BG99296A - 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфонова киселина и техните соли, метод за производството им и тяхнотоприложение - Google Patents

4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфонова киселина и техните соли, метод за производството им и тяхнотоприложение Download PDF

Info

Publication number
BG99296A
BG99296A BG99296A BG9929694A BG99296A BG 99296 A BG99296 A BG 99296A BG 99296 A BG99296 A BG 99296A BG 9929694 A BG9929694 A BG 9929694A BG 99296 A BG99296 A BG 99296A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydrogen
phenyl
compound according
cooch
methyl
Prior art date
Application number
BG99296A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62135B1 (bg
Inventor
Mice Kovacevic
Jure Herak
Zora Mandic
Irena Lukic
Mirjana Tomic
Zinka Brkic
Original Assignee
Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo
Pliva Handels Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo, Pliva Handels Gmbh filed Critical Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo
Publication of BG99296A publication Critical patent/BG99296A/bg
Publication of BG62135B1 publication Critical patent/BG62135B1/bg

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с обща формула в която остатъците имат следните значения: R1 водород, халоген; R2 водород, халоген, NH2, фенил-СН2СОNH, фенил-ОСН2СОNH,фталмидо, о-МеNHCOC6H4CONH, изоксазолилкарбониламино; R3 е водород, Me2C=C-COOMe, H2C=C(Me)-CH-COOMe, Me2C=C-COOCH2фенил, Н2С=С(Ме)-СН-СООСН2С6Н4NO2-p, Ме2С=С-СООСН2С6Н4NO2-p, Ме2С=С-СООСН2С6Н4Ме-m, Н2С=С(Ме)-СНСООСН2С6Н4Ме-m, Ме2С=С-СООН; R4 водородили натрий и R5 водород, алкил, бензил или някой хетероцикъл, например изоксазол, пиразол и други, и до техните соли. Изобретението се отнася и до метод за получаването и приложението им като междинни съединения при синтеза на -лактамови аналози или като активни материали за производството на препарати за антибактериална терапия.

Description

Настоящето изобретение се отнася до нови 4-оксо-ацетидин-2-амиди на ' сулфонова киселина и техните соли, метод за производството им и тяхното приложение при производството на лекарствени средства.
ч
Предшествувани) състояние на техниката
В литературата се срещат описания на някои 4-оксо-ацетидин-сулфонови 20 киселини и най-познати са 4-оксо-ацетидин-1-сулфонови киселини [1J; тук се числи и бета-лактамантибиотикът Азтреонам [2].
Известни са и няколко, получавани чрез разграждане на бициклични молекули [3], или чрез оксидация на съответните 4-оксо-ацетидин-2-сулфатни деривати [4] съдържащи 4-оксо-ацетидин-2-сулфонови киселини.
Известни са също така няколко деривата на 4-оксо-ацетидин-сулфонови киселини, като напр. кисели хлориди [5], -естери [6] и -тиоестери [7].
Според собствената информация на фирмата заявителка за състоянието на техниката, 4-оксо-ацетидин-2-амидите на сулфонови киселини и техните соли не са познати.
Техническа същност на изобретението
Предмет на настоящето изобретение са нови 4-оксо-ацетидин-амиди на сулфонови киселини и техните соли с обща формула
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296
R4 /
в която остатъците имат следните значения:
R1 водород, халоген
R2 водород, халоген, NH2, фенил-CH2CONH, фенилОСН2СО1\1Н, фталимидо о15 MeNHCOC6H4CONH, изоксазолилкарбониламино;
R3 водород, Ме2С=С-СООМе, Н2С=С(Ме)-СН-СООМе, Ме2С=С-СООСН-2фенил, H2C=C(Me)-CH-C0OCH2C6H4NO2_p, Me2C-C~COOH2C6H4NO2.p, Ме2ОС> COOCH2C6H4Me-m, H2C=C(Me)-CHCO-OCH2C6H4Me-m, Ме2С=С-СООН ,
R4 водород или натрий и
R5 водород, алкил, бензил или някой хетероцикъл, напр. изоксазол, пиразол и др.
Друг предмет на настоящето изобретение е един метод за получаването на новите 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфонови киселини с обща формула I, при който посочените остатъци имат горното значение, посредством оксидиране на амиди на 4-оксо-ацетидин-2- амиди на сулфинова киселина с обща формула II
^>SO-N
R4 /
N \ , RJ
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296 в която остатъците имат следните значения:
R1 водород или халоген;
R2 водород, халоген, фенилСН2СОМН, фенилОСН2СОМН, фталимидо, оMeNHCOC6H4CONH, изоксазолилкарбониламино;
R3 Ме2С=С-СООМе, Н2С=С(Ме)-СН-СООМе, Ме2С=С-СООСН2фенил, H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2.p, Me2C=C-COOCH2C6H4NO2.p, Me2C=C-COOCH2CH4Me-m ;
R4 водород и
R5 водород, алкил, бензил или някой хетероцикъл, напр. изоксазол, пиразол и т.н..
Оксидацията се извършва с обикновени за органичната химия средства за оксидация, като напр. водороден пероксид, перацетоцетна киселина, тхлорпербензоена киселина и калиев перманганат, в кисел или неутрален, воден или водно-органичен медиум и при температура отО до 100 °C. Всички реакции се извършват при обикновени реакционни условия и молни съотношения и посредством стандартни начини за изолиране. В зависимост от вида на оксидационното средство, молните съотношения и температурата на реакцията се получават различни деривати на амиди на 4-оксо-ацетидин-2-сулфонова киселина, както това е показано в отделните примери за изпълнение. В зависимост от начина на обработка и изолиране, амидите на 4-оксо-ацетидин-2-сулфонова киселина се получават във форма на свободни амиди или на техни неорганични соли. Амино- и карбокси- защитни групи се отделят по обикновените познати методи.
Сулфонамидите с обща формула II се получават чрез реакция на сулфинилхлориди с амини, както е описано в [8]. Сулфинилхлоридите се получават in situ, като се изхожда от пеницилинсулфоксиди, както е описано в [9] или от сулфонова киселина, както е описано в [10]. Един друг предмет на настоящето изобретение е употребата на новите съединения съгласно изобретението, като междинни съединения за получаването на различни беталактамови аналози, псспециално на нови бициклични системи .
Един по-нататъшен предмет на настоящето изобретение е употребата на съединенията съгласно изобретението при получаването на препарати с антимикробиално действие.
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1.
(2R , 3R) 1-(1'-мстилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2бензиламиносулфонил-З-феноксиацетамидо-4-оксо-ацетидин
Разтвор от (5R, 6R) 6-феноксиацетамидопенициланат-сулфоксидметилестер (1,9 д, 5 ммола) в безводен толуол (215 ml) се смесва с калциев оксид (1,65 д, 28,4 ммола) и N-хлорсукцинимид (0,85 д, 6,4 ммола) и реакционната смес се разбърква 1,5 часа в азотен поток и при температура на кипене. Съдържанието се охлажда до 0 °C, смесва се с бензиламин (2,26 д, 21 ммола) и се разбърква още 2 часа. Реакционната смес се филтрира, маточният разтвор се промива с вода (2 х 90 ml), изсушава се (Na2SO4), филтрира се и се вакуумира. Остатъкът се елюира в силикагелова колона с метиленхлорид : смес от разтворителни средства (20 : 1). Получената смес (1,8 д, 74,4%) отепимерен (2R, 3R) 1-(1'- метилоксикарбонил 2 метил-проп-1'-енил)-2-бензил-аминосулфинил-3-феноксиацетоамидо-4-ксоацетидин [изомер в излишък 1Н NMR (CDCIg) δ: 2,13 и 2,26 (6Н, 2s, СМе2), 3,75 (ЗН, s, ОМе), 4,13-4,50 (5Н, m, CH2N, СН2О, SNH), 4,95 (1Н, d, J 5,0 Hz, С2Н),5,87 (1Н, dd, J 5,0 10,0 Hz, С3Н), 6,75 - 7,37 (5Н, т, С6Н5О), 8,47 (1Н, d, J 10,0 Hz, CONH) ppm] се разтваря в метиленхлорид (35 ml) и мравчена киселина (7 ml), смесва се с воден (30 %) разтвор на Н2О2 (29 ml) и реакционната смес се разбърква 6 часа при стайна температура. Органичният екстракт се отделя, промива се с вода, изсушава се (NAgSOJ, филтрира се и се сгъстява във вакуум. Остава един шуплив продукт (1,98 g , 95 %) :
Rf 0,55 (CH2CI2: МеОН = 20 :1) ,
IR (КВг) 3420 - 3230m, 1785s, 1735m, 1690s, 1605m, 1530s,1495m, 1440m, 1370m,
1335m, 1225s, 1162s, 1065s, 995 w cm-1:
1H NMR (CDCI3) δ: 2,09 и 2,25 (6H, 2s, CMe2), 3,69 (ЗН, s, ОМе), 4,09-4,41 (5Н, m, CH2N, СН2О, SNH), 4,80 (1Н, d, J 5,3 Hz, C2H), 5,83 (1H, dd, J 10,8 Hz, C3H), 6,87-7,44 (5H, m C6H6O), 7,77 (1H, d, J 10,8 Hz, CONH) ppm.
Пример 2 (2R, 3R) 1-(1 '-метилоксикарбонил-2'-метил-проп-2'-енил)-2-[(5'-метилизоксазол-3' -ил)аминосулфонил]-3-феноксиасетамидо-4-оксо-ацетидин
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296 (5R,6R) 6-феноксиацетамидопенициланат-сулфоксид-метилестерът (1,9 g, 5 ммола) се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид, както при Пример 1, след което, вместо с бензиламин, се смесва с З-амино-5-метилизоксазол (2,06 д, 21 ммола). След разбъркване и обработка на реакционната смес се изолира епимерната смес на (2R.3R) 1-(1'-метилоксикарбонил-2'-метил-проп-2'-енил)-2-[(5'метил-изоксазол-3'-ил)-аминосулфинил]-3-феноксиацетамидо-4-оксо-ацетидин. След сгъстяване на толуоловия разтвор кристализира епимер с точка на топене : 185- 190 °C pH NMR (CDCIg) δ: 1,99 (ЗН, s, Me), 2,15 (ЗН, s, Ме-изоксазол), 3,85 (ЗН, s, ОМе), 4,43 (2Н, bs, ОСН2), 5,05 (1Н, s, NCHCO), 5,09 и 5,27(2Н, 2bs, =СН2), 5,37 (1Н, d, J 4,5 Hz, С2Н), 5,79 (1Н, s, СН-изоксазол), 5,84 (1Н, dd, J 4,5 и 9,5 Hz, С3Н), 6,95-7,34 (5Н, т, С6Н5О), 7,70 (1Н, d, J 9,5 Hz, CONH), 8,29 (1Н, s, SNH) ppm; анал. C21H23O8N4S; нам. : C, 52,42; H, 5,82; N, 12,02; S, 6,34%; изчисл. : C, 52,93; H, 5,08; N, 11,76, S, 6,73 %]. Изсмуканите кристали се разтварят в метиленхлорид и мравчена киселина и се извършва оксидация с водороден пероксид. както беше споменато в Пример 1, при което се получава шуплив продукт:
Rf 0,20 (СН2С12 : МеОН = 20: 1),
IR (KBr) 3400-3000m, 1795vs, 1750s, 1690m, 1620m, 1605m, 1535-1494s, 1465m,
1440m, 1245s, 1165s, cm-1, 1H NMR (СОС1з)б: 1,91 (ЗН, s, Me), 2,18 (3H, s, Ме-изоксазол), 3,79 (ЗН, s, ОМе),
4,44 (2H, bs, OCH2), 4,90 (1H, s, HCHCO), 5,00 и 5,17 (2H, 2bs, =CH2), 5,46 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 6,01 (1H, dd, J 5,0 и 10,3 Hz, C3H), 6,82-7,41 (5H, m, C6H5O),
7,75 (1H,d, J 10,3 Hz, CONH) ppm.
