64 (3H, d, J 4,5 Hz, CONMe),
2,75 (3H, d, J 4,7 Hz, SO2NMe), 5,24 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,65 (1H, dd, J 5,0 и 8,7 Hz, C3H), 7,17 (1H, g, J 4,7 Hz, SO2NH), 7,48-7,56 (4H, m, C^J, 8,38 (1H, q, J 4,5 Hz, CONH), 9,07 (1H, d, J 8,7 Hz, CONH) ppm.
Пример 20 (2R,3R) 1-(1,-карбоксил-2/-метил-проп-1'-енил)-2-бензиламиносулфонил-3фенил-ацетамидо-4-оксо-ацетидин (5R, 6R) 6-фенилацетамидопенициланат-сулфоксид-р-нитробензилестер (3,0 g, 6,2 ммола) се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид (1,0 д, 7,5 ммола), както
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296
бе показано в Пример 1, след което се смесва с бензиламин (1,3 ml, 12,4 ммола) и реакционната смес се разбърква 2 часа при 5 °C. Толуоловият разтвор се декантира, промива се с вода и се сгъстява с вакуум. Чрез подаване на етилацетат се получава (2R.3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-2,-енил)-25 бензиламино-сулфинил-З-фенил-ацетамидо-4-оксо-ацетидин, който се засмуква (1,82 g) [1Н NMR (CDCIg) δ : 1,91 (ЗН, s, Me), 3,48 (2Н, s, СН2СО), 3,95-4,32 (ЗН, m, SNHCH2), 4,80-5,14 (4Н, m, NCHCO=CH2), 5,26 (2H, bs, OCH2), 5,87 (1H, dd, J 5,0 и
9,8 Hz, C3H), 6,52 (1H, d, J 9,8 Hz, CONH), 7,12-7,37 (10H, m, 20^, 7,47 и 8,22 (4H, 2d, J 8,8 Hz, C6H4NO2) ppm], изомеризира се c триетиламин в метиленхлорид в (2R.3R) 1 -(1 '-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 '-енил)-2-бензиламиносулфинил-З-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (1,66 д) и се оксидира с водороден поероксид, както в Пример 1. Получава се (2R.3R) 1-(1'-рнитробензилоксикарбонил-2/-метил-проп-1/-енил)-2-бензиламино-сулфинол-3фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (1,57 g) : R, 0,60 (CH2CI2 : ЕЮАс = 4 : 1); [1Н
NMR (CDCIg) δ : 2,06 и 2,24 (6Н, 2s, СМе2), 3,59-3,98 (5Н, m, СН2СО, SNHCH2), 4,67 (1Н, d, J 5,0 Hz, С2Н), 5,21 (2Н, bs, ОСН2), 5,73 (1Н, dd, J 5,0 и 10,3 Hz, С3Н), 6,68 (1Н. d, J 10,3 Hz, CONH), 7,00-7,36 (10Н, т, 20^, 7,42 и 8,19 (4Н, 2d, J 8,8 Hz, C6H4NO2) ppm ], който накрая сехидрира, както в Пример 6. Изолират се 0,91 g от продукта:
Rf 0,38 (CH2CI2: МеОН =4:1);
IR (филм) : 3500-2300bm, 1785s, 1740-1600bs, 1525m, 1340s, 1270m, 1210m, 1160s, 1070m, 740m, 705s cm-1 ;
1H NMR (CDCIg) δ : 2,07 и 2,25 (6H, 2s, CMe2), 3,56 и 3,64 (2Н, ABq, J 14,8 Hz, CH2CO), 3,98-4,02 (ЗН, m, SNHCH2), 4,94 (1H, d, J 5,2 Hz, C2H), 5,84 (1H, dd,
J 5,2 и 10,3 Hz, C3H), 6,77 (1H, d, J 10,3 Hz, CONH), 7,11-7,37 (10H, m, 20^ ppm.