Пример 3 (2R, 3R) 1 (1'-метил оксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-[(5'-метилизоксазол-3'-ил)аминосулфонил]-3-феноксиацетоамидо-4-оксо-ацетидин
Полученият сьглсно Пример 2 сулфинамид (т.т. 185-190 °C) се разтваря в метиленхлорид и се разбърква 2 часа при стайна температура стриетиламин. След обработка на реакционната смес посредством хроматография на силикагелова колона се получава (2R, 3R) 1(1'-метилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-[(5'метил-изоксазол-3'-ил)аминосулфонил]-3-феноксацетоамидо-4-оксо-ацетидин с 80 %-ов рандеман : 1Н NMR (CDCIg) δ: 2,06 и 2,19 (6Н, 2s, СМе2) 2,25 (ЗН, s, Меизоксазол), 3,76 (ЗН, S, ОМе), 4,31 и 4,40 (2Н, ABq, J 15,0 Hz, ОСН2), 5,34(1 Н, d, J
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296
5,0 Hz, C2H), 6,84-7,32 (5H, m, C6H5O=), 7,92 (1H, d, J 8,8 Hz, CONH), 8,43 (1H, s, SNH), ppm, който след това се оксидира с водороден пероксид, както беше показано в Пример 1.
Получава се с рандеман 85 % един шуплест продукт.
Rf 0,24 (CH2CI2: МеОН = 20 :1);
IR (КВг) 1790s, 1735m, 1700s, 1620m, 1540-1495s, 1465m, 1440m, 1380m, 1230s, 1165s cm·1, 1H NMR (CDCI3) δ : 2,09 и 2,22 (6H,'2s,CMe2), 2,26 (ЗН, s, Ме-изоксазол), 3,71 (ЗН, s,
OMe), 4,46 и 4,57 (2Н, ABq, J 15,0 Hz, OCH2), 4,57 (1H, s, SNH), 5,54 (1H, d, J
5,2 Hz, C2H), 6,07 (1H, s, СН-изоксазол), 6,06 (1H, dd, J 5,2 и 10,4 Hz, C3H), 6,95-7,37(5H, m, C6H5O), 7,76 (1H, d, J 10,4 Hz, CONH) ppm.
Пример 4 (2R,3R) 1-(1 /-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-2'-енил)-2[(5/-метилизоксазол-3/-ил)аминосулфонил]-3'-фталимидо-4-оксо-ацетидин (5R, 6R) 6-фталимидопенициланат-сулфоксид-р-нитробензилестер (1,5 g, 3 ммола) се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид (0,4 д, 3 ммола), както е описано в Пример 1, след което се смесва с З-амино-5-метил-изоксанол (1,18 д, 12 ммола) и реакционната смес се разбърква 4 часа при температура 10 °C. Толуоловият разтвор се декантира, промива се с вода, изсушава се, филтрира се и се сгъстява с вакуум. Посредством хроматография на силикагелова колона, с разтворителна система от метиленхлорид : етилацетат (4 : 1) се получават 0,88 g (2R.3R) 1 -(1 '-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-2'-енил)-2-[(5'-метилизоксазол-3'-ил)аминосулфонил]-3-фталимидо-4-оксо-ацетидин [1Н NMR (CDCIg) δ: 1,90 (ЗН, s, Ме), 2,27 (ЗН, s, Ме-изоксазол), 4,76 (1Н, bs, NCHCO), 4,92 5,06 (2Н, 2bs, =СН2), 5,25 (2Н, bs, ОСН2), 5,67 (1Н, d, J 5,4 Hz, С2Н), 6,09 (1Н, d, J 5,4 Hz, С3Н), 7,20 (1Н, bs, СН-изоксазол), 7,52 и 8,20 (4Н, 2d, J 9,04 Hz C6H4NO2), 7,71-7,95 (4Н, m, фталимидо) и 8,05 (1Н, bs, SNH) ppm]. Реакцията с водородния пероксид 12 ml, 30 %-ов воден разтвор) в метиленхлорид (15 ml) и мравчена киселина (2 ml), изпълнена както в Пример 1 дава 0,63 g сулфонамид:
Rf 0,58 (CH2CI2: МеОН = 9 ; 1),
IR (kBr) 1805s, 1790s, 1735vs, 1615m, 1525m, 1475m, 1390s, 1350s, 1270w, 1170w,
1110w, 720m cm-1'
PCT/EP93/O2428
BG-PA-99296 1H NMR (CDCIg) δ : 2,02 (ЗН, s, Me), 2,22 (ЗН, s, Ме-изоксазол), 4,98 (1H, s, NCHCO), 5,09-5,35 (4H, m, =CH2, OCH2), 5,57(1 H, d, J 4,5 Hz, C2H), 5,76 (1H, d, J
4,5 Hz, C3H), 5,97 (1H, s, CH -изоксазол), 7,51 и 8,15 (4H, 2d, J 8,4 Hz,
C6H4NO2), 7,69- 8,05 (4H, m, фталимидо) ppm.
Пример 5 (2R,3R) 2-бензиламиносулфонил-3-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (5R, 6R) 6-фенилацетамидопенициланат-сулфоксид-р-нитробензилестер (2,10 g, 4,3 ммола) се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид (0,72 д, 5,4 ммола), както бе описано в Пример 1, след което с бензиламин се получава епимерната смес на (2R, 3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-бензил-аминосулфинил-З-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (1,78 д, 69,4 %) ; [епимер в излишък 1Н NMR (DMSO-dg) δ : 2,11 и 2,25 (6Н, 2s, СМе2), 3,53 (2Н, s, СН2СО), 3,81-4,36 (ЗН, m, SNHCH2), 4,78 (1Н, d, J 5,4 Hz, С2Н), 5,24 (2Н, bs, ОСН2), 5,70 (1Н, d, J 5,4 и 9,0 Hz, С3Н), 6,65 (1Н, d, J 9,0 Hz, CONH), 7,07-7,35 (10Н, т, 2С6Н5), 7,44 и 8,17 (4Н, 2d, J 9,0 Hz, C6H4NO2) ррт]. Продуктът се разтваря в етилацетат (25 ml) и 80 %-на оцетна киселина (25 ml) и се добавя на капки в продължение на 1 час 4 %-ов воден разтвор на калиев перманганат ( 50 ml), при температура 0 °C. Добавя се след това на капки 30 %-ов воден разтвор на водороден пероксид, докато изчезне оцветяването от перманганата. Органичният екстракт се отделя, промива се с воден разтвор на NaHCO3 и вода, изсушава се (NagSOJ и се сгъстява с вакуум. Посредством хроматография, в силикагелова колона и елюиране в разтворителна смес от метиленхлорид : етилацетат (4 :1) се изолират 0,3 g (23,5 %) сулфонамид с т.т. 135- 137 °C:
Rf 0,92 (n-BuOH : HOAc : Н2О = 4 : 1 : 1),
IR (KBr) 3360m, 3290m, 1770vs, 1665s, 1515m, 1320s, 1135s, 720s cm-1, 1H NMR (DMSO-dg) δ : 3,56 (2H, bs, CH2CO); 4,15-4,20 (2H, m, NCHg), 4,85 (1H, d, J
4,7 Hz, C2H), 5,57 (1H, dd, J 4,7 и 9,5 Hz, C3H), 7,25 и 7,38 (10H, 2 bs, 20^, 7,87-7,93 (1H, m, SNH), 8,49,(1 H, d, J 9,5 Hz, CONH), 9,24 (1H, bs, Ν,Η) ppm;
Анал.: C18H19N3O4S
Намер.: C 57,70, H 5,90, N11,74, S 8,47 %
Изчисл.: C 57,89, H 5,13, N11,25, S 8,59 %
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296
Пример 6 (2R, 3R) 1-(1/-карбоксил-2-'метил-проп-1'-енил)-2-[(5'-метил-изоксазол-3'ил)амино-сулфонил]-3-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (5R, 6R) 6-фенилацетамидопенициланат-сулфоксид-р-нитробензилестер (3,0 д, 7,5 ммола) се подлага на реакцията с N-хлорсукцинимид (1,0 д, 7,5 ммола), която беше дадена в Пример 1, след което се смесва с З-амино-5-метил-изоксазол (2,4 д, 25 ммола) и реакционната смес се разбърква 3 часа при 5 °C. Толуоловият разтвор се декантира, промива се с вода изсушава се и се сгъстява с вакуум.
Получава се 1,43 g (2R, 3R) 1-(1'-р-нитробензил-оксикарбонил-2'-метил-проп-2'енил)-2-[(5'-метил-изоксазол-3'-ил)-амино-сулфинил]-3-фенилацет-амидо-4-оксоС ацетидин [т.т.157-160 °C; 1Н NMR (CDCIg) δ : 1,93 (ЗН, s, Me), 2,35 (3H, s, Meизоксазол), 3,61 (2Н, s, СН2СО), 4,94(1 Н, bs, NCHCO), 5,07 и 5,19 (2Н, 2bs, =СН2), 5,13 (1Н, d, J 4,8 Hz, С2Н), 5,28 (2Н, bs, ОСН2), 5,57 (1Н, bs, СН-изоксазол), 5,77 (1Н, 15 dd, J 4,8 и 9,0 Hz, С3Н), 7,22 (5Н, bs, СДф 7,44 (1Н, d, J 9,0 Hz, CONH), 7,49 и 8,21 (4Н, 2d, J 8,8 Hz, C6H4NO2) ppm ], който при разбъркване в триетиламин и метиленхлорид преминава в (2R, 3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-2-[(5'-метил-изоксазол-3'-ил)-аминосулфинил]-3-фенилацетамидо-4оксо-ацетидин. [ 1Н NMR (CDCIg) δ : 2.18 и 2,22 (6Н, 2s, СМе2), 2,34 (ЗН, s, Ме20 изоксазол), 3,61 (2Н, s, СН2СО), 5,11 (1Н, d, J 4,9 Hz, С2Н), 5,25 (2Н, s, ОСН2), 5,64 (1Н, dd, J 5,0 и 8,4 Hz, С3Н), 5,63 (1Н, s, СН-изоксазол), 7,24 (5Н, s, ΟθΗ^, 7,26 (1 Η, d, J 8,4 Hz, CONH), 7,47 и 8,18 (4H, 2d, J 8,5 Hz, C6H4NO2) ppm]. Полученият сулфинамид се оксидира както в Пример 1 с водороден пероксид, във
-ч (2R, 3R) 1-(1'-р-нитробензил-оксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-(5'-метил25 изоксазол-3'-ил)-аминосулфонил-3-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин.
[Rt 0,57 (CH2CI2 : МеОН = 8:1) IR (KBr) 3680-2500m, 1785s, 1730m, 1665s, 1615m, 1520s, 1350s, 1215m, 1160m cm-1 ; 1H NMR (CDCIg) δ : 1,99 и 2,15 (6H, 2s, CMe2), 2,28 (ЗН, s, Ме-изоксазол), 3,59 (2Н, s, СН2СО), 5,19 (2Н, s, ОСН2), 5,44 (1Н, d, J 5,3 Hz, С2Н), 5,81 (1Н, s, СН-изоксазол), 5,84 (1Н, dd, J 5,3 и 9,9 Hz, С3Н), 6,84 30 (1Н, d, J 9,9 Hz, CONH), 7,28 (5Н, s, ΟθΗ,φ 7,45 и 8,17 (4Η, 2d, J 8,9 Hz, C6H4NO2) ррт]. Полученият сулфонамид (0,35 g, 0,6 ммола) след това се разтваря в метанол и в продължение на 2 часа се хидрира при налягане 2,4 бара с 10 % паладий върху въглен (50 mg). Реакционната смес се филтрира и маточната основа се сгъстява с вакуум. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид (20 ml) и вода (20 ml) и се довежда
PCT/EP93/02428
BG-PA 99296 до pH-стойност 8,5 чрез прибавяне на натриев хидрогенкарбонат. Воднистият екстракт се отделя, разклаща се с нов метиленхлорид, добавя се нова порция метиленхлорид (15 ml) и pH-стойността се довежда до 2,2 чрез добавяне на солна киселина. Органичният екстракт се отделя, изсушава се (Na^OJ, филтрира се и 5 се сгъстява с вакуум. Получават се 0,14 g (52,4%) от продукта.
Rf 0,48 (CH2CI2 МеОН = 3 : 2)
IR (KBr) 3660-2300bm, 2910m, 1790s, 1680bs, 1620s, 1465m, 1270m,1165m, 930wcm-';
1H NMR (CDCIg) δ :1,93 и 2,07 (6H, 2s, CMe2), 2,35 (3H, s, Ме-изоксазол), 3,67 (2H, s,
CH2CO), (5,6814, d, J 5,2 Hz, C2H), 6,0 (1H, dd, J 5,2 и 9,3 Hz, C3H), 6,12 (1H, 10 s, СН-изоксазол), 6,63 (1H, d, J 9,3 Hz, CONH), 7,27-7,31 (5H, m, ΟθΗς) ppm.
Пример 7 (2R,3R) 1-(1 /-т-метилбензилоксикарбонил-2'-метил-проп-2'-енил)-2-[(5/метил-изоксазол-3/-ил)аминосулфонил]-3-[(3'-о-хлорфенил-5,-метил15 изоксазол-4'-ил)карбоксамидо]-4-оксо-ацетидин (5R,6R) 6-(3'-о-хлорфенил-5'-метил-изоксазол-4'-ил)-карбоксамидопенициланат-сулфоксид-т-метилбензилестер (2,0 g, 3,6 ммола) се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид, както бе в Пример 1, след което се добавя 3-амино20 5-метил-изоксазол (1,1 д, 11 ммола) и реакционната смес се разбърква 3 часа при стайна температура. Сместа се филтрира, маточната луга се екстрахира с вода (3 х 60 ml), изсушава се (NapSO^, филтрира се и се сгъстява с вакуум. Получава се една епимерна смес (1,92 д) от (2R.3R) 1-(1'-т-метил-бензилоксикарбонил-2''метил-проп-2'-енил)-2[(5/-метил-изоксазол-3'-ил)аминосулфонил]-3-[(3'-о25 хлорфенил-5'-метил-изоксазол-4'-ил)карбоксамидо]-4-оксо-ацетидин [Rf 0,40 и 0,26 в метилен хлорид : етилацетат 4 : 1)]. Продуктът се разтваря в метиленхлорид и мравчена киселина и се подлага на оксидация с водороден пероксид, както в Пример 1. Суровият продукт се хроматографира на силикагелова колона и чрез елюиране с разтворителна смес от метиленхлорид : етилацетат. Получават се 30 0,62 g (44 %) от сулфонамида:
Rf 0,55 (CH2CI2 : МеОН = 10 : 1);
IR (KBr) 3405w, 1795VS, 1745s, 1680vs, 1620s, 1520s, 1465s, 1385m, 1340m, 1265m,
1160m, 770m cm-1
PCT/EP93/O2428
BGPA-99296 1H HMR (CDCIg) δ : 1,79 (ЗН, s, Me), 2,31 (ЗН, s, фенил-Ме), 2,35 и 2,72 (6Н, 2s, 2Меизоксазол), 4,85 (1Н, s, NCHCO), 4,90 и 5,10 (2Н, 2s, = СН2), 5,08 и 5,13 (2Н, ABq, J 12,0 Hz, ОСН2), 5,44 (1Н, d, J 5,0 Hz, С2Н), 5,95 (1Н, dd, J 5,0 и 9,6 Hz, С3Н), 6,04 (1Н, s, СН-изоксазол), 6,37 (1Н, d, J 9,6 Hz, CONH), 7, 01 - 7,26 и
7,41 - 7,55 (8Н, 2m, 2С6Нд) ppm.
Пример 8 (2R) НГ-бензилоксикарбонил^-метил-проп-У-енилфгбензиламиносулфонил-3,3-дибромо-4-оксо-ацетидин (5R) 6,6-дибромопенициланат-сулфоксид-бензилестер (7,0 д, 15 ммола) се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид, както в Пример 1, след което реакцията се продължава с бензиламин (4 ml, 37,5 ммола). Реакционната смес се изсмуква, маточната луга се промива с вода, изсушава се (Na2SOJ, филтрира се и се 15 сгъстява с вакуум. Суровият продукт се хроматографира на силикагелова колона посредством елюиране със смес от разтворители метиленхлорид : етилацетат (6:1), при което се получават 3,08 g (36 %) от (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1 '-енил)-2-бензиламино-сулфонил-3,3-дибром-4-оксо-ацетидин [1Н NMR (CDCIg) δ : 1,84 и 2,26 (6Н, 2s, СМе2), 3,68 - 4,40 (ЗН, m, SNHCH2), 5,07 и 5,24 (2Н, 20 ABq, J 12 Hz, ОНС2), 5,09 (1Н, s, С2Н), 7,10-7,30 (10Н, т, 2^5) ррт ], който се оксидира в хлороформ с т-хлор-пербензоена киселина (1,2 д, 6 ммола). Реакционната смес се разбърква 20 минути при -10 °C и след това още един час при стайна температура. Разрежда се с разтвор от 1М натриев бисулфит (36 ml, 6 ммола), органичният слой се отделя, промива се с вода, изсушава се, (Na^OJ, 25 филтрира се и се компримира във вакуум.
Остатъкът се разтваря в метиленхлорид и се прекарва през силикагелова колона, при което се получават 2,1 g (59 %) бял кристалинен продукт с точка на топене 120-122 °C:
Rt 0,88 (CH2CI2 : EtOAc = 4:1),
IR (KBr): 3250VS, 1780vs, 1730vs, 1640s, 1444vs, 1370b, 1255s, 1200s, 1165vs, 1055VS,
755vs, 750vs стф
Ή NMR (CDCIg) δ : 2,09 и 2,28 (6H, 2s, CMe2), 4,09 (2H, d, J 5,8 Hz, МСН2фенил),
4,63 (1H, t, J 5,8 Hz, SNH), 5,08 и 5,34 (2H, ABq, J 11,7 Hz, OCH2), 5,32 (1H, s, C2H), 7,29-7,35 (1 OH, m, 2СД) ppm.
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296
Пример 9 (2R) 1-(1,-бензилоксикарбонил-2,-ме™л-проп-1/-енил)-2-[(5'-метилизоксазол-3'-ил)амино-сулфонил]-3,3-дибромо-4-оксо-ацетидин а) (5R) 6,6-дибромпенициланат-сулфоксид-бензилестер (7,0 д, 15 ммола) се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид, както в Пример 1, след което се смесва с
З-амино-5-метил-изоксанол (4,47 д, 45 ммола) и реакционната смес се разбърква 3 10 часа при температура 20 °C. Утайката се засмуква, изсушава се, разтваря се в метиленхлорид (30 ml) и се разбърква 1 час при температура 20 °C с триетиламин (1,5 ml). Реакционната смес се промива с 0,1 N солна киселина (рН-стойност 1 - 2) и вода, органичният екстракт се изсушава (Na^OJ, филтрира се и се сгъстява с вакуум. Остатъкът се състои от 1,85 g (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп15 1 '-енил)-2-[(5'-метил-изоксанол-3'-ил)ами! ю- сулфонил]-3,3-дибромо-оксо-ацетидин [т.т. 58 -60°C; Rt 0,51 (CH2CI2 : EtOAc = 4 ; 1); 1Н NMR (CDCIg) δ: 1,88 и 2,13(6Н, 2s, СМе2), 2,31 (ЗН, s, Ме-изоксазол), 5,13 (2Н, s, ОСН2), 5,56 (1Н, s, С2Н), 5,67 (1Н, s, СН-изоксазол), 7,35 (5Н, s, ΟθΗ^ и 8,32 (1Н, s, SI4H) ppm ], който се окислява с с m-хлорпербензоена киселина, както бе описано в Пример 8. Суровият продукт 20 се хроматографира на силикагелова колона чрез елюиране с разтворителна смес от метиленхлорид : етилацетат (4 : 1), при което се получава бял кристалинен продукт (52,6%), т.т. 168-170 °C:
Rf 0,25 (CH2CI2 : EtOAc =4 : 1);
IR (KBr): 3160m, 1780vs, 1765vs, 1625s, 1500s, 1395vs, 1383s, 1220s, 1175vs cm1, 1H NMR (CDCIg) δ: 2,06 и 2,15 (6H, 2s, CMe2), 2,37 (3H, s, Ме-изоксазол), 5,05 (2H, s,
OCH2), 5,70 (1H, s, C2H), 6,07 (1H, s, СН-изоксазол), 7,31 (5H, s, ΟθΗ^ ppm.
b)
Полученият по горния процес сулфинамид (0,85 g, 1,5 ммола) се разтваря в метиленхлорид (5 ml) и мравчена киселина (5 ml) и се оксидира в продължение на 30 1 час при температура на кипене с водороден пероксид. Охладената реакционна смес се разрежда с вода, органичният слой се отделя, разклаща се с 5 %-св разтвор от NaHCOg и вода, изсушава се (NapSOJ, филтрира се и се компримира. Получава се продукт, идентичен стози по процес а).
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296
Пример 10 (2R) | (1/карбсжсил-2,-метил проп1'-енил}2-бепзиламиносулфонил-3,3дибромо-4-оксо-ацетидин
Охладената в лед суспензия от алуминиев трихлорид (0,4 д, 3 ммола) в метиленхлорид (15 ml) се смесва в кислороден поток с (2R) 1-(1'’бензилоксикарбонил-2/-метил-проп-1'-енил)-2-бензиламиносулфонил-3,3-дибромо-
4-оксо-ацетидин (0,59 д, 1 ммола) ’и анизол (0,65 д, 6 ммола) в метиленхлорид (15ml) и 30 минути се разбърква при стайна температура. Реакционният разтвор се 10 смесва с етилацетат (15 ml) и 0,1 N хлороводородна киселина (5 ml). Слоевете се разделят и етилацетатният слой се екстрахира с 5 %-ов разтвор на натриев хидрогенкарбонат (2 х 20 ml). Слоевете отново се разделят. Воденистият екстракт се довежда до рН-стойност 1, посредством прибавяне на 0,1 N хлороводородна киселина, смесва се с пресен етилацетат (20 ml) и с натриев хлорид и добре се 15 разклаща. Отделя се етилацетатният слой, отново се промива с наситен разтвор от сол и накрая се изсушава и се сгъстява във вакуум. Получава се продукт : 0,49 д, (98%), т.т. 47- 50°C,
Rf 0,66 (EtOAc : MeOH = 3 : 1),
IR (филм): 3300m, 2960-2930m, 1805vs, 1700s, 1625m, 1425m, 1350s, 1160s cm-1, 1H NMR (DMSO-dg) δ : 1,98 и 2,23 (6H, 2s, CMe2), 4,09 и 4,20 (2H, ABX, J 5,7, 6,0 и
15,2 Hz, CH2Ph), 5,51 (1H. s, C2H), 7,29-7,39 (5H, m, C6Hs), 8,49 (1H, dd, J 5,7 и 6,0 Hz, NH), 13,5(1 H, b, COOH) ppm.