Пример 21 (2R,3R) 1-(1'-карбоксил-2,-метил-проп-1/-енил)-2-бензиламиносулфонил-330 фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (5R, 6R) 6-фенилацетамидопенициланат-сулфоксид-р-нитробензилестер ( 3,0 g, 6,2 ммола) се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид (1,0 д, 7,5 ммола), както бе показано в Пример 1, след което се смесва с метиламин (1 ml) и реакционната.
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296 смес се разбърква 2 часа при 5 °C. Утайката се се засмуква, маточната луга се промива с вода, изсушава се и се сгъстява с вакуум. Хроматографията на силикагелова колона дава (2R,3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1 '-енил)-2-метиламино-сулфинил-3-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (1,63 д); 1Н NMR (CDCIg) δ : 2,12 и 2,26 (6Н, 2s, СМе2), 2,47 (ЗН, d, J 5,4 Hz, NMe), 3,63 (2Н, ABq, J 14,9 Hz, CH2CO), 4,68 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,28 (2H, 2s, OCH^, 5,80 (1H, dd, J 5,0 и 9,9 Hz, C3H), 7,19 (1H, d, J 9,9 Hz, CONH), 7,26-7,38 (5H, m, С^Д) 7,50 и 8,24 (4H, 2d, J 8,7 Hz, C6H4NO2) ppm], който накрая се оксидира с водороден пероксид, както бе показано в Пример 1. Получава се (2R.3R) 1-(1'-рнитробензилоксикарбонил-2,-метил-проп-1'-енил)-2-метиламино-сулфонил-3-фенилацетамино-4-оксо-ацетидин (0,98 g) [IR (KBr) : 3460-3140bw, 1785s, 1730m, 17001675bm, 1610w, 1525s, 1350s, 1220m, 1155m, 1070m, 850w cm-1 ; 1H NMR (CDCIJ δ: 2,09 и 2,26 (6H, 2s, CMe2), 2,46 (ЗН, d, J 5,0 Hz, NMe), 3,17 (1H, q, J 5 Hz, SNH), 3,55 и 3,69 (2H, ABq, J 14,5 Hz, CH2CO), 4,97 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,27 и 5,33 (2H, ABq, J 13,2 Hz, OCH2), 5,80 (1H, dd, J 5,2 и 10,3 Hz, C3H), 6,58 (1H, d, J 10,3 Hz, CONH), 7,32-7,51 (5H, m, CgHg), 7,50 и 8,23 (4H, 2d, J 8,7 Hz, C6H4NO2) ppm ]. Полученият сулфонамид се хидрира, както бе показано в Пример 6 и получената чрез хидрогенолиза киселина се изолира (0,43 д) :
IR (KBr) : 3660-2440bm, 1785s, 1740-1620bm, 1335m, 1160m, 1075w, 740w, 705wcm-';
1H NMR (CDCI3) δ 2,07 и 2,25 Ж 2s, CMe2), 2,53 (3H, d, J 4,5 Hz, NMe), 3,63 (2H, ABq, J 15,1 Hz, CH2CO), 4,16 (1H, m, SNH), 5,24 (1H, d, J 5,2 Hz, C2H), 5,88 (1H, dd, J 5,2 и 10,3 Hz, C3H), 6,84 (1H, d, J 10,3 Hz, CONH), 7,26-7,40 (5H, m, С6Нб) ppm.