Пример 11 (2R) 1-(1/-карбоксил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-бензиламиносулфонил-4-оксоацетидин (2R) 1 -(1 '-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 '-енил)-4-оксо-ацетидин-2сулфинова киселина (3,23 д, 10 ммола) се разтваря в тионилхлорид (20 ml) и 30 разтворът се разбърква 1 час при температура 25 °C. Излишъкът от тионилхлорид се сгъстява при понижено налягане до остатък с маслена консистенция, разтваря се в метиленхлорид (50 ml), разтворът се охлажда до 10 °C и при разбъркване и охлаждане се смесва с 5 %-ов разтвор от бензиламин в метиленхлорид до достигане на pH-стойност от 7,0 и при същата температура се разбърква още 30
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296 минути. Отделената бензиламинхидрохлоридна сол се засмуква и промива с метиленхлорид. Маточната луга се разрежда с вода (50 ml), с 10 %-на солна киселина сместа се подкиселява до рН-стойност 1,3, слоевете се разделят,като органичният отново се промива с вода, изсушава се с натриев сулфат и се 5 изпарява до сухо. Получава се една смес (3,85 д, 93 %) от епимерни (2R) 1-(1'бензилоксикарбонил-2,-мелил-проп-1/-енил)-2-бензиламиносулфонил-4-оксоацетидини с Rf стойности от 0,64 и 0,72 (CH2CI2 : EtOAc = 2:1), които могат да бъдат разделени посредством хроматография на силикагелна колона. [Субстанция с Rf стойност 0,64: IR (CH2CI2) : 3020vs, 2980s, 1760vs, 1700m, 1415m, 1260s, 1210 s, 10 1070m, 900s cm-1; 1H NMR (CDCI3) δ :1,95 и 2,24 (6H, 2s, CMe2), 3,11 (1H, dd,
J 5,0 и 15,3 Hz, a C3H), 3,39 (1H, dd, J 2,6 и 15,3 Hz, β C3H), 4,0-4,3 (3H, m, NHCH2), 4,77 (1H, 2d, J 2,6 и 5,0 Hz, C2H), 5,08 и 5,29 (2H, ABq, J 12,0 Hz, СН2фенил), 7,32 (10H, s, 2C6H5) ppm] ; [Субстанция c Rf-стойност от 0,72 : IR (CH2CI2) :
3025vs, 2980s, 1755vs, 1700m, 1420m, 1260vs, 1210s, 1075m, 900s спг\ 1H NMR 15 (CDCIg) δ : 2,08 и 2,21 (6H, 2s, CMe2), 2,94 и 3,16 (2H, 2d, J 3,2 и 4,7 Hz, β C3H и a
C3H), 4,19 (3H, b, NHCH2), 4,77 (1H, dd, J 3,2 и 4,7, 02H), 5,06 и 5,28 (2H, ABq, J
12,3 Hz, СН2фенил), 7,32 (10H, s, ppm ]. Сулфинамидът (1,65 g, 4 ммола) се подлага на реакция с калиев перманганат, както в Пример 5. След кратко запазване на оцветяването от калиевия перманганат реакцията е завършена.
Получават се 1,32 g (77 %) (2R) ^(У-бензилоксикарбонил^-метил-проп-У-енил)^бензиламиносулфонил-4-оксо-ацетидин, който чрез хроматография на силикагелова колона, посредством елюиране с разтворителна смес от СН2С12 : EtOAc = 2 : 1 се пречиства. [Rf 0,62 бензол : EtOAc = 2:1); т.т. 92 - 94 °C; IR (KBr): 3300vs, 1775vs,1650vs,1430m,1350s, 1335s,1290vs, 1200m, 1150s, 1070w cm-1;
1H NMR (CDCIg) δ : 2,05 и 2,23 (6H, 2s, CMe2), 3,16 (2H, d, J 3,8 Hz, a C3H и β C3H), 4,08 (2H, d, J 5,9 Hz, NCH2), 4,50 (1H, t, J 5,9 Hz, NH), 4,89 (1H, t, J 3,8 Hz, C2H), 5,09 и 5,18 (2H, ABq, J 12,0 Hz, СН2фенил), 7,25 и 7,34 (10H, 2s, 2С6Н5) ppm]. Полученият сулфонамид (0,4 g, 1,16 ммола) се хидрира и обработва както бе описано в Пример 6, при което се получават 0,36 g от киселината:
Rf 0,88 (n-BuOH : НАс : Н2О = 4 : 1 : 1);
IR (KBr): 3260s, 1760vs, 1700s, 1630m, 1430m, 1330s, 1170s, 1070m cm-1;
1H NMR (CDCI3) δ : 2,09 и 2,26 (6H, 2s, CMe2), 3,17 (2H, d, J 4,1 Hz, C3H), 4,26 (2H, s, NCH2), 4,98 (1H, t, J 4,1 Hz, C2H), 7,30 (5H, s, CgH^ ppm.
PCT/EP93/O2428
BG-PA-99296 >
Пример 12 (2R) 2-бензиламиносулфонил-4-оксо-ацетидин
a) (2R) 1 -(1 '-метилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-4-оксо-ацетидин-25 сулфинова киселина (5,0 g, 20 ммола) се разтваря в тионилхлорид (20 ml) и се обработва, както бе описано в Пример 11. Получава се една смес (5,4 д, 80,4 %) на епимерен (2R) 1-(1'-метилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2бензиламиносулфонил-4-оксо-ацетидйни с Rf-стойности от 0,20 и 0,27 (СН2С12 :
EtOAc = 2:1), които посредством хроматогафия на силикагелова колона се разделят [Субстанция с Rf -стойност 0,20 : IR (CH2CI2) : 3200-3300m, 2930т, 1760vs, 1715s, 1220s, 1080s cm-1; 1H NMR (CDCI^ δ : 1,99 и 2,23 (6H, 2s, СМе2),
3,17 (1Н, dd, J 5,0 и 15,2 Hz, a C3H), 3,46(1 H, dd, J 2,6 и 15,2 Hz, β C3H), 3,75 (ЗН, s, OCHg), 4,15-4,30 (1Н, b, ΝΗ), 4,23 (2Η, s, СН2фенил), 4,92(1 Η, 2d, C2H, J 2,6 и 5,0 Hz),
7,31 (5H, s, CgHg) ppm; субстанция c Rf-стойност 0,27 : IR (CH2CI2): 3300m,
2950m, 1775vs, 1720s, 1360s, 1220s, 1080s cm-1; 1H NMR (CDCIg) δ : 2,07 и 2,20 (6H, dd, J 5,0 и 15,5 Hz, a C3H), 3,73 (3H, s, OCN3), 4,15-4,33 (1H, b, NH), 4,26 (2H, s,
CH2Ph), 4,83 (1H, 2d, J 3,1 и 5,0 Hz, C2H), 7,32 (5H, s, CeH5) ppm] . Сулфинамидът (3,36 g, 10 ммола) се подлага на реакция с калиев перманганат, както в Пример 5.
Масленистият продукт (2,5 д) се разрежда с етер (30 ml) и получената желатиновидна маса се разбърква 8 часа при стайна температура. Отделеният кристалинен продукт се изсмуква и се промива с етер.
Т.т. 111 -130 °C, Rf 0,10 (бензол : EtOAc =3:1)
IR (KBr): 3300vs, 1790vs, 1740vs, 1430s, 1330s, 1300s, 1120s, 1070s cm-1 ;
1H NMR (DMSO-dg) δ : 2,96 (3H, dd, J 2,1 и 15,2 Hz, βΟ3Η), 3,29(1H,dd, J 4,7 и
15,2 Hz, a C3H), 4,23 (2H, d, J 5,9 Hz, NCH2), 4,71 (1H, dd, J 2,1 и 4,7 Hz,
C2H), 7,33 (5H, s, CgHs), 7,96 (1H, t, J 5,9 Hz, SNH), 8,92 (1H, s, N,H) ppm.
b) (2R)1 -(1 '-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2бензиламиносулфонил-4-оксо-ацетидинът, произведен както в Пример 11, се подлага подобно на способа по т. а) на реакция с калиев перманганат, при което се получава идентичен продукт.
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296
Пример 13 (2R) 1-(1,-карбоксил-2'-метил-проп-1/-енил(-2-[(5'-метил-изоксазол-3'ил)аминосулфонил]-4-оксо-ацетидин (2R) 1 -(1 '-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 '-енил)-4-оксо-ацетидин-2сулфинова киселина (3,23 д, 10 ммола), се разтваря в тионилхлорид (10 ml). Разтворът се разбърква 1 час при температура 25 °C. Тионилхлоридният излишък се сгъстява под намалено налягане до масленист остатък. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид (50 ml), смесва се с З-амино-5-метил-изоксазол (2,94 д, 30 ммола) и 10 3 часа се разбърква при стайна температура. Реакционната смес се разрежда с вода (50ml) и с 10 %-на солна киселина се довежда до рН-стойност 1,5. Слоевете се разделят. Органичният слой се разрежда отново с вода (50 ml) и с наситен разтвор на кисел натриев карбонат се довежда до рН-стойност 8,0. Слоевете се разделят, органичният слой отново се промива с вода, изсушава се с натриев 15 сулфат и се изпарява до сухо. Получава се една смес (3,80 д, 92,6 %) от епимерни (2R) 1-(1/-бензилоксикарбонил-2/-метил-проп-1'-енил)-2-[(5/-метил-изоксазол-3'ил)аминосулфинип]-4-оксо-ацетидини с Rf-стойности от 0,29 и 0,35 (CH2CI2: EtOAc = 2:1), която се разделя чрез хроматография на силикагелова колона.
[Субстанция с Rf-стойност 0,29 : IR (СН2С12) 1780vs, 1720 m, 1620s, 1465s, 1360s,
1 290m, 1215s, 1100s, 1080m cm-1;
1H NMR (CDCIg) δ: 1,98 и 2,20 (6H, 2s, CMe2), 2,34 (3h, s, Ме-изоксазол), 3,28 (1 Η, dd, J 4,7 и 15,5 Hz, a C3H), 3,54(1 H, dd, J 2,6 и 15,5 Hz, β C3H), 5,06(1 Н, dd, J 2,6 и
4,7 Hz, C2H), 5,19 (2H, s, СН2фенил), 5,82 (1H, s, СН-изоксазол), 7,33 (5H, s, CgH^, 8,40 (1H, s, NH) ppm;
Субстанция c Rf-стойност 0,35 : IR (CH2CI2) 1780vs, 1725m, 1630s, 1470s, 1360m, 1290m, 1220s, 1100s cm-1;
1H NMR (CDCIg) δ : 2,09 и 2,24 (6H, 2s, CMe2), 2,36 (3H, s, Ме-изоксазол), 3,04 (1 Η, dd, J 2,9 и 15,5 Hz, β C3H), 3,30 (1H, dd, J 5,0 и 15,5 Hz, a C3H), 5,11 (1H, dd, J 2,9 и 5,0 Hz, C2H), 5,21 (2H, s, CH2Ph), 5,80 (1H, s, СН-изоксазол), 7,26 (5H, s) ppm ].
Разтворът, състоящ се сулфинамид (4,03 g, 10 ммола), m-хлорпербензоена киселина (4,30 g, 25 ммола) и етилацетат (50 ml) се разбърква 24 часа при стайна температура. След завършване на реакцията се накапва воден разтвор от натриев тиосулфат (15 ммола) и се разбърква още 30 минути. Реакционната смес се довежда до рН-стойност 8,5 с 5 %-ов воден разтвор от кисел натриев карбонат
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296 и слоевете се разделят. Водната част се насища с натриев хлорид и се екстрахира с етилацетат ( 3 х 30 ml). Обединените органични слоеве се промиват със солена вода (30 ml), изсушават се с натриев сулфат и се изпаряват до сухо. Получават се (3,5 д, 79 %) от суровия продукт във форма на натриева сол. Чрез разтваряне на суровия продукт във вода и подкиселяване с 10 %-ов разтвор на солна киселина до рН-стойност 2,0 се получава (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1''енил)-2-[(5'-метил-изоксазол-3'-ил)амино-сулфонил]-4-оксо-ацетидин [ т.т. 141-143 °C (кристал, от етер); Rf 0,40 (CH2CI2 : ЕЮАс = 2:1); IR (КВг) : 3200s, 1790vs, 1720vs, 1620s, 1465s, 1395s, 1300s, 1175s стф 1H NMR (CDCIg) δ : 2,02 и 2,14 (6H, 2s, CMe2), 2,37 (ЗН, s, Ме-изоксазол), 3,32 (2Н, d, J 3,5 Hz, a C3H и β С3Н),
5,10 (2Н, s, CH2Ph), 5,28 (1Н, t, J 3,5 Hz, С2Н), 6,10 (1Н, S, СН-изоксазол), 7,25 (5Н, s, ррт.
Анал. : C19H21N3O6S; намер. : С, 54,21; Н, 5,34; N, 9,96; S, 8,23%; изчисл.: С, 54,41, Н, 5,05; N, 10,02; S, 7,64%].
Полученият сулфонамид (419 mg, 1 ммол) се хидрира и обработва както в
Пример 6. Получават се 227 mg (69 %):
Rf 0,91 (n-BuOH : НАс : Н2О = 4 : 1 : 1);
IR (КВг) :3600-3000b, 3175s, 1795s, 1760s, 1680vs, 1620vs, 1520m, 1470vs, 1400vs, 1310s, 1270m, 1180vs, 1080m, 1045m, cm-1;
1H NMR (DMSO-dg) δ : 1,89 и 2,13 (6H, 2s, CMe2), 2,35 (3H, s, Ме-изоксазол), 3,21 (1H, dd, J 1,8 и 15,3 Hz, β C3H), 3,55 (1H, dd, J 4,5 и 15,3 Hz, a C3H), 5,34 (1H, dd, J1,8 и 4,5 Hz, C2H), 6,07 (1H, s, СН-изоксазол), 11,32 (1H, bs, NH), 13,05 (1H, b, COOH) ppm.
Пример 14 (2R) 1 -(1 '-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 '-енил)-2-[(3',4'-диметилизоксазол-5'-ил)аминосулфинил]-4-оксо-ацетидин (2R) 1 -(1 '-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 '-енил)-4-оксоацетидин-2 сулфинова киселина (3,23 д,10 ммола) се разтваря в тионилхлорид (10 ml).
Разтворът се разбърква 1 час при температура 25 °C. Излишният тионилхлорид се сгъстява под действието на понижено налягане до масленист остатък. Сгъстеният остатък се разтваря в метиленхлорид (50 ml), смесва се с 5-амино-3,4-диметилизоксазол (3,78 д, 30 ммола) и се обработва както в Пример 13. Получава се една
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296 смес ( 3,20 g, 76,7 %) от епимерен (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'енил)-2-[(3,,4/-диметил-изоксазол-5'-ил)амино-сулфинил]-4-оксо-ацетидин с Rf стойности 0,31 и 0,38 (CH2CI2 : ЕЮАс = 2: 1), която посредством хроматография на силикагелова колона се разделя [субстанцията с Rf стойност 0,31 : IR (КВг) :
1790VS, 1730m, 1710s, 1650s, 1370m, 1300m, 1225vs, 1100m cm-η 1H NMR (CDCIg) δ :
1,82,1,97, 2,16, 2,20 (12H, 4s, 4Me), 3,17 (1H, d, J 4,1 Hz, a C3H), 3,45 (1H, d, J 3,2 Hz, β C3H), 5,04 (1H, dd, J 3,2 и 4,1 Hz, C2H), 5,24(2H, s, CH2Ph), 7,35 (5H, s, ΟθΗς) 7,87 (1H, s, NH) ppm, субстанция c Rf стойност 0,38 : IR (KBr). 1785 vs, 1730s, 1700s, 1650s, 1370m, 1300m, 1230s, 1100s cnH ; 1H NMR (CDCIg) δ: 1,81, 2,10, 2,17, 2,24 10 (12H, 4s, 4Me), 3,09(1 H, d, J 2.9 Hz, β C3H), 3,34(1 H, d, J5,0 Hz, a C3H), 5,05(1 H, dd,
J 2,9 и 5,0 Hz, C2H), 5,20-5,30(3H, m, СН2фенил и NH), 7,35 (5H, s, ΟθΗς) ppm]. Разтворът, състоящ се от сулфинамид (4,17 g, 10 ммола), мета-хлорбензоена киселина (4,3 д, 25 ммола) и етилацетат (50 ml) се разбърква при стайна температура и се обработва, както бе описано в Пример 13. Получават се 3,2 д 15 (70 %) от продукта във форма на натриева сол с т.т. 160 °C:
Rf 0,44 (ЕЮАс),
IR (CH2CI2) : 1790vs, 1730m, 1365s, 1220s, 1170s, 1070m cm’1;
1H NMRtCDCIg) δ : 1,90, 2,03, 2,21, 2,23(12H, 4s, 4Me), 3,29(2H, d, J 4,0 Hz, a C3H и β C3H), 5,17(1 H, t, J 4,0 Hz, C2H), 5,24 (2H, s, СН2фенил), 7,35(5H, s, C6H;, ppm.
Пример 15 (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2,-метил-проп-1'-енил)-2-[(2/-фенил-пиразол-3' (*' -ил)аминосулфонил]-4-оксо-ацетидин (2R) 1 -(1 '-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 '-енил)-4-оксо-ацетидин-2сулфинова киселина (3,23 д, 10 ммола) се разтваря в тионилхлорид (10 ml) и се обработва както бе описано в Пример 13, при което на мястото на З-амино-5метил-изоксазол се подава 2-фенил-З-амино-пиразол (4,77 д, 30 ммола). Получава 30 се една смес (4,04 д, 86 %) от епимерни (2R) 1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1 '-енил)-2-[(2'-фенил-пиразол-3'-ил)аминосулфонил]-4-оксо-ацетидини с Rfстойности 0,44 и 0,50 (CH2CI2 : ЕЮАс =2:1), които се разделят чрез хроматография на силикагелова колона [субстанцията с Rf-стойност 0,44 : IR (KBr): 1780vsr 1720s, 1600m, 1500s, 1455m, 1360m, 1290m, 1215vs, 1080m cm1, 1H
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296
NMR (CDCIg) δ : 1,93 и 2,16 (6H, 2s, CMe2), 2,96 (1H, dd, J 4,9 и 15,3 Hz, a C3H), 3,07 (1Н, dd, J 2,5 и 15,3 Hz, β C3H), 4,79 (1 Η, dd, J 2,5 и 4,9 Hz, C2H), 5,14 (2H, s, СН2фенил), 6,22 и 7,57(2Н, 2d, J 1,9 Hz, =СН-СН=), 7,26-7,45 (10Н, m, 20^ ppm, субстанцията с Rfстойност 0,50 : IR (КВг) : 1780vs, 1720s, 1600m, 1500s, 1455m, 5 1385m, 1360m, 1290m, 1220s, 1100s, 1070m cnr1 ; 1H NMR (CDCIg) δ : 2,01 и 2,13 (6H, 2s, CMe2), 2,80 (1H, dd, J 2,3 и 15.5 Hz, β C3H), 2,92 (1Н, dd, J 5,3 и 15,5 Hz, a C3H), 4,80 (2H, b, C2H), 5,09 и 5,18 (2H, ABq, J 12,4 Hz, СН2фенил), 6,21 и 7,58 (2H, 2d, J 1,6 Hz, =CH-CH=), 7,20-7,40 (ТОН, m, 2C6Hg) ppm. Разтворът, състоящ се от сулфинамид (4,64 g, 10 ммола), m-хлорпербензоена киселина (4,3 д, 25 ммола) и 10 етилацетат (50 ml) се разбърква 24 часа при стайна температура и се обработва, както бе описано в Пример 13. Получава се 3,4 д (67 %) продукт във форма на натриева сол :
Rt 0,47 (EtOAc) ;
IR (CH2CI2) : 3340w, 1785s, 1725m, 1700m, 1500s, 1390s, 1360s, 1290m, 1215s, 1170s, 15 1075 m cm-1;
1H NMR (CDCIg) δ : 1,96 и 2,16 (6H, 2s, CMe2), 2,88 (1H, dd, J 5,2 и 15,5 Hz, a C3H),
3,00(1 H, dd, J 2,3 и 15,5 Hz, βΟ3Η), 4,92 (1H, dd, J 2,3 и 5,2 Hz, C2H), 5,07 и
5,18 (2H, ABq, J 12,1 Hz, СН2фенил), 6,20 и 7,56 (2H, 2d, J 1,7 Hz, =CHCH=), 7,20-7,40 (10H, m, 20^ ppm.
Пример 16 (2R, 3R) 1-(1'-m- метилбензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-[(5/метил-изоксазол-3/-ил)аминосулфонил]-3-[(3'-о-хлорфенил-5'-метилизоксазол-4'-ил) карбоксамидо]-4-оксо-ацетидин
Епимерната смес от сулфинамиди (2,24 д), която бе получена по описания в Пример 7 начин се разтваря в метиленхлорид (10 ml) и се разбърква с триетиламин (0,48 ml) 2 часа при стайна температура. Екстрахира се с 0,1 N солна киселина (5 ml) и след това с вода (10 ml) и органичният екстракт се изсушава (NagSOJ, 30 филтрира и сгъстява във вакуум. Получават се 2,23 g (99,5 %) суров продукт, от който посредством хроматография на силикагелова колона и елюиране с разтворителна смес CH2CI2 EtOAc се получава (2R, 3R) 1-(1'-тметилбензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1/-енил)-2-[(5/-метил-изоксазол-3'ил)аминосулфонил]-3-[(3'-о-хлорфенил-5'-метил-изоксазол-4'-ил) карбоксамидо]-4РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296 оксо-ацетидин [Rf 0,21 (CH2CI2 : EtOAc = 4 : 1); т. т. 94 - 96°C; 1Н NMR (CDCIgjS: 1,95 и 2,22 (6Н, 2s, СМе2), 2,33 и 2,35 (6Н, 2s, 2Ме-изоксазол), 2,27 (ЗН, s, Мефенил) 4,96 (1Н, d, J 4,5 Hz, С2Н), 5,13 (2Н, bs, ОСН2), 5,61 (1Н, dd, J 4,5 и 8,5 Hz, С3Н), 5,72 (1Н, s, СН-изоксазол), 6,69 (1Н, d, J 8,5 Hz, CONH), 7,04-7,55 (8H,m 5 2С6Нд) ppm] , който след това се оксидира с водороден пероксид, както е описано в Пример 1. Получава се сулфонамид с рандеман 85,8 % :
Rt0,55 (CH2CI2 : МеОН = 10 :1);
IR (филм) 3410w, 3160vw, 3070vw, 1795vs, 1735w, 1685bs, 1620s, 1640m, 1580bs,
1420w, 1300m,1270m, 1220m, 1170m, 1120m, 1060m, 770m, 740m cm-1;
1H NMR (CDCIg) δ :1,84 и 2,11 (6H, 2s, CMe2), 2,26 и 2,33 (6Н, 2s, 2Ме-изоксазол),
2,72 (ЗН, s, Ме-фенил), 5,01 (2Н, bs, ОСН2), 5,36 (1Н, d, J 5,0 Hz, С2Н), 5,715,92 (2Н, т, С3Н и СН-изоксазол), 6,41 (1Н, d, J 10 Hz, CONH), 7,01-7,62 (8Н т, 2С6Нд) ррт.