Пример 22 (2R, 3R) 1-(1,-карбоксил-2/-метил-проп-1,-енил)-2-[(5'-метил-изоксазол-3-ил) аминосулфонил]-3-феноксиацетамидо-4-оксо-ацетидин (5R, 6R) 6-фенилацетамидопенициланат-сулфоксид-р-нитробензилестер (5,0 g,10 ммола) се подлага на реакция с N-сукцинимид (1,7 д, 13 ммола), както бе показано в Пример 1, след което се смесва с З-амино-5-метил-изоксазол (4,1 д, 40 ммола) и реакционната смес се разбърква 2 часа при 0 °C. Толуоловият разтвор се декантира, промива се с вода и се сгъстява с вакуум Получава се епимерна смес (5,0 д, 83,6 %) състояща се от (2R.3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'PCT/EP93/02428
BG-PA-99296 метил-проп-2'-енил)-2-[(5'-метил-изоксазол-3'-ил)- аминосулфинил]-3-феноксиацетамидо-4 оксо-ацетидини; [ преобладаващият епимер с т.т. 196-198 °C, IR (КВг): 331 Ow, 1775s, 1755m, 1665m, 1625m, 1520s, 1350s, 1240m, 1170m, 1100s, 915w, 855w, 755w cm-1 ; 1H NMR (CDCIg) δ : 2,02 (3H.S, Me), 2,25 (3H, s, Me5 изоксазол), 4,45 и 4,54 (2H, ABq, J 15,1 Hz, OCH2CO), 5,07 (1H, bs, NCHCO), 5,07 и
5,19 (2H, 2bs, =CH2), 5,39 (1H, d, J 5,1 Hz, C2H), 5,35 (2H, bs, OCH2), 5,76 (1H, bs, СН-изоксазол), 5,85 (1H, dd, J 5,0 и 9,0 Hz, C3H), 6,91-7,36 (5H, m, C6H5), 7,49 (1H, d, CONH), 7,49 и 8,21 (4H, 2d, J 8,8 Ηζ,Ό6Η4ΝΟ2) ppm ].
Получената епимерна смес се оксидира с водороден пероксид, както в 10 Пример 1 и се изомеризира с триетиламин в метиленхлорид, след което се получава (3,5 д, 68,2%) от (2R.3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп1'-енил)-2-(5'-метил-изоксазол-3'-ил)- аминосулфонил-З-фенокси-ацетамидо-4-оксоацетидин. [Rf 0,67 CH4CI2 : МеОН = 9:1): IR (КВг) : 3410-2700m, 1795s, 1735m, 1700s, 1620m, 1525s, 1500m, 1465m, 1400m, 1355s, 1300m, 1220s, 1165m, 1065-1110m 15 cm-1 ; 1H NMR (CDCIg) δ: 2,11 и 2,20 (6H, 2s, CMe2), 2,24(3H, s, Ме-изоксазол), 4,35 и 4,50 (2Н, ABq, J 15,1 Hz, ОСН2СО), 5,26 (2Н, S, ОСН2), 5,59 (1Н, d, J 5,2 Hz, С2Н), 6,00 (1Н, s, СН-изоксазол), 6,03 (1Н, dd, J 5,2 и 10,5 Hz, С3Н), 6,90-7,35 (5Н, з, OCgHg), 7,52 и 8,22 (4Н, 2d, J 8,8 Hz, C6H4NO2) ppm ].
Полученият сулфонамид (0,56 g, 0,91 ммола) се подлага накрая на 20 хидрогенолиза, както бе показано в Пример 6 и се изолира 0,23 g (52,5 %) от продукта:
Rf стойност 0,35 (СН2С12: МеОН = 1,5 :1,0)
IR (КВг) 3600-2400bm, 1795s, 1700bs, 1620m, 1500-1550S, 1235s, 1170s, 10651090m, 940m cm-1 , 1H NMR (CDCIg) δ: 2,05 и 2,19 (6H, 2s, CMe2), 2,27(,3H, s, Ме-изоксазол), 4,50 и
4,59 (2Н, ABq, J 15,0 Hz, ОСН2СО), 5,78 (1Н, d, J 4,8 Hz, С2Н), 6,09 (1Н, dd, J
4,8 и 10,5 Hz, С3Н), 6,23 (1Н, s, СН-изоксазол), 6,91-7,40 (5Н, т, ΟΟθΗ^, 7,78 (1Н, d, J 10,5 Hz, CONH) ppm.