Пример 17 (2R, 3R) 1-(1'-карбоксил-2'-метил-проп-Г-енил)-2-[(5/-метилизоксазол-3/ил)аминосулфонил]-3-фталимидо-4-оксо-ацетидин
а)
Полученият съгласно Пример 4 (2R.3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-
метил-проп-2'-енил)-2-[(5'-метил-изоксазол-3'-ил)аминосулфонил]-3-фталимидо-4оксо-ацетидин се разтваря в метиленхлорид и се разбърква с триетиламин, при което се получава (2R,3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)2'-[(5'-метил-изоксазол-3'-ил)аминосулфинил]-3-фталимидо-4-оксо-ацетидин [1Н
NMR (CDCI3) δ :2,14 (6Н, bs, СМе2), 2,31 (ЗН, s, Ме-изоксазол), 5,08 и 5,23 (2Н, ABq,
J 13,5 Hz, ОСН2), 5,58 (1Н, d, J 5,4 Hz, С2Н), 5,71 (1Н, bs, СН-изоксанол), 6,0 (1Н, d, J 5,4 Hz, С3Н), 7,45 и 8,16 (4Н, 2d, J 9,0 Hz, C6H4NO2), 7,70-7,94 (4Н, m, фталимидо) ppm], който чрез оксидация с водороден пероксид, както това бе направено в
Пример 1 дава (2R.3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-
2-[(5'-метил-изоксазол-3'-ил)аминосулфонил]-3-фталимидо-4-оксо-ацетидин [Rf 0,60 (CH2CI2 : МеОН = 9:1); IR (KBr): 1790bs, 1730vs, 1615m, 1520m, 1465m, 1385s, 1350m, 1290w cm-1 ; 1H NMR (CDCIg) δ : 2,12 и 2,26 (6H, 2s, CMe2), 2,32 (ЗН, s, Меизоксазол)5,21 (2Н, bs, ОСН2) 5,73 (1Н, d, J 5,4 Hz, С2Н), 5,83 (1Н, d, J 5,4 Hz, С3Н),
6,05 (1Н, bs, СН-изоксазол), 7,50 и 8,18 (4Н, 2d, J 9,0 Hz, C6H4NO2), 7,60-7,86 (4Н m, фталимидо) ррт]. Сулфонамидът (840 mg, 1,38 ммола) се разтваря в метанол
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296 (25 ml), хидрира се и се обработва, както бе описано в Пример 6. Чрез разбъркване на органичния екстракт при стайна температура се отделя киселина (490 mg, 75%) ст.т. 160-165 °C: IR (KBr) 3515m, 3200m, 1795s, 1780s, 1735vs, 1685m, 1625m, 1525w, 1475m, 1415m, 1390vs, 1310w, 1180m cm-1 ;
1H NMR (DMSO-dg) δ : 2,17 (6H, s, CMe2), 2,27 (3H, s, Ме-изоксазол), 3,31 (2H, bs, SNH, COOH, HOH), 5,68 (1H, d, J 4,9 Hz, C2H), 5,82 (1H, d, J 4,9 Hz, C3H), 5,89 (1H, s, СН-изоксазол), 7,92 (4H, s, фталимидо) ppm.
b)
Полученият съгласно Пример 4 сулфонамид (0,63 g) се разтваря в метиленхлорид (10 ml) и се разбърква с триетиламин (0,1 д) при 10 °C в #*»· продължение на 5 часа. Чрез хроматография на силикагелова колона от сгъстения остатък се получава 0,57 g сулфонамид, който е идентичен с получения го описания вт. а) способ и който чрезхидрогенолиза дава киселина.
Пример 18 (2R.3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1/-енил)-2-[(5'-метилизоксазол-3'-ил)аминосулфонил]-3-амино-4-оксо-ацетидин
Полученият съгласно Пример 17 сулфонамид се подлага на реакция с
дициклохексилкарбодиимид и след това с метилхидразин, както е описано в [11]. Получава се един шуплив продукт, който дава позитивна нинхидринова реакция: Rf 0,48 (CH2CI2 : МеОН = 9:1)
IR (KBr) 1785s, 1735m, 1710m, 1620m, 1525s, 1465W, 1400w, 1150s, 1300w, 1275w,
1220m, 1165m cm-1 1H NMR (CDCLg) δ :2,13 и 2,25 (6H, 2s, CMe2), 2,39 (3H, s, Ме-изоксазол), 4,66 (1Н, d, J 5,2 Hz, C2H), 5,21 (1H, d, J 5,2 Hz, C3H), 5,22 и 5,29 (2H, ABq, J 12,8 Hz, OCH2), 6,12 (1H, s, СН-изоксазол), 7,49 и 8,22 (4H, 2d, J 8,5 Hz, C6H4NO2) ppm.
Пример 19 (2R, 3R) 1-(Г-карбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-метиламиносулфонил-3-ометил-аминокарбонилфенилкарбоксамидо-4-оксо-ацетидин
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296 (5R, 6R) 6-фталимидопенициланат-сулфоксид-р-нитробензилестер (1,5 g, 3 ммола) се подлага на реакция с хлорсукцинимид (0,4 д, 3 ммола) както в Пример 1, след което реакционният разтвор се охлажда до 5 °C и се смесва с метиламин (1 ml) в толуол (4ml). Реакционната смес се разбърква 3 часа при 5 °C и се сгъстява под вакуум. Остатъкът се суспендира в метиленхлорид (15 ml). Неразтворимата част се засмуква и маточната луга се сгъстява с вакуум. Получава се епимерна смес от 1,53 g (2R,3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2метиламиносулфонил-З-о-метиламинокарбонилфенилкарбоксамидо-4-оксоацетидин [IR (филм) : 3250bm, 3065w, 2950w, 1780s, 1730sh, 1715vs, 1650m, 1605w,
1525s, 1350s, 1295m, 1220m, 1185s, 1060m, 855w, 820w, 740m cm -1], който се оксидира c водороден пероксид, както бе показано в Пример 1.Получава се1,23 g (2R,3R)1 -(1 /-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-2-метиламиносулфонил-З-о-метиламинокарбонилфенилкарбоксамидо-4-оксо-ацетидин [Rf 0,81 (CH2CI2 : МеОН = 9:1): 1Н NMR (CDCI^ δ : 2,15 и 2,31 (6Н, 2s, СМе2), 2,86 (ЗН, d,
J 4,5 Hz, CONMe), 2,98 (ЗН, d, J 4,9 Hz, SO2NMe), 5,16 (1H, d, J 4,9 Hz, C2H), 5,31 и 5,38 (2H, A8q, J 13,2 Hz, OCH2), 5,94 (1H, dd, J 4,9 и 10,4 Hz, C3H), 6,38 (1H, m,
SO2NH), 6,97 (1H, d, J 10,4 Hz, CONH), 7,18 (1H, q, J 4,9 Hz, CONH), 7,44-7,52 (4H, m, OCC6H4CO), 7,54 и 8,25 (4H, 2d, J 8,7 Hz, C6H4NO2) ppm], който чрез хидрогенолиза, както бе описано в Пример 17, дава киселина (0,68 д) с т.т. 142 °C (разпадане).
IR (KBr) : 3410m, 3370m, 3170m, 2960m, 1785vs, 1720s, 1680s, 1615s, 1600w, 1560w, 1515m, 1440W, 1415W, 1375w, 1330s, 1315s, 1285s, 1210s, 1185W, 1155w, 1080m, 735m, 700m cm-1;
1H NMR (DMSO-d^ δ . 2,01 и 2,19 (6H, 2s, CMe2), 2,64 (3H, d, J 4,5 Hz, CONMe),
2,75 (3H, d, J 4,7 Hz, SO2NMe), 5,24 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,65 (1H, dd, J 5,0 и 8,7 Hz, C3H), 7,17 (1H, g, J 4,7 Hz, SO2NH), 7,48-7,56 (4H, m, C^J, 8,38 (1H, q, J 4,5 Hz, CONH), 9,07 (1H, d, J 8,7 Hz, CONH) ppm.
Пример 20 (2R,3R) 1-(1,-карбоксил-2/-метил-проп-1'-енил)-2-бензиламиносулфонил-3фенил-ацетамидо-4-оксо-ацетидин (5R, 6R) 6-фенилацетамидопенициланат-сулфоксид-р-нитробензилестер (3,0 g, 6,2 ммола) се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид (1,0 д, 7,5 ммола), както
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296
бе показано в Пример 1, след което се смесва с бензиламин (1,3 ml, 12,4 ммола) и реакционната смес се разбърква 2 часа при 5 °C. Толуоловият разтвор се декантира, промива се с вода и се сгъстява с вакуум. Чрез подаване на етилацетат се получава (2R.3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-2,-енил)-25 бензиламино-сулфинил-З-фенил-ацетамидо-4-оксо-ацетидин, който се засмуква (1,82 g) [1Н NMR (CDCIg) δ : 1,91 (ЗН, s, Me), 3,48 (2Н, s, СН2СО), 3,95-4,32 (ЗН, m, SNHCH2), 4,80-5,14 (4Н, m, NCHCO=CH2), 5,26 (2H, bs, OCH2), 5,87 (1H, dd, J 5,0 и
9,8 Hz, C3H), 6,52 (1H, d, J 9,8 Hz, CONH), 7,12-7,37 (10H, m, 20^, 7,47 и 8,22 (4H, 2d, J 8,8 Hz, C6H4NO2) ppm], изомеризира се c триетиламин в метиленхлорид в (2R.3R) 1 -(1 '-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1 '-енил)-2-бензиламиносулфинил-З-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (1,66 д) и се оксидира с водороден поероксид, както в Пример 1. Получава се (2R.3R) 1-(1'-рнитробензилоксикарбонил-2/-метил-проп-1/-енил)-2-бензиламино-сулфинол-3фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (1,57 g) : R, 0,60 (CH2CI2 : ЕЮАс = 4 : 1); [1Н
NMR (CDCIg) δ : 2,06 и 2,24 (6Н, 2s, СМе2), 3,59-3,98 (5Н, m, СН2СО, SNHCH2), 4,67 (1Н, d, J 5,0 Hz, С2Н), 5,21 (2Н, bs, ОСН2), 5,73 (1Н, dd, J 5,0 и 10,3 Hz, С3Н), 6,68 (1Н. d, J 10,3 Hz, CONH), 7,00-7,36 (10Н, т, 20^, 7,42 и 8,19 (4Н, 2d, J 8,8 Hz, C6H4NO2) ppm ], който накрая сехидрира, както в Пример 6. Изолират се 0,91 g от продукта:
Rf 0,38 (CH2CI2: МеОН =4:1);
IR (филм) : 3500-2300bm, 1785s, 1740-1600bs, 1525m, 1340s, 1270m, 1210m, 1160s, 1070m, 740m, 705s cm-1 ;
1H NMR (CDCIg) δ : 2,07 и 2,25 (6H, 2s, CMe2), 3,56 и 3,64 (2Н, ABq, J 14,8 Hz, CH2CO), 3,98-4,02 (ЗН, m, SNHCH2), 4,94 (1H, d, J 5,2 Hz, C2H), 5,84 (1H, dd,
J 5,2 и 10,3 Hz, C3H), 6,77 (1H, d, J 10,3 Hz, CONH), 7,11-7,37 (10H, m, 20^ ppm.