ЛИТЕРАТУРА
1. Chemistry in Britain (1983) 302
2. Drugs of the Future 8 (1983) 295
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296
3. Angew. Chem. 95 (1983) 912
4. YU-Патентна заявка, P-240/91, YU-Патентна заявка, P-1390/91 и EU-Патентна заявка 92 10 23 35.4/92
5. DE-Патентна заявка 2556071/76
6. Croat. Chem Acta 62 (1989) 521-527
7. J.Chem.Soc. Chem. Commun. 23 (1972) 1304-1305
8. US-патент 4 052 387 (1977)
9. US-патент 4 081 440 (1987)
10. Croat. Chem. Acta 62 (1989) 521
11.Croat. Chem. Acta 49 (1977) 779
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296
Claims (41)
1. 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфонова киселина и тяхните соли с обща формула в която остатъците имат следните значения:
R1 водород, халоген ;
R2 водород, халоген, ΝΗ2ι фенил-СН2СОМН, фенил-ОСН2СОЦН, фталимидо, оMeNHCOC6H4CONH, изоксазоликарбониламино;
20 R3 водород, Ме2С=С-СООМе, Н2С=С(Ме)-СН-СООМе, Ме2С=С-СООСН2фенил, H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2.p, Me2C=C-COOCH2C6H4NO2.p, Me2C=CCOOCH2C6H4Me-m, H2C=C(Me)-CHCOOCH2C6H4Me-m, Me2C=C-COOH ;
R4 водород или натрий и
25 R5 водород, алкил, бензил или някой хетероцикъл, напр. изоксазол, пиразол.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил, R4 е натрий a R5 е фенилCH.,
30
3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород , R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил , R4 е водород , a R5 е фенил-СН2.
РСТ/ЕР93/О2428
BG-PA-99296
4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород, R3 е водород, R4 е водород, a R5 е фенил-СН2.
5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил, R4 е водород, a R5 е фенилСН2.
6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил, R4 е водород, a R5 е фенилСН2.
7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2e6poM, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил, R4 е водород, a R5 е фенил-СН2.
8. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил, R4 е натрий, a R5 е фенил-СН2.
9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил, R4 е водород, a R5 е 5метил-изоксанол-3-ил.
10. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил, R4 е натрий, a R5 е 5метил-изоксанол-3-ил.
11. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил, R4 е водород, a R6 е 5-метилизоксазол-3-ил
12. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил , R4 е водород, a R5 е 3,4диметил-изоксазол-5-ил
РСТ/ЕР93/02428
13. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил , R4 е натрий, a R5 е 3,4диметил-изоксанол-5-ил.
BG-PA-99296
5
14. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород, R3e Ме2С=С-СООСН2фенил , R4 е водород, a R5 е 2фенил-пиразол-3-ил.
15. Съединение съгласно препенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е 10 водород, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил , R4 е натрий, a R5 е 2- фенил-пиразол-3-ил.
16. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 фенил-ОСН2СОМН, R3 е Ме2С=С-СООМе, R4 е водород, a R5 е
15 фенил-СНг.
17. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е фенил-ОСН2СОМН, R3 е Н2С=С(Ме)СН-СООМе, R4 е водород, а R5 е 5- метил-изоксазол-3-ил.
18. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2e фенил-ОСН2СОМН, R3 е Ме2С=С-СООМе, R4 е водород, a R5 е 5метил-изоксазол-3-ил.
25
19. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е фталимидо, R3 е H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2.p, R4 е водород, а В5е5-метил-изоксазол-3-ил.
20. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е 30 водород, R2 е фталимидо, R3 е Me2C=C-COOCH2C6H4NO2_p, R4 е водород, a R5 е
5-метил-изоксазол-З-ил.
21. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е фенил-СН2СОМН, R3 е водород, R4e водород, а Р5ефенилСН2.
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296
22. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 фенил-СН2СОМН, R3 е Me2C=C-COOCH2C6H4NO2.p, R4 е водород, а R5 е 5-метил-изоксазол-З-ил.
23. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е фенил-СН2СОМН, R3 е Ме2С=С-СООН, R4 е водород, a R5 е метил-изоксазол-3-ил.
24. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООН, R4 е водород, a R5 е фенил-СН2.
25. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 водород, R2 е 3-о-хлорфенил-5-метил-изоксазол-4-ил, R3 е Н2С=С(Ме)-СНCOOCH2C6H4Me-m, R4 е водород, a R5 е 5-метил-изоксазол-З-ил.
26. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е 3-о-хлорфенил-5-метил-изоксазол-4-ил, R3 е Ме2С=СCOOCH2C6H6Me-m, R4 е водород, a R5 е метил-изоксазол-3-ил.
27. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е фталимидо, R3 е Ме2С=С-СООН, R4e водород, a R5 е метилизоксазол-3-ил.
28. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е амино, R3 е Me2C=C-COOCH2C6H4NOp_2, R4 е водород, a R5 е 5метил-изоксазол-3-ил.
29. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е o-MeNHCOC6H4CONH, R3 е Me2C=C-COOCH2C6H4NO2.p, R4 е водород, a R5 е метил.
РСТ/ЕР93/О2428
30. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е o-MeNHCOC6H4CONH, R3 е H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2.p, R4 е водород, a R5 е метил.
BG-PA-99296
5
31. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е o-MeNHCOC6H4CONH, R3 е Ме2С=С-СООН, R4 е водород, a R5 е метил.
«г
32. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е 10 водород, R2 е фенил-СН2СОМН, R3 е Ме2С=СООН, R4 е водород, a R5 е фенил-
СН2.
Нвйк
33. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2e фенил-СН2СОМН, R3 е Me2C=C-COOCH2C6H4NO2_p, R4e водород, а
15 Р5фенил-СН2.
34. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е фенил-СН2СОМН, R3 е Me2C=C-COOCH2C6H4NO2.p, R4 е водород, а R6 е метил.
35. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се стова, че R1 е водород, R2ефенил-СН2СОМН, R3 е Ме2С=С-СООН, R4e водород, a R5 е метил
36. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 25 водород, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООН, R4 е водород, a R5 е 5-метил- изоксазол-3-ил.
37. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се стова, че R1 е бром, R2e бром, R3 е Ме2С=С-СООН, R4 е водород, a R5 е фенил-СН2.
38. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е фенил-ОСН2СОМН, R3 е Ме2С=С-СООН, R4 е водород, a R5 е 5метил-изоксазол-3-ил.
РСТ/ЕР93/02428
39. Метод за производството на 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфоноЕза киселина и техните соли с обща формула I, при който остатъците, имат посочените в претенция 1 значения , характеризиращ се с това, че 4-оксоацетидин-2-амидите на сулфиновата киселина имат обща формула II,
BG-PA-99296 /
в която остатъците имат следните значения:
R1 е водород или халоген;
15 R2e водород, халоген фенилСН2СОМН, фенилОСН2СОШ, фталимидо, оMeNHCOC6H4CONH, изоксазолилкарбониламино;
R3 е Ме2С=С-СООМе, Н2ОС(Ме)-СН-СООМе, Ме2С=С-СООСН2фенил, H2C=C(Me)-CH-COOH2C6H4NO2.p, Me2C=C-COOCH2C6H4NO2.p, Ме2С=СCOOCH2C6H4Me-m, H2C-C(Me)-CHCOOCH2C6H4Me-m;
20 R4 е водород, a
R5 е водород, алкил, бензил или някой хетероцикъл, напр. изоксазол, пиразол, които се оксидират с някое от обикновените, познати в органичната химия оксидационно средство, като напр. водорододен пероксид, перацетоцетна киселина, m-хлорбензоена киселина и калиев перманганат, в един кисел или 25 неугрален, воден или водно-органичен медиум и при температура от 0 до 100 °C и накрая се извършва отделянето на защитните групи, обработката на реакционната смес и изолирането на продукта по обикновен начин.
40. Употреба на съединението съгласно претенция 1 като междинно 30 съединение при синтеза на бета-лактамови аналози, по-специално на бициклични системи.
41. Употреба на съединението съгласно претенция 1 като ефективно вещество при производството на препарати за антибактериална терапия.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4230053A DE4230053A1 (de) | 1992-09-08 | 1992-09-08 | 4-Oxo-azetidin-2-sulfonsäureamide und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung |
PCT/EP1993/002428 WO1994005632A1 (de) | 1992-09-08 | 1993-09-08 | 4-oxo-azetidin-2-sulfonsäurenamide und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG99296A true BG99296A (bg) | 1995-12-29 |
BG62135B1 BG62135B1 (bg) | 1999-03-31 |
Family
ID=6467533
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG99296A BG62135B1 (bg) | 1992-09-08 | 1994-12-28 | 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфонова киселина и техните соли,метод за производството им и тяхното приложение |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5466686A (bg) |
EP (1) | EP0659177B1 (bg) |
JP (1) | JPH08501093A (bg) |
CN (1) | CN1042130C (bg) |
AT (1) | ATE187441T1 (bg) |
BG (1) | BG62135B1 (bg) |
CA (1) | CA2142275A1 (bg) |
CZ (1) | CZ54595A3 (bg) |
DE (2) | DE4230053A1 (bg) |
ES (1) | ES2142350T3 (bg) |
GR (1) | GR3032702T3 (bg) |
HR (1) | HRP930613A2 (bg) |
HU (1) | HU217979B (bg) |
PL (1) | PL173895B1 (bg) |
PT (1) | PT659177E (bg) |
RO (1) | RO115256B1 (bg) |
RU (1) | RU2124003C1 (bg) |
SK (1) | SK29295A3 (bg) |
WO (1) | WO1994005632A1 (bg) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HRP921292A2 (en) * | 1992-11-17 | 1994-08-31 | Pliva Pharm & Chem Works | 5-thia-1,4-diazabicyclo (4.2.0.)octane -3,8-dioxo analogs of beta-lactams, the process for the preparation and use thereof |
HRP970146A2 (en) * | 1997-03-13 | 1998-10-31 | Mice Kovacevic | Epoxi-azetidines, preparation and use |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR59922B (en) * | 1974-12-24 | 1978-03-20 | Lilly Co Eli | Process for preparing 3-methylene cepham |
JPS58210060A (ja) * | 1982-05-31 | 1983-12-07 | Takeda Chem Ind Ltd | 2−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途 |
US4436596A (en) * | 1982-11-16 | 1984-03-13 | Eli Lilly And Company | N-Substituted-2-(R)-(sulfinic acid)-3-(S)-(acylamido)-4-oxo-azetidines and process |
RU2043988C1 (ru) * | 1991-02-12 | 1995-09-20 | Плива Хандельс ГмбХ | 4-оксоазетидин-2-сульфоновые кислоты или их соли в качестве промежуточных продуктов в синтезе бета-лактамовых антибиотиков и способ их получения |
-
1992
- 1992-09-08 DE DE4230053A patent/DE4230053A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-03-30 HR HRP4230053.3A patent/HRP930613A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-09-03 US US08/115,538 patent/US5466686A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-08 CA CA002142275A patent/CA2142275A1/en not_active Abandoned
- 1993-09-08 EP EP93919299A patent/EP0659177B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-08 WO PCT/EP1993/002428 patent/WO1994005632A1/de not_active Application Discontinuation
- 1993-09-08 JP JP6506898A patent/JPH08501093A/ja active Pending
- 1993-09-08 PT PT93919299T patent/PT659177E/pt unknown
- 1993-09-08 ES ES93919299T patent/ES2142350T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-08 RO RO95-00477A patent/RO115256B1/ro unknown
- 1993-09-08 AT AT93919299T patent/ATE187441T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 PL PL93307851A patent/PL173895B1/pl unknown
- 1993-09-08 CZ CZ95545A patent/CZ54595A3/cs unknown