Пример 21 (2R,3R) 1-(1'-карбоксил-2,-метил-проп-1/-енил)-2-бензиламиносулфонил-330 фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (5R, 6R) 6-фенилацетамидопенициланат-сулфоксид-р-нитробензилестер ( 3,0 g, 6,2 ммола) се подлага на реакция с N-хлорсукцинимид (1,0 д, 7,5 ммола), както бе показано в Пример 1, след което се смесва с метиламин (1 ml) и реакционната.
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296 смес се разбърква 2 часа при 5 °C. Утайката се се засмуква, маточната луга се промива с вода, изсушава се и се сгъстява с вакуум. Хроматографията на силикагелова колона дава (2R,3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1 '-енил)-2-метиламино-сулфинил-3-фенилацетамидо-4-оксо-ацетидин (1,63 д); 1Н NMR (CDCIg) δ : 2,12 и 2,26 (6Н, 2s, СМе2), 2,47 (ЗН, d, J 5,4 Hz, NMe), 3,63 (2Н, ABq, J 14,9 Hz, CH2CO), 4,68 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,28 (2H, 2s, OCH^, 5,80 (1H, dd, J 5,0 и 9,9 Hz, C3H), 7,19 (1H, d, J 9,9 Hz, CONH), 7,26-7,38 (5H, m, С^Д) 7,50 и 8,24 (4H, 2d, J 8,7 Hz, C6H4NO2) ppm], който накрая се оксидира с водороден пероксид, както бе показано в Пример 1. Получава се (2R.3R) 1-(1'-рнитробензилоксикарбонил-2,-метил-проп-1'-енил)-2-метиламино-сулфонил-3-фенилацетамино-4-оксо-ацетидин (0,98 g) [IR (KBr) : 3460-3140bw, 1785s, 1730m, 17001675bm, 1610w, 1525s, 1350s, 1220m, 1155m, 1070m, 850w cm-1 ; 1H NMR (CDCIJ δ: 2,09 и 2,26 (6H, 2s, CMe2), 2,46 (ЗН, d, J 5,0 Hz, NMe), 3,17 (1H, q, J 5 Hz, SNH), 3,55 и 3,69 (2H, ABq, J 14,5 Hz, CH2CO), 4,97 (1H, d, J 5,0 Hz, C2H), 5,27 и 5,33 (2H, ABq, J 13,2 Hz, OCH2), 5,80 (1H, dd, J 5,2 и 10,3 Hz, C3H), 6,58 (1H, d, J 10,3 Hz, CONH), 7,32-7,51 (5H, m, CgHg), 7,50 и 8,23 (4H, 2d, J 8,7 Hz, C6H4NO2) ppm ]. Полученият сулфонамид се хидрира, както бе показано в Пример 6 и получената чрез хидрогенолиза киселина се изолира (0,43 д) :
IR (KBr) : 3660-2440bm, 1785s, 1740-1620bm, 1335m, 1160m, 1075w, 740w, 705wcm-';
1H NMR (CDCI3) δ 2,07 и 2,25 Ж 2s, CMe2), 2,53 (3H, d, J 4,5 Hz, NMe), 3,63 (2H, ABq, J 15,1 Hz, CH2CO), 4,16 (1H, m, SNH), 5,24 (1H, d, J 5,2 Hz, C2H), 5,88 (1H, dd, J 5,2 и 10,3 Hz, C3H), 6,84 (1H, d, J 10,3 Hz, CONH), 7,26-7,40 (5H, m, С6Нб) ppm.
Пример 22 (2R, 3R) 1-(1,-карбоксил-2/-метил-проп-1,-енил)-2-[(5'-метил-изоксазол-3-ил) аминосулфонил]-3-феноксиацетамидо-4-оксо-ацетидин (5R, 6R) 6-фенилацетамидопенициланат-сулфоксид-р-нитробензилестер (5,0 g,10 ммола) се подлага на реакция с N-сукцинимид (1,7 д, 13 ммола), както бе показано в Пример 1, след което се смесва с З-амино-5-метил-изоксазол (4,1 д, 40 ммола) и реакционната смес се разбърква 2 часа при 0 °C. Толуоловият разтвор се декантира, промива се с вода и се сгъстява с вакуум Получава се епимерна смес (5,0 д, 83,6 %) състояща се от (2R.3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'PCT/EP93/02428
BG-PA-99296 метил-проп-2'-енил)-2-[(5'-метил-изоксазол-3'-ил)- аминосулфинил]-3-феноксиацетамидо-4 оксо-ацетидини; [ преобладаващият епимер с т.т. 196-198 °C, IR (КВг): 331 Ow, 1775s, 1755m, 1665m, 1625m, 1520s, 1350s, 1240m, 1170m, 1100s, 915w, 855w, 755w cm-1 ; 1H NMR (CDCIg) δ : 2,02 (3H.S, Me), 2,25 (3H, s, Me5 изоксазол), 4,45 и 4,54 (2H, ABq, J 15,1 Hz, OCH2CO), 5,07 (1H, bs, NCHCO), 5,07 и
5,19 (2H, 2bs, =CH2), 5,39 (1H, d, J 5,1 Hz, C2H), 5,35 (2H, bs, OCH2), 5,76 (1H, bs, СН-изоксазол), 5,85 (1H, dd, J 5,0 и 9,0 Hz, C3H), 6,91-7,36 (5H, m, C6H5), 7,49 (1H, d, CONH), 7,49 и 8,21 (4H, 2d, J 8,8 Ηζ,Ό6Η4ΝΟ2) ppm ].
Получената епимерна смес се оксидира с водороден пероксид, както в 10 Пример 1 и се изомеризира с триетиламин в метиленхлорид, след което се получава (3,5 д, 68,2%) от (2R.3R) 1-(1'-р-нитробензилоксикарбонил-2'-метил-проп1'-енил)-2-(5'-метил-изоксазол-3'-ил)- аминосулфонил-З-фенокси-ацетамидо-4-оксоацетидин. [Rf 0,67 CH4CI2 : МеОН = 9:1): IR (КВг) : 3410-2700m, 1795s, 1735m, 1700s, 1620m, 1525s, 1500m, 1465m, 1400m, 1355s, 1300m, 1220s, 1165m, 1065-1110m 15 cm-1 ; 1H NMR (CDCIg) δ: 2,11 и 2,20 (6H, 2s, CMe2), 2,24(3H, s, Ме-изоксазол), 4,35 и 4,50 (2Н, ABq, J 15,1 Hz, ОСН2СО), 5,26 (2Н, S, ОСН2), 5,59 (1Н, d, J 5,2 Hz, С2Н), 6,00 (1Н, s, СН-изоксазол), 6,03 (1Н, dd, J 5,2 и 10,5 Hz, С3Н), 6,90-7,35 (5Н, з, OCgHg), 7,52 и 8,22 (4Н, 2d, J 8,8 Hz, C6H4NO2) ppm ].
Полученият сулфонамид (0,56 g, 0,91 ммола) се подлага накрая на 20 хидрогенолиза, както бе показано в Пример 6 и се изолира 0,23 g (52,5 %) от продукта:
Rf стойност 0,35 (СН2С12: МеОН = 1,5 :1,0)
IR (КВг) 3600-2400bm, 1795s, 1700bs, 1620m, 1500-1550S, 1235s, 1170s, 10651090m, 940m cm-1 , 1H NMR (CDCIg) δ: 2,05 и 2,19 (6H, 2s, CMe2), 2,27(,3H, s, Ме-изоксазол), 4,50 и
4,59 (2Н, ABq, J 15,0 Hz, ОСН2СО), 5,78 (1Н, d, J 4,8 Hz, С2Н), 6,09 (1Н, dd, J
4,8 и 10,5 Hz, С3Н), 6,23 (1Н, s, СН-изоксазол), 6,91-7,40 (5Н, т, ΟΟθΗ^, 7,78 (1Н, d, J 10,5 Hz, CONH) ppm.
ЛИТЕРАТУРА
1. Chemistry in Britain (1983) 302
2. Drugs of the Future 8 (1983) 295
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296
3. Angew. Chem. 95 (1983) 912
4. YU-Патентна заявка, P-240/91, YU-Патентна заявка, P-1390/91 и EU-Патентна заявка 92 10 23 35.4/92
5. DE-Патентна заявка 2556071/76
6. Croat. Chem Acta 62 (1989) 521-527
7. J.Chem.Soc. Chem. Commun. 23 (1972) 1304-1305
8. US-патент 4 052 387 (1977)
9. US-патент 4 081 440 (1987)
10. Croat. Chem. Acta 62 (1989) 521
11.Croat. Chem. Acta 49 (1977) 779
PCT/EP93/02428
BG-PA-99296

Claims (41)

1. 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфонова киселина и тяхните соли с обща формула в която остатъците имат следните значения:
R1 водород, халоген ;
R2 водород, халоген, ΝΗ фенил-СН2СОМН, фенил-ОСН2СОЦН, фталимидо, оMeNHCOC6H4CONH, изоксазоликарбониламино;
20 R3 водород, Ме2С=С-СООМе, Н2С=С(Ме)-СН-СООМе, Ме2С=С-СООСН2фенил, H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2.p, Me2C=C-COOCH2C6H4NO2.p, Me2C=CCOOCH2C6H4Me-m, H2C=C(Me)-CHCOOCH2C6H4Me-m, Me2C=C-COOH ;
R4 водород или натрий и
25 R5 водород, алкил, бензил или някой хетероцикъл, напр. изоксазол, пиразол.
2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил, R4 е натрий a R5 е фенилCH.,
30
3. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород , R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил , R4 е водород , a R5 е фенил-СН2.
РСТ/ЕР93/О2428
BG-PA-99296
4. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород, R3 е водород, R4 е водород, a R5 е фенил-СН2.
5. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил, R4 е водород, a R5 е фенилСН2.
6. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е бром, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил, R4 е водород, a R5 е фенилСН2.
7. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2e6poM, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил, R4 е водород, a R5 е фенил-СН2.
8. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил, R4 е натрий, a R5 е фенил-СН2.
9. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил, R4 е водород, a R5 е 5метил-изоксанол-3-ил.
10. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил, R4 е натрий, a R5 е 5метил-изоксанол-3-ил.
11. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е бром, R2 е бром, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил, R4 е водород, a R6 е 5-метилизоксазол-3-ил
12. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил , R4 е водород, a R5 е 3,4диметил-изоксазол-5-ил
РСТ/ЕР93/02428
13. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил , R4 е натрий, a R5 е 3,4диметил-изоксанол-5-ил.
BG-PA-99296
5
14. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород, R3e Ме2С=С-СООСН2фенил , R4 е водород, a R5 е 2фенил-пиразол-3-ил.
15. Съединение съгласно препенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е 10 водород, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООСН2фенил , R4 е натрий, a R5 е 2- фенил-пиразол-3-ил.
16. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 фенил-ОСН2СОМН, R3 е Ме2С=С-СООМе, R4 е водород, a R5 е
15 фенил-СНг.
17. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е фенил-ОСН2СОМН, R3 е Н2С=С(Ме)СН-СООМе, R4 е водород, а R5 е 5- метил-изоксазол-3-ил.
18. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2e фенил-ОСН2СОМН, R3 е Ме2С=С-СООМе, R4 е водород, a R5 е 5метил-изоксазол-3-ил.
25
19. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е фталимидо, R3 е H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2.p, R4 е водород, а В5е5-метил-изоксазол-3-ил.
20. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е 30 водород, R2 е фталимидо, R3 е Me2C=C-COOCH2C6H4NO2_p, R4 е водород, a R5 е
5-метил-изоксазол-З-ил.
21. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е фенил-СН2СОМН, R3 е водород, R4e водород, а Р5ефенилСН2.
РСТ/ЕР93/02428
BG-PA-99296
22. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 фенил-СН2СОМН, R3 е Me2C=C-COOCH2C6H4NO2.p, R4 е водород, а R5 е 5-метил-изоксазол-З-ил.
23. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е фенил-СН2СОМН, R3 е Ме2С=С-СООН, R4 е водород, a R5 е метил-изоксазол-3-ил.
24. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООН, R4 е водород, a R5 е фенил-СН2.
25. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 водород, R2 е 3-о-хлорфенил-5-метил-изоксазол-4-ил, R3 е Н2С=С(Ме)-СНCOOCH2C6H4Me-m, R4 е водород, a R5 е 5-метил-изоксазол-З-ил.
26. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е 3-о-хлорфенил-5-метил-изоксазол-4-ил, R3 е Ме2С=СCOOCH2C6H6Me-m, R4 е водород, a R5 е метил-изоксазол-3-ил.
27. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е фталимидо, R3 е Ме2С=С-СООН, R4e водород, a R5 е метилизоксазол-3-ил.
28. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е амино, R3 е Me2C=C-COOCH2C6H4NOp_2, R4 е водород, a R5 е 5метил-изоксазол-3-ил.
29. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е o-MeNHCOC6H4CONH, R3 е Me2C=C-COOCH2C6H4NO2.p, R4 е водород, a R5 е метил.
РСТ/ЕР93/О2428
30. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е o-MeNHCOC6H4CONH, R3 е H2C=C(Me)-CH-COOCH2C6H4NO2.p, R4 е водород, a R5 е метил.
BG-PA-99296
5
31. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е o-MeNHCOC6H4CONH, R3 е Ме2С=С-СООН, R4 е водород, a R5 е метил.
«г
32. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е 10 водород, R2 е фенил-СН2СОМН, R3 е Ме2С=СООН, R4 е водород, a R5 е фенил-
СН2.
Нвйк
33. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2e фенил-СН2СОМН, R3 е Me2C=C-COOCH2C6H4NO2_p, R4e водород, а
15 Р5фенил-СН2.
34. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е фенил-СН2СОМН, R3 е Me2C=C-COOCH2C6H4NO2.p, R4 е водород, а R6 е метил.
35. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се стова, че R1 е водород, R2ефенил-СН2СОМН, R3 е Ме2С=С-СООН, R4e водород, a R5 е метил
36. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 25 водород, R2 е водород, R3 е Ме2С=С-СООН, R4 е водород, a R5 е 5-метил- изоксазол-3-ил.
37. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се стова, че R1 е бром, R2e бром, R3 е Ме2С=С-СООН, R4 е водород, a R5 е фенил-СН2.
38. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е водород, R2 е фенил-ОСН2СОМН, R3 е Ме2С=С-СООН, R4 е водород, a R5 е 5метил-изоксазол-3-ил.
РСТ/ЕР93/02428
39. Метод за производството на 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфоноЕза киселина и техните соли с обща формула I, при който остатъците, имат посочените в претенция 1 значения , характеризиращ се с това, че 4-оксоацетидин-2-амидите на сулфиновата киселина имат обща формула II,
BG-PA-99296 /
в която остатъците имат следните значения:
R1 е водород или халоген;
15 R2e водород, халоген фенилСН2СОМН, фенилОСН2СОШ, фталимидо, оMeNHCOC6H4CONH, изоксазолилкарбониламино;
R3 е Ме2С=С-СООМе, Н2ОС(Ме)-СН-СООМе, Ме2С=С-СООСН2фенил, H2C=C(Me)-CH-COOH2C6H4NO2.p, Me2C=C-COOCH2C6H4NO2.p, Ме2С=СCOOCH2C6H4Me-m, H2C-C(Me)-CHCOOCH2C6H4Me-m;
20 R4 е водород, a
R5 е водород, алкил, бензил или някой хетероцикъл, напр. изоксазол, пиразол, които се оксидират с някое от обикновените, познати в органичната химия оксидационно средство, като напр. водорододен пероксид, перацетоцетна киселина, m-хлорбензоена киселина и калиев перманганат, в един кисел или 25 неугрален, воден или водно-органичен медиум и при температура от 0 до 100 °C и накрая се извършва отделянето на защитните групи, обработката на реакционната смес и изолирането на продукта по обикновен начин.
40. Употреба на съединението съгласно претенция 1 като междинно 30 съединение при синтеза на бета-лактамови аналози, по-специално на бициклични системи.
41. Употреба на съединението съгласно претенция 1 като ефективно вещество при производството на препарати за антибактериална терапия.
BG99296A 1992-09-08 1994-12-28 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфонова киселина и техните соли,метод за производството им и тяхното приложение BG62135B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4230053A DE4230053A1 (de) 1992-09-08 1992-09-08 4-Oxo-azetidin-2-sulfonsäureamide und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Verwendung
PCT/EP1993/002428 WO1994005632A1 (de) 1992-09-08 1993-09-08 4-oxo-azetidin-2-sulfonsäurenamide und ihre salze, verfahren zu deren herstellung und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99296A true BG99296A (bg) 1995-12-29
BG62135B1 BG62135B1 (bg) 1999-03-31

Family

ID=6467533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99296A BG62135B1 (bg) 1992-09-08 1994-12-28 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфонова киселина и техните соли,метод за производството им и тяхното приложение

Country Status (19)

Country Link
US (1) US5466686A (bg)
EP (1) EP0659177B1 (bg)
JP (1) JPH08501093A (bg)
CN (1) CN1042130C (bg)
AT (1) ATE187441T1 (bg)
BG (1) BG62135B1 (bg)
CA (1) CA2142275A1 (bg)
CZ (1) CZ54595A3 (bg)
DE (2) DE4230053A1 (bg)
ES (1) ES2142350T3 (bg)
GR (1) GR3032702T3 (bg)
HR (1) HRP930613A2 (bg)
HU (1) HU217979B (bg)
PL (1) PL173895B1 (bg)
PT (1) PT659177E (bg)
RO (1) RO115256B1 (bg)
RU (1) RU2124003C1 (bg)
SK (1) SK29295A3 (bg)
WO (1) WO1994005632A1 (bg)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP921292A2 (en) * 1992-11-17 1994-08-31 Pliva Pharm & Chem Works 5-thia-1,4-diazabicyclo (4.2.0.)octane -3,8-dioxo analogs of beta-lactams, the process for the preparation and use thereof
HRP970146A2 (en) * 1997-03-13 1998-10-31 Mice Kovacevic Epoxi-azetidines, preparation and use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR59922B (en) * 1974-12-24 1978-03-20 Lilly Co Eli Process for preparing 3-methylene cepham
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd 2−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
US4436596A (en) * 1982-11-16 1984-03-13 Eli Lilly And Company N-Substituted-2-(R)-(sulfinic acid)-3-(S)-(acylamido)-4-oxo-azetidines and process
RU2043988C1 (ru) * 1991-02-12 1995-09-20 Плива Хандельс ГмбХ 4-оксоазетидин-2-сульфоновые кислоты или их соли в качестве промежуточных продуктов в синтезе бета-лактамовых антибиотиков и способ их получения

Also Published As

Publication number Publication date
CA2142275A1 (en) 1994-03-17
CN1099750A (zh) 1995-03-08
DE4230053A1 (de) 1994-03-10
GR3032702T3 (en) 2000-06-30
HUT73528A (en) 1996-08-28
RU2124003C1 (ru) 1998-12-27
CN1042130C (zh) 1999-02-17
PL307851A1 (en) 1995-06-26
RU95111375A (ru) 1997-03-20
DE59309898D1 (de) 2000-01-13
ATE187441T1 (de) 1999-12-15
RO115256B1 (ro) 1999-12-30
ES2142350T3 (es) 2000-04-16
HRP930613A2 (en) 1998-06-30
HU217979B (hu) 2000-05-28
WO1994005632A1 (de) 1994-03-17
EP0659177B1 (de) 1999-12-08
BG62135B1 (bg) 1999-03-31
CZ54595A3 (en) 1995-12-13
US5466686A (en) 1995-11-14
SK29295A3 (en) 1995-09-13
HU9500694D0 (en) 1995-04-28
JPH08501093A (ja) 1996-02-06
EP0659177A1 (de) 1995-06-28
PT659177E (pt) 2000-04-28
PL173895B1 (pl) 1998-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202218B (en) Process for producing gamma-lactones by halolactonization
CH628030A5 (en) Process for the preparation of an enamine compound
BG99296A (bg) 4-оксо-ацетидин-2-амиди на сулфонова киселина и техните соли, метод за производството им и тяхнотоприложение
JPH07157459A (ja) ビフェニルメチル置換バレリルアミド誘導体
HU185670B (en) Process for producing 2-oxo-azetidine derivatives
RU2043988C1 (ru) 4-оксоазетидин-2-сульфоновые кислоты или их соли в качестве промежуточных продуктов в синтезе бета-лактамовых антибиотиков и способ их получения
HU197586B (en) Process for producing bestatin derivatives
EP0256763B1 (en) Process for azetidinones
JPH0853404A (ja) 4,4−ジアルキル−2−アゼチジノン類の新規中間体
SI9300003A (sl) Amidi 4-okso-azetidin-2-sulfonskih kislin in njihove soli, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba
KR850001879B1 (ko) 4-플루오로 아제티디논의 제조방법
CS207721B2 (en) Method of preparation of the esters of the 3-methyl-2-/2-chlorsulfinyl-4-oxo-3-acylamino-1-azetidinyl/-3-buten acids
JP3775818B2 (ja) ハロゲン化β−ラクタム化合物の製造法
KR810001820B1 (ko) 세펨 화합물 유도체의 제조 방법
CZ245193A3 (en) 5-thia-1,4-diazabicyclo/4,2,0/octane-3,8-dioxo analogs of beta lactams, process of their preparation and their use
RU2144537C1 (ru) Эпоксиазетидиноны
BG61645B1 (bg) 2-бромо и 2-нитрокси производни на 3-бромо- и 3,3-дибромо- 4-оксо-азетидини,методи за тяхното получаване и използването им
JPH059425B2 (bg)
SK5999A3 (en) 1-isothiazolidinone derivatives of azetidine-2-one, process for the preparation thereof and the use thereof
HU197575B (en) Process for production of derivatives of i-substituated 2,3-dihydro-pirasole-o /1,2-a/-pirasole
PL175991B1 (pl) Nowe 5-tia-1,4-diazabicyklo [4.2.0] oktano-3,8-diokso-analogi beta-laktamów, sposób ich wytwarzania
JPH0383987A (ja) 新規セフェム化合物およびその塩類
JPH0315627B2 (bg)
JPS6343399B2 (bg)
CA2256002A1 (en) 7-bromo- and 7,7-dibromo-cepham and cephem derivatives