- 1993-09-08 CN CN93117362A patent/CN1042130C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-08 SK SK292-95A patent/SK29295A3/sk unknown
- 1993-09-08 DE DE59309898T patent/DE59309898D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-08 HU HU9500694A patent/HU217979B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-09-08 RU RU95111375A patent/RU2124003C1/ru active
-
1994
- 1994-12-28 BG BG99296A patent/BG62135B1/bg unknown
-
2000
- 2000-02-18 GR GR20000400400T patent/GR3032702T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2142275A1 (en) | 1994-03-17 |
CN1099750A (zh) | 1995-03-08 |
DE4230053A1 (de) | 1994-03-10 |
GR3032702T3 (en) | 2000-06-30 |
HUT73528A (en) | 1996-08-28 |
RU2124003C1 (ru) | 1998-12-27 |
CN1042130C (zh) | 1999-02-17 |
PL307851A1 (en) | 1995-06-26 |
RU95111375A (ru) | 1997-03-20 |
DE59309898D1 (de) | 2000-01-13 |
ATE187441T1 (de) | 1999-12-15 |
RO115256B1 (ro) | 1999-12-30 |
ES2142350T3 (es) | 2000-04-16 |
HRP930613A2 (en) | 1998-06-30 |
HU217979B (hu) | 2000-05-28 |
WO1994005632A1 (de) | 1994-03-17 |
EP0659177B1 (de) | 1999-12-08 |
BG62135B1 (bg) | 1999-03-31 |
CZ54595A3 (en) | 1995-12-13 |
US5466686A (en) | 1995-11-14 |
SK29295A3 (en) | 1995-09-13 |
HU9500694D0 (en) | 1995-04-28 |
JPH08501093A (ja) | 1996-02-06 |
EP0659177A1 (de) | 1995-06-28 |
PT659177E (pt) | 2000-04-28 |
PL173895B1 (pl) | 1998-05-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU202218B (en) | Process for producing gamma-lactones by halolactonization | |
CH628030A5 (en) | Process for the preparation of an enamine compound | |
BG99296A (bg) | 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфонова киселина и техните соли, метод за производството им и тяхнотоприложение | |
JPH07157459A (ja) | ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体 | |
HU185670B (en) | Process for producing 2-oxo-azetidine derivatives | |
RU2043988C1 (ru) | 4-оксоазетидин-2-сульфоновые кислоты или их соли в качестве промежуточных продуктов в синтезе бета-лактамовых антибиотиков и способ их получения | |
HU197586B (en) | Process for producing bestatin derivatives | |
EP0256763B1 (en) | Process for azetidinones | |
JPH0853404A (ja) | 4,4−ジアルキル−2−アゼチジノン類の新規中間体 | |
SI9300003A (sl) | Amidi 4-okso-azetidin-2-sulfonskih kislin in njihove soli, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba | |
KR850001879B1 (ko) | 4-플루오로 아제티디논의 제조방법 | |
CS207721B2 (en) | Method of preparation of the esters of the 3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamino-1-azetidinyl/-3-buten acids | |
JP3775818B2 (ja) | ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法 | |
KR810001820B1 (ko) | 세펨 화합물 유도체의 제조 방법 | |
CZ245193A3 (en) | 5-thia-1,4-diazabicyclo/4,2,0/octane-3,8-dioxo analogs of beta lactams, process of their preparation and their use | |
RU2144537C1 (ru) | Эпоксиазетидиноны | |
BG61645B1 (bg) | 2-бромо и 2-нитрокси производни на 3-бромо- и 3,3-дибромо- 4-оксо-азетидини,методи за тяхното получаване и използването им | |
JPH059425B2 (bg) | ||
SK5999A3 (en) | 1-isothiazolidinone derivatives of azetidine-2-one, process for the preparation thereof and the use thereof | |
HU197575B (en) | Process for production of derivatives of i-substituated 2,3-dihydro-pirasole-o /1,2-a/-pirasole | |
PL175991B1 (pl) | Nowe 5-tia-1,4-diazabicyklo [4.2.0] oktano-3,8-diokso-analogi beta-laktamów, sposób ich wytwarzania | |
JPH0383987A (ja) | 新規セフェム化合物およびその塩類 | |
JPH0315627B2 (bg) | ||
JPS6343399B2 (bg) | ||
CA2256002A1 (en) | 7-bromo- and 7,7-dibromo-cepham and cephem derivatives |